培美曲塞的静脉输注剂型的制作方法

1.本发明涉及培美曲塞的静脉输注剂型及其制备方法。


背景技术：

2.培美曲塞用于治疗恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌。已知的是(见jansen pj等，journal of pharmaceutical sciences，第105卷，第11期，2016年11月，3256-3268页)，经由不同机理如氧化、水解、二聚化和未知的和尚未阐明的其他机理使培美曲塞经历降解。鉴于不稳定性，第一种商业产品作为用于静脉输注的无菌冻干粉被供应，并可以以单剂量瓶获得，并且由eli lilly在美国上市。需要在医院环境中重建，因而不是即时输注的静脉输注剂型。
3.归属于eli lilly的us6,686,365(
‘
365专利)指出了避免冷冻干燥技术的必要性并且公开了一种预浓缩物，其包括培美曲塞；选自单硫代丙三醇、l-半胱氨酸和巯基乙酸的至少一种抗氧化剂；和药学上可接受的赋形剂。预浓缩物需要在医院环境中稀释，因而不是大体积的即时输注的静脉输注剂型。
4.归属于mylan的wo 2013/179,310(
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310专利申请)描述了培美曲塞二钠的浓缩的水性肠胃外组合物，其包括至少一种稳定性增强佐剂比如环糊精衍生物。浓缩的水性肠胃外组合物在给药之前需要稀释，因而不是大体积的即时输注的静脉输注剂型。
5.归属于eagle pharmaceuticals的us2013/0231,357(
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357专利申请)公开了含有培美曲塞的液体药物组合物，其在给药前被稀释，该组合物包括选自硫辛酸、二氢硫辛酸、蛋氨酸和其混合物的抗氧化剂；选自乳糖酸、柠檬酸钠、三碱或其混合物的螯合剂。然而，没有公开大体积的即时输注溶液。
6.归属于fresenius kabi oncology ltd.的wo2013/179,248(
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248专利申请)涉及培美曲塞的药物组合物，其为用于肠胃外给药的液体即用型溶液制剂或者冻干的药物组合物，其包括作为稳定剂的药学上可接受的有机胺、惰性气体并且可以具有抗氧化剂、螯合剂、氨基酸、防腐剂等。在
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248申请中公开的液体即用型溶液制剂需要在给药前稀释，并且没有公开大体积的即时输注的静脉输注剂型。
7.归属于海南天元康泽医药科技有限公司的中国专利号101081301再次公开了通过使用抗氧化剂如l-精氨酸、l-谷胱甘肽、l-蛋氨酸和l-色氨酸来稳定的培美曲塞的即时稀释制剂。它不是大体积的即时输注的静脉输注剂型。
8.归属于fresenius kabi oncology ltd.的wo2013/144,814(
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814专利申请)描述了在给药前要稀释的培美曲塞的浓缩溶液，其避免了使用赋形剂比如抗氧化剂、螯合剂、络合剂比如环糊精和氨基酸。通过使用惰性气体严格控制药物溶液和小瓶顶部空间的氧含量来稳定其中公开的浓缩的培美曲塞溶液。然而，没有公开大体积的即时输注的静脉输注剂型。
9.归属于kuhnil pharm的wo2012/121,523(
‘
523申请)描述了用于制备不含抗氧化
剂注射溶液的形式的药物制剂的方法，该方法包括：(a)通过各种脱气方法比如清洗水性载体或溶液来控制在包括培美曲塞或其盐的注射溶液中溶解的氧浓度和(b)在手套箱中用由步骤(a)获得的溶液填充用于注射的容器。'523申请讨论了常规的封闭系统比如手套袋以在填充操作期间控制氧。然而，在填充期间使用封闭系统如手套箱的这种方法涉及手动处理操作，并且对于制药厂中gmp环境下大规模商业制造肠胃外产品是不可行的。
‘
523申请公开了使用之前要稀释的小瓶中的培美曲塞的浓缩溶液，并且因而不是大体积的即时输注的静脉输注剂型。
10.对于培美曲塞的大体积的即时输注的静脉输注剂型存在需要。特别地，需要同时为耐高压灭菌的即时输注的静脉输注剂型。申请人本人的专利出版物wo2016/129000(下文中被称为'9000申请)实际上是培美曲塞的即时输注的输注剂型的首次公开。'9000申请公开了一种用于制备静脉输注剂型的方法，该方法包括以下步骤：
11.a.将培美曲塞或其药学上可接受的盐和酶原溶解在肠胃外水性载体中，
12.b.将步骤(a)的溶液填充到柔性输注容器中，
13.c.密封填充的柔性输注容器，
14.d.通过次级包装(secondary packaging)/容器包围柔性输注容器并且密封次级包装/容器，
15.e.使步骤(d)的容器经受湿热灭菌，
16.其中在上述每个步骤中，在溶液中和/或柔性输注容器的顶部空间中和在柔性主要输注容器和次级包装/容器之间的空间中维持低氧条件。该出版物公开了具有50ml至1000ml的大体积的培美曲塞的水性溶液的即时输注的静脉输注剂型。该方法的一个缺点是它需要在步骤e之后目测检查输注剂型的第一容器中的水性溶液。为了能够目测检查第一容器中的内容物，必须从次级包装/容器移出第一容器。进一步，在目测检查之后，必须再次将第一容器放置在次级包装/容器中并且恢复在两个容器之间的空间中的惰性气氛。这些要求使得该方法变得麻烦。对于提供大体积、即时输注的培美曲塞的静脉输注剂型仍存在需要，其在室温下储存时具有延长的稳定性并且可以高压灭菌。
17.发明目标
18.本发明的目标是通过简单的方法制造稳定的、耐高压灭菌的静脉输注剂型。特别地，目标是，避免与
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9000申请的方法相关的缺点，即使第一容器高压灭菌而不需要用次级包装包围第一容器，并且不需要在第一主要容器和次级包装之间的空间中放置氧气清除剂或者填充惰性气体。
19.本发明的又一个目标是制备耐高压灭菌(即，其可以经受高压灭菌的苛刻条件)的培美曲塞的静脉输注剂型，并且当通过高压灭菌的最终灭菌为肠胃外剂型提供最高的无菌保证时，在室温下仍然具有延长的稳定性。
20.本发明的另一个目标是提供具有大体积的培美曲塞的水性溶液的静脉输注剂型，其使用最小量的赋形剂。本发明的目标是避免在大体积的培美曲塞的水性溶液中使用抗氧化剂、络合剂如环糊精、螯合剂和氨基酸。
21.在本发明之前，发明人面临的问题是，当用于培美曲塞的静脉输注剂型的含有聚酰胺的输注柔性塑料容器经受高压灭菌以进行最终灭菌时，发现产生了未知性质的颗粒。通过从水性溶液分离在高压灭菌期间产生的颗粒来研究这些颗粒的化学性质。然后使过滤
的颗粒经历结构表征技术比如拉曼光谱和质谱(lc-ms/ms)。人们发现，这些颗粒是聚酰胺-11环状二聚体和/或聚酰胺-11环状三聚体(下文称为“聚酰胺颗粒”)。人们认为，这些颗粒可能起源于由聚酰胺制成的塑料容器的一个层。不希望受任何理论的束缚，发明人认为，在高压灭菌之后，聚酰胺-11环状二聚体和/或聚酰胺-11环状三聚体可能从聚酰胺层迁移到培美曲塞的水性溶液。这种聚酰胺颗粒可能具有毒理学和/或调控意义并且对健康有害。
22.本发明解决了这个问题。本发明提供了多层柔性塑料容器中的培美曲塞的静脉输注剂型，其可以直接静脉内给药至患者，并且其允许对第一容器高压灭菌而不需要用次级包装包围第一容器。当试图达成多层柔性塑料容器中的培美曲塞的这种静脉输注剂型时，本发明人发现，多层柔性塑料容器必然需要不含聚酰胺并且多层输注容器需要具有夹在层之间的氧清除剂层。然而，氧清除剂层没有与培美曲塞的水性溶液直接接触。也就是说，氧清除剂层总是位于远离最内层的中间层。本发明人进一步发现，当填充有培美曲塞的水性溶液时，具有夹在聚合物层之间的氧清除剂层并且其中容器不含聚酰胺的多层柔性塑料输注容器可以耐受在121℃下，持续15分钟的高压灭菌，而不会因高压灭菌产生任何化学或物理不稳定性。存在相对较少的培美曲塞的化学降解，并且杂质的水解性质和氧化性质二者均被控制。进一步，在高压灭菌之后，没有形成聚酰胺-11环状二聚体和/或聚酰胺-11环状三聚体的颗粒。其他颗粒，如果有的话，在可接受的范围内，不仅在高压灭菌后不久，而且在长期储存时也是如此。在高压灭菌步骤之前不需要次级包装，并且因此可以在第一容器上直接进行目测检查，并且然后检查过的容器可以包装到次级包装中。通过该方法制备的静脉输注剂型的优点在于，当经受储存稳定性测试时，在长期储存之后，总的杂质不超过2.0％。


