制备曲伏前列素中间体的方法与流程

1.本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及制备曲伏前列素中间体的方法。


背景技术：

2.曲伏前列素(travoprost)化学名为异丙基(z)-7-[(1r，2r，3r，5s)-3，5-二羟-2-[(1e，3r)-3羟-4-[(a，a，a，-三氟-m-甲丙基)氧]-1-丁稀基]环戊基]-5-庚稀酸。无色油状，分子式为c
26h35
f3o6，分子量为500.54800，密度为1.245g/cm3。曲伏前列素游离酸是一种选择性的fp前列腺类受体激动剂，据报道fp前列腺素类受体激动剂可通过增加葡萄膜巩膜通路房水外流的机制来降低眼压，可作为滴眼液的主要成分，用于治疗对其他降眼压药疗法无效或不能耐受的开角型青光眼或高眼压症病人。
[0003][0004]
传统的曲伏前列素中间体12的合成工艺主要是以dbu(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)为催化剂，其存在反应时间长、收率低、生产成本高等缺陷。
[0005]
因此，目前制备曲伏前列素中间体12的方法仍有待研究。


技术实现要素：

[0006]
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了一种制备曲伏前列素中间体的方法和利用其制备曲伏前列素的方法，利用该制备曲伏前列素中间体的方法可以制备曲伏前列素中间体，具有用时短、收率高、纯度高、生产成本低等优点，适于规模化生产应用。
[0007]
在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备曲伏前列素中间体的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：在无水碳酸钾作为催化剂的作用下，式(1)所示化合物和/或其异构体与卤代异丙烷基发生酯化反应，得到曲伏前列素中间体，所述曲伏前列素中间体为式(2)所示化合物和/或其异构体。
[0008][0009]
发明人经过大量实验发现，采用无水碳酸钾作为催化剂，可以有效地缩短酯化反应时间，用时仅为4～6小时，而采用传统的dbu作为催化剂，用时高达72小时。并且，产品收率高、纯度高，降低了生产成本。
[0010]
根据本发明的实施例，上述制备曲伏前列素中间体的方法还可以具有下列附加技术特征：
[0011]
根据本发明的实施例，所述催化剂的用量与式(1)所示化合物和/或其异构体用量的摩尔比为(4～6)：1。发明人经过大量实验得到上述较佳催化剂用量，由此，可以进一步缩短酰化反应时间、提高产品收率。
[0012]
根据本发明的实施例，所述酯化反应的温度为35～45℃，时间为4～6小时。发明人经过大量实验得到上述较佳催化反应温度，由此，可以进一步缩短酰化反应时间、提高产品收率。
[0013]
根据本发明的实施例，所述催化剂、式(1)所示化合物和/或其异构体与卤代异丙烷烷基是在反应溶剂中发生酯化反应的，所述反应溶剂选自n，n-二甲基甲酰胺和丙酮。该反应溶剂对原料、催化剂溶解效果好，且n，n-二甲基甲酰胺在反应体系中既是溶剂，也是催化剂，更有利于反应的进行。
[0014]
根据本发明的实施例，所述反应溶剂的添加量与式(1)所示化合物和/或其异构体的体积质量比为(8～12)：1，单位为ml/g。在该添加量范围内，可得到预期效果，若反应溶剂添加量过多，三废较多，而且经济成本比较高；若反应溶剂添加量过少，物料的溶解性较差，影响反应效果。
[0015]
根据本发明的实施例，n，n-二甲基甲酰胺和丙酮的体积比为1：(0.5～1.5)。由此，可以充分溶解式(1)所示化合物及其异构体。
[0016]
根据本发明的实施例，所述卤代异丙烷基选自碘代异丙烷或溴代异丙烷，优选为碘代异丙烷，所述卤代异丙烷基与式(1)所示化合物和/或其异构体总用量的摩尔比为(4～7)：1。由此，可以与式(1)所示化合物或其异构体发生酰化反应，得到式(2)所示化合物或其异构体。
[0017]
根据本发明的实施例，所述式(1)所示化合物的异构体选自式(3)所示化合物，所述式(2)所示化合物的异构体选自式(4)所示化合物。式(3)所示化合物为式(1)所示化合物的对映异构体，式(4)所示化合物为式(2)所示化合物的对映异构体。
[0018][0019]
根据本发明的实施例，所述方法进一步包括：将所述酯化反应所得到的含有式(2)所示化合物和/或其异构体的反应液进行过滤，洗涤滤饼，收集滤液；调节所述滤液的ph值，并将所得溶液利用甲基叔丁基醚进行萃取处理，收集上层有机层，除去溶剂，得到所述式(2)所示化合物和/或其异构体纯化产物。采用上述方法可以将经酯化反应所得含有目标产物进行纯化，提高产品的纯度。其中，发明人发现，采用甲基叔丁基醚作为萃取剂，对产物萃取效率高，在萃取过程中，对其他杂质溶解性不好，可有效分离杂质。
