用于眼科的包含布地奈德的组合物的制作方法

用于眼科的包含布地奈德的组合物
1.本发明涉及眼用布地奈德或其盐或它们的混合物，其用于治愈性治疗有需要的受试者的眼部病症或病痛或疾病的方法中，优选其中所述方法包括通过眼部局部途径对所述受试者施用布地奈德。
2.此外，本发明涉及一种组合物，该组合物包含混合物，该混合物包含以下或由以下组成：(i)布地奈德或其盐或它们的混合物，(ii)至少一种悬浮剂/增稠剂，以及任选的(iii)一种或多种生理学和/或药理学上可接受的赋形剂；所述组合物应用于治愈性治疗有需要的受试者的眼附属器炎症或眼球炎症的方法中。
3.此外，本发明的一个目的在于治愈性治疗有需要的受试者的眼附属器炎症或眼球炎症的方法，其中，所述治疗方法包括对所述受试者施用所述组合物。
4.眼附属器包括眼肌、眼睑、泪器。许多解剖结构为眼睛提供保护、暴露于外部的表面的润滑、运动的可能性。在前面，眼睑构成帘幕，其在必要时可以关闭眼眶。泪器在其分泌部分(主泪腺和副泪腺)和流出部分(管、泪囊、鼻泪管)中提供了暴露表面的润滑和水合作用以及污垢的去除。结膜形成允许眼球运动的囊，保护巩膜并封闭眼眶。插入眼眶壁和巩膜的6块外部眼肌移动眼球。
5.眼或眼球是视觉器官的主要感觉器官，其任务是通过光线获取有关周围环境的信息。结膜是覆盖眼睑内部的膜，并折叠以覆盖巩膜(覆盖眼睛的坚固的白色纤维膜)直至角膜边缘(虹膜和瞳孔前面的透明层)。结膜通过阻挡引起感染的异物和微生物并有助于维持泪膜来保护眼睛。结膜最常见的情况是炎症(结膜炎)。引起炎症的原因有很多，包括：细菌感染(包括衣原体)、病毒或真菌；过敏反应；眼睛中的化学物质或异物；和过度暴露在阳光下。角膜是眼睛的透明部分，位于瞳孔和虹膜(眼睛的有色部分)前面。
6.今天，许多药物产品可用于治疗眼部炎症性疾病，有助于减少可能影响眼附属器或眼球的炎症。所述用于治疗炎症性疾病的药物产品包括非甾体抗炎活性物质(nsaid；非甾体抗炎药)或甾体(皮质类固醇)。
7.非甾体活性物质作用于花生四烯酸和二十碳五烯酸的代谢，它们是参与炎症过程的分子如前列腺素(pg)、前列环素(pc)、血栓素(tx)和白三烯(lt)等的前体。
8.甾体活性物质具有由四个稠环组成的甾醇核(环戊烷多氢菲)——三个六原子环(a、b、c)和一个五原子环(d)——如以下通式(i)所示：
[0009][0010]
称为布地奈德(cas号51333-22-3)的分子是一种在某些局部区域局部使用的甾体抗炎剂，特别是通过吸入途径用于预防哮喘发作(以雾化吸入悬浮液或鼻腔喷雾的形式，或以吸入用干粉形式)，或通过肠内途径治疗克罗恩病(以包衣胶囊的形式)。当布地奈德通过血流到达肝脏时，布地奈德被代谢为无药理活性的副产物。因此，布地奈德仅在局部使用。
[0011]
布地奈德的作用特性使其成为具有“固有延迟”作用的活性成分。已据表明(magnus jendbro等，“pharmacokinetics of budesonide and its major ester metabolite after inhalation and travenous administration of budesonide in the rat”；drug metabolism and disposition,the american society of pharmacology and experimental therapeutics,第29卷，第5号(1998)；elisabet wieslander等，“pharmacologic importance of the reversible fatty acid anjugation of budesonide studied in a rat cell line in vitro”；american journal of respiratory cell and molecular biology，第19卷(1998),477-484)，这种延迟作用是由于相对于其他皮质类固醇(例如氯替泼诺或地塞米松)更长的作用时间，这是酯化形式和非酯化形式的布地奈德的可逆细胞内酯化的发生所必需的。
[0012]
布地奈德具有以下通式(ii)：
[0013][0014]
布地奈德不溶于水。因此，市场上存在的基于布地奈德的药物制剂提供了所述甾族抗炎剂以固体形式(例如作为粉末、颗粒或片剂)或在水性悬浮液中的存在。
[0015]
布地奈德水性悬浮液制剂被推荐用于过敏性鼻炎的局部对症治疗。此类症状包括由花粉、灰尘、螨虫或其他外来抗原物质引起的发炎和炎症所引起的粘膜肿胀。用于鼻区域的所述水性悬浮液制剂有助于成功地控制由过敏反应引起的炎症。
[0016]
布地奈德悬浮液制剂在理论上进一步延长了布地奈德的固有延迟作用，这有赖于这种皮质类固醇的缓慢溶解过程，因此由于其未溶解在组织外的生物流体中而不能立即用于吸收。
[0017]
市场上有若干种基于非甾体抗炎药(nsaid)的滴眼液。基于nsaid的滴眼液的主要缺点是结膜发红和灼热、眼睑水肿和眼前节结构、角膜炎和瘙痒。含有氯替泼诺或地塞米松的类固醇滴眼液也有副作用，包括：眼睛不适感、眼内异物感、角膜缺损、眼部瘙痒、流泪增多、刺激、发红。
[0018]
现有文献cn101987101a涉及一种抗炎眼用组合物，该组合物包含糖皮质激素、优选布地奈德，其在包含数十种可能替代物的第一列表中被引用。所述组合物优选为眼用溶液或悬浮液形式的滴眼液，优选眼用软膏或眼用凝胶。眼用凝胶包含缓冲剂、等渗剂、抗菌剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、酸碱调节剂、螯合剂、吸收促进剂、增稠剂、润湿剂(第二组份列表)中的一种或多种。用于所述凝胶的稳定剂是羧甲基纤维素，选自包含一系列可能替代物的第三列表。
[0019]
现有文献cn101987101a的实施例中讨论的组合物均不包含布地奈德，也不包含羧甲基纤维素的仅可溶部分。此外，在这些实施例中，不存在微粉化粉末形式的布地奈德。
[0020]
