一种米力农注射液及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及制剂领域，具体而言，涉及一种米力农注射液及其制备方法和应用。


背景技术：

2.米力农，化学名称为2-甲基-6-氧-1,6-二氢-3,4
’‑
双吡啶-5-甲腈，分子式为c
12
h9n3o。临床上用于治疗慢性充血性心力衰竭和顽固性心力衰竭。口服和静脉注射均有效。
3.将米力农制成注射液，需要考虑如何使米力农充分溶解，还需考虑如何防止采用盐酸等带来的cl-过高而引发高氯血症。现有技术在生产制备米力农注射液时，往往需要对药液进行加热保温，加热保温的同时会破坏原料药。由于添加了多种辅料，药液的稳定性受到了一定程度上的影响。
4.有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

5.本发明的一个方面，涉及一种米力农注射液，主要成分包括：米力农、乳酸、渗透压调节剂、ph调节剂和注射用水；
6.其中，所述米力农的含量为0.5～2.0mg/ml；所述乳酸的含量为0.5～2.0mg/ml；所述渗透压调节剂的含量为44.0～50.0mg/ml；
7.所述米力农注射液的ph为3.2～4.0。
8.所述的米力农注射液，疗效好，辅料种类少，性质稳定，能够长期保存。
9.本发明的另一个方面，还涉及一种米力农注射液的制备方法，包括以下步骤：
10.将乳酸溶解在注射用水中，得到第一混合体系；将米力农溶解于所述第一混合体系中，得到第二混合体系；将渗透压调节剂溶解于所述第二混合体系中，得到第三混合体系；向所述第三混合体系中加入ph调节剂后定容；
11.所述米力农注射液的ph为3.2～4.0；
12.溶解所述乳酸的注射用水和所述定容的注射用水的质量比为(88～92)：(2～8)。
13.所述的米力农注射液的制备方法，工艺简单，生产能耗小，无需复杂的仪器和设备，成本低，制备得到的米力农注射液性质稳定。
14.本发明的另一个方面，还涉及所述的米力农注射液在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。
15.与现有技术相比，本发明的有益效果为：
16.(1)本发明提供的米力农注射液，添加的辅料种类少，性质稳定，能够长期保存。
17.(2)本发明提供的米力农注射液的制备方法，添加的辅料种类少、生产工艺简单、生产能耗小，能保证米力农注射液具有较好的稳定性，生产设备简单，操作简便，易于控制，成本低，生产得到的米力农注射液能够长期保存。
具体实施方式
18.下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
19.本发明的一个方面，涉及一种米力农注射液，要成分包括：米力农、乳酸、渗透压调节剂、ph调节剂和注射用水；
20.其中，所述米力农的含量为0.5～2.0mg/ml；所述乳酸的含量为0.5～2.00mg/ml；所述渗透压调节剂的含量为44.0～50.0mg/ml；
21.所述米力农注射液的ph为3.2～4.0。
22.在一些具体的实施方式中，所述米力农的含量例如可以为，但不限于0.5mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml或2mg/ml。
23.在一些具体的实施方式中，所述乳酸的含量例如可以为，但不限于0.5mg/ml、0.7mg/ml、0.9mg/ml、1.1mg/ml、1.3mg/ml、1.7mg/ml或2.0mg/ml。
24.在一些具体的实施方式中，所述渗透压调节剂的含量例如可以为，但不限于44.0mg/ml、45.0mg/ml、46.0mg/ml、47.0mg/ml、48.0mg/ml或50.0mg/ml。
25.在一些具体的实施方式中，所述米力农注射液的ph例如可以为，但不限于3.2、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8或4.0。
26.所述的米力农注射液中的米力农在几种特定用量的辅料的协同作用下，能够充分的溶解在注射水中，并且能够稳定存在于药液体系中。既保证了米力农注射液的长期稳定性，还能保证米力农注射液具有较长的保存时间。
27.米力农注射液中的乳酸能够提供酸性环境，有助于米力农的溶解，避免使用盐酸，从而防止cl-过高而引起高氯血症，尤其对于需要米力农治疗的心功能不全、心力衰竭的病人，符合其治疗原则中的“限制钠盐摄入”的规定，降低由于药品引起患者水肿程度增加的可能。
28.米力农注射液的ph是保证米力农充分溶解的关键点，本发明中乳酸、渗透压调节剂和ph调节剂的特定用量，能够保证注射液的ph维持在保证米力农充分溶解并且稳定存在的ph范围内。
29.优选地，所述渗透压调节剂包括无水葡萄糖和/或葡萄糖。
30.优选地，所述ph调节剂包括氢氧化钠、磷酸氢二钠或碳酸氢钠中的至少一种。
31.本发明的另一个方面，还涉及一种米力农注射液的制备方法，包括以下步骤：
32.将乳酸溶解在注射用水中，得到第一混合体系；将米力农溶解于所述第一混合体系中，得到第二混合体系；将渗透压调节剂溶解于所述第二混合体系中，得到第三混合体系；向所述第三混合体系中加入ph调节剂后定容；
33.所述米力农注射液的ph为3.2～4.0；
34.溶解所述乳酸的注射用水和所述定容的注射用水的质量比为(88～92)：(2～8)。
35.在一些具体的实施方式中，溶解所述乳酸的注射用水和所述定容的注射用水的质
量比例如可以为，但不限于88：8、90：5、91：4或92：2。
36.所述的米力农注射液的制备方法，生产设备简单，操作简便，易于控制，成本较低，制备的产品稳定性高，添加的辅料含量低，利于米力农注射液长期保存。
