一种手性膦酰胺催化剂及其制备方法和应用

1.本发明涉及手性催化剂技术领域，特别涉及一种手性膦酰胺催化剂及其制备方法和应用。


背景技术：

2.通过手性催化剂活化底物是不对称合成技术中最有效的策略之一。同时，手性磷酸已被证明是一种高效、通用的催化剂，其广泛地应用于合成转化中。它能通过质子化降低亲电试剂的lumo轨道的能量，从而激活底物与亲核试剂反应。过去的十几年中，以联萘酚(binol)为骨架的磷酸在不对称合成中发挥了重要的作用。
3.然而随着人们的进一步研究发现，由于手性磷酸的酸性较低，在一定程度上限制了它的应用，于是人们通过将磷酸酰胺化，从而获得酸性更强的手性磷酰胺催化剂，酸性的强弱在不对称布朗斯特酸催化中至关重要。通常酸性越强，反应活性越高。目前，在不对称布朗斯特酸催化中，现有的手性磷酰胺催化剂不能满足催化活性和高对映选择性的要求。


技术实现要素：

4.为解决上述技术问题，本发明提供了一种手性膦酰胺催化剂及其制备方法和应用，以达到为不对称布朗斯特酸催化提供高效的催化剂的目的。
5.为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
6.一种手性膦酰胺催化剂，所述手性膦酰胺催化剂npa-3cy
·
mecn包括(r)-npa-3cy
·
mecn和(s)-npa-3cy
·
mecn两种构型，其化学结构式分别如下所示：
[0007][0008]
一种手性膦酰胺催化剂的制备方法，包括如下步骤：
[0009]
(1)以r型或s型化合物a为原料，经过mom保护得到化合物b；
[0010]
(2)将化合物b的3,3’位碘化得到化合物c；
[0011]
(3)制备化合物d，并将化合物c和化合物d进行kumada偶联得到化合物e；
[0012]
(4)将化合物e脱保护得到化合物f；
[0013]
(5)将化合物f进行酰胺化并重结晶得到r型或s型手性膦酰胺催化剂；
[0014]
具体反应过程如下式所示：
[0015][0016]
上述方案中，步骤(1)的具体方法如下：
[0017]
将化合物a加入到干燥的圆底烧瓶中，随后向圆底烧瓶中加入四氢呋喃溶液；冷却到0℃，将nah分批缓慢加入到反应体系中；等反应体系的气体排完后，将momcl缓慢滴加到反应体系中；充分搅拌后，在0℃的条件下，反应1小时；tlc检测反应体系，等化合物a完全消耗后，用饱和的nh4cl溶液进行淬灭，乙酸乙酯萃取；合并有机相并用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物b。
[0018]
上述方案中，步骤(2)的具体方法如下：
[0019]
向干燥的支口瓶中加入化合物b，在氮气保护下，加入四氢呋喃；在-78℃的条件下，缓慢加入正丁基锂，在0℃下反应1.5小时；然后在-78℃的条件下，向反应体系中缓慢加入碘粒；在0℃条件下反应1小时，tlc监测反应体系，反应完成后，用饱和的nh4cl溶液进行淬灭，乙酸乙酯萃取，并加入饱和的na2s2o3盐水洗涤；无水na2so4干燥后，减压浓缩后，经硅胶柱纯化，得到化合物c。
[0020]
上述方案中，步骤(3)中，制备化合物d的具体方法如下：
[0021]
向无水c6h6和环己基溴的冷却溶液中加入无水alcl3，温度为-40℃，在5分钟内分批加入，不搅拌；在此阶段，将反应混合物逐渐升温至0℃，然后升温至环境温度；将反应混合物悬浮在正己烷中并倾倒在饱和nahco 3
水溶液上；分离有机层并用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩；然后通过硅胶柱子过滤所得粗残余物1,3,5-三环己基苯；
[0022]