现有文献us2009/312724a1公开了用于治疗鼻科和/或眼科疾病或症状的水溶液皮质类固醇制剂。在一个实施方式中，皮质类固醇是布地奈德。现有文献us2009/312724a1的第[0152]段说明，为了最大限度地经鼻施用，所述制剂可具有至少3.5μm、至少5μm、至少10μm、至少20μm或至少35μm的质量中值空气动力学直径(mmad)。该文件的第[0179]段公开了布地奈德的商业制剂。其中，pulmicort respules悬浮液是一种无菌水性悬浮液，可通过雾化器吸入施用。
[0021]
现有文献us2009/312724a1的实施例中讨论的制剂中没有一个包含羧甲基纤维素钠的仅可溶部分。此外，该文献中显示的制剂均未使用微粉化布地奈德用于治愈性治疗眼附属器炎症或眼球炎症的方法。
[0022]
因此，需要能够获得一种组合物，该组合物能够获得有效且随时间延长的抗炎作用，以避免不必要地增加灼烧感和瘙痒感的多次施用。此外，需要能够具有不受现有问题和现存制剂的局限的影响并且被更多受试者耐受的组合物。
[0023]
经过长期而深入的研究和开发，申请人开发了一种眼用组合物，该组合物能够对目前市场上产品中存在的局限、缺点和问题提供充分应对。
[0024]
因此，本发明的一个目的在于眼用布地奈德或其盐或它们的混合物，其用于治愈性治疗有需要的受试者的眼部病症或病痛或疾病的方法，优选其中所述方法包括通过眼部局部途径向所述受试者施用所述布地奈德，具有如所附权利要求中定义的特征。
[0025]
此外，本发明的一个目的在于一种组合物，其包含：包含以下或由以下组成的混合物：(i)布地奈德或其盐或它们的混合物，(ii)至少一种悬浮剂/增稠剂，以及任选的(iii)一种或多种生理学和/或药理学上可接受的赋形剂，其中，所述组合物用于治愈性治疗有需要的受试者的眼附属器或眼球的炎症的方法，具有如所附权利要求中定义的特征。
[0026]
此外，本发明的一个目的在于一种治愈性治疗有需要的受试者的眼附属器炎症或眼球炎症的方法，其中，所述治疗方法包括向所述受试者施用所述组合物，具有如所附权利要求中定义的特征。
[0027]
下面将借助附图以非限制性实施例的方式描述本发明的优选实施方式，其中测量了眼睛炎症状况的一些指标：
[0028]-图1以图形形式显示了关于2小时后可能悬浮在水中的物质的实施例2的第一次观察的结果；
[0029]-图2以图形形式显示了关于2小时后的蛋白质浓度(作为炎症指标)的实施例2的第二次观察的结果；
[0030]-图3和4分别显示了根据可用于本发明的布地奈德的可能的实施方式的关于以μm为单位的粒径的累积分布q3％(helos粒径分析)的图表，以及带有标准偏差的对应于所述累积分布图表的表格。图4显示x0/μm＝2.50的q3％等于90.32，而x0/μm＝3.75的q3％等于99.01。这个范围内有一半的总重量，几乎和其余100％中一样；
[0031]-图5公开了根据本发明的另一个实施方式，通过激光衍射仪获得的微粉化粉末形式的布地奈德的平均粒径分布图。
[0032]
本发明涉及眼用布地奈德或其盐或它们的混合物，其用于治愈性治疗有需要的受试者的眼部病症或病痛或疾病的方法中，优选其中所述方法包括通过眼部局部途径向所述受试者施用所述布地奈德。
[0033]
所述病症或所述病痛或所述疾病是眼附属器的炎症或眼球的炎症，其可以有多种起源：微生物(病毒和病原体)、机械性的或颗粒、或过敏性的。
[0034]
眼附属器的炎症优选选自包含以下各项或者由以下各项组成的组：结膜炎、睑缘炎、眼睑结膜炎、霰粒肿、泪囊炎。
[0035]
眼球的炎症优选选自包含以下各项或者由以下各项组成的组：角膜炎、角结膜炎、巩膜炎或巩膜外层炎、葡萄膜炎。
[0036]
更优选地，所述病症或所述病痛或所述疾病是选自下组的眼部炎症，所述组包含以下各项或由以下各项组成：过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、角膜炎、干眼综合征、过敏性眼睛发红和眼部炎症引起的肿胀。
[0037]
然而，在本发明的上下文中，鉴于所述布地奈德为粉末形式，简称微粉形式的粉末，我们认为所述布地奈德或其盐或它们的混合物以水性悬浮液组合物的形式使用和施用。所述粉末形式的布地奈德含有平均粒径分布小于或等于20μm(优选0.05μm至20μm)的微粉化粉末，该微粉化粉末又含有一部分平均粒径分布小于或等于10μm(优选为0.1μm～10μm)超细微粉化粉末。
[0038]
根据图3的图表中所示的平均粒径分布和图4中的表格(显示了相对于以μm为单位的粒径的累积分布q3％)，所述布地奈德已经由制造商以上述形式制得和供应。
[0039]
优选地，所述布地奈德的平均粒径分布如图5所示，并在下表a.1中以表格形式显示(其中数值以μm表示)。
[0040]
表a.1
[0041]
dx(10)dx(50)dx(90)1.102.023.68
[0042]
在表a.1中，参数dx(10)、dx(50)和dx(90)分别表示10％、50％和90％(按重量计)的所分析的颗粒的粒径分布低于该表中所示的数值(以μm表示)。
[0043]
优选地，微粉化形式布地奈德中的所述粉末包含平均而言基本上球形的粉末颗粒。
[0044]
在本说明书中，表述“微粉化”是指所述粉末的基本上整个颗粒群包含的颗粒的按数量计的平均粒径分布等于或小于20μm、优选为0.05μm～20μm、更优选为0.1μm～10μm、甚至更优选为0.2μm～5μm、甚至更优选为0.25μm～3.75μm、甚至更优选为0.40μm～3.0μm。
[0045]
在本说明书中，“基本上整个颗粒群”是指总体积百分比等于或大于90％、即94％～100％、优选94％～98％的所述粉末颗粒的分布为等于或小于20μm、优选为0.05μm～20μm、更优选为0.1μm～10μm、甚至更优选为0.2μm～5μm、甚至进一步更优选为0.25μm～3.75μm、最优选为0.40μm～3.0μm。
[0046]
举例来说，这种平均粒径分布是借助现代电子设备如光散射或激光所确定的数值，根据其平均几何直径的计算来确定的。通过在显微镜下目视观察和视野计数可以获得相同的结果。
