一种3,6-二甲基-1,2-苯二酚的制备方法与流程

1.本发明涉及化工原料药的相关技术领域，具体涉及一种3,6-二甲基-1,2-苯二酚的制备方法。


背景技术：

2.3,6-二甲基-1,2-苯二酚一种重要的化工中间体，可以用作为合成清除自由基的甲基化槲皮素及其类似物的起始物料，具有广阔的市场前景。其结构式如下所示：
[0003][0004]
目前，3,6-二甲基-1,2-苯二酚的合成工艺主要有以下两种方式：
[0005]
1、nicole等均报道了由原料儿茶酚、多聚甲醛及吗啉反应生成3,6-双－n－甲基吗啉－ 1,2-苯二酚，再经钯炭催化脱去吗啉得到目标产物3,6-二甲基-1,2-苯二酚，其反应式如下所示：
[0006][0007]
该工艺需要高压条件，对设备要求较高，同时因为需要使用昂贵的催化剂钯炭且产生大量的副产物，成本较高，难以工业化。
[0008]
2、kohei imai【bioorganic&medicinal chemistry 27(2019)1720-1727】等报道了由原料2,5-二甲基苯酚在氯化镁作用下与多聚甲醛反应生成中间体2,5-二甲基－6-醛基苯酚；在经双氧水和氢氧化钠作用下生成目标产物3,6-二甲基-1,2-苯二酚，其反应式如下所示：
[0009][0010]
该工艺使用氯化镁和多聚甲醛，后处理会生成粘稠的副产物，难以过滤，副反应多，难以纯化，这些不利因素限制了其工业化。
[0011]
因此需要一种能够操作简便制备得到3,6-二甲基-1,2-苯二酚的方法。


技术实现要素：

[0012]
1.所要解决的技术问题：
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针对上述技术问题，本发明提供一种3,6-二甲基-1,2-苯二酚的制备方法，通过高氯酸镁催化实现烷基化，并进一步通过重结晶的方式对中间体进行纯化，最终实现通过简便、低成本且易于工业化的方式合成目标产物。
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2.技术方案：
[0015]
一种3,6-二甲基-1,2-苯二酚的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
[0016]
步骤一：将高氯酸镁、2,5-二甲基苯酚、多聚甲醛加入无水溶剂中，充分混匀后保温搅拌反应至完全；
[0017]
步骤二：向步骤一所得反应溶液中缓慢滴加缚酸剂使反应完全，进一步在有机溶剂中重结晶纯化得到中间体2,5-二甲基-6-醛基苯酚；
[0018]
步骤三：将中间体2,5-二甲基-6-醛基苯酚溶解于氢氧化钠水溶液和四氢呋喃的混合体系中，进一步滴加双氧水使反应完成，加入有机溶剂和盐酸，充分搅拌后分液取有机相并浓缩，即得目标化合物3,6-二甲基-1,2-苯二酚。
[0019]
进一步地，步骤一中的有机溶剂为正庚烷、正己烷、石油醚中的一种或者多种。
[0020]
进一步地，步骤二中的缚酸剂为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种。
[0021]
进一步地，步骤二中的有机溶剂为正庚烷或者正己烷或者石油醚。
[0022]
进一步地，所述的缚酸剂与2,5-二甲基苯酚的摩尔比为1.5～2.5:1。
[0023]
3.有益效果：
[0024]
(1)本发明采用的工艺方法副产物少，产品易于纯化，后处理简便，简化了生产操作过程。
[0025]
(2)本发明中的原料2,5-二甲基苯酚是已经规模化生产的原料，易于获得。
附图说明
[0026]
图1为本发明实施例中制备所得3,6-二甲基-1,2-苯二酚检测的ms谱图。
具体实施方式
[0027]
具体实施例：
[0028]
s1:2,5-二甲基-6-醛基苯酚的制备；其技术路线如下：
[0029][0030]
将2,5-二甲基苯酚(61克，0.5mol)、多聚甲醛(16.5克，0.55mol)和250g正庚烷充分混合搅拌并降温至0～10℃，向其中加入(3.1g，0.025mol)无水高氯酸镁，升温至内温45～50℃搅拌直至反应完全。向反应后的体系中加入250ml甲基叔丁基醚和250ml甲苯，充分搅拌后继续向其中加入500g纯化水，继续搅拌0.5h后静置分液取有机相，将有机相蒸干后
向其中加入300ml庚烷，先升温至50℃，再降温至0℃打浆析晶，得到淡绿色固体，即为2,5-二甲基-6-醛基苯酚。
[0031]
s2:3,6-二甲基-1,2-苯二酚固体的制备，其技术路线如下：
[0032][0033]
将35ml 5mol/l氢氧化钠溶液与100ml四氢呋喃混合，降温至10～20℃，向其中加入20g 步骤s1制备的2,5-二甲基-6-醛基苯酚，搅拌至固体完全溶解后，保持10～20℃向其中缓慢滴加14ml30％双氧水，滴加完成后保持10～20℃继续搅拌反应至2,5-二甲基-6-醛基苯酚反应完全。向反应后的体系中加入200ml乙酸乙酯和200ml1mol/l盐酸，充分搅拌后分液取有机相，蒸干有机相得类白色固体粉末，即为3,6-二甲基-1,2-苯二酚固体。图1为本发明实施例中制备所得3,6-二甲基-1,2-苯二酚检测的ms谱图。
[0034]
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但它们并不是用来限定本发明的，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明之精神和范围内，自当可作各种变化或润饰，因此本发明的保护范围应当以本申请的权利要求保护范围所界定的为准。


