一种艾日布林中间体的衍生物及其盐与其制备、纯化方法和应用与流程

1.本发明属于有机合成领域，涉及一种艾日布林中间体的衍生物及其盐与其制备、纯化方法和应用，具体涉及一种艾日布林中间体的衍生物及其盐、其制备方法、其纯化方法、其在制备艾日布林中间体中的应用、其在纯化艾日布林中间体中的应用。


背景技术：

2.甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)是通过微管蛋白抗有丝分裂途径来阻断g2/m细胞回路，影响有丝分裂的纺锤体，最后有丝分裂过程被阻碍，细胞死亡，适用于治疗已经接受过至少2种化疗方案治疗的转移性乳腺癌患者。甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)含19个手性中心，异构体众多，合成难度大，且大多数中间体是油状液体，使得工业化生产和精制极其困难。因此，通过对甲磺酸艾日布林中间体手性纯度的控制来提高甲磺酸艾日布林的光学纯度显得尤其重要。
3.wo2014183211a1和cn104024237b公开了一种甲磺酸艾日布林的制备方法，在路线中为甲磺酸艾日布林提供一个侧链结构化合物，如下所示：
[0004][0005]
其在室温下为油状液体，且对加热不稳定，难以通过常规蒸馏等方法进行纯化。现有技术中是使用反复柱层析的手段来纯化精制的，该方法会产生如下所示的手性异构体，造成纯度降低：
[0006][0007]
该方法虽然简单，但是重现性不高，且难以放大，柱层析过程中使用大量有机溶剂，导致成本高，废液多。因此，如何提供一种简便、纯度高的式i-1化合物的纯化方法，成为了亟待解决的问题。


技术实现要素：

[0008]
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种艾日布林中间体的衍生物及其盐与其制备、纯化方法和应用，具体提供一种艾日布林中间体的衍生物及其盐、其制备方法、其纯化方法、其在制备艾日布林中间体中的应用、其在纯化艾日布林中间体中的应用。
[0009]
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
[0010]
第一方面，本发明提供一种艾日布林中间体的衍生物及其盐，所述艾日布林中间体的衍生物的结构如式ii所示：
[0011][0012]
其中，r选自tbdps、tbdms、tms、tes或tips。
[0013]
进一步优选地，所述r为tbdps。
[0014]
在一些实施方案中，所述盐选自有机盐或无机盐；所述有机盐选自n,n-二异丙基乙胺盐、吗啉盐、l-缬氨酸盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲胺盐、乙胺盐、二甲胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、胍盐、氨丁三醇盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、葡甲胺盐、哌嗪盐、叔丁胺盐、普鲁卡因盐、葡萄糖铵盐、哌嗪盐、赖氨酸盐、n,n'-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、二环己基胺盐、胆碱盐、精氨酸盐、苯甲胺盐或苯乙胺盐中的任意一种；所述无机盐选自钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐或铵盐中的任意一种。
[0015]
第二方面，本发明提供一种根据第一方面所述的艾日布林中间体的衍生物及其盐的制备方法，所述艾日布林中间体的衍生物的制备方法包括如下步骤：将式i所示化合物进行氧化反应，得到式ii所示的艾日布林中间体的衍生物，反应过程如下所示：
[0016][0017]
其中r的定义同上。
[0018]
上述式ii所示的艾日布林中间体的衍生物的制备方法操作简单，易于大规模的工业化生产。
[0019]
在本发明中，所述氧化反应使用的氧化剂选自亚氯酸盐、次氯酸盐、琼斯试剂、重铬酸吡啶鎓、高锰酸钾、高氯酸盐、高碘酸盐、高锰酸盐、重铬酸盐、氧化银、二氧化硒、过氧化物或戴斯-马丁试剂；优选亚氯酸钠。
[0020]
在本发明中，所述式i所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:(1.4-2)，例如1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2.0等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0021]
在本发明中，所述氧化反应的温度为15-25℃，例如15℃、16℃、18℃、19℃、20℃、22℃、23℃、24℃或25℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0022]
