医疗用碳酸钙组合物及相关医疗用组合物、以及它们的制造方法与流程

1.本发明涉及医疗用组合物及其制造方法。具体而言，涉及向生物体内埋入的医疗用碳酸钙组合物、在生物体外使用的细胞培养用支架、及与该组合物相关的医疗用硫酸钙固化性组合物、医疗用磷酸钙组合物、医疗用氢氧化钙组合物、骨缺损重建治疗用试剂盒、及它们的制造方法。
2.更详细而言，涉及高度满足1)组织亲和性、2)生物体内吸收性、3)反应性、4)机械强度的医疗用碳酸钙组合物、及相关医疗用组合物、及它们的制造方法。


背景技术：

3.无脊椎动物的骨骼组成是碳酸钙，脊椎动物的骨骼组成是碳酸磷灰石(其为向碳酸钙赋予磷酸成分而得到的磷酸钙中的一种)。碳酸钙已作为骨填充材料而被研究，包含碳酸磷灰石的磷酸钙、硫酸钙等已作为骨填充材料而被临床应用。
4.(组织亲和性)
5.骨填充材料等医疗用组合物与工业用组合物所需的性质不同，生物体内的反应是最重要的。若向生物体内埋入粉末，则引发炎症反应。因此，对于埋入至生物体内的医疗用组合物而言，从组织亲和性的观点考虑，要求具有一定以上的体积。从防止感染的观点考虑，有时还需要抗菌性。由于是医疗用组合物，因此实质上为纯净也是必需事项。
6.(生物体内吸收性)
7.作为骨填充材料，就医疗用碳酸钙化合物及相关医疗用组合物而言，有时期待在生物体内被吸收而置换成所期望的组织。对于组织置换而言，材料的吸收和组织再生这两者是必要的。碳酸钙、一部分磷酸钙会被破骨细胞等吸收，而为了被吸收，需要不含在生物体内不被吸收的材料。
8.(反应性)
9.对于医疗用碳酸钙组合物而言，有时在生物体内期望组织置换等优异的组织反应性，或者期望化学反应性。关于前者，组织、细胞、组织液的浸入、溶解成为要素，气孔控制、多晶型、微晶尺寸是重要的。关于后者，水溶液的浸入、溶解成为要素，气孔控制、多晶型、微晶尺寸是重要的。
10.关于后者，医疗用碳酸钙组合物不仅作为骨填充材料而受到期待，而且作为医疗用碳酸磷灰石组合物等医疗用磷酸钙组合物的制造中的前体也是有用的。例如，若将碳酸钙块浸渍于磷酸盐水溶液中，则在溶解析出反应中，在保持宏观形状的状态下组成变为碳酸磷灰石，能够制造碳酸磷灰石块(专利文献1)。然而，由于溶解析出反应从碳酸钙块的表面开始进行，因此，在碳酸钙块大的情况、反应性低的碳酸钙块的情况下，有时组成没有完全转化为碳酸磷灰石等而残留芯。因此，期望反应性高的医疗用碳酸钙组合物、加快磷酸成分的赋予的制造方法。
11.碳酸钙组合物的反应性不仅受到组成、多晶型的影响，而且还因结构的不同而受
到大的影响。特别是对于连通多孔体而言，由于细胞、组织在内部游动，因此为优选的结构。为了使细胞、组织游动，需要一定的尺寸以上的大气孔，但在期待组织置换的情况下，更小尺寸的微气孔也变得重要。
12.(机械强度)
13.通常期望大气孔及微气孔多，但伴随着气孔率的增大，机械强度降低。因此，气孔率与机械强度的均衡性是重要的。
14.需要说明的是，由医疗用碳酸钙组合物制造的医疗用磷酸钙组合物、医疗用碳酸钙组合物制造所需要的医疗用氢氧化钙组合物、医疗用硫酸钙组合物、骨缺损重建治疗用试剂盒作为相关医疗用组合物也是重要的。
15.(碳酸钙的反应性：多晶型、气孔和密度)
16.多晶型、气孔、密度等各种因素对碳酸钙的反应性造成影响。球霰石在常温常压下是亚稳的，不天然存在，其为反应性最高的碳酸钙。其密度为2.64(g/cm3)。方解石在常温常压下为稳定相，反应性比球霰石低。其密度为2.71(g/cm3)。霰石在高温高压下为稳定相，在常温常压下为亚稳相。其密度为2.96(g/cm3)。若以密度高的碳酸钙为原料来制造医疗用材料，则可制造密度高的医疗用材料，因此有时反应性变低。因此，有时期望密度较小的碳酸钙。
17.另外，气孔也对碳酸钙的反应性造成最大的影响，通常气孔率越高则反应性越高。基于该关系，在使用碳酸钙作为原料来制造其他材料的情况、使用密度小的碳酸钙的情况下，有时能够制造反应性高的材料。
18.基于上述理由，本发明中限定为由球霰石及方解石形成的碳酸钙。
19.(球霰石组合物的背景)
20.球霰石为亚稳相，不仅与呈稳定相的方解石相比反应性高，而且与呈亚稳相的霰石相比反应性也高，作为医疗用碳酸钙组合物是极其优选的。此前，不存在包含20质量％以上的球霰石、并且体积为10-12
m3以上的医疗用球霰石组合物。
21.关于球霰石粉末，已知其可以通过下述方法等来制造：在通过水溶性钙盐与碳酸盐的水溶液反应来制造碳酸钙时，添加钙以外的2价阳离子，减慢向方解石的转变的方法(专利文献2、3)；在将氯化钙或硝酸钙碳酸化时，对浆料的ca浓度、温度、ph进行控制的方法(专利文献4、5)；使由溶解有钙离子的连续水相、和有机相形成的o/w乳液从多孔质膜通过后，使其与包含碳酸根离子的水溶液进行反应的方法(专利文献6)；向氢氧化钙的醇-水混悬溶液中导入二氧化碳的方法(专利文献7)；添加烷基胺盐型表面活性剂的方法(非专利文献1)；添加乙二醇等有机物的方法(非专利文献2)。但是，粉末由于在生物体内引发炎症反应而不能使用。
22.本技术的发明人发现了通过将硫酸钙无水合物颗粒在4℃的2摩尔浓度碳酸钠水溶液50ml中浸渍14天从而制造包含17质量％的球霰石的方解石颗粒的方法。然而，在该制造方法中，由于不能充分抑制方解石形成，因此球霰石的含量为17质量％(专利文献8)。另外，如专利文献8中记载的那样，认为“在制造含有包含球霰石的碳酸钙的制品无机化合物时，必须使电解质温度为10℃以下”，存在制品及制造上的问题(专利文献8)。
23.即，满足上述的医疗用碳酸钙组合物的全部条件的包含20质量％以上的球霰石的医疗用碳酸钙组合物、及其制造方法是未知的。另外，在高于10℃的温度下制造球霰石的方
法也是未知的。即，高度抑制方解石的形成而包含20质量％以上的球霰石的一定尺寸以上的医用材料是未知的。当然，包含球霰石的烧结体是未知的。
24.(方解石组合物的背景)
25.在碳酸钙之中，对于呈稳定相的方解石而言，颗粒、块等的制造比较容易，已报道了使氢氧化钙压粉体暴露于二氧化碳的方法等(专利文献9)。
26.另一方面，呈稳定相的方解石的反应性比呈亚稳相的球霰石、霰石低。向方解石赋予磷酸盐来制造磷酸钙的情况下，磷酸钙形成反应从方解石组合物的表面开始进行。因此，存在下述情况：残留碳酸钙的芯而实质上不能制造磷酸钙组合物；需要高于100℃的反应温度；或者在制造上花费长时间。
27.为了增大医疗用碳酸钙组合物的表观反应性，连通多孔体化是有效的。例如，由一定体积以上的医疗用方解石制造医疗用磷酸钙组合物的情况下，若为致密体，则残留芯、或者需要长的制造时间，但若为相同体积的连通多孔体，则从多孔体表面开始进行反应，因此不会残留芯，或者能够在短的制造时间内制造医疗用磷酸钙组合物。若为连通多孔体，则可以使细胞、组织侵入内部。例如，在碳酸磷灰石连通多孔体的情况下，骨置换得以显著增进。
28.此前也针对成为医疗用碳酸磷灰石多孔体的前体的医疗用碳酸钙多孔体进行了各种研究。例如，提出了下述方法：向氢氧化钙中混合氯化钠等孔形成物质，进行压粉后进行碳酸化，将孔形成物质除去，由此制造碳酸钙多孔体(专利文献9)。通过形成多孔体，反应性得到提高，但由于是方解石多孔体，因此要求反应性的进一步提高。另外，从机械强度及反应性的观点考虑，限定气孔尺寸是极其重要的，但在当时，特定的气孔尺寸是未知的。
29.此前认为碳酸钙因被分解而难以烧结，提出了向包含碳酸钙和凝胶化剂的分散液中加入发泡剂并进行搅拌、对发泡体进行烧结从而简便地制造碳酸钙烧结体的方法(专利文献10)。在该制造方法中形成了连通孔，但为数百微米至1mm以上的大气孔进行了烧结的形态，壁厚也厚，因此反应性差。此外，由于进行发泡从而形成气孔，因此重现性差。此外，如专利文献10的参考例1中记载的那样，在不添加作为烧结助剂的碳酸钾及碳酸锂的情况下，根本得不到碳酸钙多孔质烧结体。另外，添加有钾、锂的骨填充材料是不优选的。虽然可以通过添加烧结助剂、或者使用高纯度的碳酸钙来制造碳酸钙多孔质烧结体，但机械强度小，缺乏临床上的实用性。
30.另外，提出了涉及陶瓷多孔质体的制造的脱脂法，其特征在于，在以热熔融型树脂珠作为造孔材料来制造陶瓷多孔质体时的脱脂中，以30℃/小时以上的升温速度升温至热熔融型树脂珠的分解起始温度以上(专利文献11)。虽然在氧化铝等热稳定的陶瓷中有用，但在碳酸钙等高温下被分解的陶瓷中的有用性是有限的，此外，在期待高反应性的医疗用组合物中，需要更高度的脱脂法。将造孔材料与原料陶瓷混合的方法虽然能准确地进行气孔尺寸的调整，但为了形成连通多孔体，需要导入较大量的造孔材料，伴随着气孔率的增大，所制造的陶瓷多孔体的机械强度显著变小，因此需要导入合适的造孔材料。
31.关于碳酸钙连通多孔体的制造方法，本技术的发明人提出了下述方法：使用含有高分子材料的氢氧化钙，通过用于形成蜂窝结构的模具挤出，将高分子材料脱脂后进行碳酸化处理，或者同时进行高分子材料的脱脂和碳酸化处理，制造碳酸钙蜂窝结构体(专利文献12)。另外，还公开了若向该发明的碳酸钙蜂窝结构体赋予磷酸成分，则能够制造碳酸磷灰石蜂窝结构体。该碳酸钙蜂窝结构体及该碳酸磷灰石蜂窝结构体显示出骨传导性，并且，
显示出所传导的骨在贯通孔方向上高度取向等优异的性质。深入进行了与该碳酸磷灰石蜂窝结构体有关的研究开发，结果获知碳酸钙蜂窝结构体的脱脂不充分，发现了可以通过提高脱脂水平来制造功能性高的医疗用碳酸钙组合物的可能性。即，在该发明的碳酸钙蜂窝结构体的制造中，使用蜡系有机粘结剂等高分子材料，因此，虽然进行了脱脂，但在当时，判断根据白色度的要求度的不同而所需的脱脂程度不同，另外，医疗用碳酸钙组合物所需的脱脂水平未被阐明，也没有设计出对脱脂程度进行定量化的方法。更不用说，无法想象到由脱脂程度导致的酸溶解残留物对碳酸钙蜂窝结构体的反应性、有用性造成大的影响。
32.因此，在专利文献12的实施例1(本说明书的比较例7)所公开的碳酸钙蜂窝结构体中包含1.2质量％的酸溶解残留物。另外，在向该碳酸钙蜂窝结构体赋予磷酸成分而制造的碳酸磷灰石蜂窝结构体(专利文献12的实施例11)中也包含1.2质量％的酸溶解残留物。在当时，即使这些酸溶解残留物成为着色的原因，也没有预测到一定会对长期的组织亲和性造成影响。实际上，即使在包含1.2质量％的酸溶解残留物的碳酸磷灰石蜂窝结构体中，也确认到了一定的骨传导性和优异的组织亲和性。
33.深入研究了该碳酸磷灰石蜂窝结构体的进一步的功能提高，结果获知，即使是少量的酸溶解残留物，也会对骨传导性、生物体吸收性造成影响。因此，针对酸溶解残留物为1质量％以下、可能的话酸溶解残留物为0质量％的医疗用碳酸钙蜂窝结构体开展了深入研究。
34.需要说明的是，在医疗用碳酸钙蜂窝结构体中，不仅形成连通结构的大气孔是重要的，微气孔也是重要的。这是因为，不仅对组织、细胞的侵入而言有用的大气孔，为了促进基于细胞、体液等的医疗用碳酸钙多孔体的吸收或与水溶液的反应，微气孔也是有用的。但是，此前没有发现对医疗用碳酸钙组合物有用的微气孔的确定方法、有效的微气孔的范围。
35.现有技术文献
36.专利文献
37.专利文献1：日本再公表专利w02004/112856号
38.专利文献2：日本特开昭57-92520号公报
39.专利文献3：日本特开昭60-90822号公报
40.专利文献4：日本特开昭54-150397号公报
41.专利文献5：日本特开2011-126741号公报
42.专利文献6：日本特开2011-157245号公报
43.专利文献7：日本特开平11-314915号公报
44.专利文献8：国际公开第2016/035751号
45.专利文献9：日本特开2016-552061号公报
46.专利文献10：日本特开2018-140890号公报
47.专利文献11：日本特开平7-223871号公报
48.专利文献12：国际公开第2018/074429号
49.非专利文献1：日本粘接协会杂志(日本接着協会誌),vol.22,no.11,1986,pp.573-579
50.非专利文献2：材料,第30卷,第336期,1986,pp.6-10


技术实现要素：

51.发明所要解决的课题
52.本发明的课题在于提供高度满足1)组织亲和性、2)生物体内吸收性、3)反应性、4)机械强度的医疗用碳酸钙组合物、及与该组合物相关的医疗用硫酸钙固化性组合物、医疗用磷酸钙组合物、医疗用氢氧化钙组合物、骨缺损重建治疗用试剂盒、及它们的制造方法。
53.用于解决课题的手段
54.本技术的发明人反复进行了深入研究，结果发现能够提供高度满足1)组织亲和性、2)生物体内吸收性、3)反应性、4)机械强度的医疗用碳酸钙组合物、及与该组合物相关的医疗用硫酸钙半水合物组合物、医疗用磷酸钙组合物、医疗用氢氧化钙组合物、骨缺损重建治疗用试剂盒、及它们的制造方法，从而完成了本发明。
55.即，本发明如下所述。
56.1.57.医疗用碳酸钙组合物，其特征在于，满足下述(a)～(c)中的全部条件、和选自(d)～(k)的组中的至少一个条件。
58.(a)体积为10-12
m3以上。
59.(b)酸溶解残留物为1质量％以下。
60.(c)作为主要由球霰石或方解石形成的医疗用组合物，是实质上纯净的碳酸钙。
61.(d)包含20质量％以上的球霰石。
62.(e)是具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体，并且，在基于压汞法的细孔分布测定中，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积大于0.02cm3/g。
63.(f)是最大直径长度为50μm以上500μm以下的多个颗粒结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体，并且，由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积为0.05cm3/g以上。
64.(g)是在医疗用组合物整体中集聚有最大直径长度为50μm以上400μm以下的多个气孔、而不包含最大直径长度为800μm以上的气孔的气孔集聚型多孔体，并且，由压汞法测定得到的该气孔集聚型多孔体的10μm以下的细孔容积为0.05cm3/g以上。
65.(h)在压汞法测定中，细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积与细孔径为6μm以下的细孔容积之比为10％以上。
66.(i)在任意方向上得到的最大抗压强度为通过下式计算的基准抗压强度[s]以上(其中，不包括是具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体、并且在压汞法测定中相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.02cm3/g以下的情况。)。
[0067]
s＝s0×c×
exp(-b
×
p)
[0068]
(其中，s0及b为常数，s0为500，b为0.068，c为根据碳酸钙的多晶型确定的常数，在包含20质量％以上的球霰石的情况下为0.01，在不包含20质量％以上的球霰石的情况下为1，p为该组合物的气孔率的百分率。)
[0069]
(j)短径为1mm以上且小于5mm、并且在该组合物的投影图中不存在下述点的蜂窝结构体颗粒，所述点是从投影图周边线的任意点描绘半径为0.2mm的圆从而该圆与投影图周边线相交的3个点所形成的三角形的、将投影图周边线的任意点作为顶点的角度为90
°
以下的点。
[0070]
(k)多个组合物粒子被纤维连接。
[0071]
[2]
[0072]
如[1]所述的医疗用碳酸钙组合物，其特征在于，其为满足前述(d)的条件的医疗用碳酸钙，并且为烧结体。
[0073]
[3]
[0074]
如[1]或[2]所述的医疗用碳酸钙组合物，其特征在于，满足下述(aj1)～(aj4)中的任一个条件的碳酸钙粉末结合而形成了碳酸钙组合物。
[0075]
(aj1)平均粒径为2μm以上8μm以下。
[0076]
(aj2)球形度为0.9以上。
[0077]
(aj3)mg含量为5
×
10-4
质量％以上3
×
10-3
质量％以下。
[0078]
(aj4)sr含量为3
×
10-3
质量％以上1.5
×
10-2
质量％以下。
[0079]
[4]
[0080]
如[1]或[3]所述的医疗用碳酸钙组合物，其满足前述(e)的条件，并且，
[0081]
所述医疗用碳酸钙组合物的特征在于，其为从任意一个贯通孔的两端、该贯通孔的中央部这三个点通过的圆的直径为1cm以上50cm以下的弯曲蜂窝结构体。
[0082]
[5]
[0083]
医疗用碳酸钙组合物的制造方法，其特征在于，其为制造满足前述(d)的条件的[1]或[3]所述的医疗用碳酸钙组合物的方法，所述制造方法中，
[0084]
在使体积为10-12
m3以上的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子的工序中，满足选自下述(d1)～(d8)的组中的至少一个条件，将(d9)～(d12)作为可选工序。
[0085]
(d1)包括抑制方解石形成或方解石晶体的生长、相对地促进球霰石形成的工序。
[0086]
(d2)包括使原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子、和选自有机溶剂、水溶性有机物、氨及铵盐的组中的至少一者的工序。
[0087]
(d3)包括使包含选自有机溶剂、水溶性有机物、氨及铵盐的组中的至少一者的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子、和选自有机溶剂、水溶性有机物、氨及铵盐的组中的至少一者的工序。
[0088]
(d4)包括使原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子、和选自甲醇、乙醇、甘油、乙二醇及碳酸铵的组中的至少一者的工序。
[0089]
(d5)包括使包含选自甲醇、乙醇、甘油、乙二醇及碳酸铵的组中的至少一者的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子、和选自甲醇、乙醇、甘油、乙二醇及碳酸铵的组中的至少一者的工序。
[0090]
(d6)包括抑制从球霰石向方解石的转变的工序。
[0091]
(d7)包括从原料钙组合物中除去水的工序。
[0092]
(d8)包括使包含有机溶剂的二氧化碳或碳酸根离子在原料钙组合物周边流动的工序。
[0093]
(d9)包括使原料钙组合物以气相暴露于二氧化碳或碳酸根离子从而进行部分碳酸化、然后使该原料钙组合物以液相暴露于二氧化碳或碳酸根离子的工序。
[0094]
(d10)包括使装在模具内的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子的工序。
[0095]
(d11)包括使包含造孔材料的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子的工
序。
[0096]
(d12)包括使被纤维连接的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子的工序。
[0097]
[6]
[0098]
医疗用球霰石烧结体的制造方法，其特征在于，其为制造满足前述(d)的条件的[1]或[2]所述的医疗用碳酸钙组合物的方法，所述制造方法中，对包含20质量％以上的球霰石的碳酸钙粉末进行压粉，并且进行烧成。
[0099]
[7]
[0100]
医疗用碳酸钙组合物的制造方法，其特征在于，其为制造满足前述(e)的条件的[1]、[3]或[4]所述的医疗用碳酸钙组合物的方法，所述制造方法中，
[0101]
将下述(e1)、和选自(e5)～(e9)的组中的一个作为必需工序，将(e2)～(e4)、(e10)作为可选工序。
[0102]
(e1)挤出工序
[0103]
将含有高分子材料的原料钙组合物通过用于形成蜂窝结构的模具挤出，制造体积为3
×
10-11
m3以上、并且具备沿单向延伸的多个贯通孔的原料蜂窝结构体的工序
[0104]
(e2)挤出工序后的成型工序
[0105]
通过热处理而使以含有高分子材料的原料钙组合物作为组成的蜂窝结构体软化后负载压力，成型为所期望的形状的工序
[0106]
(e3)外周侧壁除去工序
[0107]
在挤出工序或挤出工序后的成型工序之后、并且在脱脂碳酸化工序之前，将外周侧壁除去的工序
[0108]
(e4)外周侧壁除去工序后的成型工序
[0109]
在外周侧壁除去工序后，通过热处理而使以含有高分子材料的原料钙组合物作为组成的蜂窝结构体软化后负载压力，成型为所期望的形状的工序
[0110]
(e5)脱脂碳酸钙烧结工序
[0111]
将含有高分子材料的碳酸钙以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂，并且对碳酸钙进行烧结的脱脂烧结工序
[0112]
(e6)脱脂碳酸化工序
[0113]
在氧浓度小于30％的条件下将含有高分子材料的氢氧化钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂，同时进行碳酸化的工序
[0114]
(e7)经由氧化钙的脱脂碳酸化工序
[0115]
将含有高分子材料的氢氧化钙多孔体或含有高分子材料的碳酸钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体暴露于二氧化碳而制成碳酸钙多孔体的工序
[0116]
(e8)经由碳酸钙、氧化钙的脱脂碳酸化工序
[0117]
在二氧化碳存在下对含有高分子材料的氢氧化钙进行热处理，制成含有高分子材料的碳酸钙多孔体，然后，以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式进行加热脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体暴露于二氧化碳而制成碳酸钙多孔体的经由碳酸化脱脂氧化钙的碳酸化工序
[0118]
(e9)硫酸钙脱脂碳酸化工序
[0119]
将含有高分子材料的硫酸钙以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂，然后，向所制造的硫酸钙多孔体赋予二氧化碳或碳酸根离子而制成碳酸钙的脱脂碳酸化工序
[0120]
(e10)在脱脂碳酸化工序之后进行的形状精加工工序
[0121]
[8]
[0122]
如[7]所述的医疗用碳酸钙组合物的制造方法，其特征在于，满足选自下述(e11)～(e14)的组中的至少一个条件。
[0123]
(e11)在前述“(e1)挤出工序”中，以蜂窝结构体的外周侧壁的厚度比隔壁的厚度厚、并且与贯通孔垂直的面的截面积为1cm2以上的方式挤出。
[0124]
(e12)在前述“(e1)挤出工序”、“(e2)挤出工序后的成型工序”、“(e4)外周侧壁除去工序后的成型工序”及“(e10)在脱脂碳酸化工序之后进行的形状精加工工序”中的至少一个工序中，向经热软化的以含有高分子材料的原料钙组合物作为组成的蜂窝结构体负载压力，以从贯通孔的两端、该贯通孔的中央部这三个点通过的圆的直径成为1cm以上50cm以下的方式进行弯曲成型。
[0125]
(e13)前述“(e3)外周侧壁除去工序”通过磨削来进行，前述“(e10)在脱脂碳酸化工序之后进行的形状精加工工序”通过研磨来进行。
[0126]
(e14)前述“(e1)挤出工序”的原料钙组合物为无水硫酸钙。
[0127]
[9]
[0128]
医疗用碳酸钙组合物的制造方法，其特征在于，其为使用氧化钙颗粒作为原料来制造满足前述(f)的条件的[1]所述的医疗用碳酸钙组合物的方法，
[0129]
所述制造方法包括下述(f1)及(f2)的工序，并且包括(f3)及(f4)中的至少一个工序。
[0130]
(f1)导入封闭工序
[0131]
将氧化钙颗粒装入反应容器中，以氧化钙颗粒不从反应容器中排出的方式将反应容器的开口部封闭的工序
[0132]
(f2)多孔体形成工序
[0133]
向反应容器内部的氧化钙颗粒赋予水或乙酸从而制成氢氧化钙或乙酸钙，并且使该颗粒膨胀从而制造多孔体的工序
[0134]
(f3)碳酸化工序
[0135]
与多孔体形成工序同时地或在多孔体形成工序之后，向氢氧化钙多孔体赋予二氧化碳从而制造碳酸钙多孔体的碳酸化工序；或者，在多孔体形成工序之后对乙酸钙进行热处理从而制造碳酸钙多孔体的碳酸化工序
[0136]
(f4)氧化钙碳酸化工序
[0137]
对选自氢氧化钙多孔体、碳酸钙多孔体及乙酸钙多孔体的组中的至少一种多孔体进行热处理从而制造氧化钙多孔体，使该氧化钙多孔体暴露于二氧化碳从而制造碳酸钙多孔体的从氧化钙多孔体起始的碳酸化工序
[0138]
[10]
[0139]
医疗用碳酸钙组合物的制造方法，其特征在于，其为使用硫酸钙颗粒作为原料来制造满足前述(f)的条件的[1]所述的医疗用碳酸钙组合物的方法，
[0140]
所述制造方法包括下述(f5)及(f6)的工序，或者，包括下述(f5)、(f7)及(f9)的工序、并将(f8)的工序作为可选工序。
[0141]
(f5)导入工序
[0142]
将硫酸钙颗粒装入反应容器中的工序
[0143]
(f6)多孔体形成碳酸化工序
[0144]
使反应容器内部的硫酸钙颗粒与碳酸根离子反应，将组成转化为碳酸钙，并且使颗粒彼此固化从而进行多孔体化的工序
[0145]
(f7)多孔体形成工序
[0146]
向硫酸钙半水合物颗粒或硫酸钙无水合物颗粒赋予水，制造硫酸钙二水合物多孔体的工序
[0147]
(f8)热处理工序
[0148]
对硫酸钙二水合物多孔体进行热处理，制造硫酸钙无水合物多孔体的工序
[0149]
(f9)碳酸化工序
[0150]
使硫酸钙二水合物多孔体或硫酸钙无水合物多孔体暴露于包含碳酸根离子的水，将组成转化为碳酸钙的工序
[0151]
[11]
[0152]
医疗用碳酸钙组合物的制造方法，其特征在于，其为制造满足前述(f)的条件的[1]所述的医疗用碳酸钙组合物的方法，所述制造方法中，
[0153]
将下述(f10)及(f11)、和选自(f12)～(f16)的组中的一个作为必需工序，将(f17)作为可选工序。
[0154]
(f10)导入工序
[0155]
将体积为10-12
m3以上的含有高分子材料的原料钙组合物颗粒装入反应容器中的工序
[0156]
(f11)多孔体形成工序
[0157]
通过使反应容器内部的该颗粒加热熔接的工序、将该颗粒的表面溶解从而使该颗粒的表面彼此结合的工序、及利用增塑剂使该颗粒的表面彼此融合的工序中的任意工序，制造体积为3
×
10-11
m3以上、并且最大直径长度为50μm以上500μm以下的多个颗粒结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体的工序
[0158]
(f12)脱脂碳酸钙烧结工序
[0159]
将含有高分子材料的碳酸钙以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂，并且对碳酸钙进行烧结的脱脂烧结工序
[0160]
(f13)脱脂碳酸化工序
[0161]
在氧浓度小于30％的条件下将含有高分子材料的氢氧化钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂，同时进行碳酸化的工序
[0162]
(f14)经由氧化钙的脱脂碳酸化工序
[0163]
将含有高分子材料的氢氧化钙多孔体或含有高分子材料的碳酸钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体暴露于二氧化碳而制成碳酸钙多孔体的工序
[0164]
(f15)经由碳酸钙、氧化钙的脱脂碳酸化工序
[0165]
在二氧化碳存在下对含有高分子材料的氢氧化钙进行热处理，制成含有高分子材料的碳酸钙多孔体，然后，以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式进行加热脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体暴露于二氧化碳而制成碳酸钙多孔体的经由碳酸化脱脂氧化钙的碳酸化工序
[0166]
(f16)硫酸钙脱脂碳酸化工序
[0167]
将含有高分子材料的硫酸钙以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂，然后，向所制造的硫酸钙多孔体赋予二氧化碳或碳酸根离子而制成碳酸钙的脱脂碳酸化工序
[0168]
(f17)在脱脂碳酸化工序之后进行的形状精加工工序
[0169]
[12]
[0170]
医疗用碳酸钙组合物的制造方法，其特征在于，其为制造满足前述(g)的条件的[1]所述的医疗用碳酸钙组合物的方法，所述制造方法中，
[0171]
将下述(g1)、和选自(d1)～(d10)及(e5)～(e9)的组中的至少一个作为必需工序，将下述(g2)及(g3)及(e10)作为可选工序。
[0172]
(g1)混合工序
[0173]
将原料钙组合物粉末或原料钙组合物糊剂与造孔材料混合的工序
[0174]
(g2)压粉工序
[0175]
对原料钙组合物粉末或原料钙组合物糊剂与造孔材料的混合物进行压粉的工序
[0176]
(g3)造孔材料除去工序
[0177]
将造孔材料溶解于溶剂从而除去的造孔材料除去工序
[0178]
(d1)包括抑制方解石形成或方解石晶体的生长、相对地促进球霰石形成的工序。
[0179]
(d2)包括使原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子、和选自有机溶剂、水溶性有机物、氨及铵盐的组中的至少一者的工序。
[0180]
(d3)包括使包含选自有机溶剂、水溶性有机物、氨及铵盐的组中的至少一者的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子、和选自有机溶剂、水溶性有机物、氨及铵盐的组中的至少一者的工序。
[0181]
(d4)包括使原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子、和选自甲醇、乙醇及碳酸铵的组中的至少一者的工序。
[0182]
(d5)包括使包含选自甲醇、乙醇及碳酸铵的组中的至少一者的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子、和选自甲醇、乙醇及碳酸铵的组中的至少一者的工序。
[0183]
(d6)包括抑制从球霰石向方解石的转变的工序。
[0184]
(d7)包括从原料钙组合物中除去水的工序。
[0185]
(d8)包括使包含有机溶剂的二氧化碳或碳酸根离子在原料钙组合物周边流动的工序。
[0186]
(d9)包括使原料钙组合物以气相暴露于二氧化碳或碳酸根离子从而进行部分碳酸化、然后使该原料钙组合物以液相暴露于二氧化碳或碳酸根离子的工序。
[0187]
(d10)包括使装在模具内的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子的工序。
[0188]
(e5)脱脂碳酸钙烧结工序
[0189]
将含有高分子材料的碳酸钙以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂，
并且对碳酸钙进行烧结的脱脂烧结工序
[0190]
(e6)脱脂碳酸化工序
[0191]
在氧浓度小于30％的条件下将含有高分子材料的氢氧化钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂，同时进行碳酸化的工序
[0192]
(e7)经由氧化钙的脱脂碳酸化工序
[0193]
将含有高分子材料的氢氧化钙多孔体或含有高分子材料的碳酸钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体暴露于二氧化碳而制成碳酸钙多孔体的工序
[0194]
(e8)经由碳酸钙、氧化钙的脱脂碳酸化工序
[0195]
在二氧化碳存在下对含有高分子材料的氢氧化钙进行热处理，制成含有高分子材料的碳酸钙多孔体，然后，以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式进行加热脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体暴露于二氧化碳而制成碳酸钙多孔体的经由碳酸化脱脂氧化钙的碳酸化工序
[0196]
(e9)硫酸钙脱脂碳酸化工序
[0197]
将含有高分子材料的硫酸钙以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂，然后，向所制造的硫酸钙多孔体赋予二氧化碳或碳酸根离子而制成碳酸钙的脱脂碳酸化工序
[0198]
(e10)在脱脂碳酸化工序之后进行的形状精加工工序
[0199]
[13]
[0200]
如[7]、[8]、[11]、[12]中任一项所述的医疗用碳酸钙组合物的制造方法，其特征在于，前述加热脱脂是于200℃以上进行的，该加热脱脂中的含有高分子材料的钙组合物的高分子材料的质量减少小于每分钟1质量％。
[0201]
[14]
[0202]
如[5]～[13]中任一项所述的医疗用碳酸钙组合物的制造方法，其特征在于，包括选自下述(l)～(q)的组中的至少一个工序。
[0203]
(l)以30kpa以上的氧分压进行脱脂的工序
[0204]
(m)以30kpa以上的二氧化碳分压进行脱脂或碳酸化的工序
[0205]
(n)在包含氧或二氧化碳的150kpa以上的气体中进行脱脂或碳酸化的工序
[0206]
(o)将反应容器中的空气的一部分或全部置换成二氧化碳后，将二氧化碳导入反应容器中，由此使反应容器中的二氧化碳浓度增加的工序
[0207]
(p)以封闭体系的反应容器中的压力成为恒定的值的方式供给二氧化碳的碳酸化工序
[0208]
(q)对反应容器中的二氧化碳进行搅拌或者使反应容器中的二氧化碳循环的碳酸化工序
[0209]
[15]
[0210]
如[5]～[9]、[11]～[14]中任一项所述的医疗用碳酸钙组合物的制造方法，其特征在于，原料钙组合物的组成为选自氧化钙、氢氧化钙及碳酸钙的组中的一种。
[0211]
[16]
[0212]
如[5]～[15]中任一项所述的医疗用碳酸钙组合物的制造方法，其特征在于，满足
下述(r1)～(r4)中的至少一个条件。
[0213]
(r1)使用平均粒径为2μm以上8μm以下的碳酸钙粉末。
[0214]
(r2)使用球形度为0.9以上的碳酸钙粉末。
[0215]
(r3)使用mg含量为5
×
10-4
质量％以上3
×
10-3
质量％以下的碳酸钙粉末。
[0216]
(r4)使用sr含量为3
×
10-3
质量％以上1.5
×
10-2
质量％以下的碳酸钙粉末。
[0217]
[17]
[0218]
医疗用硫酸钙固化性组合物，其特征在于，满足下述(t1)～(t5)中的全部条件。
[0219]
(t1)酸溶解残留物为1质量％以下。
[0220]
(t2)体积为5
×
10-13
m3以上。
[0221]
(t3)作为医疗用组合物，是实质上纯净的硫酸钙。
[0222]
(t4)硫酸钙半水合物含量为50质量％以上。
[0223]
(t5)使组合物彼此接触并浸渍于水中时，进行固化而形成抗压强度为0.3mpa以上的多孔体。
[0224]
[8]
[0225]
医疗用硫酸钙半水合物颗粒的制造方法，其特征在于，其为制造[17]所述的医疗用硫酸钙固化性组合物的方法，所述制造方法包括下述(u2)及(u3)作为必需工序，包括(u1)及(u4)作为可选工序。
[0226]
(u1)高分子材料脱脂工序
[0227]
通过热处理对含有高分子材料的硫酸钙颗粒或块进行脱脂，从而使酸溶解残留物为1质量％以下的工序
[0228]
(u2)硫酸钙二水合物制造工序
[0229]
向通过高分子材料脱脂工序形成的无水硫酸钙或硫酸钙半水合物的颗粒或块赋予水，或者向硫酸钙半水合物粉末赋予水，使其固化，制造硫酸钙二水合物颗粒或块的工序
[0230]
(u3)硫酸钙半水合物制造工序
[0231]
在气相中对硫酸钙二水合物颗粒或块进行脱水，制造硫酸钙半水合物颗粒或块的工序
[0232]
(u4)颗粒尺寸调整工序
[0233]
以形成体积为5
×
10-13
m3以上的颗粒的方式调整尺寸的工序
[0234]
[19]
[0235]
医疗用磷酸钙组合物，其特征在于，满足下述(v1)～(v3)中的全部条件、和选自(v4)～(v10)的组中的至少一个条件，将(v11)或(v12)作为可选条件，