技术特征：
1.一种3,6-二甲基-1,2-苯二酚的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一：将高氯酸镁、2,5-二甲基苯酚、多聚甲醛加入无水溶剂中，充分混匀后保温搅拌反应至完全；步骤二：向步骤一所得反应溶液中缓慢滴加缚酸剂使反应完全，进一步在有机溶剂中重结晶纯化得到中间体2,5-二甲基-6-醛基苯酚；步骤三：将中间体2,5-二甲基-6-醛基苯酚溶解于氢氧化钠水溶液和四氢呋喃的混合体系中，进一步滴加双氧水使反应完成，加入有机溶剂和盐酸，充分搅拌后分液取有机相并浓缩，即得目标化合物3,6-二甲基-1,2-苯二酚。2.根据权利要求1所述的一种3,6-二甲基-1,2-苯二酚的制备方法，其特征在于：步骤一中的有机溶剂为正庚烷、正己烷、石油醚中的一种或者多种。3.根据权利要求1所述的一种3,6-二甲基-1,2-苯二酚的制备方法，其特征在于：步骤二中的缚酸剂为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种。4.根据权利要求1所述的一种3,6-二甲基-1,2-苯二酚的制备方法，其特征在于：步骤二中的有机溶剂为正庚烷或者正己烷或者石油醚。5.根据权利要求1所述的一种3,6-二甲基-1,2-苯二酚的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂与2,5-二甲基苯酚的摩尔比为1.5~2.5:1。

技术总结
本发明公开了一种3,6-二甲基-1,2-苯二酚的制备方法，包括在高氯酸镁催化下，2,5-二甲基苯酚和多聚甲醛的有机溶剂中充分混匀后升温至90~100℃反应完全，反应完全后经过重结晶纯化得到中间体2,5-二甲基-6-醛基苯酚；将中间体2,5-二甲基-6-醛基苯酚溶解在氢氧化钠水溶液和四氢呋喃混合体系中，向其中滴加双氧水使反应完全，进一步经中和提取后得目标化合物3,6-二甲基-1,2-苯二酚。本发明能够简化生产操作，提高收率，明显提高经济效益。明显提高经济效益。


技术研发人员：赵国新 黄陈赛 吴荣 菅九彬 蒋亮
受保护的技术使用者：南京康立瑞生物科技有限公司
技术研发日：2022.03.10
技术公布日：2022/6/16