技术实现要素：

23.本发明提供了静脉输注剂型，其包括：存在于多层柔性塑料输注容器中的浓度在1.0mg/ml至20.0mg/ml的范围内的培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液，其中多层柔性塑料输注容器具有夹在容器的最外层和最内层之间的氧清除剂层，容器不含聚酰胺并且其中填充有培美曲塞的水性溶液的多层柔性塑料输注容器是耐高压灭菌的。
24.本发明可以概括如下：
25.i).一种静脉输注剂型，其包括：存在于多层柔性塑料输注容器中浓度在1.0mg/ml至20.0mg/ml范围内的培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液，其中多层柔性塑料输注容器具有夹在容器的最外层和最内层之间的氧清除剂层，容器不含聚酰胺并且其中填充有培美曲塞的水性溶液的多层柔性塑料输注容器是耐高压灭菌的。
26.ii).一种静脉输注剂型，其包括：存在于多层柔性塑料输注容器中的浓度在1.0mg/ml至20.0mg/ml的范围内的培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液，其中多层柔性塑料输注容器具有夹在容器的最外层和最内层之间的氧清除剂层，容器不含聚酰胺并且其中填充有培美曲塞的水性溶液的多层柔性塑料输注容器是耐高压灭菌的，其中静脉输注剂型的氧清除剂层由选自乙烯-乙烯醇共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的聚合物制成。
27.iii).一种静脉输注剂型，其包括：存在于多层柔性塑料输注容器中的浓度在1.0mg/ml至15.0mg/ml范围内的培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液，其中多层柔性塑料输注容器具有夹在容器的最外层和最内层之间的氧清除剂层，容器不含聚酰胺，其
中氧清除剂层由选自乙烯-乙烯醇共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的聚合物制成，并且其中静脉输注剂型的最外层由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯的聚合物制成，和/或其中静脉输注剂型的最内层与培美曲塞的水性溶液直接接触并且由选自聚乙烯和环烯烃的聚合物制成，并且其中填充有培美曲塞的水性溶液的多层柔性塑料输注容器是耐高压灭菌的。
附图说明
28.图1提供了聚酰胺-11环状单体的参比物质的拉曼光谱。
29.图2提供了聚酰胺-11环状二聚体的参比物质的拉曼光谱。
30.图3提供了在根据比较实施例ⅱ制备的培美曲塞的水性溶液的静脉输注剂型的高压灭菌之后形成的颗粒的拉曼光谱，其中使用由外部聚酰胺层制成且不具有氧清除剂层的多层柔性塑料输注容器。
31.图4a提供了当注入含有聚酰胺-11环状单体、聚酰胺-11环状二聚体和聚酰胺-11环状三聚体的混合物的sigma aldrich的聚酰胺树脂样品的溶剂提取物时获得的hplc-ms色谱图。在保留时间为1.600、2.019和2.438分钟时观察到三个峰。
32.图4b提供了具有2.438分钟的保留时间的峰(见图4a)的质谱图。它的离子质量为550.6，其对应于聚酰胺-11环状三聚体。
33.图4c提供了具有2.019分钟的保留时间的峰(见图4a)的质谱图。发现它的离子质量为367.2，其对应于聚酰胺-11环状二聚体。
34.图4d提供了具有1.600分钟的保留时间的峰(图4a)的质谱图。发现它的离子质量为184.6，其对应于聚酰胺-11环状单体。
35.图5a提供了当注入根据比较实施例ⅲ的显微可见的颗粒的溶剂提取物时获得的hplc-ms色谱图。在保留时间为2.438和2.019分钟时观察到两个峰。
36.图5b提供了保留时间为2.438分钟时的峰(见图5a)的质谱图。它的离子质量为550.7，其对应于聚酰胺-11环状三聚体。
37.图5c提供了保留时间为2.019分钟时的峰(见图5a)的质谱图。它的离子质量为367.2，其对应于聚酰胺-11环状二聚体。
具体实施方式
38.本文所使用的术语“耐高压灭菌的”意思是根据本发明的多层柔性塑料输注容器可以耐受高压灭菌，而不影响培美曲塞的水性溶液的化学和物理稳定性。术语化学稳定性意思是当根据本发明的高压灭菌的静脉输注剂型在室温下储存至少一年时，按培美曲塞的重量计，杂质a、b和c的水平分别不超过按重量计0.24％并且总的杂质的水平不超过2.0％。术语“物理稳定性”意思是，当包含在根据本发明的静脉输注剂型中的培美曲塞的水性溶液被高压灭菌并在室温下储存至少一年时，发现该水性溶液不含聚酰胺-11环状单体和/或聚酰胺-11环状二聚体和/或聚酰胺-11环状三聚体的颗粒。发现其他颗粒(如果存在的话)在由监管机构，比如美国药典公约，修订公告2011所规定的肠胃外产品的颗粒物质计数的限制范围内。美国药典公约规定了基于容器中的制备体积的颗粒物计数的限制。对于标称体积为100ml或更小的容器，具有尺寸≥10μm的颗粒的计数在产品的保质期内应该为每个容
器不多于6000计数，和具有尺寸≥25μm的颗粒的计数在产品的保质期内应该为每个容器不多于600计数。而且，对于标称体积大于100ml的容器，具有尺寸≥10μm的颗粒的计数在产品的保质期内应该为每毫升溶液不多于25个颗粒，和具有尺寸≥25μm的颗粒的计数在产品的保质期内应该为每毫升容器不多于3个颗粒。颗粒物质的计数可以由本领域已知的技术来确定，比如微观颗粒物计数或光阻挡法颗粒计数。
39.本文所使用的术语“不含聚酰胺”意思是容器在其任何层中不包括聚酰胺材料(通常也被称为尼龙)。
40.本文所使用的术语“氧清除剂”意思是具有吸收氧气或清除氧气性质的任何材料。
41.本文所述使用的术语“大体积”意思是容器中水性溶液的体积在50ml至1000ml的范围内，比如例如50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000ml。
42.术语“多层柔性塑料输注容器”意思是具有多层柔性膜的容器，该多层柔性膜通过任何方式粘附、模制或密封在一起并且具有由塑料或聚合材料制成的至少一个层。术语多层的意思是三个或更多个层。术语“输注容器”意思是可以由其将大体积的水性溶液直接静脉输注至患者而不需要进一步的稀释的容器。
43.术语“最内层”是指与培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液直接接触的多层柔性塑料输注容器的层。
44.本文所使用的术语“即时输注的”是指可以直接从输注容器静脉给药至患者而在静脉给药药物溶液之前不涉及操作、稀释、重构、分配、灭菌、转移、处理或混合的任何中间步骤的静脉输注剂型。
45.在本发明的上下文中所使用的术语“无菌的”意思是水性溶液已经达到无菌状态，并且该溶液符合标准药典如美国药典(usp)的无菌要求，直至其保质期。
46.本文所使用的术语聚酰胺11聚合物是指通过11-氨基十一烷酸——具有11个碳原子的氨基酸——的聚合形成的聚合物。
47.11-氨基十一烷酸和聚酰胺11聚合物分别由式ⅰ和ⅱ表示。
[0048][0049]
本文说明书中使用的聚酰胺11环状二聚体和聚酰胺11环状三聚体是分别由以下式ⅲ和ⅳ表示的11-氨基十一烷酸的环状二聚体和环状三聚体。聚酰胺11环状二聚体和聚酰胺11环状三聚体的进一步结构细节分别在期刊参考文献(1)biopolymers，2000年10月15日；54(5):365-73和(2)macromolecules,2001,34:837-843中描述。
[0050][0051]
如本文所使用的杂质a是培美曲塞的水解降解杂质并且被化学命名为4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。杂质a的化学结构如下：
[0052][0053]
如本文所使用的杂质b是培美曲塞的氧化杂质并且被化学命名为(2s,2’s)-2,2
’‑
[[(5r)-2,2
’‑
二氨基-4,4’,6-三氧代-1,4,4’,6,7,7
’‑
六氢-1’h,5h-5,6
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联吡咯并[2,3-d]嘧啶-5,5