[0236]
(v1)体积为10-12
m3以上。
[0237]
(v2)酸溶解残留物为1质量％以下。
[0238]
(v3)作为医疗用组合物，是实质上纯净的磷酸钙，组成为选自碳酸磷灰石、包含hpo4基团的磷灰石、磷酸三钙、白磷钙矿、磷酸氢钙的组中的一种。
[0239]
(v4)具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体(其中，不包括不满足下述条件中的任意条件的蜂窝结构体：组成为磷酸三钙、并且在压汞法测定中相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.01cm3/g以上；从任意一个贯通孔的两端、该贯通孔的中央部这三个点通过的圆的直径为1cm以上50cm以下；在蜂窝结构体中贯通孔方
向的隔壁表面的算术平均粗糙度(ra)为0.7μm以上。)。
[0240]
(v5)是最大直径长度为50μm以上500μm以下的多个颗粒结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体，并且，由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积为0.05cm3/g以上。
[0241]
(v6)是在医疗用组合物整体中集聚有最大直径长度为50μm以上400μm以下的多个气孔、而不包含最大直径长度为800μm以上的气孔的气孔集聚型多孔体，并且，由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积为0.05cm3/g以上(其中，不包括组成为磷酸三钙的情况。)。
[0242]
(v7)在压汞法测定中，相对于细孔径为6μm以下的细孔容积而言的细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积为5％以上。
[0243]
(v8)在任意方向上得到的最大抗压强度为通过下式计算的基准抗压强度[s]以上(其中，不包括是具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体、并且在压汞法测定中相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.02cm3/g以下的情况。)。
[0244]
s＝s0×c×
exp(-b
×
p)
[0245]
(其中，s0及b为常数，s0为500，b为0.068，c为根据组成确定的常数，在碳酸磷灰石或包含hpo4基团的磷灰石或磷酸三钙的情况下为1，在白磷钙矿的情况下为0.5，在磷酸氢钙的情况下为0.1，p为该组合物的气孔率的百分率。)
[0246]
(v9)短径为1mm以上且小于5mm、并且在该组合物的投影图中不存在下述点的蜂窝结构体颗粒，所述点是从投影图周边线的任意点描绘半径为0.2mm的圆从而该圆与投影图周边线相交的3个点所形成的三角形的、将投影图周边线的任意点作为顶点的角度为90
°
以下的点。
[0247]
(v10)多个组合物粒子被纤维连接。
[0248]
(v11)以碳酸基含量为10质量％以上的磷灰石作为组成。
[0249]
(v12)以碳酸基含量小于10质量％的磷灰石作为组成。
[0250]
[20]
[0251]
医疗用磷酸钙组合物，其特征在于，满足下述(ag1)或(ag2)，将下述(ag3)～(ag10)作为可选条件。
[0252]
(ag1)组成为选自碳酸磷灰石、包含hpo4基团的磷灰石、白磷钙矿、磷酸氢钙的组中的一种，并且是体积为10-12
m3以上的颗粒或块，包含0.01质量％以上3质量％以下的银或银化合物。
[0253]
(ag2)组成为选自羟基磷灰石烧结体、磷酸三钙烧结体、碳酸磷灰石、包含hpo4基团的磷灰石、白磷钙矿、磷酸氢钙的组中的一种，并且，在体积为10-12
m3以上的颗粒或块中具有与磷酸钙表面结合的磷酸银晶体，并且，磷酸银含量为0.01质量％以上3质量％以下。
[0254]
(ag3)前述银化合物为磷酸银。
[0255]
(ag4)在磷酸钙组合物的表层部和内部包含银或银化合物，表层部的银浓度与距表面向中心方向至少50μm的部位的银浓度之比为1.2以上。
[0256]
(ag5)是具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体。
[0257]
(ag6)是最大直径长度为50μm以上500μm以下的多个颗粒结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体。
[0258]
(ag7)是在医疗用组合物整体中集聚有最大直径长度为50μm以上400μm以下的多个气孔、而不包含最大直径长度为800μm以上的气孔的气孔集聚型多孔体。
[0259]
(ag8)在压汞法测定中，相对于细孔径为6μm以下的细孔容积而言的细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积为5％以上。
[0260]
(ag9)在任意方向上得到的最大抗压强度为通过下式计算的基准抗压强度[s]以上。
[0261]
s＝s0×c×
exp(-b
×
p)
[0262]
(其中，s0及b为常数，s0为500，b为0.068，c为根据组成确定的常数，在碳酸磷灰石或包含hpo4基团的磷灰石的情况下为1，在白磷钙矿的情况下为0.5，在磷酸氢钙的情况下为0.1，在羟基磷灰石烧结体及磷酸三钙烧结体的情况下为2，p为该组合物的气孔率的百分率。)
[0263]
(ag10)短径为1mm以上且小于5mm、并且在该组合物的投影图中不存在下述点的蜂窝结构体颗粒，所述点是从投影图周边线的任意点描绘半径为0.2mm的圆从而该圆与投影图周边线相交的3个点所形成的三角形的、将投影图周边线的任意点作为顶点的角度为90
°
以下的点。
[0264]
[21]
[0265]
如[19]或[20]所述的医疗用磷酸钙组合物，其特征在于，满足下述(w1)～(w7)中的至少一个条件。
[0266]
(w1)是具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体，并且，在压汞法测定中，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.01cm3/g以上。
[0267]
(w2)是具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体，并且，从任意一个贯通孔的两端、该贯通孔的中央部这三个点通过的圆的直径为1cm以上50cm以下。
[0268]
(w3)是蜂窝结构体，并且，贯通孔方向的隔壁表面的算术平均粗糙度(ra)为0.7μm以上。
[0269]
(w4)是平均粒径为2μm以上8μm以下的磷酸钙的聚集体。
[0270]
(w5)是球形度为0.9以上的磷酸钙的聚集体。
[0271]
(w6)mg含量为5
×
10-4
质量％以上3
×
10-3
质量％以下。
[0272]
(w7)sr含量为3
×
10-3
质量％以上1.5
×
10-2
质量％以下。
[0273]
[22]
[0274]
医疗用磷酸钙组合物的制造方法，其特征在于，满足下述(ah1)或(ah2)的条件，将(ah3)～(ah9)作为可选条件。
[0275]
(ah1)使用包含0.01质量％以上3质量％以下的银或银化合物、并且组成为选自碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、硫酸钙、磷酸氢钙的组中的一种、并且是体积为10-12
m3以上的颗粒或块的原料钙组合物，
[0276]
并且，在原料钙组合物为碳酸钙以外的组成的情况下，包括向该组合物赋予碳酸基的工序，
[0277]
并且，包括暴露于磷酸盐水溶液或磷酸盐与镁盐的混合水溶液从而使其组成转化为包含银或银化合物的、选自碳酸磷灰石、包含hpo4基团的磷灰石、白磷钙矿、磷酸氢钙的组中的一种的工序。
[0278]
(ah2)包括使原料钙组合物暴露于包含银离子的水溶液从而使原料钙组合物中形成磷酸银的工序，所述原料钙组合物为选自磷灰石、磷酸三钙、白磷钙矿、磷酸八钙、磷酸氢钙的组中的一种，并且是体积为10-12
m3以上的颗粒或块。
[0279]
(ah3)包括使以磷酸钙作为组成的原料钙化合物暴露于包含银离子的第一水溶液从而使原料钙组合物中形成磷酸银、然后暴露于银离子浓度比第一水溶液高的第二水溶液的工序。
[0280]
(ah4)原料钙组合物是具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体。
[0281]
(ah5)原料钙组合物是最大直径长度为50μm以上500μm以下的多个颗粒结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体。
[0282]
(ah6)在医疗用组合物整体中集聚有最大直径长度为50μm以上400μm以下的多个气孔、而不包含最大直径长度为800μm以上的气孔的气孔集聚型多孔体是原料钙组合物。
[0283]
(ah7)使用在压汞法测定中、相对于细孔径为6μm以下的细孔容积而言的细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积为5％以上的原料钙组合物。
[0284]
(ah8)使用在任意方向上得到的最大抗压强度为通过下式计算的基准抗压强度[s]以上的原料钙组合物。
[0285]
s＝s0×c×
exp(-b
×
p)
[0286]
(其中，s0及b为常数，s0为500，b为0.068，c为根据组成确定的常数，在碳酸磷灰石或包含hpo4基团的磷灰石的情况下为1，在白磷钙矿的情况下为0.5，在磷酸氢钙的情况下为0.1，在它们以外的情况下为2，p为该组合物的气孔率的百分率。)
[0287]
(ah9)作为原料钙组合物，使用短径为1mm以上且小于5mm、并且在该组合物的投影图中不存在下述点的蜂窝结构体颗粒，所述点是从投影图周边线的任意点描绘半径为0.2mm的圆从而该圆与投影图周边线相交的3个点所形成的三角形的、将投影图周边线的任意点作为顶点的角度为90
°
以下的点。
[0288]
[23]
[0289]
[19]～[21]中任一项所述的医疗用磷酸钙组合物的制造方法，所述医疗用磷酸钙组合物的制造方法的特征在于，满足下述(ai1)～(ai4)中的任意一个条件。
[0290]
(ai1)使用平均粒径为2μm以上8μm以下的碳酸钙粉末。
[0291]
(ai2)使用球形度为0.9以上的碳酸钙粉末。
[0292]
(ai3)使用mg含量为5
×
10-4
质量％以上3
×
10-3
质量％以下的碳酸钙粉末。
[0293]
(ai4)使用sr含量为3
×
10-3
质量％以上1.5
×
10-2
质量％以下的碳酸钙粉末。
[0294]
[24]
[0295]
医疗用磷酸钙组合物的制造方法，其特征在于，向[1]～[4]中任一项所述的医疗用碳酸钙组合物、或通过[5]～[16]中任一项所述的制造方法制造的医疗用碳酸钙组合物赋予磷酸成分，从而制造[19]～[21]中任一项所述的医疗用磷酸钙组合物，所述制造方法中，
[0296]
将前述医疗用碳酸钙组合物浸渍于选自(x1)～(x5)的组中的至少一种水溶液中，向医疗用碳酸钙组合物赋予磷酸成分。
[0297]
(x1)包含磷酸成分的ph为8.5以上的水溶液
[0298]
(x2)包含磷酸成分的ph小于8.5的水溶液
[0299]
(x3)包含磷酸成分和0.5摩尔浓度以下的碳酸成分这两者的ph为8.5以上的水溶液
[0300]
(x4)包含磷酸成分和0.5摩尔浓度以下的碳酸成分这两者的ph小于8.5的水溶液
[0301]
(x5)包含磷酸成分和镁成分这两者的水溶液
[0302]
[25]
[0303]
医疗用磷酸钙组合物的制造方法，其特征在于，向[1]～[4]中任一项所述的医疗用碳酸钙组合物、或通过[5]～[16]中任一项所述的制造方法制造的医疗用碳酸钙组合物赋予磷酸成分，从而制造[19]～[21]中任一项所述的医疗用磷酸钙组合物，所述制造方法中，
[0304]
具有使前述医疗用碳酸钙组合物满足选自(y1)～(y6)的组中的至少一个条件的工序。
[0305]
(y1)将已浸渍于包含磷酸成分的水溶液中的医疗用碳酸钙组合物的气孔的气体的一部分或全部置换成包含磷酸成分的水溶液的工序
[0306]
(y2)向已浸渍于包含磷酸成分的水溶液中的医疗用碳酸钙组合物施加振动，将医疗用碳酸钙组合物的气孔的气体的一部分或全部置换成包含磷酸成分的水溶液的工序
[0307]
(y3)使医疗用碳酸钙组合物周边的包含磷酸成分的水溶液流动，将医疗用碳酸钙组合物的内部气孔的气体的一部分或全部置换成包含磷酸成分的水溶液的工序
[0308]
(y4)对装有浸渍了医疗用碳酸钙组合物的包含磷酸成分的水溶液的容器进行减压脱气，由此将医疗用碳酸钙组合物的气孔的气体的一部分或全部置换成包含磷酸成分的水溶液的工序
[0309]
(y5)将医疗用碳酸钙组合物的气孔的气体的一部分或全部置换成在包含磷酸成分的水溶液中的溶解度高于空气的气体的工序
[0310]
(y6)利用接触角小于水、并且沸点低于水的溶剂将医疗用碳酸钙组合物的气孔的气体的一部分或全部置换的工序
[0311]
[26]
[0312]
医疗用磷酸钙组合物的制造方法，其特征在于，将下述(z1)～(z4)、或(z1)、(z3)、(z4)、或(z1)、(z3)按所述顺序连续地进行，并且，全部在同一容器中进行。
[0313]
(z1)向原料钙组合物赋予碳酸成分从而制造医疗用碳酸钙组合物的工序
[0314]
(z2)医疗用碳酸钙组合物的清洗工序
[0315]
(z3)向医疗用碳酸钙组合物赋予磷酸成分的工序
[0316]
(z4)医疗用磷酸钙组合物的清洗工序
[0317]
[27]
[0318]
医疗用氢氧化钙组合物，其特征在于，满足下述(ab1)～(ab3)中的全部条件、和选自(ab4)～(ab8)的组中的至少一个条件。
[0319]
(ab1)体积为10-12
m3以上。
[0320]
(ab2)酸溶解残留物为1质量％以下。
[0321]
(ab3)作为医疗用组合物，是实质上纯净的氢氧化钙。
[0322]
(ab4)具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体
[0323]
(ab5)是最大直径长度为50μm以上500μm以下的多个颗粒结合而形成的、具备沿多
个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体。
[0324]
(ab6)是在医疗用组合物整体中集聚有最大直径长度为50μm以上400μm以下的多个气孔、而不包含最大直径长度为800μm以上的气孔的气孔集聚型多孔体。
[0325]
(ab7)短径为1mm以上且小于5mm、并且在该组合物的投影图中不存在下述点的蜂窝结构体颗粒，所述点是从投影图周边线的任意点描绘半径为0.2mm的圆从而该圆与投影图周边线相交的3个点所形成的三角形的、将投影图周边线的任意点作为顶点的角度为90
°
以下的点。
[0326]
(ab8)多个组合物粒子被纤维连接。
[0327]
[28]
[0328]
医疗用氢氧化钙组合物的制造方法，其特征在于，其为制造满足前述(ab4)的条件的[27]所述的医疗用氢氧化钙组合物的方法，所述制造方法中，
[0329]
原料钙组合物为氢氧化钙，并且，将下述(ad1)、和选自(ad2)～(ad5)的组中的一个作为必需工序，将(ad6)～(ad8)作为可选工序。
[0330]
(ad1)挤出工序
[0331]
将含有高分子材料的原料钙组合物通过用于形成蜂窝结构的模具挤出，制造体积为3
×
10-11
m3以上、并且具备沿单向延伸的多个贯通孔的原料蜂窝结构体的工序
[0332]
(ad2)脱脂工序
[0333]
将含有高分子材料的氢氧化钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式脱脂的工序，
[0334]
(ad3)经由氧化钙的水合工序
[0335]
将含有高分子材料的氢氧化钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体进行水合从而制成氢氧化钙多孔体的工序
[0336]
(ad4)经由碳酸钙、氧化钙的水合工序
[0337]
在二氧化碳存在下对含有高分子材料的氢氧化钙进行热处理，制成含有高分子材料的碳酸钙多孔体，然后，以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式进行脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体进行水合从而制成氢氧化钙多孔体的经由碳酸化脱脂氧化钙的水合工序
[0338]
(ad5)从碳酸钙多孔体起始的制造工序
[0339]
将含有高分子材料的碳酸钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体进行水合从而制成氢氧化钙多孔体的工序
[0340]
(ad6)挤出工序后的成型工序
[0341]
通过热处理而使以含有高分子材料的原料钙组合物作为组成的蜂窝结构体软化后负载压力，成型为所期望的形状的工序
[0342]
(ad7)外周侧壁除去工序
[0343]
在挤出工序或挤出工序后的成型工序之后、并且在脱脂碳酸化工序之前，将外周侧壁除去的工序
[0344]
(ad8)外周侧壁除去工序后的成型工序
[0345]
在外周侧壁除去工序后，通过热处理而使以含有高分子材料的原料钙组合物作为组成的蜂窝结构体软化后负载压力，成型为所期望的形状的工序
[0346]
[29]
[0347]
医疗用氢氧化钙组合物的制造方法，其特征在于，其为制造满足前述(ab5)的条件的[27]所述的医疗用氢氧化钙组合物的方法，所述制造方法中，
[0348]
将下述(ae1)及(ae2)、和选自前述(ad2)～(ad5)的组中的至少一个作为必需工序。
[0349]
(ae1)导入工序
[0350]
将体积为10-12
m3以上的含有高分子材料的氢氧化钙颗粒装入反应容器中的工序
[0351]
(ae2)颗粒结合工序
[0352]
通过对反应容器内部的该颗粒进行热处理从而使表面彼此进行热软化并熔接的工序、将该颗粒的表面溶解从而使该颗粒的表面彼此结合的工序、及利用增塑剂使该颗粒的表面彼此融合的工序中的任意工序，制造体积为3
×
10-11
m3以上、并且最大直径长度为50μm以上500μm以下的多个颗粒结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体的工序
[0353]
(ad2)脱脂工序
[0354]
将含有高分子材料的氢氧化钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式脱脂的工序，
[0355]
(ad3)经由氧化钙的水合工序
[0356]
将含有高分子材料的氢氧化钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体进行水合从而制成氢氧化钙多孔体的工序
[0357]
(ad4)经由碳酸钙、氧化钙的水合工序
[0358]
在二氧化碳存在下对含有高分子材料的氢氧化钙进行热处理，制成含有高分子材料的碳酸钙多孔体，然后，以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式进行脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体进行水合从而制成氢氧化钙多孔体的经由碳酸化脱脂氧化钙的水合工序
[0359]
(ad5)从碳酸钙多孔体的制造工序
[0360]
将含有高分子材料的碳酸钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体进行水合从而制成氢氧化钙多孔体的工序
[0361]
[30]
[0362]
医疗用氢氧化钙组合物的制造方法，其特征在于，其为使用氢氧化钙多孔体或碳酸钙多孔体作为原料来制造[27]所述的医疗用氢氧化钙组合物的方法，所述制造方法中，
[0363]
将氢氧化钙多孔体或碳酸钙多孔体制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体进行水合从而制成氢氧化钙多孔体。
[0364]
[31]
[0365]
如[9]～[11]、[14]及[29]中任一项所述的医疗用钙组合物的制造方法，其特征在于，在前述导入封闭工序或导入工序中，满足下述(af1)～(af3)中的至少一个条件。
[0366]
(af1)颗粒的球形度为0.9以上。
[0367]
(af2)颗粒是中空的。
[0368]
(af3)将松装体积为反应容器体积的105％以上的颗粒装入反应容器中。
[0369]
[32]
[0370]
骨缺损重建治疗用试剂盒，其是具备包含球霰石和α型磷酸三钙的固体部、和包含磷酸盐的溶液部而构成的，对该固体部和该溶液部进行混炼时，形成碳酸磷灰石并固化。
[0371]
[33]
[0372]
如[32]所述的骨缺损重建治疗用试剂盒，其特征在于，前述固体部中的球霰石的含量为10质量％以上60质量％以下。
[0373]
[34]
[0374]
如[32]或[33]中任一项所述的骨缺损重建治疗用试剂盒，其特征在于，前述溶液部中包含具有多个羧基的酸、亚硫酸氢盐、纤维素衍生物、葡聚糖硫酸盐、软骨素硫酸盐、海藻酸盐、葡甘露聚糖中的至少一者。
[0375]
[35]
[0376]
如[32]～[34]所述的骨缺损重建治疗用试剂盒，其特征在于，前述固体部包含体积为10-12
m3以上的球霰石。
[0377]
[36]
[0378]
如[32]～[34]所述的骨缺损重建治疗用试剂盒，其特征在于，前述球霰石的平均粒径为6μm以下。
附图说明
[0379]
[图1]为具有外周侧壁的蜂窝结构体的示意图。
[0380]
[图2]为实施例7中在最终温度为480℃的条件下制造的医疗用方解石组合物的基于压汞法的细孔分布测定结果。
[0381]
[图3]为实施例1涉及的医疗用球霰石组合物的粉末x射线衍射(xrd)图案。
[0382]
[图4]为实施例1涉及的医疗用碳酸磷灰石组合物的xrd图案。
[0383]
[图5]为实施例7涉及的蜂窝结构体的电子显微镜图像(sem图像)。
[0384]
[图6]为实施例8涉及的粒度分布分析结果。
[0385]
[图7]为使用了实施例9涉及的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的病理组织学检查中的病理组织图像。
[0386]
[图8]为实施例12涉及的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的电子显微镜图像(sem图像)。
[0387]
[图9]为实施例14涉及的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的埋植第4周的病理组织学检查中的病理组织图像。
[0388]
[图10]为实施例14涉及的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的埋植第12周的病理组织学检查中的病理组织图像。
[0389]
[图11]为实施例15的医疗用碳酸磷灰石组合物及比较例10的羟基磷灰石组合物的埋植第4周及第12周的病理组织学检查中的病理组织图像。
[0390]
[图12]为实施例16涉及的医疗用球霰石多孔体的电子显微镜图像(sem图像)。
[0391]
[图13]为实施例16涉及的医疗用碳酸磷灰石多孔体的埋植第4周的病理组织学检查中的病理组织图像。
[0392]
[图14]为实施例17涉及的医疗用方解石多孔体的电子显微镜图像(sem图像)。
[0393]
[图15]为实施例22涉及的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的电子显微镜图像(sem图像)。
[0394]
[图16]为实施例22涉及的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的埋植第4周的病理组织学检查中的病理组织图像。
[0395]
[图17]为实施例24涉及的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的电子显微镜图像(sem图像)。
具体实施方式
[0396]
(术语的定义)
[0397]
本发明中使用的术语如下所述地定义。
[0398]
本发明中所谓的“医疗用碳酸钙组合物”是可作为医疗用组合物(医疗用材料)使用的碳酸钙组合物或可作为医疗用组合物的原料使用的碳酸钙组合物。埋植于生物体组织中的骨填充材料、药物递送载体当然是医疗用材料，但在生物体组织外使用的细胞培养用支架也包括在医疗用材料中。需要说明的是，该组合物为多孔体的情况下，有时表述为医疗用碳酸钙多孔体，多孔体结构为蜂窝结构体的情况下，有时表述为医疗用碳酸钙蜂窝结构体等。
[0399]
本发明中所谓的“医疗用碳酸钙组合物”有时也用于其他医疗用组合物的制造，由于该关系，有时包含氯化钠等造孔材料。另外，为了提高医疗用碳酸钙、其他医疗用组合物的操作性，有时利用纤维使组合物粒子之间(粒子彼此)结合。包含这些造孔材料、纤维的该材料也定义为“医疗用碳酸钙组合物”。
[0400]
本发明中所谓的“体积”是松装体积，也称为总体积。是包括气孔的体积，也称为松装容积、总容积。
[0401]
本发明中所谓的“球霰石”、“霰石”、“方解石”为碳酸钙晶体的多晶型的种类。
[0402]
本发明中所谓的“医疗用球霰石组合物”是包含20质量％以上的球霰石的医疗用碳酸钙组合物。此处，造孔材料及纤维的质量从球霰石含量的计算中排除。
[0403]
医疗用碳酸钙组合物中的球霰石、方解石的含量利用后述的方法由粉末x射线衍射(xrd)分析中的各自的峰面积比计算。
[0404]
本发明中所谓的“医疗用磷酸钙组合物”是可作为人工骨填充材料等而在医疗中使用的磷酸钙组合物。
[0405]
本发明中所谓的“磷酸钙”是包含磷酸及钙作为组成的化合物，可示例以正磷酸钙、偏磷酸钙、非晶磷酸钙、焦磷酸钙为代表的缩合磷酸钙化合物等。正磷酸钙是正磷酸与钙的盐。例如，可示例磷酸四钙、包含羟基磷灰石及碳酸磷灰石的磷灰石、α型磷酸三钙、β型磷酸三钙、磷酸氢钙等。需要说明的是，β型磷酸三钙有时也包含白磷钙矿，但在本发明中，将不含hpo4的物质作为磷酸三钙、将包含hpo4的物质作为白磷钙矿来加以区分。α型磷酸三钙有时简称为αtcp，β型磷酸三钙有时简称为βtcp。
[0406]
本发明中所谓的“医疗用磷灰石组合物”是医疗用磷酸钙组合物中的一种，是以人
工填充材料等的形式而作为医疗用材料使用的磷灰石组合物。
[0407]
另外，本发明中所谓的“医疗用碳酸磷灰石组合物”是用于医疗用途中的碳酸磷灰石组合物。碳酸磷灰石的碳酸基含量没有特别限定，优选为0.5质量％以上，更优选为3质量％以上，进一步优选为6质量％以上。本发明中所谓的碳酸磷灰石被定义为包含碳酸基的磷灰石。通常是磷酸钙系磷灰石的磷酸基或羟基的一部分或全部被替换为碳酸基而成的磷灰石。需要说明的是，伴随着碳酸基替换，为了取得磷灰石的电荷平衡，na、k等被包含于结晶形状中的情况较多。本发明中，碳酸磷灰石的一部分被替换为其他元素或空隙而成的碳酸磷灰石也定义为碳酸磷灰石。
[0408]
伴随着碳酸基含量的增大，容易受到基于破骨细胞的吸收，骨置换速度变快，但根据病症的不同，期望缓慢地被骨置换的医疗用材料、不被骨置换的医疗用材料。在期望缓慢地被骨置换的医疗用材料的情况下，碳酸基量少的碳酸磷灰石是理想的，在期望不被骨置换的医疗用材料的情况下，碳酸基量小于0.2质量％的磷灰石是理想的。
[0409]
本发明中所谓的“蜂窝结构体”是在日本特开2004-298407号公报、日本特开2005-152006号公报中记载的具备沿单向延伸的多个具有多边形或圆形的截面形状的贯通孔的形状的多孔体。该贯通孔介由隔壁而以实质上无间隙的方式排列，但也存在一部分贯通孔缺损的情况。
[0410]
需要说明的是，本发明中所谓的单向并不限定于直线方向，是指为实质上相同的方向。后述的弯曲的蜂窝结构体的贯通孔虽然并不是一维的，但为具有实质上沿相同的方向延伸的多个贯通孔的形状，是蜂窝结构体。
[0411]
此处，使用图1对本发明的蜂窝结构体的一个例子进行说明。如图1所示，蜂窝结构体14为具备沿单向延伸的多个贯通孔11、和将贯通孔分开的隔壁12的结构体。蜂窝结构体包括具有将由贯通孔形成的蜂窝结构部包围的外周侧壁13的蜂窝结构体、和将外周侧壁的一部分或全部除去的蜂窝结构体，但均为蜂窝结构体。
[0412]
本发明中所谓的压汞法测定是细孔分布测定法中的一种，为下述方法：利用汞的表面张力大这一点，为了使汞浸入粉体的细孔中而施加压力，由压力和所压入的汞量求出细孔分布。需要说明的是，本发明中，将汞与材料的前进接触角及后退接触角设定为130
°
，将汞的表面张力设定为485mn/m而对细孔进行计算。
[0413]
为了将细孔分布视觉化，示出将微分细孔容积的常用对数相对于测定点的细孔径进行标绘而得到的图。细孔容积由不同的细孔径之间所压入的汞的累计数据之差计算。
[0414]
细孔径有时也称为细孔直径，但基本上与细孔的形状无关，是根据压汞法分析结果、设定汞被压入至圆柱状的细孔中而计算的值。
[0415]
本发明中所谓的“平均粒径”是指通过激光衍射
·
散射法求出的粒度分布中的累计值为50％的粒径。使粉末分散于100ml的蒸馏水中，利用频率为45khz-100w的超声波清洗机进行30秒分散后，在1分钟以内进行测定。
[0416]
本发明中所谓的“表面粗糙度(算术平均粗糙度ra)”是利用3d激光显微镜测定的表面粗糙度(算术平均粗糙度ra)。
[0417]
本发明中所谓的“球形度”是wadell的实用球形度。所谓wadell的实用球形度，是将与材料的投影面积相等的圆的直径除以与材料的投影图像外切的最小圆的直径而得到的值。
[0418]
本发明中所谓的“抗压强度”为下述值：使十字头速度为每分钟10mm，将被供于压缩试验的柱状试验片的原本的截面积除以最大负荷而得到的值。本发明中，在试样并非柱状、试样体积为1
×
10-8
m3以上的情况下，将试样加工成柱状而进行压缩试验。在试样并非柱状、试样体积小于1
×
10-8
m3的情况下，将试样的投影图像面积作为试验片的原本的截面积。
[0419]
需要说明的是，有时本发明的医疗用碳酸钙组合物具有各向异性。具有各向异性的材料根据方向的不同而抗压强度不同。本发明中，将在任意方向上得到的最大的抗压强度定义为该组合物的抗压强度。
[0420]
另外，鉴于医疗用碳酸钙组合物等为陶瓷材料，也可以对间接拉伸强度进行测定，将间接拉伸强度的5倍的值作为抗压强度。在抗压强度与间接拉伸强度的5倍的值不同的情况下，将值更高的一方作为本发明中的抗压强度的值。
[0421]
本发明中使用的气体的压力是将海面附近的压力设定为101.3kpa的绝对压力，而并非以大气压为基准的相对压力。因此，在高于101.3kpa的情况下，相对于大气压而言处于加压状态，在小于101.3kpa的情况下，相对于大气压而言处于减压状态。
[0422]
本发明中所谓的“集聚”定义为多个物体聚集。所谓气孔集聚，是指多个气孔聚集，气孔彼此可以结合，也可以未结合。因此，不需要气孔彼此相接。
[0423]
本发明中所谓的“短径”是与组合物的形态相关的术语，定义为与过筛时的通过的有无相关的尺寸。即，所谓短径为1mm以上且小于5mm，定义为通过网眼为5mm的筛、而不通过网眼为1mm的筛的尺寸的组合物。
[0424]
本发明中所谓的“封闭体系的反应容器”定义为非开放体系的反应容器。例如，利用二氧化碳将反应容器中的氢氧化钙压粉体碳酸化从而制造碳酸钙时，需要向氢氧化钙压粉体暴露二氧化碳。在从反应容器向大气中排出二氧化碳的情况下，为利用开放体系的反应容器进行的碳酸化，在不从反应容器向大气中排出二氧化碳的情况下，为利用封闭体系的反应容器进行的碳酸化。
[0425]
从该观点考虑，即使二氧化碳从排出口等被排出，在不被排出至大气中的情况下，也定义为利用封闭体系的反应容器进行的碳酸化。例如，在利用泵等使从排出口排出的二氧化碳在反应容器中循环的情况下，定义为利用封闭体系的反应容器进行的碳酸化。另外，在反应容器与二氧化碳储气瓶等连接的情况下，也定义为利用封闭体系的反应容器进行的碳酸化。
[0426]
本发明中，关于含水甲醇、含水乙醇等，简单地以水以外的溶剂的体积％表示。例如，将包含10体积％的水的甲醇称为90％甲醇。
[0427]“颗粒”通常被认为是粒径比粉末大的粒子、特别是使粉末凝结并成型为大型粒子而得到的产物。本发明中所谓的“颗粒”也是粒径比粉末大的粒子，特别是在未指定体积或短径的情况下，是属于短径为50μm以上500μm以下的粒子、或1
×
10-13
cm3以上1
×
10-7
cm3以下的粒子中的任一者的粒子。
[0428]
[i医疗用碳酸钙组合物：必要条件]
[0429]
首先，对[1]进行说明。
[0430]
关于＜(a)体积为10-12
m3以上。＞
[0431]
本发明的医疗用碳酸钙组合物中，体积为10-12
m3以上是必要条件。要求医疗用组合物在生物体内的组织亲和性优异，但碳酸钙粉末及磷酸钙粉末均引发炎症反应。另一方
面，体积为10-12
m3以上的医疗用碳酸钙组合物、或由该医疗用碳酸钙组合物制造的体积为10-12
m3以上的医疗用磷酸钙组合物的组织亲和性优异。
[0432]
使用医疗用碳酸钙组合物作为骨填充材料或骨填充材料的原料的情况下，若体积成为10-11
m3以上、优选成为3
×
10-11
m3以上，则在填充至骨缺损部时，容易形成适于细胞侵入的连通气孔，因此是更优选的。若体积成为10-10
m3以上，则在填充至骨缺损部时，形成对于组织的侵入而言有效的气孔，因此是进一步优选的。若体积成为10-9
m3以上，则可发挥容易填充至较大的骨缺损部这样的特征，在临床上是特别优选的。
[0433]
医疗用碳酸钙组合物的体积的上限没有特别限制，但在体积大的情况下，制造需要时间，而且需求少，因此优选为10-3
m3以下。
[0434]
关于＜(b)酸溶解残留物为1质量％以下。＞
[0435]
(b)与下述“作为医疗用组合物、是实质上纯净的碳酸钙”这一点也相关，特别是，酸溶解残留物为1质量％以下是必要条件，与医疗用碳酸钙组合物的有用性相关，是极其重要的因素。
[0436]
这是因为，对于本发明的医疗用碳酸钙组合物或以该医疗用碳酸钙组合物为原料制造的碳酸磷灰石等，期待优异的组织亲和性和生物体内吸收性。在生物体内，由于破骨细胞等所形成的弱酸环境，碳酸钙、碳酸磷灰石等被吸收。酸溶解残留物的存在与不被破骨细胞等吸收具有相同含义，因此不适合作为医疗用组合物。
[0437]
酸溶解残留物在由包含高分子材料的原料制造医疗用碳酸钙组合物的情况下成为问题。高分子材料不溶于酸，酸溶解残留物的存在与高分子材料或其分解物残留具有相同含义。
[0438]
酸溶解残留物为将碳酸钙等溶解于成为该碳酸钙等的20摩尔等量的体积的1摩尔浓度的盐酸时的残留物，将相对于碳酸钙等的质量而言的该干燥质量以％表示。
[0439]
酸溶解残留物为1质量％以下是必要条件，优选为0.5质量％以下，更优选为影响变小的0.3质量％以下，进一步优选为影响几乎可忽略的0.1质量％以下，实质上为0质量％是理想的。
[0440]
需要说明的是，有在本医疗用碳酸钙组合物中包含造孔材料的情况、将多个组合物粒子之间用纤维连接的情况，关于造孔材料及将多个组合物粒子之间连接的纤维，不作为酸溶解残留物的对象。即，本发明的必要条件是除了造孔材料及将多个组合物粒子之间连接的纤维以外的碳酸钙组合物的酸溶解残留物为1质量％以下。
[0441]
关于＜(c)作为主要由球霰石或方解石形成的医疗用组合物，是实质上纯净的碳酸钙。＞
[0442]
本发明的医疗用碳酸钙组合物是用于医疗用途中的医疗用材料，包含除了造孔材料及将多个组合物粒子之间连接的纤维以外的杂质的组合物不能用作医疗用材料。因此，天然材料是不包括于本发明中的材料。另外，利用从锅炉排出的含有氧化钙的煤灰、在铁钢制造工艺中产生的炉渣制造的碳酸钙组合物也包含杂质，因此是不包括于本发明中的材料。在天然矿物等的研究中，有时使用有机物凝胶、含硅凝胶、偏磷酸凝胶等，但添加有这些物质的碳酸钙组合物也在组织亲和性方面产生问题，因此是不包括于本发明中的材料。
[0443]
