使用电压确定组合药物递送装置中的串联连接的药物模块的准确性的系统的制作方法

使用电压确定组合药物递送装置中的串联连接的药物模块的准确性的系统


背景技术：

1.组合药物递送装置和系统显示并描述于：2018年5月11日提交的美国临时专利申请号62/670,266；2019年5月10日提交的pct申请号pct/us2019/031727；2019年5月10日提交的pct申请号pct/2019/031762；以及2019年5月10日提交的pct申请号pct/us2019/031791中。所有上述专利申请都属于与本文相同的受让人。如上述专利申请所示，不同液体药物的药物模块可以以各种组合提供，以提供不同的(个性化的)药物组合。药物模块可以串联地或并联地嵌套(即，连接)在托盘或其他基础结构上。可替代地，药物模块可以直接串联地彼此连接(竖直地和/或水平地)。将美国临时专利申请号62/670,266、pct申请号pct/us2019/031727、pct申请号pct/2019/031762和pct申请号pct/us2019/031791通过引用以其各自的全部内容并入本文。
2.与嵌套设计相比，串联连接的组合系统的优势在于它不需要单独的托盘组件来进行流体连接，因此在组件方面更有效，因而在供应链方面更有效。
3.在嵌套系统中，托盘设计可以通过托盘设计的固有设计和布局“存储”有关模块的正确配置的信息。例如，托盘可以提供保证只有正确的药物模块可以插入托盘的嵌套中并且正确的药物模块以正确的顺序布置的配置(例如，机械配合特征，如“锁钥”特征)。这在准备药物模块以供使用时起到安全检查的作用。相比之下，串联连接的系统没有托盘式元件，因此缺乏在此基础上进行安全检查的能力。
4.由于基于托盘的错误预防机械设备在串联连接的情况下是不可能的，因此希望在串联连接的系统中提供检测配置错误的其他设备，从而防止用药错误的发生。


技术实现要素：

5.本文提供了一种组合药物递送装置，所述组合药物递送装置包括：多个可串联连接的模块，每个所述模块包括至少一种药物组分；以及主控制器，所述主控制器具有电源和地(ground)。每个所述模块包括：电源线，其中，在所述模块串联连接的情况下，所述电源线在所述模块之间串联地连接，所述串联连接的电源线连接到所述电源；接地线，其中，在所述模块串联连接的情况下，所述接地线在所述模块之间串联地连接，所述串联连接的接地线连接到所述地；复用器，所述复用器具有多个被标识的输入通道和单个输出，其中所述输入通道的至少子集选择性地连接到相应模块的所述电源线和所述接地线之一；第一数字逻辑线，所述第一数字逻辑线被配置为选择所述输入通道，其中，在所述模块串联连接的情况下，所述第一数字逻辑线在所述模块之间串联地连接，所述串联连接的第一逻辑线连接到所述主控制器；电压参考线，所述电压参考线具有符合所述复用器的输出的已知值的第一电阻器和与所述第一电阻器并联的已知值的第二电阻器，其中，在所述模块串联连接的情况下，所述电压参考线在所述模块之间串联地连接，所述串联连接的电压参考线连接到所述主控制器；连接到所述电压参考线的分支线，所述分支线具有已知值的第三电阻器和其上的常闭开关以将所述分支线连接到所述接地线，所述开关通过连接到另一个模块而被断
开。所述主控制器使用所述第一数字逻辑线按顺序选择所有所述模块上的相同标识的输入通道，并针对所述相同标识的输入通道中的每一个测量所有所述模块两端的参考电压。有利地，所述测得的参考电压可以用于标识与所述模块相关联的二进制代码，从而提供每个模块的内容和所述模块序列的指示。
6.通过研究具体实施方式和附图，将更好地理解本发明的这些和其他特征。
附图说明
7.图1-图13描绘了根据本发明形成的装置的各种特征。
具体实施方式
8.参考图1-图3，示出了可用于验证组合药物递送装置14的多个串联连接的药物模块12的准确性的布置。每个药物模块12包括用于容纳液体药物18的药物储器16。药物储器16可以由药物模块12的部分限定，或者由插入药物模块12中的诸如小瓶的组件限定。可以根据美国临时专利申请号62/670,266、pct申请号pct/us2019/031727、pct申请号pct/2019/031762和pct申请号pct/us2019/031791中任一个中公开的任何实施方案形成组合药物递送装置14，包括其任何方面。出于说明的目的，本文描述了组合药物递送装置14的示例性特征。如本领域技术人员将认识到的，本发明可用于任何上述专利申请中公开的任何组合药物递送装置，包括可用于其任何元件(例如，系统10、药物模块12、连接药物模块12的方式、流量控制器34等)。
9.如图1所示，药物模块12串联连接，以便通过一系列药物模块12为药物递送装置14限定单一流动路径，每个药物模块12的液体药物18可以通过所述流动路径被吸出。如图1所示，可以为每个药物模块12提供入口管20和出口管22，使得可以从每个药物模块12中相继吸出液体药物18。如图3所示，可以在药物储器16之间连续地形成入口管20和出口管22，使得所提供的管的长度既作为一个药物储器16的出口又作为下一个药物储器16的入口。图1示出了六个药物模块12(12a-12f)。如本领域技术人员将理解的，可以利用任何数量的药物模块12。可以在流动路径的末端(在最终的药物模块中)提供排气口13。
10.注意，可能需要一系列一个或多个旁通药物模块12by，以容纳系列中的空着的位置，但是不包含任何液体药物。如图2所示，旁通药物模块12by可以具有旁通管24，所述旁通管从其入口延伸到出口，以允许在没有药物储器的情况下流经其中。可替代地，如图3所示，可以提供旁通管24代替一个药物模块12以连接药物递送装置14的两个组件，如两个药物模块12或一个药物模块12和下述控制器壳体。
