包括具有电蚀密封层的微单元的有益剂输送系统的制作方法

包括具有电蚀密封层的微单元的有益剂输送系统
1.相关申请
2.本技术要求于2019年11月27日提交的美国临时专利申请no.62/941,216的优先权，该申请的全部内容与本文公开的所有其他专利和专利申请一起通过引用并入本文。


背景技术：

3.在过去的几十年期间，用于控释和缓释有益剂的方法的开发引起了极大的关注。这适用于多种有益剂，包括药物、营养剂、农业营养物和相关物质、美容剂、香料、空气护理剂和各种领域中的许多其他有益剂。已证明药剂的透皮输送对于能够穿过皮肤屏障的药物是有效的。例如，少量的尼古丁可以通过将尼古丁悬浮在乙烯醋酸乙烯酯(eva)共聚物中的透皮贴片长时间输送。参见例如glaxosmithkline(英国布伦特福德)的其他示例包括用于改善生活空间和汽车中的空气质量的香料和除臭剂、用于更有效食品生产的土壤中的肥料、以及用于缓解微生物生长的表面杀菌剂的缓释。控释和缓释输送系统可以涉及在不同条件下将以不同形式(例如固体、液体和气体)的各种有益剂输送到不同位置。
4.在过去的几十年期间，已经开发了各种输送系统，可按需输送有益剂。例如，chrono therapeutics(加利福尼亚州海沃德)目前正在测试一种用于输送尼古丁的微型泵使能的智能透皮贴片。尽管如此，相应的装置还是很大，并且通过衣服可以看到一个相当大的凸起。因此，仍然需要小型、简单、廉价、通用和安全的输送系统，用于按需输送有益剂。


技术实现要素：

5.本发明通过提供低功率输送系统解决了这种需要，由此可以按需释放有益剂或有益剂的混合物。此外，如下所述，本发明提供了一种系统，用于在不同时间从同一输送系统输送不同量的有益剂，以及用于在相同或不同时间从同一有益剂输送系统输送多种有益剂。
6.在一个方面，本发明是一种有益剂输送系统，包括导电层、包含多个微单元的微单元层(其中每个微单元包括开口)、跨越每个微单元的开口的密封层、以及电极层。包括载体和有益剂的介质包含在多个微单元中。
7.密封层包括聚合物材料和金属材料。导电层、微单元层、密封层和电极层垂直地彼此堆叠。导电层、微单元层、密封层和电极层可以依次垂直地彼此堆叠。多个微单元和密封层设置在导电层和电极层之间。有益剂输送系统还可包括耦合到导电层和电极层的电压源。当从耦合到导电层和电极层的电压源施加电压时，产生的电流可以流过介质。当从耦合到导电层和电极层的电压源施加电压时，金属材料从密封层移除，从而创建多孔密封层。电极层可以是多孔的。
8.在一个实施例中，密封层的聚合物材料可以包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、定向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚
氨酯、藻酸盐和聚苯乙烯。密封层的金属材料可以是金属颗粒、金属丝、金属纤维、金属薄片、金属棒、金属聚集体或金属盘。金属颗粒、金属丝、金属纤维、金属棒和金属聚集体的最小尺寸可以为约1μm至约100μm。金属薄片和金属盘可以具有约1nm至约200nm的平均厚度和100nm至约500μm的平均直径。密封层的金属材料也可以是金属纳米颗粒、金属纳米线、金属纳米纤维或其组合。金属纳米颗粒、金属纳米线和金属纳米纤维的最小尺寸可以为约20nm至约1μm。密封层的金属材料可以包括金属元素，例如银、铜、铂、金、锌、镍、铬或它们的组合。
9.在一个实施例中，微单元可包括多种有益剂。有益剂可以是药剂、疫苗、抗体、激素、蛋白质、核酸、营养剂、营养物、美容剂、香料、除臭剂、农业制剂、空气护理剂、防腐剂、抗菌剂和其他有益剂。
10.在一个实施例中，有益剂可以溶解或分散在载体中。载体可以是水、有机化合物、硅化合物或它们的组合。有机化合物可以是醇、酯、酰胺、醚、羧酸、烃或其他有机化合物。有机化合物可以是有机溶剂，例如dmso、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、辛烷、壬烷、柠檬酸三乙酯、碳酸亚乙酯或碳酸二甲酯。
11.包括在多个微单元中的介质可以包括按介质重量的大于0.01重量％、或大于0.1重量％、或大于1重量％的有益剂。介质可以包括按介质重量的0.001重量％至99.99重量％、或0.01重量％至99重量％、或0.1重量％至95重量％、或5重量％至60重量％的有益剂。
12.在有益剂输送系统的另一个实施例中，微单元可以包括有益剂或有益剂的混合物。因为本发明包括多个微单元，所以可以在相同的有益剂输送系统内具有不同的微单元，所述系统包括不同的有益剂组合或具有不同浓度的类似组合。例如，系统可以包括含有第一有益剂的第一微单元和含有第二有益剂的第二微单元，或者系统可以包括含有第一浓度的有益剂的第一微单元和含有第二浓度的相同有益剂的第二微单元。在其他实施例中，该系统可以包括含有有益剂的第一微单元和含有佐剂的第二微单元。有益剂、添加剂和浓度的其他组合对于本领域技术人员将是显而易见的。
13.在另一方面，本发明是一种操作有益剂输送系统的方法，包括以下步骤：(1)提供有益剂输送系统，该有益剂输送系统包括(a)导电层，(b)包括多个微单元的微单元层，其中每个微单元包括开口并包含载体和有益剂，(c)跨越每个微单元的开口并包括聚合物材料和金属材料的密封层，(d)电极层；以及(e)电压源；导电层、微单元层、密封层和电极层垂直地彼此堆叠；微单元层和密封层设置在导电层与电极层之间；电压源耦合至导电层和电极层；(2)在导电层和电极层之间施加电压电位差以生成具有极性的电场，该电场使得金属材料迁移到与导电层相邻的微单元的表面上。当施加电压时，产生的电流流过介质。有益剂的输送速率可以通过选择所施加的电压电位来控制。
附图说明
14.图1a示出了有益剂输送系统的实施例，该系统包括导电层、包含有益剂的多个微单元、具有金属材料的密封层、和电极层；
15.图1b示出了包括连续导电层、包含有益剂的多个微单元、多孔密封层和电压源的有益剂输送系统的实施例。在图1b所示的系统中，有益剂可以穿过其中一个微单元的多孔
密封层，以便在需要的地方输送；