本发明的医疗用碳酸钙组合物中，必要条件是：作为主要由球霰石或方解石形成的医疗用碳酸钙组合物，是实质上纯净的碳酸钙组成，即，是实质上纯净的碳酸钙组成，其
多晶型主要为球霰石或方解石；要求实质上不含除钠、锶及镁以外的杂质。此处，本发明的(c)中，除钠、锶及镁以外的杂质量优选为1质量％以下，更优选为0.5质量％以下，进一步优选为0.1质量％以下。理想的是完全不含除钠、锶及镁以外的杂质。
[0444]
需要说明的是，在医疗用碳酸钙组合物中，钠、锶及镁与其他杂质不同，不易引发组织危害性。其机理并不明确，但在包含钠、锶及镁的海中产生的无脊椎动物所选择的碳酸钙含有钠、锶及镁，因此在进化论上可类推形成了可允许钠、锶及镁的生物体。然而，镁、锶及钠也为杂质量，本发明的“作为医疗用组合物的、实质上纯净的碳酸钙”中，其含量优选为2质量％以下，更优选为1.0质量％以下，进一步优选为0.2质量％以下。
[0445]
需要说明的是，如上所述，有在本医疗用碳酸钙组合物中包含造孔材料及将多个组合物粒子之间连接的纤维的情况，关于造孔材料及将多个组合物粒子之间连接的纤维，不作为杂质。即，本发明的必要条件是除造孔材料及将多个组合物粒子之间连接的纤维以外的碳酸钙组合物为实质上纯净的碳酸钙。
[0446]
如上所述，碳酸钙的多晶型中，除了球霰石、方解石以外还存在霰石。霰石本质上是碳酸钙，因此即使混合存在，也不阻碍本发明的效果，但从以本发明的医疗用碳酸钙组合物为原料制造的医疗用组合物的反应性的观点考虑，霰石的含量优选为20质量％以下，更优选为10质量％以下，进一步优选为5质量％以下。即，本发明的“主要由球霰石或方解石形成”是指，球霰石或方解石的比例优选高于80质量％，更优选高于90质量％，进一步优选高于95质量％，特别优选为100质量％。
[0447]
另外，氢氧化钙及氧化钙经时性地与空中的二氧化碳反应而形成碳酸钙，因此不必严格排除。因此，本发明中所谓的“作为医疗用碳酸钙组合物，实质上纯净的碳酸钙组成”中，氢氧化钙及氧化钙不视为杂质。然而，也优选不含氢氧化钙及氧化钙。因此，对于氢氧化钙和氧化钙而言，其含量也优选为3质量％以下，更优选为2质量％以下，进一步优选为1质量％以下。理想的是完全不含氢氧化钙和氧化钙。
[0448]
关于＜(d)包含20质量％以上的球霰石。＞
[0449]
包含碳酸钙之中呈亚稳相的球霰石的碳酸钙组合物由于反应性高而优选。球霰石的含量小于20质量％的情况下也能有效提高反应性，但其效果是有限的，因此，在本发明中，限定为20质量％以上的球霰石。
[0450]
球霰石的含量为20质量％以上是必要条件，成为30质量％以上时，有效成分接近于充分量，因此是优选的，成为50质量％以上时，有效成分为充分量，因此是更优选的，若为80质量％以上，则该组合物大体上显示球霰石的性质，因此是进一步优选的，若为90质量％以上，则是特别优选的。
[0451]
需要说明的是，如上所述，由于与反应性无关，因此，造孔材料及将多个组合物粒子之间连接的纤维的质量从球霰石含量的计算中排除。
[0452]
关于＜(e)是具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体，并且，在基于压汞法的细孔分布测定中，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积大于0.02cm3/g。＞
[0453]
蜂窝结构体如图1所示那样由隔壁部、由外周侧壁构成的固体部和作为贯通孔的空间部形成，因此，在利用压汞法进行细孔分布测定的情况下，一定可观察到由贯通孔导致的细孔分布。图2示出本发明的医疗用碳酸钙蜂窝结构体的压汞法细孔分布测定结果的一
个例子。可知除了由蜂窝结构体的大气孔导致的细孔径为约70μm左右的峰以外，还存在由蜂窝隔壁的微气孔导致的细孔径为1μm以下的细孔。
[0454]
不存在贯通孔为10μm以下的医疗用碳酸钙蜂窝结构体。因此，细孔径为10μm以下的气孔是存在于隔壁的气孔。组织、细胞不会浸入细孔径为10μm以下的细孔中，因此，此前并未着眼于该细孔，但组织液、水溶液能够浸入，因此可知，在生物体内反应中、向该医疗用碳酸钙蜂窝结构体赋予磷酸盐从而制造医疗用磷酸钙蜂窝结构体时，细孔径为10μm以下的细孔发挥重要的作用。
[0455]
若相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径变大，则反应性变高，但机械强度变小，因此，需要取得两者的均衡性。从反应性的观点考虑，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积必须大于0.02cm3/g，优选为0.03cm3/g以上，更优选为0.10cm3/g以上，进一步优选为0.15cm3/g以上。另外，从抗压强度的观点考虑，优选为0.15cm3/g以下，更优选为0.10cm3/g以下，进一步优选为0.03cm3/g以下。
[0456]
关于＜(f)是最大直径长度为50μm以上500μm以下的多个颗粒结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体，并且，由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积为0.05cm3/g以上。＞
[0457]
根据病症的不同，有时期望具有三维贯通孔的多孔体。在医疗用骨填充材料的情况下，气孔尺寸是特别重要的，骨组织以外的脂肪组织等会侵入尺寸大的气孔中，因此气孔尺寸的控制是重要的。
[0458]
最大直径长度为50μm以上500μm以下的多个颗粒结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体具有如下特征：贯通性像六方最密填充结构所形成的贯通孔那样高，成骨细胞、破骨细胞、骨组织容易在内部游动
·
传导。
[0459]
另外，在该颗粒结合多孔体的组织置换中，颗粒部的细孔显示出重要的作用。颗粒部的细孔容积以由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积计必须为0.05cm3/g以上，该细孔容积优选为0.1cm3/g以上，更优选为0.2cm3/g以上，进一步优选为0.3cm3/g以上。
[0460]
关于＜(g)是在医疗用组合物整体中集聚有最大直径长度为50μm以上400μm以下的多个气孔、而不包含最大直径长度为800μm以上的气孔的气孔集聚型多孔体，并且，由压汞法测定得到的该气孔集聚型多孔体的10μm以下的细孔容积为0.05cm3/g以上。＞
[0461]
前述颗粒结合多孔体从贯通性等的观点考虑对于骨填充材料等而言是极其有用的，但通常具有机械强度小、难以制造这样的缺点。另一方面，例如使用造孔材料形成的具备特定气孔的气孔集聚型多孔体虽然贯通性差，但具有可通过使用高分子造孔材料而比较简单地进行制造、机械强度比较优异这样的特征，作为医疗用碳酸钙是有用的。具体而言，气孔集聚型多孔体中，气孔隔着由碳酸钙形成的气孔壁或在该气孔壁的一部分上形成的贯通部而集聚。贯通部整体上贯通的情况下，成为具有三维贯通孔的多孔体，是特别有用的。
[0462]
另外，作为气孔尺寸，必须为50μm以上400μm以下。该气孔尺寸从细胞、组织的侵入的观点考虑是有用的尺寸。作为该气孔尺寸，优选为70μm以上350μm以下，更优选为90μm以上300μm以下，进一步优选为100μm以上300μm以下。
[0463]
另一方面，不包含最大直径长度为800μm以上的气孔也是必要条件。如上所述，在大气孔中，脂肪组织游动，而并非骨组织游动。另外，具有大气孔的组合物的机械强度变小。
[0464]
不包含最大直径为800μm以上的气孔也是必要条件，但关于应排除的气孔尺寸，优选最大直径为700μm以上，更优选最大直径为600μm以上。
[0465]
另外，从细胞、组织的侵入、吸收性及机械强度的均衡性方面考虑，气孔率优选为40体积％以上80体积％以下，更优选为45体积％以上78体积％以下，进一步优选为50体积％以上77体积％以下。
[0466]
另外，在该气孔集聚型多孔体的组织置换中，不仅气孔，气孔周边的碳酸钙的细孔也显示出重要的作用。该细孔的容积以由压汞法测定得到的该气孔集聚型多孔体的10μm以下的细孔容积计必须为0.05cm3/g以上，该细孔容积优选为0.1cm3/g以上，更优选为0.2cm3/g以上，进一步优选为0.3cm3/g以上。
[0467]
气孔集聚型多孔体被分类为包含造孔材料的情况和不含造孔材料的多孔体。在包含造孔材料的该多孔体的情况下，直接作为医疗用组合物的制造原料来使用，在该制造工序中被除去，因此，造孔材料部分本质上为气孔。因此，在该多孔体的气孔率计算中，造孔材料作为气孔进行计算。
[0468]
关于＜(h)在压汞法测定中，细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积与细孔径为6μm以下的细孔容积之比为10％以上。＞
[0469]
如上所述，对于碳酸钙多孔体的反应性而言，不仅大气孔重要，微气孔也是重要的。微气孔的绝对量也是重要的，但有时特定的微气孔的分布是有用的。即，在压汞法测定中，细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积与细孔径为6μm以下的细孔容积之比优选为10％以上。细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积与细孔径为6μm以下的细孔容积之比更优选为15％以上，进一步优选为20％以上。
[0470]
关于＜(i)在任意方向上得到的最大抗压强度为通过下式计算的基准抗压强度[s]以上(其中，不包括是具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体、并且在压汞法测定中、相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.02cm3/g以下的情况。)。
[0471]
s＝s0×c×
exp(-b
×
p)
[0472]
(其中，s0及b为常数，s0为500，b为0.068，c为根据碳酸钙的多晶型确定的常数，在包含20质量％以上的球霰石的情况下为0.01，在不包含20质量％以上的球霰石的情况下为1，p为该组合物的气孔率的百分率。)＞
[0473]
如上所述，本发明的医疗用碳酸钙组合物优选为多孔体，气孔率越高，则有用性越高。另一方面，随着气孔率变高，医疗用碳酸钙的机械强度变低。
[0474]
在机械强度[s]与气孔率的百分率[p]之间，作为学术论文杂志的生物医学研究杂志(journal of biomedical research)的29卷1537-1543页、美国陶瓷学会杂志(journal of american ceramics society)的36卷2期68页等中引用的s＝s0exp(-bp)这样的经验式(duckworth式)是已知的。此处，s0为致密体的机械强度，b为经验常数。
[0475]
需要说明的是，如上所述，反应性也受组成的影响，因此，即使是气孔率小的组合物，根据组成的不同，反应性也变高。将该组成要素设为c，校正了针对抗压强度的要求事项。在包含20质量％以上的反应性高的球霰石的情况下，设定为0.01，在不包含20质量％以上的球霰石的情况下，设定为1。另外，p为该组合物的气孔率的百分率。
[0476]
另外，本发明中，参考了在生物医学研究杂志的29卷1537-1543页中作为类似的陶
瓷即羟基磷灰石的系数而报道的值。
[0477]
即，作为s0，采用500，作为b，采用0.068。作为抗压强度，越高越优选，因此，作为s0，优选为700，更优选为900，进一步优选为1000。
[0478]
需要说明的是，在具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体的情况下，在压汞法测定中、相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.02cm3/g以下的蜂窝结构体的反应性低，因此从本发明中排除。
[0479]
关于＜(j)短径为1mm以上且小于5mm、并且在该组合物的投影图中不存在下述点的蜂窝结构体颗粒，所述点是从投影图周边线的任意点描绘半径为0.2mm的圆从而该圆与投影图周边线相交的3个点所形成的三角形的、将投影图周边线的任意点作为顶点的角度为90
°
以下的点。＞
[0480]
这与蜂窝结构体颗粒的外形有关，是与角部圆滑、不损伤周边组织的组合物有关的条件。短径小于5mm的组合物有时作为颗粒而被填充至骨缺损部。本发明的医疗用碳酸钙组合物中，蜂窝结构体的各向异性高。因此，若进行粉碎，则成为纺锤形状。短径小于1mm的情况下，颗粒富有流动性，因此锐角部不易相对于被覆缺损部的骨膜等周边组织变得垂直，但随着短径变大，由于颗粒的流动性变得有限等理由，变得容易对周边组织造成损伤。另外，若成为5mm以上，则容易防止作为锐角的角的形成。因此，使短径为1mm以上且小于5mm的蜂窝结构体颗粒的颗粒角部圆滑即可。具体而言，制成短径为1mm以上且小于5mm、并且在该组合物的投影图中不存在下述点的颗粒即可，所述点是从投影图周边线的任意点描绘半径为0.2mm的圆从而该圆与投影图周边线相交的3个点所形成的三角形的、将投影图周边线的任意点作为顶点的角度为90
°
以下的点。短径基于是否从筛通过来定义。即，所谓短径为1mm以上且小于5mm的组合物，是通过网眼为5mm的筛、而不通过网眼为1mm的筛的组合物。短径优选为1mm以上且小于5mm，更优选为1.2mm以上且小于4mm，进一步优选为1.4mm以上且小于3mm。
[0481]
从角部圆滑这样的观点考虑，前述“不存在3个点所形成的三角形的、将投影图周边线的任意点作为顶点的角度为60
°
以下的点”是优选的，对于角度而言，更优选为80
°
以下，进一步优选为100
°
以下。
[0482]
该蜂窝结构体颗粒中也同样地，不仅不损伤周边组织的颗粒的外形，该颗粒的细孔也对组织反应显示出重要的作用。该细孔的容积以由压汞法测定得到的该蜂窝结构体颗粒的10μm以下的细孔容积计优选为0.02cm3/g以上，更优选为0.05cm3/g以上，进一步优选为0.1cm3/g以上。
[0483]
关于＜(k)多个组合物被纤维连接。＞
[0484]
医疗用碳酸钙组合物或以医疗用碳酸钙组合物为原料制造的医疗用磷酸钙组合物等有时作为骨填充材料等而被埋植于生物体内，但在组合物为颗粒等粒子的情况下，将粒子埋植于骨缺损部的操作繁琐。像念珠那样将多个组合物粒子用纤维连接而得到的组合物富有操作性。从组织亲和性及连接的强度的观点考虑，更优选纤维从组合物粒子的内部通过而将多个组合物粒子连接。
[0485]
作为粒子的大小，只要为可用纤维连接的大小，就没有特别限制，例如，上述短径为1mm以上且小于5mm的颗粒是优选的。
[0486]
对纤维的种类没有限定，但在通过采用烧成操作的制造方法制造的医疗用组合物
的情况下，为了组织亲和性、及不被焚烧，必须为碳纤维。另外，在不实施烧成操作的情况下，优选为生物体吸收性的纤维。例如，可示例聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯等、及它们的共聚物等。
[0487]
该组合物中，细孔也对组织反应显示出重要的作用。该细孔的容积以由压汞法测定得到的该组合物的10μm以下的细孔容积计优选大于0.02cm3/g，更优选为0.05cm3/g以上，进一步优选为0.1cm3/g以上。
[0488]
本发明中，满足选自(d)～(k)的组中的至少一个是必要条件，但优选满足多个。
[0489]
(医疗碳酸钙组合物的形状)
[0490]
本发明的医疗碳酸钙组合物的形状没有特别限制。可以为致密体、多孔体、块体、颗粒、板状等任意的形状，但特别优选为后述的特定的多孔体。
[0491]
[i医疗用碳酸钙组合物：球霰石烧结体]
[0492]
接下来，对[2]进行说明。
[0493]
球霰石为反应性高的碳酸钙的多晶型中的一种，但为亚稳相，是低温稳定相，因此，完全预料不到球霰石能够烧结，至今为止没有发现球霰石烧结体。然而，如后文所述，可知通过对包含20质量％以上的球霰石的碳酸钙粉末进行压粉，并且进行烧成，能够制造医疗用球霰石烧结体。
[0494]
本发明的医疗用碳酸钙组合物及以该组合物为原料制造的医疗用组合物在体内等湿润环境中使用。烧结体是粉末凝结的物体。若向球霰石压粉体赋予水并摩擦，则粉末游离，若在水中浸渍，则粉末从压粉体游离而崩溃，不能保持形态。因此，本发明中，医疗用球霰石烧结体中的烧结的有无通过该烧结体在水中的形态保持来判断。在玻璃容器中放入该组合物的10倍量的碳酸钙饱和水，浸渍该组合物。在28khz、输出功率为75w的超声波清洗机中放入玻璃容器，照射超声波1分钟。该组合物的干燥重量相对于超声波照射前的干燥重量而言为95％以上的情况下，判断该组合物在水中也能保持形态，定义为烧结体。需要说明的是，由于超声波照射而使得该组合物的一部分破损的情况下，使用最大体积的组合物的干燥重量。
[0495]
[i医疗用碳酸钙组合物：特定的微细结构和组成]
[0496]
接下来，对[3]进行说明。
[0497]
从抗压强度与反应性这两者的均衡性考虑，优选为下述医疗用碳酸钙组合物：[1]或[2]所述的医疗用碳酸钙组合物，其特征在于，满足选自(aj1)～(aj4)的组中的任一个条件的碳酸钙粉末结合而形成了碳酸钙组合物。
[0498]
平均粒径越大，则形成连通气孔从而反应性越高，但抗压强度变小。另外，为了在保持抗压强度的同时形成连通气孔，球形度高的粒子是优选的，这是因为其接近最密填充。
[0499]
从这些观点考虑，平均粒径优选为2μm以上8μm以下，更优选为3μm以上7μm以下，进一步优选为4μm以上6μm以下。球形度优选为0.9以上，更优选为0.95以上，进一步优选为0.97以上。需要说明的是，对于平均粒径及球形度而言，按碳酸钙组合物的晶界来区分粒子并进行测定、计算。
[0500]
另外，若碳酸钙组合物过度烧结，则不能保持连通气孔。因此，优选在碳酸钙粒子中含有能够控制烧结性的微量元素。该元素不能是对生物体亲和性造成影响的元素。从这些观点考虑，选择mg和sr，mg含量优选为5
×
10-4
质量％以上3
×
10-3
质量％以下，更优选为1
×
10-3
质量％以上2.5
×
10-3
质量％以下，进一步优选为1.5
×
10-3
质量％以上2.5
×
10-3
质量％以下。sr含量优选为3
×
10-3
质量％以上1.5
×
10-2
质量％以下，更优选为4
×
10-3
质量％以上1.3
×
10-2
质量％以下，进一步优选为5
×
10-3
质量％以上1
×
10-2
质量％以下。
[0501]
优选满足(aj1)～(aj4)中的任一个条件，更优选满足多个，进一步优选满足全部。
[0502]
[i：医疗用碳酸钙组合物：弯曲蜂窝结构体]
[0503]
接下来，对[4]进行说明。
[0504]
前述满足(e)的条件的医疗用碳酸钙组合物中，
[0505]“从任意一个贯通孔的两端、该贯通孔的中央部这三个点通过的圆的直径为1cm以上50cm以下。”是与医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的形态相关的特定条件。
[0506]
骨中也包括并非直柱状、而是弯曲的曲柱状的骨。在这样的骨的重建术等中，曲柱形状的医疗用碳酸钙蜂窝结构体是有用的。这是因为骨被传导至医疗用碳酸钙蜂窝结构体的贯通孔内部，并且是因为，即使对直柱状的蜂窝结构体进行加工而制造曲柱状的蜂窝结构体，若贯通孔不与骨接触，则骨不会被传导至贯通孔内部。
[0507]
另外，在与骨表面垂直的方向上造骨的情况下，优选蜂窝结构体的贯通孔相对于骨周边的结合性组织不开口、而仅相对于骨面开口。这是因为，结合性组织不能侵入该结构的蜂窝结构体中，而仅骨组织被传导至该结构的蜂窝结构体中。该结构的蜂窝结构体可以通过使蜂窝结构体弯曲、根据需要以贯通孔仅在一面开口的方式切断而制造。
[0508]
想要使弯曲蜂窝结构体从骨面的上升部的角度小的情况下，有用的是，沿着与从贯通孔的两端、该贯通孔的中央部这三个点通过的圆所形成的面不平行的方向，进一步使蜂窝结构体弯曲。
[0509]
蜂窝结构体中，从任意一个贯通孔中的贯通孔的两端、贯通孔的中央部这三点通过的圆的直径为1cm以上50cm以下是优选的条件。该圆的直径更优选为2cm以上20cm以下，该圆的直径进一步优选为3cm以上10cm以下。
[0510]
[ii医疗用碳酸钙的制造方法]
[0511]
接下来，对本发明的医疗用碳酸钙组合物的制造工序进行说明。
[0512]
需要说明的是，原料钙组合物可以包含造孔材料及将多个组合物粒子之间连接的纤维。另外，造孔材料及将多个组合物粒子之间连接的纤维从球霰石含量的计算等中排除。
[0513]
造孔材料是被除去而形成孔的材料。造孔材料不需要在医疗用碳酸钙组合物的制造阶段被除去，可以是在以医疗用碳酸钙组合物为原料来制造其他医疗用组合物的阶段被除去的材料。可示例氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠等盐、丙烯酸系聚合物珠等，但从除去工序的容易性的观点考虑，优选为水溶性无机材料。
[0514]
例如使用氯化钠作为造孔材料、使用氢氧化钙作为原料钙组合物的情况下，将两者混合后进行压粉，赋予二氧化碳，使氢氧化钙压粉体组成转化为球霰石。即使向氢氧化钙赋予二氧化碳，氯化钠也不反应，而且不被除去。作为造孔材料的氯化钠存在于医疗用球霰石块中，例如，为了由该块制造医疗用碳酸磷灰石块，通过在磷酸氢二钠水溶液中浸渍的工序，球霰石被组成转化为碳酸磷灰石，同时造孔材料溶解。其结果是，制造了医疗用碳酸磷灰石多孔体。
[0515]
如上所述，纤维用于为了改善组合物的操作性而将组合物粒子连接。纤维用于改善医疗用碳酸钙颗粒等、或以该组合物为原料制造的医疗用磷酸钙颗粒等的操作性，因此
优选存在于该颗粒等的粒子内部。
[0516]
[ii医疗用碳酸钙的制造方法：(d)球霰石组合物]
[0517]
首先，对[5]进行说明。
[0518]
对于呈亚稳相的球霰石组合物的制造而言，下述制造方法是有用的：通过抑制呈稳定相的方解石形成，从而相对地形成呈亚稳相的球霰石组合物，抑制从呈亚稳相的球霰石向呈稳定相的方解石的转变。有机物抑制呈稳定相的方解石形成，相对地促进球霰石形成(作为无机物的氨及氨盐对于向方解石的转变抑制而言也是有用的，但由于简单，故而以有机物进行说明。)。
[0519]
水在原料钙组合物的碳酸化促进、从球霰石向方解石的转变促进这两方面发挥功能。若不存在水，则原料钙组合物不被离子化。另外，二氧化碳向作为有机物的有机溶剂中的溶解度也有限，也不存在二氧化碳溶解于水而形成碳酸根离子的情况。若存在水，则由原料钙形成的钙离子与由二氧化碳形成的碳酸根离子发生反应，因此水促进碳酸钙的形成反应。
[0520]
若向原料钙组合物赋予二氧化碳，则在原料钙组合物中形成水。例如，在使氢氧化钙压粉体暴露于二氧化碳从而制造球霰石的工序中，在氢氧化钙压粉体中形成与球霰石相同的摩尔数的水。水对于球霰石形成而言是必要的，但由于促进从呈亚稳相的球霰石向呈稳定相的方解石的相转变，因而过量的水对于球霰石制造而言是不优选的。在以氢氧化钙粉末为原料的球霰石粉末的制造中，水容易扩散至周边，因此不会成为问题，但本发明的对象是“(a)体积为10-12
m3以上”的医疗用碳酸钙组合物，从组合物中向组合物外的扩散不容易。因此，使原料钙组合物中所形成的水排出至原料钙组合物外的工序变得重要。
[0521]
满足前述(a)～(c)中的全部条件、和(d)的条件的医疗用碳酸钙组合物可通过在特定条件下使体积为10-12
m3以上的原料钙组合物(可以包含造孔材料及将多个组合物粒子之间连接的纤维)暴露于二氧化碳或碳酸根离子而制造。
[0522]
即，“(d1)抑制方解石形成或方解石晶体的生长、相对地促进方解石以外的碳酸钙形成”的工序作为满足(d)的条件的医疗用碳酸钙组合物的制造方法是有用的。
[0523]
选自有机溶剂、水溶性有机物、氨及铵盐的组中的至少一者抑制方解石形成或方解石晶体的生长，因此，“(d2)使原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子、和选自有机溶剂、水溶性有机物、氨及铵盐的组中的至少一者”的工序是优选的。
[0524]
由原料钙组合物形成满足(d)的条件的医疗用碳酸钙组合物的反应必需在原料钙组合物的内部也进行，因此，有时优选将抑制方解石形成或方解石晶体的生长的前述物质添加在原料钙组合物中。
[0525]
即，“(d3)使包含选自有机溶剂、水溶性有机物、氨及铵盐的组中的至少一者的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子、和选自有机溶剂、水溶性有机物、氨及铵盐的组中的至少一者”的工序有时作为满足(d)的条件的医疗用碳酸钙组合物的制造方法是优选的。包含有机溶剂的原料钙组合物可以作为糊剂来处理，因此，有时从操作性的观点考虑也是有用的。
[0526]
甲醇、乙醇、及碳酸铵是蒸发的物质，容易从所制造的医疗用球霰石组合物中除去。另外，甘油、乙二醇类是水溶性高的物质，容易从所制造的医疗用球霰石组合物中除去。此处所谓乙二醇类，是指乙二醇及聚乙二醇。
[0527]
它们从制造工序的简便性与球霰石抑制效果的均衡性的观点考虑是优选的物质。即，“(d4)使原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子、和选自甲醇、乙醇、甘油、乙二醇类及碳酸铵的组中的至少一者”的工序作为满足(d)的条件的医疗用碳酸钙组合物的制造方法是更优选的，“(d5)使包含选自甲醇、乙醇、甘油、乙二醇类及碳酸铵的组中的至少一者的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子、和选自甲醇、乙醇及碳酸铵的组中的至少一者的工序”是进一步优选的。
[0528]
如上所述，呈亚稳相的球霰石转变为呈稳定相的方解石。因此，“(d6)抑制从球霰石向方解石的转变的工序”对于满足(d)的条件的医疗用碳酸钙组合物而言是有用的。如上所述，从球霰石向方解石的转变被水促进。通过原料钙组合物与二氧化碳的反应而制造医疗用球霰石组合物的情况下，在原料钙组合物的内部作为副产物而生成了与碳酸钙等摩尔的水，因此，“(d7)从原料钙组合物中除去水的工序”对于满足(d)的条件的医疗用碳酸钙组合物而言是有用的。
[0529]
为了将在原料钙组合物内作为副产物而生成的水除去，需要通过蒸发等使水扩散，从原料钙组合物的内部排出至外部。在正在将原料钙组合物碳酸化的过程中，为了将水除去，也可以实施进行减压操作的工序等，但“(d8)使包含有机溶剂的二氧化碳或碳酸根离子在原料钙组合物周边流动的工序”是有用的，这是因为原料钙组合物的内部的水容易被蒸发，并且可以连续地进行。作为使包含有机溶剂的二氧化碳或碳酸根离子在原料钙组合物周边流动的方法，可示例：利用风机(fan)等将包含有机溶剂的二氧化碳或碳酸根离子吹喷至原料钙组合物，或者，在原料钙组合物周边使包含有机溶剂的二氧化碳或碳酸根离子循环。
[0530]
医疗用球霰石组合物可通过在特定条件下向原料钙组合物赋予二氧化碳而制造，作为原料钙组合物，优选为氢氧化钙。这是因为其不会作为副产物而生成水以外的组合物。通常使用氢氧化钙压粉体，但若将氢氧化钙压粉体浸渍于有机溶剂等液相中，则崩溃而不能保持形态。因此，需要以气相赋予二氧化碳。另一方面，在气相的情况下，与液相相比，不易发生均匀反应。因此，采用在选自(d1)～(d8)的组中的至少一个条件下制造医疗用球霰石组合物的工序、并且“(d9)使原料钙组合物以气相暴露于二氧化碳或碳酸根离子从而进行部分碳酸化、然后使该原料钙组合物以液相暴露于二氧化碳或碳酸根离子的工序”是有用的。
[0531]
将氢氧化钙压粉体等浸渍于90％乙醇等液相中时会崩溃，但若将氢氧化钙糊剂等装入模具中并浸渍于液相中，则不会崩解。因此，采用在选自(d1)～(d8)的组中的至少一个条件下制造医疗用球霰石组合物的工序、并且“(d10)使装在模具内的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子的工序”是有用的。模具的形状没有特别限定，但由于需要与二氧化碳或碳酸根离子进行反应，因此需要为至少一部分敞开、能够与外部的二氧化碳或碳酸根离子进行反应的模具。为了从表面整体进行反应，由透气性材料制造的模具是优选的。从装在模具内的原料钙组合物不需要浸渍于液相中、在以气相进行反应时也能制造所期望的形态的医疗用球霰石组合物等的观点考虑是有用的。
[0532]
若向氢氧化钙压粉体、氢氧化钙糊剂等原料钙组合物暴露二氧化碳或碳酸根离子，则可制造医疗用球霰石组合物，即使在原料钙组合物中包含氯化钠、磷酸二氢钠、聚合物珠等造孔材料、纤维，造孔材料、纤维也不反应。造孔材料对于多孔体制造而言是有用的，
纤维对于操作性优异的组合物的制造而言是有用的。例如，若采用在选自(d1)～(d8)的组中的至少一个条件下制造医疗用球霰石组合物的工序、并且“(d11)使包含造孔材料的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子”，则能够制造包含造孔材料、且满足(d)的条件的医疗用碳酸钙组合物。通过将该造孔材料除去，能够制造医疗用碳酸钙多孔体、医疗用磷酸钙多孔体等。造孔材料混合在原料碳酸钙中即可。
[0533]
另外，若采用在选自(d1)～(d8)的组中的至少一个条件下制造医疗用球霰石组合物的工序、并且“(d12)使被纤维连接的原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子”，则能够制造被纤维连接的颗粒等的、满足(d)的条件的医疗用碳酸钙组合物。如上所述，用纤维进行了连接的医疗用碳酸钙组合物、医疗用磷酸钙组合物的操作性优异。
[0534]
(优选的原料钙组合物)
[0535]
在满足(d)的条件的医疗用碳酸钙组合物的制造工序中，原料钙组合物只要是含有钙的组合物，就没有特别限定，但特别优选为氢氧化钙和氧化钙。这是因为，如上所述，在向两者暴露碳酸或碳酸根离子的工序中形成碳酸钙时，不会作为副产物而生成水以外的组合物。
[0536]
(有机溶剂)
[0537]
本发明中所谓的有机溶剂是有机物的溶剂，包括含水有机溶剂。作为有机溶剂，可示例醇、酮、己烷等。
[0538]
从抑制方解石形成的能力、成本、含水能力、除去容易性的观点考虑，优选为醇或酮，更优选为低级醇或低级烷基酮，进一步优选为碳原子数1～4的脂肪族醇或总碳原子数3～6的二低级烷基酮。
[0539]
作为低级醇，可示例甲醇、乙醇、丙醇等。甲醇、乙醇及丙醇是优选的，甲醇及乙醇是更优选的。
[0540]
作为低级烷基酮，可示例丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮等，尤其丙酮、甲基乙基酮是最合适的。
[0541]
(水溶性有机物)
[0542]
本发明中所谓的水溶性有机物是溶解于水的有机物，包括有机物的盐。例如，可示例非离子表面活性剂、木质素磺酸盐、蔗糖等糖类、烷基胺盐型表面活性剂、甘油、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙烯二醇等。
[0543]
水溶性有机物需要在制造医疗用碳酸钙组合物后完全除去，与蒸发的有机溶剂、氨、氯化铵相比有用性差的情况较多，但甘油、乙二醇、聚乙二醇的粘度和在水中的溶解度高，因此有时在挤出成型及从制造物的除去中是有用的。
[0544]
(氨、铵盐)
[0545]
本发明中所谓的氨是nh3，包括氨水nh4oh。另外，本发明中所谓的铵盐是氨的盐，可示例碳酸铵、氯化铵、硝酸铵等。
[0546]
其中，碳酸铵在碳酸化工序中也可使用，因此是特别有用的。
[0547]
[ii医疗用碳酸钙组合物的制造方法：(d)球霰石烧结体]
[0548]
接下来，对[6]进行说明。
[0549]
如上所述，球霰石为亚稳相，并且，作为低温稳定相而为人所知，因此不认为其能够烧结。然而发现，通过“对包含20质量％以上的球霰石的碳酸钙粉末进行压粉，并且进行
烧成”的工序，能够制造包含20质量％以上的球霰石的医疗用球霰石烧结体。压粉及烧成条件没有特别限定，为粉末凝结从而能够制造烧结体的条件即可，作为压粉压力，优选为100mpa以上，更优选为130mpa以上，进一步优选为160mpa以上。作为烧成温度，优选为200℃以上，更优选为220℃以上，进一步优选为240℃以上。若对包含20质量％以上的球霰石的碳酸钙压粉体进行烧成，则发生烧结，但在一定温度以上，球霰石分解而成为方解石。该温度也依赖于环境，因此没有特别限定，但在大气烧成的情况下，烧成温度优选为600℃以下，更优选为550℃以下，进一步优选为500℃以下。需要说明的是，如上所述，呈亚稳相的球霰石向呈稳定相的方解石的相转变会被水分促进。因此，不含水分的烧成条件是优选的，二氧化碳气氛从抑制分解的观点考虑也是更优选的。因此，不含水分的二氧化碳气氛是进一步优选的。
[0550]
[ii医疗用碳酸钙组合物的制造方法：(e)碳酸磷灰石蜂窝结构体]
[0551]
接下来，对[7]进行说明。
[0552]
对于医疗用碳酸钙蜂窝结构体而言，将“(e1)挤出工序”、和选自(e5)～(e9)的组中的一个“脱脂碳酸化工序”作为必需工序，根据需要进行选自(e2)～(e4)、(e10)的组中的工序从而制造。
[0553]
＜(e1)挤出工序＞
[0554]
在挤出工序中，将含有高分子材料的原料钙组合物通过用于形成蜂窝结构的模具挤出，制造体积为3
×
10-11
m3以上、并且具备沿单向延伸的多个贯通孔的原料蜂窝结构体。
[0555]
作为高分子材料，使用已知的高分子材料。需要说明的是，基于使粉末结合这样的含义，有时也将高分子材料称为高分子粘结剂或有机粘结剂，但在本发明中是相同的含义。
[0556]
作为高分子材料，优选作为蜡-丙烯酸树脂系(也简称为蜡系)的有机粘结剂的高分子材料。认为这是因为，与其他成型方法不同，在蜂窝结构体的成型中，挤出时的流动性和挤出后的固化性是必要的。
[0557]
＜(e2)挤出工序后的成型工序＞
[0558]
有时在作为必需工序的(e1)之后进行成型工序也是有用的。
[0559]
本工序中，通过热处理而使以含有高分子材料的原料钙组合物作为组成的蜂窝结构体软化后负载压力，成型为所期望的形状。进行软化的温度根据高分子材料的种类等来进行调整，但通常为50℃以上200℃以下。
[0560]
通过成型为所期望的形态，“(e3)外周侧壁除去工序”变得容易。需要说明的是，所谓挤出工序后，是指含有高分子材料的原料钙组合物从用于形成蜂窝结构的模具通过之后，一边将含有高分子材料的原料钙组合物挤出、一边在含有高分子材料的原料钙组合物刚刚从用于形成蜂窝结构的模具通过之后进行成型的情况也定义为挤出工序后。
[0561]
另外，制造从贯通孔的两端、贯通孔的中央部这三个点通过的圆的直径为1cm以上50cm以下的蜂窝结构体的情况下，优选在该阶段中成型为该形状。
[0562]“(e3)外周侧壁除去工序”中，在(e1)或(e2)之后、并且在选自(e5)～(e9)的组中的一个“脱脂碳酸化工序”之前将外周侧壁除去。
[0563]“(e4)外周侧壁除去工序后的成型工序”中，通过热处理而使以含有高分子材料的原料钙组合物作为组成的蜂窝结构体软化后负载压力，成型为所期望的形状。软化温度根据高分子材料的种类等而进行调整，但通常为50℃以上200℃以下。
[0564]
在作为必需工序的(e1)及作为可选工序的(e2)～(e4)之后进行“脱脂碳酸化工序”。此处所谓“脱脂碳酸化工序”，是指脱脂及形成或保持碳酸钙的工序，在原料钙组合物为碳酸钙的情况下，不需要赋予二氧化碳，但在本发明中，即使在使用碳酸钙作为原料的情况下，也定义为脱脂碳酸化工序。另外，同时进行烧结工序的情况也包括在“脱脂碳酸化工序”中。
[0565]
所谓脱脂，是将高分子材料除去的工序，通常通过热处理来进行。制备氧化铝、堇青石蜂窝结构体的情况下，这些陶瓷不被热分解，因此脱脂是比较容易的，但在本发明的反应性高的医疗用碳酸钙组合物的制造中，脱脂是极其困难的。这是因为，碳酸钙或制造碳酸钙的原料在高温下被热分解，或者变为反应性差的碳酸钙。因此，必须在特定条件下进行脱脂、使高分子材料或作为其热分解产物的酸溶解残留物为1质量％以下。在脱脂工序后使酸溶解残留物为1质量％以下是必要条件，优选设定为0.5质量％以下，更优选设定为0.3质量％以下，进一步优选设定为0.1质量％以下，理想的是设定为实质上0质量％。
[0566]