11.包含在药物模块12中的液体药物18的类型和浓度可以变化。一些模块12中的液体药物18可以是不含药物活性剂或生物活性剂的稀释液。药物模块12可以包含一种或多种固体组分，所述一种或多种固体组分可以通过其中的稀释液流重构以形成液体药物。串联连接的药物模块12包含各种药物类型和浓度的能力允许药物递送装置14成为组合药物递送装置14，从而提供各种液体药物的混合。旨在用于患者的特定组合的液体药物18由医生开处方。本发明提供了对在药物递送装置14中包含特定药物模块12以及药物模块12的顺序的准确性的确认。药物模块14的顺序可能是重要的，可能对最终产生的组合的功效有影响。
12.药物递送装置14优选地包括控制器壳体26，串联连接的药物模块12连接到所述控
制器壳体。第一药物模块12a(最靠近控制器壳体26)的出口管22与在控制器壳体26中形成的入口28连通，液体药物18可以从药物模块12流入所述入口。递送管30从入口28延伸以将液体药物18通过控制器壳体26输送到出口32。管或输送工具可以固定到出口32以将液体药物18引导到储存装置(例如，iv袋、注射器)或引导到与患者连接的药物递送装置(例如，蝶形针)。
13.在控制器壳体26中提供了流量控制器34，其选择性地调节通过递送管30的流量。在一个实施方案中，流量控制器34可以包括提供在控制器壳体26中的可驱动负压源36(如泵)，以经由递送管30(其可以是不连续的)通过入口28吸出液体药物18并通过出口32排出液体药物18。在静止状态下，负压源36不产生负压，因此不会吸出液体药物18。在一个进一步的实施方案中，流量控制器34可以包括提供在控制器壳体26中的一个或多个可调节阀38，其被配置为选择性地调节通过递送管30的流量，特别是被配置为在打开状态与关闭状态之间选择性地调节，如球阀。通过使用阀38，可以利用控制器壳体26外部的负压源，其被配置为向出口32施加负压以从其中吸出液体药物18。
14.可以在控制器壳体26中提供控制单元40，其包括计算处理单元(cpu)42。优选的是，流量控制器34是电力驱动的以由cpu 42控制。例如，可以提供具有被配置为由cpu 42控制的开关的电动机或致动器。电动机的致动可以导致负压源30被激活(例如，泵被打开)，而致动器的致动可以导致将阀38调节到打开状态(例如，将阀杆旋转到打开状态)。cpu42可以将开关调节到关闭位置以关闭电机或关闭阀。
15.设想药物模块12在准备好使用时将是串联连接的。因此，使用者或代表使用者需要组装药物模块12。作为故障安全机制，为了确保药物模块12以正确的顺序正确地包含在药物递送装置14中，每个药物模块12在其中可以具有代表包含在药物模块12中的药物18的电路。所述电路可以是复用器的多个二进制输入通道，输入通道的通电/接地状态定义了单独的二进制单元，这些二进制单元可以分组在一起以向每个模块提供二进制单元串。二进制单元串可以指定药物类型，并且可能指定药物的浓度或强度。液体药物18可以在制造设施或药房中装载到药物模块12中，同时将输入通道调节到模块12上的开/关(通电/接地位置)。需要注意配置药物模块12中的输入通道。
16.具体的液体药物18(类型、浓度)将由处方规定。药物模块12将准备好容纳规定的液体药物18-待利用的药物模块12的数量至少等于由处方规定的药物组分的数量。药物模块12连同控制器壳体26可以作为套件交付给使用者或与使用者相关的地点以用于组装。将提供关于药物模块12的组装的说明，包括药物模块12的顺序，例如第一位置(最靠近控制器壳体26)、第二位置等等。
17.参考图4-图6，每个模块12设置有三个具有已知值的电阻器1a、1b、1c。优选地，电阻器1c(标记为2r电阻器)的电阻值是电阻器1a、1b(标记为r电阻器)的两倍。电阻器1c的一侧连接到模拟复用器2的输出，所述模拟复用器将几个输入通道3a、3b、3c、3d之一连接到单个输出。通过一条或多条数字逻辑线4来选择所需的通道3a、3b、3c、3d。在该应用中，复用器2传递来自四个输入通道3a、3b、3c、3d之一的电压。这些输入通道之一(3a)可以连接到电源，而其余通道3b、3c、3d经由开关连接到电源或地。这些开关被配置为代表相应模块12的液体药物18的二进制单元串。开关可以是以下一种或多种形式：硬件跳线、电阻器短路或小型spdt开关。
18.图4-图6示出了三个开关，但更多开关也是可能的。下面的公式涉及可以基于复用器通道数(n)配置的可能的唯一药物id(d)(即二进制单元串)的数量：
19.d＝2n-1。
20.指数n-1用于说明以下事实：复用器2的一个输入通道在优选实施方案中可以直接连接到电源而不是开关。如下所讨论的，这允许确定串联连接的模块12的数量，而无需提前通知。
21.复用器由至少一条二进制逻辑线4控制。逻辑线4的逻辑状态的每个二进制组合指示复用器2输入通道3b、3c、3d中的哪个应该被传递到复用器2输出。复用器选择线(s)(即逻辑线4)的数量与通道数量(n)的关系如下：
22.n＝2s。
23.在图4-图6中，s＝2条选择线(逻辑线4)对应于22＝4个复用器通道3a、3b、3c、3d，但对于每条额外的选择线，该值可以加倍。这种关系意味着可能的唯一药物id的数量通过以下公式与选择线的数量相关：
24.d＝2^[(2^s)-1]。
[0025]
这种关系表明，通过添加一些选择线，可以对几乎无限数量的药物id进行编码。下面的表1说明了这个概念。开关3b、3c、3d可以采用电阻器短路或易断铜迹线的形式，它们都便宜且型面高度低，这意味着15或31个开关数量是成本可实现的。
[0026]
表1
[0027][0028][0029]
在模块12串联连接的情况下，可以通过它们的组合电阻器网络生成模拟电压，所述模拟电压对应于每个模块的二进制代码。当模块12连接时，它们的配合连接器形成图5所示的连接。
[0030]
