一种BTK激酶抑制剂关键中间体的制备方法与流程

一种btk激酶抑制剂关键中间体的制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种btk激酶抑制剂关键中间体的制备方法，具体地涉及(r)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡咯-2-甲酸乙酯的制备方法，属于医药技术领域。


背景技术：

2.免疫细胞通常可以分为t细胞与b细胞两类，其中b细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。bruton酪氨酸蛋白激酶(btk)是酪氨酸蛋白激酶亚家族的成员之一，属于tec家族激酶，主要在造血细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统。bruton酪氨酸蛋白激酶(btk)是bcr信号通路中的一个关键的蛋白激酶。能够调节正常b细胞的成熟、分化，也与多种b细胞淋巴组织失调疾病密切相关。因此，靶向小分子抑制剂btk可对b细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的治疗提供效益。
3.pct/us2014/061393涉及式iι(r)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮，该化合物为新型btk激酶抑制剂，在激酶选择性、临床疗效或适应症以及安全性等方面均有所改善。
[0004]
wo2016007185a1的实施例1公开了该化合物的关键中间体(r)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡咯-2-甲酸乙酯的制备方法，该方法在制备目标化合物93c收率仅为22.8％，整个方法需要八步反应，存在多个反应步骤产率偏低、纯化困难，使得该路线总收率较低且放大可行性较差，并且方法中用到钯催化剂，成本较高。因此有必要改进现有的制备方法，减少反应步骤，降低原料成本，提高整体反应效率。