16.图2示出了有益剂输送系统的另一个实施例，包括导电层、包含有益剂的多个微单元、具有金属材料的密封层和连续电极层。
17.图3a和3b示出了密封层的金属材料迁移的潜在机制；
18.图4示出了在同一输送系统中包括多种不同类型的有益剂和/或多种浓度的有益剂的有益剂输送系统；
19.图5显示了使用卷对卷工艺制造用于本发明的微单元的方法；
20.图6a和6b详述了使用通过涂布有热固性前体的导体膜的光掩模的光刻曝光来生产用于活性分子输送系统的微单元；
21.图6c和6d详述了一个替代实施例，其中用于有益剂输送系统的微单元是使用光刻法制造的。在图6c和6d中，使用顶部和底部曝光的组合，允许在一个横向方向上的壁通过顶部光掩模曝光被固化，并且在另一个横向方向上的壁通过不透明的基底导体膜被底部曝光固化。该过程允许制备具有不同孔隙率的微单元壁以用于横向运动实施例；
22.图7a-7d示出了填充和密封将在有益剂输送系统中使用的微单元阵列的步骤；
23.图8示出了包括多个微单元和包含金属材料的密封层的有益剂输送系统的实施例，该金属材料可以通过施加的电场被激活。微单元由电极激活，而皮肤(或其他导电基板)的导电性提供接地电极；
24.图9示出了包括多个微单元和包含金属材料的密封层的有益剂输送系统的实施例。在图9中，开关与无线接收器耦合，允许用户激活微单元以通过移动电话或其他无线装置上的应用来触发有益剂的输送；
25.图10示出了包括多个微单元和包含金属材料的密封层的有益剂输送系统的实施例。在图10中，多个电极耦合到矩阵驱动器，该矩阵驱动器耦合到无线接收器，从而允许应用激活所需有益剂的输送；
26.图11和12示出了有益剂输送系统的实施例，其中有益剂不仅被加载到微单元中，而且还被加载在其他层中，例如粘合剂层和/或有益剂加载层。不同的有益剂组合可以包括在输送系统的不同区域中；
27.图13是有益剂输送系统的密封层的外表面的显微图像。密封层包括金属纳米纤维；
28.图14a是在系统上施加电场之前有益剂输送系统的多个微单元的外表面的照片图像；图像表示多个微单元的与密封层相对的外表面；
29.图14b是在系统上施加电场之后有益剂输送系统的多个微单元的外表面的照片图像；图像表示多个微单元的与密封层相对的外表面；电场施加在有益剂输送系统的左侧；右侧未施加电场；
30.图15a是在系统上施加电场之前有益剂输送系统的多个微单元的内表面的显微图像；图像是在移除密封层后获取的；
31.图15b是在系统上施加电场之后有益剂输送系统的多个微单元的内表面的显微图像；图像是在移除密封层后获取的。
具体实施方式
32.本发明提供了一种有益剂输送系统，由此有益剂可以按需释放和/或多种不同的有益剂可以从同一系统输送和/或不同浓度的有益剂可以从同一系统输送。本发明可用于输送药剂、疫苗、抗体、激素、蛋白质、核酸、营养物、营养剂、美容剂、香料、除臭剂、空气护理剂、农业制剂、空气护理剂、抗菌剂、防腐剂和其他有益剂。药剂和美容剂可以透皮输送给患者。然而，本发明通常可用于向动物输送有益剂。例如，本发明可以在运输期间向马输送镇静剂。此外，本发明可用于将有益剂输送至其他表面或空间。
33.有益剂输送系统的“粘合剂层”是在系统的其他两个层之间建立粘合剂连接的层。粘合剂层可以具有从200nm到5mm、或从1μm到100μm的厚度。
[0034]“多孔扩散层”是具有大于0.2nm的平均孔径的有益剂输送系统的层。“速率控制层”是具有0.2nm或更小的平均孔径的有益剂输送系统的层。
[0035]
在本发明的一个实施例中，有益剂输送系统包括导电层、微单元层、密封层和电极层。导电层、微单元层、密封层和电极层垂直地彼此堆叠。在优选的实施例中，导电层、微单元层、密封层和电极层依次垂直地彼此堆叠。有益剂输送系统还可包括将导电层与电极层连接的电压源。
[0036]
微单元层包括多个包括介质的微单元。多个微单元中的每一个可以具有大于0.01nl、大于0.05nl、大于0.1nl、大于1nl、大于10nl或大于100nl的体积。介质是有益剂制剂，包括载体和有益剂。介质可包括按介质重量的大于0.01重量％、或大于0.1重量％、或大于1重量％的有益剂。介质可包括按介质重量的0.001重量％至99.99重量％、或0.01重量％至99重量％、或0.1重量％至95重量％、或5重量％至60重量％的有益剂。
[0037]
载体可以是液体、半固体、凝胶(例如水凝胶)、或它们的组合。载体可以包括水、有机化合物、硅化合物或它们的组合。有机化合物可以是醇、酯、酰胺、醚、羧酸、烃和其他有机化合物。有机化合物可以是有机溶剂，诸如dmso、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、辛烷、壬烷、柠檬酸三乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸二甲酯和其他有机溶剂。有机化合物可以是生物相容的非极性液体。有机化合物可以是天然油，诸如植物油、果油或坚果油。硅化合物可以是硅油。在其他实施例中，载体可以是水性液体，例如水或水性缓冲液。介质中载体的含量可以为按介质重量的约1重量％至约99重量％，优选地约5重量％至约95重量％，更优选地约10重量％至约90重量％。该介质还可以包括聚合物材料。在一个示例中，可以将有益剂分散在聚合物材料中，然后再将其添加到微单元中。
[0038]
介质还可以包括添加剂，例如电荷控制剂、流变改性剂和螯合剂。电荷控制剂通常是包括离子或其他极性基团(例如正离子或负离子基团)的分子，其优选地附接到非极性链(通常为烃链)。流变改性剂是化合物，通常是聚合物材料，其将介质的粘度调节至期望值。螯合剂是一种能够螯合金属阳离子的化合物。螯合剂的存在可以促进金属材料从密封层迁移。螯合剂的非限制性示例包括乙二胺四乙酸(edta)、乙二胺二琥珀酸(edds)、氨基三(亚甲基膦酸)(atmp)、1,3-二氨基-2-丙醇四乙酸(dtpa)、吡啶二羧酸(dpa)、和乙二胺-n,n'-双(2-羟基苯乙酸)(eddha)。介质可包括按介质重量的0.001重量％至5重量％、或0.01重量％至3重量％、或0.1重量％至1重量％的螯合剂。
[0039]
