与服从性监视器一起使用的吸入器的制作方法

1.本发明涉及用于包含用于吸入的一种或多种活性物质的干粉的吸入器。特别地，本发明涉及与服从性监视器一起使用的吸入器。


背景技术：

2.干粉吸入器(dpi)提供了具有吸引力的给药方法，例如用于治疗气道的局部疾病或通过肺部将药物输送到血流中。药物通常以单个剂量提供，比如具有多个泡罩的带，例如wo13/175177中公开的。
3.治疗效果取决于患者是否按照处方正确使用吸入器。因此，人们对监视患者依从性和服从性越来越感兴趣。依从性是指患者遵循处方，例如每天服用处方数量的剂量，例如每天一次或两次。服从性是指患者是否正确使用其吸入器。例如，大多数dpi依靠患者吸入力来携带粉末并将其分散成足够小的颗粒以到达肺部。因此，不够强或深的吸入可能导致剂量输送减少。
4.dpi通常具有剂量计数器，或者是印在泡罩带上的数字形式，或者作为在吸入器每次被致动时向上或向下计数的独立机构。虽然剂量计数器可以帮助患者和护理人员监视依从性，但没有方法确定使用者是否正确吸入。因此，当面对看不到改善的患者时，医生不知道是否需要更高的剂量或不同的药物，或者是否仅仅是患者没有按照处方正确使用吸入器的结果。因此，已经开发了提供服从性信息的设备。例如，压力传感器可用于监视吸入，因为流速和总流量可根据测量的压力作为时间的函数来确定。
5.dpi通常包含一个月药物供应。因为服从性监视器通常包含昂贵的传感器、电子设备等，所以它们通常作为联接到吸入器的独立附加模块提供。因此，当吸入器中的药物用完时，可以拆下服从性监视器，然后重新附接到新的吸入器。服从性监视器必须不干扰患者的吸入，因此它通常布置成夹在吸入器远离吸嘴的一侧或底部。尽管如此，压力传感器必须与吸嘴或吸入流路的另一部分连接。因此需要连接管、管道等。
6.wo16/033421描述了用于各种类型的吸入器的服从性监视模块，其中微型压力传感器气动地联接到吸入器的流动路径，使用者通过该流动路径进行吸入。公开了用于dpi的服从性监视器，其中压力传感器通过毛细管连接到吸入器。然而，这需要额外的部件(管)，使用者必须正确连接。这个额外的步骤可能会阻碍患者使用服从性监视器。
7.因此，仍然需要改进的吸入器和服从性监视器，其易于患者使用以有助于更好的服从性，并且制造成本低廉。


技术实现要素：

8.本发明解决了这些问题。在第一方面，本发明提供了一种干粉吸入器，其适于可拆卸地安装具有压力传感器的服从性监视器，吸入器具有包括第一和第二壳部的外壳和限定吸入通路的吸嘴，其中外壳具有在外表面中的孔和从该孔到吸入通路的导管，其中导管由一个壳部中的通道和另一个壳部中的相应通道盖形成，特别是分别在第二和第一壳部中。
9.吸入器设计成与带有压力传感器的可移除地附接的服从性监视器一起使用，使得当服从性监视器安装在外壳上时，压力传感器与吸入通路流体连通。壳部可以是可以焊接在一起的模制塑料部分，因此吸入器的制造成本低。特别是，由于将压力传感器连接到吸入通路的导管内置在吸入器中，因此不需要任何额外部件，比如会增加成本和复杂性的管子。此外，一旦服从性监视器已经附接到吸入器，不需要额外的使用者步骤。
10.导管的横截面积可以小于5mm2，优选小于2mm2，比如约1mm2。
