受试者汗液中化学物质的检测的制作方法

1.本发明涉及用于检测人或动物受试者的汗液中的至少一种化学物质、特别是选自由一氧化氮(no)、亚硝酸根离子(no
2-)和过氧化氢(h2o2)组成的组的一种或更多种化学物质的方法和装置。


背景技术：

2.一氧化氮是一种构成细胞间信使的气体。它是通过机械力传导传递应力的重要心血管信使。特别地，其释放是为了在肌肉运动期间刺激血管系统的血管舒张。血液中产生的流量变化以及因此与血液平衡的液体例如汗液中产生的流量变化因此构成了患者适应运动测试期间所需的肌肉力量的心血管能力的特别相关的指标。
3.在心血管疾病的情况下，现有的用于预防和预测的设备和工具要么限于在患者静息时间接测量一氧化氮，要么限于在观察病理问题方面相隔数小时的直接测量。在所有情况下，测量可以只在临床环境中进行。


技术实现要素：

4.本发明的某些方面基于这样的构思：汗液中一氧化氮浓度变化的定量测量提供了一种用于在预防性监测期间监测心血管能力或进行诊断的非侵入性方法。
5.本发明的某些方面基于这样的观察：在分子氧的存在下，通过总化学计量为1:1的反应，一氧化氮反应产生亚硝酸根离子(no2-)。换言之，虽然一氧化氮浓度的变化代表心血管系统对给定运动的当前反应状态，但亚硝酸根离子浓度的变化构成了这些反应的时间记录。
6.本发明的某些方面基于这样的构思：一氧化氮和亚硝酸根离子浓度的变化可以以与集成电化学设备相耦连的方式进行检测和量化。
7.本发明的某些方面是基于这样的观察：一氧化氮是通过特化酶(no合酶)在分子氧(o2)和电子源的存在下由细胞内l-精氨酸降解而产生的。当l-精氨酸的可用性由于高消耗(例如长时间运动后)或慢性缺乏而降低时，no合酶通过限制自身将分子氧还原为超氧离子(o
2-)来继续与氧反应。该离子通过化学计量比为2:1的反应自发且非常迅速地转化为过氧化氢(h2o2)。本发明的某些方面基于这样的构思:在血液中并且因此在汗液中存在可检测浓度的过氧化氢提供了代表心血管系统中的窘迫程度的指标。此外，在金属盐的存在下，过氧化氢分解成剧毒自由基物质(ho*、ho2*等)，这些自由基物质能够对心血管系统细胞包括心脏细胞造成大量损伤。本发明的某些方面基于这样的构思：在检测一氧化氮产生和/或亚硝酸根离子产生的同时检测过氧化氢产生与评估患者的心血管能力相关。
8.本发明的某些方面基于这样的构思：检测上述三种与集成电化学设备相耦连的化学物质。
9.本发明的某些方面基于这样的观察：受试者的生理系统是动态的，原因是汗液的体积流量可以变化，以调节消除根据传递的肌肉力量产生的热量的能力。血-汗界面处每种
化学物质的交换流可以随受试者的运动而变化。本发明的某些方面基于这样的想法：以定量和动态方式检测例如在受试者的运动测试或医学监测期间由心血管系统产生的一种或更多种上述化学物质。
10.为此，根据一个实施方式,本发明提供了一种用于检测受试者例如人或动物的生物液体例如汗液中的至少一种化学物质的检测装置，所述至少一种化学物质选自由一氧化氮no、亚硝酸根离子no
2-和过氧化氢h2o2组成的组，并且优选地包括一氧化氮no，所述装置包括：
11.收集元件，其用于放置在受试者表皮的研究区；
12.和检测设备，其包括至少一个流体通路和包括设置在流体通路中的电极的至少一个电化学传感器，所述至少一个流体通路耦连至收集元件以引导源自研究区的至少一个汗液流，所述电化学传感器被配置为产生代表所述至少一种化学物质在汗液流中的浓度的信号。
13.术语“生物液体中的化学物质”是指化学物质、特别是一氧化氮溶解在生物液体中。
14.术语“表皮”是指为植物地上部分形成保护层的表层植物组织或人和动物的皮肤表层。例如，生物液体是植物中的渗出物或人和动物的汗液。
15.根据一些实施方式，这种类型的装置可以包括以下特征中的一个或更多个。