’‑
二基]双(亚乙基苯-4,1-二基羰基亚氨基)]二戊二酸。杂质b的化学结构如下：
[0054][0055]
如本文所使用的杂质c是培美曲塞的氧化杂质并且被化学命名为(2s,2’s)-2,2
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二氨基-4,4’,6-三氧代-1,4,4’,6,7,7
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六氢-1’h,5h-5,6
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联吡咯并[2,3-d]嘧啶-5,5
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二基]双(亚乙基苯-4,1-二基羰基亚氨基)]二戊二酸。杂质c的化学结构如下：
[0056][0057]
如本文所使用的杂质f是培美曲塞的氧化杂质并且被化学命名为4-{2-[(rs)-2-氨基-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氢-3h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基}苯甲酰基)-l-谷氨酸二钠。它通常被称为酮-培美曲塞并且具有以下化学结构：
[0058][0059]
可以通过任何合适的方式分析存在于水性溶液中的培美曲塞的已知的、未知的和总的杂质水平。优选地，可以通过高效液相色谱法来分析。然而，可以使用任何其他合适的色谱技术。
[0060]
本文所使用的术语“总的杂质”是指培美曲塞或其药学上可接受的盐的所有已知的和未知的杂质的总和。总的杂质被表达为本发明的静脉输注剂型中存在的标记的培美曲塞含量的按重量计的％，即％。
[0061]
在具体实施方式中，本发明的静脉输注剂型包括填充在多层柔性塑料输注容器中的培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液，该多层柔性塑料输注容器具有超过两层比如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15层或更多，其中氧清除剂的至少一个层夹在层之间。
[0062]
在优选的实施方式中，多层柔性塑料输注容器由包括氧清除剂层的至少三个层制成，氧清除剂层夹在多层柔性塑料容器的最外层和最内层之间，其中容器不含聚酰胺，并且其中填充有培美曲塞的水性溶液的容器是耐高压灭菌的。在一些实施方式中，多层柔性塑料输注容器可以具有存在于最外层和氧清除剂层之间以及氧清除剂层和最内层之间的其他中间层。在一些实施方式中，多层柔性塑料输注容器具有连接层(一个或多个)，该连接层(一个或多个)夹住两侧具有氧清除剂的层，并且帮助氧清除剂层在任一侧上与其他聚合物层结合。
[0063]
氧清除剂层包括具有吸收氧气或清除氧气性质的一种或多种氧清除剂材料。在一个或多个实施方式中，氧清除剂层由选自以下但不限于其的材料制成：乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、茂金属聚乙烯、聚甲基戊烯；乙烯/乙烯基芳烷基共聚物；无规-1,2-聚丁二烯、聚辛烯、1,4-聚丁二烯；乙烯/乙烯基环己烯共聚物；乙烯/丙烯酸甲酯/环己烯基丙烯酸甲酯三元共聚物；环己烯基丙烯酸甲酯的均聚物或共聚物；乙烯/丙烯酸甲酯/环己烯基丙烯酸甲酯三元共聚物、乙烯/乙烯基环己烯共聚物、乙烯/环己烯基丙烯酸甲
酯共聚物和其混合物。在一些实施方式中，氧清除剂层可以具有作为该层的一部分的氧吸收剂或催化剂，例如铁、镍、铜、锰、钴、铑、钛、铬、钒、钌等的过渡金属盐，比如硬脂酸钴、新癸酸钴；沸石、基于二氧化硅的氧吸收剂、基于铁的清除剂、木炭等。在优选的实施方式中，氧清除剂层由选自乙烯-乙烯醇共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的聚合物制成。在更优选的实施方式中，氧清除剂层由乙烯-乙烯醇共聚物制成。在具体实施方式中，氧清除层具有在大约1微米至大约80微米，优选地大约5微米至20微米的范围内的厚度，比如例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20微米。在一个优选的实施方式中，氧清除层具有10微米的厚度。
[0064]
在一个或多个实施方式中，根据本发明的静脉内剂型的多层柔性塑料输注容器的最外层由选自以下但不限于其的聚合物制成：聚对苯二甲酸亚烷基酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯；聚萘二甲酸亚烷基酯如聚萘二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸丙二醇酯等的均聚物或共聚物。最外层用作保护阻挡层。在一些实施方式中，最外层可以由材料如聚(乙烯醇)、聚丙烯腈、金属箔、sio
x
化合物、聚苯乙烯基膜、聚偏二氯乙烯制成。在优选的实施方式中，柔性塑料输注容器的最外层由选自聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯的聚合物制成。在一个优选的实施方式中，最外层由聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)制成。最外层也不含聚酰胺。在优选的实施方式中，最外层具有在大约5微米至大约50微米，优选地5至20微米的范围内的厚度，比如例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20微米。在一个优选的实施方式中，最外层具有12微米的厚度。
[0065]
在一个或多个实施方式中，与培美曲塞的水性溶液直接接触的多层柔性塑料输注容器的最内层由选自以下但不限于其的聚合材料制成：聚亚烷基聚合物或共聚物如聚乙烯聚合物或共聚物；环烯烃均聚物或共聚物如环烯烃聚合物；乙烯丙烯嵌段共聚物；乙烯/α-烯烃共聚物；氧渗透聚烯烃等。在可选的实施方式中，最内层可以由聚丙烯聚合物或共聚物制成。最内层不含聚酰胺。优选地，最内层选自聚乙烯层和环烯烃层。在一个优选的实施方式中，最内层由基于聚乙烯的聚合物组成。优选使用的聚乙烯聚合物的实例包括低密度聚乙烯聚合物、线性低密度聚乙烯聚合物、直链低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、高密度聚乙烯聚合物或其混合的组合物。在一个优选的实施方式中，内层由线性或非线性的低密度聚乙烯聚合物组成。在另一个优选的实施方式中，内层由高密度聚乙烯聚合物组成。在一个实施方式中，优选地使用线性低密度聚乙烯和高密度聚乙烯的混合物，因为该混合物具有彼此互补的性质。
[0066]
在可选的实施方式中，最内层由环烯烃聚合物或共聚物组成。环烯烃聚合物可以是环烯烃均聚物(cop)或环烯烃共聚物(coc)或其混合物。环烯烃均聚物(环烯烃聚合物，或cop)是包括单一类型的环烯烃单体的均聚物。环烯烃(环状烯烃)是单一不饱和或多不饱和的，单环或多环系统比如环烯烃(如环丙烯、环戊烯、环丁烯、环己烯)、双环烯烃(如降冰片烯、二环戊二烯)、三环烯烃、四环烯烃(四环十二碳烯))等。环系统可以是单取代或多取代的。环烯烃共聚物(coc)包括环烯烃和共聚单体，其中环烯烃与一种或多种共聚单体共聚合。合适的共聚单体是2至20个碳原子，优选地2至6个碳原子的未取代的或取代的烯烃，比如乙烯、丁烯等。这些烯烃的任一种可以单独使用，或者两种或多种类型的烯烃可以组合使用。在优选的实施方式中，最内层由选自超低密度聚乙烯、低密度聚乙烯、线性低密度聚乙
烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯或环烯烃聚合物的聚合物制成并且不含聚酰胺。在一个优选的实施方式中，与水性溶液直接接触的柔性塑料输注容器的最内层由选自聚乙烯和环烯烃的聚合物制成。最内层具有在大约10微米至大约220微米，优选地10微米至大约50微米，更优选地15至30微米的范围内的厚度，比如例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30微米。在一个具体实施方式中，最外层具有20微米的厚度。
[0067]