微单元包括开口。微单元开口的最大尺寸可以是30μm至300μm、或30μm至180μm、或约80μm至150μm。密封层横跨每个微单元的开口。密封层包括聚合物材料和金属材料。金属
材料可包括金属颗粒、金属丝、金属纤维、金属薄片、金属棒、金属聚集体、金属盘及其组合。金属材料可以包括金属纳米颗粒、金属纳米线、金属纳米纤维及其组合。金属材料可以作为金属涂布的二氧化硅颗粒、金属涂布的半导体颗粒、金属涂布的玻璃珠或金属涂布的塑料珠存在于密封层中。密封层的金属材料可以包括金属元素，例如银、铜、铂、金、锌、镍、铬或它们的组合。密封层还可以包括导电材料，例如炭黑、碳纳米管、石墨烯或导电聚合物。金属材料的最小尺寸可以为1nm至1mm、或20nm至500μm、或30nm至100μm。在金属丝、金属纤维、金属棒和金属聚集体的情况下，最小尺寸可以为1μm至100μm、或2μm至50μm、或5μm至20μm。金属薄片和金属盘的平均厚度可以为1nm至200nm、或5nm至100nm，平均直径为100nm至500nm、或150nm至300nm。密封层的金属材料可以是金属纳米颗粒、金属纳米线和金属纳米纤维的形式。在这些情况下，纳米结构的最小尺寸可为20nm至1μm、或50nm至500nm、或75nm至250nm。金属材料的含量可为未激活密封层的按重量的约1重量％至约90重量％、优选地约3重量％至约70重量％、更优选地约5重量％至约40重量％。密封层可以具有500nm至3mm、或1μm至100μm的厚度。
[0040]
多个微单元和密封层设置在导电层和电极层之间。电极层可以包括单个电极。电极层可以是由具有行和列的金属材料制成的网格。电极层还可以包括多个电极(也称为像素电极)，它们可以被独立寻址。像素电极的平均最大尺寸可为约4μm至约4mm、优选地约10μm至约500μm、更优选地约50至约200μm。电极层还可以包括连续的导电材料。连续的导电材料可以是预先形成的导体膜，例如氧化铟锡(ito)导体线。也可以使用其他导电材料，例如银或铝。电极层的厚度可以为500nm至5mm、或1μm至500μm。在诸如ito的连续的导电材料的情况下，电极层的厚度可以为0.1nm至1μm、或1nm至100nm。电极层可以是多孔的，具有大于0.2nm、或大于10nm、或大于100nm、或大于1μm、或大于10μm、或大于100μm的平均孔径。电极层还可具有小于0.2nm的平均孔径。通常，平均孔径越小，有益剂从输送系统的输送速率越低。
[0041]
导电层可以包括连续的导电材料。连续的导电材料可以是预先形成的导体膜，例如氧化铟锡(ito)导体线。也可以使用其他导电材料，例如银或铝。在这种情况下，电极层的厚度可以为0.1nm至1μm、或1nm至100nm。导电层还可以包括具有行和列的金属材料的网格。它还可以包括多个电极，例如像素电极，它们可以被独立寻址。在这些情况下，导电层的厚度可以为500nm至5mm、或1μm至500μm。
[0042]
有益剂输送系统包括多个具有密封层的微单元，该密封层最初对有益剂是不可渗透的(或具有低渗透性)，如图1a所示。在导电层和电极层的电极之间施加电压时，从密封层移除密封层的金属材料。它可以通过微单元迁移并沉积在与导电层相邻的微单元的内表面上。施加的电压可以为约1至约240v、优选地约5至约130v、更优选地约20至约80v。施加电压的持续时间可以为约1秒至约120分钟、优选地约10秒至约60分钟、更优选地约1分钟至约30分钟。当从电压源在导电层和电极层之间施加电压时，产生的电流可以流过介质。在施加电场的情况下，密封层的金属材料有可能在阳极附近被氧化成相应的金属盐。金属盐可以溶解到微单元中的介质中，然后它可以在阴极附近被还原成其金属形式并沉积在微单元的邻近导电层的内表面上。如图1b所示，该过程在密封层中创建孔隙，从而激活微单元。因此，微单元的有益剂可能会从与密封层相邻的表面离开相应的微单元，如图1b的箭头所示，在期望的表面或空间上输送。激活的微单元的密封层的孔隙率可以为约0.01％至约80％、优选
地约0.5％至约50％、更优选地约1％至约20％，以相应的密封层的总体积中的孔的总体积确定。触发金属迁移和微单元激活的电压极性使得电极层的电极具有正电位(阳极)。通过施加电压在密封层中创建孔隙的能力使得能够按需输送有益剂。因为有益剂输送系统可以包括可以按需独立激活的多个微单元，所以该系统具有在不同时间输送可变数量的有益剂的灵活性。此外，微单元阵列可以装载不同的有益剂，从而提供一种按需输送不同或互补的有益剂的机制。
[0043]
除了更常规的应用，例如药物化合物的透皮输送，有益剂输送系统可以是输送农业营养物的基础。微单元阵列可以制造成大的片，可以与水培生长系统结合使用，或者它们可以集成到水凝胶薄膜农业中，例如mebiol公司(日本神奈川县)所展示的。有益剂输送系统也可以结合到智能包装的结构壁中。例如，输送系统可以将抗氧化剂长期释放到包含新鲜蔬菜或其他物品的包装中。这种包装可以显著提高某些食品和其他物品的保质期，但在打开包装之前只需要保持新鲜度所需的抗氧化剂量。
[0044]
有益剂输送系统的概述在图1a中示出。该系统包括包含多个微单元(130a、130b、130c)的微单元层，每个微单元包括介质(有益剂制剂)，其包含载体140和有益剂150。即使图1a(以及图1b、2、3、7、8、9、10、11和12)将有益剂150表示为单独的宏观实体，这可能意味着与载体不同的相，这种表示应该被假设为包括以在载体中的溶液形式或以任何其他形式以分子状态存在的有益剂的选择，其中有益剂的存在不明显地显示为单独的相。这样的示例包括微乳液、纳米乳液、胶态分散体等。每个微单元是由聚合物基质形成的阵列的一部分，这将在下文更详细地描述。有益剂输送系统通常将包括背衬层110以提供结构支撑以及防止水分进入和物理相互作用。背衬层的厚度可以为1μm至5mm、或25μm至300μm。微单元的一部分将具有由密封层160跨越的开口。密封层可以由多种天然或非天然聚合物构成，例如包括丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、定向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨酯或藻酸盐。密封层还包括金属颗粒、金属丝、金属纤维、金属薄片、金属棒、金属聚集体、金属盘或它们的组合形式的金属材料。密封层可以包括呈纳米颗粒、金属纳米线或金属纳米纤维(170)形式的金属材料。密封层还可以包括额外的导电材料，例如炭黑、碳纳米管、石墨烯或导电聚合物。可用于密封层的导电聚合物的非限制性示例包括pedot-pss、聚乙炔、聚苯硫醚、聚对苯乙炔、或它们的组合。密封层还可以包含有益剂，其与微单元的介质中包含的有益剂相同或不同。可在制备密封层组合物时和在制备有益剂输送系统期间使用密封层之前将有益剂结合在密封层中。微单元的水平横截面可以具有不同的形状，例如正方形、圆形或多边形，例如蜂窝结构。
