一种西咯多辛关键中间体的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种西咯多辛关键中间体的制备方法。


背景技术：

2.西咯多辛是日本kissei制药公司研发的α1a受体拮抗药，于2006年5月在日本上市，商品名urief。西咯多辛临床用于治疗与良性前列腺增生(bph)或肥大相关的症状。西咯多辛的制剂大多为胶囊制剂，2008年美国食品药品管理局批准上市。
3.西咯多辛关键中间体5-[2(r)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7氰基-吲哚啉酒石酸盐，目前合成方法主要是在7位氰基、5位手型氨基丙基上各有特点，但都多多少少无法避免7位通过vilsmeier反应、羟胺肟化和醋酸酐脱水合成氰基，5位通过氨基酸取代、叠氮钠取代、硝基还原或l-酒石酸拆分进而合成西咯多辛关键中间体。但这样的方式或多或少存在大规模生产安全问题(如7位通过vilsmeier反应、羟胺肟化和醋酸酐脱水合成氰基，在脱水过程中会生成氢氰酸)，还会应用一些易爆的叠氮钠或用到pd等重金属催化，使产品或多或少有重金属残留等等。
[0004]
本发明通过对其化合物深入研究及优化工艺，得到一种操作方便，提供更优、反应温合、安全稳定的反应路线，无需用到对生产安全不利的试剂或化学反应，并通过产品质量考虑，避免用到重金属进行还原反应，巧妙设计引入手性醇，通过一系列反应得到还原胺，从而无需l-酒石酸结晶析出非对映异构体盐，原子利用率低。


技术实现要素：

[0005]
针对现有技术的上述不足，本发明提供一种操作简便稳定、原子利用率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产西咯多辛的关键中间体5-[2-(r)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7氰基-吲哚啉酒石酸盐的制备方法。
[0006]
本发明提供一种5-[2(r)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7氰基-吲哚啉酒石酸盐的制备方法：吲哚啉与三氯乙腈付克反应得到化合物1；溴代得到化合物2；接着与2-(3-溴丙氧基)四氢-2h-吡喃取代得到化合物3；然后与(s)-环氧丙烷或(r)-环氧丙烷超低温下亲核加成得到化合物4；接着与邻苯二甲酰亚胺发生光延反应得到化合物5(构型翻转)或与对甲苯磺酰氯酯化，与邻苯二甲酰亚胺钾盐在无机碱条件下得到化合物5；随后通过水合肼还原得到化合物6；随后通过对甲苯磺酸脱四氢吡喃保护得到化合物7；在碱性条件下氨基boc保护得到化合物8；与苯甲酰氯酯化得到化合物9；与盐酸脱boc保护得到化合物10；与l-酒石酸成盐得到化合物11。反应方程式如下：
[0007][0008]
进一步地，在上述技术方案中，所述反应过程具体包括如下步骤：
[0009]
第一步：吲哚啉与三氯化硼/甲苯溶液回流反应，接着降温至50-60℃，加入三氯乙腈反应过夜，甲醇淬灭，过滤得到中间体，随后将中间体溶于二氯甲烷中，加入甲醇钠/甲醇溶液解离，结晶得到7-氰基吲哚啉；
[0010]
第二步：7-氰基吲哚啉溶于有机溶剂中，分批加入nbs反应得到5-溴-7-氰基吲哚啉，接着与2-(3-溴丙氧基)四氢-2h-吡喃和无机碱在乙腈溶剂中反应，重结晶得到5-溴-7-氰基-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉)；
[0011]
第三步：5-溴-7-氰基-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉)与四氢呋喃混合，降温后滴加正丁基锂溶液，随后滴加(s/r)-环氧丙烷和三氟化硼-乙醚溶液，得到化合物4，随后与邻苯二甲酰亚胺发生光延反应或与对甲苯磺酰氯反应，再与邻苯二甲酰亚胺钾盐取代得到5-r-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)-7-氰基-吲哚啉；
[0012]
第四步：5-r-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)-7氰基-吲哚啉1eq与水合肼40eq和四氢呋喃混合后升温70℃回流反应，得到5-((r)-2-氨基丙基)-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)-7-氰基)吲哚啉，接着与对甲苯磺酸3eq在甲醇中反应得到化合物7；化合物7溶于四氢呋喃，0℃加入碳酸钠水溶液2.3eq，加入boc2o 1.2eq反应得到化合物8，随后与苯甲酰氯1.1eq和二氯甲烷混合，-20℃下滴加三乙胺2.1eq，反应得到化合物9，随后0℃在乙酸乙酯/氯化氢中脱保护得到5-[2(r)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙
基]-7氰基-吲哚啉；
[0013]
第五步：5-[2(r)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7氰基-吲哚啉、富马酸和甲醇混合，升温回流成盐，降至室温过滤，得到5-[2(r)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7氰基-吲哚啉酒石酸盐。
[0014]
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述吲哚啉、三氯化硼与三氯乙腈摩尔比为1：1-1.12：1.2-1.5。
[0015]
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述7-氰基吲哚啉、nbs与2-(3-溴丙氧基)四氢-2h-吡喃摩尔比为1：1-1.05：1-1.1，重结晶溶剂选自乙酸乙酯和石油醚组合。