第三方面，本发明提供一种根据第一方面所述的艾日布林中间体的衍生物及其盐的纯化方法，所述艾日布林中间体的衍生物的纯化方法包括如下步骤：将式ii所示的艾日布林中间体的衍生物进行重结晶，得到纯品。
[0023]
上述重结晶过程能将式i所示化合物的手性异构体副产物除去，使得进一步反应
得到的式i所示化合物的纯度提高，其中式i所示化合物的手性异构体副产物的结构如下所示：
[0024][0025]
其中r的定义同上。
[0026]
在本发明中，所述重结晶使用的溶剂选自戊烷、己烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇或正丙醇；优选正庚烷。
[0027]
在本发明中，所述重结晶的结晶温度为-20～20℃，例如-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或20℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0028]
在本发明中，所述重结晶的结晶时间为2-4h，例如2h、2.5h、3h、3.5h或4h等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0029]
第四方面，本发明提供一种根据第一方面所述的艾日布林中间体的衍生物及其盐在制备式ⅰ所示的艾日布林中间体中的应用；
[0030][0031]
其中r的定义同上。
[0032]
第五方面，本发明提供一种式ⅰ所示的艾日布林中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0033]
(1)将式ii所示化合物用还原剂进行还原反应，得到式iii所示化合物；
[0034]
(2)将步骤(1)得到的式iii所示化合物用氧化剂进行氧化反应，得到所述式ⅰ所示的艾日布林中间体；
[0035]
所述制备的过程如下所示：
[0036][0037]
其中r的定义同上。
[0038]
上述式ⅰ所示的艾日布林中间体的制备方法简单易操作，适用于大规模的工业化生产。
[0039]
在一些实施方案中，步骤(1)所述还原剂选自红铝、四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼烷或其络合物中的任意一种；优选红铝。
[0040]
在一些实施方案中，步骤(1)所述式ii所示化合物与还原剂的摩尔比为1:(2.5-3.5)，例如1:2.5、1:2.8、1:3.0、1:3.2或1:3.5等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0041]
在一些实施方案中，步骤(1)所述还原反应的温度为5-15℃，例如5℃、8℃、10℃、12℃或15℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0042]
在一些实施方案中，步骤(2)所述氧化剂选自戴斯-马丁试剂、亚氯酸钠、次氯酸盐、琼斯试剂、重铬酸吡啶鎓、高锰酸钾、高氯酸盐、高碘酸盐、高锰酸盐、重铬酸盐、氧化银、二氧化硒或过氧化物；优选戴斯-马丁试剂。
[0043]
在一些实施方案中，步骤(2)所述式iii所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:(1.1-1.5)，例如1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0044]
在一些实施方案中，步骤(2)所述氧化反应的温度为15-20℃，例如15℃、16℃、17℃、18℃、19℃或20℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0045]
第六方面，本发明提供一种式ⅰ所示的艾日布林中间体的纯化方法，所述纯化方法包括如下步骤：
[0046]
(1’)将式i所示的艾日布林中间体用氧化剂进行氧化反应，得到式ii所示化合物；
[0047]
(2’)将步骤(1’)得到的式ii所示化合物纯化，之后与还原剂进行还原反应，得到式iii所示化合物；
[0048]
(3’)将步骤(2’)得到的式iii所示化合物用氧化剂进行氧化反应，得到纯化后的式i所示的艾日布林中间体；
[0049]
所述纯化的过程如下所示：
[0050][0051]
其中r的定义同上。
[0052]
上述纯化过程通过将油状的式i所示化合物氧化为固体状的式ii所示化合物，进而通过重结晶纯化式ii所示化合物以除去式i所示化合物的手性异构体，之后再通过一系列反应得到式i所示化合物。通过上述方法纯化式i所示化合物，操作简单，原料转化率高，副产物含量少，生产成本明显降低并适合工业化生产。
[0053]
在一些实施方案中，式i所示的艾日布林中间体具体为式i-1所示化合物，其纯化方法如下：
[0054]
[0055]
式i-1所示化合物经过上述式i所示化合物的纯化方法包括步骤(1’)、步骤(2’)、步骤(3’)进行纯化。
[0056]