将获得的粗制1,3,5-三环己基苯溶解在无水chcl3中并冷却至0℃，在10分钟内缓慢加入溴素，使溶液升温至环境温度，搅拌2小时；反应混合物用二氯甲烷稀释，所得溶液用na2so3水溶液淬灭；水层用二氯甲烷萃取；合并的有机层用naoh水溶液和水洗涤，然后用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩；所得粗残余物通过从乙酸乙酯中研磨并过滤纯化；将得到的白色粉末在沸腾的乙醇中重结晶，得到化合物d。
[0023]
上述方案中，步骤(3)中，化合物e的制备方法如下：
[0024]
将化合物d、镁条加入到干燥的支口瓶中，在氮气的保护下，向反应体系中加入thf，然后向反应体系中加入1粒碘粒，反应体系变为黄色；用真空泵抽换氮气三次，使反应
体系处在氮气氛围中；升温至60℃，向混合物中加入1-2滴1,2-二溴乙烷与tmscl；然后升温至80℃，在80℃下加热2h，在加热的过程中反应体系中的颜色将会褪去，生成无色液体，形成格式试剂；
[0025]
将化合物c和nicl2(pph3)2加入到干燥支口瓶中，随后将thf导入到支口瓶中；将新制备的格式试剂通过注射器缓慢的滴加到反应体系中，在40℃的温度下反应24小时，然后加入乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，干燥，抽滤，旋干后经柱层析纯化得到化合物e。
[0026]
上述方案中，步骤(4)的具体方法如下：
[0027]
将化合物e、hcl和1,4-二氧六环加入到圆底烧瓶中，在100℃的温度下反应3小时；用饱和的nahco3溶液进行淬灭，dcm萃取，盐水洗涤，na2so4干燥，粗品经过柱层析纯化后得到化合物f。
[0028]
上述方案中，步骤(5)的具体方法如下：
[0029]
将化合物f和dcm加入到干燥的支口瓶，在氮气的保护下，在0℃的条件下，向混合物中加入et3n，pocl3和dmap，在室温下搅拌1小时后，将cf3so2nh2和mecn加入到反应体系中，在100℃温度下反应12小时，dcm萃取，nahco3洗涤，hcl洗涤，na2so4干燥，旋干后，进行乙腈重结晶得到手性膦酰胺npa-3cy；
[0030]
将经过酸化的手性磷酰胺npa-3cy的粉末固体，溶于dcm溶液中，然后将mecn缓慢滴加逐渐出现分层后，经过缓慢挥发进行重结晶得到npa-3cy
·
mecn的晶体，即手性膦酰胺催化剂。
[0031]
一种手性膦酰胺催化剂在催化吲哚、茚、苯并呋喃以及苯并噻吩衍生物的[1,3]重排反应中的应用，所述手性膦酰胺催化剂能够高效催化吲哚、茚、苯并呋喃以及苯并噻吩衍生物的[1,3]重排反应，具有高收率和高对映选择性。
[0032]
通过上述技术方案，本发明提供的一种手性膦酰胺催化剂及其制备方法和应用具有如下有益效果：
[0033]
本发明制备的手性膦酰胺npa-3cy
·
mecn晶体具有以下特征：
[0034]
(1)具有一个可调控的轴手性和刚性的binol骨架；
[0035]
(2)3,3’位连接不同的基团可以调控催化剂的空间位阻和电性，其对映选择性的来源主要靠3,3’位的空间位阻产生；
[0036]
(3)磷氧双键上的氧原子具有孤对电子，可以作为路易斯碱位点；
[0037]
(4)手性磷酸具有较强的酸性，其含有一个布朗斯特酸位点，可以活化底物。
[0038]
本发明通过调整3,3’位的空间位阻，可以高效催化吲哚、茚、苯并呋喃以及苯并噻吩衍生物的[1,3]重排反应，与现有的催化剂相比，可以有效提高收率和对映选择性。
具体实施方式
[0039]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
[0040]
本发明提供了一种手性膦酰胺催化剂，该手性膦酰胺催化剂npa-3cy
·