16.根据一个实施方式，所述电化学传感器或每个电化学传感器或至少一个电化学传感器被配置为另外产生表示汗液流的流速或汗液体积流量的信号。
17.根据一个实施方式，检测设备被配置为基于代表所述至少一种化学物质的浓度的信号和代表汗液流的流速的信号产生代表所述至少一种化学物质在研究区中瞬时产生的信号。
18.术语“瞬时产生”是指与受试者生理反应变化的特征性时间相比，在非常短的时间内进行的测量。对于人受试者，该特征性时间通常约为一至几分钟。
19.根据一个实施方式，所述电化学传感器或每个电化学传感器或至少一个电化学传感器包括设置在所述流体通路中的至少一个工作电极和对电极，所述电化学传感器被配置为通过在所述至少一个工作电极和所述对电极之间的电测量、特别是电流法测量产生代表所述至少一种化学物质的浓度的信号。
20.根据一个实施方式，所述电化学传感器或每个电化学传感器或至少一个电化学传感器包括在汗液流的流动方向上在流体通路中间隔开的上游工作电极和下游工作电极，电化学传感器被配置为通过测量上游工作电极中电流或电势变化与下游工作电极中电流或电势的变化之间的延迟来产生代表流速的信号。
21.根据一个实施方式，上游工作电极与下游工作电极间隔开的距离l在0.05mm至1cm之间。
22.根据一个实施方式，所述电化学传感器或至少一个所述电化学传感器被配置为将电极极化成用于氧化一氧化氮的电势，并且检测设备包括过滤器，该过滤器被配置为过滤到达电化学传感器的汗液流以特别是消除过氧化氢。
23.这种类型的过滤器可以以不同的方式生产，例如使用由聚四氟乙烯(ptfe)制成的膜或丁香酚型的膜，其可以设置在流体通路中。根据一个实施方式，过滤器包括沉积在电化
学传感器的至少一个电极上的丁香酚(4-烯丙基-2-甲氧基苯酚)层。
24.这种基于检测电极用该类型的过滤器改造的专门用于测量no的配置根据电流测量信号直接产生代表一氧化氮no浓度的信号。
25.根据下文描述的实施方式，检测设备以使得其可以用一个或更多个电化学传感器同时或顺序检测上述化学物质中的两种或三种的方式生产。
26.根据一个实施方式，所述至少一种化学物质包括一氧化氮no和亚硝酸根离子no
2-。根据一个实施方式，所述至少一种化学物质包括一氧化氮no和过氧化氢h2o2。根据一个实施方式，所述至少一种化学物质包括一氧化氮no、亚硝酸根离子no
2-和过氧化氢h2o2。
27.根据实现顺序检测的一个实施方式，所述电化学传感器或每个电化学传感器或至少一个电化学传感器被配置为在多个测量步骤期间顺序检测若干种化学物质，电化学传感器被配置为在第一步骤期间将电极极化为用于氧化过氧化氢h2o2的电势并在第二步骤期间将电极极化为用于氧化一氧化氮no的电势，并且检测设备被配置为基于在第一步骤期间获得的第一电流测量信号和在第二步骤期间获得的第二电流测量信号产生代表一氧化氮no浓度的信号。
28.有利地，在这种情况下，所述电化学传感器或每个电化学传感器或至少一个电化学传感器被配置为在第三步骤期间将电极极化为用于氧化亚硝酸根离子no
2-的电势，并且检测设备被配置为基于所述第一电流测量信号和所述第二电流测量信号和在第三步骤期间获得的第三电流测量信号产生代表亚硝酸根离子no
2-浓度的信号。
29.根据一个实施方式，检测设备以能够在测量的时间序列的多个步骤期间用单个电化学传感器顺序检测三种上述化学物质的方式生产。根据该实施方式，在给定序列期间，电化学传感器被配置为在几秒的第一时间步骤(例如5秒)期间将镀铂的铂电极(涂覆有铂黑)依次极化至用于氧化过氧化氢h2o2的电化学电势，然后用于在相同持续时间的第二时间步骤期间氧化一氧化氮no，以及任选地用于在相同持续时间的第三时间步骤期间氧化亚硝酸根离子no