技术实现要素：

[0005]
为了解决上述技术问题，本发明提供一种式ι：(r)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡咯-2-甲酸乙酯的制备方法，该方法步骤短，提高产率，利于工业扩大生产。
[0006][0007]
本发明提供的一种(r)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡咯-2-甲酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：从对氟苯乙酮出发，与2,6-二氟苯酚发生取代反应得到中间体b；接着中间体b溴代得到中间体c；中间体c与(r)-1-boc-3-氨基吡咯烷发生取代反应得到中间体d；中间体d与3-氰基-2-氧代丙酸乙酯f经过关环反应得到目标化合物i。合成路线如下：
[0008][0009]
本发明所述技术方法，采用步骤具体如下：
[0010]
第一步：中间体b合成
[0011]
对氟苯乙酮与2,6-二氟苯酚在碱作用下，有机溶剂中升温反应得到中间体b；
[0012]
进一步地，所述碱选自碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠等。
[0013]
进一步地，所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等。
[0014]
进一步地，所述对氟苯乙酮与2,6-二氟苯酚摩尔比为1:0.9-1.1。
[0015]
第二步：中间体c合成
[0016]
中间体b与溴代试剂在酸作用下，有机溶剂中反应得到中间体c；
[0017]
进一步地，所述酸选自浓硫酸、冰醋酸等或其混合溶液。
[0018]
进一步地，所述有机溶剂选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二氧六环等。
[0019]
进一步地，所述溴代试剂选自n-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、过溴化吡啶氢溴酸盐等。
[0020]
进一步地，所述中间体b与溴代试剂摩尔比为1:0.5-1.1。
[0021]
第三步：中间体d合成
[0022]
中间体c与(r)-1-boc-3-氨基吡咯烷在碱作用下，有机溶剂中反应得到中间体d。
[0023]
进一步地，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺等。
[0024]
进一步地，所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈等。
[0025]
进一步地，所述中间体c与(r)-1-boc-3-氨基吡咯烷摩尔比为1:0.8-1.2。
[0026]
第四步：中间体f合成
[0027]
草酸乙酯与乙腈在碱作用下，有机溶剂中反应得到中间体f。
[0028]
进一步地，所述碱选自lihmds、n-buli、khmds等。
[0029]
进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、环戊基甲基醚、2-甲基四氢呋喃等。
[0030]
进一步地，所述草酸乙酯与乙腈摩尔比为1:1-1.2。
[0031]
第五步：产品i合成
[0032]
中间体d和中间体f在碱性条件下有机溶剂中加热反应，接着加入lewis酸和脱水溶剂，接着升温回流关环得到得目标化合物i。
[0033]
进一步地，所述中间体d与中间体f摩尔比为1:1-1.2。
[0034]
进一步地，所述碱性条件为采用t-buok、t-buona、meona、etona等。
[0035]
进一步地，所述lewis酸选自fecl3、ticl4、bph3、tsoh、bf
3-et2o、b(c6f5)3等中的一种或多种。
[0036]
进一步地，所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氧六环等。
[0037]
发明有益效果
[0038]
该方法缩短了步骤，提高了产率，避免了使用重金属催化剂，利于工业扩大生产，减少对环境的污染。
[0039]
第一、与现有工艺工艺8步22.8％总收率相比，该方法将步骤缩短至5步，收率提高到47％，同时反应操作更加简便；
[0040]
第二、该方法避免了使用重金属催化剂做偶联反应，避免了多步过柱纯化操作利于工业放大生产。
具体实施方式
[0041]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
[0042]
实施例1
[0043]
第一步：
[0044]
氮气保护下，在反应釜内依次加入n,n-二甲基甲酰胺10kg、2,6-二氟苯酚(0.85kg,6.53mol)和对氟苯乙酮(1kg,7.24mol)，搅拌下待体系溶清。接着加入碳酸钠(1.53kg,14.48mol)后油浴升温至150-155℃继续搅拌16小时。检测反应完毕，将物料降温至60℃，倒人10l冰水中，过滤洗涤得1.46kg中间体b，收率90.2％。第二步：
[0045]
氮气保护下，在反应釜内将中间体b(1.46kg,5.88mol)和冰醋酸0.50kg加入二氧六环15l中，分3批加入二溴海因(0.86kg,3.00mol)后搅拌反应过夜，反应完毕室温搅拌下倒入15l水中，过滤，重结晶得到1.61kg中间体c，收率83.8％。
[0046]
第三步：
[0047]
氮气保护下，在反应釜内将(r)-1-boc-3-氨基吡咯烷(0.73kg,3.94mol)和三乙胺(0.99kg,9.84mol)溶于n,n-二甲基乙酰胺7l中，冰盐冷却至-5～0℃，滴加中间体c(1.61kg,4.92mol)/n,n-二甲基乙酰胺6l溶液，滴毕保温反应3小时，tlc检测反应完毕，处理后得到1.54kg中间体d，收率91.12％。
[0048]
第四步：
[0049]
氮气保护下，在反应釜内将6.0l 1m lihmds/四氢呋喃溶液冷却至-60～-70℃，控温下缓慢滴加乙腈(0.246kg,6mol)；滴加完毕保温搅拌1小时，缓慢滴加草酸乙酯(0.73kg,5mol)/四氢呋喃2l溶液；保温搅拌1小时，除去干冰冷浴，慢慢升至室温。将混合物倒入冰水中，甲基叔丁基醚萃取3次；将水相冷却到0℃，加入6m盐酸调ph＝2-3；采用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥后浓缩，得到0.58kg中间体f，收率82.3％。
[0050]
第五步：
[0051]
氮气保护下，在反应釜内依次加入中间体d(1.82kg,4.2mol)、中间体f(0.58kg,4.1mol)、t-buok(0.73kg,6.5mol)和dmso 4.4l，搅拌均匀后加热至85-90℃搅拌4小时，接着降温至40-45℃加入tsoh(1.72g,0.01mol)和bph3(4.84g,0.02mol)/甲苯4.5l溶液后，接着升温下采分水器脱水，直至反应不再分水时(耗时12小时)，检测反应完毕(仅采用tsoh脱水，同样条件下产物小于5％)。反应液硅藻土过滤，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，有机层旋干，采用二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比5/1-3/1)硅胶冲洗，旋蒸得到粗品，接着采用混合溶剂重结晶乙醇/丙酮/水(体积比8/3/3)得到(r)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡咯-2-甲酸乙酯1.85kg，白色晶状固体，收率84.02％。
[0052]1h nmr(400mhz,dmso-d6):7.69(d,1h),7.61-7.66(d,2h),7.39-7.29(m,3h),7.02-7.04(d,2h),5.57-5.60(s,1h),4.35-4.30(dd,2h),3.77-3.74(m,1h),3.50-3.44(m,2h),3.40-3.44(m,1h),2.31-2.36(m,2h),1.37-1.36(s,9h),1.33-1.30(t,3h).ms(esi)：m/z＝538[m h]