[0020]
根据本发明的实施例，所述方法进一步包括：向所述上层有机层中加入碳酸氢钠水溶液，混合并收集第一上层液；向所述第一上层液中加入氯化钠溶液，混合并收集第二上层液和下层液；用甲基叔丁基醚萃取所述下层液，收集第三上层液；合并所述第二上层液和第三上层液，并将所得合并液中加入无水硫酸钠，搅拌干燥，抽滤，用甲基叔丁基醚洗涤滤饼，收集滤液，蒸去溶剂，得到式(2)所示化合物和/或其异构体纯化产物。
[0021]
采用碳酸氢钠水溶液可以降低反应体系ph环境。氯化钠溶液可以促进有机层与水层更好分离、除掉水溶性杂质。无水硫酸钠可以除掉水分，起干燥作用。由此，采用上述方法可以有效地除去杂质，提高产品纯度。
[0022]
在本发明的另一方面，本发明提出了一种制备曲伏前列素的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：利用前面所述制备曲伏前列素中间体的方法制备曲伏前列素中间体；将所述曲伏前列素中间体制备成式(5)所示化合物；将所述式(5)所示化合物制成曲伏前列素；
[0023][0024]
如前所述，利用前面所述制备曲伏前列素中间体的方法制备曲伏前列素中间体具有用时短、产品收率高、纯度高等优点，由此，可以整体缩短曲伏前列素的制备时间，提高产品收率和纯度，适于规模化生产应用。
[0025]
需要说明的是，前面针对制备曲伏前列素中间体的方法所描述的特征和优点，同样适用于该制备曲伏前列素的方法，在此不再赘述。
[0026]
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变
得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
[0027]
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0028]
实施例1
[0029]
一、制备曲伏前列素中间体12
[0030]
1、酯化：
[0031]
1)向250ml三口烧瓶中加入dmf(n，n-二甲基甲酰胺)和丙酮(1:1)110ml将10g曲伏前列素中间体11(含有式(1)所示化合物及其外消旋体)溶解，加入10.1g无水碳酸钾(无水碳酸钾与曲伏前列素中间体11的摩尔比为5:1)，升温至40℃。
[0032]
2)滴加碘代异丙烷12.4g(碘代异丙烷与式(1)所示化合物及其外消旋体总和的摩尔比为5:1)。
[0033]
3)40℃反应5h，tlc监测原料反应完。
[0034]
4)抽滤，滤饼用dmf(n，n-二甲基甲酰胺)36ml洗涤滤饼，得滤液。
[0035]
2、中和：
[0036]
滤液用3％柠檬酸调节ph为6～7。
[0037]
3、萃取浓缩
[0038]
1)用甲基叔丁基醚作为萃取剂萃取3次，每次用量58ml，合并有机层。
[0039]
2)向上述有机层加入5％的碳酸氢钠水溶液(称取5.8g碳酸氢钠，量取116ml纯化水搅拌溶解)，洗涤后收集上层有机层。
[0040]
3)向上述有机层加入氯化钠水溶液(称取氯化钠26.2g、量取73ml纯化水搅拌溶解)洗涤后收集有机层和水层。
[0041]
4)收集上述水层使用甲基叔丁基醚萃取2次，每次使用甲基叔丁基醚58ml。
[0042]
5)萃取完毕，收集所有甲基叔丁基醚有机层，将所有水层放入废液池，并向有机层加入65.5g无水硫酸钠，搅拌干燥3小时。
[0043]
6)抽滤，使用58ml甲基叔丁基醚淋洗滤饼。
[0044]
7)用旋转蒸发器于水浴40
±
2℃下，减压蒸去溶剂，真空度不低于0.080mpa，浓干至冷凝接收器1min内没有液滴出现，得到油状物曲伏前列素中间体12。
[0045][0046]
二、制备曲伏前列素中间体13
[0047]
将曲伏前列素中间体12加上三乙基硅烷基保护基，具体步骤如下：
[0048]
1)量取45ml dmf将全量曲伏前列素中间体12溶解至三口瓶中，开启搅拌。称取3.27g咪唑、8.30g三乙胺，加入上述三口烧瓶中。
[0049]
2)冰水浴降温至0～5℃，滴加12.36g三乙基氯硅烷。控制反应内温0℃，30min滴加完毕。
[0050]
3)滴加完毕后，控制反应体系温度5℃，搅拌反应2小时。
[0051]
4)tlc监测：展开剂为正己烷：乙酸乙酯：乙酸＝3：1：1d，在gf254硅胶板底部，依次点曲伏前列素中间体12、曲伏前列素中间体12与反应液混点、反应液斑点。展开至硅胶板约3/4板长处，取出硅胶板，吹干，浸入约10％的磷钼酸乙醇溶液中(1倍质量的磷钼酸溶解于9倍质量的无水乙醇中)，快速取出并吹干。目测反应液中几乎无原料曲伏前列素中间体12斑点视为反应完毕。若未反应完，继续延长反应时间0.5小时，tlc监测至反应完毕。
[0052]
5)反应完毕后，加入64ml纯化水，80ml正庚烷萃取分层。