在一个或多个实施方式中，根据本发明的多层柔性塑料输注容器具有在50微米至500微米的范围内；优选地在100微米至450微米的范围内，更优选地在200至350微米的范围内的总厚度，比如例如210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345或350微米。在一个或多个实施方式中，根据本发明的多层柔性塑料输注容器具有小于100cc/(m2·
天
·
atm)，优选地小于50cc/(m2·
天
·
atm)，更优选地小于20cc/(m2·
天
··
atm)，更优选地小于10cc/(m2·
天
·
atm)和最优选地小于1cc/(m2·
天
·
atm)的透氧率。不具有任何氧清除剂层的本领域可获得的多层柔性塑料容器具有在400至1500cc/(m2·
天
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atm)的范围内的透氧率。
[0068]
在优选的实施方式中，多层柔性塑料输注容器包括至少三个层，该至少三个层包括选自聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯或聚萘二甲酸乙二醇酯的聚合物的最外层，包括氧清除剂的中间层，和选自聚乙烯层或环烯烃层的最内层。在更优选的实施方式中，多层柔性塑料输注容器由至少三个层制成，其包括选自聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯的聚合物的最外层、包括选自乙烯-乙烯醇共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的氧清除剂的中间氧清除剂层和由选自聚乙烯和环烯烃的聚合物制成的最内层。
[0069]
在更优选的实施方式中，多层柔性塑料输注容器由至少十个层制成，该至少十个层包括选自聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯的聚合物的最外层，包括选自乙烯-乙烯醇共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的氧清除剂的中间氧清除剂层和由选自聚乙烯和环烯烃的聚合物制成的最内层，其中多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺并且是耐高压灭菌的。
[0070]
在更优选的实施方式中，多层柔性塑料输注容器由十三个层制成，该十三个层包括聚对苯二甲酸乙二醇酯的最外层、由乙烯-乙烯醇共聚物制成的氧清除剂层、在氧清除剂层的任一侧上的粘合剂连接层、由高密度聚乙烯聚合物制成的最内层、以及存在于最外层和氧清除剂层之间和氧清除剂层和最内层之间的其他内层。这些内层由线性低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、环烯烃和粘合剂聚合物制成。多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺。
[0071]
在另一个实施方式中，多层柔性塑料输注容器包括至少三个层，该至少三个层包括由聚对苯二甲酸乙二醇酯制成的最外层、由乙烯-乙烯醇共聚物制成的中间层和由聚乙烯聚合物制成的最内层，其中多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺并且是耐高压灭菌的。
[0072]
在进一步优选的实施方式中，多层柔性塑料输注容器由十三个层组成，该十三个层包括由聚对苯二甲酸乙二醇酯制成的最外层、由乙烯-乙烯醇共聚物制成的中间层和由聚乙烯聚合物制成的最内层，其中多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺并且是耐高压灭菌的。
[0073]
在进一步优选的实施方式中，多层柔性塑料输注容器包括至少三个层，该至少三个层包括由聚对苯二甲酸乙二醇酯制成的最外层、由乙烯-乙烯醇共聚物制成的中间层和
由环烯烃聚合物制成的最内层，其中多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺并且是耐高压灭菌的。
[0074]
在一个或多个实施方式中，根据本发明的多层柔性塑料输注容器可以进一步包括存在于最外层和中间氧清除剂层之间和/或存在于中间氧清除剂层和最内层之间的另外的层。可能存在的一个或多个层包括由选自以上所述的聚乙烯聚合物和环烯烃聚合物的材料制成的层，比如例如高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、环烯烃聚合物和环烯烃共聚物。
[0075]
在一个或多个实施方式中，根据本发明的多层柔性塑料输注容器可以进一步包括粘合剂层(一个或多个)，也被称为层压层(一个或多个)或连接层(一个或多个)。这些粘合剂层可以存在以影响外层、中间层和内层彼此的适当结合。在一个实施方式中，最外层通过干层压与包括氧清除剂的内层/中间层结合。在另一个实施方式中，最外层通过粘合剂树脂层与包括氧清除剂的内层/中间层粘合。在一个优选的实施方式中，连接层存在于氧清除剂层的两侧上，或者存在于最外层和中间层之间和/或存在于中间层和最内层之间。粘合剂层可以由选自以下的粘合剂材料制成：乙烯(甲基)丙烯酸酯或共聚物、改性的eva、环氧树脂组合物、聚乙烯基树脂粘合剂，聚乙烯基树脂粘合剂选自但不限于线性低密度聚乙烯粘合剂树脂、高密度聚乙烯粘合剂树脂、直链低密度聚乙烯粘合剂树脂。在另一个实施方式中，粘合剂层包括α-烯烃和不饱和羧酸的单体或不饱和二羧酸的酸酐的共聚物。在一个实施方式中，粘合剂层具有防潮性质。在另一个实施方式中，粘合剂层优选地含有具有粘合性质的热塑性树脂。在一个具体实施方式中，连接层夹在包括氧清除剂的层中间。连接层可以由与未改性的聚烯烃或其他合适的聚合物掺合的改性的聚烯烃制成。改性的聚烯烃通常是聚乙烯聚合物或聚乙烯共聚物。改性聚乙烯可以是超低密度聚乙烯(uldpe)、低密度聚乙烯(ldpe)、线性低密度聚乙烯(lldpe)、中密度聚乙烯(mdpe)和高密度聚乙烯(hdpe)。
[0076]
在一个优选的实施方式中，本发明提供了静脉输注剂型，其包括填充在多层柔性塑料输注容器中的浓度在0.1mg/ml至20.0mg/ml的范围内，优选地在2.0至15.0mg/ml的范围内的培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液，其中多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺并且是耐高压灭菌的，其中多层柔性塑料输注容器具有夹在多层之间的氧清除剂层，并且其中多层柔性塑料输注容器的最外层由选自聚对苯二甲酸亚烷基酯和聚萘二甲酸亚烷基酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯或聚萘二甲酸丙二醇酯的均聚物或共聚物的聚合物制成，并且最内层由选自聚乙烯和环烯烃聚合物的聚合物制成。
[0077]
在另一个实施方式中，本发明提供了静脉输注剂型，其包括填充在多层柔性塑料输注容器中的浓度在1.0mg/ml至20.0mg/ml的范围内，优选地2.0至15.0mg/ml的范围内的培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液，其中多层柔性塑料输注容器具有夹在多层之间的氧清除剂层，并且其中多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺并且是耐高压灭菌的，其中多层柔性塑料输注容器的多层膜具有小于100cc/(m2·
天
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atm)，优选地小于50cc/(m2·
天
··
atm)，更优选地小于1cc/(m2·
天
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atm)的透氧率。多层膜具有在50μm至500μm的范围内；优选地在100μm至450μm的范围内，更优选地在200至350μm的范围内的总厚度。多层柔性塑料输注容器的最外层由聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)聚合物制成，并且最内层由选自聚乙烯和环烯烃聚合物的聚合物制成。
[0078]