[0047]
例如，平均粒径分布可以利用spraytec激光衍射仪(malvern panalytics，英国)来确定，优选使用下表a.2中所示的仪器操作参数，其中未在该表中指定的参数保持为该激光衍射仪的默认设置。
[0048]
表a.2
[0049]
参数值分散剂的光学性质环己烷(折射率1.43)焦透镜300mm*检测器范围10～最后测定类型基于时间测定时间1分钟，每秒采样一次
[0050]
*该镜头可测量0.1μm～900μm(dv
50 0.5μmm～600μm)范围内的颗粒。
[0051]
在存在不对称粉末颗粒(具有非球形对称性)的情况下，优选使用所谓“等效球径”，其将粒径与具有相同体积、相同面积、相同投影面积和相同的体积/表面比的球的直径相比较。等效球径根据具有相同体积的球体的直径来校正或重新计算非球形颗粒的粒径。
[0052]
所述小于或等于20μm(优选0.05μm～20μm)的平均粒径分布不显示出接触刺激作用，并且其足够精细以避免眼睛将粉末颗粒感知为固体。
[0053]
所述微粉化形式的布地奈德的粉末优选悬浮在液体载体中，优选水性载体，更优选水，甚至更优选纯净水或注射用水。
[0054]
此外，本发明的一个目的在于一种组合物，其包含：
[0055]
包含以下或由以下组成的混合物：
[0056]
(i)布地奈德或其盐或它们的混合物；和
[0057]
(ii)至少一种悬浮剂/增稠剂，以及任选的(iii)一种或多种生理学和/或药理学上可接受的赋形剂；
[0058]
所述组合物用于治愈性治疗有需要的受试者的眼附属器或眼球的炎症的方法，其中，所述方法包括向所述受试者施用所述组合物。
[0059]
此外，本发明的一个目的在于一种组合物，其包含：
[0060]
包含以下各项或由以下各项组成的混合物：
[0061]
(i)微粉化粉末形式的布地奈德或其盐或它们的混合物，其中，所述微粉化粉末包含平均粒径分布为0.05μm～20μm的粉末颗粒；
[0062]
(ii)至少一种悬浮剂/增稠剂，其选自包含以下各项或由以下各项组成的组：纤维素、羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)、精制羧甲基纤维素或它们的混合物，其中，所述组合物仅包含cmc、na-cmc和/或精制羧甲基纤维素的水溶性部分，以及任选的
[0063]
(a.2)或多种生理学和/或药理学上可接受的赋形剂，
[0064]
其中所述组合物用于治愈性治疗有需要的受试者的眼附属器炎症或眼球炎症的方法。
[0065]
粉末颗粒的平均粒径分布为0.05μm～20μm，优选为0.1μm～10μm，更优选为0.2μm～5μm，甚至更优选为0.25μm～3.75μm，甚至更优选为0.40μm～3.0μm，其涉及在所述组合物中可检测到的唯一悬浮物，其优选仅是布地奈德。事实上，所述组合物优选不含不透明成分。
[0066]
在本说明书中，术语“不透明成分”用于表示除了布地奈德或其盐或它们的混合物之外的悬浮在所述组合物中的额外成分，相对于没有所述成分的组合物，其可能使所述组合物对可见光更为不透明。因此，不透明成分是悬浮且不溶解在所述组合物中的、且是除了布地奈德或其盐或它们的混合物之外的额外的成分。
[0067]
换言之，除了(i)之外，所述组合物包含溶解在溶液中的(ii)和一种或多种任选的(iii)生理学和/或药理学上可接受的赋形剂，其由于已溶解而对组合物没有不透明作用，并且它们不会产生接触刺激效果。
[0068]
在本发明的上下文中，术语“组合物”用于表示药物组合物或医疗器械组合物。
[0069]
在一个实施方式中，所述组合物是液体组合物，优选为在水中、更优选为在纯净水或注射用水中的悬浮液形式。更优选地，所述悬浮液的ph值为6
±
0.1～8
±
0.1，优选为6.5
±
0.1～7.5
±
0.1，甚至更优选为6.7
±
0.1～7.3
±
0.1(在20℃和1个大气压下)。
[0070]
所述方法包括通过眼部局部途径优选在眼附属器或眼球上、更优选在结膜和角膜上、甚至更优选在角膜上(睁眼)施用所述组合物。
[0071]
相对于所述液体组合物的总体积，所述(i)布地奈德或其盐或它们的混合物的量以重量计为0.005％(w/v)～3％(w/v)；优选按重量计为0.01％(w/v)～2％(w/v)；甚至更优选为按重量计0.05％(w/v)～1.5％(w/v)；例如0.1％(w/v)、0.2％(w/v)、0.3％(w/v)、0.4％(w/v)、0.5％(w/v)、0.6％(w/v)、0.7％(w/v)、0.8％(w/v)、0.9％(w/v)或1％(w/v)。甚至更优选地，所述(i)布地奈德或其盐或它们的混合物在所述液体组合物中的量为0.05％(w/v)～0.2％(w/v)，优选为0.07％(w/v)～0.15％(w/v)，甚至更优选为0.08％(w/v)～0.12％(w/v)。
[0072]
例如，0.05g～1.5g的量，例如0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g或1.0g的所述布地奈德(i)或其盐或它们的混合物可以悬浮在100ml所述液体组合物的液体中。
[0073]
在本发明的组合物主题中使用低剂量/浓度(按重量计为0.01％(w/v)～0.3％(w/v)，优选按重量计为0.05％(w/v)～0.2％(w/v)，甚至更优选按重量计为0.08％(w/v)～0.12％(w/v)，例如按重量计为0.1％(w/v))的微粉化形式的布地奈德粉末(包含平均粒径分布小于或等于20μm(优选为0.05μm～20μm)的微粉化粉末和/或平均粒径分布小于或等于10μm(优选为0.1μm～10μm)的超细微粉化粉末，或由它们组成)使得悬浮液中具有更小的微粒比例，因此，布地奈德可以通过悬浮剂/增稠剂更有效地悬浮。因此，使那些如上所述的微粉化形式的低剂量布地奈德粉末悬浮所需要的悬浮剂/增稠剂的量更少，使得以悬浮液形式施用的本发明组合物的液滴的粘度更低(优选在20℃和1大气压环境压力下测量的粘度为10cps～25cps，更优选为15cps～25cps，例如11cps、13cps、15cps、17cps或19cps)，且更具散播性。