11.通道可以在每一侧具有凸缘。凸缘提供用于将通道盖焊接到通道上的限定表面。通道盖可以形成为突起。突起和凸缘可以沿着它们长度焊接在一起。突起的高度可以大于凸缘的深度，突起的宽度可以小于通道和凸缘的宽度。该配置为焊接提供了干涉材料，并在形成焊缝时为干涉材料的重新分布提供了空间。这导致良好的焊接，使得导管沿其长度是气密的。通道和通道盖优选不焊接在吸入器的外表面处。这防止在外表面上形成张开，使得表面光滑，并且使得可以用服从性监视器形成无泄漏的面密封。
12.在一实施例中，孔形成在壳部之间的接合处。
13.在另一实施例中，孔完全形成在第二壳部内。这具有的优点在于，沿着未焊接表面接合的潜在泄漏路径不与孔连通，从而确保导管在孔处是气密的。通道可以在孔附近具有台阶，从而增加其深度。这允许通道连接到与壳部之间的接合间隔开的孔，而不增加整个通道的横截面积。端部凸缘可以位于第二壳部内侧上的孔附近，该第二壳部连接通道每一侧上的凸缘。这允许在完全位于外壳内部的孔端处的通道周围形成连续焊缝。因此，导管在孔端被密封，同时外表面非常光滑，使得服从性监视器可以形成无泄漏的面密封。
14.在具体实施例中，吸入器包括用于泡罩带的隔室，泡罩带具有包含用于吸入的粉末状药物的多个泡罩、用于移动泡罩带的分度机构、安装在吸嘴下侧的穿刺器以及致动器，该致动器驱动分度机构以将一个或多个泡罩移动成与穿刺器对准并随后相对于外壳移动吸嘴以使穿刺器刺穿对准的泡罩，其中，
15.·
吸嘴包括套筒，
16.·
外壳包括紧密装配在套筒内的烟囱状物，
17.·
通道和通道盖延伸到烟囱状物内部，以及
18.·
导管延伸穿过烟囱状物，使得当吸嘴处于刺穿位置时，导管与吸入通路流体连通。
19.因此，导管将服从性监视器中的压力传感器流体连接到吸嘴中的吸入通路，同时允许吸嘴相对于外壳移动以刺穿泡罩。
20.在第二方面，本发明提供了根据本发明第一方面的吸入器和具有压力传感器的服从性监视器。优选地，服从性监视器可拆卸地安装在吸入器上。当服从性监视器安装在吸入器的外壳上时，压力传感器通过孔和导管与吸入通路流体连通。
21.吸入器和/或服从性监视器可以具有用于将服从性监视器可拆卸地附接到吸入器的一个或多个结构，比如服从性监视器上的栓或夹子以及吸入器上的相应的孔或槽。
22.服从性监视器可以具有围绕压力传感器的密封构件。当服从性监视器附接到吸入器时，这在压力传感器和孔周围提供了密封。
附图说明
23.现在将参考附图进一步描述本发明，其中：
24.图1a示出了根据本发明的吸入器，附接有服从性监视器，并且吸嘴盖处于关闭位置。
25.图1b示出了图1a的吸入器，其中吸嘴盖处于打开位置，使得吸嘴可见。
26.图1c示出了图1a的吸入器，其中服从性监视器被移除并且吸嘴盖处于打开位置。
27.图1d示出了从吸入器移除的服从性监视器。
28.图2示出了根据本发明的吸入器的两个壳部在吸嘴和孔之间的区域的内部视图。
29.图3a和3b示出了在焊接在一起之前和之后图2的壳部在孔区域的横截面。
30.图4示出了图2的壳部在孔区域的外表面。
31.图5a和5b示出了根据本发明的第二吸入器的壳部在焊接在一起之前和之后在孔区域的外表面。
32.图6a和6b示出了图5的壳部在吸嘴和孔之间的内部区域的透视图。
33.图7a和7b示出了穿过图5的第二壳部的吸嘴和相邻区域的横截面，其中吸嘴分别处于升起和刺穿位置。
34.图8示出了第二吸入器的变型的第一和第二壳部在通道和孔区域的透视图。
具体实施方式
35.本发明的吸入器具有用于将压力传感器连接到吸入通路的内置导管，而不是像wo16/033421中那样使用单独的管。