在优选的实施方式中，本发明提供了静脉输注剂型，其包括填充在多层柔性塑料输注容器中的浓度在3.5mg/ml至13.0mg/ml范围内，比如例如4.0、4.5、5.0、5.5、6、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5或13.0mg/ml的培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液，其中多层柔性塑料输注容器包括至少三个层，该至少三个层包括选自聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯的聚合物的最外层，由选自乙烯-乙烯醇共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的氧清除剂制成的中间层，在氧清除剂层任一侧上的粘合剂连接层，由聚乙烯聚合物或环烯烃聚合物制成的最内层，和存在于最外层和氧清除剂层之间和存在于氧清除剂层和最内层之间的任选的其他内层。内层(一个或多个)可以由线性低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、环烯烃和粘合剂聚合物制成。多层柔性塑料输注容器具有小于100cc/(m2·
天
·
atm)的透氧率和50μm至500μm，优选地10至300μm的厚度；进一步地，其中多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺并且是耐高压灭菌的。
[0079]
在优选的实施方式中，本发明提供了静脉输注剂型，其包括培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液，该水性溶液基本上由浓度在2.0mg/ml至15.0mg/ml的范围内，比如例如2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5或15.0mg/ml的培美曲塞或其药学上可接受的盐，渗透剂，ph调节剂和注射用水组成，其中水性溶液具有在6.5至8.0的范围内的ph并且填充在多层柔性塑料输注容器中，其中多层柔性塑料输注容器包括至少三个层，该至少三个层包括选自聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯的聚合物的最外层，由选自乙烯-乙烯醇共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的氧清除剂制成的中间层，在氧清除剂层任一侧上的粘合剂连接层，由聚乙烯聚合物或环烯烃聚合物制成的最内层，以及存在于最外层和氧清除剂层之间和存在于氧清除剂层和最内层之间的任选的其他内层。内层可以由线性低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、环烯烃和粘合剂聚合物制成；其中多层柔性塑料输注容器具有小于100cc/(m2·
天
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atm)的透氧率和50至500μm的厚度；进一步地，其中多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺并且是耐高压灭菌的。
[0080]
在更另一个优选的实施方式中，本发明提供了静脉输注剂型，其包括培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液，该水性溶液基本上由浓度在2.0mg/ml至15.0mg/ml的范围内，比如例如2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5或15.0mg/ml的培美曲塞或其药学上可接受的盐，渗透剂，ph调节剂和注射用水组成，其中水性溶液不含添加的稳定剂比如抗氧化剂、氨基酸、胺、络合剂、环糊精、螯合剂、共溶剂、醇、丙三醇和丙二醇；其中水性溶液具有在7.0至7.5的范围内的ph并且填充在多层柔性塑料输注容器中，其中多层柔性塑料输注容器由十三个层制成，该十三个层包括聚对苯二甲酸乙二醇酯的最外层，由乙烯-乙烯醇共聚物制成的中间氧清除剂层，在氧清除剂层任一侧上的粘合剂连接层，由聚乙烯聚合物制成的最内层，以及存在于最外层和氧清除剂层之间和存在于氧清除剂层和最内层之间的其他内层(一个或多个)，其中内层由线性低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、环烯烃和粘合剂聚合物制成；其中多层柔性塑料输注容器具有小于100cc/(m2·
天
·
atm)的透氧率和30至300μm的厚度；进一步地，其中多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺并且是耐高压灭菌的。
[0081]
在一些实施方式中，本发明提供包括两个或更多个多层柔性塑料输注容器的装置(set)，该多层柔性塑料输注容器包括培美曲塞或其药学上可接受的盐，其中该装置适合于具有在1.3至2.4m2范围内的体表面积的癌症患者，其中每个输注容器填充有培美曲塞的水性溶液，该培美曲塞的水性溶液包括浓度在2.0至15.0mg/ml范围内的培美曲塞，渗透剂，ph调节剂以将溶液的ph调节至7.0至8.0范围内，其中该溶液不含任何抗氧化剂、氨基酸、胺、络合剂、环糊精、螯合剂或共溶剂比如醇、丙三醇或丙二醇；其中多层柔性塑料输注容器包括至少三个层，该至少三个层包括选自聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯的聚合物的最外层，由选自乙烯-乙烯醇共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的氧清除剂制成的中间层，在氧清除剂层任一侧上的粘合剂连接层，由聚乙烯聚合物或环烯烃聚合物制成的最内层，进一步地，其中多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺并且是耐高压灭菌的。
[0082]
在一方面，培美曲塞的静脉输注剂型在非鳞状非小细胞肺癌和间皮瘤的治疗中是有用的。优选地，剂型以500mg/m2的剂量静脉内给药(单独或作为与其他药剂的组合疗法)，优选地几分钟比如5至30分钟的时间段内输注。因此，根据本发明的每个输注容器可以在完好、灭菌的容器中提供总剂量，并且容器包括对应于该剂量的量的培美曲塞，其基于患者的体表面积。在一些实施方式中，两个或三个容器一起提供总的期望的治疗剂量。基于此，根据本发明提供以下实施方式。
[0083]
在一个实施方式中，提供了根据本发明的装置，该装置包括至少两个多层柔性塑料输注容器，每个填充有相同体积(例如100ml)的培美曲塞的水性溶液，其中至少两个容器包括在2.0mg/ml至15.0mg/ml范围内的不同浓度的培美曲塞。例如，提供了两个多层柔性塑料输注容器的装置，一个填充有100ml具有5.0mg/ml的浓度的培美曲塞的水性溶液，而另一个填充有100ml具有10.0mg/ml的浓度的培美曲塞的水性溶液。
[0084]
在另一个实施方式中，提供了根据本发明的装置，该装置包括至少两个多层柔性塑料输注容器，每个填充有选自50ml至500ml的相同体积的培美曲塞的水性溶液，并且具有在2.0至15.0mg/ml的范围内的相同浓度的培美曲塞。例如，提供了两个多层柔性塑料输注容器的装置，每个填充有100ml培美曲塞的水性溶液，每个具有10.0mg/ml的浓度。
[0085]
在另一个实施方式中，提供了根据本发明的装置，该装置包括至少两个多层柔性塑料输注容器，每个填充有具有在2.0至15.0mg/ml的范围内的相同浓度，但是具有选自50ml、60ml、70ml、80ml、90ml、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200ml的不同体积的培美曲塞的水性溶液。例如，提供了两个多层柔性塑料输注容器的装置，一个填充有100ml具有10.0mg/ml的浓度的培美曲塞的水性溶液，而另一个填充有50ml具有10.0mg/ml的浓度的培美曲塞水性的溶液。
[0086]