[0045]
多个微单元(130a、130b、130c)和密封层160设置在导电层120和电极层190之间。电极层190可以是由具有行和列的金属材料制成的网格。电极层也可以包括一个或多个电极。电极层可以包括多个电极195。通常系统将另外包括粘合剂层180。电极层和密封层可以集成为一层。在图1a中，粘合剂层位于密封层与电极层之间。粘合剂层和电极层对于有益剂可以是多孔的。粘合剂层可以具有200nm至5mm、或1μm至100μm的厚度。
[0046]
图1b示出了微单元激活后的有益剂输送系统的示例。如上所述，通过在微单元上施加电压210来进行激活，导致金属材料170的迁移。金属材料170的迁移创建具有开放通道175的层。因此，邻近激活的微单元的密封层变成多孔的。更具体地说，在图1b中，跨越最左
边的微单元130a的开口的密封层部分是多孔的，因为最初存在的金属材料170已经迁移，创建开放通道175。这种迁移导致金属材料178沉积在微单元130a的邻近导电层120的表面上。如图1b所示，存在于微单元130a中的有益剂可以通过现在的多孔密封层离开微单元(如箭头所示)并且可以输送到期望的表面或空间上。可以通过多种方式控制有益剂的输送速率。示例包括密封层中金属材料的含量和分散在密封层中的金属材料的最小尺寸的大小。这些参数影响密封层的孔隙率。通常，密封层中金属材料的含量越大，金属材料的最小尺寸越大，密封层的孔越多，输送速率越高。可能影响输送速率的其他参数包括有益剂和载体的性质以及载体组合物中有益剂的浓度。在有益剂输送系统中包含速率控制层也可以控制输送速率，如下文更详细描述的。有益剂可以以分子形式存在于微单元中，即作为载体中的溶液和/或作为分散体或乳液的不同相中的实体。在后一种情况下(不同相)，分散体或乳液的颗粒或液滴尺寸也会影响输送速率。有益剂的输送持续时间也可以通过施加电压的大小来控制，这将影响密封层的金属材料的迁移速率和密封层中孔隙率的创建速率。较高电压的施加通常导致有益剂的较高输送速率。有益剂的有用物理形式可以是气态的，与离开有益剂输送系统的实际物理形式无关。例如，香味分子在被检测到之前会蒸发以到达用户的鼻腔气味传感器。因此，这种有益剂可以作为液体或作为气体离开输送系统。
[0047]
微单元的激活是通过在导电层120和相应的电极195之间施加的电压来实现的，如图3a和3b所示。施加电压产生电流，该电流流过微单元的介质。在图3a和3b所示的实施例中，微单元的密封层160包括其中分散有银纳米纤维170的聚合物材料，如图3a所示。施加电压210使得电极195具有正极性。密封层的银纳米纤维迁移并重新沉积到微单元(178)的内表面上。这很可能是银纳米纤维氧化成包含银阳离子(ag )的银盐的结果，该银盐可以溶解在微单元的介质中并可以向导电层120移动。金属材料氧化生成的电子也可以经由导电层120和电极195之间的电耦合向导电层120移动。在图3b中，示出了该过程的结果。银阳离子可以通过转移电子在与导电层相邻的微单元的内表面上还原成银金属。然后将金属银沉积在微单元(178)的内表面上。银纳米纤维170从密封层的迁移在密封层160上创建开放通道175，激活微单元并使得能够输送存在于微单元中的有益剂。
[0048]
除了调节有益剂的输送速率之外，本发明的微单元结构有助于制造不同有益剂的阵列或不同浓度的阵列，如图4所示。因为微单元可以用电极的有源矩阵单独激活，所以可以按需提供不同的有益剂并产生复杂的剂量曲线。使用喷墨或其他流体系统的注射，可以填充各个微单元以使多种不同的有益剂能够包含在有益剂输送系统中。例如，本发明的系统可以包括四种不同浓度的尼古丁，从而允许在一天中的不同时间输送不同的剂量。例如，在醒来后不久，可能会输送最浓缩的剂量(深灰色)，然后在白天逐渐减少剂量(斑点)，直到用户需要另一个更浓缩的剂量。可以在同一微单元中包含不同的有益剂。例如，图4所示的系统还可以包括镇痛剂(条纹)，以减少与输送系统接触的皮肤区域的肿胀和瘙痒。当然，多种组合是可能的，不同的微单元可以包括药物、营养品、营养物、佐剂、维生素、疫苗、激素、美容剂、香料、防腐剂等。此外，微单元的布置可以不是分布式的。相反，微单元可以成簇填充，这使得填充和激活更加直接。在其他实施例中，较小的微单元阵列可以填充相同的介质，即具有相同浓度的相同有益剂，然后将较小的阵列组装成较大的阵列以制造本发明的输送系统。
[0049]
在图2所示的另一个实施例中，有益剂输送系统包括导电层290、包括多个电极
(130a、130b、130c)的微单元层、包括金属材料170的密封层160、和电极层220。导电层290、微单元层、密封层160和电极层220垂直地彼此堆叠。在该实施例中，导电层290可以包括多个电极295(例如像素电极)，或者它可以包括由具有行和列的金属材料制成的网格。有益剂输送系统还可以包括背衬层211以及将电极层与多孔导电层连接的电压源(图2中未示出)。多个微单元包括有益剂150。在该实施例中，电极层可以是连续导电材料(例如ito)。电极层和密封层可以集成在一层中。
[0050]
