吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物及其合成方法

1.本发明涉及喹啉类化合物的合成方法，特别涉及吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物及其合成方法。


背景技术：

[0002]
吲哚并喹啉类化合物广泛存在于具有广谱生物活性的天然产物及合成药物中，引起了人们的广泛关注。其中，11h-吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物不仅可以用作抗疟疾和抗的候选药物、蛋白激酶dyrk1a的高效抑制剂，而且还可以作为dna嵌入剂用来抑制dna的复制和转录，在生物及医药等领域具有重要的应用价值。此外，吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物具有抗菌，抗真菌，抗疟作用，抗癌和抗肿瘤作用的潜在可能，同时也是合成一些重要的化合物的关键中间体。相关文献中报道的吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物的合成方法主要通过钯催化异氰的插入反应、金催化的非环炔烃的环化反应以及异氰酸酯的氮杂wittig反应得到。这些文献方法具有起始原料难以获得、使用昂贵的催化剂、底物适用范围窄、反应条件苛刻和产率低等缺点，这在很大程度上限制了该类合成方法的应用范围。


技术实现要素：

[0003]
发明目的：本发明旨在提供一种含有苯甲酰胺基的吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物，在抗疟疾和抗癌方面具有潜在的应用价值；本发明的另一目的是提供一种选择性高和操作简单的制备吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物的合成方法。
[0004]
技术方案：本发明的吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物，其分子结构式为：
[0005][0006]
其中r1为h、f、cl或ch3中任意一种。
[0007]
本发明的吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物的合成方法，以2-(2-氨基苯基)吲哚或其衍生物为原料，铜盐为催化剂，反应气氛为空气，在有机溶剂中反应，其中反应温度70～90℃，反应结束后纯化得到含有苯甲酰胺基的吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物，反应方程式为：
[0008][0009]
其中r1为h、f、cl或ch3中任意一种。
[0010]
所述的铜盐为具有二价铜离子的金属盐，优选为溴化铜、氯化铜或醋酸铜中的任意一种。
[0011]
优选的，所述的吲哚或其衍生物与铜催化剂的摩尔比之比为1:0.1～0.3。
[0012]
优选的，所述的有机溶剂选自乙醇、乙二醇二甲醚、正丁醇或二甲亚砜中的一种或多种。
[0013]
优选的，反应时间为10～14小时。
[0014]
优选的，反应温度为70～80℃。
[0015]
所述的纯化方法为先用碳酸钠水溶液洗涤，然后以乙酸乙酯萃取，最后采用柱层析法进行分离；其中柱层析固体相为柱层析硅胶，流动相为石油醚和乙酸乙酯的混合物石油醚与乙酸乙酯的体积比为3～10:1。
[0016]
上述的2-(2-氨基苯基)吲哚或其衍生的制备包括以下步骤，反应方程式为：
[0017][0018]
其中r1为h、f、cl或ch3中任意一种。
[0019]
(1)向100ml反应烧瓶中加入邻氨基苯乙酮5mmol，苯肼或苯肼衍生物5mmol，乙醇10ml，醋酸2ml，升温至80℃，搅拌回流反应12小时。反应结束，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，固体析出，过滤得到沉淀，然后风干。
[0020]
(2)配制10ml质量分数50％的甲磺酸水溶液，再加入五氧化二磷200mg，继续加入步骤(1)制备的固体，80℃反应30min。反应结束，冷却至室温，加入质量分数10％的冰氢氧化钠溶液至ph＞7，静置固体析出，过滤。将过滤得到的固体采用甲苯重结晶，得到产物2-(2-氨基芳基)吲哚及其衍生物。
[0021]
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)含苯甲酰胺基吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物在抗疟疾和抗癌方面具有潜在的应用价值；(2)该合成方法使用的原料易制备，价格低廉，绿色环保，催化剂不仅廉价，用量少，且催化效率高，底物适用范围广。
附图说明
[0022]
图1本发明合成方法的反应路线；
[0023]
图2实施例1合成的n-(2-(11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺的核磁氢谱图；
[0024]
图3实施例1合成的n-(2-(11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺的核磁碳谱图；
[0025]
图4实施例1合成的n-(2-(11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺单晶结构图；
[0026]
图5实施例2合成的n-(4-氟-2-(8-氟-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺的核磁氢谱图；
[0027]