组成、气孔率、粒径、气氛、温度、脱脂时间、升温速度等各种条件对脱脂造成影响。脱脂的指标为脱脂后的碳酸钙组合物的酸溶解残留物，不能通过色调等进行评价。
[0567]
需要说明的是，如上所述，有时也需要与脱脂同时地或在脱脂之后进行碳酸化。
[0568]
脱脂碳酸化工序是包括选自下述(e5)～(e9)的组中的至少一个工序的工序。需要说明的是，以在基于压汞法的细孔分布测定中、相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积变得大于0.02cm3/g的方式进行脱脂碳酸化。细孔容积在脱脂温度高时变小，因此，在细孔容积为0.02cm3/g以下的情况下，可以通过降低脱脂温度来增大细孔容积。
[0569]
关于＜(e5)脱脂碳酸钙烧结工序＞
[0570]
如专利文献11中记载的那样，关于碳酸钙蜂窝结构体的制造，碳酸钙由于缺乏烧结性、在高温下被热分解而不适合作为原料，认为使用了氢氧化钙的方法是有用的。即，在需要较大量的高分子材料的蜂窝结构体的制造中，由含有高分子材料的钙组合物蜂窝结构体制造医疗用碳酸钙蜂窝结构体的情况下，不能向粉末间负载压力，因此，认为与陶瓷压粉体的烧结相比需要高温。然而，碳酸钙在高温下被热分解。此外，由于碳酸钙缺乏烧结性，因此认为对使用含有高分子材料的碳酸钙粉末制造的含有高分子材料的碳酸钙蜂窝结构体进行烧结是不可能的。
[0571]
然而，令人惊讶地发现，在特定条件下，含有高分子材料的碳酸钙能够以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂，碳酸钙被烧结而制造了机械强度大的医疗用碳酸钙多孔体。
[0572]
由含有高分子材料的碳酸钙蜂窝结构体制造机械强度优异的医疗用碳酸钙蜂窝结构体所必需的条件是，在以下记载的特定条件下进行加热脱脂，使得酸溶解残留物成为1质量％以下，但目前其详细的理由未被充分阐明。
[0573]
碳酸钙直到约500℃为止难以被热分解。因此，直到约500℃为止无需控制气氛，可以在大气中进行加热。在大气中，于高于约500℃的温度开始被热分解，经时性地成为氧化钙，但在二氧化碳气氛中，直到920℃为止是稳定的。因此，于高于约500℃的温度进行加热脱脂的情况下，必须提高二氧化碳分压并在碳酸钙不被热分解的条件下进行加热脱脂。碳酸钙的烧结温度如后文所述地因粉末的尺寸等而变动。另外，制造反应性高的碳酸钙蜂窝
的情况下，必须以在基于压汞法的细孔分布测定中、相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积变得大于0.02cm3/g的方式进行脱脂碳酸化。需要说明的是，由于成本等的关系，通常期望大气中的加热脱脂，但从抑制碳酸钙的分解的观点考虑，优选在比空气中的二氧化碳浓度高的二氧化碳浓度下进行加热脱脂。
[0574]
如上所述，本发明中，烧结的有无通过在浸渍于水中并进行超声波照射的条件下是否不崩溃而能够保持形态来判断。
[0575]
关于＜(e6)脱脂碳酸化工序＞
[0576]
在氧浓度小于30％的条件下将含有高分子材料的氢氧化钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂、同时进行碳酸化的工序中，通过加热将含有高分子材料的氢氧化钙脱脂，同时进行碳酸化。此处所谓同时，是指在一个工序中同时，实际上通过加热会先进行脱脂。与高分子材料的脱脂同时地进行碳酸化的情况下，加热脱脂温度和加热脱脂气氛的控制、加热脱脂时间是重要的。这是因为，在二氧化碳分压低的条件下，氢氧化钙从约345℃开始被热分解而成为氧化钙。直到该温度为止无需增加二氧化碳分压，但在工序中使二氧化碳分压变动是繁琐的，因此，优选从最初预先增加二氧化碳分压。
[0577]
如专利文献12中记载的那样，关于脱脂，认为需要使高分子材料焚烧，但深入研究的结果发现，焚烧为脱脂的一个方法，即使不进行焚烧也能够通过解聚、蒸发等进行脱脂。另外发现，若使高分子材料焚烧，有时发生不完全燃烧，残存作为酸溶解残留物的碳。
[0578]
因此，令人惊讶地发现，有时优选在高分子材料不被焚烧的条件下进行脱脂。为了通过高分子材料的解聚、蒸发等焚烧以外的方法进行脱脂，氧浓度必须以氧的体积％计小于30％。作为氧浓度，优选小于15％，更优选小于10％，不存在氧的情况、即实质上氧浓度为0％是进一步优选的。
[0579]
需要说明的是，含有高分子材料的氢氧化钙与含有高分子材料的碳酸钙的脱脂行为不同。将含有高分子材料的碳酸钙加热脱脂的情况下，即使存在氧，也不易残存酸溶解残留物。另一方面，对于含有高分子材料的氢氧化钙而言，若存在氧，则容易残存酸溶解残留物。其原因未被充分阐明，但认为是由氢氧化钙与高分子材料的反应性导致的。即，碳酸钙与高分子材料的反应性是有限的，因此高分子材料容易通过解聚、蒸发等而被脱脂。另一方面，认为氢氧化钙与高分子材料的反应性比较高，因此氢氧化钙与高分子材料发生相互作用或反应。认为与氢氧化钙进行了相互作用或反应的高分子材料容易通过解聚、蒸发等而被脱脂。
[0580]
为了防止氢氧化钙的热分解、并且进行脱脂碳酸化，优选在二氧化碳为50体积％以上、氧小于30体积％的条件下于600℃以上800℃以下进行脱脂碳酸化。
[0581]
本发明的必要条件之一是将高分子材料完全脱脂，即使在二氧化碳为50体积％以上、氧小于30体积％的条件下于600℃以上800℃以下进行脱脂碳酸化也未能完全脱脂的情况下，成为不包括于本发明中的制造方法。另外，在蜂窝结构体的情况下，必须以在基于压汞法的细孔分布测定中、相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积变得大于0.02cm3/g的方式进行脱脂碳酸化。适当地对热处理温度、热处理气氛、热处理时间进行研究，在高分子材料能够完全脱脂的条件下进行热处理。
[0582]
＜关于(e7)经由氧化钙的脱脂碳酸化工序＞
[0583]
上述的“(e6)脱脂碳酸化工序”中，能够比较简便地由含有高分子材料的氢氧化钙
多孔体制造方解石多孔体，但因为于600℃以上800℃以下形成方解石，所以能制造的方解石多孔体的反应性不足的情况较多。其原因未被充分阐明，但认为是由于通常需要600℃以上800℃以下的热处理，会形成反应性低的方解石。
[0584]
从该观点考虑，于高温进行脱脂工序，降低温度后形成方解石或球霰石即可。
[0585]
若在不由含有高分子材料的氢氧化钙多孔体形成方解石的情况下进行加热脱脂，则氢氧化钙发生热分解而成为氧化钙。由于是高温处理，因此具有能完全地进行脱脂的优点。若热处理温度变高，则氧化钙多孔体变得致密、或者结晶度变高，不能制造结晶度低的碳酸钙。因此，制造氧化钙的热处理温度优选为700℃～1000℃，更优选为750℃～950℃，进一步优选为800℃～900℃。
[0586]
对于含有高分子材料的碳酸钙多孔体而言也同样地，若进行加热脱脂，则碳酸钙发生热分解而成为氧化钙。碳酸钙与氢氧化钙相比反应性低，因此能够于低温度下进行加热脱脂。由含有高分子材料的碳酸钙多孔体制造氧化钙的热处理温度优选为500℃～1000℃，更优选为530℃～800℃，进一步优选为550℃～650℃。
[0587]
在进行了脱脂之后，降低温度后向氧化钙多孔体赋予二氧化碳，制造方解石多孔体、或球霰石多孔体。向氧化钙多孔体赋予二氧化碳的温度越低，则能够制造反应性越高的方解石多孔体，但在二氧化碳的赋予上耗费时间。从两者的均衡性考虑，作为向氧化钙多孔体赋予二氧化碳的温度，优选为300℃～500℃，更优选为310℃～400℃，进一步优选为320℃～380℃。由氧化钙多孔体制造球霰石多孔体的情况下，通过前述的(d1)～(d12)等的方法向氧化钙多孔体赋予二氧化碳。
[0588]
＜关于(e8)经由碳酸钙、氧化钙的脱脂碳酸化工序＞
[0589]
通过前述“(e7)经由氧化钙的脱脂碳酸化工序”，能够制造反应性高的方解石多孔体、或反应性极高的球霰石多孔体，但与由含有高分子材料的氢氧化钙多孔体直接形成氧化钙多孔体的情况相比，如果在二氧化碳存在下对含有高分子材料的氢氧化钙进行热处理而制成含有高分子材料的碳酸钙多孔体，然后进行加热脱脂从而制成氧化钙多孔体，降低温度后向氧化钙多孔体赋予二氧化碳从而制造方解石多孔体或球霰石多孔体，则能够制造机械强度更大的碳酸钙多孔体，或者不易形成开裂的碳酸钙多孔体。其原因未被充分阐明，但认为是由于，通过向氢氧化钙赋予二氧化碳，能够减少作为机械强度差的氢氧化钙多孔体而被加热的时间。需要说明的是，与“(e7)经由氧化钙的脱脂碳酸化工序”相同地，作为向氧化钙多孔体赋予二氧化碳的温度，优选为300℃～500℃，更优选为310℃～400℃，进一步优选为320℃～380℃。
[0590]
＜关于(e9)硫酸钙脱脂碳酸化工序＞
[0591]
与前述使用碳酸钙或氢氧化钙的情况相比，在使用硫酸钙的情况下，能够制造微气孔多的方解石多孔体。其原因未被充分阐明，但推测其原因之一是硫酸钙的晶体结构粗大。
[0592]
将含有高分子材料的硫酸钙以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式加热脱脂、然后向所制造的硫酸钙多孔体赋予二氧化碳或碳酸根离子从而制成碳酸钙的脱脂碳酸化工序中，使用硫酸钙作为原料钙组合物。首先，进行下述工序：于700℃以上，通过热处理而将含有高分子材料的硫酸钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式脱脂。接下来，向所制造的硫酸钙多孔体赋予碳酸根离子，从而制造医疗用碳酸钙多孔体。
[0593]
硫酸钙即使在比较高的温度下也稳定。700℃以上的脱脂是必要条件，但最终热处理温度优选为750℃～1100℃，更优选为800℃～1000℃，进一步优选为850℃～950℃。
[0594]
＜(e10)在脱脂碳酸化工序之后进行的形状精加工工序＞
[0595]
在(e5)～(e9)中记载的任意一个脱脂碳酸化工序之后，实施“(e10)在脱脂碳酸化工序之后进行的形状精加工工序”。形状精加工工序中，进行外周侧壁除去等形状的精加工。
[0596]
[ii医疗用碳酸钙组合物的制造方法：(e)特定的碳酸钙蜂窝结构体]
[0597]
接下来，对[8]进行说明。
[0598]
下述医疗用碳酸钙组合物的制造方法是有用的：其为满足前述(e)的医疗用碳酸钙组合物的制造方法，其特征在于，满足选自下述(e11)～(e14)的组中的至少一个条件。
[0599]
(e11)为下述工序：在前述“(e1)挤出工序”中，以蜂窝结构体的外周侧壁的厚度比隔壁的厚度厚、并且与贯通孔垂直的面的截面积为1cm2以上的方式挤出。
[0600]
这是因为，若与贯通孔垂直的面的截面积成为1cm2以上，则从挤出时的形态保持等方面考虑，以外周侧壁的厚度比蜂窝结构体的壁厚更厚的方式挤出时更容易保持形态。
[0601]
另一方面，在外周侧壁的厚度比蜂窝结构体的壁厚更厚、并且与贯通孔垂直的面的截面积为1cm2以上的含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体的脱脂碳酸化工序中，容易由于外周侧壁与隔壁的收缩的差异而在外周侧壁与隔壁之间、蜂窝结构体内部形成裂纹。因此，优选在选自前述(e5)～(e9)的组中的一个脱脂碳酸化工序之前进行“(e3)外周侧壁除去工序”。
[0602]
与贯通孔垂直的面的截面积小于1cm2的情况下，挤出时的形态保持的问题是有限的。在外周侧壁的厚度与蜂窝结构体的隔壁的厚度相同、或更小的情况下，收缩率相同、或更小，因此，“(e3)外周侧壁除去工序”的必要性是有限的。另外，与贯通孔垂直的面的截面积小于1cm2的情况下，即使收缩率不同，由于收缩量之差有限，因此也不易产生裂纹。因此，“(e3)外周侧壁除去工序”的必要性是有限的。
[0603]
(e12)为下述制造方法：在选自前述“(e1)挤出工序”、“(e2)挤出工序后的成型工序”、“(e4)外周侧壁除去工序后的成型工序”、“(e10)在脱脂碳酸化工序之后进行的形状精加工工序”的组中的至少一个工序中，向经热软化的以含有高分子材料的原料钙组合物作为组成的蜂窝结构体负载压力，以从贯通孔的两端、该贯通孔的中央部这三个点通过的圆的直径成为1cm以上50cm以下的方式进行弯曲成型。
[0604]
软化温度根据高分子材料的种类等而进行调整，但通常为50℃以上200℃以下。
[0605]
(e13)是前述“(e3)外周侧壁除去工序”通过磨削来进行、前述“(e10)在脱脂碳酸化工序之后进行的形状精加工工序”通过研磨来进行的制造方法，作为外形形态优异的医疗用碳酸钙蜂窝的制造方法是有用的。
[0606]
虽然认为是在由含有高分子材料的原料钙组合物形成的原料蜂窝结构体的外周侧壁除去中特有的现象，但若针对该原料蜂窝结构体的外周侧壁、使用金刚石头(diamond point)等而尝试通过研磨进行削除，则外周侧壁被削除，但形成新的外周侧壁。认为这是由于外周侧壁因由研磨工序造成的发热而软化所导致的。另一方面，由磨削工序造成的发热与研磨工序相比是有限的。因此，外周侧壁除去工序优选通过刨机等的磨削来进行。
[0607]
若通过对将该原料蜂窝结构体脱脂并碳酸化而制造的碳酸钙蜂窝结构体进行磨
削来进行外周侧壁精加工除去工序，则发生掉屑(chipping)。因此，外周侧壁除去精加工工序不通过磨削来进行，而优选通过使用了金刚石头等的研磨来进行。
[0608]
(e14)是前述“(e1)挤出工序”的原料钙组合物为无水硫酸钙的制造方法。
[0609]
至今为止，没有制造硫酸钙蜂窝结构体。在原料蜂窝结构体形成工序中的挤出工序中，对原料钙组合物与高分子材料的混合物进行加热。硫酸钙存在无水物、半水合物、二水合物，但在使用含水硫酸钙作为原料钙组合物的情况下，水分蒸发，由含有高分子材料的硫酸钙形成的原料蜂窝结构体膨胀，蜂窝结构变形。因此，必须使用无水硫酸钙作为硫酸钙。
[0610]
[ii医疗用碳酸钙组合物的制造方法：(f)氧化钙颗粒的膨胀]
[0611]
接下来，对[9]、即使用氧化钙颗粒作为原料来制造满足前述(f)的医疗用碳酸钙组合物的工序进行说明。
[0612]
为了使颗粒以留有空隙的方式结合，需要向颗粒赋予某种结合能力。作为向颗粒赋予某种结合能力的方法，可区分为使用高分子材料的情况和不使用高分子材料的情况。首先，对不使用高分子材料的制造方法进行说明。不使用高分子材料的情况下，需要利用原料钙组合物的结合，由氧化钙的水合等导致的膨胀、及硫酸钙的固化反应是有用的。首先，对使用氧化钙颗粒作为原料的制造方法进行说明。
[0613]
氧化钙在赋予水、乙酸等时发生膨胀而成为氢氧化钙、乙酸钙，因此，利用该反应使颗粒彼此结合，并使其碳酸化。该制造方法中，包括下述(f1)和(f2)、并且包括(f3)与(f4)中的至少一个是必要条件。
[0614]
关于＜(f1)导入封闭工序＞
[0615]
本工序中，将氧化钙颗粒装入反应容器中，以颗粒不从反应容器排出的方式将反应容器的开口部封闭。这是出于使反应容器内的颗粒彼此均匀地结合、或者向颗粒间附加压缩应力的目的而进行的工序。若不进行封闭工序，则颗粒彼此不均匀地结合，因此，作为医疗用多孔体是不优选的。为了形成均匀的多孔体结构，必须将反应容器的开口部封闭，不将开口部封闭的导入工序是不包括于本发明中的发明。需要说明的是，颗粒是否从反应容器排出是封闭的有无的判断基准，颗粒不从反应容器排出这样的开口部的开口定义为实质上封闭。另外，即使是网状的反应容器，以颗粒不从反应容器排出的方式进行封闭的情况下，也定义为进行了导入封闭工序。
[0616]
关于＜(f2)多孔体形成工序＞
[0617]
其为在导入封闭工序之后向反应容器内部的氧化钙颗粒赋予水或乙酸的工序。氧化钙颗粒通过与水或乙酸的反应而成为氢氧化钙或乙酸钙，并且发生膨胀。通过导入封闭工序，反应容器的开口部已被封闭，因此，颗粒彼此的接触程度变高，形成具有均匀的气孔结构的氢氧化钙多孔体或乙酸钙多孔体。另外，由于氧化钙颗粒发生膨胀，因此，由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积成为0.05cm3/g以上。
[0618]
关于＜(f3)碳酸化工序＞
[0619]
在制造了氢氧化钙多孔体的情况下，接下来，与氢氧化钙多孔体形成工序同时地或在氢氧化钙多孔体形成工序之后，向氢氧化钙多孔体赋予二氧化碳。氢氧化钙多孔体被碳酸化，成为碳酸钙多孔体。
[0620]
另一方面，在制造了乙酸钙多孔体的情况下，对形成的乙酸钙多孔体进行热处理。
乙酸钙被热分解而成为碳酸钙多孔体。热处理于乙酸钙的分解温度即400℃以上进行。
[0621]
关于＜(f4)氧化钙碳酸化工序＞
[0622]
通过包括前述(f1)～(f3)中的全部的制造工序也能够制造医疗用碳酸钙多孔体。然而，有时该多孔体的抗压强度小。为了增大抗压强度，下述工序是有用的：对氢氧化钙多孔体、碳酸钙多孔体或乙酸钙多孔体进行热处理从而制造氧化钙多孔体，使该氧化钙暴露于二氧化碳从而制造碳酸钙多孔体。
[0623]
[ii医疗用碳酸钙组合物的制造方法：(f)硫酸钙颗粒的固化反应]
[0624]
接下来，对[10]进行说明。
[0625]
也可以通过使合适尺寸的硫酸钙颗粒彼此固化从而制造满足前述(f)的医疗用碳酸钙组合物。
[0626]
即，可以通过硫酸钙颗粒与包含碳酸根离子的水的固化反应、或者硫酸钙半水合物颗粒或硫酸钙无水合物颗粒与水的固化反应来制造多孔体。在前者的情况下，直接制造了碳酸钙多孔体。在后者的情况下，制造了硫酸钙二水合物多孔体，因此，通过碳酸化工序而使该多孔体从硫酸钙二水合物组成转化为碳酸钙。即，前者是包括下述(f5)及(f6)的工序的制造方法，后者是包括下述(f5)、(f7)及(f9)的工序、并将(f8)的工序作为可选工序的制造方法。通过这些方法，能够提供满足前述(f)的医疗用碳酸钙组合物的制造方法。
[0627]
关于＜(f5)导入工序＞
[0628]
本工序中，将硫酸钙颗粒装入反应容器中。
[0629]
关于＜(f6)多孔体形成碳酸化工序＞
[0630]
其为使装在反应容器中的硫酸钙颗粒与碳酸根离子进行反应的工序。
[0631]
例如，将装在反应容器中的硫酸钙颗粒浸渍于碳酸钠水溶液中即可。本工序中，硫酸钙颗粒在保持宏观形态的状态下被组成转化为碳酸钙。同时地，通过所形成的碳酸钙晶体的桥连，颗粒彼此固化，形成了颗粒结合多孔体。
[0632]
关于＜(f7)多孔体形成工序＞
[0633]
硫酸钙颗粒的组成为硫酸钙半水合物或硫酸钙无水合物的情况下，若向装在反应容器中的颗粒赋予水，则颗粒在保持宏观形态的状态下被组成转化为碳酸钙。同时地，通过所形成的碳酸钙晶体的桥连，颗粒彼此固化，形成了颗粒结合多孔体。
[0634]
关于＜(f8)热处理工序＞
[0635]
本工序为根据需要对通过“(f7)多孔体形成工序”制造的硫酸钙二水合物多孔体进行热处理、进行脱水从而制成硫酸钙无水合物多孔体的工序。通过热处理工序，能够制造抗压强度大的医疗用碳酸钙多孔体。
[0636]
关于＜(f9)碳酸化工序＞
[0637]
本工序中，使硫酸钙二水合物多孔体或硫酸钙无水合物多孔体暴露于包含碳酸根离子的水。硫酸钙二水合物多孔体或硫酸钙无水合物多孔体在维持宏观形态的状态下组成被转化为碳酸钙，制造了医疗用碳酸钙多孔体。
[0638]
通过(f5)或(f9)工序，由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积成为0.05cm3/g以上。
[0639]
[ii医疗用碳酸钙组合物的制造方法：(f)使用高分子的工序]
[0640]
接下来，对[11]、即使用高分子材料的、满足前述(f)的医疗用碳酸钙组合物的制
造方法进行说明。
[0641]
若使用作为原料钙组合物与高分子材料的混合物的含有高分子材料的原料钙组合物，则能够利用高分子材料使该混合物颗粒结合。另一方面，由于使用高分子材料，因此，如前文所述，为了制造本发明的医疗用碳酸钙组合物，必须通过脱脂将高分子材料除去。必须在特定条件进行脱脂、使高分子材料或作为其热分解产物的酸溶解残留物为1质量％以下这一点也与医疗用碳酸钙蜂窝结构体的情况相同。
[0642]
通过将下述(f10)及(f11)、与选自前述(e5)～(e9)的组中的一个作为必需工序，将前述(e10)作为可选工序，能够提供满足前述(f)的医疗用碳酸钙组合物的制造方法。
[0643]
关于＜(f10)导入工序＞
[0644]
其是将体积为10-12
m3以上的含有高分子材料的原料钙组合物颗粒装入反应容器中的工序。
[0645]
关于＜(f11)多孔体形成工序＞
[0646]
本工序中，通过对反应容器内部的该颗粒进行热处理从而使表面彼此进行热软化并熔接的工序、将该颗粒的表面溶解从而使该颗粒的表面彼此结合的工序、利用增塑剂使该颗粒的表面彼此融合的工序中的任意工序，制造体积为3
×
10-11
m3以上、并且最大直径长度为50μm以上500μm以下的多个颗粒结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体，并且，所述颗粒结合多孔体的由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积为0.05cm3/g以上。
[0647]
通过进行热处理从而使表面彼此进行热软化并熔接的工序中，对该颗粒进行加热。在热塑性高分子的情况下，颗粒发生软化，利用颗粒的自重或来自反应容器的压缩应力而使已软化的颗粒熔接。
[0648]
通过将颗粒的表面溶解从而使该颗粒的表面彼此结合的工序中，利用丙酮、二甲基亚砜等溶剂等使颗粒的表面溶解，使颗粒彼此结合。
[0649]
利用增塑剂使该颗粒的表面彼此融合的工序中，可示例下述方法：预先向含有高分子材料的原料钙组合物颗粒内部添加增塑剂，通过使颗粒彼此接触从而使颗粒彼此融合的方法；向颗粒的表面赋予增塑剂，使颗粒表面软化从而使颗粒彼此融合的方法。
[0650]
[ii医疗用碳酸钙组合物的制造方法：(g)气孔集聚多孔体]
[0651]
接下来，对[12]、即满足前述(g)的医疗用碳酸钙组合物的制造方法进行说明。
[0652]
该制造方法是将下述(g1)、与选自(d1)～(d10)及(e5)～(e9)的组中的一个作为必需工序、将下述(g2)及(g3)及前述(e10)作为可选工序的制造方法。
[0653]
关于＜(g1)混合工序＞
[0654]“(g1)混合工序”是将原料钙组合物粉末或原料钙组合物糊剂与造孔材料混合的工序。原料钙为氢氧化钙、碳酸钙、硫酸钙等而在水中的溶解度有限的情况下，碳酸钙糊剂更能够确保流动性，是优选的。另一方面，在乙酸钙等水溶性钙化合物的情况下，优选在保持为粉末的状态下进行混合。作为原料钙组合物，没有特别限制，优选为氧化钙、氢氧化钙、碳酸钙，特别优选为氢氧化钙和碳酸钙。
[0655]
作为造孔材料，如上所述，没有特别限制，可示例氯化钠、磷酸二氢钠、聚合物珠等。由于利用造孔材料来控制气孔直径，因此，不包含最大直径长度为800μm以上的造孔材料是必要条件。另外，优选最大直径长度为50μm以上400μm以下的造孔材料。
[0656]
关于＜(g2)压粉工序＞
[0657]“(g2)压粉工序”是对原料钙组合物粉末或原料钙组合物糊剂与造孔材料的混合物进行压粉的工序。作为压粉方法，可以没有限制地使用包含手压的单轴加压、静水压加压等已知的压粉方法。使用原料钙组合物糊剂的情况下，根据需要，在本工序之后进行干燥。在将原料钙组合物糊剂与造孔材料混合的工序中，负载了一定的压力，有时不需要压粉工序，因此，本工序为可选工序。
[0658]
关于＜(g3)造孔材料除去工序＞
[0659]“(g3)造孔材料除去工序”为下述工序：将造孔材料溶解于溶剂从而除去的造孔材料除去工序。以医疗用碳酸钙组合物为原料来制造医疗用磷酸钙多孔体等的情况下，通过将医疗用碳酸钙组合物浸渍于磷酸氢二钠中等的工序，造孔材料被除去，因此，在医疗用碳酸钙组合物的制造阶段中，并非必须将造孔材料除去。因此，(g3)为可选工序。
[0660]
本制造方法中，有时使用高分子材料作为造孔材料。此时，使用高分子材料的碳酸磷灰石蜂窝结构体中的“(e10)在脱脂碳酸化工序之后进行的形状精加工工序”有时变得有用。因此，(e10)也为可选工序。
[0661]
需要说明的是，为了满足(g)的条件，由压汞法测定得到的该气孔集聚型多孔体的10μm以下的细孔容积必须为0.05cm3/g以上。该细孔容积通过(g1)的混合工序中的原料钙组合物粉末与溶剂的混合比、及(g2)的压粉工序中的压粉压力来调整。
[0662]
[ii医疗用碳酸钙组合物的制造方法：脱脂条件]
[0663]
接下来，对[13]进行说明。
[0664]
使用高分子材料的医疗用碳酸钙组合物的制造方法中，必须将所使用的高分子材料除去。将该工序称为脱脂，具体而言，通过高分子材料的解聚、蒸发等而将高分子材料除去。本发明中，制造医疗用碳酸钙蜂窝结构体等的情况下，通过高分子材料的脱脂，含有高分子材料的钙组合物中的钙组合物粉末间的距离变长，因此，优选调整高分子材料的脱脂速度从而以钙组合物粉末间的距离不变长的方式进行调整。需要说明的是，脱脂温度低于200℃的情况下，残存有较多的高分子材料，流动性高，因此，钙组合物粉末间的距离相较而言不变长。
[0665]
因此，在200℃以上的脱脂工序中，优选使含有高分子材料的钙组合物的高分子材料的质量减少小于每分钟1质量％。然而，使含有高分子材料的钙组合物的质量减少小于每分钟1质量％的温度优选设定为150℃以上，更优选设定为100℃以上，进一步优选设定为50℃以上。
[0666]
该高分子材料的减少更优选小于每分钟0.9质量％，进一步优选小于每分钟0.8质量％。
[0667]
需要说明的是，高分子材料的减少速度相对于温度上升而言并不是恒定的，于特定的温度下急剧发生。例如，丙烯酸树脂的解聚于250℃急剧发生。因此，可以通过热质量测定来对该脱脂条件进行优化。基本上，在热质量测定中根据质量减少的微分值来调整加热速度即可，但也可以于比急剧的质量减少开始的温度低约20度的温度保持一定时间。
[0668]
[ii医疗用碳酸钙组合物的制造方法：特定的制造方法]
[0669]
接下来，对[14]进行说明。
[0670]
医疗用碳酸钙组合物的制造工序中，二氧化碳及氧的控制有时是优选的。
[0671]“(l)以30kpa以上的氧分压进行脱脂的工序”有时在脱脂工序中是优选的。高分子材料通过热处理而经由解聚、蒸发、热分解、焚烧被脱脂，有时在氧分压高的情况下更容易被脱脂，有时因酸溶解残留物变少而优选。空气中的氧分压为约20kpa，但优选为30kpa以上，更优选为60kpa以上，进一步优选为90kpa以上。
[0672]“(m)以30kpa以上的二氧化碳分压进行脱脂或碳酸化的工序”有时在脱脂或碳酸化工序中是优选的。这是因为，原料钙组合物的碳酸化需要二氧化碳，以及，有时脱脂不需要进行高分子材料的焚烧，仅通过高分子材料的解聚、蒸发、热分解即可经由脱脂而使酸分解残留物变为1质量％以下。另外，碳酸钙在二氧化碳分压为0kpa的情况下，从340℃左右开始被热分解为氧化钙。因此，有时优选以一定以上的二氧化碳分压进行脱脂或脱脂碳酸化的工序。大气中的二氧化碳量是有限的，为了高效地进行碳酸化，在碳酸化工序中30kpa以上的二氧化碳分压是优选的，更优选为60kpa以上，进一步优选为90kpa以上。另外，有时优选在与纯净的二氧化碳环境等同的环境、即二氧化碳分压为101.3kpa的条件下进行脱脂。
[0673]“(n)在包含氧或二氧化碳的150kpa以上的气体中进行脱脂或碳酸化的工序”有时在脱脂工序及碳酸化工序中是优选的。
[0674]
医疗用碳酸钙组合物的制造工序中，有时进行脱脂或碳酸化。例如，若使二氧化碳流动等、使原料钙组合物暴露于二氧化碳，则原料钙组合物被碳酸化而制造了医疗用碳酸钙组合物，但在使二氧化碳流动的情况下，大多数的二氧化碳未被用于制造而被废弃。另外，将原料钙组合物多孔体、原料钙组合物压粉体碳酸化的情况下，还存在难以向多孔体内部、压粉体内部导入二氧化碳这样的问题。
[0675]
在这样的情况下，优选设定为实质的封闭体系并对封闭体系的内部进行加压。理论上而言，若进行加压，则氧或二氧化碳渗透至多孔体、压粉体的内部，原料钙组合物被暴露于氧或二氧化碳。然而，从效率性的观点考虑，优选为在包含氧或二氧化碳的150kpa以上的气体中进行脱脂或碳酸化的工序。气体的压力优选为150kpa以上，更优选为200kpa以上，进一步优选为300kpa以上。理论上而言，气体的压力没有上限，但由于需要加压封闭体系的反应装置，因此，气体的压力优选为2mpa以下，更优选为1mpa以下，进一步优选为500kpa以下。
[0676]
需要说明的是，为了保持加压状态，反应装置需要实质上设定为封闭体系，但出于将经脱脂的高分子材料成分从反应装置排出等的目的，也可以暂时或在持续性地保持加压的状态下设定为开放体系。
[0677]“(o)将反应容器中的空气的一部分或全部置换成二氧化碳后，将二氧化碳导入反应容器中，由此使反应容器中的二氧化碳浓度增加的工序”有时在碳酸化工序中是有用的。这是为了使二氧化碳分压增大从而加快碳酸化速度。
[0678]
通过从反应容器的一侧导入二氧化碳、从另一侧将大气排出从而将反应容器内的空气置换成二氧化碳的方法是简便且有效的。
[0679]
另外，通过减压工序而减少原料钙组合物中包含的气体之后，将二氧化碳导入反应容器中，由此，从空气向二氧化碳的置换度变得更高。即，为了由氢氧化钙压粉体等原料钙组合物制造不含原料钙组合物的医疗用碳酸钙块等医疗用碳酸钙组合物，需要导入二氧化碳直至压粉体等的内部，仅仅通过扩散的话，耗费时间，或者不能进行碳酸化直至内部。若通过减压工序而减少氢氧化钙压粉体内部的空气等，然后将二氧化碳浓度比空气高的气
体导入反应容器中，则能够导入二氧化碳直至氢氧化钙压粉体内部。
[0680]
为了对反应容器进行减压，可以使反应容器小于大气压即101.3kpa，但优选设定为90kpa以下，更优选设定为60kpa以下，进一步优选设定为30kpa以下。需要通过减压工序而减少氢氧化钙压粉体内部的空气等、然后将二氧化碳浓度比空气高的气体导入反应容器中。在原理上而言，二氧化碳浓度比空气高即可，但导入的气体的二氧化碳浓度优选为10体积％以上，优选为50体积％以上，更优选为90体积％以上，理想的是实质上纯净的二氧化碳。向反应容器中导入二氧化碳时的反应容器的压力没有特别限定。然而，从增大原料钙组合物的反应速度的观点考虑，优选以反应容器的压力成为大气压即101.3kpa以上的方式导入二氧化碳，更优选为150kpa以上，进一步优选为200kpa以上。
[0681]“(p)以封闭体系的反应容器中的压力成为恒定的值的方式供给二氧化碳的碳酸化工序”对于在封闭体系的反应容器中向医疗用钙组合物赋予二氧化碳的工序而言是有用的。需要说明的是，如上所述，本发明中所谓的“封闭体系的反应容器”是非开放体系的反应容器。通常，使用封闭体系的反应容器的碳酸化的成本高，但本发明的医疗用碳酸钙组合物是医疗用材料，从防止异物混入的观点考虑，封闭体系中的制造有时是优选的。
[0682]
除了由原料碳酸钙制造医疗用碳酸钙组合物的情况之外，为了向原料钙组合物赋予碳酸基，需要二氧化碳或碳酸根离子。例如，为了向1摩尔的氢氧化钙赋予二氧化碳从而制造1摩尔的碳酸钙，需要1摩尔的二氧化碳，1摩尔的二氧化碳在标准状态下为约22.4l。
[0683]
因此，为了制造1摩尔的医疗用碳酸钙组合物，需要能包含最低在标准状态下为22.4l的二氧化碳的较大的反应容器。另一方面，通过在封闭体系中以反应容器中的压力成为恒定的值的方式供给二氧化碳，能够利用较小的反应容器来制造。对压力值没有特别限制，但以反应容器中的压力恒定的方式、使用减压阀从二氧化碳储气瓶向反应容器中供给二氧化碳的工序是简便的，因此，优选反应容器中的压力大于大气压。另外，目的是二氧化碳向反应容器内部的供给，若使反应容器中的压力增大至必要以上，则无外乎反应容器变得昂贵、操作变得繁琐。因此，反应容器中的二氧化碳的压力优选比大气压大0.5mpa以下，更优选比大气压大0.3mpa以下，进一步优选比大气压大0.2mpa以下。
[0684]
本工序不仅在气相下的碳酸化中有用，而且在前述(d9)中记载的那样的液相下的碳酸化中也有用。另外，在封闭体系中不消耗二氧化碳以外的气体，因此，若仅进行本工序，则反应容器内的二氧化碳浓度低。因此，优选为包括本工序和“o”工序这两者的工序。
[0685]“(q)对反应容器中的二氧化碳进行搅拌或者使反应容器中的二氧化碳循环的碳酸化工序”有时对于在反应容器中向医疗用钙组合物赋予二氧化碳的工序而言是有用的，特别是在使用封闭体系的反应容器的情况下，有时是有用的。
[0686]
该工序在作为以前述“(d)”为特征的医疗用碳酸钙组合物的制造方法之一的“(d8)”中也是有用的，但并不限定于以前述“(d)”为特征的医疗用碳酸钙组合物的制造方法，有时作为本发明的医疗用碳酸钙组合物的制造方法是有用的。
[0687]
[ii医疗用碳酸钙组合物的制造方法：特定的原料钙组合物]
[0688]
接下来，对[15]进行说明。作为原料钙组合物，广泛使用了包含钙的组合物，但优选原料钙组合物的组成为选自氧化钙、氢氧化钙、碳酸钙的组中的一种。这是因为，在向原料钙组合物中赋予碳酸成分等从而制造医疗用碳酸钙组合物等的工序等中，不会作为副产物而生成水以外的组合物。
[0689]
[ii医疗用碳酸钙组合物的制造方法：特定的原料钙组合物]
[0690]
接下来，对[16]进行说明。[16]特别是与[3]的碳酸钙组合物的制造方法相关，是满足下述条件中的至少一个条件的制造方法。
[0691]
(r1)使用平均粒径为2μm以上8μm以下的碳酸钙粉末。
[0692]
(r2)使用球形度为0.9以上的碳酸钙粉末。
[0693]
(r3)使用mg含量为5
×
10-4
质量％以上3
×
10-3
质量％以下的碳酸钙粉末。
[0694]
(r4)使用sr含量为3
×
10-3
质量％以上1.5
×
10-2
质量％以下的碳酸钙粉末。
[0695]
这些均是用于通过控制微气孔从而提高所制造的医疗用碳酸钙组合物的反应性的条件，通过使用特定的原料钙粉末，可形成优选的微气孔。
[0696]
(r1)与作为原料钙组合物的碳酸钙粉末的特定平均粒径相关。平均粒径优选为2μm以上8μm以下，更优选为3μm以上7μm以下，进一步优选为4μm以上6μm以下。
[0697]
(r2)的球形度优选为0.9以上，更优选为0.95以上。
[0698]
(r3)的mg含量优选为5
×
10-4
质量％以上3
×
10-3
质量％以下，更优选为1
×
10-3
质量％以上2.5
×
10-3
质量％以下，进一步优选为1.5
×
10-3
质量％以上2.5
×
10-3
质量％以下。
[0699]
(r4)的sr含量优选为3
×
10-3
质量％以上1.5
×
10-2
质量％以下，更优选为4
×
10-3
质量％以上1.3
×
10-2
质量％以下，进一步优选为5
×
10-3
质量％以上1
×
10-2
质量％以下。
[0700]
优选满足(r1)～(r4)中的任一个条件，更优选满足多个，进一步优选满足全部。
[0701]
[iii医疗用硫酸钙固化性组合物]
[0702]
接下来，对[17]、即也可以作为医疗用碳酸钙组合物的原料来使用的医疗用硫酸钙固化性组合物进行说明。
[0703]
满足下述(t1)～(t5)中的全部条件的医疗用硫酸钙固化性组合物显示出固化性，因此是有用的医疗用材料。
[0704]
(t1)酸溶解残留物为1质量％以下。
[0705]
(t2)体积为5
×
10-13
m3以上。
[0706]
(t3)作为医疗用组合物，是实质上纯净的硫酸钙。
[0707]
(t4)硫酸钙半水合物含量为50质量％以上。
[0708]
(t5)若将相接触的多个组合物浸渍于水中，则发生固化而形成抗压强度为0.3mpa以上的多孔体。
[0709]
此前，已知硫酸钙半水合物粉末进行固化，但并不知晓酸溶解残留物为1质量％以下、并且作为医疗用组合物而言是实质上纯净的硫酸钙的、体积为5
×
10-13
m3以上的硫酸钙颗粒发生固化而形成抗压强度为0.3mpa以上的多孔体。
[0710]
该颗粒含有50质量％以上的硫酸钙半水合物的情况下，若在水中捏合，则其一部分或全部成为硫酸钙二水合物，通过所析出的硫酸钙二水合物晶体的桥连，颗粒彼此结合而成为多孔体。
[0711]
即使在体积小于5
×
10-13
m3的情况下也能够发生固化而形成多孔体等从而具有有用性，但有用性有限，因此，体积需要为5
×
10-13
m3以上。从对组织侵入而言有用的多孔体的形成及抗压强度的观点考虑，体积优选为5
×
10-13
m3以上1
×
10-9
m3以下，更优选为4
×
10-12
m3以上5
×
10-10
m3以下，体积进一步优选为1.4