用于构建微单元的技术。微单元可以分批工艺或连续卷对卷工艺形成，如美国专利no.6,933,098中公开的。后者提供了一种连续、低成本、高产量的制造技术，用于生产用于各种应用的隔间，包括有益剂输送和电泳显示器。适用于本发明的微单元阵列可以通过微压印来创建，如图5所示。可以将阳模500放置在网板504上方或网板504下方(未示出)；然而，替代布置也是可能的。例如，请参见美国专利no.7,715,088，其全部内容通过引用并入本文。可以通过在聚合物基板上形成导体膜501来构建导电基板，该聚合物基板成为装置的背衬。然后将包含热塑性材料、热固性材料或其前体的组合物502涂布在导体膜上。热塑性或热固性前体层在高于热塑性或热固性前体层的玻璃化转变温度的温度下由辊、板或带的形式的阳模压印。
[0051]
用于制备微单元的热塑性或热固性前体可以是多官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙烯基醚、环氧化物及其低聚物或聚合物等。多官能环氧化物和多官能丙烯酸酯的组合对于实现理想的物理机械性能也非常有用。可以添加赋予柔性的可交联低聚物，例如聚氨酯丙烯酸酯或聚酯丙烯酸酯，以提高压印微单元的抗弯曲性。该组合物可以包含聚合物、低聚物、单体和添加剂或仅包含低聚物、单体和添加剂。这类材料的玻璃化转变温度(或tg)通常在约-70℃至约150℃的范围内，优选地约-20℃至约50℃。微压印工艺通常在高于tg的温度下执行。可使用加热的阳模或模具压在其上的加热的外壳基板，以控制微压印温度和压力。
[0052]
如图5所示，在前体层硬化期间或之后脱模以露出微单元阵列503。前体层的硬化可以通过冷却、溶剂蒸发、利用辐射、热或湿气的交联来完成。如果热固性前体的固化是通过uv辐射完成的，uv可以从如两个图中所示的网板的底部或顶部辐射到透明导体膜上。可替代地，可以将uv灯放置在模具内。在这种情况下，模具必须是透明的，以允许uv光通过预先图案化的阳模辐射到热固性前体层上。可以通过任何合适的方法制备阳模，例如金刚石车削工艺或光刻胶工艺，然后进行蚀刻或电镀。阳模的主模板可以通过任何适当的方法制造，例如电镀。电镀时，玻璃基底上溅射有一层薄(通常为)的种子金属，例如铬镍铁合金。然后在模具上涂上一层光刻胶并暴露在uv下。在uv和光刻胶层之间放置一个掩模。光刻胶的曝光区域变硬。然后通过用适当的溶剂清洗未曝光的区域来移除它们。将剩余的硬化光刻胶干燥并再次溅射一层薄的种子金属。母版然后准备好进行电铸。用于电铸的典型材料是镍钴。可替代地，母版可以通过电铸或化学镀镍由镍制成。模具的底部通常在大约50到400微米之间。母版也可以使用其他微工程技术制成，包括电子束写入、干法蚀刻、化学蚀刻、激光写入或激光干涉，如在“replication techniques for micro-optics”,spie proc.vol.3099,pp.76-82(1997)中所述的。可替代地，可以使用塑料、陶瓷或金属通过光加工制造模具。
[0053]
在施加uv可固化树脂组合物之前，可以用脱模剂处理模具以帮助脱模过程。uv可固化树脂可以在分配之前脱气并且可以任选地包含溶剂。溶剂(如果存在的话)很容易蒸
发。uv可固化树脂通过任何合适的方式(例如涂布、浸渍、浇注等)分配在阳模上。分配器可以是移动的或静止的。导体膜覆盖在uv可固化树脂上。如有必要，可以施加压力，以确保树脂和塑料之间的适当粘合并控制微单元底部的厚度。可以使用层压辊、真空模塑、压制装置或任何其他类似装置来施加压力。如果阳模是金属的且不透明的，则塑料基板通常对用于固化树脂的光化辐射是透明的。相反，阳模可以是透明的，而塑料基板可以对于光化辐射是不透明的。为了将模制特征良好地转移到转移片上，导体膜需要对uv可固化树脂具有良好的附着力，uv可固化树脂对模具表面应具有良好的脱模性。
[0054]
本发明的微单元阵列通常包括预先形成的导体膜，例如氧化铟锡(ito)导体线；然而，也可以使用其他导电材料，例如银或铝。导电层可以由诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚芳酰胺、聚酰亚胺、聚环烯烃、聚砜、环氧树脂和它们的复合材料之类的基板支撑或集成到基板中。导体膜可以涂布有可辐射固化的聚合物前体层。然后将膜和前体层以成像方式暴露于辐射以形成微单元壁结构。曝光后，从未曝光区域移除前体材料，留下粘合到导体膜/支撑网板的固化微单元壁。成像曝光可以通过uv或其他形式的辐射通过光掩模来完成，以产生涂布在导体膜上的可辐射固化材料的曝光的图像或预定图案。尽管通常不需要，但是掩模可以相对于导体膜(即ito线)定位和对准，使得透明掩模部分与ito线之间的空间对准，并且不透明掩模部分与ito材料(用于微单元底部区域)对准。
[0055]
光刻。微单元也可以使用光刻法生产。用于制造微单元阵列的光刻工艺示于图6a和5b中。如图6a和6b所示，微单元阵列600可以通过将通过已知方法涂布到导体电极膜602上的可辐射固化材料601a通过掩模606暴露于uv光(或者可替代地其他形式的辐射、电子束等)以形成对应于通过掩模606投影的图像的壁601b来制备。基底导体膜602优选地安装在支撑基板基底网板603上，基底网板603可以包括塑料材料。
[0056]
在图6a中的光掩模606中，暗方块604代表不透明区域，并且暗方块之间的空间代表掩模606的透明区域605。uv通过透明区域605辐射到可辐射固化材料601a上。曝光优选地直接在可辐射固化材料601a上进行，即uv不穿过基板603或基底导体602(顶部曝光)。由于这个原因，基板603和导体602都不需要对uv或所采用的其他辐射波长是透明的。
[0057]
如图6b所示，曝光区域601b变硬，然后用适当的溶剂或显影剂移除未曝光区域(由掩模606的不透明区域604保护)以形成微单元607。溶剂或显影剂选自通常用于溶解或降低诸如甲乙酮(mek)、甲苯、丙酮、异丙醇等可辐射固化材料的粘度的那些溶剂或显影剂。微单元的制备可以类似地通过将光掩模放置在导体膜/基板支撑网板下方来完成，并且在这种情况下，uv光从底部穿过光掩模辐射并且基板需要对辐射透明。
[0058]