mecn包括(r)-npa-3cy
·
mecn和(s)-npa-3cy
·
mecn两种构型，其化学结构式分别如下所示：
[0041][0042]
本发明以(r)-npa-3cy
·
mecn为例，提供了上述的手性膦酰胺催化剂的制备方法，具体反应过程如下式所示：
[0043][0044]
包括如下步骤：
[0045]
(1)以r型化合物a为原料，经过mom保护得到化合物b，具体方法如下：
[0046]
将化合物a(10.0g,34.9mmol)加入到干燥的250ml圆底烧瓶中，随后向圆底烧瓶中加入100ml四氢呋喃溶液。冷却到0℃，将nah(60％dispersion in mineral oil，7.0g,104.7mmol)分批缓慢加入到反应体系中。等反应体系的气体排完后，将momcl(6.63ml,87.3mmol)缓慢滴加到反应体系中。充分搅拌后，在0℃的条件下，反应1小时。tlc检测反应体系，等化合物a完全消耗后，用饱和的nh4cl溶液进行淬灭，乙酸乙酯萃取。合并有机相并用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到白色固体产物，即化合物b(13.4g,98％)。
[0047]
化合物b的核磁数据如下：
[0048]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.96(d,j＝9.0hz,2h),7.91-7.86(m,2h),7.58(d,j＝9.0hz,2h),7.35(ddd,j＝8.2,6.7,1.3hz,2h),7.23(ddd,j＝8.1,6.7,1.3hz,2h),7.19-7.13(m,2h),5.09(d,j＝6.8hz,2h),4.98(d,j＝6.8hz,2h),3.15(s,6h).
[0049]
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ152.7,134.1,130.0,129.5,128.0,126.4,
125.6,124.2,121.4,117.4,95.3,55.9.
[0050]
(2)将化合物b的3,3’位碘化得到化合物c，具体方法如下：
[0051]
向干燥的200ml支口瓶中加入化合物b(5.5g,14.7mmol)，在氮气保护下，加入100ml的四氢呋喃。在-78℃的条件下，缓慢加入正丁基锂(2.5m in thf,17.7ml,44.1mmol)，在0℃下反应1.5小时。然后在-78℃的条件下，向反应体系中缓慢加入碘粒(11.2g,44.1mmol)。在0℃条件下反应1小时(tlc监测)。反应完成后，用饱和的nh4cl溶液进行淬灭，乙酸乙酯萃取，并加入饱和的na2s2o3，盐水洗涤。无水na2so4干燥后，减压浓缩后，经硅胶柱纯化，得到黄色固体产物，即化合物c(10.9g,85％)。
[0052]
化合物c的核磁数据如下：
[0053]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.54(s,2h),7.78(d,j＝8.2hz,2h),7.43(ddd,j＝8.2,6.7,1.2hz,2h),7.30(ddd,j＝8.3,6.8,1.3hz,2h),7.18(dd,j＝8.6,1.2hz,2h),4.81(d,j＝5.7hz,2h),4.70(d,j＝5.7hz,2h),2.59(s,6h).
[0054]
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ152.3,140.1,133.9,132.3,127.2,126.9,126.6,126.4,126.0,99.5,92.6,56.6.