[0016]
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述5-溴-7-氰基-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉)、正丁基锂、(s/r)-环氧丙烷与三氟化硼乙醚摩尔比为1：1.0-1.2：1.2-1.5：1.2-1.5。
[0017]
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述化合物4(s)、三苯基膦、邻苯二甲酰亚胺及活化试剂摩尔比为1：1.2-1.5：1.2-1.5：1.2-1.5，其中活化试剂选自diad或dead。
[0018]
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述化合物4(r)、对甲苯磺酰氯、邻苯二甲酰亚胺钾盐与无机碱摩尔比为1：1.0-1.2：1.2-1.5：5.0-6.0。
[0019]
进一步地，在上述技术方案中，第四步所述5-r-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)-7氰基-吲哚啉与水合肼摩尔比为1：20-50；5-((r)-2-氨基丙基)-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)-7-氰基)吲哚啉与对甲苯磺酸摩尔比为1：2-3。
[0020]
进一步地，在上述技术方案中，第四步所述化合物7、碳酸钠与boc2o摩尔比为1：2-2.3：1.2-1.5；化合物8、苯甲酰氯与三乙胺摩尔比为1：1-1.2：2-2.5。
[0021]
进一步地，在上述技术方案中，第五步所述化合物10与富马酸摩尔比为1：1。
[0022]
发明有益效果：
[0023]
本发明工艺原料易得，产率相对高，环境友好，较现有的工艺，避免了7位通过vilsmeier反应、羟胺肟化和醋酸酐脱水合成氰基，去除了含磷废水及脱水过程中因微量hcn生成从而发生安全事故；避免l-酒石酸拆分原子利用率低；同时避免5位氨基通过硝基或还原胺化引入；规避了使用pd/pt/zn等重金属应用，使产物无重金属残留。优化后整体步骤操作连续，大幅降低了时间成本及现有西咯多辛中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。
具体实施方式
[0024]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
[0025]
实施例1第一步：7-氰基吲哚啉的合成
[0026]
[0027]
向200l反应釜内，加入50l 1m bcl3/甲苯溶液，滴加20l甲苯/5.3kg吲哚啉溶液，混合均匀后，加热回流反应1小时；随后降温至60℃，缓慢加入7.72kg ccl3cn，控温60℃搅拌反应过夜；反应完成后降温至10℃，缓慢加入30l甲醇淬灭，过滤得到反应中间体(该中间体不能长期存放于空气中，吸潮后产品易分解，如需保存，需抽真空后充氮保存)，将该中间体和150l二氯甲烷加入500l反应釜内，控温不超过25℃加入30％甲醇钠溶液18kg。反应完全后加水100l，静止分层，上层水相50l二氯甲烷分两次洗涤，合并有机相，浓缩至不流液，加入50l石油醚，-5℃冰浴中进行析晶，过滤干燥，得到3.82kg 7-氰基吲哚啉，浅土黄色固体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.18(d,j＝7.3,1.4hz,1h),7.15-7.08(m,1h),6.60(t,j＝7.6hz,1h),3.69(t,j＝8.6hz,2h),3.08(t,j＝8.4hz,2h).在bcl3催化体系中，额外加入0.89mol(0.02eq)b(c6f5)3催化剂，形成混合催化剂时，反应处理后得到5.57kg 7-氰基吲哚啉。
[0028]
实施例2
[0029]
第二步：5-溴-7-氰基-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉的合成
[0030][0031]
向200l反应釜内，加入3.82kg化合物1和50l二氯甲烷，0-5℃分批加入4.95kgnbs，升至室温搅拌反应1小时，加入40l水分液保留有机相。二氯甲烷萃取，合并有机相，5％碳酸氢钠水溶液50l水洗有机相。减压蒸馏有机相至不流液，加入乙腈45l和氢氧化钠3.18kg，升温至45℃，缓慢滴加用20l乙腈/2-(3-溴丙氧基)四氢-2h-吡喃6.71kg混合物，搅拌升温至回流反应5小时。降至室温，饱和氯化铵溶液到反应液中，减压浓缩，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。减压浓缩至不流液，乙酸乙酯/石油醚重结晶得到5-溴-7-氰基-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉6.976kg，收率72.3％，hplc 98.9％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(d,j＝2.0hz,1h),7.10(d,j＝1.9hz,1h),3.83(tt,j＝7.2,4.9hz,2h),3.75-3.53(m,4h),3.49(dt,j＝10.2,6.2hz,2h),2.95(t,j＝8.8hz,2h),1.92(t,j＝6.8hz,2h),1.78(ddd,j＝12.7,7.5,2.8hz,2h),1.68(ddd,j＝12.1,7.6,4.4hz,2h),1.61-1.41(m,4h),0.83(dt,j＝13.6,8.2hz,2h).