成像曝光。用于通过成像曝光制备本发明的微单元阵列的又一替代方法示于图6c和6d中。当使用不透明的导体线时，导体线可以用作从底部曝光的光掩模。耐用的微单元壁是通过从顶部通过具有垂直于导体线的不透明线的第二光掩模的额外曝光形成的。图6c示出了使用顶部和底部曝光原理来生产本发明的微单元阵列610。基底导体膜612是不透明的并且是线图案的。涂布在基底导体612和基板613上的可辐射固化材料611a通过用作第一光掩模的导体线图案612从底部曝光。通过具有垂直于导体线612的线图案的第二光掩模616从“顶”侧执行第二次曝光。线614之间的空间615对uv光基本上是透明的。在此过程中，壁材料611b在一个横向方向上自下而上固化，并在垂直方向上自上而下固化，接合形成整体微单元617。如图6d所示，然后如上所述通过溶剂或显影剂移除未曝光区域以露出微单元617。
[0059]
微单元可由热塑性弹性体构成，其与微单元具有良好的相容性并且不与介质相互作用。有用的热塑性弹性体的示例包括aba和(ab)n型二嵌段、三嵌段和多嵌段共聚物，其中a是苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、丙烯或降冰片烯；b是丁二烯、异戊二烯、乙烯、丙烯、丁烯、二甲基硅氧烷或硫化丙烯；并且公式中的a和b不能相同。数量n≥1，优选地1-10。特别有用的是苯乙烯或氧代甲基苯乙烯的二嵌段或三嵌段共聚物，例如sb(聚(苯乙烯-b-丁二烯))、sbs(聚(苯乙烯-b-丁二烯-b-苯乙烯))、sis(聚(苯乙烯-b-异戊二烯-b-苯乙烯))、sebs(聚(苯乙烯-b-乙烯/丁烯-b-苯乙烯))、聚(苯乙烯-b-二甲基硅氧烷-b-苯乙烯)、聚((α-甲基苯乙烯-b-异戊二烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-异戊二烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-硫化丙烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-二甲基硅氧烷-b-α-甲基苯乙烯)。市售的苯乙烯嵌段共聚物，例如kraton d和g系列(来自kraton polymer，houston，tex.)是特别有用的。诸如聚(乙烯-共-丙烯-共-5-亚甲基-2-降冰片烯)的结晶橡胶、或诸如vistalon 6505(来自exxon mobil，houston，tex.)的epdm(乙烯-丙烯-二烯三元共聚物)橡胶、及其接枝共聚物也被发现非常有用。
[0060]
热塑性弹性体可以溶解在溶剂或溶剂混合物中，该溶剂或溶剂混合物与微单元中的载体不混溶并且表现出比载体小的比重。低表面张力溶剂对于外涂布组合物是优选的，因为它们在微单元壁和流体上具有更好的润湿性能。优选表面张力低于35达因/厘米的溶剂或溶剂混合物。更优选低于30达因/厘米的表面张力。合适的溶剂包括烷烃(优选地c
6-12
烷烃，例如庚烷、辛烷或来自exxon chemical company的isopar溶剂、壬烷、癸烷及其异构体)、环烷烃(优选地c
6-12
环烷烃，例如环己烷和萘烷等)、烷基苯(优选地单-或二-c
1-6
烷基苯，诸如甲苯、二甲苯等)、烷基酯(优选地c
2-5
烷基酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丁酯等)和c
3-5
烷基醇(诸如异丙醇等及其异构体)。烷基苯和烷烃的混合物是特别有用的。
[0061]
除了聚合物添加剂之外，聚合物混合物还可以包括润湿剂(表面活性剂)。润湿剂(例如来自3m company的fc表面活性剂、来自dupont的zonyl含氟表面活性剂、含氟丙烯酸酯、含氟甲基丙烯酸酯、氟代长链醇、全氟代长链羧酸及其衍生物、以及来自osi,greenwich,conn.的silwet硅表面活性剂)也可包含在组合物中以提高密封剂对微单元的粘附性并提供更灵活的涂布工艺。其他成分包括交联剂(例如双叠氮化物，例如4,4'-二叠氮基二苯基甲烷和2,6-二-(4'-叠氮苯亚甲基)-4-甲基环己酮)、硫化剂(例如，二硫化二苯并噻唑和二硫化四甲基秋兰姆)、多官能单体或低聚物(例如，己二醇、二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷、三丙烯酸酯、二乙烯基苯、二烯丙基苯)、热引发剂(例如，过氧化二月桂酰、过氧化苯甲酰)和光引发剂(例如，来自ciba-geigy的异丙基噻吨酮(itx)、irgacure 651和irgacure 369)对于通过在外涂布过程期间或之后的交联或聚合反应来增强密封层的物理机械性能也非常有用。
[0062]
在生产微单元之后，将它们填充有有益剂和载体的适当组合。微单元阵列70可以通过上述任何方法制备。如图7a-7d中的横截面所示，微单元壁71从背衬层73和导电层72向上延伸以形成开放单元。在一个实施例中，导电层72形成在背衬层73上或背衬层73处。尽管图7a-7d示出了导电层72是连续的并且在背衬层73之上延伸，导电层72也可能是连续的并且在背衬层73之下或之内延伸或者它被微单元壁71中断。在填充之前，可以对微单元阵列70进行清洁和消毒，以确保有益剂在使用之前不会受到损害。
[0063]
接下来用载体74和有益剂75的组合填充微单元。如上所述，不同的微单元可以包
括不同的有益剂。在用于输送疏水性有益剂的系统中，该组合可以基于生物相容性油或一些其他生物相容性疏水性载体。例如，该组合可包含植物油、果油或坚果油。在其他实施例中，可以使用硅油。在用于输送亲水性有益剂的系统中，该组合可以基于水、其他水性介质，例如磷酸盐缓冲液或极性有机溶剂。然而，该组合不必是液体，因为诸如水凝胶和其他基质的凝胶、以及半固体材料可能适用于输送有益剂。
[0064]
可以使用多种技术填充微单元。在一些实施例中，其中大量相邻的微单元将用相同的组合物填充，刮涂可用于将微单元填充到微单元壁71的深度。在其他实施例中，其中各种不同的组合物将被填充在各种邻近的微单元中，可以使用喷墨式显微注射来填充微单元。在又一些实施例中，微针阵列可用于用正确的组合物填充微单元阵列。填充可以一步或多步过程完成。例如，所有单元可以部分填充一定量的载体。然后用组合物填充该部分填充的微单元，该组合物包含载体和待输送的一种或多种有益剂。
[0065]