图6实施例2合成的n-(4-氟-2-(8-氟-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺的核磁碳谱图；
[0028]
图7实施例3合成的n-(4-氯-2-(8-氯-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺的核磁氢谱图；
[0029]
图8实施例3合成的n-(4-氯-2-(8-氯-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺的核磁碳谱图；
[0030]
图9实施例4合成的n-(4-甲基-2-(8-甲基-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺的核磁氢谱图；
[0031]
图10实施例4合成的n-(4-甲基-2-(8-甲基-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0032]
下面结合附图对本发明的技术方案作进一步说明。
[0033]
本发明的吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物，其分子结构式为：
[0034][0035]
其中r1为h、f、cl或ch3中任意一种。
[0036]
本发明所述的吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物的合成方法，以2-(2-氨基苯基)吲哚或其衍生物为原料，铜盐为催化剂，反应气氛为空气，在有机溶剂中反应，其中反应温度70～90℃，反应结束后纯化得到含有苯甲酰胺基的吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物，反应方程式为：
[0037][0038]
其中r1为h、f、cl、ch3。
[0039]
2-(2-氨基苯基)吲哚和其衍生的制备包括以下步骤，反应方程式为：
[0040][0041]
其中r1为h、f、cl或ch3中任意一种。
[0042]
(1)向100ml反应烧瓶中加入邻氨基苯乙酮5mmol，苯肼或苯肼衍生物5mmol，乙醇10ml，醋酸2ml，升温至80℃，搅拌回流反应12小时。反应结束，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，固体析出，过滤得到沉淀，然后风干。
[0043]
(2)配制10ml质量分数50％的甲磺酸水溶液，再加入五氧化二磷200mg，继续加入步骤(1)制备的固体，80℃反应30min。反应结束，冷却至室温，加入质量分数10％的冰氢氧化钠溶液至ph＞7，静置固体析出，过滤。将过滤得到的固体采用甲苯重结晶，得到产物2-(2-氨基苯基)吲哚及其衍生物。
[0044]
实施例1
[0045]
本发明的吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物，当r1为h，名称为n-(2-(11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺，其结构式为
[0046][0047]
该化合物合成方法包括以下步骤：
[0048]
第一步：2-(2-氨基苯基)吲哚的制备
[0049][0050]
(1)向100ml反应烧瓶中加入邻氨基苯乙酮5mmol，苯肼5mmol，乙醇10ml，醋酸2ml，升温至80℃，搅拌回流反应12小时。反应结束，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，固体析出，过滤得到沉淀，然后风干。
[0051]
(2)配制10ml质量分数50％的甲磺酸水溶液，再加入五氧化二磷200mg，继续加入步骤(1)制备的固体，80℃反应30min。反应结束，冷却至室温，加入质量分数10％的冰氢氧化钠溶液至ph＞7，静置固体析出，过滤。将过滤得到的固体采用甲苯重结晶，得到产物2-(2-氨基苯基)吲哚。
[0052]
该化合物核磁数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),7.63(d,j＝7.9hz,1h),7.37(ddd,j＝7.7,5.6,1.3hz,2h),7.22-7.18(m,1h),7.18-7.11(m,2h),6.86(td,j＝7.5,1.2hz,1h),6.80(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),6.71(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),3.82(s,2h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ144.1,136.2,135.9,129.3,129.1,128.9,122.2,120.4,120.2,119.1,118.8,116.6,110.8,101.6。
[0053]
第二步：n-(2-(11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺的制备
[0054][0055]
在25ml的schlenk管中加入2-(2-氨基苯基)吲哚0.2mmol，溴化铜0.02mmol，2ml乙醇，空气气氛密封加热至70℃搅拌反应14小时。反应结束，先用碳酸钠溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，最后加入柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，并以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)混合液洗脱，借助tlc洗脱跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得n-(2-(11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺。