[0074]
在本发明的组合物中，与(i)布地奈德或其盐或它们的混合物组合使用的所述(ii)至少一种的悬浮剂/增稠剂选自包含以下各项或由以下各项组成的组：纤维素、羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)、精制羧甲基纤维素或其混合物，优选它们的交联形式。
[0075]
相对于所述组合物的总体积，所述悬浮剂/增稠剂在所述混合物中的量按重量计为0.005％(w/v)～3％(w/v)；优选按重量计为0.01％(w/v)～2％(w/v)；更优选按重量计为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)；甚至更优选为0.1％(w/v)～1％(w/v)；例如0.12％(w/v)、0.14％(w/v)、0.16％(w/v)、0.18％(w/v)、0.20％(w/v)、0.25％(w/v)、0.30％(w/v)、0.4％(w/v)、0.5％(w/v)、0.6％(w/v)、0.7％(w/v)、0.8％(w/v)、0.9％(w/v)或1％(w/v)。
[0076]
与本发明的组合物的组分(i)组合使用的(ii)悬浮剂/增稠剂选自仅具有羧甲基
纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)和/或精制羧甲基纤维素的水溶性部分的纤维素聚合物。这些纤维素聚合物在溶解在液体载体(例如水)中时是透明的(即，非不透明的)，这是因为它们不含固体残留物，并且它们可以在水中完全胶凝，而不会有平均粒径分布大于20μm的组分(i)的悬浮颗粒来刺激眼睛。
[0077]
在25℃和1个大气压下，在水中，仅具有羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)和/或精制羧甲基纤维素的水溶性部分的纤维素聚合物具有按重量计为97％～100％、优选按重量计为98％～99.9％的最小羧甲基纤维素含量。所述cmc、na-cmc和/或精制羧甲基纤维素的水溶性部分中优选钠含量按重量计为7.0％～9.5％，更优选按重量计为7.5％～9.3％，甚至更优选按重量计为8.2％～9％。所述羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)和/或精制羧甲基纤维素的水溶性部分的堆积密度为0.45g/cm3～1.05g/cm3，优选为0.55g/cm3～1.00g/cm3(根据已知技术和设备测量)。
[0078]
与本发明的液体组合物中的组分(i)组合使用的所述至少一种试剂(ii)悬浮剂/增稠剂如上所述选自仅具有羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)和/或精制羧甲基纤维素的水溶性部分的纤维素聚合物。这些纤维素聚合物具有控制和延迟(i)布地奈德或其盐或它们的混合物在细胞组织的界面处的递送的优点，这是因为只有精制cmc、na-cmc和/或精制羧甲基纤维素的水溶性部分起到布地奈德的水溶性基质的作用。
[0079]
当布地奈德为微粉化粉末形式时，这种延迟递送特别显著，该微粉化粉末包含平均粒径分布为0.05μm～20μm、优选为0.1μm～10μm、更优选为0.2μm～5μm、甚至更优选为0.25μm～3.75μm、更优选为0.40μm～3.0μm的粉末颗粒。
[0080]
仅具有羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)和/或精制羧甲基纤维素的水溶性部分的纤维素聚合物不包括含有不同比例的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠或由它们组成并且具有非水溶性部分的产品。已知的此类产品有商品名为rc581、rc591和cl611的那些。举例而言，产品cl611的安全数据表表明，就在水中的溶解度而言，此类产品可以分散(但并非溶解)在水中。
[0081]
精制羧甲基纤维素(例如由blanose
tm
制造的那些)是羧甲基纤维素钠(na-cmc)的纯化盐，其最低羧甲基纤维素含量(cmc)含量为95％～99.9％，优选为96％～98％。精制na-cmc是一种水溶性阴离子聚合物，在本发明的组合物中起悬浮剂/增稠剂的作用。精制na-cmc可以具有两个取代度(ds)和一定程度的粘度。
[0082]
取代度(ds)定义为在所述精制cmc中被脱水葡萄糖单元(agu)取代的羟基的平均数。
[0083]
典型的取代水平和粘度范围如下所示。通常，较高的取代水平增强了与组合物/系统的其他组分的相容性。更准确地说，更高的取代水平提高了精制na-cmc的水溶性。
[0084]
表1
[0085]
取代度。方法：ma 304.1506
°
[0086][0087]
(a)某些取代度的取代范围较窄
[0088]
因此，所述组合物中的精制cmc的取代极限值优选为0.65～0.90或0.80～0.95，更
优选为0.80～0.95。
[0089]
表2
[0090]
典型的粘度范围。方法ma 304.1001a
[0091][0092]
该表显示了可用的粘度级别。
[0093]
精制cmc的其他典型特性(表3)：
[0094]
表3
[0095]
特性极限值方法纯度，100-nacl 乙醇酸钠)，％98分钟ma 304.1501a/1502a堆积密度，g/cm30.55～1.00ma 304.1607a包装湿度，％最大为8ma 304.1600a溶液的ph ma 304.1004a均l型，2％5.0～8.5 均m型，1％6.5～8.5 均m型，1％6.5～8.5 [0096]
精制cmc的粒径分级。方法304.1602a(表4)：
[0097]
表4
[0098][0099]
在所述组合物中使用的na-cmc优选具有cas号9004-32-4并且不含微晶纤维素(cas号9004-34-6)。