在一个优选的实施方式中，提供了根据本发明的装置，该装置包括二十个多层柔性塑料输注容器，每个填充有100ml培美曲塞的水性溶液，其中容器包括如下不同浓度的培美曲塞：3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0mg/ml、5.5mg/ml、6.0mg/ml、6.5mg/ml、7.0mg/ml、7.5mg/ml、8.0mg/ml、8.5mg/ml、9.0mg/ml、9.5mg/ml、10.0mg/ml、10.5mg/ml、11.0mg/ml、11.5mg/ml、12.0mg/ml、12.5mg/ml和13.0mg/ml。
[0087]
在更优选的实施方式中，提供了根据本发明的装置，该装置包十三个多层柔性塑料输注容器，每个填充有100ml培美曲塞的水性溶液，其中容器包括如下不同浓度的培美曲
塞：
[0088]
3.5mg/ml、5.0mg/ml、6.0mg/ml、6.5mg/ml、7.0mg/ml、7.5mg/ml、8.0mg/ml、8.5mg/ml、9.0mg/ml、10.0mg/ml、11.0mg/ml、12.0mg/ml和13.0mg/ml。
[0089]
在另一个实施方式中，提供了根据本发明的装置，该装置包括至少两个多层柔性塑料输注容器，每个填充有相同或不同体积的培美曲塞的水性溶液，其中的一个容器包括浓度在大约2.0mg/ml至15.0mg/ml的范围内的培美曲塞的水性溶液，和另一个容器包括浓度在大约0.1至1.9mg/ml的范围内的培美曲塞的水性溶液。例如，提供了具有两个多层柔性塑料输注容器的装置，一个填充有100ml具有13.0mg/ml的浓度的培美曲塞的水性溶液，而另一个填充有100ml具有0.5mg/ml的浓度的培美曲塞的水性溶液。例如，提供了两个多层柔性塑料输注容器的装置，一个填充有100ml具有10.0mg/ml的浓度的培美曲塞的水性溶液，而另一个填充有50ml具有1.0mg/ml的浓度的培美曲塞的水性溶液。在该实施方式中，具有在0.1至1.0mg/ml的范围内的更低浓度的溶液的容器可以与具有2.0mg/ml至15.0mg/ml的浓度的主要容器一起用作补充(top up)容器，以适合用于特定适应症的所需剂量的抗癌药物。
[0090]
根据一方面，根据本发明的培美曲塞的静脉输注剂型在以下的治疗中是有用的：
[0091]
(i)与顺铂组合治疗非鳞状、非小细胞肺癌，特别地用于局部晚期或转移性非鳞状、非小细胞肺癌患者的初始治疗；
[0092]
(ii)与卡铂和派姆单抗组合治疗非鳞状、非小细胞肺癌，特别地用于转移性、非鳞状、非小细胞肺癌患者的初始治疗；
[0093]
(iii)作为单一药剂治疗非鳞状、非小细胞肺癌，特别地用于局部晚期或转移性非鳞状、非小细胞肺癌患者——在四个周期的铂基一线化疗之后该患者的疾病没有进展——的维持治疗；
[0094]
(iv)作为单一药剂治疗非鳞状、非小细胞肺癌，特别地用于治疗在先前化疗后患有复发性、转移性非鳞状、非小细胞肺癌患者，和/或
[0095]
(v)与顺铂组合治疗间皮瘤，特别地用于恶性胸膜间皮瘤患者——该患者的疾病是无法切除的或者另外地该患者不适合进行治愈性手术——的初始治疗。
[0096]
根据本发明的培美曲塞的静脉输注剂型在上述适应症的治疗中是有用的，其作为静脉输注以500mg/m2的剂量优选地在5至30分钟的时间段内，例如10分钟内给药。
[0097]
根据本发明，在高压灭菌之后，填充有培美曲塞的水性溶液的多层柔性塑料输注容器可以在长期储存期间包装在具有简单配置的次级包装中，而没有任何精细或复杂的配置。由于多层柔性塑料输注容器的独特配置——氧清除剂层夹在最内层和最外层之间，它允许使用具有简单配置的次级包装，该次级包装不具有任何特殊的特征，比如氧清除层或吸收层。也就是说，这种次级包装可以是简单的小袋或纸盒，其不具有任何精细的特征，比如氧阻挡层或清除剂。这提供了较低的成本，因为次级包装不含有可能另外地增加成本的任何添加剂。次级包装可以是外包装小袋或袋子或膜或纸盒或其他合适地包装的形式。次级包装由铝材料制成，比如例如铝袋或铝膜。根据本发明，不需要在多层柔性塑料输注容器和二次外包装小袋之间的空间中放置一小袋氧清除剂。
[0098]
填充在多层柔性塑料输注容器中的培美曲塞的水性溶液可以包括培美曲塞的任何药学上可接受的盐，比如被提及为钠、二钠、钾、锂、钙、镁、铝、锌、铵、三甲基铵、三乙基
铵、单乙醇铵、三乙醇铵、氨丁三醇、吡啶、取代的吡啶盐等的那些。虽然可以使用培美曲塞的任何合适的药学上可接受的盐，优选地，药学上可接受的盐是七水合培美曲塞二钠。本公开内容中提及的培美曲塞或其药学上可接受的盐的量或浓度表达为与培美曲塞游离酸形式等同的量。培美曲塞或其药学上可接受的盐可以以在大约0.1mg/ml至大约20.0mg/ml的范围内的量存在于水性溶液中。在一些优选的实施方式中，培美曲塞或其药学上可接受的盐可以以在大约2.0mg/ml至15.0mg/ml的范围内的量，比如例如2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5或15.0mg/ml，更优选地以在大约3.5mg/ml至大约13.0mg/ml的范围内的量存在于水性溶液中。在一些可选的实施方式中，培美曲塞或其药学上可接受的盐可以以在大约0.1mg/ml至大约1.0mg/ml的范围内的量，比如例如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0mg/ml存在于水性溶液中。
[0099]
每个容器中的水性溶液的体积是大体积，因此意思是体积在大约50ml至1000ml，优选地在大约80ml至500ml的范围内，比如例如80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、300、350、400、450或500ml。在一个优选的实施方式中，体积可以在大约100ml至240ml的范围内。在一些可选的实施方式中，体积可以在250ml至500ml的范围内。
[0100]
在一个或多个实施方式中，本发明的静脉输注剂型中培美曲塞的水性溶液中溶解的氧含量是百万分之2份(ppm)或更小，即0至2ppm，优选地0至1.0ppm，更优选地0至0.5ppm，比如例如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48或0.49ppm。为了实现且维持溶解的氧含量在0至2ppm的范围内，用惰性气体如氮气或氩气吹扫水性溶液。容器中含有的溶液中溶解的氧含量可以通过使用溶解氧测定仪，比如以商品名seven go
tm
、seven duo go pro
tm
(注册商标-mettlertoledo)销售，或者通过使用本领域已知的其他方法比如winkler-azide滴定法，使用隔膜电极(仪器分析)的方法等来确定。
[0101]
水性溶液可以包括肠胃外可接受的赋形剂，比如但不限于渗透剂或张力调节剂、ph调节剂、表面活性剂或缓冲剂。在一个实施方式中，渗透剂用于调节溶液的张力并且使得溶液与肠胃外/血浆流体等渗。可以使用的渗透剂选自但不限于氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、右旋糖、蔗糖等或其混合物。
[0102]
根据本发明的培美曲塞的水性溶液具有在6.0至11.0的范围内，优选地在大约6.5至8.0的范围内的ph，比如例如6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.05、7.10、7.15、7.20、7.25、7.30、7.35、7.40、7.45、7.50、7.55、7.60、7.65、7.70、7.75、7.80、7.85、7.90或7.95。通过使用ph调节剂可以调节溶液的ph并且如果需要，缓冲剂可以用于将ph维持在所述范围。可以使用的ph调节剂包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、硫酸、乙酸、乙酸钠、酒石酸等和其混合物。在一个优选的实施方式中，ph调节剂是氢氧化钠和盐酸。可以用于调节并维持ph的缓冲剂或缓冲试剂可以选自药学上可接受的缓冲剂系统的非限制性组，比如柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂等或其混合物。在一个实施方式中，通过本发明的溶液中存在的成分可以自动调节ph。
[0103]
根据本发明的水性溶液不含抗氧化剂、络合剂如环糊精、螯合剂和氨基酸。重要的是，注意，虽然本发明的培美曲塞的水性溶液不含添加的稳定剂比如抗氧化剂、氨基酸、胺、络合剂比如环糊精、或共溶剂比如丙三醇、丙二醇，但是即使经受高压灭菌，剂型是稳固的且化学稳定的。它是在物理和化学上是稳定的并且可以直接给药，因为无菌性是完好的。这在肿瘤学肠胃外药物递送领域是一个很大的优势。