如图7c所示，在填充之后，通过施加聚合物组合物76来密封微单元，该聚合物组合物76包括金属材料，例如金属纳米颗粒、金属纳米线或金属纳米纤维。在一些实施例中，密封过程可涉及暴露于热、干燥的热空气或uv辐射。在大多数实施例中，聚合物应该不溶于载体74和有益剂75或具有低溶解度。密封层76的聚合物组合物也可以是生物相容的并且被选择为粘附到微单元壁71的侧面或顶部。也可以使用粘合剂将电极层附接到密封层上。粘合剂也可以是导电的。用于密封层的合适的生物相容的粘合剂是苯乙胺混合物，例如在2016年10月30日提交的标题为“method for sealing microcell containers with phenethylamine mixtures”的美国专利申请no.15/336,841中描述的，该专利申请通过引用全部并入本文。因此，最终的微单元结构几乎不会渗漏并且能够承受弯曲而不会使密封层或电极层分层或分离。
[0066]
在替代实施例中，可以通过使用迭代光刻法用期望的混合物填充各种单独的微单元。该过程通常包括用一层正性光刻胶涂布空微单元阵列，通过以图像方式曝光正性光刻胶选择性地打开一定数量的微单元，然后显影光刻胶，用期望的混合物填充打开的微单元，以及通过密封工艺密封填充的微单元。可以重复这些步骤以创建填充有其他混合物的密封微单元。该程序允许形成具有期望的混合物或浓度比的大片的微单元。
[0067]
在填充微单元70之后，密封阵列可以与包括多个电极77的电极层层压。电极层可以对有益剂是多孔的，优选地通过用粘合剂层预涂布电极层77，粘合剂层可以是压敏粘合剂、热熔粘合剂或热、湿气或辐射可固化粘合剂。如果顶部导电层对辐射是透明的，则层压粘合剂可以通过诸如uv的辐射通过顶部导电层进行后固化。在其他实施例中，多个电极可以直接结合到微单元的密封阵列。在一些实施例中，然后将生物相容的粘合剂层压到组件上。生物相容的粘合剂将允许有益剂通过，同时保持装置可在用户身上移动。合适的生物相容的粘合剂可从3m(minneapolis,mn)获得。
[0068]
一旦输送系统建成后，可以用释放片覆盖以提供保护。释放片还可以包括粘合剂。有益剂输送系统可以是柔性的。这意味着它可以折叠到一定程度而不会断裂，这一特性类似于薄橡胶片。有益剂输送系统可以是可以在小空间(例如手提包)内轻松运输的自主系统，并且只需要可以是小电池的电力来操作。
[0069]
在一些实施例中，不必在系统的相对侧上提供导电层和电极层。例如，如图8所示，有益剂输送系统80可以包括电压源81，该电压源81接地到输送系统所附接的表面82。这对
于药物的透皮输送可能特别有用，其中皮肤的自然电导足以提供地电位。因此，金属材料将从密封层中移除。它可以通过介质迁移并且可以作为金属沉积在微单元的相对内表面上。这通过向电极77中的至少一个施加电压来实现，如图8所示。应当理解，电极层包括多个电极，由此可以寻址单独的“像素”电极，例如，使用电光显示器中的行-列驱动器。
[0070]
有益剂输送系统的进一步的实施例将包括允许有益剂输送系统通过诸如智能电话或智能手表的辅助装置92无线激活的电路。如图9所示，一个简单的系统将允许用户激活电子/数字开关，这将导致电场打开电子/数字开关94，这将导致电场被输送，从而导致密封层的金属材料的迁移并创建多孔密封层，有益剂可以通过该密封层在期望的表面或空间输送，并给予用户一定剂量的有益剂。在另一个实施例中，即，如图10所示，有益剂输送系统包括独立控制电极层的多个电极的控制器104。控制器104还能够从辅助装置102接收无线信号。图10的实施例将允许用户控制例如所输送的有益剂的类型和在期望时间的量。使用辅助装置102上的应用，可以对有益剂输送系统进行编程以基于一天中的时间来修改有益剂的量。在其他实施例中，应用可以可操作地连接到生物特征传感器，例如健身追踪器，从而如果例如用户的脉搏率超过预设阈值，则应用使得关闭剂量。
[0071]
当驱动图9和10的有益剂输送系统时，nfc、蓝牙、wifi或其他无线通信功能被打开，允许用户操纵施加在微单元上的电压以激活期望的微单元。可以在将有益剂输送系统应用到期望表面或位置之前或之后启动激活。此外，必要时可随时进行有益剂释放调整。由于微单元激活是由智能手表或智能手机控制的，因此所有微单元在不同激活状态下的百分比和面积是已知的，这意味着所有的使用数据都将对于用户或提供者可用，包括系统激活的时间和所施用的有益剂的量。因此，系统可以向用户或其他人(即医生或健康提供者)提供精确控制以调整有益剂输送。因为每个微单元都可以独立激活，所以系统是可编程的。也就是说，可以通过在需要时激活多个微单元中的每一个来对整体有益剂输送进行编程。对于设计成透皮输送有益剂的有益剂输送系统，可以减轻皮肤刺激，因为可以控制有益剂在一段时间内释放。此外，在药物输送应用中，患者的依从性可以有效地完成，因为用于激活系统的智能装置可以与医生进行远程通信以进行数据共享。
[0072]
应当理解，本发明不限于微单元中有益剂的组合，因为可以通过将这些有益剂添加到有益剂输送系统的附加层来输送不同的有益剂。图11举例说明了一种有益剂输送系统，其依次包括背衬层110、导电层120、多个微单元层135、包含金属材料的密封层、粘合剂层180、电极层和释放片115。如图11所示，有益剂可以存在于例如粘合剂层中。
[0073]
图11的区域a举例说明了两种不同的有益剂被加载到多个微单元层135和粘合剂层180中。在一些实施例中，两种有益剂可以同时输送。它们也可以具有不同的输送曲线。该系统还提供了一种输送具有不同物理特性(例如不同疏水性)的不同有益剂的方法。例如，如果微单元的载体是极性的，亲水性有益剂可以以高负载加载到微单元中。在该实施例中，粘合剂层可以包括疏水性有益剂。因此，也可以几乎独立地调整两种有益剂的释放曲线。该系统克服了用例如表面活性剂、囊体等稳定具有不利溶解度的有益剂的问题。
[0074]
图11的区域b示出了一个实施例，其中相同的有益剂被加载在微单元和粘合剂层180两者中。根据有益剂的特性，这种方法可以帮助将更大量的有益剂加载到有益剂输送系统中，这可以帮助增加有益剂释放量和控制释放曲线。
[0075]
图11的区域c示出了一个实施例，其中将有益剂的组合加载到微单元中，或者加载