[0100]
除了(i)和(ii)之外，本发明的组合物还包含任选的(iii)生理学和/或药理学上可接受的赋形剂，或由其组成，这些赋形剂可优选有助于将组合物配制成局部使用的水性悬浮液形式(例如滴眼液)。
[0101]
生理学和/或药理学上可接受的赋形剂选自包含以下各项或由以下各项组成的组：防腐剂，优选山梨酸钾和/或苯扎氯铵；表面活性剂，优选聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)；螯合剂，优选乙二胺四乙酸(edta)或其盐或它们的混合物；等渗剂，优选甘露醇或氯化钠；载体，优选水性载体，更优选水或其混合物。
[0102]
在一个实施方式中，本发明的组合物可以包含：
[0103]
(i)布地奈德或其盐或它们的混合物；
[0104]
(ii)至少一种悬浮剂/增稠剂，其选自纤维素、羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)、精制羧甲基纤维素或其混合物；
[0105]
(iii.a)山梨酸钾(防腐剂)；
[0106]
(iii.b)聚甲醛(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)(表面活性剂)；
[0107]
(iii.c)乙二胺四乙酸(edta)或其盐或它们的混合物(螯合剂)；
[0108]
(iii.d)甘露醇或氯化钠(等渗剂)；
[0109]
(iii.e)苯扎氯铵(防腐剂)；
[0110]
(iii.f)水，优选纯净水或注射用水(液体载体)。
[0111]
在一个实施方式中，本发明的组合物可以包含以下量(以相对于所述组合物的总体积的重量表示，(w/v))的：
[0112]
(i)布地奈德或其盐或它们的混合物，含量按重量计为0.01％(w/v)～0.3％(w/v)，优选按重量计为0.07％(w/v)v)～0.2％(w/v)，甚至更优选按重量计为0.08％(w/v)～0.15％(w/v)，例如0.1％(w/v)；
[0113]
(ii)纤维素、羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)、精制羧甲基纤维素或其混合物，含量按重量计为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)；优选为0.1％(w/v)～1％(w/v)；例如0.12％(w/v)、0.14％(w/v)、0.16％(w/v)、0.18％(w/v)、0.20％(w/v)、0.25％(w/v)、0.30％(w/v)、0.4％(w/v)、0.5％(w/v)、0.6％(w/v)、0.7％(w/v)、0.8％(w/v)、0.9％(w/v)或1％(w/v)；
[0114]
(iii.a)山梨酸钾，含量为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.100％(w/v)；
[0115]
(iii.b)聚甲醛(20)山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)，含量为0.001％(w/v)～2％(w/v)，优选为0.005％(w/v)～1％(w/v)，甚至更优选为0.01％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.030％(w/v)；
[0116]
(iii.c)乙二胺四乙酸(edta)或其盐或它们的混合物，含量为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)至2％(w/v)，更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.100％(w/v)；
[0117]
(iii.d)甘露醇或氯化钠，优选甘露醇，含量为0.01％(w/v)～10％(w/v)，优选为0.1％(w/v)～7％(w/v)，更优选为0.5％(w/v)～5％(w/v)，甚至更优选为0.8％(w/v)～3％(w/v)，例如1.800％(w/v)；
[0118]
(iii.e)苯扎氯铵，含量为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.100％(w/v)；
[0119]
(iii.f)水，优选纯净水或注射用水，在所述组合物中体积不超过10ml。
[0120]
此外，本发明的一个目的在于治愈性治疗有需要的受试者的眼附属器炎症或眼球炎症的方法，其中，所述治疗方法包括对所述受试者施用所述组合物。
[0121]
在一个实施方式中，将0.1％～0.5％、优选0.2％(0.2g/100ml)的组合物以1～4滴、每天1～3次施用。
实施例
[0122]
实施例1：本发明的组合物的制备
[0123]
制备了两种不同的本发明主题的液体组合物，每种具有不同剂量的布地奈德：1)第一剂量0.10％w/v(n64it-a/l)，和2)第二高剂量0.20％w/v(n64it-a/m)(n64it-a/h；该高剂量没有出现在图2中，也没有出现在pge2图中。为了统一性，决定省略了该高剂量数据)。
[0124]
这两种液体组合物具有下表5a中报告的定性和定量组合物(以％w/v表示)。
[0125]
表5a
[0126][0127]
因此，布地奈德的浓度是所述两种组合物中唯一的可变成分。
[0128]
在打开装有组合物的容器之前/之后的储存条件和稳定期分别为：
[0129]-打开前：室温20℃；6个月；
[0130]-打开后：4℃；8周。
[0131]
下表5b报告了下文表5b中讨论的安慰剂组合物以及上表5a的组合物n64it-a/l和n64it-a/m的ph、粘度(在20℃下测量)和渗透压值。
[0132]
表5b
[0133]
组合物ph粘度(cps)渗透压(mosm)n64it-v(安慰剂)6.615270n64it-a/l(低剂量)6.715271n64it-a/m(中剂量)6.614275n64it-a/h(高剂量)6.618277