2-。检测设备被配置为基于在第一步期间获得的第一电流测量信号和在第二步骤期间获得的第二电流测量信号产生代表一氧化氮no浓度的信号。在整个运动测试期间，尽可能频繁地重复该顺序。在两个或三个未知数(h2o2、no和亚硝酸根no
2-的浓度)的情况下，求解一系列三个方程(在一个顺序中已极化到每个电势的电极上按顺序测量的电流)提供在根据三个测量值生成每个顺序的时刻三个浓度中的每一个的值。
30.根据实现同时检测的另一个实施方式,检测设备包括：
31.第一流体通路和包括设置在第一流体通路中的电极的第一电化学传感器，第一流体通路耦连至收集元件以引导源自研究区的第一汗液流，第一电化学传感器被配置为将电极极化为用于氧化过氧化氢h2o2的电势，和
32.第二流体通路和包括设置在第二流体通路中的电极的第二电化学传感器，第二流体通路耦连至收集元件以引导源自研究区的第二汗液流，第二电化学传感器被配置为将电极极化为用于氧化一氧化氮no的电势，
33.并且检测设备被配置为基于由第一电化学传感器产生的第一电流测量信号和由第二电化学传感器产生的第二电流测量信号产生代表一氧化氮no浓度的信号。
34.有利地，在这种情况下，检测设备额外包括：
35.第三流体通路和包括设置在第三流体通路中的电极的第三电化学传感器，第三流
体通路耦连至收集元件以引导源自研究区的第三汗液流，第三电化学传感器被配置为将电极极化为用于氧化亚硝酸根离子no
2-的电势，并且检测设备被配置为基于第一电流测量信号和第二电流测量信号和由第三电化学传感器产生的第三电流测量信号产生代表亚硝酸根离子no
2-浓度的信号。
36.根据该实施方式，检测设备包括通过相同的集汗元件并列供应的三个并联的微流体通路。
37.根据一个实施方式，检测设备额外包括：
38.另一个流体通路，例如第四流体通路，耦连至收集元件以引导源自研究区的另一汗液流，例如第四汗液流，和另一个电化学传感器，例如第四电化学传感器，包括设置在第四流体通路中的电极。
39.根据该实施方式，所述其他或第四电化学传感器被配置为将电极极化为用于氧化一氧化氮的电势，并且第四流体通路包括过滤器，该过滤器被配置为过滤到达第四电化学传感器的汗液流，以特别地消除过氧化氢。
40.根据一个实施方式，收集元件包括纤维体以通过毛细作用引导来自研究区的生物液体，特别是汗液。这种类型的纤维体可以是织造或非织造材料。
41.根据一个实施方式，该装置额外包括以诸如通过与所述受试者的表皮接触而在研究区周围形成不透性屏障的方式围绕收集元件的封套。
42.由于这些特征，位于研究区之外的气体、液体和微生物诸如细菌或病毒不能进入研究区。封套和表皮之间接触的不透性确保被检测的化学物质来源于研究区产生的生物液体，而非来自外部的流体。
43.根据一个实施方式，该装置额外包括有线或无线通信设备，该有线或无线通信设备被配置为将由检测设备产生的一个或更多个测量信号传输到后处理设备。
44.根据一个实施方式，所述流体通路或每个流体通路或至少一个流体通路形成在绝缘支撑件中，并且所述电化学传感器或每个电化学传感器或至少一个电化学传感器的电极由所述绝缘支撑件上的金属沉积物构成。这种类型的绝缘支撑件可以由选自弹性体例如聚二甲基硅氧烷(pdms)、聚酰亚胺、环氧树脂和聚对二甲苯的材料制成。
45.根据一个实施方式，金属沉积物选自由银(ag)、金(au)、铂(pt)和铂黑组成的组。根据一个实施方式，电化学传感器包括由氯化银(agcl)制成的参比电极。
46.在一个有趣的实施方式中，电极由掺杂有银(ag)或金(au)纳米颗粒的石墨烯沉积物构成，纳米颗粒被一氧化氮的粘合剂特别是鸟苷酸环化酶或卟啉类化合物官能化。
47.根据一个实施方式，该装置被配置为例如以可定制的频率或以取决于该装置检测到的活动状态的频率来执行和周期性地传输测量值。作为示例，该装置可以包括回转仪模块和/或加速度计以检测受试者的活动状态。因此，可以在汗液分析期间检测受试者的活动状态以辅助分析受试者的活动状态与所分析的化学物质的产生之间的相关性。