最靠近控制器壳体26的模块12a插入与控制单元40可操作地通信。如图6所示，控制单元40向模块12a提供电力25和接地。下一个模块12b插入第一模块12a中，使得第一模块12a的连接器b与第二模块12b的连接器a配合。然后第一模块12a将电力传递到第二模块。这种连接方案继续，使得来自控制单元40的电力被连接通到所有串联连接的模块12。同样，复用器选择线4被传递通到所有模块12，使得控制单元40可以全局地选择每个模块12的哪个复用器通道3a、3b、3c或3d被传递通到每个模块的复用器2的输出。选择线4通过线23可操作地链接到控制单元40。
[0031]
一旦通电并连接，每个模块12配置一个模拟电阻器网络，其输出通过连接器a连接被传递到下一个模块12。相反，每个模块12通过相应的连接器b连接接受来自前一个模块12的模拟输入。所有串联连接的模块12的电阻器网络组合以在第一模块12a的输出连接处形成模拟电压，使得控制器壳体26中的电子器件可以使用标准模数转换器(adc)21来读取所述模拟电压。如图13所示，连接器a和b可以是8引脚插座连接器。
[0032]
电阻器连接方案是基于通常称为r-2r电阻梯的电气架构。为了使该电路工作，链
中的最后一个模块必须通过额外的电阻器1a将所述电阻梯端接至地。当给定模块12没有连接下游模块(例如，12f)时，其终端电阻器1a通过充当电子开关的n沟道mosfet 9被拉至地。mosfet 9由上拉电阻器10保持导通以供电。当另一个模块12被连接时，第二个模块12通过连接器a连接到地13将该mosfet的栅极短路到地，从而将第一模块的终端电阻器1a与地断开。新模块现在实现了终端电阻器1a，因为它没有连接到它的下游模块。
[0033]
如上所讨论的，控制单元40可以通过在s个选择线4上设置二进制代码来选择n个复用器输入通道3a、3b、3c、3d中的任何一个。对于给定的二进制代码s，可以计算出m个模块生成的模拟电压v
输出(s)
。令bms表示二进制值，指示复用器通道s上的开关是连接到电源(bms＝1)还是连接到地(bms＝0)，并且令v
参考
表示参考电压：
[0034][0035]
例如，如果m＝6个模块连接在一起，其复用器通道s上的开关被配置为1、0、0、1、0和1，则模拟输出电压将为参考电压的0.578125倍。可以获得针对每个复用器选择代码s的不同的电压值，从而允许控制单元40循环通过所有n个复用器输入。
[0036]
除了模块计数之外，由该方案编码的信息的位数等于m(n-1)。例如，对于值m＝6和n＝4，该方案对药物的药物id(从0到7)和模块位置(从1到6)的总共262,144个排列进行编码。选择线计数从s＝2到s＝3(并因此复用器通道计数从n＝4到n＝8)的增加使药物id的范围增加为0到127，并且总排列计数增加到超过4万亿。
[0037]
然而，注意的是，上述输出电压公式需要控制单元40知道模块计数m。在可替代实施方案中，电子器件可以通过将每个模块12上的一个复用器输入(例如，3a)专用于供电来自行确定模块12的数量。以此方式，当所述复用器通道被选择时，输出电压v
计数
对应于模块计数，并且将等于：
[0038][0039]
例如，如果控制单元40读取的电压为0.875倍参考电压，则可以确定连接的模块计数为3，因为1/2 1/4 1/8＝0.875。同样，模块计数为6则产生的电压是参考电压的0.984375倍。
[0040]
图6示出了6个模块12的全堆叠，控制器壳体26中具有控制电子器件。控制单元40具有电源25(如电池)，其被传递通至所有串联连接的模块12。控制单元40(其可以是运行嵌入式固件的微控制器、cpld或fpga)将复用器通道选择线23设置为给定值(然后通过选择线4传输该给定值)，然后通过模/数转换器(adc)21从模块读取所产生的模拟电压。然后，控制单元40将复用器通道选择线23更新为下一个二进制值，读取下一个模拟电压，并继续直到针对所有模块12上的每个复用器通道3a、3b、3c、3d已获得一个模拟电压。根据这些电压，控制单元40可以使用上述v
输出(s)
和v
计数
的关系来确定所连接的模块12的数量和每个模块12的二进制药物id(在图6中：模块1的b11、b12、b13；模块2的b21、b22、23等)。
[0041]
图7-图8示出了代表模块12的复用器2的不同输入通道的不同二进制代码读数的不同参考电压。例如，在图7中，在顶行中，示出了v
输出
＝0.75*v
参考
，其表示以11开头的二进制单元串，对应于该输入通道处的两个模块都具有通电状态。相比之下，在第二行中，左侧模块具有接地输入通道，右侧模块具有通电输入通道，产生10二进制读数。底行具有与第二行相反的通电和接地状态，并因此产生01读数。通过排列这些读数，左侧模块的二进制单元串
读为101(从下到上)，而右侧模块读为011。因此，每个模块12的二进制单元串可以与模块12的排序一起被标识。图8提供了具有相同工作原理的五个模块展示。
[0042]
图9-图12提供了可用的电压比作为不同二进制单元串的指示。通过测量如上所讨论的模拟电压，可以确定每个输入通道的二进制单元串，并且然后将其组合以识别每个模块12的药物id和排序。
[0043]
图13示出了可用于每个模块12中的可能的印刷电路板(pcb)电路布置。
[0044]
每个模块12的二进制单元串可以按顺序放置以生成激活代码。激活代码可以用于与验证代码进行比较以确定其准确性。在一个实施方案中，验证代码可以存储在与控制器壳体26中的cpu 42相关的非暂时性存储器41中。可替代地，验证代码可以被传送到cpu 42(例如，经由控制器壳体26上的接收器)，cpu 42运行比较以确定匹配。在激活代码与验证代码之间匹配的情况下，cpu 42可以致动流量控制器34以使得能够递送液体药物18。
[0045]
