一种氟维司群有关物质的制作方法

1.本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种氟维司群有关物质及其制备方法。


背景技术：

2.氟维司群，分子式为c
32h47
f5o3s，化学名为7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇，结构式如下：
[0003][0004]
氟维司群是阿斯利康公司研发的一种新型的抗乳腺癌药物，主要用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。自从其2002年在美国上市，并于2004年在欧洲批准上市之后，其良好的疗效和较小的副作用，给绝经后乳腺癌的人们带来了新的希望。
[0005]
高质量氟维司群的合成是近年来科研工作者努力的焦点和方向。对于一种药物的合成研发来说最大的难点在于寻求一种简单高效、易工业化、杂质能够得到有效的控制及去除的方法。目前为止报道的大多是不同生产工艺的优化对比，而对相关杂质进行的制备及鉴定研究较少。
[0006]
专利us4659516描述了氟维司群的制备方法，所用原料五氟戊硫醇对空气比较敏感，单独合成出来比较困难，原料昂贵不易购买，并且具有较大刺激性气味，所得产品的质量和收率不高，不适合工业化生产，该工艺的合成路线如下：
[0007][0008]
专利wo2003031399描述了氟维司群的制备方法，此路线方法反应条件苛刻，涉及氢化反应，放大操作不安全，收率和质量都不高，此工艺不适合工业化生产，该工艺的合成路线如下：
[0009][0010]
专利us20060030552描述了氟维司群的制备方法，该路线原料简单易得，反应条件温和，反应操作简单，但是极容易产生双硫杂质和3号位酚羟基与五氟戊醇磺酸酯亲核取代的杂质且必须经过柱层析才能得到合格的氟维司群产品，该工艺的合成路线如下：
[0011][0012]
综上，现有技术存在原料气味重价格贵、反应条件苛刻，难以放大生产，且大部分中间体为油状物，通过重结晶的方式分离提纯比较困难，由于杂质的积累，导致氟维司群终产品所含杂质多，收率和纯度低，只有通过数次柱层析才能得到合格的产品，无疑增大了工业化生产的成本和难度。
[0013]
目前，通过对专利us20060030552的路线的优化可稳定的得到高质量的氟维司群产品。但是在此路线中，研究发现了副反应杂质，杂质的产生不仅造成了昂贵原料的浪费，且后续会以亚砜或砜的形式带入成品，有关杂质的存在严重影响着药品的质量和安全，因此，研究制备杂质对照品也成为控制产品质量的关键环节。