[0032]
实施例3
[0033]
第二步：5-溴-7-氰基-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉的合成
[0034][0035]
向200l反应釜内，加入3.82kg化合物1和32l乙腈，0-5℃分批加入4.95kg nbs，随后升至室温搅拌反应1小时。加入40l水，减压蒸馏蒸掉大部分乙腈，降温至20-25℃，过滤滤饼用水淋洗，烘干后有机相至不流液。接着加入50l乙腈和碳酸钾12.82kg升温至45-55℃，缓慢滴加20l乙腈/2-(3-溴丙氧基)四氢-2h-吡喃6.71kg混合物，搅拌升温至回流反应8小时。降至室温，向反应液中加入60l水，减压浓缩，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。减压浓缩
至不流液，乙酸乙酯/石油醚重结晶得到5-溴-7-氰基-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉7.27kg,收率75.4％，hplc 95.7％。
[0036]
实施例4
[0037]
第三步：5-r-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)-7氰基-吲哚啉的合成
[0038]
氮气保护下，向200l不锈钢反应釜内，加入50l四氢呋喃和6.719kg化合物3。将反应釜降温至-75℃，滴加2.5mol/l正丁基锂溶液8.1l。滴加完毕后，保温搅拌反应0.5小时。双滴加含环氧丙烷1.63kg/10l四氢呋喃溶液及三氟化硼乙醚溶液3.93kg，保温搅拌反应1小时。缓慢升温至-55℃，氯化铵饱和溶液淬灭。
[0039][0040]
淬灭后溶液乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩，得到固体粗品，加入四氢呋喃70l、三苯基膦6.29kg和邻苯二甲酰亚胺3.53kg。0℃缓慢滴加四氢呋喃溶解/diad 4.85kg，滴加结束后继续搅拌反应2小时。饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到油状固体。硅胶柱层析纯化，流动相为pe：ea＝5：1，得到黄色固体5-r-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)-7-氰基-吲哚啉4.124kg，收率47.2％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(dt,j＝7.0,3.5hz,2h),7.69(dd,j＝5.4,3.0hz,2h),6.97(s,1h),6.90(s,1h),4.56(d,j＝4.1hz,1h),4.55-4.45(m,1h),3.84(dt,j＝10.2,6.2hz,2h),3.63(dt,j＝16.2,7.3hz,2h),3.58-3.45(m,4h),3.14(dd,j＝13.9,9.1hz,1h),2.90(dt,j＝17.0,7.9hz,3h),1.91(p,j＝6.8hz,2h),1.82(td,j＝10.1,9.5,6.3hz,1h),1.75-1.65(m,2h),1.55(dd,j＝15.2,5.7hz,3h),1.48(d,j＝6.9hz,3h).