流量控制器34可以被提供为具有储存(即，停用)状态，例如在此状态下一个或多个可调节阀38处于关闭位置以不允许流经递送管30到达出口32。另外，或者可替代地，在储存状态下，负压源36处于静止状态。在激活代码和验证代码匹配的情况下，如上所述，cpu 42可以致动流量控制器34，从而使流量控制器34进入使用状态。在流量控制器34处于使用状态的情况下，可以实现从药物递送装置14递送液体药物18。具体地，一个或多个可调节阀38可以被调节到打开位置以允许流经递送管30到达出口32。另外，负压源36可以被致动，或者可替代地，可以被置于激活状态，等待致动(例如，通过控制器壳体26上的开关)。
[0046]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置能够递送两种或更多种药物，以使患有多种多样的疾病或病症(例如，癌症、自身免疫性障碍、炎性障碍、心血管疾病或纤维化障碍)中的任一种的患者受益。在一个实施方案中，一个或多个药物模块12可以包含单一药物。在一个实施方案中，一个或多个药物模块12可以包含两种或更多种共同配制的药物。在一个实施方案中，一个或多个药物模块12可以包含呈固体形式的药物(如片剂、胶囊剂、散剂、冻干的、喷雾干燥的)，其可以通过其中的稀释液流重构以形成液体药物。
[0047]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂是程序性死亡-1(“pd-1”)途径抑制剂、细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(“ctla-4”)拮抗剂、淋巴细胞活化基因-3(“lag3”)拮抗剂、cd80拮抗剂、cd86拮抗剂、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域(“tim-3”)拮抗剂、具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(“tigit”)拮抗剂、cd20拮抗剂、cd96拮抗剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(“ido1”)拮抗剂、干扰素基因刺激因子(“sting”)拮抗剂、garp拮抗剂、cd40拮抗剂、腺苷a2a受体(“a2ar”)拮抗剂、ceacam1(cd66a)拮抗剂、cea拮抗剂、cd47拮抗剂、含受体相关免疫球蛋白结构域蛋白(receptor related immunoglobulin domain containing protein，“pvrig”)拮抗剂、色氨酸2,3-双加氧酶(“tdo”)拮抗剂、t细胞活化v结构域ig抑制剂(“vista”)拮抗剂或杀伤细胞免疫球蛋白样受体(“kir”)拮抗剂。
[0048]
在一个实施方案中，pd-1途径抑制剂是抗pd-1抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗pd-1抗体是派姆单抗(keytruda；mk-3475)、匹地利珠单抗(pidilizumab)(ct-011)、纳武单抗(opdivo；bms-936558)、pdr001、medi0680(amp-514)、tsr-042、regn2810、js001、amp-224(gsk-2661380)、pf-06801591、bgb-a317、bi 754091或shr-1210。
[0049]
在一个实施方案中，pd-1途径抑制剂是抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。在某些实
施方案中，抗pd-l1抗体是阿特珠单抗(tecentriq；rg7446；mpdl3280a；ro5541267)、德瓦鲁单抗(medi4736)、bms-936559、阿维鲁单抗(avelumab)(bavencio)、ly3300054、cx-072(proclaim-cx-072)、faz053、kn035或mdx-1105。
[0050]
在一个实施方案中，pd-1途径抑制剂是小分子药物。在某些实施方案中，pd-1途径抑制剂是ca-170。在另一个实施方案中，pd-1途径抑制剂是基于细胞的疗法。在一个实施方案中，基于细胞的疗法是加载有miha的pd-l1/l2沉默的树突细胞疫苗。在其他实施方案中，基于细胞的疗法是表达多能杀伤t淋巴细胞、自体pd-1靶向性嵌合转换受体修饰的t淋巴细胞或pd-1敲除自体t淋巴细胞的抗程序性细胞死亡蛋白1抗体。
[0051]
在一个实施方案中，pd-1途径抑制剂是抗pd-l2抗体或其抗原结合片段。在另一个实施方案中，抗pd-l2抗体是rhigm12b7。
[0052]
在一个实施方案中，pd-1途径抑制剂是可溶性pd-1多肽。在某些实施方案中，可溶性pd-1多肽是融合多肽。在一些实施方案中，可溶性pd-1多肽包含pd-1胞外结构域的配体结合片段。在其他实施方案中，可溶性pd-1多肽包含pd-1胞外结构域的配体结合片段。在另一个实施方案中，可溶性pd-1多肽进一步包含fc结构域。
[0053]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是ctla-4拮抗剂。在某些实施方案中，ctla-4拮抗剂是抗ctla-4抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗ctla-4抗体是伊匹单抗(yervoy)、曲美木单抗(tremelimumab)(替西木单抗(ticilimumab)；cp-675,206)、agen-1884或ator-1015。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)；以及pd-1途径抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)。