技术实现要素：

[0014]
本发明提供了一种高纯度氟维司群有关物质iv，该有关物质为氟维司群的生产制备中质量的控制提供了较好的标准对照品。本发明也提供了所述有关物质的制备方法，该
方法反应条件温和，各反应中间体收率和纯度较高，通过简单的重结晶就能得到达合格的氟维司群有关物质对照品。使用本专利制得的氟维司群有关物质可以定性或定量的控制氟维司群有关物质iv的含量，提供合格的氟维司群产品。
[0015]
本发明的具体技术内容如下：
[0016]
一种氟维司群有关物质，其结构如式iv所示：
[0017][0018]
一种氟维司群有关物质的制备方法，技术方案包括：
[0019][0020]
步骤1：在溶剂中，式i化合物与式ii化合物在碱性环境下进行亲核取代反应和水解反应，生成式ⅲ化合物；
[0021]
步骤2：在溶剂中，式iii化合物进行氧化反应生成有关物质iv。
[0022]
优选地，一种氟维司群有关物质的制备方法，具体步骤包括：
[0023]
步骤1：反应瓶中加入式i化合物、式ii化合物五氟戊醇磺酸酯和有机溶剂，开动搅拌，降温，滴加碱液，继续反应；然后升温继续保温反应；反应完毕，后处理得式ⅲ化合物；
[0024]
步骤2：反应瓶中加入式iii化合物、溶剂和冰醋酸，搅拌降温，加入双氧水溶液，控温搅拌反应，反应完毕再次降温，滴加亚硫酸钠溶液淬灭反应，后处理得有关物质iv。
[0025]
优选地，步骤1中所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺dmf、二甲基乙酰胺dmac、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或几种，较优选择dmf和dmac中的一种或两种。
[0026]
优选地，步骤1中所述的式i化合物与有机溶剂的质量体积比为1：5～20，质量以g计，体积以ml计；优选为1：8～10。
[0027]
优选地，步骤1中所用碱液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液；优选为30％氢氧化钠溶液。
[0028]
优选地，步骤1中所述的式i化合物与碱液的摩尔比为1：2～5；优选为1：4。
[0029]
优选地，步骤1中所述的式i化合物与五氟戊醇磺酸酯的摩尔比为1：2～6；优选为
1：4～4.5。
[0030]
优选地，步骤1中降温的温度为0～30℃；优选为0～10℃。
[0031]
优选地，步骤1中滴加碱液后反应的时间为8～13h；优选为10h。
[0032]
优选地，步骤1中所述的保温反应的温度为30～60℃；优选为40～50℃。
[0033]
进一步优选地，步骤1中所述的后处理过程为：向反应瓶中加入乙酸乙酯和纯化水，搅拌，静置分液，弃去水相；有机相减压浓缩至干，得式iii化合物。
[0034]
进一步优选地，所述的乙酸乙酯与纯化水的体积比为1:1.5～3.5；优选为1：2。
[0035]
优选地，步骤2中所述溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙腈、乙酸乙酯；其中式iii化合物与有机溶剂的质体比为1：3～10，质量以g计算，体积以ml计算；优选为1：4～6。
[0036]
优选地，步骤2中所述的式iii化合物与冰醋酸的质量比为1:0.2～0.6；优选为1：0.4。
[0037]
优选地，步骤2中所述的式iii化合物与双氧水的摩尔比为1:2～3；优选为1：2.2。
[0038]
优选地，步骤2中所述的搅拌降温的温度为0～25℃；优选为0～5℃。
[0039]
优选地，步骤2中所述的控温搅拌的温度为10～25℃；优选为20～25℃；搅拌时间为8～10小时。
[0040]
优选地，步骤2中所述的再次降温的温度为0～5℃。
[0041]
进一步优选地，步骤2中所述的后处理过程为：
[0042]
向反应瓶中加入乙酸乙酯和纯化水，搅拌，静置分液，有机层加入饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，剩余物经乙酸乙酯和正庚烷重结晶得类白色氟维司群有关物质iv。
[0043]
一种本发明所述的氟维司群有关物质iv在制备、生产氟维司群时质量控制中的应用；更进一步优选的在氟维司群检测中的应用。
[0044]
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
[0045]
1.本发明提供了一种高纯度氟维司群有关物质iv，该有关物质为氟维司群的生产制备中质量的控制提供了较好的标准对照品。
[0046]
2.本发明提供了一种氟维司群有关物质iv的制备方法，该方法反应条件温和，各反应中间体收率和纯度较高，通过简单的重结晶就能得到达合格的氟维司群有关物质对照品。
[0047]
3.本发明提供的氟维司群有关物质iv可以作为对照品用于定性或定量的控制氟维司群有关物质含量，提供合格的氟维司群产品。
具体实施方式
[0048]
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0049]
实施例1
[0050]
反应瓶中投入式i化合物20g、五氟戊醇磺酸酯36.2g、dmf160ml，搅拌降温至0℃，加入30％氢氧化钠溶液18g；继续反应10小时；然后升温至50℃，保温反应90min；反应完毕，向反应瓶中加入200ml乙酸乙酯和400ml纯化水，搅拌10分钟，静置分液；有机相减压浓缩至
干，得淡黄色油状物24.2g即式iii化合物，hplc纯度96.5％。
[0051]
反应瓶中投入式iii化合物24.2g、乙酸乙酯100ml和冰醋酸9.7g，搅拌降温至0～5℃，加入30％双氧水溶液8.0g，控制温度25℃，搅拌反应10小时，反应完毕降温至0～5℃滴加10％亚硫酸钠溶液淬灭反应，向反应瓶中加入160ml乙酸乙酯和320ml纯化水，搅拌10分钟，静置分液，有机层加入50ml饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得淡黄色油状物22.0g，粗品经乙酸乙酯和正庚烷重结晶得类白色氟维司群有关物质iv16.9g，hplc纯度99.89％。
[0052]
实施例2
[0053]
反应瓶中投入式i化合物20g、五氟戊醇磺酸酯34.5g、dmf160ml，搅拌降温至10℃，加入30％氢氧化钠溶液9g；继续反应8小时；然后升温至40℃，保温反应60min；反应完毕，向反应瓶中加入200ml乙酸乙酯和400ml纯化水，搅拌10分钟，静置分液；有机相减压浓缩至干，得淡黄色油状物23.3g即式iii化合物，hplc纯度96.4％。