在一些实施方案中，步骤(1’)所述氧化剂选自亚氯酸盐、次氯酸盐、琼斯试剂、重铬酸吡啶鎓、高锰酸钾、高氯酸盐、高碘酸盐、高锰酸盐、重铬酸盐、氧化银、二氧化硒、过氧化物、戴斯-马丁试剂；优选亚氯酸钠。
[0057]
在一些实施方案中，步骤(2’)所述还原剂选自红铝、四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼烷或其络合物中的任意一种；优选红铝。
[0058]
在一些实施方案中，步骤(3’)所述氧化剂选自戴斯-马丁试剂、亚氯酸钠、次氯酸盐、琼斯试剂、重铬酸吡啶鎓、高锰酸钾、高氯酸盐、高碘酸盐、高锰酸盐、重铬酸盐、氧化银、二氧化硒或过氧化物；优选戴斯-马丁试剂。
[0059]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0060]
本发明提供了一种艾日布林中间体的衍生物及其盐、其制备方法、其纯化方法、其在制备艾日布林中间体中的应用、其在纯化艾日布林中间体中的应用。其中本发明所涉及的艾日布林中间体的纯化方法通过将油状的式i所示化合物氧化为固体状的式ii所示化合物，进而通过重结晶纯化式ii所示化合物以除去式i所示化合物的手性异构体，之后再通过一系列反应得到式i所示化合物，最终使式i所示化合物得到纯化。通过上述方法纯化式i所示化合物，操作简单，原料转化率高，副产物含量少，生产成本明显降低并适合工业化生产。
附图说明
[0061]
图1是实施例1提供的式ii所示化合物粗品的手性hplc图谱；
[0062]
图2是实施例2提供的式ii所示化合物纯品的1h nmr图谱；
[0063]
图3是实施例2提供的式ii所示化合物纯品的
13
c nmr图谱；
[0064]
图4是实施例2提供的式ii所示化合物纯品的x射线衍射(xrd)图谱；
[0065]
图5是实施例2提供的式ii所示化合物纯品的热重分析(tga)图谱；
[0066]
图6是实施例2提供的式ii所示化合物纯品的差示扫描量热法(dsc)分析图谱；
[0067]
图7是实施例2提供的式ii所示化合物纯品的手性hplc图谱。
具体实施方式
[0068]
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0069]
以下实施例中，式i-1所示化合物粗品的来源参考wo2014183211a1，ee＝84％。
[0070]
以下实施例涉及的反应流程如下所示：
[0071]
[0072]
实施例1
[0073]
式ii-1所示化合物的制备：向干净干燥的100l反应釜中依次加入式i-1所示化合物粗品1.72kg(手性异构约4～8％)，叔丁醇5.16kg，水1.7kg，搅拌并控制温度为20℃，之后加入2-甲基-2-丁烯1.0kg，将磷酸二氢钠1.04kg、水8.6kg和80％亚氯酸钠0.71kg配制成溶液，然后滴加入反应釜中。监测反应，待原料消失后，向反应釜中加入正庚烷1.72kg，搅拌，静置，分液。有机相脱溶至恒重，得到式ii-1所示化合物粗品，测试其手性纯度，结果见图1，ee＝86％。
[0074]
实施例2
[0075]
式ii-1所示化合物的纯化：向反应瓶中加入15.0g按照实施例1的方法制得的式ii-1所示化合物粗品，30g正庚烷，搅拌下加热至回流溶解澄清，缓慢降温至40℃，加入晶种75mg，继续缓慢降温至-10℃，保温2h。之后抽滤，固体用少量正庚烷淋洗。固体真空干燥后得到式ii-1所示化合物纯品13.2g。对其分别进行1h nmr、
13
c nmr、xrd、tga、dsc表征，结果分别如图2-6所示。
[0076]
其中，核磁数据如下：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),7.74
–
7.54(m,4h),7.54
–
7.31(m,6h),4.98(q,j＝2.1hz,1h),4.88(q,j＝2.2hz,1h),4.29(ddd,j＝8.6,4.2,1.9hz,1h),3.92(p,j＝6.4hz,1h),3.67(t,j＝5.8hz,2h),3.37(s,1h),2.76
–
2.55(m,1h),2.27(dd,j＝8.3,6.8hz,2h),2.16(ddt,j＝15.8,7.0,2.4hz,1h),1.76(dp,j＝12.0,4.1hz,1h),1.72
–
1.38(m,5h),1.00(s,9h)。
[0077]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ174.29,151.38,134.99,133.30,129.74,127.81,104.87,78.06,76.25,63.40,38.31,31.03,29.98,28.58,26.65,18.76。
[0078]
再使用手性hplc测试其手性纯度，测试结果如图7所示，可知：ee＝99.43％，回收率88％。
[0079]
实施例3
[0080]