[0054]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是lag3的拮抗剂。在某些实施方案中，lag3拮抗剂是抗lag3抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗lag3抗体是瑞拉利单抗(relatlimab)(bms-986016)、mk-4280(28g-10)、regn3767、gsk2831781、imp731(h5l7bw)、bap050、imp-701(lag-5250)、imp321、tsr-033、lag525、bi 754111或fs-118。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280；以及pd-1途径抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280；以及ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)。
[0055]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280；ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)；以及pd-1途径抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)。
[0056]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是kir拮抗剂。在某些实施方案中，kir拮抗剂是抗kir抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗kir抗体是利瑞鲁单抗(lirilumab)(1-7f9、bms-986015、iph 2101)或iph4102。
[0057]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是tigit拮抗剂。在一个实施方案中，tigit拮抗剂是抗tigit抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗tigit抗体是bms-986207、ab 154、com902(cgen-15137)或omp-313m32。
[0058]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是tim-3拮抗剂。在某些实施方案中，tim-3拮抗剂是抗tim-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗tim-3抗体是tsr-022或
ly3321367。
[0059]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是ido1拮抗剂。在另一个实施方案中，ido1拮抗剂是吲哚莫德(indoximod)(nlg8189；1-甲基-d-trp)、艾卡哚司他(incb-024360、incb-24360)、khk2455、pf-06840003、那伏莫德(navoximod)(rg6078、gdc-0919、nlg919)、bms-986205(f001287)或吡咯烷-2,5-二酮衍生物。
[0060]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是sting拮抗剂。在某些实施方案中，sting拮抗剂是2'或3'-单氟取代的环状二核苷酸；2'3'-二氟取代的混合键2',5'
–
3',5'环状二核苷酸；2'-氟取代的双-3',5'环状二核苷酸；2',2
”‑
二f-rp,rp,双-3',5'环状二核苷酸；或氟化环状二核苷酸。
[0061]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是cd20拮抗剂。在一些实施方案中，cd20拮抗剂是抗cd20抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗cd20抗体是利妥昔单抗(rituxan；idec-102；idec-c2b8)、abp 798、奥法木单抗或奥比妥珠单抗(obinutuzumab)。
[0062]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是cd80拮抗剂。在某些实施方案中，cd80拮抗剂是抗cd80抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗cd80抗体是加利昔单抗(galiximab)或av 1142742。
[0063]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是garp拮抗剂。在一些实施方案中，garp拮抗剂是抗garp抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗garp抗体是argx-115。
[0064]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是cd40拮抗剂。在某些实施方案中，cd40拮抗剂是抗cd40抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗cd40抗体是bms3h-56、卢卡木单抗(lucatumumab)(hcd122和chir-12.12)、chir-5.9或达西珠单抗(dacetuzumab)(hus2c6、pro 64553、rg 3636、sgn 14、sgn-40)。在另一个实施方案中，cd40拮抗剂是可溶性cd40配体(cd40-l)。在一个实施方案中，可溶性cd40配体是融合多肽。在一个实施方案中，可溶性cd40配体是cd40-l/fc2或单体cd40-l。