[0055]
(3)制备化合物d，并将化合物c和化合物d进行kumada偶联得到化合物e，具体方法如下：
[0056]
向无水c6h6(3.60ml,40mmol,1.0equiv.)和环己基溴(19.8ml,160mmol,4.0equiv.)的冷却(-40℃)溶液中加入无水alcl3(10.7g,80mmol,2.0equiv.)在5分钟内分批加入。在添加过程中，反应混合物的颜色逐渐从无色变为黄色，伴随着剧烈的气体逸出，反应混合物变成固体块(不搅拌)。在此阶段，将反应混合物逐渐升温至0℃(冰/水浴)，然后升温至环境温度。将反应混合物悬浮在正己烷中并倾倒在饱和nahco 3
水溶液上。分离有机层并用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。然后通过硅胶柱子(正己烷/dcm 95:5)过滤所得粗残余物。淡黄色粘稠油状物,分离产率99％(12.8g,40mmol)。将获得的粗制1,3,5-三环己基苯(9.53g,29.4mmol,1.0equiv.)溶解在无水chcl3(15ml)中并冷却至0℃(冰/水浴)。在10分钟内缓慢加入溴素(1.58ml,30.9mmol,1.05equiv.)。使溶液升温至环境温度，搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，所得溶液用10％(w/w)na2so3水溶液淬灭。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用10％(w/w)naoh水溶液和水洗涤，然后用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗残余物通过从乙酸乙酯中研磨并过滤纯化。将得到的白色粉末在沸腾的乙醇中重结晶，得到无色晶体化合物d，分离产率72％(8.58g,21.3mmol)。
[0057]
将化合物d(2.4g,8.39mmol),镁条(305mg,10.9mmol)加入到干燥的50ml支口瓶中，在氮气的保护下，向反应体系中加入20ml thf。然后向反应体系中加入1粒碘粒，反应体系变为黄色。用真空泵抽换氮气三次，使反应体系处在氮气氛围中。升温至60℃，向混合物中加入1-2滴1,2-二溴乙烷与tmscl。然后升温至80℃，在80℃下加热2h，在加热的过程中反应体系中的颜色将会褪去，生成无色液体，形成格式试剂。
[0058]
将化合物c(1.5g,2.4mmol)和10mol％nicl2(pph3)2(157mg,0.24mmol)加入到100ml的干燥支口瓶中，随后将20ml thf导入到支口瓶中。将新制备的格式试剂通过注射器缓慢的滴加到反应体系中。在40℃的温度下反应24小时，然后加入，乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，干燥，抽滤，旋干后经柱层析纯化得到白色固体，即化合物e(1.74g,72％yield)。
[0059]
化合物e的核磁数据如下：
[0060]1h nmr(400mhz,cd2cl2):δ7.88(2h,d,j 8.2),7.75(2h,s),7.43(2h,td,j1 8.0,j2 1.6),7.27-7.34(4h,m),7.07(4h,s),4.37(2h,d,j 5.2),4.28(2h,d,j 5.2),2.50-2.56(2h,m),2.35-2.41(4h,m),2.27(6h,s),0.87-1.90(60h,m)ppm.
[0061]
(4)将化合物e脱保护得到化合物f，具体方法如下：
[0062]
将偶联产物化合物e(856mg,0.84mmol,1.0equiv)，3ml 12nhcl和20ml 1,4-二氧六环加入到100ml圆底烧瓶中。在100℃的温度下反应3小时。用饱和的nahco3溶液进行淬灭，dcm萃取，盐水洗涤，na2so4干燥，粗品经过柱层析纯化后得到化合物f(782mg)。
[0063]
化合物f的核磁数据如下：
[0064]1h nmr(400mhz,cd2cl2):δ7.90(2h,d,j 8.0),7.72(2h,s),7.39(2h,t,j 7.0),7.33(2h,t,j7.0),7.22(2h,d,j 8.3),7.11(2h,s),7.09(2h,s),4.94(2h,brs),2.55(2h,t,j 9.1),2.43(2h,t,j11.7),2.25(2h,t,j 12.0),0.82-1.94(60h,m)ppm.