[0056]
由图2可得该化合物核磁氢谱数据为：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.04(s,1h),11.51(s,1h),8.62(d,j＝7.7hz,1h),8.44(d,j＝8.2hz,1h),8.24(d,j＝8.2hz,1h),7.92(dd,j＝7.7,1.6hz,1h),7.86(ddd,j＝8.4,6.9,1.5hz,1h),7.79-7.73(m,2h),7.71(d,j＝8.1hz,1h),7.67-7.61(m,1h),7.51-7.46(m,1h),7.41(td,j＝7.5,1.2hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.23-7.17(m,1h),7.14-7.08(m,1h),6.67(dd,j＝8.3,1.1hz,1h),6.43(s,2h)。
[0057]
由图3可得该化合物核磁碳谱数据为：
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ167.2,154.1,150.6,144.4,142.5,139.6,136.8,132.8,131.6,130.3,129.5,129.1,129.0,127.7,126.7,126.2,123.8,122.8,122.6,121.9,121.8,121.0,117.3,116.7,115.3,114.6,112.9,112.6。
[0058]
该化合物质谱数据为：hrms m/z(esi)calcd for c
28h21
n4o(m h)

429.1710,found429.1712。
[0059]
如图4所示，n-(2-(11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺的单晶结构图，其晶体结构数据见表1。
[0060]
表1 n-(2-(11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺晶体结构数据
[0061][0062][0063]
实施例2
[0064]
本发明的吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物，当r1为f，名称为n-(4-氟-2-(8-氟-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺，其结构式为
[0065][0066]
该化合物合成方法包括以下步骤：
[0067]
第一步：2-(2-氨基苯基)-5-氟-吲哚的制备
[0068][0069]
(1)向100ml反应烧瓶中加入邻氨基苯乙酮5mmol，4-氟苯肼盐酸盐5mmol，乙醇10ml，醋酸2ml，升温至80℃，搅拌回流反应12小时。反应结束，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，固体析出，过滤得到沉淀，然后风干。
[0070]
(2)配制10ml质量分数50％的甲磺酸水溶液，再加入五氧化二磷200mg，继续加入步骤(1)制备的固体，80℃反应30min。反应结束，冷却至室温，加入质量分数10％的冰氢氧化钠溶液至ph＞7，静置固体析出，过滤。将过滤得到的固体采用甲苯重结晶，得到产物2-(2-氨基苯基)-5-氟-吲哚。
[0071]
该化合物核磁数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(s,1h),7.35(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),7.27(ddd,j＝9.7,5.7,1.9hz,2h),7.18(ddd,j＝8.2,7.4,1.6hz,1h),6.93(td,j＝9.1,2.5hz,1h),6.86(td,j＝7.5,1.2hz,1h),6.80(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),6.66(dd,j＝2.2,0.9hz,1h),4.04(s,2h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ159.3,157.0,144.0,137.8,132.7,129.3(d,j＝7.4hz),119.2,118.5,116.7,111.4(d,j＝9.8hz),110.5,110.3,105.2(d,j＝23.5hz),101.6(d,j＝4.6hz)。
[0072]
第二步：n-(4-氟-2-(8-氟-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺的制备
[0073][0074]
在25ml的schlenk管中加入2-(2-氨基苯基)-5-氟-吲哚0.2mmol，溴化铜0.03mmol，2ml乙醇和乙二醇二甲醚，空气气氛密封加热至80℃搅拌反应12小时。反应结束，先用碳酸钠溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，最后加入柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，并以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)混合液洗脱，借助tlc洗脱跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩
得n-(4-氟-2-(8-氟-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺。
[0075]
由图5可得该化合物核磁氢谱数据为：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.07(s,1h),11.08(s,1h),8.60(d,j＝8.1hz,1h),8.33(d,j＝8.2hz,1h),8.21(d,j＝8.4hz,1h),7.85(t,j＝9.3hz,2h),7.79-7.72(m,2h),7.68(t,j＝7.9hz,1h),7.46(t,j＝7.5hz,1h),7.34(t,j＝8.2hz,1h),7.27(d,j＝9.9hz,1h),7.05-6.93(m,2h),6.67(dd,j＝8.7,4.8hz,1h),6.16(s,2h)。
[0076]
由图6可得该化合物核磁碳谱数据为：
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ166.3,158.6,156.3,154.2,151.8,146.9,144.8,143.4,136.6,136.1,131.3,130.3,129.6,129.2,126.7,124.5,123.7,122.6,122.5(d,j＝10.3hz),120.2(d,j＝22.5hz),118.3(d,j＝7.0hz),116.8,115.0(d,j＝5.4hz),114.0(d,j＝25.6hz),113.5(d,j＝l hz),113.3,112.9(d,j＝4.4hz),107.2(d,j＝25.0hz)。
[0077]
该化合物质谱数据为：hrms m/z(esi)calcd for c
28h19
f2n4o(m h)

465.1521,found 465.1517。
[0078]
实施例3
[0079]
本发明的吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物，当r1为cl，名称为n-(4-氯-2-(8-氯-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺，其结构式为
[0080][0081]
该化合物合成方法包括以下步骤：
[0082]
第一步：2-(2-氨基苯基)-5-氯-吲哚的制备
[0083][0084]
(1)向100ml反应烧瓶中加入邻氨基苯乙酮5mmol，4-氯苯肼盐酸盐5mmol，正丁醇10ml，醋酸2ml，升温至90℃，搅拌回流反应10小时。反应结束，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，固体析出，过滤得到沉淀，然后风干。
[0085]
(2)配制10ml质量分数50％的甲磺酸水溶液，再加入五氧化二磷200mg，继续加入步骤(1)制备的固体，80℃反应30min。反应结束，冷却至室温，加入质量分数10％的冰氢氧化钠溶液至ph＞7，静置固体析出，过滤。将过滤得到的固体采用甲苯重结晶，得到产物2-(2-氨基苯基)-5-氯-吲哚。
[0086]
该化合物核磁数据为:1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(s,1h),7.58(d,j＝2.0hz,1h),7.36(dd,j＝7.7,1.5hz,1h),7.29(d,j＝8.6hz,1h),7.18(td,j＝8.0,1.5hz,1h),7.14(dd,j＝8.6,2.0hz,1h),6.87(td,j＝7.5,1.1hz,1h),6.81(dd,j＝8.0,0.9hz,1h),
6.65(dd,j＝2.1,0.8hz,1h),4.05(s,2h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ144.0,137.4,134.5,130.0,129.4,129.2,125.74,122.4,119.8,119.3,118.4,116.8,111.8,101.1。
[0087]
第二步：n-(4-氯-2-(8-氯-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺的制备
[0088][0089]
在25ml的schlenk管中加入2-(2-氨基苯基)-5-氯-吲哚0.2mmol，氯化铜0.06mmol，2ml乙醇，空气气氛密封，加热至80℃搅拌反应12小时。反应结束，先用碳酸钠溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，最后加入柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，并以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)混合液洗脱，借助tlc洗脱跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得n-(4-氯-2-(8-氯-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺。
[0090]