[0134]
实施例2：实施例1中制备的组合物的动物功效测试
[0135]
使用实施例1的布地奈德第一(n64it-a/l)和第二(n64it-a/m)液体组合物，按照以下试验方案对动物(兔)进行眼科功效试验。
[0136]
根据下表6的方案，选择的在动物中诱发眼睛炎症和评价作为抗炎剂而施用的物质的功效的方案提供了在炎症事件(组织损伤，时间t＝0)前6小时的初次施用、以及在发展出炎症症状的30分钟、1小时和2小时后的按时观察。
[0137]
表6
[0138][0139]
功效试验方案规定：作为眼用，用两种不同剂量的布地奈德组合物进行预治疗，用安慰剂(n64it-v；液体载体)对其他受试者组进行预治疗，以及用两种基于不同皮质类固醇
(含有0.1％地塞米松的含有0.5％氯替泼诺的)的市场参考产品进行预治疗。
[0140]
在功效评估(炎症事件后30分钟、1小时和2小时)中，对每个治疗组的6只动物进行了三种不同类型的观察，旨在确定由角膜组织的标准穿刺术(切口)引起的炎症状况的减少。
[0141]
第一观察涉及通过裂隙灯(用于眼科领域以评估眼睛的结构和功能状况)确定的悬浮在房水中的来源于炎症过程的可能物质。根据该观察，房水中悬浮物质(血球)的存在越低，检测到的炎症状况越低。
[0142]
2小时后的第一观察的结果以图表形式报告在所附的图1中。仅此数据是仅出于说明性目的报告的。
[0143]
在这些图中，报告了与每个预治疗相关的柱状图，其中这些图表在横坐标上报告了仅涉及动物的诱发了炎症的那只眼睛的平均炎症指数(为0～4的整数值的参数)。
[0144]
令人惊讶的是，从图1可以推断，布地奈德液体组合物的第一剂量(0.10％w/v；n64it-a/l组合物)由于悬浮的血球(耀斑)的量更少，因此是最有效的。这种更大的功效既表现在与用于进行预治疗的所有其他物质(安慰剂、载体或除布地奈德以外的可的松剂)的比较中，也表现在与包含布地奈德的组合物的第二剂量(0.20％w/v；n64it-a/m)的比较中。
[0145]
后者是特别出乎意料的，因为可能会预期的是低剂量相对于更高剂量显示出等同的而非更大的功效。
[0146]
因此，评估了关于房水中蛋白质和前列腺素pge2的量(其中这些量都是组织中炎症状况的直接指标：蛋白质和pge2的浓度越高，所述组织中存在的炎症状况越多)的炎症现象的典型的第二测试和第三测试的数据。
[0147]
与蛋白质浓度有关的2小时后的第二观察的结果以图表形式报告在附图2中。由于pge2浓度值与蛋白质值一致，因此在附图中未报告与2小时的pge2相关的单独图表。
[0148]
在这些图中，报告了与每个预治疗相关的柱状图，其中这些图在纵坐标上报告了仅涉及动物的诱发了炎症的那只眼睛的蛋白质浓度(以ng/ml表示，每毫升房水中的纳克蛋白质)。
[0149]
比较本发明的组合物主题的两个剂量显示出基本等同的功效。
[0150]
对本发明的组合物主题和其他测试的组合物之间的比较再次显示出本发明的组合物主题的功效更好且显著。
[0151]
尤其是在组织损伤2小时后，本发明的组合物主题的这种更好的活性尤为明显。
[0152]
本发明的其他实施方式e(n)说明如下：
[0153]
e1.眼用布地奈德或其盐或它们的混合物，其应用于治愈性治疗有需要的受试者的眼部病症或病痛或疾病的方法。
[0154]
e2.根据e1所述应用的布地奈德或其盐或它们的混合物，其中，所述布地奈德通过眼部局部途径向所述受试者施用。
[0155]
e3.根据e1或e所述的布地奈德或其盐或它们的混合物，其中，所述布地奈德为微粉化粉末的形式，其中，所述微粉化粉末包含平均粒径分布为0.05μm～20μm、优选为0.1μm～10μm、或为0.2μm～5μm、更优选为0.05μm～5μm、甚至更优选为0.25μm～1μm的粉末颗粒。
[0156]
e4.根据e1～e3中任一项所述应用的布地奈德或其盐或它们的混合物，其中，所述
病症或所述病痛或所述疾病是眼附属器炎症或眼球炎症。
[0157]
e5.根据e4所述应用的布地奈德或其盐或它们的混合物，其中，所述眼附属器炎症选自包含以下各项或由以下各项组成的组：结膜炎、睑缘炎、眼睑结膜炎、霰粒肿、泪囊炎。
[0158]
e6.根据e4～e5所述应用的布地奈德或其盐或它们的混合物，其中，所述眼球炎症选自包含以下各项或由以下各项组成的组：角膜炎、角膜结膜炎、巩膜炎或巩膜外层炎、葡萄膜炎。
[0159]
e7.根据e4～e6中任一项所述应用的布地奈德或其盐或它们的混合物，其中，所述炎症源自过敏。
[0160]
e8.根据e1～e7中任一项所述应用的布地奈德或其盐或它们的混合物，当从属于e3时，其中所述微粉化粉末悬浮在液体载体中。
[0161]
e9.根据e8所述应用的布地奈德或其盐或它们的混合物，其中，所述液体载体是水性载体，优选为水，甚至更优选纯净水或注射用水。
[0162]
本发明的实施方式(fn)说明如下：
[0163]
f1.一种组合物，该组合物包含：
[0164]
包含以下或由以下组成的混合物：
[0165]
(i)布地奈德或其盐或它们的混合物；
[0166]
(ii)至少一种悬浮剂/增稠剂，以及任选的(iii)一种或多种生理学和/或药理学上可接受的赋形剂，其中，所述组合物应用于治愈性治疗有需要的受试者的眼附属器炎症或眼球炎症的方法中。
[0167]
f2.根据f1所述应用的组合物，其中，相当于所述组合物的总体积，所述(i)布地奈德或其盐或它们的混合物的量按重量计为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，甚至更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.1％(w/v)、0.2％(w/v)或0.5％(w/v)。
[0168]
f3.根据f1～f2中任一项所述应用的组合物，其中，所述(ii)悬浮剂/增稠剂选自包含以下各项或由以下各项组成的组：纤维素、羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)、精制的羧甲基纤维素或其混合物或其混合物，优选是交联的。