到粘合剂层180中，或者加载到两个层中。微单元组合物和粘合剂层中的有益剂可以相同或不同。微单元制剂中有益剂的数量和粘合剂层中有益剂的数量也可以相同或不同。
[0076]
有益剂加载层185可以包括在与释放片115相邻的有益剂输送系统中，如图12所示。有益剂加载层185中有益剂的量和类型可以与微单元和/或粘合剂层中的加载无关。可以将有益剂仅引入粘合剂层的一些部分，或者它可以存在于粘合剂180和有益剂加载层185两者中。有益剂加载层185可以是多孔的。在另一个示例中，有益加载层可以位于密封层160和粘合剂层180之间。
[0077]
有益剂输送系统还可以包括设置在密封层和电极层之间的多孔扩散层或速率控制层。如果在密封层附近有粘合剂层，则可以在粘合剂层和电极层之间设置多孔扩散层或速率控制层。多孔扩散层或速率控制层和粘合剂层可以集成为一层，其体积电阻率可以小于10-10
ω*cm，或小于10-9
ω*cm。也就是说，多孔扩散层或速率控制层也可以作为粘合剂层，在密封层和电极层之间建立粘合剂连接。多孔扩散层或速率控制层和电极层也可以集成为一层。
[0078]
多孔扩散层可以具有大于0.2nm的平均孔径。速率控制层可以具有0.2nm和更小的平均孔径。多孔扩散层和速率控制层可以通过其孔隙率、孔径、层厚度、化学结构和构造它的材料的极性来控制有益剂的输送速率。因此，例如，与密封层相邻或与电极层相邻放置并由具有一些孔隙率水平的诸如聚乙烯的非极性聚合物制成的速率控制层可以降低相对极性的有益剂(例如可溶于或可分散在水中的有益剂)的输送速率。此外，具有低孔隙率或较高厚度的速率控制层可能减慢有益剂的输送。
[0079]
如上所述，有益剂输送系统的各个层可以组合或集成在单个层中。例如，粘合剂层和相邻电极层也可以集成为一层。对于多孔扩散层或速率控制层与电极层的组合、密封层与有益剂加载层的组合、有益剂加载层和速率控制层的组合等也可能如此。
[0080]
在一个实施例中，本发明是一种操作有益剂输送系统的方法。有益剂输送系统包括(a)导电层，(b)多个微单元，其中每个微单元包括开口并包含载体和有益剂，(c)密封层，跨越每个微单元的开口并且包括聚合物材料和金属材料，(d)电极层，和(e)电压源。电压源耦合至导电层和电极层。导电层、微单元层、密封层和电极层垂直地彼此堆叠。微单元层和密封层设置在导电层与电极层之间。导电层、微单元层、密封层和电极层可以依次垂直地彼此堆叠。可替代地，电极层、微单元层、密封层和导电层可以依次垂直地彼此堆叠。操作所述有益剂输送系统的方法包括以下步骤：提供所述有益剂输送系统并在所述导电层和所述电极层之间施加电压电位差以生成电场；电场具有使得金属材料迁移到与导电层相邻的微单元表面上的极性。密封层的金属材料的这种移除对密封层创建孔隙，从而能够输送有益剂。用于操作有益剂输送系统的方法可以进一步包括通过选择所施加的电压电位来控制有益剂的输送速率的步骤。较高的电压电位通过增加金属材料从密封层的移除速率，减少其孔隙率的创建时间，从而使有益剂的释放速率更高。
[0081]
示例
–
香料的按需输送
[0082]
构建可以由图1a表示的有益剂输送系统。该系统依次包括背衬层、导电层、多个微单元、密封层、粘合剂层和电极层。导电层包括铟-锡氧化物组合。多个微单元包含介质组合物(或内相)，该介质组合物包含在80重量％柠檬酸三乙酯溶剂中的20重量％水杨酸甲酯香料。使用包含按密封层重量的10重量％的银金属纳米纤维的聚合物组合物来密封微单元。
银纳米纤维的平均直径为40nm，平均长度为15μm。图13是在密封微单元后获得的包含银纳米纤维的密封层的显微照片。包括多个电极的多孔电极层首先用粘合剂组合物涂布，并层压在密封层上。导电层电连接至电极层和电压源。在有益剂输送系统的左半部分施加40v电压4分钟。施加电压使得电极层为阳极(正极性)并且导电层为阴极(负极性)。七名小组成员通过在施加电压之前和之后从30cm的距离闻该系统来评估该系统。他们使用四点量表对有益剂输送系统进行分级，如下所示：
[0083]
3：与激活前的气味相比，激活后感觉到强烈的香味。
[0084]
2：与激活前的气味相比，激活后感觉到适度的香味。
[0085]
1：与激活前的气味相比，激活后感觉到非常轻微的香味。
[0086]
0：与激活前的气味相比，激活后没有感觉到气味的差异。
[0087]
七名小组成员的平均得分为2.6。因此，小组成员感觉到与激活之前的气味相比，在系统激活之后有明显的香味。
[0088]
在施加电场之前(图14a)和之后(图14b)从背衬层的侧面获取构建的有益剂输送系统的照片图像。在图14b中，只有输送系统的左侧被激活。输送系统的右侧部分没有施加电压。图14a的图像和图14b的图像的右侧显示背衬层具有浅黄色。相反，图14b的左侧部分，对应于系统被激活的部分，是暗金色。较深的颜色归因于沉积在与激活的微单元的导电层相邻的微单元的内表面上的金属银层。这证明在激活之前存在于密封层中的银纳米纤维从密封层迁移并在阴极附近沉积为金属层。
[0089]
图15a和15b分别是未激活和激活的微单元的显微照片。更具体地，如上所述在有益剂输送系统处施加电压后，移除密封层，并获得从微单元的开口看的微单元层的显微照片。图15a的图像对应于未激活微单元的内表面，并且图15b的图像对应于激活微单元的内表面。在未激活部分的情况下，微单元的六边形形状几乎看不到。相反，在激活部分的情况下，微单元的六边形形状清晰可见，因为银在微单元表面上的沉积增加了微单元邻近导电层的表面与微单元壁之间的对比度。这是另一个强有力的指示，表明在激活之前存在于密封层中的银纳米纤维从密封层迁移并沉积在与导电层相邻的微单元的内表面上。该过程创建了多孔密封层，香味材料通过该密封层被输送到有益剂输送系统附近并且被小组成员检测为香味。
[0090]
因此，本发明提供了一种有益剂输送系统，其包括多个微单元，其包括载体和有益剂，以及包含聚合物中的金属材料的密封层。在系统上施加电压会导致密封的金属材料迁移并创建多孔密封层。密封层的孔隙率允许从有益剂输送系统输送有益剂。本公开不是限制性的，并且对本发明未描述但对本领域技术人员来说是不言而喻的其他修改，将被包括在本发明的范围内。