×
10-11
m3以上1.1
×
10-10
m3以下。
[0712]
从固化性的观点考虑，硫酸钙半水合物必须为50质量％以上。固化性随着硫酸钙
半水合物的含量增大而变高，因此，硫酸钙半水合物优选为70质量％以上，更优选为80质量％以上，进一步优选为90质量％以上。
[0713]
形成硫酸钙多孔体这一点本身具有有用性，但在多孔体的机械强度小的情况下，有用性小。本发明中，必要条件是若将相接触的多个组合物浸渍于水中、则发生固化而形成抗压强度为0.3mpa以上的多孔体。固化体的抗压强度优选为0.5mpa以上，更优选为1.0mpa以上。抗压强度根据接触的程度的不同而不同，因此，在得到不同的抗压强度的情况下，将高的抗压强度作为该组合物的抗压强度。
[0714]
[iv医疗用硫酸钙组合物的制造方法]
[0715]
接下来，对[18]进行说明。作为医疗用硫酸钙固化性组合物的医疗用硫酸钙半水合物颗粒的制造方法是有用的，所述制造方法的特征在于，其为前述“iii医疗用硫酸钙固化性组合物”的制造方法，并且，所述制造方法包括下述(u2)及(u3)作为必需工序，包括(u1)及(u4)作为可选工序。
[0716]“(u1)高分子材料脱脂工序”是通过热处理对含有高分子材料的硫酸钙颗粒或块进行脱脂从而使酸溶解残留物为1质量％以下的工序。
[0717]
本工序是使用含有高分子材料的硫酸钙块或颗粒作为原料的情况下的工序，是通过热处理对该原料进行脱脂从而使酸溶解残留物为1质量％以下的工序。酸溶解残留物为1质量％以下是必要条件，优选为0.5质量％以下，更优选为0.3质量％以下，进一步优选为0.1质量％以下，理想的是0质量％。热处理通常于700℃以上进行。硫酸钙于700℃以上成为无水物，因此，通过本工序，可制造无水硫酸钙块或无水硫酸钙颗粒。
[0718]“(u2)硫酸钙二水合物制造工序”为下述工序：向通过高分子材料脱脂工序形成的无水硫酸钙或硫酸钙半水合物的颗粒或块赋予水，或者向硫酸钙半水合物粉末赋予水，使其固化，制造硫酸钙二水合物颗粒或块。
[0719]
使用含有高分子材料的硫酸钙的情况下，可通过高分子材料脱脂工序而制造无水硫酸钙颗粒或块，因此，赋予水从而制造硫酸钙二水合物颗粒或块。
[0720]
不需要使用含有高分子材料的硫酸钙的情况下，将硫酸钙半水合物粉末与水混合，使其固化，制造硫酸钙二水合物颗粒或块。
[0721]“(u3)硫酸钙半水合物制造工序”是对硫酸钙二水合物颗粒或块进行脱水从而制造硫酸钙半水合物颗粒或块的工序。
[0722]
本工序是在气相中对硫酸钙二水合物颗粒或块进行脱水、以硫酸钙半水合物成为50质量％以上的方式制造硫酸钙半水合物颗粒或块的工序。通常，大气中等气相中的脱水通过已知的热处理来进行，可以通过热处理时间和热处理温度的优化来容易地控制硫酸钙半水合物的含量。
[0723]“(u4)颗粒尺寸调整工序”是以形成体积为5
×
10-13
m3以上的颗粒的方式调整尺寸的工序。
[0724]
本工序是以形成体积为5
×
10-13
m3以上的颗粒的方式调整尺寸的工序。本工序可以在全部工序中的任意时间点进行。例如，可以通过将硫酸钙粉末与聚乙烯醇等高分子材料混合，进行喷雾干燥，从而形成体积为5
×
10-13
m3以上的球状颗粒。
[0725]
另外，可以对硫酸钙块进行粉碎、筛分。
[0726]
如上所述，需要对体积进行调整以使其为5
×
10-13
m3以上。从对于组织侵入而言有
用的多孔体的形成及抗压强度的观点考虑，优选将体积调整为5
×
10-13
m3以上1
×
10-9
m3以下，更优选调整为4
×
10-12
m3以上5
×
10-10
m3以下，进一步优选调整为1.4
×
10-11
m3以上1.1
×
10-10
m3以下。
[0727]
[v医疗用磷酸钙组合物]
[0728]
接下来，对[19]、即由医疗用碳酸钙组合物制造的医疗用磷酸钙组合物进行说明。
[0729]
下述医疗用磷酸钙组合物的有用性高，所述医疗用磷酸钙组合物的特征在于，满足下述(v1)～(v3)中的全部条件、和选自(v4)～(v10)的组中的至少一个条件，将(v11)或(v12)作为可选条件。
[0730]
需要说明的是，关于(v1)、(v2)、(v5)、(v6)、(v9)、(v10)，各自与前述(a)、(b)、(f)、(g)、(j)、(k)的必要性相同。
[0731]“(v3)作为医疗用组合物，是实质上纯净的磷酸钙，组成为选自碳酸磷灰石、包含hpo4基团的磷灰石、磷酸三钙、白磷钙矿、磷酸氢钙的组中的一种。”中，“作为医疗用组合物，是实质上纯净的磷酸钙，”这一条件是与本发明的医疗用钙组合物共用的事项，其中，组成为选自碳酸磷灰石、包含hpo4基团的磷灰石、磷酸三钙、白磷钙矿、磷酸氢钙的组中的一种的情况下，反应性优异，因此是特别优选的。除磷酸三钙之外的这些磷酸钙基本上不能通过烧结法来制造，可以通过在水溶液中使用碳酸钙等作为前体的溶解析出型的组成转化反应来制造。关于碳酸磷灰石，如专利文献1中记载的那样。反应性高的包含hpo4基团的磷灰石、白磷钙矿、磷酸氢钙也可以在水溶液中制造，但hpo4基团因加热而变成焦磷酸，因此不能通过烧结法来制造。
[0732]
另外，“(v4)具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体(其中，不包括不满足下述条件中的任意条件的蜂窝结构体：组成为磷酸三钙、并且在压汞法测定中相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.01cm3/g以上；从任意一个贯通孔的两端、该贯通孔的中央部这三个点通过的圆的直径为1cm以上50cm以下；在蜂窝结构体中贯通孔方向的隔壁表面的算术平均粗糙度(ra)为0.7μm以上。)。”是与前述“(e)是具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体，并且，在基于压汞法的细孔分布测定中，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积大于0.02cm3/g。”类似的条件，但在组成为磷酸三钙以外的情况下，没有与细孔容积相关的条件。然而，从医疗用磷酸钙组合物向骨的置换、组织亲和性的观点考虑，在基于压汞法的细孔分布测定中，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积大于0.02cm3/g是优选的，该容积更优选为0.04cm3/g以上，进一步优选为0.08cm3/g以上。
[0733]“(v7)在压汞法测定中，相对于细孔径为6μm以下的细孔容积而言的细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积为5％以上。”是与前述“(h)”类似的条件。在以医疗用碳酸钙组合物为原料来制造医疗用磷酸钙组合物时，赋予了磷酸成分，因此细孔容积小的细孔减少。因此，将相对于细孔径为6μm以下的细孔容积而言的细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积设定为5％以上，该细孔容积更优选为7％以上，进一步优选为10％以上。
[0734]“(v8)在任意方向上得到的最大抗压强度为通过下式计算的基准抗压强度[s]以上(其中，不包括是具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体、并且在压汞法测定中、相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.02cm3/g以下的情况。)。
[0735]
s＝s0×c×
exp(-b
×
p)
[0736]
(其中，s0及b为常数，s0为500，b为0.068，c为根据组成确定的常数，在碳酸磷灰石或包含hpo4基团的磷灰石或磷酸三钙的情况下为1，在白磷钙矿的情况下为0.5，在磷酸氢钙的情况下为0.1，p为该组合物的气孔率的百分率。)”是与前述(i)类似的条件，但常数c不是根据碳酸钙的多晶型而是根据组成确定的常数。
[0737]“(v11)以碳酸基含量为10质量％以上的磷灰石作为组成。”是可选条件。另外，由于碳酸含量为10质量％以上，因此是碳酸磷灰石。碳酸磷灰石是脊椎动物的骨组成，因此有用性高。
[0738]“(v12)以碳酸基含量小于10质量％的磷灰石作为组成。”也是可选条件。由于是碳酸基含量小于10质量％的磷灰石，因此成为碳酸基含量小的碳酸磷灰石及羟基磷灰石。根据病症的不同，有时期望缓慢的骨置换。在这样的病症中，优选以碳酸基含量小于10质量％的磷灰石作为组成的医疗用磷酸钙组合物。由于通过磷灰石结构中的碳酸基量来控制骨置换速度，因此，作为碳酸基含量，更优选为6质量％以下，有时进一步优选为3质量％以下。另外，有时也优选为不含碳酸基的羟基磷灰石。
[0739]
[v医疗用磷酸钙组合物：特定的微量成分]
[0740]
接下来，对[20]进行说明。磷酸钙组合物、特别是磷灰石的吸附能力高。另外，在水溶液中制造的磷酸钙的比表面积高。这些磷酸钙组合物已感染的情况下，不能期待组织亲和性。因此，有时优选为包含防止感染的微量成分的磷酸钙组合物。作为微量成分，银或银化合物是有用的。
[0741]
从防止感染的观点考虑，满足(ag1)或(ag2)中的任一者的医疗用磷酸钙组合物是有用的医疗用磷酸钙组合物。满足(ag1)或(ag2)中的任一者、并且满足下述(ag3)～(ag10)的可选条件中的一个的医疗用磷酸钙组合物有时是更优选的医疗用磷酸钙组合物。
[0742]
(ag1)及(ag2)的关于体积的要件的必要性与(a)相同。
[0743]
(ag1)中，0.01质量％以上3质量％以下的银或银化合物包含于磷酸钙化合物中是必要条件，(ag2)中，0.01质量％以上3质量％以下的磷酸银包含于磷酸钙化合物中是必要条件。有时也在磷酸钙晶体结构中引入银，但银主要以银离子的形式发挥抗菌性，因此，为了防止术后感染，未被包含于磷酸钙晶体结构中的银或银化合物是有效的。另外，银或银化合物的含量极其重要，含量小时不发挥抗菌效果，含量大时对组织亲和性造成不良影响。因此，医疗用磷酸钙组合物中含有的银或银化合物必须为0.01质量％以上3质量％以下。该含量优选为0.02质量％以上2质量％以下，更优选为0.03质量％以上1质量％以下，进一步优选为0.05质量％以上1质量％以下。另外，这些含量优选以将磷酸钙晶体结构中包含的银排除的方式得以确保。
[0744]
作为(ag1)的条件的“选自碳酸磷灰石、包含hpo4基团的磷灰石、白磷钙矿、磷酸氢钙的组中的一种”不能通过烧结法来制造，是与在水溶液中制造的磷酸钙相关的条件。使此前不能通过烧结法制造的磷酸钙化合物中含有银或银化合物而得到的磷酸钙组合物是未知的。
[0745]
就(ag2)而言，作为磷酸钙组成，也包含可通过烧结法制造的羟基磷灰石烧结体和磷酸三钙烧结体，但磷酸银晶体与磷酸钙组合物表面结合成为必要条件。若磷酸银晶体与磷酸钙组合物表面结合，则磷酸银从组合物表面溶解，因此抗菌效果高。另外，磷酸银的溶解从未与磷酸钙组合物结合的表面开始发生，因此成为显示出较长期的抗菌功能的磷酸钙
组合物。磷酸银晶体与磷酸钙组合物表面结合的面积比例优选为磷酸银晶体的表面积的20％以上，更优选为30％以上，进一步优选为40％以上。另外，与磷酸钙结合的磷酸银的面积优选为2
×
10-12
m2以上，更优选为6
×
10-12
m2以上，进一步优选为1
×
10-11
m2以上。
[0746]
(ag3)～(ag10)是可选条件，并非必须满足。(ag3)是与(ag1)相关的可选条件。溶解度小的磷酸银能够期待长期的抗菌效果，因此有时比其他银化合物更优选。
[0747]“(ag4)在磷酸钙组合物的表层部和内部包含银或银化合物，表层部的银浓度与距表面向中心方向至少50μm的部位的银浓度之比为1.2以上。”是与在组合物内部具有不同银浓度的特定磷酸钙组合物相关的可选条件。术后感染包括在术后不久发生的早期感染、和例如在手术后经过2个月以后发生感染的迟发性感染等，期望对两者进行防止。在术后早期，较之组织亲和性而言防止感染的优先度更高，因此较高的银浓度是优选的。因此，在进行了基于磷酸钙组合物的组织重建时，期望在该组合物周边游离有较多的银离子。这一点可以通过使该组合物表层部中的银或磷酸银为高浓度而达成。
[0748]
在碳酸磷灰石、磷酸三钙等生物体吸收性磷酸钙的情况下，若表层部被吸收，则表层部的银或银化合物也消失。在术后经过一定期间之后，感染风险降低，因此，组织亲和性的优先度变高，但迟发性感染的防止也是必要的。因此，优选在磷酸钙组合物的表层部和内部这两者中包含银或银化合物，并且，该组合物的表层部的银浓度与距表面向中心方向至少50μm的部位的银浓度之比优选为1.2以上。该比值更优选为2以上，进一步优选为3以上。
[0749]
该组合物中的表层部和内部本质上为破骨细胞吸收的表层部和除该表层部以外的内部。在具有破骨细胞可侵入的30μm以上的连通孔的多孔体的情况下，将除不存在30μm以上的连通孔的部位的表层部(而并非表观上的表面)以外的部位作为内部。对于表层部与内部的银或银化合物的浓度之比而言，通过利用能量色散型x射线分析装置、x射线光电子能谱分析装置等进行表面分析和内部的分析，从而进行定量化。需要说明的是，所谓表层部，设定为位于距表面小于50μm的距离内的部位，所谓内部，设定为距表面至少50μm的部位。难以利用上述测定法进行表层部和内部的银浓度测定的情况下，针对该磷酸钙组合物，使用ph5.5的水溶液进行jis-t0330-3的9.3中规定的溶解速度试验，根据由直到成为与表层部50μm被溶解的情况相同的重量减少为止所溶解的银成分量计算的表层部中含有的银成分浓度、和试样中包含的银成分浓度，计算两者之比。
[0750]
(ag5)～(ag10)是与特定的磷酸钙多孔体相关的可选条件。多孔体与致密体相比，更容易成为感染病灶，由于这些多孔体作为医疗用磷酸钙组合物是有用的，因此是期望防止感染的医疗用磷酸钙组合物。
[0751]
[v医疗用磷酸钙组合物：特定的蜂窝结构体及特定微细结构和组成]
[0752]
接下来，对[21]、即医疗用磷酸钙组合物中特别有用的组合物进行说明。
[0753]
与医疗用碳酸钙组合物同样地，对医疗用磷酸钙组合物要求高反应性和与病症相应的特性。因此，优选满足下述(w1)～(w7)中的至少一个条件。
[0754]“(w1)是具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体，并且，在压汞法测定中，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.01cm3/g以上。”与骨梁部的微气孔相关。组成是与骨传导、骨置换有关的一个因素，大气孔、微气孔也对医疗用组合物的有用性造成大的影响。通过存在特定量以上的特定微气孔，从而对促进基于破骨细胞的吸收性等的有用的性质造成影响。相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的
细孔容积优选为0.01cm3/g以上，更优选为0.03cm3/g以上，进一步优选为0.05cm3/g以上。
[0755]“(w2)是具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体，并且，从任意一个贯通孔的两端、该贯通孔的中央部这三个点通过的圆的直径为1cm以上50cm以下。”是对特定的病症有用的蜂窝结构体。如上所述，骨中也包括并非直柱状、而是弯曲的曲柱状的骨。在这样的骨的重建术等中，曲柱形状的医疗用磷酸钙蜂窝结构体是有用的。另外，在与骨表面垂直的方向上造骨的情况下，期望蜂窝结构体的贯通孔相对于骨周边的结合性组织不开口、而仅相对于骨面开口的蜂窝结构体。
[0756]
蜂窝结构体中，从任意一个贯通孔中的贯通孔的两端、该贯通孔的中央部这三个点通过的圆的直径为1cm以上50cm以下是优选的条件。该圆的直径更优选为2cm以上20cm以下，该圆的直径进一步优选为3cm以上10cm以下。
[0757]“(w3)在蜂窝结构体中，贯通孔方向的隔壁表面的算术平均粗糙度(ra)为0.7μm以上。”是对于细胞粘附等而言有效的蜂窝结构体。此处所谓贯通孔方向的隔壁表面的算术平均粗糙度(ra)，是不依赖于隔壁的蜂窝表面的算术平均粗糙度。医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体中，算术平均粗糙度(ra)变大时，细胞粘附等变得良好，其结果是骨传导性也变高。算术平均粗糙度(ra)更优选为1.0μm以上，进一步优选为1.5μm以上。
[0758]
(w4)～(w7)与[3]的(aj1)～(aj4)对应，是组织亲和性、骨置换性优异的医疗用磷酸钙组合物。
[0759]
(w4)的平均粒径优选为2μm以上8μm以下，更优选为3μm以上7μm以下，进一步优选为4μm以上6μm以下。
[0760]
(w5)的球形度优选为0.9以上，更优选为0.95以上。
[0761]
(w6)的mg含量优选为5
×
10-4
质量％以上3
×
10-3
质量％以下，更优选为1
×
10-3
质量％以上2.5
×
10-3
质量％以下，进一步优选为1.5
×
10-3
质量％以上2.5
×
10-3
质量％以下。
[0762]
(w7)的sr含量优选为3
×
10-3
质量％以上1.5
×
10-2
质量％以下，更优选为4
×
10-3
质量％以上1.3
×
10-2
质量％以下，进一步优选为5
×
10-3
质量％以上1
×
10-2
质量％以下。
[0763]
需要说明的是，对于平均粒径及球形度而言，按磷酸钙组合物的晶界来区分粒子并进行测定、计算。
[0764]
优选满足(w1)～(w7)中的任一个条件，更优选满足多个，进一步优选满足全部。
[0765]
[vi医疗用磷酸钙组合物的制造方法：特定的微量成分]
[0766]
接下来，对医疗用磷酸钙组合物的制造方法进行说明。
[0767]
首先，对[22]进行说明。包含银或磷酸银的[20]、[21]等的磷酸钙组合物可以在(ah1)或(ah2)的条件下制造。根据需要，可以在将(ah3)～(ah9)作为可选条件的特定条件下制造更优选的组合物。
[0768]
在(ah1)与(ah2)中共用的“是体积为10-12
m3以上的颗粒或块”这一条件是制造组织亲和性优异的磷酸钙组合物所必需的条件。
[0769]
(ah1)与不能通过烧结法制造的磷酸钙组合物的制造方法相关，“使用包含0.01质量％以上3质量％以下的银或银化合物、并且组成为选自碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、硫酸钙、磷酸氢钙的组中的一种、并且是体积为10-12
m3以上的颗粒或块的原料钙组合物”中的这些原料钙之中，进行“在原料钙组合物为碳酸钙以外的组成的情况下，向该组合物赋予碳酸基的工序”，使该钙组合物组成转化为碳酸钙。例如，在氢氧化钙的情况下，使氢氧化钙暴露
于二氧化碳。
[0770]
进而，包括“暴露于磷酸盐水溶液或磷酸盐与镁盐的混合水溶液从而使其组成转化为包含银或银化合物的、选自碳酸磷灰石、包含hpo4基团的磷灰石、白磷钙矿、磷酸氢钙的组中的一种的工序”。为了暴露于磷酸盐水溶液或磷酸盐与镁盐的混合水溶液，可以单纯地在该水溶液中浸渍，也可以通过喷雾等而使该水溶液喷雾暴露于原料钙组合物。通过暴露工序，能够制造磷酸钙组合物。碳酸化工序、暴露于磷酸盐水溶液或磷酸盐与镁盐的混合水溶液的工序、和碳酸化工序可以同时进行。
[0771]
(ah2)包括下述工序：使作为磷酸钙组合物的选自磷灰石、磷酸三钙、白磷钙矿、磷酸八钙、磷酸氢钙的组中的原料钙组合物暴露于包含银离子的水溶液，使原料钙组合物中形成磷酸银。例如，若将磷酸三钙浸渍于硝酸银水溶液，则磷酸三钙的一部分溶解，游离出磷酸根离子和钙离子。由银离子和磷酸根离子形成的磷酸银的溶解度比磷酸三钙小，因此，磷酸银在磷酸三钙组合物的表面析出。需要说明的是，在磷酸三钙为多孔体、硝酸银水溶液渗透至多孔体中的情况下，在硝酸银水溶液所接触的磷酸三钙表面析出磷酸银。包含银离子的水溶液的种类、浓度、浸渍时间等没有特别限定，但硝酸银或碳酸银由于溶解度的关系而优选。
[0772]
满足(ag1)或(ag2)是必要条件，但通过进一步满足(ag3)～(ag10)，有时能够制造更优选的医疗用磷酸钙组合物。
[0773]
(ah3)是与[20]的(ag4)相关的制造方法。通过对水溶液的银离子浓度和浸渍时间等进行调整，也能够制造内部与表层部的银浓度不同的磷酸钙组合物，但在使用银离子浓度不同的水溶液的情况下，制造时间更短。将原料磷酸钙组合物浸渍于第一水溶液从而在内部析出较低浓度的磷酸银、然后浸渍于第二水溶液从而在表面析出较高浓度的磷酸银的情况较多，因此，第二水溶液的银离子浓度必须高于第一水溶液。
[0774]
(ah4)～(ah9)是与在制造[20]的(ag5)～(ag10)时所必需的原料钙组合物相关的条件。
[0775]
[vi医疗用磷酸钙组合物的制造方法：特定原料]
[0776]
接下来，对[23]进行说明。[23]与[19]～[21]中任一项所述的医疗用磷酸钙组合物相关，特别是与[21]的(w4)～(w7)相关。满足(w4)～(w7)的条件的医疗用磷酸钙组合物可通过使用满足(ai1)～(ai4)的条件的碳酸钙粉末作为钙原料而达成。
[0777]
(ai1)的平均粒径优选为2μm以上8μm以下，更优选为3μm以上7μm以下，进一步优选为4μm以上6μm以下。
[0778]
(ai2)的球形度优选为0.9以上，更优选为0.95以上。
[0779]
(ai3)的mg含量优选为5
×
10-4
质量％以上3
×
10-3
质量％以下，更优选为1
×
10-3
质量％以上2.5
×
10-3
质量％以下，进一步优选为1.5
×
10-3
质量％以上2.5
×
10-3
质量％以下。
[0780]
(ai4)的sr含量优选为3
×
10-3
质量％以上1.5
×
10-2
质量％以下，更优选为4
×
10-3
质量％以上1.3
×
10-2
质量％以下，进一步优选为5
×
10-3
质量％以上1
×
10-2
质量％以下。
[0781]
优选满足(ai1)～(ai4)中的任一个条件，更优选满足多个，进一步优选满足全部。
[0782]
接下来，对[24]进行说明。在特定的条件下向本发明的医疗用碳酸钙组合物、或由本发明的医疗用碳酸钙组合物的制造方法制造的医疗用碳酸钙组合物赋予磷酸成分的医疗用磷酸钙组合物的制造方法是有用的。
[0783]
作为该赋予方法，优选为将医疗用碳酸钙组合物浸渍于磷酸盐水溶液等包含磷酸成分的水溶液的方法。
[0784]
通过向碳酸钙组合物赋予磷酸成分而形成的磷酸钙的种类可以利用溶液的ph、共存的离子等进行控制，能够制造以碳酸磷灰石、羟基磷灰石、磷酸三钙、白磷钙矿、磷酸八钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙等作为组成的医疗用磷酸钙组合物。制造这些医疗用磷酸钙组合物时，医疗用碳酸钙在组成中包含碳酸基，因此，在组成中包含碳酸基的医疗用碳酸磷灰石组合物是特别有用的。
[0785]
医疗用碳酸磷灰石组合物中的碳酸基的量可以利用ph进行控制。此前使用了1摩尔浓度的ph为8.9的na2hpo4或ph为13.1的na3po4。然而发现，通过使ph小于8.9，能够控制医疗用碳酸磷灰石组合物中的碳酸基量。通过使ph小于8.9，能够制造碳酸基含量比此前制造的碳酸磷灰石小的医疗用碳酸磷灰石组合物，但在ph为8.8时，其效果是有限的。因此，本发明中，区分成ph为8.5以上的包含磷酸成分的水溶液和ph小于8.5的包含磷酸成分的水溶液。
[0786]
更令人惊讶地发现，若降低磷酸盐水溶液的ph，则从碳酸钙向磷酸钙的溶解析出反应变快，能够缩短磷酸钙的制造时间。推测其原因是由于，在从碳酸钙向磷酸钙的溶解析出反应中ph低的情况下，溶解反应变快从而导致的，但其详情未被阐明。
[0787]
另外，通过使ph为5.5以下，可以使碳酸钙组成转化为磷酸氢钙，通过制成包含磷酸成分和镁成分这两者的水溶液，能够制造白磷钙矿等磷酸三钙。
[0788]
若降低磷酸盐的ph，则磷酸钙的制造时间变短，但在制造碳酸磷灰石的情况下，碳酸基量也变少。为了在不减少碳酸基量的情况下缩短碳酸磷灰石的制造时间，使ph低的磷酸盐含有碳酸成分即可。然而发现，若使碳酸成分浓度高于1.0摩尔浓度，则不能制造碳酸磷灰石。另外发现，即便使碳酸成分浓度为0.6摩尔浓度，在碳酸磷灰石的制造上也耗费时间。其详情虽然未被阐明，但认为这是由于，通过在水溶液中存在碳酸根离子，相对于碳酸钙和碳酸磷灰石的过饱和度之差变小，难以形成碳酸磷灰石。
[0789]
即，为了实现该目的，包含磷酸成分和0.5摩尔浓度以下的碳酸成分这两者的ph小于8.5的水溶液是有用的。
[0790]
进而发现，若使用包含磷酸成分和0.5摩尔浓度以下的碳酸成分这两者的水溶液向医疗用碳酸钙组合物赋予磷酸成分，则算术平均粗糙度(ra)变大。其机理并不明确，但由于溶液中包含碳酸基，从而使得相对于碳酸钙和碳酸磷灰石的过饱和度之差变小，其结果是核的形成变得有限。认为其结果是所形成的碳酸磷灰石的生长被促进，蜂窝结构体表面的算术平均粗糙度(ra)变大。
[0791]
作为从这些组合向医疗用碳酸钙组合物赋予磷酸成分的水溶液，选自下述水溶液的组中的至少一种水溶液是有用的。
[0792]
(x1)包含磷酸成分的ph为8.5以上的水溶液
[0793]
(x2)包含磷酸成分的ph小于8.5的水溶液
[0794]
(x3)包含磷酸成分和0.5摩尔浓度以下的碳酸成分这两者的ph为8.5以上的水溶液
[0795]
(x4)包含磷酸成分和0.5摩尔浓度以下的碳酸成分这两者的ph小于8.5的水溶液
[0796]
(x5)包含磷酸成分和镁成分这两者的水溶液
[0797]
[vi医疗用磷酸钙组合物的制造方法：组合物内部的气体的置换方法]
[0798]
接下来，对[25]进行说明。如上所述，将医疗用碳酸钙组合物以浸渍等方式暴露于磷酸盐水溶液等从而制造医疗用磷酸钙组合物，但如上所述，从医疗用碳酸钙组合物制造医疗用磷酸钙组合物的方法使用溶解析出型反应。因此，需要使医疗用碳酸钙组合物从表面溶解。基本上，将医疗用碳酸钙组合物浸渍于磷酸盐水溶液等即可，但医疗用碳酸钙组合物基本上具有作为大气孔或微气孔的内部气孔。因此，有时由于内部气孔内的空气等气体而阻碍溶解反应。在该情况下，成为残留有未反应的碳酸钙的磷酸钙组合物，有时作为医疗用磷酸钙组合物是不优选的。为了防止对反应的阻碍，将医疗用碳酸钙组合物的内部气孔中的气体置换成包含磷酸成分的水溶液即可。
[0799]
即，实施“(y1)将已浸渍于包含磷酸成分的水溶液中的医疗用碳酸钙组合物的气孔的气体的一部分或全部置换成包含磷酸成分的水溶液的工序”即可。
[0800]
为了将已浸渍于包含磷酸成分的水溶液中的医疗用碳酸钙组合物的气孔的气体的一部分或全部置换成包含磷酸成分的水溶液，有一些有用的工序，但由于医疗用碳酸钙组合物基本上是在包含磷酸成分的水溶液中浸润的材料，因此，“(y2)向已浸渍于包含磷酸成分的水溶液中的医疗用碳酸钙组合物施加振动，将医疗用碳酸钙组合物的气孔的气体的一部分或全部置换成包含磷酸成分的水溶液的工序”也是有效的。为了施加振动，例如超声波振动子是有效的。
[0801]
作为与施加振动的工序类似的工序，(y3)使医疗用碳酸钙组合物周边的包含磷酸成分的水溶液流动、将医疗用碳酸钙组合物的气孔的气体的一部分或全部置换成包含磷酸成分的水溶液的工序也是有用的。通过使医疗用碳酸钙组合物周边的包含磷酸成分的水溶液流动，能够促进包含磷酸成分的水溶液浸湿医疗用磷酸钙组合物的内部的气孔的表面。
[0802]“(y4)对装有浸渍了医疗用碳酸钙组合物的包含磷酸成分的水溶液的容器进行减压脱气，由此将医疗用碳酸钙组合物的气孔的气体的一部分或全部置换成包含磷酸成分的水溶液的工序”与所谓的减压脱气相关，通过减压而使医疗用碳酸钙组合物的内部气孔的气体减少，通过解除减压而使周边的包含磷酸成分的水溶液导入至医疗用碳酸钙组合物的内部气孔中。从提高置换的程度的观点考虑，优选反复进行减压和减压解除。
[0803]“(y5)将医疗用碳酸钙组合物的内部气孔的气体的一部分或全部置换成在包含磷酸成分的水溶液中的溶解度高于空气的气体的工序”也是有用的。例如，二氧化碳在包含磷酸成分的水溶液中的溶解度高于空气。若在包含磷酸成分的水溶液中浸渍已将内部气孔置换成二氧化碳的医疗用碳酸钙组合物，则二氧化碳溶解于包含磷酸成分的水溶液中，因此，医疗用碳酸钙组合物的内部气孔的空气被置换成包含磷酸成分的水溶液。
[0804]“(y6)利用接触角小于水、并且与水相容的溶剂将医疗用碳酸钙组合物的内部气孔的气体的一部分或全部置换的工序”也是有效的。例如，乙醇的接触角小于水。因此，乙醇容易渗透至医疗用碳酸钙组合物的内部气孔中。若在包含磷酸成分的水溶液中浸渍已用乙醇将内部气孔的一部分或全部填满的医疗用碳酸钙组合物，则乙醇与该水溶液相容，通过扩散，内部气孔中的乙醇被置换成包含磷酸成分的水溶液。接触角小于水、并且与水相容的溶剂像表面活性剂那样减小包含磷酸成分的水溶液相对于医疗用碳酸钙组合物的接触角，因此，并非必须将医疗用碳酸钙组合物的内部气孔的气体的全部置换，极少的一部分即可充分地发挥功能。
[0805]
[vi医疗用磷酸钙组合物的制造方法：反应容器]
[0806]
接下来，对[26]进行说明。医疗用磷酸钙组合物是向本发明的医疗用碳酸钙组合物(其是向原料钙组合物赋予碳酸成分而制造的)赋予磷酸成分而制造的。通常，医疗用材料需要防止异物混入，从简便的制造工序的观点考虑也优选不将材料取出、并且使用同一反应容器进行制造工序。
[0807]“反应容器”没有特别限定，可以使用通常的容器，但优选为具有导入口和排出口的容器。这是因为需要在反应容器中进行碳酸成分的赋予、及磷酸成分的赋予。对于碳酸成分的赋予而言，用于将二氧化碳等导入反应容器内的导入口是必要的。另外，为了将反应容器内的空气排出至反应容器外，排出口是必要的。另外，也可以从导入口向反应容器中施加压力，将反应容器中的溶剂等从排出口挤出。
[0808]
作为该容器，从确保均匀的反应的观点考虑，优选为在色谱中使用的柱状容器、能够将装入原料钙组合物或医疗用碳酸钙组合物的网状容器放入的反应容器。在柱状容器的情况下，通过在柱状容器中流通气体或溶液，从而可确保该容器中的组合物的均匀反应。在为能够将网状容器放入的反应容器的情况下，通过使气体、液体在网中流动，从而可确保网状容器中的组合物的均匀反应。
[0809]
通过本工序，能够防止污染，并且通过简便的操作制造医疗用磷酸钙组合物，因此，“医疗用磷酸钙组合物的制造工序，其特征在于连续地进行医疗用磷酸钙组合物的制造工序，并且，所述制造工序的特征在于，不将材料取出，并且，在同一反应容器中，将下述(z1)～(z4)、或(z1)、(z3)、(z4)、或(z1)、(z3)按所述顺序连续地进行。”是有用的医疗用磷酸钙组合物的制造方法。
[0810]“(z1)向原料钙组合物赋予碳酸成分从而制造医疗用碳酸钙组合物的工序”是必需工序，是使原料钙组合物暴露于二氧化碳或碳酸根离子从而赋予碳酸成分的工序。需要说明的是，如前述(d9)那样，也有使原料钙组合物以气相暴露于二氧化碳或碳酸根离子从而进行部分碳酸化、然后使该原料钙组合物以液相暴露于二氧化碳或碳酸根离子的工序。在这样的情况下，在原理上而言，必须连续地进行(d9)之后的工序、和(z2)或(z3)。需要说明的是，优选进行前述(d9)的全部工序。
[0811]“(z2)医疗用碳酸钙组合物的清洗工序”是可选工序。例如，在将包含造孔材料的原料钙组合物碳酸化从而制造医疗用碳酸钙组合物之后、将造孔材料清洗除去的情况下，其是有用的工序。
[0812]
其为向原料钙组合物赋予碳酸成分从而制造医疗用碳酸钙组合物的工序，不需要以不将材料取出的方式、并且使用同一反应容器来进行部分碳酸化和随后的碳酸化，将部分碳酸化的随后的碳酸化作为对象。然而，优选以不将材料取出的方式、并且使用同一反应容器来进行部分碳酸化和随后的碳酸化。
[0813]“(z3)向医疗用碳酸钙组合物赋予磷酸成分的工序”是必需工序。例如，若将医疗用碳酸钙组合物浸渍于磷酸盐水溶液，则磷酸成分被赋予至医疗用碳酸钙组合物，能够制造医疗用磷酸钙组合物。
[0814]“(z4)医疗用碳酸钙组合物的清洗工序”是可选工序。通过前述(z3)而制造了医疗用磷酸钙组合物，但在该组合物中包含磷酸盐等，其为将该组合物以外的物质除去的工序。在医疗用磷酸钙组合物的制造中需要进行清洗工序，但有时为了同时进行清洗和尺寸调整
而使用筛等其他容器，因此为可选工序。
[0815]
[vii医疗用氢氧化钙组合物]
[0816]
接下来，对[27]、即医疗用氢氧化钙组合物进行说明。
[0817]
以满足(ab1)～(ab3)中的全部、和选自(ab4)～(ab8)的组中的至少一个条件为特征的医疗用氢氧化钙组合物是有用的。
[0818]
需要说明的是，(ab1)、(ab2)、(ab4)、(ab5)、(ab6)、(ab7)、(ab8)各自与前述(a)、(b)、(v4)、(f)、(g)、(j)、(k)相同。
[0819]“(ab3)作为医疗用组合物，是实质上纯净的氢氧化钙。”是与本发明的医疗用钙组合物共用的事项，但(ab3)的要件是组成为氢氧化钙。
[0820]
[xiii医疗用氢氧化钙组合物的制造方法：蜂窝结构体]
[0821]
接下来，对[28]、即制造满足前述(ab4)的条件的医疗用氢氧化钙组合物的工序进行说明。
[0822]
医疗用氢氧化钙蜂窝结构体是将(ad1)、和选自(ad2)～(ad5)的组中的一个作为必需工序、将(ad6)～(ad8)作为可选工序而制造的。
[0823]
需要说明的是，(ad1)、(ad6)、(ad7)、(ad8)各自与(e1)、(e2)、(e3)、(e4)相同。
[0824]“(ad2)脱脂工序”是将含有高分子材料的氢氧化钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式脱脂的工序，必须在氢氧化钙不会发生分解而变为氧化钙、或者发生碳酸化而变为碳酸磷灰石的条件下进行脱脂。例如，可以于氢氧化钙不会分解的温度进行减压，将通过解聚等而变为单体的高分子材料等除去。
[0825]“(ad3)经由氧化钙的水合工序”为下述工序：将含有高分子材料的氢氧化钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体进行水合从而制成氢氧化钙多孔体。
[0826]“(ad4)经由碳酸钙、氧化钙的水合工序”为下述工序：在二氧化碳存在下对含有高分子材料的氢氧化钙进行热处理，制成含有高分子材料的碳酸钙多孔体，然后，以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式进行脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体进行水合从而制成氢氧化钙多孔体。
[0827]“(ad5)从碳酸钙多孔体起始的制造工序”为下述工序：将含有高分子材料的碳酸钙多孔体以酸溶解残留物成为1质量％以下的方式脱脂，并且制成氧化钙多孔体，然后，使氧化钙多孔体进行水合从而制成氢氧化钙多孔体。
[0828]
[xiii医疗用氢氧化钙组合物的制造方法：颗粒结合多孔体]
[0829]
接下来，对[29]、即制造满足前述(ab5)的条件的医疗用氢氧化钙组合物的工序进行说明。
[0830]
满足前述(ab5)的条件的医疗用氢氧化钙颗粒结合多孔体是将下述(ae1)及(ae2)、和选自前述(ad2)～(ad5)的组中的至少一个作为必需工序而制造的。
[0831]“(ae1)导入工序”是将体积为10-12
m3以上的含有高分子材料的氢氧化钙颗粒装入反应容器中的工序。
[0832]“(ae2)颗粒结合工序”为下述工序：通过对反应容器内部的该颗粒进行热处理从而使表面彼此进行热软化并熔接的工序、将该颗粒的表面溶解从而使该颗粒的表面彼此结合的工序、及利用增塑剂使该颗粒的表面彼此融合的工序中的任意工序，制造体积为3
×
10-11
m3以上、并且最大直径长度为50μm以上500μm以下的多个颗粒结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体。
[0833]
通过热处理，高分子材料发生软化，颗粒彼此结合。
[0834]
为了将该颗粒的表面溶解，使该颗粒暴露于将该颗粒中含有的高分子溶解的溶剂即可。例如，若使高分子材料为丙烯酸树脂，则使其与丙酮等接触即可。
[0835]
增塑剂使高分子材料软化。作为增塑剂，可以没有限制地使用已知的增塑剂。
[0836]