36.图1a示出了由两个壳部2、3构成的干粉吸入器1，这两个壳部连接在一起形成包含泡罩带的外壳。吸嘴盖4安装到外壳上。可拆卸的服从性监视器40附接到吸入器的一侧。
37.吸嘴盖4可以从图1a所示的关闭位置旋转约100
°
到图1b所示的完全打开位置，在关闭位置，吸嘴盖4覆盖并保护吸嘴。这暴露吸嘴5，并使使用者能够吸入一剂药物。吸嘴具有外表面6和内表面7，外表面6的形状适合使用者的嘴唇，内表面7限定雾化粉末流过的吸入通路。格栅8横跨吸入通路，以帮助粉末解聚并防止被刺穿的泡罩的任何碎片被吸入。
38.吸嘴5形成为枢转地安装到外壳上的部件的一部分。该部件包括直接位于吸嘴下方的穿刺器(图1中不可见)。吸入器具有齿轮机构，其选择性地将吸嘴盖联接到泡罩带分度机构和吸嘴部件。从关闭位置枢转吸嘴盖最初导致分度机构推进泡罩带。然后，一旦未使用的泡罩处于穿刺器下方的位置，分度机构脱离。将吸嘴盖移动到完全打开位置导致吸嘴部件朝向外壳枢转，使得穿刺器刺穿泡罩。使用者通过吸嘴吸入，吸嘴将粉末雾化在刺穿的泡罩中。wo13/175177中详细描述了这种普通类型的吸入器及其操作。吸入器可以配置成在每次致动时分度和刺穿一个泡罩。可替代地，它可以在每次致动时分度和刺穿两个(或更多个)泡罩。例如，它可以同时输送两种(或更多种)不同的制剂或药物。
39.图1c示出了已经移除服从性监视器的吸入器。在外壳的壁12中可以看到孔11，服从性监视器附接在该壁中。孔11通向内置于外壳中的导管。用于安装服从性监视器的槽13也是可见的。
40.图1d示出了从吸入器移除的服从性监视器40。服从性监视器40具有两个夹子41，其装配到外壳中的两个相应的槽13中(在图1c中只能看到其中一个)，从而当安装在吸入器
上时将服从性监视器保持在适当位置。服从性监视器的内表面具有包含压力传感器42和服从性(例如弹性)密封构件43的凹部，该密封构件43围绕压力传感器并稍微突出于凹部的顶部。
41.当服从性监视器附接到吸入器时，密封构件邻接并被推靠在外壳的外表面上。围绕孔的外壳的外表面由此提供用于密封构件的配合表面，从而在服从性监视器中的凹部(其包含压力传感器)和外壳中的孔(其通过导管连接到吸嘴管中的吸入通路)之间形成密封。因此可以在吸入过程中测量吸嘴处的压力。
42.导管必须满足多个要求。
43.首先，与吸入流动路径相比，导管必须具有相对较高的流动阻力。这对于允许吸入器在有或没有服从性监视器的情况下使用是必要的。例如，使用者可能忘记将服从性监视器从用完的吸入器转移到新的吸入器。在没有服从性监视器的情况下，孔将向外部大气开放，并提供额外的空气入口。除非导管的流动阻力很高，否则通过主吸入通路的气流会减少，导致粉末雾化不良。导管的流动阻力适当地比吸入流路大至少约十倍。阻力取决于导管的长度和横截面积。横截面积小于约5mm2，优选小于2mm2，比如约1mm2或更小的导管通常适用于具有典型吸入流动通道长度和宽度的吸入器。
44.其次，服从性监视器必须能够在外壳的外表面处与导管的孔形成无泄漏密封。
45.第三，必须能够制造壳部并将它们附接在一起以形成吸入器，特别是分别通过注射成型和超声波焊接，而不显著增加制造和组装过程的成本或复杂性。