[0104]
根据本发明的培美曲塞的水性溶液基本上由培美曲塞或其药学上可接受的盐、渗透剂、ph调节剂和水性载体如注射用水组成，其中水性溶液具有在6.5至8.0的范围内的ph。本文使用的术语“基本上由
……
组成”意思是根据本发明的静脉输注剂型的培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液不含添加的稳定剂，比如抗氧化剂、氨基酸、胺、络合剂比如环糊精、螯合剂或共溶剂比如醇、丙三醇、丙二醇等。
[0105]
根据本发明，当培美曲塞的静脉输注剂型经受高压灭菌时，在高压灭菌之后，培美曲塞的水性溶液中总的杂质水平的增加不超过按培美曲塞的重量计0.5％，并且在刚刚高压灭菌之后，溶液显示不存在聚酰胺-11环状二聚体和/或聚酰胺-11环状三聚体。
[0106]
根据本发明，当培美曲塞的静脉输注剂型经受高压灭菌时，按重量计不超过0.2％的杂质b或按重量计不超过0.2％的杂质c存在于水性溶液中，并且在刚刚高压灭菌之后，溶液不含聚酰胺11-环状二聚体或聚酰胺11-环状三聚体的颗粒。
[0107]
当在室温下，即25℃/40％rh储存至少一年时或者当在40℃/25％相对湿度的加速稳定条件下储存6个月时，根据本发明的培美曲塞的静脉输注剂型是稳定的。在储存所述时间段之后，已知的氧化杂质如杂质b和杂质c的含量和最高未知杂质的含量不超过按培美曲塞的重量计的0.24％；优选地不超过按培美曲塞的重量计的0.2％，更优选地不超过按培美曲塞的重量计的0.15％。在室温下，即在25℃/40％rh储存至少一年或者当在40℃/25％相对湿度的加速稳定条件下储存6个月时，总的杂质的含量不超过按培美曲塞的重量计的2.0％，优选地不超过按重量计的1.5％，更优选地不超过按培美曲塞的重量计的1.0％。在40℃/25％相对湿度下的六个月加速储存稳定数据对应于在室温下大约两年的储存稳定性。本发明的静脉输注剂型在至少一年例如高达一年，更优选地高达两年的延长的时间段内是稳定的，使得水解杂质a的含量不超过按培美曲塞的重量计的0.24％，并且杂质b、c和f的含量不超过按培美曲塞的重量计的0.24％，并且最高未知杂质的含量不超过按培美曲塞的重量计的0.24％，并且总的杂质的含量不超过按培美曲塞的重量计的2.0％。
[0108]
本发明进一步提供了制备培美曲塞的静脉输注剂型的方法，该方法包括以下步骤：
[0109]
a)将包括浓度为1.0至20.0mg/ml的培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液填充到多层柔性塑料输注容器中，其中多层柔性塑料输注容器具有夹在容器的最外层和最内层之间的氧清除剂层，并且容器不含聚酰胺，
[0110]
b)对步骤(a)的填充的容器高压灭菌。
[0111]
由此在高压灭菌之后，培美曲塞的水性溶液具有不超过按培美曲塞的重量计的0.5％的总的杂质，并且不含聚酰胺11-环状二聚体或聚酰胺11-环状三聚体。
[0112]
在一个优选的实施方式中，本发明提供了制备培美曲塞的稳定的静脉输注剂型的方法，该方法包括以下步骤：
[0113]
a)将包括浓度为2.0至15.0mg/ml的培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液
填充到多层柔性塑料输注容器中，该多层包括至少三个层：最外层、氧清除剂层和最内层，其中多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺，
[0114]
b)在110℃至125℃的范围内的温度下对步骤(a)的填充的容器高压灭菌，持续在5分钟至60分钟的范围内的时间段，并且灭菌压力在大约2.0至4.0bar g范围内，
[0115]
其中在高压灭菌期间，容器没有通过次级包装来包装或外包装，
[0116]
c)将高压灭菌的多层柔性塑料输注容器包装在次级包装中。
[0117]
在一个具体实施方式中，本发明提供了制备稳定的培美曲塞的静脉输注剂型的方法，该包括以下步骤：
[0118]
a)制备由浓度为2.0至15.0mg/ml培美曲塞或其药学上可接受的盐组成的水性溶液，
[0119]
b)用氮气吹扫溶液，
[0120]
c)将(b)的水性溶液填充到多层柔性塑料输注容器中，该多层包括至少三个层：最外层、中间氧清除层和最内层，其中多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺，
[0121]
d)用惰性气体填充顶部空间并且密封容器；
[0122]
e)通过使其在120℃至125℃范围内的温度下经受蒸汽灭菌，持续在大约10分钟至25分钟的范围内的时间段，对步骤(d)的填充的容器高压灭菌，并且灭菌压力为大约2.5至3.5bar g，
[0123]
其中在高压灭菌期间，容器没有通过次级包装来包装或外包装，
[0124]
f)使步骤(e)的高压灭菌的容器经受目测检查，
[0125]
将检查过的多层柔性塑料输注容器包装在次级包装中。
[0126]
在一方面，本发明提供了通过包括以下的步骤的方法制备的培美曲塞的静脉输注剂型
–
[0127]
a)将包括浓度为2.0至15.0mg/ml的培美曲塞或其药学上可接受的盐的水性溶液填充到多层柔性塑料输注容器中，该多层包括至少三个层：最外层、氧清除剂层和最内层，其中多层柔性塑料输注容器不含聚酰胺，
[0128]
b)在110℃至125℃的范围内的温度下对步骤(a)的填充的容器高压灭菌，持续在5分钟至60分钟的范围内的时间段，并且灭菌压力在大约2.0至3.5bar g的范围内，其中在高压灭菌期间，容器没有通过次级包装来包装或外包装，
[0129]
c)将高压灭菌的多层柔性塑料输注容器包装在次级包装中。
[0130]
在本文中将实施方式描述为包括某些特征/要素。本公开内容还扩展至由所述特征/要素组成或基本上由所述特征/要素组成的单独的实施方式。
[0131]
在下文中，通过实施例的方式更具体地描述了本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围并且仅仅用作说明。
[0132]
比较实施例ⅰ[0133]
该比较实施例证明了与培美曲塞溶液相关的问题，即，即使用氮气吹扫溶液并且用氮气填充顶部空间，在高压灭菌之后，总的杂质也显著增加。
[0134]
表1：培美曲塞的水性溶液的详细说明
[0135]
成分浓度(％w/v)等于培美曲塞的七水合培美曲塞二钠1.1
氯化钠0.9氢氧化钠和盐酸适量以调节ph为7.2注射用水适量至100ml
[0136]
将氯化钠溶解在注射用水中。将氮气吹扫到其中以获得小于1ppm的溶解氧水平。然后将七水合培美曲塞二钠添加至氯化钠溶液，并且搅拌溶液至培美曲塞钠溶解。使用氢氧化钠/盐酸将溶液的ph调节至7.2。用注射用水补充体积。连续进行氮气吹扫以维持小于1ppm的溶解氧水平。然后将水性溶液通过孔径为0.2微米的膜过滤器过滤。将100ml过滤的水性溶液填充到以下多层柔性塑料容器的每个中：
[0137]
(i)由多层聚烯烃膜制成的多层柔性塑料容器，该多层聚烯烃膜从外侧至内侧具有由以下制成的层：聚环己烷二甲基环己烷二羧酸酯弹性体；官能化乙烯α-烯烃共聚物；乙烯α-烯烃共聚物；苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物；和乙烯丙烯共聚物，(被称为cpet-tie-pe-tie-epc)。
[0138]
(ii)多层柔性塑料容器，其由聚丙烯聚合物与苯乙烯-乙烯-丁烯(seb)嵌段共聚物的外层，二者均由聚丙烯基聚烯烃聚合物与苯乙烯-乙烯丁烯嵌段共聚物制成的中间层和内层制成。
[0139]
(iii)多层柔性塑料容器，其由环烯烃聚合物的内层、线性低密度聚乙烯聚合物的中间层和低密度聚乙烯聚合物的外层制成。
[0140]
这些输注容器在其任一个层中均不含氧清除剂。
[0141]
在用氮气置换顶部空间之后，将填充的多层塑料输注容器(i)、(ii)、(iii)密封。容器被覆盖或包装，以在121℃下经受高压灭菌15分钟。通过高效液相色谱法在高压灭菌之前和之后测量总的杂质％、杂质b、c、f％和最高未知杂质％来确定化学稳定性，其结果在以下表2中呈现：
[0142]
表2：化学分析的结果
[0143][0144]
