一种钆布醇衍生物的制备方法与流程

技术特征：
1.一种钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括：将式vi所示的化合物在酸性条件下进行缩酮水解反应，再在碱性条件下水解，酸化后制得式x所示的钆布醇衍生物。2.根据权利要求1所述的钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述酸性条件通过加入选自盐酸、三氟乙酸和硫酸中的一种或多种酸形成，所述碱性条件通过加入选自氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种碱形成。3.根据权利要求2所述的钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述酸和所述式vi所示的化合物的摩尔比为2-3:1，所述碱性条件下的ph值为12-13。4.根据权利要求1所述的钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括：使式v所示的化合物在有机溶剂中，在碱性条件下与溴乙酸乙酯反应制得式vi所示的化合物。5.根据权利要求4所述的钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种的组合，所述碱性条件通过加入选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种或多种碱形成，所述碱和式v所示的化合物的摩尔比为2-3:1；和/或，所述式v所示的化合物和所述有机溶剂的质量体积比为1g:10-15ml，所述溴乙酸乙酯和式v所示的化合物的摩尔比为2-3:1。6.根据权利要求4所述的钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包
括：使式iv所示的化合物在溶剂中，脱氨基保护制得式v所示的化合物，式iv中，g为氨基保护基。7.根据权利要求6所述的钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述氨基保护基为苄氧羰基，所述脱氨基保护的方法为在钯催化剂的存在下，加氢还原。8.根据权利要求7所述的钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲醇和乙醇中的一种或两种；所述钯催化剂选自钯碳和氢氧化钯中的一种或两种；和/或，所述式iv所示的化合物和溶剂的质量体积比为1g:5-15ml；所述钯催化剂的质量为式iv所示的化合物质量的5％-15％。9.根据权利要求6所述的钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括：使式iii所示的化合物在溶剂中，与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷反应制得式iv所示的化合物，式iii中，g为氨基保护基。10.根据权利要求9所述的钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：使式iii所示的化合物制备式iv所示的化合物的步骤中，所述溶剂选自叔丁醇和异丙醇中的一种或两种；所述4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷与式iii化合物的摩尔比为1-2:1；所述式iii化合物和溶剂的质量体积比为1g:5-15ml。11.根据权利要求9所述的钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括：使式ii所示的化合物在溶剂中，在碱性条件下与溴乙酸叔丁酯反应制
得式iii所示的化合物，式ii中，g为氨基保护基。12.根据权利要求11所述的钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：使式ii所示的化合物制备式iii所示的化合物的步骤中，所述溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的一种或两种，所述式ii所示的化合物和溶剂的质量体积比为1g:5-15ml；和/或，所述碱性条件通过加入选自醋酸钠和醋酸钾中的一种或两种碱形成；所述碱和式ii所示的化合物的摩尔比为1:1-1.5；所述溴乙酸叔丁酯和式ii所示的化合物的摩尔比为1-1.2:1；和/或，所述反应的时间为10-20小时，温度为10-30℃。13.根据权利要求11所述的钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括：以式i所示的化合物为起始原料，使其在溶剂中，氮气保护下与保护试剂反应，经过上氨基保护基反应制得所述式ii所示的化合物。14.根据权利要求13所述的钆布醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述保护试剂选自苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺或n-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺；所述式i所示的化合物和保护试剂的摩尔比为1:2-2.5。15.制备式x所示的钆布醇衍生物的中间体，其特征在于：所述中间体具有下式vi或者式v或者式iv所示的结构：
其中，式iv中，g为氨基保护基，具体选自苄氧羰基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基。

技术总结
本发明公开了一种钆布醇衍生物的制备方法。所述制备方法包括：将式VI所示的化合物在酸性条件下进行缩酮水解反应，再在碱性条件下水解，酸化后制得式X所示的钆布醇衍生物。所述制备方法还包括以轮环滕宁为起始原料，通过氨基保护、烷基化反应、与钆布醇环氧侧链4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷反应、脱去氨基保护、再烷基化反应得到式VI化合物的步骤。本发明的制备方法可以得到高纯度的式X钆布醇衍生物，弥补了现有技术关于该化合物制备方法的空白，式X化合物可用作钆布醇杂质研究对照品，对于钆布醇的质量研究及保障临床用药安全意义重大。研究及保障临床用药安全意义重大。


技术研发人员：方进 周竹青 茆廷玉 张明辉 周洁 高阳 王亚农
受保护的技术使用者：苏州美诺医药科技有限公司
技术研发日：2022.04.01
技术公布日：2022/7/1