[0065]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是a2ar拮抗剂。在一些实施方案中，a2ar拮抗剂是小分子。在某些实施方案中，a2ar拮抗剂是cpi-444、pbf-509、伊曲茶碱(kw-6002)、瑞德南特(preladenant)(sch420814)、妥德南特(tozadenant)(syn115)、维德南特(vipadenant)(biib014)、htl-1071、st1535、sch412348、sch442416、sch58261、zm241385或azd4635。
[0066]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是ceacam1拮抗剂。在一些实施方案中，ceacam1拮抗剂是抗ceacam1抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗ceacam1抗体是cm-24(mk-6018)。
[0067]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是cea拮抗剂。在一个实施方案中，cea拮抗剂是抗cea抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗cea抗体是阿瑟妥珠单抗(cergutuzumab amunaleukin)(rg7813、ro-6895882)或rg7802(ro6958688)。
[0068]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是cd47拮抗剂。在一些实施方案中，cd47拮抗剂是抗cd47抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗cd47抗体是huf9-g4、cc-90002、tti-621、alx148、ni-1701、ni-1801、srf231或effi-dem。
[0069]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是pvrig拮抗剂。在某些实施方案中，pvrig拮抗剂是抗pvrig抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗pvrig抗体是com701
(cgen-15029)。
[0070]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是tdo拮抗剂。在一个实施方案中，tdo拮抗剂是4-(吲哚-3-基)-吡唑衍生物、3-吲哚取代的衍生物或3-(吲哚-3-基)-吡啶衍生物。在另一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是ido和tdo双重拮抗剂。在一个实施方案中，ido和tdo双重拮抗剂是小分子。
[0071]
在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂是vista拮抗剂。在一些实施方案中，vista拮抗剂是ca-170或jnj-61610588。
[0072]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是免疫检查点增强剂或刺激剂。
[0073]
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是cd28激动剂、4-1bb激动剂、ox40激动剂、cd27激动剂、cd80激动剂、cd86激动剂、cd40激动剂、icos激动剂、cd70激动剂或gitr激动剂。
[0074]
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是ox40激动剂。在某些实施方案中，ox40激动剂是抗ox40抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗ox40抗体是他伏珠单抗(tavolixizumab)(medi-0562)、泊加珠单抗(pogalizumab)(moxr0916、rg7888)、gsk3174998、ator-1015、medi-6383、medi-6469、bms 986178、pf-04518600或rg7888(moxr0916)。在另一个实施方案中，ox40激动剂是基于细胞的疗法。在某些实施方案中，ox40激动剂是ginakit细胞(表达ic9-gd2-cd28-ox40的t淋巴细胞)。
[0075]
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是cd40激动剂。在一些实施方案中，cd40激动剂是抗cd40抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗cd40抗体是adc-1013(jnj-64457107)、rg7876(ro-7009789)、hucd40-m2、apx005m(epi-0050)或chi lob 7/4。在另一个实施方案中，cd40激动剂是可溶性cd40配体(cd40-l)。在一个实施方案中，可溶性cd40配体是融合多肽。在某些实施方案中，可溶性cd40配体是三聚体cd40-l
[0076]