48.根据一个实施方式，该装置包括地理定位模块。
49.根据一个实施方式，本发明还提供了一种用于确定人或动物受试者产生至少一种化学物质的方法，所述至少一种化学物质选自由一氧化氮no、亚硝酸根离子no
2-和过氧化氢h2o2组成的组，并且优选地包括一氧化氮no，该方法包括：
50.选择所述受试者的表皮的研究区，
51.应用上述装置持续产生代表所述至少一种化学物质在汗液流中的浓度的信号所需的时间，并且如果合适的话，产生代表汗液流的流速的信号所需的时间，和
52.由代表所述至少一种化学物质在汗液流中的浓度的信号并且如果合适的话由代表汗液流的流速的信号确定受试者产生所述至少一种化学物质的测量值。
53.受试者产生的一种或更多种上述化学物质的测量值可用于多种应用，例如为了由这些测量评估受试者血管组织中的窘迫或者为了由这些测量评估受试者的心血管能力。
54.其他可能的应用是诊断、医疗保健和监测疾病，诸如心血管疾病、神经退行性疾病、肺动脉高压、癌症、高胆固醇血症、糖尿病、全身性内皮功能障碍、动脉硬化、血栓性或缺血性疾病、血小板积聚抑制功能障碍或白细胞黏附缺陷或平滑肌纤维细胞的细胞增殖功能障碍、支气管炎症、哮喘、阿尔茨海默病。
55.其他可能的应用是监测个体的生长和/或肌肉窘迫，例如正在接受体能训练的个体，防止由于过度训练和/或增强受试者的肌肉性能而造成的损伤。
附图说明
56.为了更好地理解本发明的主题，现将通过纯说明性和非限制性示例的方式描述附图中所示的实施方式。在附图中：
57.[图1]图1示出受试者背部的示意图，在该受试者的背部上放置有根据一种实施方式的装置。
[0058]
[图2]图2是示出根据一种实施方式的检测装置的透视图。
[0059]
[图3]图3示出图2的装置的分解图。
[0060]
[图4]图4是根据第一实施方式可用于图2的装置中的收集元件的示意性剖视图。
[0061]
[图5]图5是根据第二实施方式可用于图2的装置中的收集元件的示意性剖视图。
[0062]
[图6]图6是可用于图2的装置中的流体通路的功能性示意图。
[0063]
[图7]图7是可用于图6的流体通路中的电化学传感器的示意性透视图。
[0064]
[图8]图8是说明可以与图7的电化学传感器一起使用的检测方法的时间图。
[0065]
[图9]图9是可以在图2的装置中使用的检测设备的功能性示意图。
[0066]
[图10]图10是说明可以用图2的装置实施的方法的步骤的图。
[0067]
[图11]图11是说明可以用图2的装置获得的测量值结果的图。
具体实施方式
[0068]
图1示出一种检测装置1，该检测装置1设置在人受试者2的皮肤上，例如设置在受试者的背部上，用于对溶解在汗液中的化学物质进行定量测量，包括溶解在汗液中的一氧化氮,以及任选地亚硝酸根离子和过氧化氢。
[0069]
参考图2，作为示例，检测装置1以紧密壳体的形式示出，该紧密壳体包括由生物相容的柔性材料制成的底板3和上封套7，底板3优选地为自粘性的，其可以直接定位在受试者的皮肤上，上封套7优选地不透水，例如硅树脂，其包围检测装置1的其他组件。
[0070]
现在参考图3，基板3的中央部分包括圆形凹部4，该圆形凹部4界定受试者皮肤上的研究区并且其直径可以例如为几毫米到几厘米。圆形凹部4包含收集元件5，然后当装置运行时该收集元件直接定位在受试者的皮肤2上。凹部4可以具有其他形状，例如椭圆、三角
形、矩形、正方形、多边形或其他形状。
[0071]