[0054]
反应瓶中投入式iii化合物23.3g、乙酸乙酯100ml和冰醋酸4.9g，搅拌降温至0～5℃，加入30％双氧水溶液7.3g，控制温度20℃，搅拌反应8小时，反应完毕降温至0～5℃滴加10％亚硫酸钠溶液淬灭反应，向反应瓶中加入160ml乙酸乙酯和320ml纯化水，搅拌10分钟，静置分液，有机层加入50ml饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得淡黄色油状物21.2g，粗品经乙酸乙酯和正庚烷重结晶得类白色氟维司群有关物质iv15.6g，hplc纯度99.88％。
[0055]
实施例3
[0056]
反应瓶中投入式i化合物20g、五氟戊醇磺酸酯38.8g、二甲基乙酰胺200ml，搅拌降温至5℃，加入30％氢氧化钠溶液22.5g；继续反应13小时；然后升温至50℃，保温反应90min；反应完毕，向反应瓶中加入200ml乙酸乙酯和400ml纯化水，搅拌10分钟，静置分液；有机相减压浓缩至干，得淡黄色油状物23.6g即式iii化合物，hplc纯度96.2％。
[0057]
反应瓶中投入式iii化合物23.6g、乙酸乙酯100ml和冰醋酸14.5g，搅拌降温至0～5℃，加入30％双氧水溶液10.9g，控制温度25℃，搅拌反应10小时，反应完毕降温至0～5℃滴加10％亚硫酸钠溶液淬灭反应，向反应瓶中加入160ml乙酸乙酯和320ml纯化水，搅拌10分钟，静置分液，有机层加入50ml饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得淡黄色油状物22.0g，粗品经乙酸乙酯和正庚烷重结晶得类白色氟维司群有关物质iv15.6g，hplc纯度99.86％。
[0058]
实施例4
[0059]
反应瓶中投入式i化合物20g、五氟戊醇磺酸酯17.2g、乙酸乙酯100ml，搅拌降温至20℃，加入30％氢氧化钠溶液9g；继续反应10小时；然后升温至60℃，保温反应90min；反应完毕，向反应瓶中加入100ml乙酸乙酯和200ml纯化水，搅拌10分钟，静置分液；有机相减压浓缩至干，得淡黄色油状物20.5g即式iii化合物，hplc纯度95.6％。
[0060]
反应瓶中投入式iii化合物20.5g、甲醇60ml和冰醋酸2.1g，搅拌降温至0～5℃，加入30％双氧水溶液4.6g，控制温度35℃，搅拌反应10小时，反应完毕降温至0～5℃滴加10％亚硫酸钠溶液淬灭反应，向反应瓶中加入100ml乙酸乙酯和200ml纯化水，搅拌10分钟，静置分液，有机层加入50ml饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得淡黄色油状物18.2g，粗品经乙酸乙酯和正庚烷重结晶得类白色氟维司群
有关物质iv9.71g，hplc纯度98.82％。
[0061]
实施例5
[0062]
反应瓶中投入式i化合物20g、五氟戊醇磺酸酯36.2g、甲醇160ml，搅拌降温至10℃，加入30％氢氧化钾溶液19g；继续反应10小时；然后升温至50℃，保温反应90min；反应完毕，向反应瓶中加入200ml乙酸乙酯和300ml纯化水，搅拌10分钟，静置分液；有机相减压浓缩至干，得淡黄色油状物21.3g即式iii化合物，hplc纯度95.3％。
[0063]
反应瓶中投入式iii化合物21.3g、乙腈100ml和冰醋酸8.5g，搅拌降温至0～5℃，加入30％双氧水溶液7.0g，控制温度20～25℃，搅拌反应10小时，反应完毕降温至0～5℃滴加10％亚硫酸钠溶液淬灭反应，向反应瓶中加入160ml乙酸乙酯和320ml纯化水，搅拌10分钟，静置分液，有机层加入50ml饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得淡黄色油状物19.7g，粗品经乙酸乙酯和正庚烷重结晶得类白色氟维司群有关物质iv13.8g，hplc纯度99.56％。
[0064]
实施例6
[0065]
反应瓶中投入式i化合物20g、五氟戊醇磺酸酯36.2g、dmf160ml，搅拌控温至30℃，加入30％氢氧化钠溶液18g；继续反应10小时；然后升温至35℃，保温反应90min；反应完毕，向反应瓶中加入200ml乙酸乙酯和400ml纯化水，搅拌10分钟，静置分液；有机相减压浓缩至干，得淡黄色油状物15.8g即式iii化合物，hplc纯度92.2％。
[0066]
反应瓶中投入式iii化合物15.8g、乙酸乙酯100ml和冰醋酸6.3g，搅拌降温至0～5℃，加入30％双氧水溶液5.2g，控制温度25℃，搅拌反应10小时，反应完毕降温至0～5℃滴加10％亚硫酸钠溶液淬灭反应，向反应瓶中加入120ml乙酸乙酯和260ml纯化水，搅拌10分钟，静置分液，有机层加入50ml饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液减压浓缩至60℃无流出液，得淡黄色油状物22.0g，粗品经乙酸乙酯和正庚烷重结晶得类白色氟维司群有关物质iv10.7g，hplc纯度99.76％。
[0067]
结构确证
[0068]
式iii中间体化合物：esi-ms(m/z):749.4[m-h]-；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.15(d,j＝8.67hz,1h),6.66(dd,j＝2.25hz，j＝8.51hz,1h),6.57(d,j＝2.06hz,1h)，3.98(m,2h)3.53(dd,j＝8.18hz,j＝12.60hz,1h),2.78～2.66(m,2h),2.55(t，j＝7.11hz，2h)，2.44(t，j＝7.24hz，2h)，2.28(m,3h；s，2h),1.90(m,3h),1.73(m,4h),1.48(m,5h)，1.24(m,18h),0.86(m,1h),0.66(m,3h)。
[0069]
式iv有关物质：esi-ms(m/z):767.3[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.16(d,j＝8.67hz,1h),6.67(dd,j＝2.29hz，j＝8.55hz,1h),6.60(d,j＝2.51hz,1h),3.99(m,2h)，3.54(dt,j＝8.39hz，j＝5.00hz，1h),2.73(m,5h),2.36(m,5h),2.28(m,1h),2.21(m,1h),1.93(m,4h)，1.83(m,2h),1.66(m,1h),1.51(m,2h),1.28(m,20h),0.87(m,1h)，0.66(s,3h)。