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是gitr激动剂。在某些实施方案中，gitr激动剂是抗gitr抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗gitr抗体是bms-986156、trx518、gwn323、incagn01876或medi1873。在一个实施方案中，gitr激动剂是可溶性gitr配体(gitrl)。在一些实施方案中，可溶性gitr配体是融合多肽。在另一个实施方案中，gitr激动剂是基于细胞的疗法。在一个实施方案中，基于细胞的疗法是抗ctla4 mab rna/gitrl rna转染的自体树突细胞疫苗或gitrl rna转染的自体树突细胞疫苗。
[0077]
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是4-1bb激动剂。在一些实施方案中，4-1bb激动剂是抗4-1bb抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗4-1bb抗体是乌瑞鲁单抗(urelumab)或pf-05082566。
[0078]
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是cd80激动剂或cd86激动剂。在一些实施方案中，cd80激动剂或cd86激动剂是可溶性cd80或cd86配体(ctla-4)。在某些实施方案中，可溶性cd80或cd86配体是融合多肽。在一个实施方案中，cd80或cd86配体是ctla4-ig(ctla4-igg4m、rg2077或rg1046)或阿巴西普(orencia、bms-188667)。在其他实施方案中，cd80激动剂或cd86激动剂是基于细胞的疗法。在一个实施方案中，基于细胞的疗法是mgn1601(同种异体肾细胞癌疫苗)。
[0079]
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是cd28激动剂。在一些实施方案中，cd28激动剂是抗cd28抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗cd28抗体是tgn1412。
[0080]
在一个实施方案中，cd28激动剂是基于细胞的疗法。在某些实施方案中，基于细胞的疗法是jcar015(抗cd19-cd28-ζ修饰的car cd3 t淋巴细胞)；表达cd28car/cd137car的t淋巴细胞；同种异体cd4 记忆th1样t细胞/微粒结合的抗cd3/抗cd28；抗cd19/cd28/cd3ζcarγ逆转录病毒载体转导的自体t淋巴细胞kte-c19；抗cea igcd28tcr转导的自体t淋巴细胞；抗egfrviii car转导的同种异体t淋巴细胞；表达cd123car-cd28-cd3ζ-egfrt的自体t淋巴细胞；表达cd171特异性car-cd28ζ-4-1-bb-egfrt的自体t淋巴细胞；表达cd19car-cd28-cd3ζ-egfrt的富集tcm的自体t细胞；自体pd-1靶向性嵌合转换受体修饰的t淋巴细胞(与cd28的嵌合体)；表达cd19car-cd28-cd3ζ-egfrt的富集tcm的t淋巴细胞；表达cd19car-cd28-cd3ζ-egfrt的富集tn/mem的t淋巴细胞；表达cd19car-cd28ζ-4-1bb的同种异体t淋巴细胞；表达cd19car-cd3ζ-4-1bb-cd28的自体t淋巴细胞；表达cd28car/cd137car的t淋巴细胞；cd3/cd28共刺激疫苗引发的自体t淋巴细胞；或表达ic9-gd2-cd28-ox40的t淋巴细胞。
[0081]
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是cd27激动剂。在某些实施方案中，cd27激动剂是抗cd27抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗cd27抗体是伐立鲁单抗(varlilumab)(cdx-1127)。
[0082]
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是cd70激动剂。在一些实施方案中，cd70激动剂是抗cd70抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗cd70抗体是argx-110。
[0083]
在一个实施方案中，免疫检查点增强剂或刺激剂是icos激动剂。在某些实施方案中，icos激动剂是抗icos抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗icos抗体是bms986226、medi-570、gsk3359609或jtx-2011。在其他实施方案中，icos激动剂是可溶性icos配体。在一些实施方案中，可溶性icos配体是融合多肽。在一个实施方案中，可溶性icos配体是amg 750。
[0084]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是抗cd73抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，抗cd73抗体是medi9447。
[0085]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是tlr9激动剂。在一个实施方案中，tlr9激动剂是阿托莫德钠(agatolimod sodium)。
[0086]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是细胞因子。在某些实施方案中，细胞因子是趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子或肿瘤坏死因子家族的成员。在一些实施方案中，细胞因子是il-2、il-15或干扰素-γ。