作为示例，收集元件5包括纤维体，诸如棉或非织造材料。收集元件5连接至承载一个或更多个流体通路和一个或更多个传感器的支撑件6，如下文所述。支撑件6可以是刚性或柔性支撑件，例如由聚酰亚胺制成。收集元件5实现将在研究区中产生的汗液带到支撑件5的流体通路的功能，以使得能够在传感器的辅助下检测一种或更多种化学物质。为此，收集元件5可以以多种方式设置。
[0072]
在图4的示例中，收集元件5具有在支撑件6的一侧与皮肤2接触的部分和将覆盖支撑件6的上表面的部分。换言之，收集元件安装在皮肤与支撑件6之间。在支撑件6的上表面上，收集元件5与设置有传感器的流体通路连通。
[0073]
在图5的示例中，收集元件5将在支撑件6周围形成夹心结构。其结果是设置在支撑件6下方的收集元件5的一部分抵靠皮肤设置。延伸设置在皮肤上的部分的收集元件5的一部分折叠在支撑件6上并且因此将覆盖支撑件6。在支撑件6的上表面上，收集元件5与设置有传感器的流体通路连通。
[0074]
参考图6，支撑件6承载微流体系统8，该微流系统8通过毛细作用经由收集元件5供应。汗液由收集元件5的放置为与皮肤2接触的部分收集，然后通过毛细作用转移，从而使其移动到微流系统8中。微流系统8可以包括一个或更多个流体通路，即所示示例中的四个并联流体通路9。流体通路9例如形成在支撑件6的厚度中并由分隔件11隔开。流体通路9因此可以形成单独的通道，汗液可以在其中独立移动。流体通路9的数量可以高于或低于图中所示的数量。
[0075]
每个流体通路9设置有传感器10a、10b、10c或10d。箭头12示出汗液在流体通路9中的流动方向。优选地，将流体通路9排放进容纳分析流体的排放贮液器中，以防止来自电解的反应产物再次与受试者的皮肤接触。
[0076]
布置在用于汗液分析的流体通路9中的传感器10a、10b、10c和10d优选地是电化学传感器。电化学传感器的工作原理是电解存在于工作电极和对电极之间的流体通路9中的溶液。这种类型的传感器可以以多种方式生产，特别是以具有毫米级尺寸的小型化方式生产。
[0077]
现在将参考图6描述电化学传感器实施方式的若干实施例。
[0078]
实施例
[0079]
实施例1
[0080]
传感器10a用于检测过氧化氢。因此，其以与过氧化氢的氧化电势相等的电势差e
h2o2
运行。传感器10b旨在用于检测一氧化氮。因此，其以与一氧化氮的氧化电势相等的电势差e
no
运行。传感器10c旨在用于检测亚硝酸根离子。因此，其以与亚硝酸根离子的氧化电势相等的电势差e
no2-运行。
[0081]
传感器10a、10b、10c执行与上述化学物质的电化学氧化相关的法拉第电流的瞬时强度测量值，表示为i
oxdn
。传感器10a、10b、10c因此可用于检测和量化上述化学物质的瞬时浓度。
[0082]
上述三种化学物质中的每一种都可以借助微电极通过电流测量来检测。它们例如由覆盖有薄层的铂条构成，薄层为通过水性介质中电化学还原铂盐阴离子pt(cl)
64-沉积的铂黑薄层，例如微米尺寸铂黑薄层。
[0083]
这三种化学物质(no、no
2-和h2o2)可以通过以下事实来区分，它们在这些电极上的氧化电势明显分开的，按以下顺序发生：e
h2o2
《e
no
《e
no2-。然而，法拉第电流是累加的。因此，在每种化学物质的氧化电势下所测量的电流加到与同该化学物质的氧化和与所有具有较低氧化电势的化学物质的氧化有关的基本电流。
[0084]
因此，只有物质h2o2可以在氧化电势eh2o2下被氧化。物质h2o2和no可以在氧化电势e
no
下被氧化。这三种物质可以在氧化电势e
no2-下被氧化。由传感器10a至10c测量的电流分别表示为i
oxdn
(eh2o2)、i
oxdn
(e
no
)和i
oxdn
(e
no2-)，因此满足如下等式：
[0085]ioxdn
(e
h2o2
)＝a1 i
h2o2
[0086]ioxdn
(e
no
)＝a2 i
h2o2
a3 i