[0065]
(5)将化合物f进行酰胺化并重结晶得到化合物，具体方法如下：
[0066]
将化合物e(1equiv)和5ml dcm加入到25ml干燥的支口瓶。在氮气的保护下，在0℃的条件下，向混合物中加入et3n(7equiv)，pocl3(1.2equiv)和dmap(2equiv)。在室温下搅拌1小时后，将cf3so2nh2(2equiv)和5ml mecn加入到反应体系中。在100℃温度下反应12小时，dcm萃取，nahco3洗涤，6nhcl洗涤，na2so4干燥,经硅胶柱纯化后得到的产物可能是磷酰胺盐。将产物再次用6nhcl洗涤，na2so4干燥，旋干后，进行乙腈重结晶得到手性磷酰胺产物(r)-npa-3cy。
[0067]
手性磷酰胺产物(r)-npa-3cy的核磁数据如下：
[0068]1h nmr(400mhz,methylene chloride-d2)δ7.96(d,j＝8.2hz,2h),7.87(d,j＝3.8hz,2h),7.53(td,j＝7.5,3.9hz,2h),7.36
–
7.27(m,2h),7.23(t,j＝9.2hz,2h),7.14(d,j＝1.7hz,1h),7.09
–
7.01(m,3h),3.34
–
3.11(m,3h),2.53(dt,j＝11.9,5.9hz,2h),2.46
–
2.13(m,4h),2.12
–
1.68(m,21h),1.63
–
1.37(m,27h),1.23
–
1.14(m,5h),0.94
–
0.81(m,4h).
[0069]
13
c nmr(100mhz,methylene chloride-d2)δ148.31,148.09,146.88,146.76,146.58,146.20,145.25,132.49,132.41,132.34,132.17,132.04,131.42,131.26,131.16,130.84,128.37,128.24,126.85,126.80,126.58,126.50,126.05,122.94,122.25,122.09,121.82,121.64,121.24,44.91,44.82,42.32,42.21,41.95,41.64,37.48,37.29,35.60,35.42,34.74,34.50,34.41,34.27,32.96,32.80,32.49,32.44,31.98,29.74,29.41,27.40,27.26,27.03,26.96,26.89,26.76,26.61,26.24,22.74,13.93.
[0070]
将经过酸化的手性磷酰胺(r)-npa-3cy的粉末固体，溶于dcm溶液中，然后将mecn缓慢滴加逐渐出现分层后，最后经过缓慢挥发进行重结晶得到(r)-npa-3cy
·
mecn的晶体。
[0071]
(r)-npa-3cy
·
mecn晶体的核磁数据如下：1h nmr(400mhz,methylene chloride-d2)δ7.97(dd,j＝8.1,3.3hz,2h),7.91(d,j＝14.6hz,2h),7.58
–
7.51(m,2h),7.34(ddd,j＝8.3,6.8,1.3hz,2h),7.30
–
7.23(m,2h),7.11(dd,j＝17.2,1.7hz,3h),7.00(d,j＝1.7hz,1h),3.61(s,3h),2.52(d,j＝7.9hz,2h),2.36
–
2.21(m,3h),2.17
–
2.07(m,1h),2.00(t,j＝14.2hz,2h),1.92(s,4h),1.90
–
1.79(m,11h),1.78
–
1.63(m,8h),1.62
–
1.34(m,30h),1.29(dd,j＝12.2,9.3hz,3h),1.16(dq,j＝19.6,16.0,14.2hz,7h),1.05
–
0.57(m,11h).
[0072]
13c nmr(101mhz,methylene chloride-d2)δ149.06,148.53,147.36,147.12,146.69,145.92,133.13,132.49,132.39,131.97,131.68,131.26,130.79,128.81,128.69,127.23,127.14,126.75,123.35,123.01,122.68,122.03,121.41,45.34,45.19,42.84,42.60,42.43,41.95,37.82,37.73,36.08,35.64,34.94,34.78,34.71,33.18,32.94,32.80,30.07,27.71,27.59,27.36,27.32,27.16,27.06,27.00,26.60,26.46.
[0073]
31p nmr(162mhz,methylene chloride-d2)δ-3.62.
[0074]
19f nmr(376mhz,methylene chloride-d2)δ-77.45.
[0075]
[α]
20d-2.97(c 0.55,dcm).