46.对于第一和第二要求，完全形成在一个壳部内的狭窄封闭导管是理想的，但模制困难且昂贵。本发明人通过确定形成导管的不同方式解决了这个问题。在一个壳部中模制有通道，在另一个壳部中模制有相应的通道盖，从而当它们结合在一起时形成封闭导管。
47.图2、3和4示出了根据本发明的吸入器的第一实施例。
48.图2示出了吸嘴和孔之间的壳部2、3的区域的内部视图。壳部限定用于泡罩带(未示出)的隔室14。第二壳部3具有十字形的栓38，并且第二壳部2具有相应的孔28，用于在组装壳部时接收栓38。第二壳部3具有通道31，并且第一壳部2具有相应的突起21，当壳部被组装和焊接在一起时，突起21覆盖通道以形成导管，如下所述。通道的一端17以及导管通向吸嘴的吸入通路(图2中未示出)。另一端形成孔11。因此，导管将服从性监视器中的压力传感器流体连接到吸嘴管中的吸入通路，从而可以在吸入过程中测量压力。
49.图3a和3b示出了通道31和通道盖21在焊接在一起之前和之后的横截面。第一壳部2具有接触表面20，该接触表面20具有形成通道盖的突起21。第二壳部3具有接触表面30，该接触表面30具有相应的凹进通道31，在两侧具有凸缘32。突起21在第一壳部2的接触表面20上方突出距离h，该距离大于第二壳部3的接触表面30下方的凸缘32的深度d。突起的宽度略小于通道和凸缘的组合宽度。
50.当第一壳部2放置到第二壳部3上时，突起21与凸缘32接触，凸缘32形成用于将通道盖焊接到通道上的限定表面。由于h》d，接触表面20、30间隔开距离(h-d)。换句话说，在突起21和凸缘32之间存在干涉。这种干涉为焊接提供了材料。超声波被施加到由凸缘32提供的焊接表面，这使得塑料熔化以形成焊缝33。通道和凸缘的组合宽度大于突起宽度的事实为形成焊缝时干涉材料的重新分布提供了空间。接触表面20、30然后在平面j上彼此接触，但没有焊接在一起。如果整个接触表面都是焊接的，就很难保证熔化的塑料均匀地重新分
布，从而使接触表面完全闭合在一起。由凸缘提供的专用焊接表面将用于焊接的能量输入集中在小面积上，并产生更好的密封，使得导管沿其长度是气密的。
51.焊缝沿着通道的长度延伸，以形成封闭的导管10。然而，在导管接触到吸入器的外表面之前，焊缝必须停止。如果没有，熔化的塑料将形成张开，即多余的焊接材料沿着焊缝与外表面相遇的线被挤出。必须避免这种张开，以便提供服从性监视器可以形成无泄漏面密封的非常光滑的表面。
52.图4示出了孔11周围区域中的外壳的外表面，该孔11位于第一壳部2和第二壳部3之间的接合19上。由于在孔处没有焊缝，所以存在沿着接合19延伸并进入孔11的潜在泄漏路径(箭头a)。因此，空气可以进入被服从性监视器中的密封构件覆盖的外壳区域b外部的接合(由虚线表示),并沿着泄漏路径行进到孔。因此，导管可能无法提供与服从性监视器的完全无泄漏的气密连接。
53.图5至9示出了本发明的第二实施例。在该实施例中，壳部设计成在孔处获得气密密封。这是通过将孔11与两个壳部之间的接合19分开来实现的。孔完全形成在第二壳部内，但关键的是，导管不完全形成在第二壳部内。除了孔之外，导管的其余部分由第一壳部中的通道盖和第二壳部中的通道形成，如在第一实施例中那样(即如图3b所示)。因此，仍然可以模制第二壳部，而不会显著增加模制过程的复杂性。