no
[0087]ioxdn
(e
no2-)＝a4 i
h2o2
a5 i
no
a6 i
no2-[0088]
其中系数a1至a6表示传感器的校准常数，其可以通过实验测量。
[0089]
因此，在使用电子电路进行简单减法后，得到以下结果：
[0090]ih2o2
＝(1/a1)i
oxdn
(e
h2o2
)
[0091]ino
＝(1/a3)i
oxdn
(e
no
)-(a2/a1).(1/a3)i
oxdn
(e
h2o2
)
[0092]ino2-＝(1/a6)i
oxdn
(e
no2-)-(a4/a6)i
h2o2
–
(a5/a6)i
no
[0093]
在任何时间t，每种化学物质s的氧化法拉第电流的瞬时强度is(t)与其在位于检测它的电极上方的流体体积中的浓度cs(t)成比例。比例因子取决于表示为γ的形状因子，其为传感器几何形状的函数，还取决于每摩尔化学物质消耗的法拉第常数，表示为ns，即：
[0094]nh2o2
＝n
no2-＝2，且n
no
＝1
[0095]
需要注意，f表示法拉第，即96500库仑，一摩尔电子所带电荷的值。
[0096]
形状因数γ是由电化学装置的几何形状强加的常数，其可以在理论上进行评估，并且可以通过校准进行实验性测量。为简单起见，认为如下三个传感器10a至10c具有相同的几何形状，因此所有传感器的形状因子γ相同。
[0097]
结果是化学物质的浓度可以由传感器10a至10c测量的电流借助如下表达式获得，在所述表达式中定义了时间变量t：
[0098]ch2o2
(t)＝i
oxdn
(e
h2o2
,t)/(2fγ)
[0099]cno
(t)＝[i
oxdn
(e
no
,t)-i
oxdn
(e
h2o2
,t)]/(fγ)
[0100]cno2-(t)＝[i
oxdn
(e
no2-,t)-i
oxdn
(e
no
,t)]/(2fγ)
[0101]
在实施例1中，三个传感器10a至10c因此可以并行操作，每个传感器具有恒定的氧化电势，即分别为e
h2o2
、e
no
和e
no2-。
[0102]
根据一个变化实施方式，只检测no和no
2-。当h2o2的测量结果不显著并且不影响预期目标的结果时，该实施方式特别有利。然后认为上述浓度c
h2o2
(t)一致为零，即c
h2o2
(t)＝0。因此简化了一系列方程。
[0103]
实施例2
[0104]
在实施例2中，使用单个流体通路9和单个传感器10a；其他的可以省去。
[0105]
在这种情况下，传感器10a顺序运行以在三个连续步骤期间检测上述化学物质。氧化电势因此在分别等于上述三个氧化电势的三个恒定电势阶段之间切换，，例如按照e
h2o2
→eno
→eno2-→eh2o2
→eno
→eno2-→
等的顺序周期性地切换。
[0106]
在这种情况下，每个氧化电势的维持时间与工作电极的时间常数相比非常长，例
如，对于微流通道中采用的微电极，该时间常数为几毫秒，并且电流的测量在每个恒定电势阶段结束时实施。
[0107]
其余测量信号可以使用与实施例1中相同的等式进行处理。
[0108]
实施例3
[0109]
因为一氧化氮是一种既亲水又亲油的小分子，其可以容易地通过有机聚合物的薄层，这与另两种物质h2o2和no
2-不同。因此，其可借助由这种类型的过滤层保护的电化学传感器隔离地检测，例如使用由镀铂的铂制成的工作电极，该镀铂的铂覆盖有通过电聚合沉积的丁香酚(4-烯丙基-2-甲氧基苯酚)薄层。
[0110]
在实施例3中，传感器10d因此由过滤层保护，过滤层由数字19示意性地表示。因此可以独立于化学物质h2o2和no
2-根据以下表达式测量一氧化氮的瞬时浓度：
[0111]cno
(t)＝[i
oxdn
(e
no
,t)]
丁香酚
/(fγ).