据观察，在这些容器中的每个中，在高压灭菌之后杂质的水平显著增加，例如在容器(i)中，杂质b％、杂质c％和最高未知杂质％从初始增加超过8倍，由此在高压灭菌之后每种杂质的量增加到超过0.2％并且杂质f％增加超过5倍。而且，当根据比较实施例ⅰ的培美曲塞的静脉输注剂型经受高压灭菌时，总的杂质％显著增加。
[0145]
比较实施例ⅱ[0146]
该比较实施例证明了与使用含有聚酰胺且不具有氧清除剂层的多层柔性塑料输注容器相关的问题的发现。
[0147]
根据比较实施例ⅰ制备培美曲塞的水性溶液并且填充到多层柔性塑料输注容器中，该多层柔性塑料输注容器具有由聚酰胺制成的最外层、由改性的聚烯烃制成的中间层和由聚乙烯制成的最内层，而在其任一个层中不具有氧清除剂。用氮气置换填充的容器的顶部空间，并且然后密封这些容器。这些密封的输注容器不被覆盖或包装，并且如此在121℃下经受高压灭菌15分钟。在高压灭菌之前和之后，通过测量总的杂质％、杂质b、c、f％和最高未知杂质％来确定化学稳定性。化学分析的结果在以下表3中呈现。
[0148]
表3：化学分析的结果
[0149][0150]
据观察，在高压灭菌之后，杂质的水平显著增加，例如，杂质b％、杂质c％和最高未知杂质％从初始增加超过7倍，由此在高压灭菌之后杂质的含量增加超过0.2％。而且，当比较实施例ⅱ的静脉输注剂型经受高压灭菌时，总的杂质％显著增加。
[0151]
比较实施例ⅲ[0152]
比较实施例ⅱii的水性溶液的物理观察表明存在棒状显微可见的颗粒。通过使用0.2μm聚醚砜过滤器过滤来从溶液分离这些显微可见的颗粒，并且使其经历拉曼光谱表征。通过将这些过滤的颗粒放置在拉曼g3id的石英板上记录这些颗粒的拉曼光谱。在图3中提供光谱。记录聚酰胺11环状单体和聚酰胺11环状二聚体的参比物质的拉曼光谱，并且分别在图1和图2中提供。图3中提供的颗粒的拉曼光谱中700-1260cm-1
(官能团：c-c)、1410-1460cm-1
(官能团：ch3&ch2变形)和1620-1690cm-1
(官能团：》c＝o与nh变形混合)位置处观察到的显著的峰——其分别与图1和图2中提供的聚酰胺11环状单体和聚酰胺11环状二聚体的聚酰胺参比物质的拉曼光谱中在相同位置处观察到的峰匹配——表明颗粒中存在聚酰胺11环状单体和聚酰胺11环状二聚体。
[0153]
通过使用lc-ms/ms技术的质谱来进一步表征如比较实施例ⅱ中在过滤之后从溶液分离的棒状显微可见的颗粒。使用具有大气压化学电离(apci)(具有正分子离子)的三重四极杆质谱仪ab-sciex api 3200进行分析。在100至1350道尔顿的质量范围m/z内进行扫描。
[0154]
参比物质——聚酰胺-11环状单体、聚酰胺-11环状二聚体和聚酰胺-11环状三聚体参比标准品的制备及其质谱：从sigma aldrich购买聚酰胺树脂并且溶解在合适的溶剂中。使用制备型hplc从聚酰胺树脂中分离聚酰胺树脂中存在的聚酰胺-11环状单体、聚酰胺-11环状二聚体和聚酰胺-11环状三聚体。将分离的聚酰胺-11环状单体、聚酰胺-11环状二聚体和聚酰胺-11环状三聚体溶解在甲醇中，并且混合在一起以形成复合混合物。将含有复合混合物的甲醇溶液注入到hplc-质谱仪的柱中并记录聚酰胺-11环状单体、聚酰胺-11环状二聚体和聚酰胺-11环状三聚体的参比物质的混合物的hplc-ms色谱图以及相应的质谱。如在图4a中所显示，hplc-ms色谱图显示了在2.438分钟、2.019分钟和1.600分钟的保留时间处的峰。如图4b中所显示，在保留时间为2.438分钟处的质谱图为具有550.6的分子离子质量的聚酰胺-11环状三聚体；如图4c中所显示，在保留时间为2.019分钟处的质谱图为具有367.2的分子离子质量的聚酰胺-11环状二聚体；并且如图4d中所显示，在保留时间为1.600分钟处的质谱图为具有184.6的分子离子质量的聚酰胺-11环状单体。
[0155]
显微可见的颗粒的质谱——将如比较实施例ⅱ中在过滤之后从溶液分离的棒状显微可见的颗粒溶解在甲醇中，并且将甲醇溶液注入到hplc-质谱仪的柱中并记录色谱图。图5a中的hplc-ms色谱图显示了在保留时间为2.438分钟和2.019分钟处的峰。如图5b中所显示，在保留时间为2.438min处的质谱图显示550.7的分子离子质量，表明聚酰胺-11环状三聚体的存在，并且如图5c中所显示，在保留时间为2.019分钟处的质谱图显示了367.2的分子离子质量，表明聚酰胺-11环状二聚体的存在。
[0156]
在以下表4中提供了所观察到的显微可见的颗粒以及参比物质的分子离子质量(m 1)

。
[0157]
表4：显微可见的颗粒的分子离子质量和从sigma aldrich购买的聚酰胺树脂样品的溶剂提取物的分子离子质量
[0158][0159][0160]
结果表明，观察到的显微可见的颗粒的550.7(m 1)

和367.2(m 1)

的分子离子质量(m 1)

分别与聚酰胺-11环状二聚体和聚酰胺-11环状三聚体的分子离子质量匹配，因而证实了颗粒为聚酰胺-11环状二聚体和聚酰胺-11环状三聚体。
[0161]
实施例1
[0162]
该实施例示出了根据本发明的输注剂型。该剂型通过以下给出的以下步骤制备：
[0163]
步骤(a)：制备比较实施例i中描述的培美曲塞溶液并且填充到多层柔性塑料输注容器中，该多层柔性塑料输注容器包括由聚对苯二甲酸乙二醇酯制成的最外层、(由乙烯-乙烯醇共聚物制成的)中间氧清除剂层和由高密度聚乙烯聚合物制成的最内层。容器不含聚酰胺层。填充的多层柔性塑料输注容器的顶部空间填充有惰性气体并且然后密封容器。
[0164]
步骤(b)：步骤(a)的填充的容器没有用次级包装覆盖或包装，但是同样地在高压釜中在121℃下经受高压灭菌，持续15分钟。
[0165]
在高压灭菌之前和之后，通过高效液相色谱法定量总的杂质％、已知杂质b、c、f％和最高未知杂质％。结果在以下表5中提供。
[0166]
表5：化学分析的结果
[0167][0168]
nd-未检测；rh-相对湿度
[0169]
表5中的结果表明，在高压灭菌之后，已知杂质例如杂质b、杂质c和杂质f的含量，最高未知杂质的含量以及总的杂质的含量与比较实施例ⅰ和ⅱ的容器中观察到的相应水平相比显著更低。在高压灭菌之后，水性溶液中的总的杂质％不超过0.5％。高压灭菌之后水性溶液中的总的杂质％的水平的增加为“不超过0.5％的增加”。在高压灭菌之后，根据本发明的实施例1中的总的杂质水平基本上没有增加(仅0.193％的轻微增加)，而在比较实施例ⅰ{容器(i)、(ii)和(iii)}中，总的杂质的含量显著增加，分别显著增加0.97％、0.96％和0.805％。而且，在比较实施例ⅱ的情况下，在高压灭菌之后，总的杂质的含量显著增加，其增加了0.863％。在根据本发明的工作实施例1中，在高压灭菌之后，其他已知杂质如杂质b、c或最高未知杂质的水平的增加是轻微的，而在比较实施例中，这些杂质的水平显著增加。例如，在高压灭菌之后，在根据本发明的工作实施例1中杂质b的含量仅是按重量计的0.059％，而在所有的比较实施例中，在高压灭菌之后，杂质b的含量超过按重量计0.2％。
[0170]
这证明了本发明人的发现，如果第一容器具有氧清除剂中间层，那么为了使输注剂型经受高压灭菌的目的，没有必要具有如wo2016/129000中那样次级包装。
[0171]
步骤(c)：对由步骤(b)获得的高压灭菌的容器进行目测检查。
[0172]
步骤(d)：将检查后的容器包装在铝小袋中。
[0173]
在两种不同的储存条件下，即在25℃/40％相对湿度(室温)下和在40℃/25％相对湿度(加速的储存条件)下，测试包装的容器的稳定性。杂质的分析结果在表6中给出。
[0174]
表6：化学分析的结果
[0175][0176]
nd-未检测；rh-相对湿度
[0177]
在40℃/25％相对湿度的加速储存条件下储存6个月之后，和在室温，即在25℃/40％rh下储存12个月之后，已知的氧化杂质如杂质b、杂质c或杂质f的含量不超过按培美曲塞的重量计的0.1％；最高未知杂质的含量不超过按培美曲塞的重量计的0.1％；并且总的
杂质的含量不超过按培美曲塞的重量计的1.0％。
[0178]
进行水性溶液的检查以检测任何可见或显微可见的颗粒的存在。未观察到可见的颗粒。显微可见的颗粒在规定的限度内。通过使用0.2μm膜过滤器过滤从水性溶液分离显微可见的颗粒。对过滤的颗粒进行其化学性质分析。在高压灭菌之后或在储存之后，在根据实施例1的静脉输注剂型中没有发现聚酰胺-11环状单体、聚酰胺-11环状二聚体和聚酰胺-11环状三聚体的颗粒。