54.图5a和5b示出了在焊接在一起之前和之后在孔11的区域中的壳部2、3的外表面。孔11完全形成在第二壳部3内。因此，在外表面上没有突起、通道或凸缘。在壳部内，导管以与第一实施例基本相同的方式由通道和通道盖形成，但具有一个重要区别，即接触表面20、30与孔11分离。这是以下述方式实现的。为了避免张开，壳部不像以前那样在外表面焊接。然而，在该实施例中，沿着未焊接表面接合的潜在泄漏路径不与孔连通，因为孔完全形成在第二壳部内。因此，可以用服从性监视器形成气密无泄漏密封。
55.图6a和6b示出了分别形成通道盖和通道的壳部的内部区域的视图。第一壳部2具有突起21，第二壳部3具有相应的凹进通道31，在两侧具有凸缘32。突起和通道从形成在第二壳部的壁12中的孔11以弯曲形状延伸，该弯曲形状沿着泡罩带隔室14的周边，然后以折线向上延伸到装配在吸嘴内部的烟囱状物15。靠近孔端，通道的底部具有台阶34，使得通道的深度增加。这允许通道连接到与接触表面间隔开的孔。代替具有台阶，整个通道可以具有与邻近孔的区域相同的深度，但这将具有增加通道的横截面积的缺点，并且因此减小了导管的气流阻力。
56.除了通道任一侧上的凸缘32之外，在第二壳部的壁12的内侧还有邻近孔11的端部凸缘35。端部凸缘35连接通道每一侧上的凸缘32，使得它们一起形成连续的焊接表面，该焊接表面从吸嘴端部沿着通道的一侧延伸，穿过邻近孔的通道的端部，并且沿着通道的另一侧回到吸嘴。
57.如同前面的实施例，突起21在第一壳部2的接触表面20上方突出的高度大于第二壳部3的接触表面30下方的凸缘32的深度。突起的宽度略小于凸缘和通道的组合宽度。当第一壳部2放置到第二壳部3上时，突起21与形成专用焊接表面的凸缘32、35接触。由于突起的高度大于凸缘的深度，接触表面20、30最初是间隔开的(间隔距离等于高度减去深度)。突起和凸缘之间的这种干涉为焊接提供材料。然后，超声波被施加到由凸缘32、35提供的焊接表面，这使塑料熔化以形成焊缝。凸缘和通道的组合宽度大于突起宽度的事实为形成焊缝时
干涉材料的重新分布提供了空间。接触表面20、30然后彼此接触，但没有焊接在一起。
58.由于端部凸缘在第二壳部的内部，所以不需要避免在该区域焊接，因为在外表面上没有张开的可能性。原则上，突起的端面可以替代地焊接到第二壳部的壁12的内侧，从而不需要端部凸缘35。然而，由于该焊缝将位于垂直于接触表面20、30的平面内，因此将需要额外的焊接步骤。这将增加组装过程的成本和复杂性(而在第二壳部中模制端部凸缘是简单的)。
59.焊缝沿着通道的长度延伸，并且不同于第一实施例，还横跨通道的孔端。因此，围绕通道31有连续的焊缝，除了它通向吸入通路的吸嘴端，其原因将在下面解释。因此，可以在孔端密封通道(这防止了从壳部和导管之间的接合的泄漏路径)并在孔周围提供光滑的配合表面(在该配合表面上，服从性监视器可以形成无泄漏的面密封)，而不需要将导管完全模制在第二壳部内。模制孔相对简单，因为所需的模具部件非常短，而模制整个导管将需要长、薄、弯曲的模具部件，这将增加模制过程的成本和难度。
60.总之，通过将孔与壳部之间的接合分离，使得焊缝与外表面分离，可以形成无泄漏的焊接导管，同时孔周围的外表面是光滑和平坦的。尽管如此，可以在不显著增加模具部件的成本和复杂性的情况下模制壳部。
61.原则上，通道也可以通过端部凸缘以与孔相同的方式焊接在吸嘴端。可替代地，可以使用第一实施例的配置，但不需要避免在通道的端部焊接，因为在吸嘴管的内侧存在张开不会引起任何困难。然而，这不适用于一些吸入器，比如wo13/175177中描述的那些。这种类型的吸入器在吸嘴的下侧附接有穿刺器。吸嘴相对于外壳向下移动，以便刺穿每个泡罩，并且在吸入后再次向上移动，使得泡罩带能够前进。因此，在这种类型的吸入器中，在外壳中的导管和吸嘴管中的吸入通路之间不能有固定的(例如焊接的)连接。