[0112]
其中i
oxdn
(e
no
,t)]
丁香酚
是指传感器10d测量的电流。
[0113]
可以省去其他传感器10a至10c和其他流体通路9。因此，当只需要no的浓度时，该方法可以有利地在单个传感器的情况下使用。
[0114]
在一种变型中，过滤器19可以设置在收集元件5与传感器10d之间的其他位置。过滤器19的功能是过滤汗液，以防止其中包含的某些元素干扰溶解在汗液中的no的测量。干扰元素的实例是过氧亚硝酸根(onoo-)或过氧化氢(h2o2)。
[0115]
实施例4
[0116]
在这种情况下，实施例3的传感器10d与实施例1的传感器10a至10c或者与实施例2的传感器10a合并。这种配置可用于获得独立于溶解的一氧化氮的浓度的两个测量结果，从而检查测量值的一致性，特别是通过验证传感器不漂移，例如与电极之一的表面的部分钝化有关。
[0117]
在这种情况下，电化学电子控制设备40(图9)优选地配置为比较一氧化氮浓度的两个测量值并且当比较结果满足预定标准时发出警报，例如如果它超过预定阈值时发出警报。
[0118]
在上述实施例1至4中，所测量的瞬时法拉第电流可用于测量分析溶液中化学物质的浓度。因此，在静态系统中，电流强度足以证明检测到的物质的产生。
[0119]
然而，当检测装置1应用于本质上是动态的生理系统时，还期望能够获得例如在运动测试期间或医学监测期间心血管系统产生每种化学物质的定量动态。在动态条件下，为了获得在短时间内(表示为δt(t))产生的化学物质的瞬时量，表示为δq(t)，希望同时知晓化学物质的平均浓度cs(t)和所分析流体的化学物质及体积流速，即：
[0120]
d(t)＝(δv/δt)
[0121]
其中δv表示在时间间隔δt期间扫描的体积。因此，化学物质s在时间t的生产流强度(表示为ps(t))由下式给出：
[0122]
ps(t)＝[δq/δt](t)＝cs(t).d(t)
[0123]
其中平均浓度cs(t)获自在时间t与t δt之间测量的电化学氧化电流的平均强度。
[0124]
在所设想的动态应用的上下文中，因此期望检测装置1在监测随时间推移患者生理状态所期望的精度所需的同时和每个时间t(例如每分钟一次)测量与所监测化学物质的
电化学氧化相关的法拉第电流的平均强度i
av
(t)和相应流体通路中时间t时汗液的体积流速d(t)的值。
[0125]
图7示出了能够以集成方式满足这种双重要求的电化学传感器10的一个实施方式。该电化学传感器10包括形成工作电极20或工作电极对20、23的至少一个带状微电极。这种类型的带状微电极可以由镀铂(铂黑)的铂制成，其可以覆盖或不覆盖微米尺寸的电聚合丁香酚层。这种类型的带状微电极可以通过微加工例如通过cvd和/或光刻来植入。该条状微电极或这些条状微电极可用于电化学氧化所选择的化学物质。
[0126]
此外，图7的流体通路9配备有参比电极21，该参比电极21例如以ag/agcl微带的形式生产并放置在工作电极20或工作电极对20、23的上游。最后，该流体通路9配备有由镀铂的铂制成的对电极30，该镀铂的铂放置在工作电极20或工作电极对20、23的下游。尽管有图7的功能性示意图，对电极30的表面实际上比其他电极大两到三倍。
[0127]
具有电极20、21、23、30的整个流体通路9浸在汗液层中，未示出，因此构成具有三个或四个电极的微流电化学电池。电极20、21、23、30中的每一个通过收集元件5和汗液的绝缘电触点连接至电化学电子控制设备40(图9)。
[0128]
电化学传感器10的该实施方式可以用在一个或更多个前述流体通路9中。
[0129]
为了测量体积流速d(t)，电化学传感器10必须包括工作电极对20、23。在此描述的解决方案简单且易于工业化，因为其没有移动部件并且其没有声称是流体动力学的。其不需要任何旨在调节流体流速的干预措施，但适用于任何合理的生理流速。
[0130]
两个工作电极例如两个镀铂的铂条可以用作工作微电极，是电独立的，并且沿流体通路9中的流体分析路径以距离l间隔开。两个工作电极20和23例如安装在线性通道的底部，其截面具有恒定的面积a。
[0131]
根据图8所示的方法使用位于下游的工作电极23，该方法包括两个步骤。曲线81表示施加到工作电极20的电势作为时间的函数。曲线82表示施加到工作电极23的电势作为时间的函数。在图81和82上指示为“0”的电势实际上表示相应电极的断开(开路)。曲线83表示在工作电极20处测量的法拉第电流作为时间的函数。曲线84表示在工作电极23处测量的法拉第电流作为时间的函数。
[0132]
在时间t0之前的一段时间内实施的第一步骤期间，施加到工作电极20的电势e
oxdn