[xiii医疗用氢氧化钙组合物的制造方法：使用氧化钙多孔体的制造方法]
[0837]
接下来，对[30]、即使用氢氧化钙多孔体或碳酸钙多孔体作为原料来制造医疗用氢氧化钙多孔体的工序进行说明。
[0838]
医疗用氢氧化钙多孔体可以通过下述方式来制造：使氢氧化钙多孔体或碳酸钙多孔体进行热分解从而制成氧化钙多孔体，然后使氧化钙多孔体进行水合。
[0839]
[ix医疗用钙组合物的制造方法：导入封闭工序或导入工序]
[0840]
接下来，对[31]进行说明。在使多个颗粒结合从而制造颗粒结合多孔体的导入封闭工序或导入工序中，颗粒的形状没有特别限制，可以采用球体、具有凹凸的形状、破碎物等。另外，也可以没有限制地使用致密体、多孔体、中空体等。
[0841]
然而，从提高所制造的医疗用碳酸钙多孔体的贯通性、抗压强度的观点考虑，有时优选将满足“(af1)颗粒的球形度为0.9以上。”或“(af2)颗粒是中空的。”的颗粒用于导入封闭工序或导入工序。
[0842]“(af1)颗粒的球形度为0.9以上。”是由于，通过使用球或接近球的颗粒，从而在颗粒之间形成的气孔的连续性提高，因为球状的颗粒彼此容易接触，所以可制造高抗压强度的多孔体。
[0843]
球形度优选为0.9以上，更优选为0.92以上，进一步优选为0.95以上。
[0844]
另外，在满足“(af2)颗粒是中空的。”的颗粒的情况下，中空结构的颗粒结合而形成颗粒结合多孔体，因此具备双层的气孔形状。这样的特定形状的多孔体有时从细胞、组织的游动
·
传导、向骨的置换等的观点考虑是特别优异的多孔体。
[0845]
另外，将颗粒装入反应容器中时，“(af3)将松装体积为反应容器体积的105％以上的颗粒装入反应容器中。”有时也是优选的。
[0846]
在多个颗粒结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体的制造中，将颗粒装入反应容器中，以颗粒不从反应容器排出的方式进行将反应容器的开口部封闭的导入封闭工序或导入工序。在导入封闭工序或导入工序之后，使该颗粒膨胀、或者使组成进行转化，从而使颗粒结合。对于多孔体的形成而言，利用某种方法使颗粒彼此接触或结合是必要的，增大颗粒彼此的接触面积对于多孔体的抗压强度的提高而言是有效的。另外，对于该接触面积的增大而言，向颗粒间附加压缩应力是有效的。作为向颗粒间附加压缩应力的方法，下述方法是有效的：在导入封闭工序或导入工序中，将松装体积为反应容器体积以上的该颗粒装入反应容器中，根据需要以该颗粒不从反应容器排出的方式将反应容器的开口部封闭。
[0847]
在原理上而言，通过将松装体积高于反应容器体积的100％的该颗粒装入反应容器中，可向颗粒间附加压缩应力，但从增大附加于颗粒间的压缩应力的观点考虑，向反应容器中装入的颗粒的松装体积优选相对于反应容器的体积而言为105％以上，更优选为110％
以上，进一步优选为120％以上。
[0848]
[x骨缺损再生治疗用试剂盒]
[0849]
接下来，对[32]、即“骨缺损重建治疗用试剂盒，其是具备包含球霰石和α型磷酸三钙的固体部、和包含磷酸盐的溶液部而构成的，对该固体部和该溶液部进行混炼时，形成碳酸磷灰石并固化。”进行说明。
[0850]
医疗用球霰石组合物、医疗用碳酸磷灰石块组合物对于骨缺损部重建而言是有用的，但在块状的情况下，有时成型为骨缺损形态是繁琐的，在颗粒状的情况下，有时从骨缺损部移动。因此，进行固化而形成碳酸磷灰石的骨缺损重建治疗用试剂盒是有用的。
[0851]
另一方面，若将α型磷酸三钙(αtcp)与水等溶液部混炼，则发生溶解而在溶液中形成钙离子和磷酸根离子。该溶液相对于钙缺损型羟基磷灰石而言变得过饱和，从该溶液析出钙缺损型羟基磷灰石晶体，通过该晶体的缠结而形成钙缺损型羟基磷灰石固化体。然而，钙缺损型羟基磷灰石不是骨组成，例如，与作为骨组成的碳酸磷灰石相比，破骨细胞性吸收差。若αtcp溶解而在溶液中形成的钙离子和磷酸根离子与碳酸根离子共存，则形成碳酸磷灰石晶体(而不是钙缺损型羟基磷灰石晶体)，通过碳酸磷灰石晶体的缠结而形成碳酸磷灰石固化体。作为碳酸根离子供给源，碳酸钙是有用的，但在碳酸钙之中，呈稳定相的方解石的溶解速度小，不能向溶液中供给充分的碳酸根离子。因此，在将方解石与αtcp的混合物在溶液中混炼的情况下，虽然析出一部分碳酸磷灰石晶体，但钙缺损型羟基磷灰石晶体的析出占优势。
[0852]
另一方面，呈亚稳相的球霰石与方解石相比，溶解速度大，能够向溶液中供给更大量的碳酸根离子。因此，在将球霰石与αtcp的混合物在溶液中混炼的情况下，钙缺损型羟基磷灰石晶体的析出少，碳酸磷灰石晶体的析出占优势。因此，作为固体部，必须包含球霰石和αtcp。
[0853]
另外，在将固体部混炼的溶液部中必须包含磷酸盐。这是因为，通过从球霰石和αtcp向包含磷酸根离子的溶液中溶出钙离子、碳酸根离子、磷酸根离子，从而该溶液相对于碳酸磷灰石而言变得过饱和，在较短的时间内形成碳酸磷灰石，因此可确保合适的固化时间。
[0854]
该磷酸盐只要是能够溶解从而向溶液中供给磷酸根离子的磷酸盐，就没有特别限制，从溶解度等的观点考虑，进一步优选为nah2po4、na2hpo4、na3po4、kh2po4、k2hpo4、k3po4、(nh4)h2po4、(nh4)2hpo4、(nh4)3po4及它们的混合盐。另外，作为溶液中的磷酸盐浓度，优选为0.1摩尔浓度以上，更优选为0.2摩尔浓度以上，进一步优选为0.4摩尔浓度以上。这是因为，磷酸盐浓度高的情况下，溶液相对于碳酸磷灰石的过饱和度变高。
[0855]
另外，溶液的ph没有特别限制，从组织亲和性的观点考虑，溶液的ph优选为6.0以上、9.0以下。
[0856]
[x骨缺损再生治疗用试剂盒：球霰石含量]
[0857]
接下来，对[33]进行说明。上述缺损重建治疗用试剂盒的固体部的必需要件是含有球霰石和α型磷酸三钙。由此，若在上述溶液部中进行捏合，则发生固化而形成碳酸磷灰石，从所形成的碳酸磷灰石的量、碳酸磷灰石结构中的碳酸基的量、固化体的机械强度等的观点考虑，固体部中包含的球霰石的含量优选为10质量％以上60质量％以下，更优选为15质量％以上50质量％以下，进一步优选为20质量％以上40质量％以下。
[0858]
[x骨缺损再生治疗用试剂盒：溶液部]
[0859]
接下来，对[34]进行说明。溶液部必须包含磷酸盐，优选包含具有多个羧基的酸、亚硫酸氢盐、纤维素衍生物、葡聚糖硫酸盐、软骨素硫酸盐、海藻酸盐、葡甘露聚糖中的至少一者。需要说明的是，对于溶液部而言，磷酸盐是必需的，因此，具有多个羧基的酸与具有多个羧基的酸的盐实质上相同。
[0860]
所谓具有多个羧基的酸，可示例二羧酸、三羧酸。作为二羧酸，可示例草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、衣康酸、邻苯二甲酸、戊二酸、马来酸，作为三羧酸，可示例乌头酸。
[0861]
若向溶液部中添加具有多个羧基的酸，则固化变短。认为这是因为，具有多个羧基的酸与αtcp或球霰石螯合，因此，若将固体部在溶液部中捏合，则进行基于螯合反应的固化。
[0862]
作为亚硫酸氢盐，可示例亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾。亚硫酸氢盐的作用机理虽然未被充分阐明，但若在溶液部中包含亚硫酸氢盐，则固化时间变短。
[0863]
纤维素衍生物、葡聚糖硫酸盐、软骨素硫酸盐、海藻酸盐、葡甘露聚糖添加至溶液部时可获得粘性。由此，将固体部与溶液部捏合的情况下的操作性得以提高。
[0864]
纤维素衍生物是对纤维素进行化学修饰从而赋予了在溶剂中的溶解性的衍生物，可示例羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素及它们的盐等。若向溶液部中添加纤维素衍生物，则溶液的粘度增大，其结果是与固体部捏合时的操作性得以提高。纤维素衍生物的添加浓度根据聚合度等的不同而不同，通常优选为2质量％以下。
[0865]
对于在添加有这些添加物的溶液中将固体部捏合而得到的糊剂而言，有时能够抑制糊剂在与体液接触时崩溃的性质。认为这是因为，水分向固化前的糊剂中渗透是崩溃的原因。即，认为通过提高糊剂的粘度从而抑制水分向糊剂内部的渗透、或者促进固化，能够抑制由水导致的崩解。
[0866]
[x骨缺损再生治疗用试剂盒：球霰石的体积]
[0867]
接下来，对[35]进行说明。固体部中包含的球霰石的体积没有特别限定，但在固体部中包含体积为10-12
m3以上的球霰石的骨缺损重建治疗用试剂盒是优选的，这是因为有时其固化体的机械强度大。机械强度增大的机理虽然未被阐明，但推测体积为10-12
m3以上的球霰石担负与复合材料中的填料相同的作用。另外，体积为10-12
m3以上的球霰石在与αtcp的反应中不被完全消耗。即，在固化体内形成被碳酸磷灰石被覆的方解石。在碳酸磷灰石表面被覆的碳酸钙有时通过游离出钙离子而提高骨传导性，因此是有用的。体积为10-12
m3以上的球霰石优选以固体部中包含的球霰石中的10质量％以上的量被包含，优选以20质量％以上的量被包含。
[0868]
[x骨缺损再生治疗用试剂盒：球霰石的体积]
[0869]
接下来，对[36]进行说明。另一方面，想要增大通过向固化体赋予多孔性而形成的碳酸磷灰石的纯度或含量的情况下，固体部中包含的球霰石的平均粒径优选为6μm以下。该粒径更优选为4μm以下，进一步优选为2μm以下。认为这是因为，若粒径小，则比表面积大，碳酸根离子和钙离子向溶液中的溶解速度增大，可促进碳酸磷灰石形成。另一方面，若粒径变小，则有时将骨缺损重建治疗用试剂盒捏合时的稠度变差。因此，该粒径有时优选为0.5μm以上、1μm以上。
[0870]
以下，使用实施例来更详细地说明本发明，但本发明的范围并不限定于实施例。
[0871]
通常的条件如下所述。需要说明的是，在与该条件不同的情况下，记载于个别的实施例或个别的比较例中。
[0872]
＜原料＞
[0873]
本实施例及比较例中，除有特别记载以外，氢氧化钙使用ube material公司制超高纯度品(csh)，碳酸钙使用平均粒径为5μm的堺化学工业公司制calmaru，α型磷酸三钙使用太平化学产业公司制α-tcp-b，超硬石膏使用从gc公司制new fuji rock white中将硫酸钙以外的成分除去而得到的特订物品。所谓烧石膏，是硫酸钙半水合物。均满足(b)。
[0874]
上述以外的物质也全部使用特级试剂。因此，本实施例及比较例中制造的材料全部为人工材料。
[0875]
氢氧化钙球如下制造：利用喷雾干燥法，将添加了0.5质量％的作为粘合剂的kuraray公司制kuraray poval pva-205c的氢氧化钙球状化，利用筛分来制造通过200μm的筛、而不通过100μm的筛的氢氧化钙球。在喷雾干燥中，利用表面张力而制造球。另外，可能是因为在干燥时从周边进行干燥，所以制造了中空球。利用电炉将所制造的氢氧化钙球以每分钟5℃升温至1000℃，于1000℃加热6小时，进行炉冷却从而制造。
[0876]
在蜂窝结构体的制造中，将原料钙组合物与株式会社长峰制作所制蜡系粘结剂以75：25的质量比混合。然后，在株式会社东洋精机制作所制labo plastomill上安装用于形成蜂窝结构的模具，进行挤出成型。制造基本上以通过挤出成型制造的含有高分子材料的原料钙组合物作为组成、并且具有外周侧壁的圆柱状的含有粘结剂的原料钙组合物的蜂窝结构体，进行脱脂，根据需要进行碳酸化、外周侧壁等的除去。
[0877]
＜反应容器＞
[0878]
在没有特别记载的情况下，使用直径为6mm、高度为3mm的分开模作为反应容器。该反应容器的下表面用玻璃板进行了封闭，上表面开口。从开口的上表面将原料导入该反应容器中，若用玻璃板封闭则使得原料不会从反应容器排出，但水、水蒸气能够从间隙渗透至反应容器内部。以下，为了简便，将该反应容器称为直径6mm-高度3mm的分开模反应容器。
[0879]
需要说明的是，实施例的钙组合物、磷酸钙组合物及原料钙组合物的体积全部为3
×
10-11
m3以上，因此，在实施例及比较例中有时省略体积的记载。
[0880]
90％甲醇是将甲醇与水按90体积％和10体积％进行混合而得到的，90％乙醇是将乙醇与水按90体积％和10体积％进行混合而得到的，90％丙酮是将丙酮与水按90体积％和10体积％进行混合而得到的。
[0881]“利用4℃的90％甲醇进行碳酸化”是指下述工序：将包含90％甲醇的4℃的二氧化碳以每分钟100ml导入至装有原料钙组合物的4℃的容积为500ml的容器内。容器的容积不同的情况下，将导入量按比例计算从而确定导入量。由此，使4℃的90％甲醇在原料钙化合物的周边流动。使过量的二氧化碳从容器的排出口排出，进行7天反应，并进行干燥。
[0882]
＜粉末x射线衍射分析：xrd分析＞
[0883]
本发明中，利用bruker制d8 advance型粉末x射线衍射装置来进行组成分析。使输出功率为40kv、40ma，x射线源为cukα(λ＝0.15418nm)。将xrd分析中得到的图案称为xrd图案。
[0884]
医疗用碳酸钙组合物中的球霰石、方解石的含量由xrd图案峰面积比计算。作为球霰石的峰，使用图3所示的球霰石的110面、112面、114面的峰面积，作为方解石的峰，使用图
3所示的方解石的104面的峰面积。
[0885]
在医疗用碳酸钙组合物中存在除球霰石及方解石以外的物质的情况下，利用内标物质法计算球霰石、方解石的含量。
[0886]
＜平均粒径＞
[0887]
使粉末分散于100ml的蒸馏水中，利用频率为45khz-100w的超声波清洗机进行30秒分散后，在1分钟以内使用激光衍射式粒度分布测定装置(岛津公司制，sald-300v)求出粒度分布，将粒度分布中的累计值50％处的粒径作为平均粒径。
[0888]
＜算术平均粗糙度(ra)＞
[0889]
材料表面的算术平均粗糙度(ra)利用keyence公司制、彩色3d激光显微镜vk-9710进行测定。
[0890]
＜基于压汞法的细孔分布测定＞
[0891]
该细孔分布测定中，使用岛津制作所制autopore 9420进行测定。计算中使用的汞与材料的接触角等如前文所述。
[0892]
＜酸溶解残留物＞
[0893]
酸溶解残留物是将碳酸钙等溶解于成为该碳酸钙等的20摩尔等量的体积的1摩尔浓度的盐酸时的残留物，将相对于碳酸钙等的质量而言的该干燥质量以％表示。
[0894]
例如，在以0.2g的碳酸钙作为组成的试样的情况下，溶解于1摩尔浓度的40ml盐酸水溶液中，对该混合物进行过滤、水洗。将未被过滤的酸溶解残留物在干燥后进行质量测定，以百分数表示该质量相对于试样质量之比。
[0895]
酸溶解残留物是仅在包含高分子材料的原料钙组合物的情况下具有含义的数值，因此，在使用了不含高分子材料的原料钙组合物的情况下有时省略。
[0896]
＜抗压强度＞
[0897]
作为机械强度的指标，对抗压强度进行测定。利用岛津制的万能试验机(ags-j型)，对氢氧化钙块制造物的抗压强度进行测定。以每分钟10mm的十字头速度将试样破坏，由到破坏为止的最大力测定抗压强度。
[0898]
＜体积＞
[0899]
对于所制造的圆柱状的组合物的松装体积而言，测定直径和高度并进行计算从而算出。其他形态的情况也是同样的。需要说明的是，除了比较例3之外，实施例及比较例中制造的全部材料的体积均为10-12
m3以上，因此，有时在实施例及比较例中省略记载。
[0900]
＜抗菌性和细胞毒性试验＞
[0901]
对于抗菌性而言，依照jis z2801来实施。使用表皮葡萄球菌(nbrc12993)作为试验菌株。使用1/500普通肉汤培养基，将菌数调整为4.35
×
104cfu/ml，将该菌液接种至试样表面后，将试样单面用聚乙烯膜被覆，在37℃、相对湿度为90％的条件下进行24小时培养。培养后，回收菌液，根据需要进行稀释，利用琼脂平板培养基法对菌数进行计数。
[0902]
对于细胞毒性试验而言，依照iso10993-5：2009来实施。即，在试样表面接种1
×
104个mc3t3-e1细胞，在37℃、二氧化碳浓度为5vol％的培养箱内，使用α改良型eagle最低必需培养基、10％胎牛血清与1％抗生素的混合溶液作为培养基。培养24小时后，用2％戊二醛进行固定，进行赫斯特(hoechst)染色，对细胞数进行计数。在细胞存活率为70％以下的情况下，具有细胞毒性，在细胞存活率高于70％的情况下，记为无细胞毒性。
[0903]
＜骨缺损重建治疗用试剂盒的物性评价＞
[0904]
骨缺损重建治疗用试剂盒的固化特性在37℃、相对湿度为100％的条件下进行测定。固化时间利用维卡针法进行测定，间接拉伸强度在进行固化后的24小时之后进行测定。固化体的组成根据xrd分析及ft-ir分析来进行分析。
[0905]
(实施例1)
[0906]
将和光纯药制试剂特级的氢氧化钙粉末装入模具中，以20mpa的压力进行单轴加压，制造直径为φ6mm、高度为9mm的氢氧化钙压粉体。
[0907]
接下来，向500ml的反应容器中装入90％甲醇100ml，在以试样与溶剂不接触的方式设置的网上放置氢氧化钙压粉体，设定为4℃。
[0908]
通过鼓泡器向该反应容器的90％甲醇部以每分钟100ml导入二氧化碳，使其从位于反应容器上部的排出用阀排出。由此，氢氧化钙压粉体被暴露于包含90％甲醇的二氧化碳，包含90％甲醇的二氧化碳在氢氧化钙压粉体周边流动。
[0909]
需要说明的是，甲醇抑制方解石形成或方解石晶体的生长，相对地促进方解石以外的碳酸钙形成。
[0910]
氢氧化钙发生固化，从而制造了体积为2.5
×
10-4
m3的块。另外，由于是包含90％甲醇的二氧化碳在氢氧化钙压粉体周边流动从而制造的，因此，在氢氧化钙与二氧化碳的反应中作为副产物而生成的水从氢氧化钙压粉体的内部蒸发而被除去。
[0911]
根据xrd分析(图3)，在使暴露期间为2天的情况下，观察到未反应的氢氧化钙，但在使暴露期间为7天的情况下，确认了组成是球霰石含量为97质量％、方解石含量为3质量％的纯净碳酸钙。酸溶解性残留物为0质量％。
[0912]
由这些结果确认了能够制造本发明的医疗用球霰石组合物。
[0913]
需要说明的是，该医疗用球霰石组合物的气孔率为45％，由于包含20质量％以上的球霰石，所以根据多晶型确定的常数为0.01。基准抗压强度被计算为0.23mpa，而该组合物的抗压强度为24mpa，也确认了其为基准抗压强度以上。
[0914]
接下来，于80℃将该医疗用球霰石组合物在ph为8.9的1摩尔浓度na2hpo4水溶液中浸渍3天，由此向该医疗用球霰石组合物赋予磷酸盐。
[0915]
所制造的组合物的体积为2.5
×
10-4
m3，在xrd分析(图4)及红外分光光谱中检测到了碳酸基的峰，由此确认了组成为纯净的碳酸磷灰石。元素分析的结果是，碳酸基量为10.8质量％。另外，酸溶解性残留物为0质量％。
[0916]
气孔率为42％，基准抗压强度被计算为29mpa，而该组合物的抗压强度为32mpa，确认了其为基准抗压强度以上。
[0917]
由这些结果确认到，通过向医疗用球霰石组合物赋予磷酸盐，可制造医疗用碳酸磷灰石组合物。
[0918]
(比较例1)
[0919]
使用水来代替90％甲醇，除此以外，通过与实施例1相同的方法，将二氧化碳暴露于氢氧化钙压粉体。
[0920]
将氢氧化钙压粉体在二氧化碳中暴露7天时，氢氧化钙发生固化，制造了体积为2.5
×
10-4
m3的块。另外，根据xrd分析可知，块的组成是方解石含量为98质量％、未反应的氢氧化钙为2质量％。酸溶解残留物为0质量％。
[0921]
在压汞法测定中，该组合物中的、在压汞法测定中细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积与细孔径为6μm以下的细孔容积之比为0％。
[0922]
另外，气孔率为44％，基准抗压强度被计算为25mpa，而该组合物的抗压强度为22mpa，小于基准抗压强度。另外，由于不符合[1]的(d)～(k)中的任一者，因此，所制造的方解石组合物是不包括于本发明中的材料。
[0923]
由实施例1与本比较例的对比可知：通过抑制方解石形成或方解石晶体的生长、相对地促进方解石以外的碳酸钙形成的工序，能够制造包含20质量％以上的球霰石的碳酸钙；作为有机溶剂的甲醇在该工序中是有用的；球霰石的形成比方解石的形成更快地进行。
[0924]
接下来，将该方解石块在80℃的2摩尔浓度磷酸氢二钠中浸渍3天，由此向该医疗用球霰石组合物赋予磷酸盐。
[0925]
所制造的组合物的体积为2.5
×
10-4
m3，酸溶解残留物为0质量％。但是，由xrd分析确认到，虽然形成了磷灰石，但残存有作为原料的方解石。
[0926]
由实施例1与本比较例的对比确认到，医疗用球霰石组合物与方解石组合物相比富有反应性，在磷灰石的制造中是有用的。
[0927]
(比较例2)
[0928]
实施与专利文献8的实施例11相同的制造方法。将经筛分的1～2mm的硫酸钙连通多孔体无水合物颗粒在4℃的2摩尔浓度碳酸钠水溶液50ml中浸渍14天。通过xrd分析进行组成分析时，得到与专利文献8的图3b)相同的xrd图案，碳酸钙的多晶型为83质量％的方解石和17质量％的球霰石。球霰石的含量为20质量％以下。另外，由于不符合[1]的(d)～(k)中的任一者，因此，所制造的碳酸钙组合物是不包括于本发明中的材料。
[0929]
根据实施例1与本比较例的对比，以使用甲醇的工序为代表的、抑制方解石形成或方解石晶体的生长、相对地促进方解石以外的碳酸钙形成的工序的有用性是明确的。
[0930]
(比较例3)
[0931]
将实施例1中制造的氢氧化钙压粉体浸渍于4℃的2摩尔浓度碳酸钠水溶液50ml中。刚刚浸渍之后压粉体就成为崩溃粉末。粉末的体积小于10-12
m3。因此，所制造的方解石粉末是不包括于本发明中的材料。
[0932]
根据实施例1、比较例1及2与本比较例的对比可知，在使用4℃的2摩尔浓度碳酸钠水溶液进行碳酸化的情况下，不仅所形成的球霰石含量是有限的，而且需要使用即使浸渍于水溶液中也不崩溃的硫酸钙块等，不能由氢氧化钙压粉体制造球霰石块。因此可知，本发明的通过抑制方解石形成或方解石晶体的生长、相对地促进方解石以外的碳酸钙形成的工序来制造医疗用球霰石组合物的工序是优异的。
[0933]
(实施例2)
[0934]
＜1.原料氢氧化钙组合物的制造＞
[0935]
将氢氧化钙粉末装入模具中，以5mpa的压力进行单轴加压，制造直径为高度为9mm的氢氧化钙压粉体。
[0936]
另外，以5mpa对将该氢氧化钙粉末与乙醇以1.0的混液比捏合而得到的氢氧化钙糊剂进行压粉，制造氢氧化钙糊剂压粉体。
[0937]
另外，将该原料氢氧化钙糊剂填入作为模具的内径为5mm、长度为5mm的有机硅管中，制造装在模具中的钙糊剂组合物。
[0938]
另外，将该氢氧化钙糊剂与氯化钠颗粒(其为通过网眼为100μm的筛、而不通过网眼为50μm的筛的造孔材料)混合，以5mpa的压力进行单轴加压，制造直径为高度为9mm的满足(ab6)的含有氯化钠颗粒的原料氢氧化钙糊剂压粉体。均满足(ab1)～(ab3)中的全部条件。
[0939]
另外，使用该氢氧化钙压粉体的一部分，制造氢氧化钙压粉体颗粒。即，将该氢氧化钙压粉体以用手术刀捅戳的方式粉碎，制造通过网眼为2mm的筛、而不通过1.18mm的网眼的氢氧化钙压粉体颗粒。该颗粒的短径为1mm以上且小于5mm。
[0940]
另外，以夹住乳酸二醇酸共聚物的纤维的方式，以5mpa的压力对该氢氧化钙粉末进行单轴加压，制造直径为高度为2mm的氢氧化钙压粉体，以距氢氧化钙压粉体2mm的部位成为端部的方式，通过同样的工序制造其他的氢氧化钙压粉体。反复实施该工序，制造纤维从满足(ab8)的直径为且高度为2mm的氢氧化钙压粉体的中央部通过、利用纤维使原料氢氧化钙压粉体相隔2mm地结合的念珠状的纤维结合原料氢氧化钙压粉体。
[0941]
所制造的氢氧化钙组合物均满足(ab1)～(ab3)，因此，对于满足上述(ab6)、(ab8)的原料氢氧化钙组合物而言，确认了能够制造医疗用氢氧化钙组合物。
[0942]
＜2.原料钙组合物等向反应容器中的设置＞
[0943]
作为反应容器，使用as one公司制的不锈钢加压容器(ta125n)。在该反应容器中具有3个螺纹孔(孔a、孔b、孔c)和上盖。使用pisco公司制管接头，经由孔a，以达到该反应容器的底的方式设置管道；经由孔b，设置从反应容器的盖向下方成为5cm这样的管道；经由孔c，从外部向反应容器中通入风机的电源线，将管接头内部用环氧树脂封闭。孔a和孔b作为导入口和排出口发挥功能。
[0944]
向该反应容器中装入90％乙醇和搅拌珠。接下来，以不与90％乙醇接触的方式设置装有原料组合物的网状容器。在网状容器上设置风机。风机若插上电源则向网状容器侧送风。
[0945]
＜3.二氧化碳置换工序＞
[0946]
在将该反应容器的盖闭上的状态下，从二氧化碳储气瓶，通过孔a向反应容器内导入二氧化碳。从孔b排出反应容器中的空气，将反应容器中的空气置换成二氧化碳。
[0947]
＜4.部分碳酸化工序＞
[0948]
接下来，将孔b封闭，利用二氧化碳储气瓶减压阀使反应容器中的二氧化碳压力加上大气压而成为100kpa，转动风机。由此，包含90％乙醇的二氧化碳在原料钙组合物的周边流动。
[0949]
在将孔a封闭的情况下，随着碳酸成分向原料钙组合物的赋予，反应容器内的二氧化碳被消耗，压力降低，但若二氧化碳储气瓶的减压阀变为所设定的压力以下，则供给二氧化碳，反应容器内的二氧化碳压力加上大气压而于100kpa保持恒定。
[0950]
利用xrd对24小时后的组成进行了分析，结果均为包含球霰石、微量的方解石的氢氧化钙。关于除了作为造孔材料的氯化钠及纤维以外的组成，在氢氧化钙压粉体、氢氧化钙压粉体颗粒、纤维结合原料氢氧化钙压粉体的情况下，球霰石含量为72质量％，方解石含量为3质量％，氢氧化钙含量为25质量％，在氢氧化钙糊剂压粉体、装在模具中的钙糊剂组合物、含有氯化钠颗粒的原料氢氧化钙糊剂压粉体的情况下，球霰石含量为62质量％，方解石
含量为4质量％，氢氧化钙含量为34质量％。
[0951]
虽然残存有未反应的氢氧化钙，但原料钙组合物被部分碳酸化，为即使在90％乙醇中浸渍也不崩溃而能够保持形态的状态。
[0952]
＜5.碳酸化工序＞
[0953]
打开反应容器的盖，将风机取出。
[0954]
接下来，以网状容器被完全浸渍、并且不与经由孔b设置的管道接触的方式补加90％甲醇。再次进行前述＜二氧化碳置换工序＞之后，将孔b封闭。
[0955]
接下来，利用二氧化碳储气瓶的减压阀，以反应容器中的二氧化碳压力加上大气压而成为100kpa的方式加压，在孔a打开的状态下使搅拌器旋转。
[0956]
在从开始碳酸化工序起6天后，解除与连接于孔a的二氧化碳储气瓶的连接，打开孔b，从加压状态恢复为大气压状态后，从孔b向该反应容器中导入空气，将反应容器中的溶剂从孔a排出。接下来，将孔a封闭，使用泵从螺纹孔b将反应容器内减压，由此使医疗用球霰石组合物干燥。干燥后，将泵停止，从螺纹孔a向该反应容器中导入空气，使其成为大气压。
[0957]
另行利用了xrd进行组成分析，结果，关于除了作为造孔材料的氯化钠及纤维以外的组成，在氢氧化钙压粉体、氢氧化钙压粉体颗粒、纤维结合原料氢氧化钙压粉体的情况下，球霰石含量为95质量％，方解石含量为5质量％，在氢氧化钙糊剂压粉体、装在模具中的钙糊剂组合物、含有氯化钠颗粒的原料氢氧化钙糊剂压粉体的情况下，球霰石含量为93质量％，方解石含量为7质量％。
[0958]
在由含有氯化钠颗粒的原料氢氧化钙糊剂压粉体制造的碳酸钙组合物中，确认到50μm以上、100μm以下的多个气孔的集聚，但没有最大直径长度高于100μm的气孔。另外，由压汞法测定得到的10μm以下的细孔容积为0.53cm3/g。
[0959]
均未检测到氢氧化钙。另外，除纤维以外的酸溶解残留物均为0质量％。
[0960]
因此，确认到由氢氧化钙压粉体、氢氧化钙糊剂压粉体、装在模具中的原料钙糊剂制造了满足(d)的医疗用球霰石块。
[0961]
另外，确认到由含有氯化钠颗粒的原料氢氧化钙糊剂压粉体制造了满足(d)和(g)的条件的医疗用球霰石颗粒。
[0962]
另外，确认到由该念珠状的纤维结合原料氢氧化钙压粉体制造了满足(k)的医疗用球霰石颗粒。
[0963]
＜6.磷酸成分赋予工序＞
[0964]
以网状容器被浸泡的方式，将80℃的ph为8.9的1摩尔浓度的na2hpo4水溶液从孔a导入反应容器内部。
[0965]
将孔a封闭，使用隔膜泵，从螺纹孔b将反应容器内的空气减压，然后，从孔b导入空气。通过该操作，医疗用碳酸钙组合物的内部气孔中的空气被脱气，在医疗用碳酸钙组合物的内部气孔中也填满了该na2hpo4水溶液。
[0966]
接着，使搅拌珠旋转，将反应容器的温度保持于80℃。
[0967]
＜7.清洗干燥工序＞
[0968]
在磷酸成分赋予工序的7天后，从孔b导入空气，从孔a将该na2hpo4水溶液排出。接下来，从孔a将80℃的水导入反应容器中，从孔b排出水，由此对制造物进行清洗。
[0969]
接下来，从孔b导入空气，从孔a排出水。将孔a封闭，在将反应容器的温度保持于80
℃的状态下，使用泵，从孔b排出空气，对制造物进行减压干燥。
[0970]
在xrd分析、及红外分光光谱中检测到碳酸基的峰，由此，确认了组成均为纯净的碳酸磷灰石。元素分析的结果是碳酸基量为10.8质量％。另外，酸溶解性残留物为0质量％。另外，体积均为10-12
m3以上。
[0971]
由这些分析结果确认到，由原料氢氧化钙压粉体及原料氢氧化钙糊剂压粉体、装在模具中的原料钙糊剂制造了满足(v1)～(v3)中的全部条件的医疗用碳酸磷灰石块。
[0972]
利用由含有氯化钠颗粒的原料氢氧化钙糊剂压粉体制造的碳酸钙组合物而制造的碳酸磷灰石组合物保持了气孔形态，确认到50μm以上、100μm以下的多个气孔的集聚，但没有最大直径长度高于100μm的气孔。另外，由压汞法测定得到的10μm以下的细孔容积为0.80cm3/g。
[0973]
确认到作为造孔材料的氯化钠颗粒溶解而制造了满足(v6)的、气孔集聚型的医疗用碳酸磷灰石多孔体块。
[0974]
另外确认到，由该念珠状的纤维结合原料氢氧化钙压粉体制造了念珠状的满足(v10)的纤维结合医疗用碳酸磷灰石块。
[0975]
(实施例3)
[0976]
使用实施例2的＜1.原料钙组合物的制造工序＞中制造的氢氧化钙压粉体，进行实施例2的＜2.原料钙组合物等向反应容器中的设置＞、＜3.二氧化碳置换工序＞之后，将＜4.部分碳酸化工序＞中的反应时间延长至7天从而进行碳酸化。
[0977]
在7天后通过xrd分析而对制造物的组成进行了分析，结果为95质量％的球霰石和4质量％的方解石、1质量％的氢氧化钙。
[0978]
由实施例2与本实施例的对比可知，虽然仅通过气相中的碳酸化也能够由原料氢氧化钙压粉体制造医疗用球霰石组合物，但残存有1质量％的未反应氢氧化钙，因此，与仅通过气相中的碳酸化来制造医疗用球霰石组合物的情况相比，在气相中进行部分碳酸化、接着在液相中进行碳酸化的情况下，能够制造纯度更高的医疗用球霰石组合物。
[0979]
(比较例4)
[0980]
在不使风机旋转的情况下，进行与实施例3相同的工序。
[0981]
在7天后通过xrd分析而对制造物的组成进行了分析，结果为71质量％的球霰石、4质量％的方解石与25质量％的氢氧化钙的混合物。
[0982]
在利用风机使包含90％乙醇的二氧化碳在原料钙组合物的周边流动的实施例3中，在1天后成为72质量％的球霰石、3质量％的方解石、25质量％的氢氧化钙。即，可知在封闭体系的反应容器中，若不使包含有机溶剂的二氧化碳或碳酸根离子在原料钙组合物周边流动，则原料钙化合物的碳酸化慢。
[0983]
另外还可知，由于在原料氢氧化钙压粉体的内部形成的水未被除去，因此发生从球霰石向方解石的相转变，球霰石的含量变少。
[0984]
即，可知在利用封闭体系的反应容器进行的、从原料钙化合物起始的医疗用球霰石组合物的制造中，下述方式是有用的：使乙醇等抑制方解石形成或方解石晶体的生长、相对地促进球霰石形成的物质与二氧化碳一起在原料钙组合物周边流动，同时，通过蒸发等将在原料钙组合物与二氧化碳的反应中作为副产物而生成的水除去。
[0985]
(实施例4)
[0986]
＜1.原料氢氧化钙组合物的制造＞
[0987]
将氢氧化钙与硝酸铵颗粒(其为通过100μm的筛、而不通过网眼为50μm的筛的造孔材料)以硝酸铵的含量成为20质量％的方式混合，以5mpa的压力进行单轴加压，制造直径为高度为9mm的满足(ab7)的含有硝酸铵颗粒的原料氢氧化钙压粉体。
[0988]
＜2.原料钙组合物等向反应容器中的设置＞
[0989]
使用实施例2的反应容器。但是，不向该反应容器中装入90％乙醇和搅拌珠，而装入和光纯药公司制碳酸铵约10g。
[0990]
接下来，以不与碳酸铵接触的方式设置装有该压粉体的网状容器。另外，在网状容器上设置风机。
[0991]
＜3.二氧化碳置换工序＞
[0992]
进行与实施例2相同的工序。
[0993]
＜4.碳酸化工序＞
[0994]
接下来，将孔b封闭，将反应容器加热至70℃。需要说明的是，已知碳酸铵于58℃分解为二氧化碳和氨。
[0995]
利用二氧化碳储气瓶减压阀使反应容器中的二氧化碳压力加上大气压而成为100kpa，转动风机。由此，包含氨的二氧化碳在原料钙组合物的周边流动。
[0996]
在7天后，另行利用xrd对制造物的组成进行了分析，结果球霰石为91质量％，方解石为9质量％。
[0997]
＜5.造孔材料除去工序＞
[0998]
从反应容器中取出制造物，于25℃浸渍在100ml的乙醇中。
[0999]
若每1小时将乙醇更换5次，则作为造孔材料的硝酸铵被完全除去。另外，利用xrd对制造物的组成进行了分析，结果球霰石为91质量％，方解石为9质量％。由压汞法测定得到的10μm以下的细孔容积为0.49cm3/g。
[1000]
由此确认到制造了满足(g)的医疗用球霰石气孔集聚型多孔体。
[1001]
(实施例5)
[1002]
使用90％丙酮来代替90％甲醇，除此以外，在与实施例1相同的条件下制造含有球霰石的组合物。
[1003]
进行7天碳酸化而制造的组合物的体积为2.5
×
10-4
m3。另外，根据xrd分析，球霰石含量为38质量％，方解石含量为62质量％，酸溶解性残留物为0质量％，由此确认了组成为纯净的碳酸钙。
[1004]
需要说明的是，该医疗用球霰石组合物的气孔率为45％，基准抗压强度被计算为0.23mpa，而该组合物的抗压强度为14mpa，也确认了其为基准抗压强度以上。
[1005]
由这些结果可知，作为有机溶剂的丙酮也具有抑制方解石形成或方解石晶体的生长、相对地促进方解石以外的碳酸钙形成的效果。
[1006]
(实施例6)
[1007]
使氢氧化钙粉末50g悬浮于甲醇450ml与水50ml的混合溶剂中，于4℃以每分钟1000ml使二氧化碳鼓泡，进行搅拌。在2小时后停止二氧化碳的鼓泡。保持12小时后，通过倾析和离心分离，从悬浮液中取出粉末，于110℃进行2小时干燥。由xrd分析确认到制造了100质量％的球霰石粉末。另外，平均粒径为1μm。
[1008]
以300mpa对该球霰石粉末进行压粉，制造球霰石粉末压粉体。使用电炉，将该球霰石粉末压粉体以每分钟1℃加热至200℃、250℃、300℃、350℃、400℃、450℃，于该温度进行6小时烧成，炉冷却至室温。xrd分析的结果是，于200℃、250℃、300℃、350℃烧成而得到的烧结体的98质量％为球霰石，2质量％为方解石。另外，于400℃烧成而得到的烧结体的78质量％为球霰石，22质量％为方解石。球霰石粉末压粉体在水中浸渍时崩溃而不能保持形态，另外，赋予水并摩擦时产生白浊。另一方面，任意的烧结体即使在水中浸渍也不会崩溃，另外，即使赋予水并摩擦也不产生白浊。将热处理后的材料浸渍于装有10倍量的碳酸钙饱和水的玻璃容器中，在28khz、输出功率为75w的条件下进行1分钟超声，将照射后的该组合物的干燥重量与超声波照射前的干燥重量进行了比较，结果均为100％。球霰石粉末压粉体的抗压强度为3.2mpa，而于200℃、250℃、300℃、350℃、400℃、450℃烧成而得到的烧结体的抗压强度的推算值分别为4.6mpa、6.9mpa、11.3mpa、11.7mpa、12.1mpa、11.8mpa。
[1009]
由这些结果确认到制造了球霰石烧结体。
[1010]
(实施例7)
[1011]
＜含有高分子材料的原料钙组合物＞
[1012]
将mg含量为2
×
10-5
质量％、sr含量为1.6
×
10-4
质量％、平均粒径为3μm、球形度为0.88的白石研究所制高纯度碳酸钙粉末与作为长峰制作所制蜡系有机粘结剂的高分子材料以75：25的质量比混合。