式ii-1所示化合物的纯化：向反应瓶中加入50.0g按照实施例1的方法制得的式ii-1所示化合物粗品，75g乙酸乙酯，搅拌下加热至回流溶解澄清，缓慢降温至50℃，加入晶种150mg，继续缓慢降温至20℃，保温4h。抽滤后，固体用少量正庚烷淋洗。固体真空干燥后得到式ii-1所示化合物纯品36.5g，回收率73％。
[0081]
实施例4
[0082]
式ii-1所示化合物的纯化：向反应瓶中加入86.0g按照实施例1的方法制得的式ii-1所示化合物粗品，86g甲醇，搅拌下加热至回流溶解澄清，缓慢降温至35℃，加入晶种400mg，继续缓慢降温至0℃，保温4h。抽滤后，固体用少量正庚烷淋洗。固体真空干燥后得到式ii-1所示化合物纯品56.7g，回收率66％。
[0083]
实施例5
[0084]
式ii-1所示化合物的纯化：向反应瓶中加入15.0g按照实施例1的方法制得的式ii-1所示化合物粗品，30g正庚烷，搅拌下加热至回流溶解澄清，然后滴加n,n-二异丙基乙胺4.28g，缓慢降温至55℃，加入晶种75mg，继续缓慢降温至10℃，保温2h。抽滤后，固体用少量正庚烷淋洗。固体真空干燥后得到式ii-1所示化合物纯品13.2g，回收率92％。
[0085]
实施例6
[0086]
式ii-1所示化合物的纯化：向反应瓶中加入42.0g按照实施例1的方法制得的式
ii-1所示化合物粗品，84g正庚烷，搅拌下加热至回流溶解澄清，然后滴加吗啉8.08g，缓慢降温至55℃，加入晶种175mg，继续缓慢降温至-10℃，保温2h。抽滤后，固体用少量正庚烷淋洗。固体真空干燥后得到式ii-1所示化合物纯品45.07g，回收率90％。
[0087]
实施例7
[0088]
式ii-1所示化合物的纯化：向反应瓶中加入42.0g按照实施例1的方法制得的式ii-1所示化合物粗品，84g正庚烷，搅拌下加热至回流溶解澄清，然后滴加l-缬氨醇9.57g，缓慢降温至55℃，加入晶种175mg，继续缓慢降温至-20℃，保温2h。抽滤后，固体用少量正庚烷淋洗。固体真空干燥后得到式ii-1所示化合物纯品43.85g，回收率85％。
[0089]
实施例8
[0090]
式ii-1所示化合物的纯化：向反应瓶中加入15.0g按照实施例1的方法制得的式ii-1所示化合物粗品，15g甲醇，搅拌下加热至回流溶解澄清，然后滴加含有20％甲醇钠的甲醇溶液8.98g，缓慢降温至45℃，加入晶种75mg，继续缓慢降温至10℃，保温2h。抽滤后，固体用少量正庚烷淋洗。固体真空干燥后得到式ii-1所示化合物纯品9.9g，回收率63％。
[0091]
实施例9
[0092]
式iii-1所示化合物的制备：向洁净干燥的反应釜中加入70％红铝甲苯溶液(4.5kg)，滴加入甲苯(4.8kg)。内温保持在10℃，滴加纯化后的式ii-1所示化合物(2.4kg)的甲苯(5.2kg)溶液反应。在另一个后处理釜中，将搅拌下配制好的酒石酸钾钠(9.68kg)和水(19.4kg)的溶液降温至-5℃。反应结束后，反应釜的温度降温至-15℃，并缓慢的转移到后处理釜中，保持内温在-5～5℃范围内。待淬灭结束后，静置，分液。水相用乙酸乙酯(10kg)萃取，静置分液。合并有机相后用25％食盐水(7.2kg)洗涤，静置分液。有机相用硅胶垫在布氏漏斗上抽滤。有机相减压浓缩后得到式iii-1所示化合物2.12kg，产率93％。
[0093]
实施例10
[0094]
式i-1所示化合物的制备：向干燥的反应釜中加入二氯甲烷(76kg)和戴斯-马丁试剂(9.55kg)，搅拌下降温至20℃。在另一个配制釜中加入按照实施例9方法制得的式iii-1所示化合物(7.6kg)和二氯甲烷(16kg)，配制成溶液后，滴加入反应釜中，控制内温在15～20℃范围内反应。反应结束后，加入水(36kg)，搅拌0.5h后，抽滤。滤液静置分液，有机相用碳酸氢钠(4.4kg)、五水合硫代硫酸钠(4.3kg)和水(38kg)的溶液洗涤。合并水相，用二氯甲烷(25kg)萃取，静置分液。合并有机相后，用硅胶垫在布氏漏斗上抽滤，浓缩得到式i-1所示化合物6.7kg，产率为89％，经过测定ee＝99.6％。
[0095]
综上实施例1-10的数据结果可知，采用本发明所涉及的纯化方法纯化后的式i-1所示化合物，其ee值从84％显著提高至99.6％，手性纯度大大提高，式i-1所示化合物的手性异构体通过上述纯化方法被大量除去，操作简单，生产成本明显降低，充分体现了本发明所涉及的纯化方法的进步性。
[0096]
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种艾日布林中间体的衍生物及其盐与其制备、纯化方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
[0097]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中
的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0098]
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。