足以允许目标化学物质氧化，而下游工作电极23断开。然后可以使用定位在上游的工作电极20来连续记录瞬时电化学电流i
oxdn
(t)，根据如上可能需要的任何计算，则示出所分析流体中目标化学物质的浓度c(t)。
[0133]
在从时间t0开始的一定时间范围内实施的第二步骤期间，工作电极20断开，电势e
oxdn
被施加至下游工作电极23。
[0134]
在时间t0，通过工作电极23上方的汗液流在其通过位于上游的工作电极20上方的过程中已经被电解(完全地或部分地)，其方式使得目标化学物质的浓度在此处为零，或在至少比其进入电化学设备之前低得多。由工作电极23检测到的电流强度i
oxdn
(曲线84)因此为零(或至少远低于在时间t0之前在工作电极20处检测到的电流i
oxdn
)。
[0135]
在时间t0 δt，工作电极23开始分析非电解溶液，其检测到的电流强度i
oxdn
变为与时间t0之前工作电极20检测到的电流强度相同的数量级。电流的增长(由图8中的一个步骤示意性表示)由专用电子电路检测。持续时间δt是这种生长与工作电极20断开时刻t0之间
的延迟，表示汗液流在两个工作电极20与23之间传输所需的时间。持续时间δt由图8底部的双头箭头表示。为了简化表示，在图8中假设当连接工作电极20时目标化学物质的电解完成。当这种电解只是部分电解时，同样的测量原理是适用的。
[0136]
因此，流速v(t)和速率d(t)可以按照如下估算：
[0137]
v(t)＝l/δt
[0138]
d(t)＝a.v(t)
[0139]
施加到工作电极23的电势e
oxdn
足以使目标化学物质氧化，而工作电极20是断开的。因此，浓度的测量可以任选地使用工作电极23持续一段时间。第二步骤以在时间t1断开工作电极23而结束。然后可以重新连接工作电极20，并且该方法可以根据需要重复多次，以在连续时间评估速率d(t)。
[0140]
两个工作电极20和23之间的距离l优选地足够小，例如约1mm，以使患者的生理反应变化在周期δt内可以忽略不计。
[0141]
可以在所有并联流体通路中同时采用上述用于测量速率的方法。但是，如果这些电路以类似的方式配置和供电，则对速率进行一次测量可能就足够了。在这种情况下，可以在单个流体通路9中采用上述速率测量方法。此外，这种速率测量方法可以与来自上述各种实施例1至4的传感器相结合。
[0142]
上述用于检测浓度和速率的方法可以在电子控制设备40的辅助下以自动化方式实施，该电子控制设备40优选地集成到检测装置1中。
[0143]
参考图9，现在将描述可以集成到检测装置1中的电子控制设备40的实施方式，例如以如图13所示的电子电路板13的形式。
[0144]
所述或每个电化学传感器10都连接至模数转换器14，模数转换器14又为处理器15供电。处理器15例如被编程为执行用于检测上述浓度和速率的方法。
[0145]
能量源16例如电池为电子控制设备40供电。还可以提供可以是有线或无线的通信模块17，以对一种或每种目标化学物质材料量的浓度、速率和/或流量的测量结果与存储或后处理设备进行通信。
[0146]
图10示出在一个实施方式中可以由处理器15执行的方法。
[0147]
在步骤31中，化学物质s的瞬时浓度cs(t)由电化学测量确定。
[0148]
在步骤32中，确定相应流体通路中的体积速率d(t)。
[0149]
在步骤33中，根据cs(t)和d(t)确定所考虑的化学物质的物料量的流量，例如：
[0150]
ps(t)＝cs(t).d(t)
[0151]
图11是示出材料流的测量信号作为时间的函数的图，其可以利用检测装置1获得，例如在对受试者针对物质no实施的运动测试期间。
[0152]
电子控制设备40任选地包括其他功能模块，例如用于检测受试者的方位和移动以及受试者的活动水平的回转仪模块和/或加速度计模块，以及用于测量受试者表皮的温度的温度传感器。为了温度与血管扩张之间的相关性，了解皮肤的温度是有用的。
[0153]
检测装置1的某些元件、特别是电子控制设备40可以使用物理和/或软件组件以不同形式、以单一或分布式方式生产。可以使用的物理组件是专用集成电路、asic、现场可编程门阵列、fpga或微处理器。软件组件可以用各种编程语言例如c、c 、java或vhdl编写。此列表并不详尽。
[0154]
尽管已结合若干特定实施方式对本发明进行了描述，但显然本发明不以任何方式限制于这些特定实施方式，并且如果它们落入本发明的范围内，则涵盖所描述的装置的所有等效技术及其组合。
[0155]
动词“组成”、“包含”或“包括”及其词形变化的使用不排除存在权利要求中定义的要素或步骤以外的其他要素或其他步骤。
[0156]
在权利要求中，括号中的参考符号均不应被解释为限制权利要求。