[1013]
＜(e1)挤出工序＞
[1014]
在株式会社东洋精机制作所制labo plastomill上安装用于形成蜂窝结构的模具，进行挤出成型，制作具有外周侧壁的柱体状的含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体作为中间体。
[1015]
＜(e2)挤出工序后的成型工序＞
[1016]
出于消除含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体的弯曲的目的，使用放置有剥离纸的角铝作为型板，夹持含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体，于80℃进行24小时热处理，冷却至室温。通过该成型操作，消除了含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体的弯曲。
[1017]
＜(e3)外周侧壁除去工序＞
[1018]
利用电动刨机将柱体状的含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体的外周侧壁除去。需要说明的是，与不进行成型工序的含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体相比，通过成型工序进行了平滑化的含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体更容易利用电动刨机将外周侧壁除去。另外，在要使用旋转砂轮而通过研磨将外周侧壁除去的情况下，观察到形成新的外周侧壁的现象，但在利用电动刨机进行的切削中，未观察到新的外周侧壁的形成。
[1019]
＜(e4)外周侧壁除去工序后的成型工序＞
[1020]
为了将“(e3)外周侧壁除去工序”中产生的变形完全除去，于80℃进行24小时热处理，冷却至室温。通过该成型操作，消除了含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体的变形。
[1021]
＜(e5)脱脂碳酸钙烧结工序＞
[1022]
将该蜂窝结构体以每分钟0.15℃加热至250℃，于250℃保持1小时，以每分钟0.15
℃加热至400℃～510℃，于该温度(最终温度)保持24小时后进行炉冷却。
[1023]
利用热质量分析装置对本脱脂碳酸化条件的质量增大及质量减少进行了分析，结果确认了高分子材料的减量小于每分钟1.0质量％。
[1024]
图2示出了在最终温度为480℃的条件下制造的蜂窝结构体的压汞细孔分布分析结果的例子。如上所述，可知除了由蜂窝结构体的大气孔导致的细孔径为约70μm左右的峰以外，还存在由蜂窝隔壁的微气孔导致的细孔径为1μm以下的细孔。
[1025]
通过xrd分析确认到，与最终温度无关地，全部试样的组成均为纯净的方解石。
[1026]
表1中汇总了最终温度、和所制造的方解石蜂窝结构体的气孔率、相对于该气孔率而言的基准抗压强度、抗压强度、在基于压汞法的细孔分布测定中相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积。需要说明的是，酸溶解残留物全部为0质量％。
[1027]
[表1]
[1028]
实施例7及比较例4中制造的方解石蜂窝结构体及碳酸磷灰石蜂窝结构体的各种性质
[1029][1030]
如表1所示，在基于压汞法的细孔分布测定中，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积均为大于0.02cm3/g的值。因此，能够制造本发明的医疗用方解石蜂窝结构体。
[1031]
需要说明的是，均显示出比基准抗压强度大的抗压强度。
[1032]
图5示出了所制造的医疗用方解石蜂窝结构体表面的电子显微镜图像。还确认到，直至最终温度480℃为止，观察不到显著的颗粒生长，但在最终温度为510℃的情况下，可观察到颗粒生长。
[1033]
＜磷酸成分赋予工序＞
[1034]
接下来，将该医疗用方解石蜂窝结构体在ph为8.9的80℃的1摩尔浓度na2hpo4水溶液中浸渍7天或28天。将是否完全被组成转化为磷灰石汇总于表1中。在28天的阶段中残留有方解石的情况下，记为不能进行向磷灰石的组成转化，在表中以符号
×
记载。需要说明的是，酸溶解残留物全部为0质量％。
[1035]
通过xrd分析及ft-ir分析确认到，在作为最终温度而于480℃以下制造的医疗用碳酸钙蜂窝结构体的情况下通过7天的浸渍、在最终温度为510℃的情况下通过28天的浸渍而向医疗用方解石蜂窝结构体赋予了磷酸成分，组成转化为纯净的碳酸磷灰石。碳酸基含量均为10.8质量％。
[1036]
由这些结果确认到制造了医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体。需要说明的是，还可知该医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体显示出高于基准抗压强度的抗压强度。
[1037]
将于510℃制造的、10μm以下的细孔容积为0.12cm3/g的医疗用方解石蜂窝结构体在该水溶液中浸渍7天的情况下，观察到未反应的方解石。因此可知，只要相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积均为大于0.02cm3/g的值，则可通过28天的浸渍而组成转化为碳酸磷灰石，但由于在组成转化上需要时间，因此细孔容积越大越优选。
[1038]
(比较例5)
[1039]
使最终温度为550℃，除此以外，通过与实施例7相同的制造方法而制造方解石蜂窝结构体。酸溶解残留物全部为0质量％。其他结果汇总于表1，但相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.02cm3/g。另外，由于不符合[1]的(d)～(k)中的任一者，因此，所制造的碳酸钙组合物是不包括于本发明中的材料。
[1040]
通过与实施例7相同的方法于80℃将该材料在1摩尔浓度na2hpo4水溶液中浸渍28天的情况下，虽然一部分组成转化为磷灰石，但没有完全组成转化为磷灰石。由于一部分组成转化为磷灰石，因此被认为若更长时间地在该溶液中浸渍则可完全组成转化为磷灰石，但获知了这在制造上是不合适的。
[1041]
由实施例7与本比较例的对比确认到，对于医疗用方解石蜂窝组合物的反应性而言，隔壁部的微气孔也是重要的，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积大于0.02cm3/g是必要条件。
[1042]
(实施例8)
[1043]
使用平均粒径不同的碳酸钙进行与实施例7相同的制造。需要说明的是，所使用的全部碳酸钙的球形度为0.88，mg含量为2.5
×
10-5
质量％以下，sr含量为2
×
10-4
质量％以下。
[1044]
图6示出了使用激光衍射式粒度分布测定装置(岛津公司制，sald-300v)的粒度分布分析结果。另外，表2示出了医疗用方解石蜂窝结构体和医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的各种性质。需要说明的是，酸溶解残留物全部为0质量％。
[1045]
[表2]
[1046]
实施例8中制造的医疗用方解石蜂窝结构体和医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的各种性质
[1047][1048]
可知使用平均粒径大于8μm的碳酸钙(a)时，制造了抗压强度虽然高于基准抗压强度但较小的医疗用方解石蜂窝结构体，在磷酸赋予工序中也在向磷灰石的组成转化上耗费较长时间。另一方面，可知在使用平均粒径为8μm以下的碳酸钙(b)、(c)、(d)的情况下，均制
造了抗压强度较大的医疗用方解石蜂窝结构体，在使用平均粒径为2μm以上的碳酸钙(c)或(d)的情况下，制造了抗压强度更大的医疗用方解石蜂窝结构体，在磷酸赋予工序中，向磷灰石的组成转化也在较短的时间内结束。
[1049]
由这些结果确认到，在由含有高分子的碳酸钙制造医疗用碳酸钙组合物时，优选使用平均粒径为2μm以上8μm以下的碳酸钙。
[1050]
(实施例9)
[1051]
＜含有高分子材料的原料钙组合物＞
[1052]
利用喷射式粉碎机将株式会社和光纯药制氢氧化钙粉末粉碎成平均粒径1μm。将该氢氧化钙与作为长峰制作所制蜡系有机粘结剂的高分子材料以75：25的质量比混合。
[1053]
＜(e1)挤出工序＞
[1054]
在株式会社东洋精机制作所制labo plastomill上安装用于形成蜂窝结构的模具，进行挤出成型，制作具有外周侧壁的柱体状的含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体作为中间体。
[1055]
该蜂窝结构体的与贯通孔垂直的面的截面积为4.8cm2。另外，外周侧壁的厚度为220μm，隔壁厚度为75μm。
[1056]
＜(e2)挤出工序后的成型工序＞
[1057]
进行与实施例7相同的(e2)。
[1058]
＜(e3)外周侧壁除去工序＞
[1059]
进行与实施例7相同的(e3)。
[1060]
＜(e6)脱脂碳酸化工序＞
[1061]
在每分钟200ml的二氧化碳的气流下(二氧化碳分压为约101kpa)，将该蜂窝结构体以每分钟0.1℃加热至250℃，于250℃保持1小时，以每分钟0.1℃加热至450℃，于450℃保持1小时，以每分钟0.1℃加热至700℃，于700℃保持24小时，进行炉冷却。
[1062]
利用热质量分析装置对本脱脂碳酸化条件的质量增大及质量减少进行了分析，结果确认了小于每小时1.0质量％。在外周侧壁与隔壁之间、蜂窝结构体内部未观察到裂纹。
[1063]
＜(e10)在脱脂碳酸化工序之后进行的形状精加工工序＞
[1064]
对所制造的蜂窝结构体进行研磨，从而进行最终的尺寸调整。若对进行脱脂后的医疗用方解石蜂窝结构体进行切削，则发生掉屑，但若进行研磨，则不发生掉屑，可知通过研磨进行的精加工工序是优选的。需要说明的是，气孔率及抗压强度与精加工工序无关而是相同的。蜂窝结构体的与贯通孔垂直的面的截面积为3.9cm2，体积为7.8
×
10-6
m2。另外，外周侧壁已除去，作为厚度，为0μm，蜂窝结构体壁厚为78μm。xrd分析的结果是，所制造的蜂窝结构体的组成为纯净的方解石。酸溶解残留物为0质量％，在基于压汞法的细孔分布测定中，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.05cm3/g，因此确认了医疗用方解石蜂窝结构体的制造。
[1065]
需要说明的是，气孔率为48％，基准抗压强度被计算为19mpa，该组合物的相对于气孔方向的抗压强度为82mpa。
[1066]
另外，通过进行精加工工序，制造了外形被进一步修整的医疗用方解石蜂窝结构体。
[1067]
＜磷酸成分赋予工序＞
[1068]
在精加工工序之后，于80℃将医疗用方解石蜂窝结构体在ph为8.9的1摩尔浓度na2hpo4水溶液中浸渍3周。通过xrd分析及ft-ir分析确认到，在2周的浸渍中，方解石有少量未反应，但通过3周的浸渍，向医疗用方解石蜂窝结构体赋予了磷酸成分，组成转化为纯净的碳酸磷灰石。
[1069]
体积为7.8
×
10-6
m2，酸溶解残留物为0质量％，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.03cm3/g，因此确认了医疗用方解石蜂窝结构体的制造。气孔率为45％，基准抗压强度被计算为23mpa，而该组合物的抗压强度为89mpa，确认了其为基准抗压强度以上。由这些结果可知制造了医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体。
[1070]
为了在兔中验证所制造的酸溶解残留物为0质量％的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的作为骨填充材料的有用性，另行与前述实施例9同样地制造直径为5.2mm的圆柱状的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体，埋植于兔股骨远端骨骺。图7为埋植第4周的经苏木精-伊红染色的病理组织图像。骨已传导至中央部，能够确认高的骨传导性。在全部的贯通孔内部观察到骨形成，相对于气孔面积而言的骨形成面积为32％。
[1071]
在与专利文献12的实施例11中制造的碳酸磷灰石蜂窝结构体(其酸溶解残留物为1.2质量％，因此是不包括于本发明中的材料)相关的病理组织图像(专利文献12的图18)中，虽然能够在碳酸磷灰石蜂窝结构体内部确认到骨的传导，但形成了骨的气孔为约25％，与本发明的相对于医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的气孔而言的骨传导的值相比显著地低。
[1072]
另外，在与专利文献12的实施例12中制造的碳酸磷灰石蜂窝结构体颗粒(其酸溶解残留物为1.2质量％，因此是不包括于本发明中的材料)相关的病理组织图像(专利文献12的图21)中也同样地，虽然能够在碳酸磷灰石蜂窝结构体颗粒贯通孔内部确认到骨的形成，但形成了骨的贯通孔为约90％，相对于气孔面积而言的骨形成面积为26％，比本发明的相对于医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的贯通孔而言的骨形成的值低。
[1073]
即，由本实施例与专利文献12的对比可知，碳酸磷灰石蜂窝结构体作为骨形成能力优异的骨填充材料是有用的，但根据酸溶解残留物的有无，骨形成能力的程度不同，与作为不包括于本发明中的材料的酸溶解残留物多于1质量％的碳酸磷灰石蜂窝结构体相比，酸溶解残留物为1质量％以下的本发明的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体是骨传导性、骨形成能力优异的医疗用材料。
[1074]
(比较例6)
[1075]
使用与实施例8相同的含有高分子材料的原料钙组合物，通过外周侧壁成为75μm这样的用于形成蜂窝结构的模具而挤出。在一部分中确认到外周侧壁为75μm、隔壁厚度为75μm的部分，但未能保持作为蜂窝结构体的形态。可知在与贯通孔垂直的面的截面积小于1cm2的情况下，即便使外周侧壁与隔壁厚度为相同的厚度，也能够挤出并保持蜂窝结构，并且，由本比较例与实施例8的对比可知，在与贯通孔垂直的面的截面积为1cm2以上的情况下，必须以蜂窝结构体的外周侧壁的厚度比隔壁的厚度厚的方式挤出。
[1076]
(比较例7)
[1077]
在专利文献12的实施例1的方法(热处理温度为450℃)及该方法中，使热处理温度为600℃及700℃，制造方解石蜂窝结构体。
[1078]
即，利用喷射式粉碎机将nacalai tesque株式会社制氢氧化钙粉末粉碎成平均粒径1μm，将氢氧化钙与株式会社长峰制作所制蜡系粘结剂以75：25的重量比混合。然后，在株
式会社东洋精机制作所制labo plastomill上安装蜂窝成型用模具，进行挤出成型。以氢氧化钙与粘结剂的混合物作为组成，制作具有外周侧壁的圆柱状的含有粘结剂的氢氧化钙蜂窝结构体，利用电动刨机将圆柱状的含有粘结剂的氢氧化钙蜂窝结构体的外周侧壁除去后，在含有50％的二氧化碳的氧的气流下，于450℃、600℃、700℃将该含有粘结剂的氢氧化钙蜂窝结构体脱脂。
[1079]
使用bruker制d8 advance型粉末x射线衍射装置，在输出功率为40kv、40ma、x射线源为cukα(λ＝0.15418nm)的条件下对脱脂后的蜂窝结构体的组成进行分析，结果可知均为碳酸钙。
[1080]
在含有50％的二氧化碳的氧的气流下于450℃、600℃、700℃进行了脱脂的方解石蜂窝块的酸溶解残留物为1.2质量％、0.5质量％、0质量％，在基于压汞法的细孔分布测定中，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.46cm3/g、0.02cm3/g、0.01cm3/g。另外，由于不符合[1]的(d)～(k)中的任一者，因此，所制造的碳酸钙组合物是不包括于本发明中的材料。接下来，将所制造的碳酸钙蜂窝结构体在80℃的1摩尔浓度磷酸氢二钠水溶液及80℃的1摩尔浓度磷酸三钠水溶液中浸渍7天。
[1081]
xrd分析及ft-ir分析的结果是，在使脱脂温度为450℃而制造的碳酸钙蜂窝结构体的情况下，在用磷酸氢二钠水溶液进行了磷酸化时以及用磷酸三钠水溶液进行了磷酸化时，组成均被转化为碳酸磷灰石，制造了碳酸磷灰石蜂窝结构体。酸溶解残留物均为1.2质量％，可知在将包含酸溶解残留物的碳酸钙组合物磷酸化的情况下，残存有酸溶解残留物。
[1082]
另一方面，在使脱脂温度为450℃而制造的碳酸钙蜂窝结构体的情况下，在用磷酸氢二钠水溶液进行了磷酸化时以及用磷酸三钠水溶液进行了磷酸化时，通过7天的浸渍，组成的一部分被转化为碳酸磷灰石，但均没有完全转化为碳酸磷灰石。因此，可知通过专利文献12的制造方法不能制造本发明的医疗用碳酸钙组合物。
[1083]
(实施例10)
[1084]
使用实施例9中所用的含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体(含有高分子材料的氢氧化钙蜂窝结构体)，进行下述的脱脂碳酸化工序。
[1085]
＜(e7)经由氧化钙的脱脂碳酸化工序＞
[1086]
在每分钟200ml的氧的气流下(氧分压为约101kpa)，将该蜂窝结构体以每分钟0.1℃加热至250℃，于250℃保持1小时，以每分钟0.1℃加热至450℃，于450℃保持24小时。该阶段中的组成为氧化钙与氢氧化钙的混合物。然后，以每分钟3℃加热至850℃，于850℃保持3小时。通过xrd分析确认了该阶段中的组成为氧化钙。接下来，以每分钟5℃炉冷却至350℃，在变为350℃的阶段将反应容器内用二氧化碳置换，进行密封后，导入二氧化碳，设定为350kpa的压力，进行14天碳酸化后，进行炉冷却。
[1087]
所制造的蜂窝结构体的与贯通孔垂直的面的截面积为3.9cm2。另外，外周侧壁已被除去，因此为0μm，蜂窝结构体壁厚为69μm。
[1088]
xrd分析的结果是，该蜂窝结构体的组成仅为方解石，酸溶解残留物为0质量，在基于压汞法的细孔分布测定中，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.05cm3/g，由此可知，制造了纯净的医疗用方解石蜂窝结构体。
[1089]
气孔率为52％，基准抗压强度被计算为15mpa，而该组合物的抗压强度为60mpa，确认了其为基准抗压强度以上。
[1090]
需要说明的是，利用热质量分析装置对本脱脂碳酸化条件的质量增大及质量减少进行了分析，结果确认了小于每小时1.0质量％。
[1091]
＜磷酸成分赋予工序＞
[1092]
接下来，于80℃将医疗用方解石蜂窝结构体在ph为8.9的1摩尔浓度na2hpo4水溶液中浸渍3周。通过xrd分析及ft-ir分析确认到，在1周的浸渍中，方解石有少量未反应，但通过2周的浸渍，向医疗用方解石蜂窝结构体赋予了磷酸成分，组成转化为纯净的碳酸磷灰石。
[1093]
体积为7.8
×
10-6
m2，酸溶解残留物为0质量％，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积的推算值为0.02cm3/g，因此确认了医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的制造。
[1094]
需要说明的是，气孔率为45％，基准抗压强度被计算为23mpa，而该组合物的抗压强度为89mpa，也确认了其为基准抗压强度以上。
[1095]
将于350℃形成了碳酸钙的本实施例和于700℃形成了碳酸钙的实施例9进行对比时，可知本实施例的磷酸化反应更快，形成了反应性更高的碳酸钙。
[1096]
(实施例11)
[1097]
使用实施例9中所用的含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体(含有高分子材料的氢氧化钙蜂窝结构体)，进行下述的脱脂碳酸化工序。
[1098]
＜(e8)经由碳酸钙、氧化钙的脱脂碳酸化工序＞
[1099]
在每分钟200ml的二氧化碳的气流下(二氧化碳分压为约101kpa)，将该蜂窝结构体以每分钟0.1℃加热至250℃，于250℃保持1小时，以每分钟0.1℃加热至450℃，于450℃保持24小时。通过xrd分析确认了该阶段中氢氧化钙已变为碳酸钙。于450℃保持24小时后，以每分钟3℃加热至850℃。达到850℃后，在每分钟200ml的氧的气流下(氧分压为约101kpa)保持3小时。通过粉末x射线衍射确认了该阶段中碳酸钙已变为氧化钙。接下来，以每分钟5℃炉冷却至350℃，在变为350℃的阶段将反应容器内用二氧化碳置换，进行密封后，导入二氧化碳，设定为350kpa的压力，进行14天碳酸化后，进行炉冷却。
[1100]
所制造的蜂窝结构体的与贯通孔垂直的面的截面积为3.7cm2。另外，外周侧壁已被除去，因此为0μm，蜂窝结构体壁厚为67μm。
[1101]
xrd分析的结果是，该蜂窝结构体的组成仅为方解石，酸溶解残留物为0质量，在基于压汞法的细孔分布测定中，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.04cm3/g，由此可知，制造了纯净的医疗用方解石蜂窝结构体。
[1102]
通过将含有高分子材料的氢氧化钙蜂窝结构体碳酸化后制成氧化钙的本实施例、与由含有高分子材料的氢氧化钙蜂窝结构体直接制成氧化钙的实施例10的对比可知，本实施例中制造的医疗用碳酸钙蜂窝结构体的抗压强度更高。
[1103]
＜磷酸成分赋予工序＞
[1104]
接下来，于80℃将医疗用方解石蜂窝结构体在ph为8.9的1摩尔浓度na2hpo4水溶液中浸渍3周。通过xrd分析及ft-ir分析确认到，在1周的浸渍中，方解石有少量未反应，但通过2周的浸渍，向医疗用方解石蜂窝结构体赋予了磷酸成分，组成转化为纯净的碳酸磷灰石。
[1105]
体积为7.8
×
10-6
m2，酸溶解残留物为0质量％。气孔率为46％，基准抗压强度被计
算为22mpa，而该组合物的抗压强度为120mpa，确认了其为基准抗压强度以上。由这些结果可知制造了医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体。
[1106]
(实施例12)
[1107]
使用nah2po4、na2hpo4、nahco3、na2co3、mgcl2，制备磷酸浓度为1摩尔浓度、碳酸浓度为0摩尔浓度或0.5摩尔浓度、ph为4.2、7.2、8.0或8.9、镁浓度为0.1摩尔浓度的水溶液。接下来，将在实施例7中使最终温度为450℃而制造的医疗用碳酸钙蜂窝在80℃的该水溶液中浸渍5天、7天、28天。通过xrd分析而对组成转化进行分析。
[1108]
在80℃、1摩尔浓度nah2po4水溶液(ph＝4.2)中浸渍5天的情况下，医疗用碳酸钙蜂窝在保持宏观形态的状态下被组成转化为磷酸氢钙。另外，在80℃、包含0.1摩尔浓度的mgcl2的磷酸浓度为1摩尔浓度的水溶液(ph＝7.2)中浸渍7天的情况下，医疗用碳酸钙蜂窝在保持宏观形态的状态下被组成转化为白磷钙矿与磷灰石的混合物。酸溶解残留物均为0质量％。
[1109]
将磷酸浓度为1摩尔浓度、碳酸浓度为0摩尔浓度或0.5摩尔浓度、ph为8.0或8.9时的结果示于表3。酸溶解残留物均为0质量％。需要说明的是，即使浸渍28天也没有组成转化为纯净的磷灰石的情况下，在表中记入了符号
×
。碳酸基含量为通过元素分析得到的碳含量的5倍的值。由这些分析结果可知制造了医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体。
[1110]
[表3]
[1111]
实施例12中制造的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的各种性质及比较例7的结果
[1112][1113]
另外可知，若使用作为包含磷酸成分的ph为8.5以上的水溶液的、ph为8.9的水溶液，则可得到碳酸基含量为10质量％以上的医疗用碳酸磷灰石蜂窝组合物，若使用作为包含磷酸成分的ph小于8.5的水溶液的、ph为8.0的水溶液，则可制造碳酸基含量小于10质量％的医疗用碳酸磷灰石蜂窝组合物。
[1114]
另外可知，若使用作为包含磷酸成分的ph小于8.5的水溶液的、ph为8.0的水溶液，则与使用作为包含磷酸成分的ph为8.5以上的水溶液的、ph为8.9的水溶液的情况相比，磷酸成分的赋予更快地进行，而且，能够制造碳酸基含量更少的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体。
[1115]
另外可知，若使包含磷酸成分的水溶液中共存有0.5摩尔浓度以下的碳酸成分，则磷酸成分的赋予变慢，但能够制造碳酸基量多的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体。
[1116]
图8示出了利用ph为8.9、且仅含1摩尔浓度的磷酸成分的水溶液向医疗用方解石
蜂窝结构体赋予磷酸成分时的电子显微镜图像(a)、和利用ph为8.9、且使1摩尔浓度的磷酸成分与0.5摩尔浓度的碳酸成分共存的水溶液向医疗用方解石蜂窝结构体赋予磷酸成分时的电子显微镜图像(b)。虽然通过表2的表面粗糙度(ra)也得以表明，但由此可知若在向医疗用碳酸钙组合物赋予磷酸成分时使0.5摩尔浓度以下的碳酸成分共存，则所制造的医疗用碳酸磷灰石组合物的表面粗糙度变大。需要说明的是，若表面粗糙度大，则细胞粘附、骨传导性变高。
[1117]
另外，确认了任意的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体均显示出比基准抗压强度高的抗压强度。
[1118]
(比较例8)
[1119]
使制备的水溶液的碳酸浓度为1.0摩尔浓度，除此以外，在与实施例12相同的条件下进行制造。如表3所示，可知在使碳酸浓度为1.0摩尔浓度的情况下，与使其为0.5摩尔浓度的情况不同，没有在28天以内组成转化为纯净的磷灰石。
[1120]
由实施例12与本比较例的对比可知，在使用包含磷酸成分和碳酸成分的水溶液来制造医疗用碳酸磷灰石组合物的情况下，优选使碳酸基浓度为0.5摩尔浓度以下。
[1121]
(比较例9)
[1122]
为了对本发明的医疗用碳酸钙组合物的有用性进行评价，制备了在pct/jp2018/00193的实施例1中公开的被认为抗压强度高的碳酸钙块。
[1123]
即，将氢氧化钙(和光纯药制)与蒸馏水以1.13的混水比进行混合，使用模具，以20mpa对混合物进行单轴加压成型，制造直径为6mm且高度为3mm的氢氧化钙压粉体。
[1124]
接下来，使用二氧化碳接触装置，利用相对湿度为100％的二氧化碳使经成型的氢氧化钙压粉体进行48小时碳酸化，然后，在80℃的1摩尔浓度碳酸氢钠水溶液中浸渍4天。
[1125]
根据xrd分析，方解石含量为100质量％，酸溶解性残留物为0质量％。
[1126]
将氢氧化钙压粉体在二氧化碳中暴露7天时，氢氧化钙发生固化，制造了体积为2.5
×
10-4
m3的块。另外，根据xrd分析可知，块的组成中的方解石含量为100质量％。酸溶解残留物为0质量％。
[1127]
在压汞法测定中，该组合物中的、在压汞法测定中细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积与细孔径为6μm以下的细孔容积之比为0％。
[1128]
另外，气孔率为38％，基准抗压强度被计算为38mpa，而该组合物的抗压强度为32mpa，小于基准抗压强度。另外，不属于具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体、多个颗粒结合而形成的具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的多孔体、在医疗用组合物整体中集聚有多个气孔的气孔集聚型多孔体中的任一者。
[1129]
因此，所制造的方解石组合物是不包括于本发明中的材料。
[1130]
通过本比较例与实施例的对比可知，本发明的医疗用碳酸钙组合物是抗压强度优异的有用的医疗用碳酸钙组合物。
[1131]
(比较例10)
[1132]
为了对本发明的医疗用碳酸钙组合物的有用性进行评价，通过在pct/jp2018/00193的实施例5中公开的制造方法，制备了被认为抗压强度高的碳酸钙块多孔体。
[1133]
即，对氯化钠(和光纯药制)进行筛分，制造212～300μm的氯化钠。接下来，向将氢氧化钙(和光纯药制)与蒸馏水以1.0的混水比混合而得到的混合物中，将该氯化钠以1：1的
质量比混合。
[1134]
接下来，使用模具，以20mpa对混合物进行单轴加压成型，成型成直径为6mm且高度为3mm的氢氧化钙压粉体。
[1135]
接下来，使用二氧化碳接触装置，利用相对湿度为100％的二氧化碳使所制造的氢氧化钙块进行1小时碳酸化，然后在80℃的1摩尔浓度碳酸氢钠水溶液中浸渍4天。
[1136]
在碳酸化工序之后，用蒸馏水对块进行清洗，在80℃的蒸馏水中浸渍24小时，将氯化钠完全溶解清洗。
[1137]
根据xrd分析，方解石含量为100质量％。另外，酸溶解残留物为0质量％，体积为2.5
×
10-4
m3。
[1138]
需要说明的是，该组合物中的、在压汞法测定中细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积与细孔径为6μm以下的细孔容积之比为0％。
[1139]
另外，不属于具备沿单向延伸的多个贯通孔的蜂窝结构体、多个颗粒结合而形成的具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的多孔体、在医疗用组合物整体中集聚有多个气孔的气孔集聚型多孔体中的任一者。
[1140]
另外，气孔率为65％，基准抗压强度被计算为6mpa，而该组合物的抗压强度为0.8mpa，小于基准抗压强度。
[1141]
因此，所制造的方解石组合物是不包括于本发明中的材料。
[1142]
通过本比较例与实施例的对比可知，本发明的医疗用碳酸钙组合物是抗压强度优异的有用的医疗用碳酸钙组合物。
[1143]
(实施例13)
[1144]
使用实施例9中制造的含有高分子材料的原料钙组合物(含有高分子材料的氢氧化钙)。
[1145]
＜(e1)挤出工序＞
[1146]
在株式会社东洋精机制作所制labo plastomill上安装用于形成蜂窝结构的模具，进行挤出成型，制作具有外周侧壁的柱体状的含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体作为中间体。
[1147]
＜(e2)挤出工序后的成型工序＞
[1148]
在将被挤出的含有高分子材料的原料钙组合物蜂窝结构体冷却至室温之前，通过按压于已加热至100℃的直径为10cm的圆柱状不锈钢，从而进行蜂窝结构体的软化和向蜂窝结构体的压力负载，制造从贯通孔的两端、贯通孔的中央部这三个点通过的圆的直径为10.5cm的含有高分子材料的氢氧化钙蜂窝结构体。
[1149]
＜(e3)外周侧壁除去工序＞
[1150]
使用牙科用直裂钻，将该蜂窝结构体的外周侧壁除去。在使用牙科用直裂钻的情况下，未观察到新的外周侧壁的形成。
[1151]
＜(e7)经由氧化钙的脱脂碳酸化工序＞
[1152]
接下来，对该蜂窝结构体进行热处理，将高分子材料完全脱脂，并且，进行碳酸化。首先，使电炉内成为二氧化碳气氛，从室温升温至700℃，于700℃进行48小时热处理，进行炉冷却(碳酸化工序)。
[1153]
所制造的蜂窝结构体的与贯通孔垂直的面的截面积为3.7cm2。
[1154]
另外，外周侧壁已被除去，因此为0μm，蜂窝结构体壁厚为67μm。从贯通孔的两端、贯通孔的中央部这三个点通过的圆的直径为10.2cm。
[1155]
xrd分析的结果可知，无机组合物仅为方解石。另外，在酸溶解残留物试验中，残留物为0质量％，在基于压汞法的细孔分布测定中，相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积为0.05cm3/g，由此可知，制造了纯净的碳酸钙组合物。
[1156]
＜磷酸成分赋予工序＞
[1157]
在精加工工序之后，于80℃将医疗用方解石蜂窝结构体在ph为8.9的1摩尔浓度na2hpo4水溶液中浸渍3周。xrd分析及ft-ir分析的结果确认到，向医疗用方解石蜂窝结构体赋予了磷酸成分，组成转化为碳酸磷灰石。
[1158]
所制造的蜂窝结构体的与贯通孔垂直的面的截面积为3.7cm2。
[1159]
另外，外周侧壁已被除去，因此为0μm，蜂窝结构体壁厚为67μm。从贯通孔的两端、贯通孔的中央部这三个点通过的圆的直径为10.2cm。
[1160]
另外，由这些结果确认了医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的制造。
[1161]
(实施例14)
[1162]
于700℃对nacalai株式会社制硫酸钙半水合物粉末进行热处理，制成无水硫酸钙后，利用喷射式粉碎机粉碎成平均粒径1μm，以相对于该硫酸钙和株式会社长峰制作所制蜡系高分子材料而言硫酸钙的体积比成为50％、53％、57％的方式进行混合。
[1163]
使用除了原料钙组合物及原料钙组合物的含量不同以外通过与实施例7的＜(e1)挤出工序＞、＜(e2)挤出工序后的成型工序＞、＜(e3)外周侧壁除去工序＞、＜(e4)外周侧壁除去工序后的成型工序＞相同的工序制造的原料钙组合物蜂窝结构体，进行下述的脱脂碳酸化工序。
[1164]
＜(e6)脱脂碳酸化工序＞
[1165]
将该蜂窝结构体在大气中以来源于高分子材料的重量原料成为每分钟1质量％以下的方式加热至900℃，于900℃进行24小时热处理，进行炉冷却。
[1166]
xrd分析的结果是，该蜂窝结构体的组成仅为无水硫酸钙。作为碳酸化水溶液，使用将2摩尔浓度碳酸氢钠水溶液与2摩尔浓度的碳酸钠混合并使ph为9的水溶液。将该蜂窝在40℃的碳酸化水溶液中浸渍4天。粉末xrd分析的结果是，组成为纯净的方解石。另外，酸溶解残留物为0质量，由此可知，制造了纯净的医疗用碳酸钙蜂窝结构体。
[1167]
表4中汇总了由以相对于硫酸钙和株式会社长峰制作所制蜡系高分子材料而言硫酸钙的体积比成为50％、53％、57％的方式制备的试样制造的医疗用方解石蜂窝结构体的气孔率(％)、抗压强度(mpa)、在基于压汞法的细孔分布测定中相对于蜂窝结构体的质量而言的细孔径为10μm以下的细孔容积(cm3/g)。酸溶解残留物全部为0质量％。由这些结果确认了能够制造医疗用碳酸钙蜂窝结构体。
[1168]
[表4]
[1169]
实施例14中制造的医疗用方解石蜂窝结构体和医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的各种性质
[1170][1171]
＜磷酸成分赋予工序＞
[1172]
接下来，将该医疗用碳酸钙蜂窝结构体在80℃的1摩尔浓度na2hpo4水溶液中浸渍7天。由xrd分析及ft-ir分析确认到，向全部的医疗用碳酸钙蜂窝结构体赋予了磷酸成分，组成转化为碳酸磷灰石。酸溶解残留物全部为0质量％。
[1173]
由这些结果确认到制造了医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体。
[1174]
＜作为骨填充材料的有用性验证＞
[1175]
图9示出了将由以相对于高分子材料和硫酸钙的混合物而言硫酸钙的体积比成为50％的方式制备的试样、与前述实施例14同样地制造的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体埋入兔股骨中的4周后的苏木精伊红染色病理组织图像。可知在蜂窝内部旺盛地形成了骨，观察到成骨细胞、破骨细胞、骨细胞，碳酸磷灰石蜂窝通过骨重建而被置换成新的骨。进一步观察到红细胞，还可知被置换成具有哈氏管结构的骨。
[1176]
图10为埋植12周后的苏木精伊红染色病理组织图像。在蜂窝内部，不仅观察到红细胞、脂肪细胞，而且高密度地观察到成髓细胞等骨髓细胞，在0.2mm2的观察面积内确认到2000个以上的骨髓细胞。因此，确认到了高于1000个/mm2的有用性基准的、10000个/mm2的骨髓细胞。
