新型罗非昔布衍生物的设计和制备方法

1.本发明属于药物领域，尤其涉及罗非昔布呋喃型类似物的制备方法。


背景技术：

2.罗非昔布(refocoxib)是一种非甾体抗炎药,是环氧化酶抑制剂的代表性药物，其优异的镇痛抗炎活性具有很大的研究价值和广阔的应用。但是服用罗非昔布会增加患心脏病或中风的危险，罗非昔布曾由于心血管安全风险而撤市。因此，以罗非昔布为先导寻找具有更高药理活性或更低毒副作用的罗非昔布衍生物一度成为研究热点。根据罗非昔布结构中取代基的构效关系，本发明设计了罗非昔布呋喃型先导化合物。
3.罗非昔布的结构：
4.已报道具有罗非昔布结构的衍生物：
5.国内外研究者通过罗非昔布的结构和对其构效关系研究，设计合成了多种类型的衍生物和类似物。例如，webert等通过改变两个苯环的位置，引入羟基设计合成系列五元内酯衍生物(vi)，通过抗炎模型活性测试对比，发现此类衍生物具有很好抗炎活性，深入研究了相关药理学和毒理学研究。


技术实现要素：

6.本发明的所述方涉及新型罗非昔布衍生物的设计和制备方法。
7.所述罗非昔布衍生物为以下结构：
8.本发明提供罗非昔布衍生物的制备方法，包括以下步骤：
9.反应瓶中加入溶剂1，相应取代苯基-β-氯-乙烯-1，3-二噻烷和取代苯甲醛，搅拌下加入碱(base)，室温反应10分钟，加入稀盐酸调节ph至中性，分离纯化得到tw-1或tw2或tw-5；旋干溶剂，再加入溶剂2，加入雷尼镍，反应24h，得到tw-3或tw-4或tw-6，反应式如下：
10.上述的新型罗非昔布衍生物的制备方法，其特征在于，所用的碱为叔丁醇钾，氢氧化钾，氢氧化钠中的一种。
11.上述的新型罗非昔布衍生物的制备方法，其特征在于，所用的溶剂1为二甲基亚砜，乙腈，四氢呋喃中的一种；所用的溶剂2为甲醇或乙醇。
12.上述的新型罗非昔布衍生物的制备方法，其特征在于：所用的碱的摩尔量为1.2倍当量；雷尼镍的摩尔量为10当量。
具体实施方式
13.下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明所用原料均为已知化合物，可由市场购得或可采用本领域已知方法合成得
到。
14.实施例1：制备新型罗非昔布衍生物tw-1的方法的反应步骤：
15.反应瓶中加入溶剂thf 4ml，化合物苯基-β-氯-乙烯-1，3-二噻烷 (128mg)和4-甲砜基苯甲醛(92mg)，搅拌下加入tbuok(67mg)，室温反应 10分钟，加入稀酸调节ph至中性，分离纯化得到目标化合物tw-1(167mg，83％)。
16.实施例1所得产品tw-1的结构、核磁数据如下：
17.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.86
–
7.78(m,2h),7.72
–ꢀ
7.64(m,2h),7.46
–
7.33(m,5h),6.64(s,1h),3.04(d,j＝5.5hz, 5h),2.72(dt,j＝8.1,6.9hz,2h),2.00(p,j＝7.0hz,2h),1.37(t, j＝8.1hz,1h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ148.69,146.91,138.83,135.57, 132.93,129.04,128.62,128.17,127.61,127.21,126.20,120.44,77.39, 77.07,76.75,44.48,33.87,33.60,22.99.
18.实施例2：制备新型罗非昔布衍生物tw-2的方法的反应步骤：
19.反应瓶中加入溶剂mecn 4ml，化合物4-甲砜基苯基-β-氯-乙烯-1，3
‑ꢀ
二噻烷(167mg)和4-甲砜基苯甲醛(53mg)，搅拌下加入koh(34mg)，室温反应10分钟，加入稀酸调节ph至中性，分离纯化得到目标化合物tw-2(151mg， 75％)。
20.实施例2所得产品tw-2的结构、核磁数据如下：
21.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90(d,j＝8.5hz,2h),7.60
ꢀ–
7.55(m,2h),7.51
–
7.46(m,2h),7.41
–
7.38(m,2h),7.28(dd, j＝8.6,1.9hz,1h),6.68(s,1h),3.09(s,3h),3.00(t,j＝7.0hz, 2h),2.75
–
2.68(m,2h),1.99(q,j＝7.0hz,2h),1.37(t,j＝8.1 hz,1h).
22.实施例3：制备新型罗非昔布衍生物tw-3的方法的反应步骤：
23.将tw-1(81mg)溶于10ml甲醇置于反应瓶中，加入雷尼镍(290mg)反应24h还原得到目标化合物tw-3(53mg，89％)。
24.实施例3所得产品tw-3的结构、核磁数据如下：
25.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.88
–
7.76(m,2h),7.75
–ꢀ
7.66(m,2h),7.57(d,j＝1.8hz,1h),7.47
–
7.33(m,5h),6.65
–ꢀ
6.52(m,1h),3.05(s,4h).13c nmr(101mhz,chloroform-d)δ146.34, 142.91,138.54,136.19,133.56,128.96,128.81,128.72,128.62,127.92, 127.56,126.20,126.09,125.62,114.82,44.48.
26.实施例4：制备新型罗非昔布衍生物tw-4的方法的反应步骤：
27.将tw-2(83mg)溶于10ml乙醇置于反应瓶中，加入雷尼镍(297mg)反应24h还原得到目标化合物tw-4(54mg，89％)。
28.实施例4所得产品tw-4的结构、核磁数据如下：
29.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.97
–
7.80(m,2h),7.69
–ꢀ
7.43(m,4h),7.38
–
7.20(m,3h),6.58(d,j＝2.1hz,1h),3.08(s, 3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ146.34,142.91,138.54,136.19,133.56, 128.96,128.81,128.72,128.62,128.09,127.92,127.56,126.20,126.09, 125.62,114.82,77.36,77.04,76.73,44.48.
30.实施例5：制备新型罗非昔布衍生物tw-6的方法的反应步骤：
31.反应瓶中加入4ml dmso，化合物4-甲砜基苯基-β-氯-乙烯-1，3-二噻烷(167mg)和4-氟苯甲醛(62mg)，搅拌下加入tbuok(67mg)，室温反应10 分钟，加入稀盐酸调节ph至中性，分离纯化得到tw-5化合物，旋干溶剂，再加入甲醇，加入雷尼镍(299mg)，反应24h，得到tw-6(41mg,65％)
32.实施例5所得产品tw-6的结构、核磁数据如下：
33.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.95
–
7.80(m,2h),7.64
–ꢀ
7.38(m,5h),7.02(dtd,j＝8.7,6.1,2.5hz,2h),6.58(dd,j＝3.8, 2.0hz,1h),3.09(d,j＝4.0hz,3h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.85, 161.37,149.07,142.26,140.03,139.03,135.20,129.21,128.70,128.62, 127.84,126.70,126.66,125.05,120.20,115.92,115.71,113.22,77.36, 77.04,76.73,44.49。