[0076]
同理，以s型化合物a为原料，经上述反应过程可得(s)-npa-3cy
·
mecn的晶体。
[0077]
(s)-npa-3cy
·
mecn晶体的核磁数据如下：1h nmr(400mhz,methylene chloride-d2)δ7.97(dd,j＝8.1,3.3hz,2h),7.91(d,j＝14.6hz,2h),7.58
–
7.51(m,2h),7.34(ddd,j＝8.3,6.8,1.3hz,2h),7.30
–
7.23(m,2h),7.11(dd,j＝17.2,1.7hz,3h),7.00(d,j＝1.7hz,1h),3.61(s,3h),2.52(d,j＝7.9hz,2h),2.36
–
2.21(m,3h),2.17
–
2.07(m,1h),2.00(t,j＝14.2hz,2h),1.92(s,4h),1.90
–
1.79(m,11h),1.78
–
1.63(m,8h),1.62
–
1.34(m,30h),1.29(dd,j＝12.2,9.3hz,3h),1.16(dq,j＝19.6,16.0,14.2hz,7h),1.05
–
0.57(m,11h).
[0078]
13c nmr(101mhz,methylene chloride-d2)δ149.06,148.53,147.36,147.12,146.69,145.92,133.13,132.49,132.39,131.97,131.68,131.26,130.79,128.81,128.69,127.23,127.14,126.75,123.35,123.01,122.68,122.03,121.41,45.34,45.19,42.84,42.60,42.43,41.95,37.82,37.73,36.08,35.64,34.94,34.78,34.71,33.18,32.94,32.80,30.07,27.71,27.59,27.36,27.32,27.16,27.06,27.00,26.60,26.46.
[0079]
31p nmr(162mhz,methylene chloride-d2)δ-3.62.
[0080]
19f nmr(376mhz,methylene chloride-d2)δ-77.45.
[0081]
[α]
20d
3.03(c 0.45,dcm).
[0082]
将制得的(r)-npa-3cy
·
mecn以及现有的催化剂应用于吲哚、茚、苯并呋喃以及苯并噻吩衍生物的[1,3]重排反应中，具体如下：
[0083]
将反应物h和dcm加入到8ml小瓶子中，然后再加入20％的不同催化剂，在室温下反应过夜，点板确定反应完全。直接将反应溶剂旋干，直接进行硅胶柱过柱分离得到想要的化合物i。
[0084]
反应式如下：
[0085][0086]
式中，x＝c，n，o，s或杂原子；
[0087]
y＝o，n，s，se或杂原子；
[0088]
r1＝co2r，cn，no2，ac，so2r，芳基，含有杂原子的芳基，或烷基；
[0089]
r2，r3，r4＝卤素，芳基，含有杂原子的芳基，或烷基。
[0090]
不同的催化剂的反应条件以及所得的收率和反映选择性如表1所示：
[0091]
表1反应条件以及所得的收率和反映选择性
[0092][0093][0094]
其中不同催化剂结构见表2：
[0095]
表2不同催化剂结构
[0096][0097]
本发明选用了酸性更强的npa作为催化剂。购买了npa1-npa4这四种商业化的(r)-催化剂，npa5即为本发明实施例制得的手性膦酰胺(r)-npa-3cy
·
mecn，即手性膦酰胺催化剂。从表1可以看出，npa1-npa3可以进行催化此反应，但是其收率和对映选择性不是最优状态。npa4无法催化此反应。本发明通过改变催化剂结构，改变催化剂的位阻，制得的催化剂(r)-npa-3cy
·
mecn(npa5)可以达到很高的收率和高对映选择性。可以看出催化剂的位阻对于此反应有重要的影响。
[0098]
另外，本发明也筛选了此反应的溶剂和温度，但是最佳的溶剂就是dcm，以及温度处于25-30℃是最佳温度。其中实验6的反应条件是将催化剂分为两次加入，可以避免催化剂在长时间反应会有坏掉的一部分，因此通过分批加入催化剂可以提高产率。
[0099]
(s)-npa-3cy
·
mecn与(r)-npa-3cy
·
mecn只是空间构型存在区别，催化效果相同。
[0100]
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。