[0169]
f4.根据f1～f3中任一项所述应用的组合物，其中，所述一种或多种生理学和/或药理学上可接受的赋形剂选自包含以下各项或由以下各项组成的组：防腐剂、表面活性剂、螯合剂、等渗剂、载体、或其混合物。
[0170]
f5.根据f1～f4中任一项所述应用的组合物，所述组合物包含：
[0171]
(i)布地奈德或其盐或它们的混合物；
[0172]
(ii)纤维素、羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)、精制羧甲基纤维素(优选交联形式)，或它们的混合物；
[0173]
(iii.a)山梨酸钾；
[0174]
(iii.b)聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)；
[0175]
(iii.c)乙二胺四乙酸(edta)或其盐或它们的混合物；
[0176]
(iii.d)甘露醇；
[0177]
(iii.e)苯扎氯铵；
[0178]
(iii.f)水，优选纯净水或注射用水；
[0179]
优选所述组合物不含不透明成分。
[0180]
f6.根据f5所述应用的组合物，该组合物包含(以相对于所述组合物的总体积的重量所表示的量；w/v)：
[0181]
(i)布地奈德或其盐或它们的混合物，含量为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，甚至更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.1％(w/v)、0.2％(w/v)或0.5％(w/v)；
[0182]
(ii)纤维素、羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)、精制羧甲基纤维素，优选它们的交联形式，或它们的混合物，含量为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，更优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，甚至更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.160％(w/v)；
[0183]
(iii.a)山梨酸钾，含量为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.100％(w/v)；
[0184]
(iii.b)聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)，含量为0.001％(w/v)～2％(w/v)，优选为0.005％(w/v)～1％(w/v)，甚至更优选为0.01％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.030％(w/v)；
[0185]
(iii.c)乙二胺四乙酸(edta)或其盐或它们的混合物，含量为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.100％(w/v)；
[0186]
(iii.d)甘露醇，含量为0.01％(w/v)～10％(w/v)，优选为0.1％(w/v)～7％(w/v)，更优选为0.5％(w/v)～5％(w/v)，甚至更优选为0.8％(w/v)～3％(w/v)，例如1.800％(w/v)；
[0187]
(iii.e)苯扎氯铵，含量为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.100％(w/v)；
[0188]
(iii.f)水，优选纯净水或注射用水，在所述组合物中体积不超过10ml。
[0189]
f7.根据f4～f6中任一项所述应用的组合物，其仅包含cmc、na-cmc和/或精制羧甲基纤维素的水溶性部分。
[0190]
f8.根据f1～f7中任一项所述应用的组合物，其中，所述组合物是水中的悬浮液，优选其中所述悬浮液的ph值(在20℃和1大气压下)为6
±
0.1～8
±
0.1，优选为6.5
±
0.1～7.5
±
0.1，甚至更优选为6.7
±
0.1～7.3
±
0.1。
[0191]
f9.根据f1～f8中任一项所述应用的组合物，其中，所述方法包括通过眼部局部途径施用所述组合物，所述施用优选在眼附属器或眼球上、更优选在眼睑、结膜、角膜和/或玻璃体上、甚至更优选在角膜上(睁眼)或眼睑(闭眼)上进行。
[0192]
本发明的实施方式(gn)说明如下：
[0193]
g1.一种组合物，该组合物包含：
[0194]
包含以下各项或由以下各项组成的混合物：
[0195]
(i)微粉化粉末形式的布地奈德或其盐或它们的混合物，其中，所述微粉化粉末包含平均粒径分布为0.05μm～20μm的粉末颗粒；
[0196]
(ii)至少一种悬浮剂/增稠剂，其选自包含以下各项或由以下各项组成的组：纤维素、羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)、精制羧甲基纤维素或它们的混合物，其
中，所述组合物仅包含cmc、na-cmc和/或精制羧甲基纤维素的水溶性部分，以及任选的
[0197]
(a.2)或多种生理学和/或药理学上可接受的赋形剂，
[0198]
其中，所述组合物应用于治愈性治疗有需要的受试者的眼附属器炎症或眼球炎症的方法中。
[0199]
g2.根据g1所述应用的组合物，其中，相对于所述组合物的体积，所述(i)布地奈德或其盐或它们的混合物的量按重量计为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，甚至更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.1％(w/v)、0.2％(w/v)或0.5％(w/v)。