[0041]
实施例5
[0042]
第三步：5-r-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)-7氰基-吲哚啉的合成
[0043][0044]
氮气保护下，向200l不锈钢反应釜内，加入50l四氢呋喃和6.719kg化合物3。将反应釜降温至-70℃。滴加2.5mol/l正丁基锂溶液8.1l。滴加完毕后，保温搅拌反应0.5小时。双滴加含环氧丙烷1.63kg/10l四氢呋喃溶液及三氟化硼-乙醚溶液3.93kg，接着保温搅拌反应1小时。缓慢升温至-55℃，氯化铵饱和溶液淬灭。乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得到
固体粗品。接着加入二氯甲烷45l、对甲苯磺酰氯3.52kg和dmap22.6 g，控制温度15-20℃，滴加三乙胺2.054kg，室温下反应6小时，加入1m盐酸淬灭分层，有机相饱和碳酸氢钠和水洗涤，浓缩至不流液。接着加入乙腈60l、邻苯二甲酰亚胺钾盐4.44kg及研磨后碳酸钾12.75kg，升温70℃反应6小时，过滤滤液减压浓缩，加入甲苯和水，水相甲苯萃取，合并有机相，减压浓缩，加入正庚烷析出黄色固体，过滤烘干得到5-r-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)-7氰基-吲哚啉4.92kg，收率56.3％。
[0045]
实施例6
[0046]
第四步：5-[2(r)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7氰基-吲哚啉的合成
[0047]
向200l反应釜内。加入3.73kg化合物5和60l四氢呋喃，随后升温至30-40℃，滴加80％水合肼19.7kg，升温至70℃，搅拌回流反应12小时。加入80l水进行反应淬灭。乙酸乙酯萃取，有机相浓缩为黄色油状液体。随后加入80l甲醇和对甲苯磺酸4.49kg，室温下反应4小时。加入饱和碳酸钠溶液调反应液ph＝9-10。二氯甲烷萃取产物，合并有机相。浓缩有机相至不流液，得到黄色固体。随后溶于34l四氢呋喃中，加入25％碳酸钠7.68kg，0-5℃搅拌下将boc2o 1.89kg溶解在四氢呋喃中，加入到反应液中，升至室温反应10小时。反应结束乙酸乙酯萃取，浓缩后得到黄色油状液体。加入二氯甲烷后溶解，温度控制在-20℃，加入苯甲酰氯1.218kg，缓慢加入三乙胺1.594kg，随后升温至0-5℃反应9小时。反应结束后，饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩得到棕色油状液体。将上述产物转移至搪瓷反应釜中，用4m氯化氢/乙酸乙酯10l溶解，并降温至0℃。反应3小时，减压浓缩，碳酸氢钠淬灭调ph＝8-9。乙酸乙酯进行萃取，浓缩有机相，得到5-[2(r)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7氰基-吲哚啉1.55kg，收率54.1％。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝7.7hz,2h),7.49(t,j＝7.3hz,1h),7.37(t,j＝7.4hz,2h),6.89(s,2h),4.41(t,j＝6.2hz,2h),3.69(t,j＝7.0hz,2h),3.52(t,j＝8.6hz,2h),3.00(q,j＝6.2hz,1h),2.89(t,j＝8.6hz,2h),2.46(d,j＝18.7hz,1h),2.30(dd,j＝13.4,7.9hz,1h),2.09(p,j＝6.5hz,2h),1.03(d,j＝6.1hz,3h).
[0048]
实施例7
[0049]
第五步：5-[2(r)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7氰基-吲哚啉酒石酸盐的合成
[0050][0051]
向50l反应釜内，加入将富马酸0.62kg和甲醇6l，搅拌均匀后升温至50℃溶清，随后滴加1.5kg化合物10和10l 98％甲醇溶液(含水2％)，体系转变为浑浊。随后，将反应液升温回流(70～75℃)反应5小时，得到黄色液体，缓慢降温至15-20℃，并在该温度下搅拌3小时，过滤，滤饼用冷的甲醇淋洗，烘干得到5-[2(r)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7氰基-吲哚啉酒石酸盐1.79kg。收率84.5％。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ7.99(d,j＝7.7hz,2h),7.65(t,j＝7.5hz,1h),7.51(t,j＝7.6hz,2h),7.09(s,1h),7.04(s,1h),4.38(t,j＝6.2hz,2h),3.78(s,2h),3.70(t,j＝7.3hz,2h),3.61(t,j＝8.7hz,2h),3.31(q,j＝6.8hz,1h),2.95(t,j＝8.7hz,2h),2.71(dd,j＝13.8,5.9hz,1h),2.07(p,j＝6.7hz,2h),1.23(s,1h),1.08(d,j＝6.3hz,3h).
[0052]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。