[0087]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是tgf-β拮抗剂。在一些实施方案中，tgf-β拮抗剂是非苏木单抗(fresolimumab)(gc-1008)；nis793；imc-tr1(ly3022859)；isth0036；曲贝德生(trabedersen)(ap 12009)；重组转化生长因子-β-2；自体hpv-16/18e6/e7特异性tgf-β抗性t淋巴细胞；或tgf-β抗性lmp特异性细胞毒性t淋巴细胞。
[0088]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是inos拮抗剂。在一些实施方案中，inos拮抗剂是n-乙酰半胱氨酸(nac)、氨基胍、l-硝基精氨
酸甲酯或s,s-1,4-亚苯基-双(1,2-乙二基)双-异硫脲)。
[0089]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是shp-1拮抗剂。
[0090]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是集落刺激因子1受体(“csf1r”)拮抗剂。在某些实施方案中，csf1r拮抗剂是抗csf1r抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗csf1r抗体是艾马珠单抗(emactuzumab)。
[0091]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是tnf家族成员的激动剂。在一些实施方案中，tnf家族成员的激动剂是ator 1016、abbv-621或阿达木单抗。
[0092]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是白介素2(il-2)，如阿地白介素。优选地，il-2或缀合的il-2(例如，聚乙二醇化的)已经被修饰为相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞(“t-eff il-2”)，如贝培阿地白介素(bempegaldesleukin)。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；以及pd-1途径抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；以及lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；以及pd-1途径抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)；以及lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；以及ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；pd-1途径抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)；以及ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)；以及lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280。在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置包括相对于t调节性细胞选择性地激活t效应细胞的经修饰的il-2，如贝培阿地白介素；pd-1途径抑制剂，例如纳武单抗(opdivo)或派姆单抗(keytruda)；ctla-4拮抗剂，例如伊匹单抗(yervoy)；以及lag3拮抗剂，例如瑞拉利单抗或mk-4280。
[0093]
在一个实施方案中，本文公开的任何组合药物递送装置的药物中的一种或多种是cd160(nk1)激动剂。在某些实施方案中，cd160(nk1)激动剂是抗cd160抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，抗cd160抗体是by55。
[0094]
在一个实施方案中，一个或多个药物模块12可以包含可溶性ctla-4多肽，其可用于治疗例如t细胞介导的自身免疫性障碍，如类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、移植物抗宿主病和移植排斥。在一个实施方案中，可溶性ctla-4多肽是阿巴西普(orencia)、贝拉西普(nulojix)、rg2077或rg-1046。在某些实施方案中，如本文所述的组合药物递送装置的一个或多个药物模块12包括可溶性ctla-4多肽，例如阿巴西普(orencia)；
以及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，例如布兰布瑞替尼(branebrutinib)。
[0095]
在某些实施方案中，如本文所述的组合药物递送装置的一个或多个药物模块12包括可溶性ctla-4多肽，例如阿巴西普(orencia)；以及酪氨酸激酶-2抑制剂，例如bms-986165。在某些实施方案中，如本文所述的组合药物递送装置的一个或多个药物模块12包括可溶性ctla-4多肽，例如阿巴西普(orencia)；以及与t效应细胞对照选择性地激活t调节性细胞的白介素-2(il-2)或“t-reg il-2”，例如bms-986326和nktr-358。