[0200]
g3.根据g1～g2中任一项所述应用的组合物，其中，所述精制羧甲基纤维素的取代度(ds)为0.65～0.90或为0.80～0.95，优选为0.80～0.95，其中所述取代度定义为在所述精制cmc中被脱水葡萄糖单元取代的羟基的平均数。
[0201]
g4.根据g1～g3中任一项所述应用的组合物，其中，所述一种或多种生理学和/或药理学上可接受的赋形剂选自包含以下各项或由以下各项组成的组：防腐剂，优选山梨酸钾和/或苯扎氯铵；表面活性剂，优选聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；螯合剂，优选乙二胺四乙酸(edta)或其盐或它们的混合物；等渗剂，优选甘露醇或氯化钠；载体，优选水性载体，更优选水；或它们的混合物。
[0202]
g5.根据g1～g4中任一项所述应用的组合物，该组合物包含：
[0203]
(i)布地奈德或其盐或它们的混合物；
[0204]
(ii)纤维素、羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)和/或精制羧甲基纤维素，优选交联形式，或它们的混合物；
[0205]
(iii.a)山梨酸钾；
[0206]
(iii.b)聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)；
[0207]
(iii.c)乙二胺四乙酸(edta)或其盐或它们的混合物；
[0208]
(iii.d)甘露醇或氯化钠；
[0209]
(iii.e)苯扎氯铵；
[0210]
(iii.f)水，优选纯净水或注射用水；
[0211]
优选地，所述组合物不含不透明成分，即不含除了所述(i)布地奈德或其盐或它们的混合物之外的悬浮在所述组合物中的成分。
[0212]
g6.根据g5所述应用的组合物，该组合物包含(以相对于所述组合物的总体积的重量表示的量；w/v)：
[0213]
(i)布地奈德或其盐或它们的混合物，含量为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，甚至更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.1％(w/v)、0.2％(w/v)或0.5％(w/v)；
[0214]
(ii)纤维素、羧甲基纤维素(cmc)、羧甲基纤维素钠(na-cmc)、精制羧甲基纤维素，优选为交联形式，或它们的混合物，含量为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，更优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，甚至更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.160％(w/v)；
[0215]
(iii.a)山梨酸钾，含量为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.100％(w/v)；
[0216]
(iii.b)聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)，含量为0.001％(w/v)～2％(w/v)，优选为0.005％(w/v)～1％(w/v)，甚至更优选为0.01％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.030％(w/v)；
[0217]
(iii.c)乙二胺四乙酸(edta)或其盐或它们的混合物，含量为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.100％(w/v)；
[0218]
(iii.d)甘露醇或氯化钠，含量为0.01％(w/v)～10％(w/v)，优选为0.1％(w/v)～7％(w/v)，更优选为0.5％(w/v)～5％(w/v)，甚至更优选为0.8％(w/v)到～3％(w/v)，例如1.800％(w/v)；
[0219]
(iii.e)苯扎氯铵，含量为0.005％(w/v)～3％(w/v)，优选为0.01％(w/v)～2％(w/v)，更优选为0.05％(w/v)～1.5％(w/v)，例如0.100％(w/v)；
[0220]
(iii.f)水，优选纯净水或注射用水，在所述组合物中体积不超过10ml。
[0221]
g7.根据g1～g6中任一项所述应用的组合物，其中，所述微粉化粉末包含平均粒径分布为0.1μm～10μm、优选为0.2μm～5μm、更优选为0.25μm～3.75μm的粉末颗粒。
[0222]
g8.根据g1～g7中任一项所述应用的组合物，其中，所述微粉化粉末包含平均粒径分布为0.40μm～3.0μm的粉末颗粒。
[0223]
g9.根据g1～g8中任一项所述应用的组合物，其中，所述组合物是水中的悬浮液，优选地其中所述悬浮液的ph值(在20℃和1大气压下)为6
±
0.1～8
±
0.1，优选为6.5
±
0.1～7.5
±
0.1，甚至更优选为6.7
±
0.1～7.3
±
0.1。
[0224]
g10.根据g1～g9中任一项所述应用的组合物，其中，所述方法包括通过眼部局部途径施用所述组合物，所述施用优选在眼附属器或眼球上、更优选在眼睑、结膜、角膜和/或玻璃体上、甚至更优选在角膜上(睁眼)或眼睑上(闭眼)进行。
[0225]
g11.根据g1～g10中任一项所述应用的组合物，其中，所述病症或所述病痛或所述疾病是眼部炎症，所述眼部炎症选自包含以下各项或由以下各项组成的组：过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、角膜炎、干眼综合征、过敏性眼睛发红、眼部炎症引起的肿胀。
[0226]
g12.一种治愈性治疗有需要的受试者的眼附属器炎症或眼球炎症的方法，其中，所述治疗方法包括向所述受试者施用g1～g11中任一项所述的组合物。