62.图7a示出了吸嘴5和第二壳部3的相邻区域的剖视图，其中吸嘴处于升起位置。图7b是吸嘴处于刺穿位置、准备吸入的类似视图。套筒16形成在吸嘴5内。烟囱状物15和套筒16的右侧(如图7所示)是弓形的，使得当吸嘴旋转到刺穿位置时，套筒16紧密地配合在烟囱状物15周围。烟囱状物和套筒之间的最终间隙窄而长(即烟囱状物的长度)，因此其气流阻力高，通过它的气流低。这避免需要额外的部件，比如活动密封件或柔性管。
63.如图7b所示，位于烟囱状物15顶部的通道10(以及导管)的吸嘴端17位于套筒顶部的开口18附近，从而它通向格栅8附近的吸嘴中的吸入通路。因此，导管将服从性监视器中的压力传感器流体连接到吸嘴中的吸入通路，从而可以在吸入过程中测量压力。烟囱状物和套筒设计允许吸嘴相对于外壳移动，以便刺穿泡罩，同时还提供高阻力泄漏路径。
64.图8示出了第二实施例的变型的第一和第二壳部2、3的透视图。如上所述，导管由突起21、凸缘32形成。不同之处在于，第二壳部3具有突出部36，而第一壳部2具有相应的凹部26，当壳部组装在一起时，突出部36装配到该凹部中。这允许孔11与接触表面间隔开，而不需要在通道的孔端形成台阶。
65.在上述每个实施例中，由窄导管提供的高阻力允许吸入器在没有服从性监视器的情况下使用，而使用者感受到的流阻没有实质性变化。
66.该药物适合通过吸入给药，例如用于治疗呼吸系统疾病。它可能包括以下一种或多种药物活性物质：抗胆碱能药、腺苷a2a受体激动剂、β2-激动剂、钙阻滞剂、il-13抑制剂、磷酸二酯酶-4-抑制剂、激酶抑制剂、类固醇、cxcr2、蛋白质、肽、免疫球蛋白比如抗-ig-e、
核酸特别是dna和rna、单克隆抗体、小分子抑制剂和白三烯b4拮抗剂。药物包括赋形剂，比如精细赋形剂和/或载体颗粒(例如乳糖)，和/或添加剂(比如硬脂酸镁、磷脂或亮氨酸)。
67.合适的β2-激动剂包括舒喘灵(沙丁胺醇)，优选硫酸沙丁胺醇；卡莫特罗，优选卡莫特罗盐酸盐；非诺特罗；福莫特罗；米维特罗，优选米维特罗盐酸盐；间丙肾上腺素，优选间丙肾上腺素硫酸盐；奥达特罗；丙卡特罗；沙美特罗，优选昔萘酸沙美特罗；卡莫特罗；特布他林，优选硫酸特布他林；维兰特罗，优选三芬那特维兰特罗或茚达特罗，优选马来酸茚达特罗。
68.合适的类固醇包括布地奈德；倍氯米松，优选二丙酸倍氯米松；环索奈德；氟替卡松，优选糠酸氟替卡松；莫米松，优选糠酸莫米松。一方面，该方法包括在液体气溶胶存在下喷射研磨莫米松，优选糠酸莫米松。
69.合适的抗胆碱能药包括：阿地铵，优选阿地溴铵；格隆铵，优选格隆溴铵；异丙托铵，优选异丙托溴铵；氧托铵，优选氧托溴铵；噻托铵，优选噻托溴铵；乌美铵，优选乌美溴铵；达罗托溴铵；或他非那新。
70.活性物质可以包括二重或三重组合，比如昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松；布地奈德和富马酸福莫特罗二水合物格隆溴铵和马来酸茚达特罗；格隆溴铵、马来酸茚达特罗和糠酸莫米松；糠酸氟替卡松和维兰特罗；维兰特罗和乌美溴铵；糠酸氟替卡松、维兰特罗和乌氯溴铵。