37.米力农注射液的ph是保证米力农为溶解状态的关键，经过考察设定注射用水初始加入量为90％，投料比约为5％，定容时补水仅需约5％，降低了补水过程中ph波动风险，保证了米力农的溶解状态的稳定。
38.优选地，将所述乳酸溶解在所述注射用水时，所述注射用水的温度≤40℃。
39.在一些具体的实施方式中，所述注射用水的温度例如可以为，但不限于10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃。
40.本发明中，注射用水温度初始温度在40℃以下，全过程无需对注射用水加热，生产过程药液温度不会高于40℃，在满足米力农原料药完全溶解的前提下，减少了高温对原料药的破坏，同时节省能源。
41.优选地，向所述第三混合体系中加入ph调节剂后还包括：除菌过滤、灌封和灭菌。
42.优选地，所述除菌过滤采用膜过滤。
43.优选地，所述膜过滤的滤膜的材质包括聚醚砜(pes)、聚偏氟乙烯(pvdf)、尼龙(n66)或聚四氟乙烯(ptfe)中的至少一种。
44.优选地，所述膜过滤的滤膜的孔径包括0.45μm、0.22μm或0.1μm。
45.本发明中，通过对原料及生产环境和生产环节的细菌内毒素的控制，以达到对成品细菌内毒素的控制(符合药典标准)，采用0.45μm和0.22μm滤芯串联进行减菌过滤，与现有技术相比，不使用活性炭，消除了活性炭引入杂质的风险和对米力农吸附较多问题，不使用超滤，生产工艺步骤更加简单易操作，节省成本。
46.优选地，所述灭菌采用湿热灭菌。
47.优选地，所述灭菌的温度为121～125℃(例如121℃、122℃、123℃、124℃或125℃)。
48.优选地，所述灭菌的时间为5～12min(例如5min、7min、9min、11min、11.4min、11.6min或12min)。
49.本发明中，根据产品灭菌决策树f0大于或等于12，属于过度杀灭法，采用121℃，12min进行湿热灭菌，满足f0大于或等于12的同时降低灭菌时间，以此降低5-羟甲基糠醛等杂质含量，其它现有技术的灭菌条件多为121℃、15min。
50.本发明与其它现有技术相比，全过程不使用氮气，不使用抗氧剂，使用的渗透压调节剂无水葡萄糖及ph调节剂乳酸和氢氧化钠为常规辅料，在保证产品质量稳定可控的前提下，降低多种复杂辅料的引入带来的潜在安全隐患。
51.本发明的另一个方面，还涉及所述的米力农注射液在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。
52.下面将结合具体的实施例和对比例对本发明作进一步的解释。
53.实施例1
54.本实施例提供的米力农注射液，主要包括：
55.米力农的含量为1.25mg/ml；乳酸的含量为1.10mg/ml；无水葡萄糖的含量为47.0mg/ml。
56.实施例2
57.本实施例提供的米力农注射液，主要包括：
58.米力农的含量为0.5mg/ml；乳酸的含量为0.5mg/ml；无水葡萄糖的含量为50.0mg/ml。
59.实施例3
60.本实施例提供的米力农注射液，主要包括：
61.米力农的含量为2.0mg/ml；乳酸的含量为2.0mg/ml；无水葡萄糖的含量为44.0mg/ml。
62.实施例4
63.本实施例提供的米力农注射液的制备方法，各成分的含量同实施例1；包括以下步骤：
64.(1)将注射用水(40℃以下)加入配液罐中，乳酸加入到配液罐中，搅拌至溶解；
65.(2)将米力农加入到配液罐中，搅拌至溶解；
66.(3)将无水葡萄糖加入到配液罐中，搅拌至溶解；
67.(4)加入氢氧化钠调节ph至3.55～3.65之间，补水定容，溶解乳酸的注射用水和定容的注射用水的质量比为90：5；
68.(5)过滤，采用0.45μm和0.22μm滤芯串联进行减菌过滤；
69.(6)灌装；
70.(7)灭菌，采用121℃、12min进行湿热灭菌。
71.对本实施例制备得到的米力农注射液成品进行检验，结果见表1。
72.表1不同批次米力农注射液成品检验结果
73.[0074][0075]
[0076]
实施例5
[0077]
本实施例提供的米力农注射液的制备方法，各成分的含量同实施例2；包括以下步骤：
[0078]
(1)将注射用水(40℃以下)加入配液罐中，乳酸加入到配液罐中，搅拌至溶解；
[0079]
(2)将米力农加入到配液罐中，搅拌至溶解；
[0080]
(3)将无水葡萄糖加入到配液罐中，搅拌至溶解；
[0081]
(4)加入氢氧化钠调节ph至3.55～3.65之间，补水定容，溶解乳酸的注射用水和定容的注射用水的质量比为88：6；
[0082]
(5)过滤，采用0.45μm和0.22μm滤芯串联进行减菌过滤；
[0083]
(6)灌装；
[0084]
(7)灭菌，采用125℃、5min进行湿热灭菌。
[0085]
实施例6
[0086]
本实施例提供的米力农注射液的制备方法，各成分的含量同实施例3；包括以下步骤：
[0087]
(1)将注射用水(40℃以下)加入配液罐中，乳酸加入到配液罐中，搅拌至溶解；
[0088]
(2)将米力农加入到配液罐中，搅拌至溶解；
[0089]
(3)将无水葡萄糖加入到配液罐中，搅拌至溶解；
[0090]
(4)加入氢氧化钠调节ph至3.55～3.65之间，补水定容，溶解乳酸的注射用水和定容的注射用水的质量比为92：2；
[0091]
(5)过滤，采用0.45μm和0.22μm滤芯串联进行减菌过滤；
[0092]
(6)灌装；
[0093]
(7)灭菌，采用121℃、12min进行湿热灭菌。
[0094]
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。