。
[0053]
实施例2
[0054]
前三步同实施例1中操作。
[0055]
第四步：
[0056]
将2.5m正丁基锂/正己烷溶液(20l,50mol)冷却至-60～-78℃，缓慢滴加乙腈(2.05kg,50mol)。混合物在-60～-78℃将搅拌1小时候后，缓慢滴加草酸乙酯(7.30kg,50mol)/正己烷(21l)溶液。混合物在-60～-78℃下搅拌1小时后，除去干冰浴，慢慢恢复至环境温度。将混合物倒入冰水70l中，甲基叔丁基醚萃取3次。将水相冷却到0℃，并用6m盐酸调ph＝3-4。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥后浓缩，得到中间体f(5.74kg，收率：81.30％)。
[0057]
第五步：
[0058]
氮气保护下，在反应釜内依次加入中间体d(18.02kg,41.66mol)、中间体f
(5.74kg,40.67mol)、t-buok(7.23kg,64.48mol)和dmso 43.6l，搅拌均匀后加热至85-90℃搅拌4小时，接着降温至40-45℃加入tsoh(17.02g,0.1mol)和b(c6f5)3(51.20g,0.1mol)/甲苯44.5l溶液后，接着升温下采分水器脱水，直至反应不再分水时(耗时5.5小时)，检测反应完毕。反应液硅藻土过滤，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，有机层旋干，采用二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比5/1-3/1)硅胶冲洗，旋蒸得到粗品，接着采用混合溶剂重结晶乙醇/丙酮/水(体积比8/3/3)得到(r)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡咯-2-甲酸乙酯18.40kg，白色晶状固体，收率84.21％。
[0059]
实施例3
[0060]
前三步同实施例1中操作。
[0061]
第四步：
[0062]
将1m khmds/四氢呋喃溶液(154l,154mol)冷却至-60～-78℃，缓慢滴加乙腈(6.31kg,154mol)。混合物在-60～-78℃将搅拌1小时，接着缓慢滴加草酸乙酯(17.54kg,140mol)/2-甲基四氢呋喃(50l)溶液。混合物在-60～-78℃下搅拌1小时后，除去干冰浴，慢慢恢复至环境温度。将混合物倒入180l冰水中，甲基叔丁基醚萃取3次。将水相冷却到0℃，并用6m盐酸调ph＝3-4。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥后浓缩，得到中间体f(16.36kg，收率：82.79％)。
[0063]
第五步：
[0064]
氮气保护下，在反应釜内依次加入中间体d(51.45kg,118.75mol)、中间体f(16.36kg,115.93mol)、t-buok(20.62kg,183.78mol)和dmso500l，搅拌均匀后加热至85-90℃搅拌4小时，接着降温至40-45℃加入tsoh(48g,0.28mol)和b(c6f5)3(286.72g,0.56mol)/甲苯126l溶液后，接着升温下采分水器脱水，直至反应不再分水时(耗时4.5小时)，检测反应完毕。反应液硅藻土过滤，冷却至室温，加水和乙酸乙酯萃取，有机层旋干，采用二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比5/1-3/1)硅胶冲洗，旋蒸得到粗品，接着采用混合溶剂重结晶乙醇/丙酮/水(体积比8/3/3)得到(r)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1h-吡咯-2-甲酸乙酯51.84kg，白色晶状固体，收率83.19％。
[0065]
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。