[1177]
因此，确认了碳酸磷灰石蜂窝结构体作为细胞培养用支架、特别是骨髓细胞或干细胞的细胞培养用支架也是有用的。
[1178]
(实施例15)
[1179]
使用硫酸钙半水合物(和光纯药试剂特级)及作为造孔材料的粒径为100μm的球形酚醛树脂(lignite株式会社制，lps-c100)，研究了最大直径长度为50μm以上400μm以下的多个气孔介由隔壁或隔壁间贯通部而集聚、而不包含最大直径长度为800μm以上的气孔的气孔集聚型方解石多孔体的制造。需要说明的是，为了比较，还制造了不包含球形酚醛树脂的试样。
[1180]
＜混合工序＞
[1181]
以球形酚醛树脂成为0、10、20、30、40质量％的方式与硫酸钙半水合物进行混合，使用蒸馏水，以混水比成为0.23的方式捏合从而制造糊剂。
[1182]
＜压粉工序＞
[1183]
通过手压而将该糊剂导入至能够制造直径为6mm、高度为3mm的试样的分开模中，用玻璃板将开口部封闭，进行3小时固化。
[1184]
＜脱脂碳酸化工序＞
[1185]
使用电炉，在大气下将固化体以每分钟0.13℃加热至300℃，于300℃进行24小时热处理，以每分钟0.13℃加热至700℃，于700℃进行3小时热处理，以每分钟5℃冷却至室
温。利用热质量分析装置对本脱脂条件下的质量增大及质量减少进行了分析，结果确认了高分子材料的减量小于每分钟1.0质量％。
[1186]
接下来，在将2摩尔浓度的na2co3水溶液与2摩尔浓度的nahco3混合而使ph成为9的水溶液中，将固化体于90℃浸渍24小时。浸渍后，利用90℃的蒸馏水进行清洗。
[1187]
粉末xrd分析的结果是，组成全部为纯净的方解石。另外，酸溶解残留物全部为0质量。
[1188]
表5中汇总了制造物的各种性质。此处所谓“细孔容积的比例(％)”，是将在压汞法测定中细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积与细孔径为6μm以下的细孔容积之比以％表示的值。
[1189]
[表5]
[1190]
实施例15中制造的医疗用气孔结合型方解石多孔体和医疗用气孔结合型碳酸磷灰石多孔体的各种性质(包括并非气孔结合型的lps-c100质量比为0％的情况)
[1191][1192]
确认了未添加球形酚醛树脂的试样并非“多个气孔介由隔壁或隔壁间贯通部而集聚”的多孔体，但其为显示出高于基准抗压强度的抗压强度的本发明的医疗用方解石组合物。
[1193]
另外，确认了由包含10、20、30、40质量％的球形酚醛树脂的硫酸钙半水合物制造的试样是本发明的“最大直径长度为50μm以上400μm以下的多个气孔介由隔壁或隔壁间贯通部而集聚、而不包含最大直径长度为800μm以上的气孔的气孔集聚型方解石多孔体”。
[1194]
＜磷酸成分赋予工序＞
[1195]
将由包含10、20、30、40质量％的球形酚醛树脂的硫酸钙半水合物制造的医疗用气孔集聚型方解石多孔体在80℃的1摩尔浓度na2hpo4水溶液中浸渍7天。由xrd分析及ft-ir分析确认到，向该医疗用气孔形成型方解石多孔体赋予了磷酸成分，组成转化为碳酸磷灰石。
[1196]
另一方面，将由不包含球形酚醛树脂的硫酸钙半水合物制造的气孔集聚型方解石多孔体在80℃的1摩尔浓度na2hpo4水溶液中浸渍7天的情况下，由xrd分析观察到未反应方解石。使浸渍期间为28天时，通过xrd分析及ft-ir分析确认到，向该医疗用方解石组合物赋予了磷酸成分，组成转化为碳酸磷灰石。
[1197]
由此可知，在压汞法测定中、细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积与细孔径为6μm以下的细孔容积之比满足10％以上的医疗用碳酸钙组合物是反应性高的医疗用材料。
[1198]
＜作为骨填充材料的有用性验证＞
[1199]
图11示出了将由包含0、30、40质量％的球形酚醛树脂的硫酸钙半水合物制造的直径6mm-高度3mm的医疗用碳酸磷灰石组合物及医疗用气孔集聚型碳酸磷灰石多孔体埋入兔
股骨缺损处、在4周后(4w)及12周后(12w)与周边骨一块摘出并进行苏木精伊红染色而得到的病理组织图像。图中，碳酸磷灰石表示为co3ap，材料表示为m，括号内的数字为在原料时导入的球形酚醛树脂。均显示出优异的组织亲和性，观察不到炎症反应。可知在压汞法测定中细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积与细孔径为6μm以下的细孔容积之比为10％以上、并且约100μm的气孔结合的形态的医疗用气孔集聚型碳酸磷灰石多孔体的情况下，如(b)、(c)所示，从周边开始被置换成骨。本次从放大组织图像观察到破骨细胞、成骨细胞、红细胞，还确认了其为与骨重建协调的骨置换。另外可知，变为埋植后12周时，如(f)、(g)所示，医疗用气孔集聚型碳酸磷灰石多孔体几乎完全被置换成骨，已置换成正常的骨梁结构。
[1200]
另一方面，可知在压汞法测定中、细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积与细孔径为6μm以下的细孔容积之比小于10％的医疗用碳酸磷灰石组合物的情况下，如(a)所示，在埋植4周的时间点，骨置换是有限的。由此可知，在压汞法测定中、细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积与细孔径为6μm以下的细孔容积之比满足10％以上的医疗用碳酸钙组合物是反应性高的医疗用材料。
[1201]
需要说明的是，确认到即使在压汞法测定中、细孔径为1μm以上6μm以下的细孔容积与细孔径为6μm以下的细孔容积之比小于10％的医疗用碳酸磷灰石组合物的情况下，也如(e)所示，在埋植第12周的阶段从周边开始骨置换。
[1202]
(比较例11)
[1203]
为了验证最大直径长度为50μm以上400μm以下的多个气孔介由隔壁或隔壁间贯通部而集聚、而不包含最大直径长度为800μm以上的气孔的气孔集聚型碳酸磷灰石多孔体(其是由最大直径长度为50μm以上400μm以下的多个气孔介由隔壁或隔壁间贯通部而集聚、而不包含最大直径长度为800μm以上的气孔的气孔集聚型方解石多孔体制造的)的有用性，以球形酚醛树脂(lps-c100)的含量成为40质量％的方式与羟基磷灰石(太平化学制，hap-200)混合，以20mpa进行单轴加压。使用电炉，在大气下将得到的压粉体以每分钟0.13℃加热至300℃，于300℃进行24小时热处理，以每分钟0.13℃加热至1000℃，于1000℃进行3小时热处理，以每分钟5℃冷却至室温。
[1204]
xrd分析的结果是，组成为羟基磷灰石。因此，该材料是不包括于本发明中的材料。需要说明的是，羟基磷灰石是已被临床应用的典型的骨填充材料。
[1205]
在将本材料与实施例15同样地埋植于兔股骨的情况下得到的病理组织图像示于图11(d)、(h)。图中，羟基磷灰石表示为hap，材料表示为m，括号内的数字为在原料时导入的球形酚醛树脂。本材料也不引发炎症反应。约100μm的气孔结合而成的气孔集聚型羟基磷灰石多孔体尽管显示为与医疗用气孔集聚型碳酸磷灰石多孔体同样的结构，但与气孔集聚型碳酸磷灰石多孔体的病理组织图像(c)相比，在埋植第4周的阶段中，向材料内部的组织侵入是极其有限的，由进一步放大的图像可知，所侵入的组织中，较之骨组织而言结合性组织更多。可知在埋植第12周的阶段中，包含骨组织的组织侵入至材料中央部，但材料保持最初的形态，几乎未发生骨置换。
[1206]
由实施例15与本比较例的对比可以确认，本发明的医疗用碳酸磷灰石组合物作为骨填充材料是极其有用的。
[1207]
(实施例16)
[1208]
＜球形度为0.9以上、并且为中空形状的cao颗粒的制造＞
[1209]
在氢氧化钙中添加0.5质量％聚乙烯醇(kuraray poval pva-205c)，对悬浮液进行喷雾干燥，制造氢氧化钙中空球。将该中空球状氢氧化钙以每分钟50℃加热至1000℃，于1000℃进行6小时烧成，制造cao中空球，进行筛分。利用μct确认了其为中空结构。另外，球形度为0.98，平均直径为1.60
×
10-4
m，平均体积为1.6
×
10-12
m3。
[1210]
＜导入封闭工序＞
[1211]
将该cao中空球装入直径为6mm、高度为3mm的分开模反应容器中，将作为开口部的反应容器上下用玻璃板覆盖，利用c型夹子将反应容器封闭。
[1212]
＜多孔体形成工序＞
[1213]
接下来，将反应容器浸渍于水中。从玻璃板与分开模反应容器的间隙将水导入反应容器内，cao中空球发生膨胀，制造了最大直径长度为约80μm的多个颗粒结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的多孔体。xrd分析的结果确认到，组成已变为纯净的氢氧化钙。体积为2.8
×
10-8
m3，酸溶解残留物为0质量％。
[1214]
因此，可知制造了医疗用氢氧化钙多孔体。
[1215]
＜碳酸化工序＞
[1216]
接下来，将反应容器上方的玻璃板卸下，装入实施例1中使用的碳酸化用反应容器中，使温度为15℃，除此以外，通过与实施例1相同的方法进行7天碳酸化工序。
[1217]
由μct分析及扫描型电子显微镜图像分析(图12)的结果可知，制造了最大直径长度为约80μm的多个颗粒结合、并且具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体。体积为2.8
×
10-8
m3。xrd分析的结果是，根据粉末xrd分析确认到，组成是球霰石含量为79质量％、方解石含量为21质量％的纯净的碳酸钙。在酸溶解残留物试验中，残留物为0质量％，由此可知，制造了纯净的医疗用碳酸钙多孔体。另外可知，即便使温度为15℃，也能够制造医疗用球霰石组合物。
[1218]
气孔率为60％，基准抗压强度被计算为0.1mpa，而该组合物的抗压强度为5mpa，确认了其为基准抗压强度以上。
[1219]
＜磷酸盐赋予工序＞
[1220]
接下来，将该医疗用碳酸钙多孔体在80℃的1摩尔浓度磷酸氢二钠中浸渍9小时。
[1221]
可知制造了最大直径长度为约80μm的多个颗粒结合、并且具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体。体积为2.8
×
10-8
m3。根据xrd分析及红外分光光谱，确认了组成为纯净的碳酸磷灰石。气孔率为56％，抗压强度为4.1mpa。由这些结果可知制造了医疗用碳酸磷灰石多孔体。
[1222]
＜动物实验＞
[1223]
在兔胫骨中形成φ6mm的骨缺损，埋植所制造的医疗用碳酸磷灰石多孔体。图13示出了在埋植第4周将试样与周边组织一块取出并进行病理组织学检查而得到的结果。不仅具有优异的组织亲和性和骨传导性，而且医疗用碳酸磷灰石多孔体几乎全部被置换成骨。
[1224]
至今为止并未发现在埋植第4周的阶段中几乎全部被置换成骨的碳酸磷灰石组合物。因此可知，本发明的医疗用碳酸磷灰石多孔体是作为骨填充材料极其有用的医疗用材料。
[1225]
(实施例17)
[1226]
＜硫酸钙二水合物制造工序＞
[1227]
将硫酸钙半水合物粉末以0.14的混水比进行捏合，以20mpa将过量的水除去，进行24小时固化从而制造块。块为包含硫酸钙半水合物的硫酸钙二水合物。
[1228]
＜硫酸钙半水合物制造工序＞
[1229]
将该块粉碎并进行筛分，制造短径为100～210μm的颗粒。若于120℃对该颗粒进行热处理，则其被脱水。由xrd分析确认到，组成为纯净的硫酸钙半水合物。另外，酸溶解残留物为0质量％，代表性的颗粒的体积为1.8
×
10-12
m3。由此确认了能够制造医疗用硫酸钙组合物。
[1230]
＜导入工序＞
[1231]
将该硫酸钙半水合物颗粒装入直径为6mm、高度为9mm的分开模反应容器中，将作为开口部的反应容器上下用玻璃板覆盖，利用c型夹子将反应容器固定。需要说明的是，使相对于反应容器的体积而言的硫酸钙半水合物颗粒的松装体积为120％。
[1232]
＜多孔体形成工序＞
[1233]
接下来，将反应容器浸渍于水中。从玻璃板与分开模反应容器的间隙将水导入反应容器内，硫酸钙半水合物颗粒进行水合固化，制造了颗粒结合多孔体。xrd分析的结果确认到，形成了硫酸钙二水合物。所制造的硫酸钙二水合物多孔体的抗压强度为1.2mpa。
[1234]
＜热处理工序＞
[1235]
出于提高所制造的硫酸钙二水合物颗粒结合多孔体的机械强度的目的，将该多孔体以每分钟1℃加热至900℃，于900℃进行6小时热处理。xrd分析的结果确认到，形成了无水硫酸钙。
[1236]
＜碳酸化工序＞
[1237]
接下来，将该无水硫酸钙多孔体在80℃的1摩尔浓度的碳酸钠水溶液中浸渍4天。体积为2.8
×
10-8
m3。图14示出了扫描型电子显微镜图像。由扫描型电子显微镜图像及μct分析确认到，其是最大直径长度为110～230μm的颗粒结合多孔体。另外，由xrd分析确认到，组成为方解石。气孔率为58％，基准抗压强度为9.7mpa，而抗压强度为7.9mpa，由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积为0.65cm3/g。在酸溶解残留物试验中，残留物为0质量％，由此可知，制造了纯净的医疗用碳酸钙多孔体。
[1238]
＜磷酸盐赋予工序＞
[1239]
接下来，将该医疗用碳酸钙多孔体在60℃的0.1摩尔浓度磷酸氢二钠中浸渍14天。
[1240]
由扫描型电子显微镜图像及显微ct分析可知，制造了最大直径长度为约110～230μm的多个颗粒结合、并且具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体。体积为2.8
×
10-8
m3。由xrd分析图案及红外分光光谱确认到，组成为纯净的碳酸磷灰石。气孔率为65％，抗压强度为4.9mpa，由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积为0.42cm3/g。由这些结果可知制造了医疗用碳酸磷灰石多孔体。
[1241]
(实施例18)
[1242]
＜颗粒结合多孔体形成工序：含有高分子材料的原料钙组合物颗粒结合多孔体的制造＞
[1243]
将氢氧化钙粉末与丙烯酸树脂(mitsubishi chemical corporation制dianal br-105)以45：55进行混炼，于170℃进行2小时混炼。进行粉碎、筛分，制造短径为100μm以上150μm以下的含有高分子材料的氢氧化钙颗粒。
[1244]
＜导入工序＞
[1245]
接下来，向直径为6mm、高度为3mm的反应容器中，导入松装体积为反应容器体积的150％的含有高分子材料的氢氧化钙颗粒，将反应容器的开口部封闭。
[1246]
＜颗粒结合工序＞
[1247]
接下来，于150℃对该反应容器进行3小时加热，由此使含有高分子材料的氢氧化钙颗粒软化。由于在反应容器中填充了反应容器体积的150％的该混合物颗粒，因此对该混合物颗粒彼此附加了压缩应力。颗粒在该状态下进行热软化，因此制造了多个颗粒结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体。
[1248]
＜脱脂碳酸化工序＞
[1249]
接下来，将该多孔体装入内径为10mm的玻璃管中，在使氧以每分钟100ml流动、使二氧化碳以每分钟400ml流动的气氛下，以每分钟0.5℃升温至650℃后，于650℃进行24小时热处理，然后，以每分钟5℃冷却至室温。
[1250]
由xrd分析确认了所制造的多孔体为纯净的方解石。酸溶解性残留物为0质量％，气孔率为48％，由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积为0.12cm3/g。基准抗压强度被计算为19mpa，而该组合物的抗压强度为29mpa，确认了其为基准抗压强度以上。由这些结果确认到制造了医疗用方解石多孔体。
[1251]
＜磷酸化工序＞
[1252]
接下来，将该医疗用方解石多孔体在80℃的2摩尔浓度磷酸氢二钠中浸渍28天。
[1253]
根据xrd分析及红外分光光谱，确认了组成为纯净的碳酸磷灰石。酸溶解性残留物为0质量％。气孔率为48％，由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积为0.08cm3/g。基准抗压强度被计算为19mpa，而该组合物的抗压强度为24mpa，确认了其为基准抗压强度以上。由这些结果确认到制造了医疗用碳酸磷灰石多孔体。
[1254]
(实施例19)
[1255]
使用与实施例18相同的含有高分子材料的氢氧化钙颗粒，进行与实施例18相同的导入工序。
[1256]
＜颗粒结合工序＞
[1257]
然后，连同反应容器一起将含有高分子材料的氢氧化钙颗粒浸渍于作为增塑剂的甲基乙基酮中。在5秒后，从甲基乙基酮中取出反应容器，使反应容器内的过量甲基乙基酮渗入滤纸中从而将其除去。通过该工序，颗粒的表面溶解，制造了多个颗粒表面彼此结合而形成的、具备沿多个方向延伸的多个贯通孔的颗粒结合多孔体。
[1258]
＜脱脂碳酸化工序＞
[1259]
接下来，进行与实施例18相同的脱脂碳酸化工序。
[1260]
由xrd分析确认了所制造的多孔体为纯净的方解石。酸溶解性残留物为0质量％，气孔率为47％，由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积为0.12cm3/g。基准抗压强度被计算为21mpa，而该组合物的抗压强度为33mpa，确认了其为基准抗压强度以上。由这些结果确认到制造了医疗用方解石多孔体。
[1261]
(实施例20)
[1262]
使用作为增塑剂的对苯二甲酸二丁酯的3体积％正己烷溶液来代替实施例19中所用的甲基乙基酮，除此以外，通过与实施例19相同的操作进行制造。
[1263]
由xrd分析确认了所制造的多孔体为纯净的方解石。酸溶解性残留物为0质量％，气孔率为51％，由压汞法测定得到的该颗粒结合多孔体的10μm以下的细孔容积为0.14cm3/g。基准抗压强度被计算为16mpa，而该组合物的抗压强度为22mpa，确认了其为基准抗压强度以上。由这些结果确认到制造了医疗用方解石多孔体。
[1264]
(实施例21)
[1265]
于0℃将实施例2中制造的碳酸磷灰石颗粒50mg在溶解有1.5μg科研制药株式会社制成纤维细胞生长因子(fgf-2)的水0.15ml中浸渍120分钟，利用bca法对向碳酸磷灰石颗粒上的吸附量进行定量时，吸附量为0.87μg。于-80℃将吸附有fgf-2的碳酸磷灰石颗粒冷冻干燥后，在37℃的生理盐水中浸渍时，fgf-2经时性地脱附，但12小时后的脱附量为吸附量的1.8％。由这些结果确认到，本发明的碳酸磷灰石作为药物缓释载体是有用的。
[1266]
(比较例12)
[1267]
以50mpa对太平化学株式会社制羟基磷灰石(hap-200)进行压粉，于1200℃进行12小时烧成。进行粉碎，制造通过网眼为2mm的筛、而不通过1.18mm的网眼的羟基磷灰石烧结体颗粒。羟基磷灰石烧结体颗粒是不包括于本发明中的材料。
[1268]
然后，进行与实施例21相同的工序。向羟基磷灰石颗粒上的吸附量为0.63μg。于-80℃将吸附有fgf-2的碳酸磷灰石颗粒冷冻干燥后，在37℃的生理盐水中浸渍时，fgf-2经时性地脱附，但12小时后的脱附量为吸附量的3.2％。
[1269]
将实施例21与本比较例进行对比时，可知实施例21的碳酸磷灰石颗粒的药物担载量多，脱附量少。即，可知与实施例21的药物缓释载体相比，药物担载量多。另外，由于在生理盐水中浸渍时的脱附量少，因此可知其具有长时间的药物缓释担载力。
[1270]
(实施例22)
[1271]
作为碳酸钙粉末，使用下述粉末：mg含量为1.8
×
10-5
质量％、sr含量为8
×
10-3
质量％、平均粒径为5μm、球形度为0.98的堺化学工业制calmaru；使镁、或锶以mg含量成为1.8
×
10-5
质量％、或sr含量成为8
×
10-3
质量％的方式固溶于实施例7所用的白石研究所制高纯度碳酸钙粉末中而得到的粉末；依照日本特开2016-30708中公开的碳酸钙的制造部分而由ube material氢氧化钙制造的mg含量为2
×
10-5
质量％以下、sr含量为1
×
10-4
质量％以下、平均粒径为5μm、球形度为0.98的碳酸钙粉末，使最终温度为600℃，除此以外，通过与实施例7相同的制造方法而制造方解石蜂窝结构体。试样名分别记为calmaru、sr固溶、mg固溶、球形。
[1272]
进行＜(e5)脱脂碳酸钙烧结工序＞之后，由xrd分析确认了全部试样的组成均为方解石。
[1273]
由calmaru制造的方解石组合物的mg含量为1.8
×
10-5
质量％，sr含量为8
×
10-3
质量％，未观察到相对于原料的变动。另外，以晶界作为界面的平均粒径为4.8μm，球形度为0.98。由mg固溶制造的方解石组合物的mg含量为1.8
×
10-5
质量％，未观察到相对于原料的变动。由sr固溶制造的方解石组合物的sr含量为8
×
10-3
质量％，未观察到相对于原料的变动。由球形制造的方解石组合物的以晶界作为界面的球形度为0.98，未观察到相对于原料的变动。
[1274]
表6中汇总了所制造的方解石蜂窝结构体的气孔率、相对于该气孔率而言的基准抗压强度、抗压强度、在基于压汞法的细孔分布测定中相对于蜂窝结构体的质量而言的细
孔径为10μm以下的细孔容积。需要说明的是，酸溶解残留物全部为0质量％，未观察到显著的颗粒生长。
[1275]
[表6]
[1276]
实施例22中制造的方解石蜂窝结构体及碳酸磷灰石蜂窝结构体的各种性质
[1277]
可知在比较例4中，10μm以下的细孔容积极小，为0.02cm3/g，但在calmaru、sr固溶、mg固溶、球形中，该细孔容积均大，并且，抗压强度均大。即，可知使用满足(r1)～(r4)的碳酸钙粉末时，即便使最终温度为600℃，也能够制造10μm以下的细孔容积大于0.02cm3/g、不仅满足(e)、(i)、而且还分别满足(aj1)～(aj4)的条件的医疗用碳酸钙蜂窝结构体。
[1278]
＜磷酸成分赋予工序＞
[1279]
接下来，将该医疗用方解石蜂窝结构体在ph为8.9的80℃的1摩尔浓度na2hpo4水溶液中浸渍7天。该工序为满足(ai1)～(ai4)中的任一者的制造工序。通过xrd分析及ft-ir分析确认到，尽管使最终温度为600℃而进行制造，但在满足(ai1)～(ai4)中的任一者的条件下制造的医疗用碳酸钙蜂窝结构体的情况下，通过7天的浸渍，组成转化为满足(w4)～(w8)中的任一个条件的纯净的碳酸磷灰石。
[1280]
另外，由calmaru制造的碳酸磷灰石组合物的mg含量为1.6
×
10-5
质量％，sr含量为7
×
10-3
质量％，相对于原料而言略微减少。另外，以晶界作为界面的平均粒径为4.8μm，球形度为0.98。由mg固溶制造的方解石组合物的mg含量为1.5
×
10-5
质量％，相对于原料而言略微减少。由sr固溶制造的方解石组合物的sr含量为7
×
10-3
质量％，相对于原料而言略微减少。由球形制造的方解石组合物的以晶界作为界面的球形度为0.98，未观察到相对于原料的变动。碳酸基含量均为10.8质量％。需要说明的是，酸溶解残留物全部为0质量％。另外，还可知该医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体显示出高于基准抗压强度的抗压强度。
[1281]
为了在兔中验证所制造的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体的作为骨填充材料的有用性，埋植于兔股骨远端骨骺。图16为埋植第4周的经苏木精-伊红染色的病理组织图像。骨已传导至中央部，能够确认高的骨传导性。在全部的贯通孔内部观察到骨形成，相对于气孔面积而言的骨形成面积为55％，即使与实施例9、14中制造的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体相比，骨形成面积也大。
[1282]
(实施例23)
[1283]
＜原料钙制造工序＞
[1284]
使用堺化学工业制calmaru作为碳酸钙粉末，以磷酸银含量成为0～20质量％的方式将calmaru与磷酸银混合，以300mpa进行压粉，制造直径为8mm且高度为4mm的圆柱状压粉体。将该压粉体以每分钟5℃升温至350℃，保持12小时，进行烧结。将热处理后的材料浸渍
于装有10倍量的碳酸钙饱和水的玻璃容器中，在28khz、输出功率为75w的条件下进行1分钟超声，将照射后的该组合物的干燥重量与超声波照射前的干燥重量比较，结果均为100％。粉末xrd分析的结果确认到，碳酸钙的多晶型为球霰石。关于磷酸银含量小于1质量％的试样，酸溶解残留物小于1质量％。能够制造体积为2
×
10-7
m3的球霰石块。间接拉伸强度与磷酸银的含量无关地为3mpa，换算的抗压强度为15mpa。
[1285]
＜磷酸盐水溶液暴露工序＞
[1286]
于80℃将该球霰石块在1摩尔浓度的na2hpo4水溶液中浸渍7天。由xrd分析及ft-ir分析的结果可知，已组成转化成碳酸基含量为10.8质量％的碳酸磷灰石。间接拉伸强度与磷酸银的含量无关地为5mpa，换算的抗压强度为25mpa。另外，可能是因为向碳酸钙赋予磷酸而制造了碳酸磷灰石组合物，所以碳酸磷灰石组合物中含有的磷酸银浓度为最初含量的90％的值。关于原料球霰石组合物中包含的磷酸银含量小于1质量％的试样，酸溶解残留物小于1质量％。碳酸磷灰石组合物的体积为2
×
10-7
m3。
[1287]
＜抗菌性试验和细胞毒性试验＞
[1288]
利用膜密合法对所制造的含磷酸银的碳酸磷灰石组合物的抗菌性进行评价时，磷酸银含量为0质量％、0.009质量％、0.09质量％的含磷酸银的碳酸磷灰石组合物的表皮葡萄球菌数分别为2
×
106cfu/ml、4
×
104cfu/ml、6
×
103cfu/ml，包含0.9质量％以上的磷酸银的含磷酸银的碳酸磷灰石组合物的表皮葡萄球菌数为1
×
103cfu/ml以下。因此，确认了包含磷酸银的含磷酸银的碳酸磷灰石组合物在全部的试样中均显示出抗菌效果。
[1289]
另外，利用细胞毒性试验对所制造的含磷酸银的碳酸磷灰石组合物的组织亲和性进行评价时，在磷酸银含量为0质量％的情况下为4000/cm2，在磷酸银含量为0.09质量％的情况下为4000/cm2，在磷酸银含量为0.9质量％的情况下为3600/cm2，在磷酸银含量为3.0质量％的情况下为3000/cm2，在磷酸银含量为4.5质量％的情况下为200/cm2。
[1290]
因此，确认了包含0.01质量％以上3质量％以下的磷酸银的含磷酸银的碳酸磷灰石组合物是具备抗菌效果和组织亲和性这两者的医疗用碳酸磷灰石组合物。
[1291]
(实施例24)
[1292]
将由相对于蜡系高分子材料而言硫酸钙的体积比为50％的原料钙组合物制造的实施例14的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体在25℃的0.1～5mmol/l的硝酸银水溶液中浸渍1小时。图17示出了将该结构体在1mmol/l的硝酸银水溶液中浸渍之前(a、b)和之后(c、d)的sem图像。可知若将该结构体在硝酸银水溶液中浸渍，则蜂窝结构得以维持，在该结构体表面上结合并析出有晶体(图17d箭头)。由x射线光电子能谱分析的结果可知，该晶体为磷酸银。所形成的磷酸银量在0.1mmol/l的硝酸银水溶液的情况下为0.04质量％，在0.5mmol/l的硝酸银水溶液的情况下为0.2质量％，在1mmol/l的硝酸银水溶液的情况下为0.4质量％，在5mmol/l的硝酸银水溶液的情况下为2质量％。
[1293]
另外，在1小时后将浸渍于0.1mmol/l的硝酸银水溶液中的医疗用碳酸磷灰石蜂窝结构体取出，在0.5mmol/l的硝酸银水溶液中浸渍10分钟。将蜂窝结构体沿与气孔垂直的方向切断，在蜂窝结构体的表面测得的银浓度相对于与表层部相距75μm的部位的银浓度而言为3.2倍。
[1294]
该碳酸磷灰石蜂窝结构体的气孔率为50％，相对于气孔方向的抗压强度为12mpa，10μm以下的细孔体积为0.34cm3/g。
[1295]
利用fritsch公司制切割式粉碎机将该碳酸磷灰石蜂窝结构体粉碎，使用开口直径为1mm和5mm的筛，制造短径为1mm以上且小于5mm的碳酸磷灰石蜂窝结构体颗粒。蜂窝结构体的各向异性强，因此，在利用切割式粉碎机进行了粉碎的阶段中，锐角部分多。即，存在从该粉碎物的投影图周边线的任意点描绘半径为0.2mm的圆从而该圆与投影图周边线相交的3个点所形成的三角形的、将投影图周边线的任意点作为顶点的角度为90
°
以下的点。因此，向网眼为0.25mm的筛上放入该颗粒，利用as one公司制筛振荡机进行振荡。确认了锐角部分已从3小时振荡后的颗粒除去，变得不存在从投影图周边线的任意点描绘半径为0.2mm的圆从而该圆与投影图周边线相交的3个点所形成的三角形的、将投影图周边线的任意点作为顶点的角度为90
°
以下的点。
[1296]
(实施例25)
[1297]
缺损重建治疗用试剂盒的固体部通过将αtcp粉末(太平化学产业制α-tcp-b)与平均粒径为5μm的球霰石粉末(堺化学工业制calmaru)以1：1的摩尔比(球霰石含量为24质量％)混合而制造。溶液部通过将1摩尔浓度的磷酸氢二钠与1摩尔浓度的磷酸二氢钠水溶液以ph成为7.0的方式混合而制造。
[1298]
将缺损重建治疗用试剂盒的固体部与液体部以1：0.4的质量比捏合而得到的糊剂的固化时间为10分钟。另外可知，24小时后的间接拉伸强度为4mpa，65质量％的球霰石和18％的αtcp被消耗而形成了碳酸磷灰石。球霰石的消耗量相对于αtcp的消耗量之比为3.6。需要说明的是，发现若将刚刚捏合之后的糊剂浸渍于水中，则缓慢地崩溃。
[1299]
(实施例26)
[1300]
在实施例25的溶液部中添加羧甲基纤维素钠(fujifilm wako pure chemical corporation制)以使其成为0.1质量％，除此以外，制造与实施例a1相同的缺损重建治疗用试剂盒。
[1301]
可能是因为将缺损重建治疗用试剂盒的固体部与液体部以1：0.4的质量比捏合而得到的糊剂是粘性的，所以操作性比实施例a1的糊剂好。糊剂的固化时间为10分钟。另外可知，24小时后的间接拉伸强度为4mpa，64质量％的球霰石和17％的αtcp被消耗而形成了碳酸磷灰石。球霰石的消耗量相对于αtcp的消耗量之比为3.8。需要说明的是，发现若将刚刚捏合之后的糊剂浸渍于水中，则会崩溃，但与实施例25相比能够维持形态。
[1302]
由实施例25与本实施例的对比可知，若提高溶液部的粘度，则糊剂的操作性、糊剂阶段中的在水中的形态保持性提高，不会对固化时间、固化体的机械强度、组成等造成大的影响。
[1303]
(实施例27)
[1304]
在实施例26的溶液部中添加柠檬酸(fujifilm wako pure chemical corporation制)以使其成为0.2摩尔％，除此以外，制造与实施例26相同的缺损重建治疗用试剂盒。
[1305]
可能是因为将缺损重建治疗用试剂盒的固体部与液体部以1：0.4的质量比捏合而得到的糊剂是粘性的，所以操作性比实施例25的糊剂好。糊剂的固化时间为5分钟。需要说明的是，发现即使将刚刚捏合之后的糊剂浸渍于水中，也不会崩溃，能够维持形态。
[1306]
另外可知，24小时后的间接拉伸强度为6mpa，71质量％的球霰石和33％的αtcp被消耗而形成了碳酸磷灰石。球霰石的消耗量相对于αtcp的消耗量之比为2.2。
[1307]
由实施例25、26与本实施例的对比可知，若添加具有多个羧基的柠檬酸，则固化时间变短，固化体的机械强度变大，糊剂阶段中的在水中的形态保持性提高。
[1308]
(实施例28)
[1309]
将实施例6中制造的经350℃烧成的球霰石块烧结体粉碎，使用开口直径为150μm和200μm的筛，制造短径为150μm以上且小于200μm的球霰石颗粒。在实施例27的固体部中添加该球霰石颗粒以使其成为10质量％，除此以外，制造与实施例27相同的缺损重建治疗用试剂盒。
[1310]
可能是因为将缺损重建治疗用试剂盒的固体部与液体部以1：0.4的质量比捏合而得到的糊剂为球霰石颗粒，所以操作性较之实施例27的糊剂而言略差，但在临床上没有问题的范围内。糊剂的固化时间为5分钟。另外可知，24小时后的间接拉伸强度为7mpa，60质量％的球霰石和33％的αtcp被消耗而形成了碳酸磷灰石。球霰石的消耗量相对于αtcp的消耗量之比为1.8。
[1311]
由实施例27与本实施例的对比可知，若在固体部中包含体积为10-12
m3以上的球霰石，则固化体的机械强度变高。
[1312]
(比较例13)
[1313]
于400℃对实施例25中使用的球霰石粉末(calmaru)进行48小时热处理，制造形状相同的方解石粉末。平均粒径为5μm。作为固体部的碳酸钙，使用了方解石而非球霰石，除此以外，在与实施例25相同的条件下制造骨缺损重建治疗用试剂盒，在相同的条件下进行捏合，使其固化。
[1314]
将缺损重建治疗用试剂盒的固体部与液体部以1：0.4的质量比捏合而得到的糊剂的操作性与实施例25相同。糊剂的固化时间为10分钟。另外可知，24小时后的间接拉伸强度为3mpa，32质量％的方解石和25％的αtcp被消耗而形成了碳酸磷灰石。球霰石的消耗量相对于αtcp的消耗量之比为1.3。
[1315]
由实施例25与本比较例的对比可知，在使用球霰石和方解石作为碳酸钙的情况下，虽然观察不到固化时间的显著差异，但溶解度大的球霰石的相对于αtcp的消耗量而言的消耗量比更大，其结果是形成大量的碳酸磷灰石或碳酸基含量大的碳酸磷灰石固化体。另外还可知，可能是因为使用球霰石的该试剂盒的碳酸磷灰石的形成量多，所以间接拉伸强度大。
[1316]
(比较例14)
[1317]
使用比较例13中制造的方解石粉末，除此以外，在与实施例27相同的条件下制造骨缺损重建治疗用试剂盒，在相同的条件下进行捏合，使其固化。
[1318]
可能是因为将缺损重建治疗用试剂盒的固体部与液体部以1：0.4的质量比捏合而得到的糊剂是粘性的，所以操作性与实施例27是同等的，并且操作性比比较例13的糊剂好。糊剂的固化时间为5分钟。另外可知，24小时后的间接拉伸强度为3mpa，28质量％的方解石和33％的αtcp被消耗而形成了碳酸磷灰石。球霰石的消耗量相对于αtcp的消耗量之比为0.8。
[1319]
由实施例27与本比较例的对比可知，即使在向液体部中添加了羧甲基纤维素钠和具有多个羧基的柠檬酸的情况下，在作为碳酸钙而使用球霰石的情况与使用方解石的情况之间也观察不到固化时间的显著差异，但溶解度大的球霰石的相对于αtcp的消耗量而言的
消耗量比更大，其结果是形成大量的碳酸磷灰石或碳酸基含量大的碳酸磷灰石固化体。另外还可知，可能是因为碳酸磷灰石的形成量多，所以间接拉伸强度大。
[1320]
(实施例29)
[1321]
作为球霰石粉末，使用实施例6中制造的平均粒径为1μm的球霰石粉末，除此以外，制造与实施例25相同的缺损重建治疗用试剂盒。
[1322]
将缺损重建治疗用试剂盒的固体部与液体部以1：0.4的质量比捏合而得到的糊剂的固化时间为5分钟。另外可知，24小时后的间接拉伸强度为4mpa，57质量％的球霰石和15％的αtcp被消耗而形成了碳酸磷灰石。球霰石的消耗量相对于αtcp的消耗量之比为3.8。
[1323]
由实施例25与本实施例的对比可知，若使用平均粒径小的球霰石粉末，则固化时间变短。
[1324]
(比较例15)
[1325]
于400℃对实施例29中使用的球霰石粉末进行48小时热处理，制造形状相同的方解石粉末。平均粒径为1μm。
[1326]
除了使用方解石粉末以外，制造与实施例29相同的缺损重建治疗用试剂盒。
[1327]
将缺损重建治疗用试剂盒的固体部与液体部以1：0.4的质量比捏合而得到的糊剂的固化时间为5分钟。另外可知，24小时后的间接拉伸强度为3mpa，17质量％的球霰石和30％的αtcp被消耗而形成了碳酸磷灰石。球霰石的消耗量相对于αtcp的消耗量之比为0.6。
[1328]
由实施例29与本实施例的对比可知，在使用球霰石和方解石作为碳酸钙的情况下，虽然观察不到固化时间的显著差异，但溶解度大的球霰石的相对于αtcp的消耗量而言的消耗量比更大，其结果是形成大量的碳酸磷灰石或碳酸基含量大的碳酸磷灰石固化体。另外还可知，可能是因为使用球霰石的该试剂盒的碳酸磷灰石的形成量多，所以间接拉伸强度大。