[0053]
6)水层(下层)用正庚烷萃取三次。每次用去50ml。
[0054]
7)合并有机层(上层)，用80ml纯化水洗涤一次。
[0055]
8)有机层(上层)用氯化钠水溶液(称取氯化钠288.0g、量取80ml纯化水搅拌溶解)洗涤一次。
[0056]
9)有机层装入锥形瓶中，加入45.0g无水硫酸钠干燥3小时。
[0057]
10)抽滤，用50ml正庚烷冲洗滤饼。
[0058]
11)将滤液用旋转蒸发器于水浴40
±
2℃下，减压蒸去溶剂，真空度不低于0.080mpa。
[0059]
12)浓干至冷凝接收器1min内没有液滴出现，得到油状物tvp-13粗品。
[0060]
13)柱层析纯化，得到曲伏前列素中间体13，收率约为72％。
[0061][0062]
实施例2
[0063]
按照实施例1的方法制备曲伏前列素中间体12和13，区别在于，式(1)所示化合物和/或其异构体与碘代异丙烷在催化剂为一定量条件下进行反应，所得中间体13的收率和纯度结果如下。可以看出，当催化剂用量与式(1)所示化合物及其外消旋体总用量的摩尔比为(4～6)：1时，产物均具有较高的收率和纯度。
[0064]
表1催化剂用量与式(1)所示化合物及其外消旋体总用量的摩尔比
[0065][0066]
对比例1
[0067]
按照实施例1的方法制备曲伏前列素中间体12和13，区别在于，当式(1)所示化合物和/或其异构体与催化剂用量的摩尔比为1：7时，收率小于55％，为40％左右，纯度小于85％，收率和纯度均较低。
[0068]
实施例3
[0069]
按照实施例1的方法制备曲伏前列素中间体12和13，区别在于，酯化反应温度不同，所得中间体13的收率和纯度结果如下。可以看出，采用35～45℃作为酯化反应温度时，产物均具有较高的收率和纯度。
[0070]
表2酯化反应温度
[0071]
酯化反应温度/℃收率纯度3566％98％4073％99％4270％99％4568％99％
[0072]
对比例2
[0073]
按照实施例1的方法制备曲伏前列素中间体12和13，区别在于，当酯化反应温度为25℃时，收率为48％左右，纯度小于97％，收率太低。
[0074]
实施例4
[0075]
按照实施例1的方法制备曲伏前列素中间体12和13，区别在于，反应溶剂(dmf 丙酮)用量与式(1)所示化合物及其外消旋体总用量的体积比不同，所得中间体13的收率和纯度结果如下。可以看出，反应溶剂用量与式(1)所示化合物及其外消旋体总用量的体积比为(8～10)：1时，产物均具有较高的收率和纯度。
[0076]
表3溶剂用量与式(1)所示化合物及其外消旋体总用量的体积比
[0077][0078]
对比例3
[0079]
按照实施例1的方法制备曲伏前列素中间体12和13，区别在于，当溶剂用量与式(1)所示化合物用量的体积比为7：1时，收率为50％左右，纯度小于98％，收率相较低。
[0080]
实施例5
[0081]
按照实施例1的方法制备曲伏前列素中间体12和13，区别在于，卤代异丙烷基的类型不同，所得中间体13的收率和纯度结果如下。采用碘代异丙烷、溴代异丙烷或氯代异丙烷，产物均具有较高的收率和纯度。
[0082]
表4卤代异丙烷基类型
[0083]
卤代异丙烷基的类型收率纯度碘代异丙烷73％99％溴代异丙烷57％85％
[0084]
对比例4
[0085]
按照实施例1的方法制备曲伏前列素中间体12和13，区别在于，当卤代异丙烷基选择氯代异丙烷时，收率为10～25％，纯度为40％，收率和纯度有些过低。
[0086]
实施例6
[0087]
按照实施例1的方法制备曲伏前列素中间体12和13，区别在于，碘代异丙烷的用量
与式(1)所示化合物和外消旋体总用量的摩尔比不同，所得中间体13的收率和纯度结果如下。可以看出，碘代异丙烷用量与式(1)所示化合物及其外消旋体总用量的摩尔比为(4～7)：1时，产物均具有较高的收率和纯度。
[0088]
表5碘代异丙烷的用量与式(1)所示化合物和外消旋体总用量的摩尔比
[0089][0090]
对比例5
[0091]
按照实施例1的方法制备曲伏前列素中间体12和13，区别在于，当碘代异丙烷的用量与式(1)所示化合物用量的摩尔比为3：1时，收率为46％左右，纯度小于97％，收率相对较低。
[0092]
对比例6
[0093]
按照实施例1的方法制备曲伏前列素中间体12，区别在于，采用的溶剂为dmf，其他条件不变，收率为53％，纯度为94.75％。
[0094]
通过实施例1与对比例7相比，可知：在溶剂为甲基叔丁基醚和丙酮的体系下，纯度更高，收率也提高了至少10％。
[0095]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0096]
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。