由图7可得该化合物核磁氢谱数据为：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.10(s,1h),10.96(s,1h),8.53(d,j＝7.9hz,1h),8.23(d,j＝8.0hz,1h),8.18(d,j＝8.4hz,1h),7.79(t,j＝7.5hz,2h),7.71(t,j＝9.0hz,2h),7.63(t,j＝7.5hz,1h),7.50(s,1h),7.45-7.35(m,2h),7.07-7.03(m,2h),6.60(d,j＝8.7hz,1h),6.32(s,2h)。
[0091]
由图8可得该化合物核磁碳谱数据为：
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ166.2,154.1,149.0,144.8,143.0,138.0,136.6,132.3,131.3,130.5,130.4,129.7,129.6,127.3,126.8,125.9,125.2,124.5,123.9,123.2,122.6,121.1,118.6,118.3,116.6,116.1,114.0,112.3。
[0092]
该化合物质谱数据为hrms m/z(esi)calcd for c
28h19
cl2n4o(m h)

497.0930,found 497.0928。
[0093]
实施例4
[0094]
本发明的吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物，当r1为ch3，名称为n-(4-甲基-2-(8-甲基-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺，其结构式为
[0095][0096]
该化合物合成方法包括以下步骤：
[0097]
第一步：2-(2-氨基苯基)-5-甲基-吲哚的制备
[0098][0099]
(1)向100ml反应烧瓶中加入邻氨基苯乙酮5mmol，4-氯苯肼盐酸盐5mmol，二甲亚砜10ml，醋酸2ml，升温至80℃，搅拌回流反应12小时。反应结束，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，固体析出，过滤得到沉淀，然后风干。
[0100]
(2)配制10ml质量分数50％的甲磺酸水溶液，再加入五氧化二磷200mg，继续加入步骤(1)制备的固体，80℃反应30min。反应结束，冷却至室温，加入质量分数10％的冰氢氧化钠溶液至ph＞7，静置固体析出，过滤。将过滤得到的固体采用甲苯重结晶，得到产物2-(2-氨基苯基)-5-甲基-吲哚。
[0101]
该化合物核磁数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),7.41(s,1h),7.35(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.26(d,j＝8.3hz,1h),7.18-7.13(m,1h),7.02(d,j＝8.2hz,1h),6.84(t,j＝7.3hz,1h),6.78(d,j＝8.0hz,1h),6.62(s,1h),4.05(s,2h),2.45(s,3h)；
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ144.0,136.0,134.5,129.4,129.2,129.0,123.8,120.1,119.0,119.0,116.5,110.5,101.2,21.5。
[0102]
第二步：n-(4-甲基-2-(8-甲基-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺的制备
[0103][0104]
在25ml的schlenk管中加入2-(2-氨基苯基)-5-甲基-吲哚0.2mmol，醋酸铜0.03mmol，2ml乙醇，空气气氛密封加热至80℃搅拌反应12小时。反应结束，先用碳酸钠溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，最后加入柱层析硅胶，减压蒸馏除去溶剂，粗产品进行硅胶柱层析分离，并以石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)混合液洗脱，借助tlc洗脱跟踪检测，收集含有目标产物的洗脱液，合并所述目标产物洗脱液，蒸发浓缩得n-(4-甲基-2-(8-甲基-11h-吲哚[3,2-c]喹啉-6-氧)苯基)-2-氨基苯甲酰胺。
[0105]
由图9可得该化合物核磁氢谱数据为：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.93(s,1h),11.33(s,1h),8.60(d,j＝7.3hz,1h),8.47(d,j＝8.0hz,1h),8.24(d,j＝8.2hz,1h),7.91(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),7.84(t,j＝8.2hz,1h),7.76(t,j＝7.0hz,1h),7.64(d,j＝8.2hz,2h),7.49(s,1h),7.41(t,j＝7.5hz,1h),7.31(d,j＝8.3hz,1h),6.97-6.87(m,2h),6.59(d,j＝8.3hz,1h),6.25(s,2h),2.36(s,3h),1.96(s,3h)。
[0106]
由图10可得该化合物核磁碳谱数据为：
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ167.1,154.0,148.4,144.3,142.6,137.9,136.7,133.8,131.5,130.3,130.1,129.7,129.3,129.2,127.6,127.2,126.6,123.8,123.6,122.7,122.6,122.0,121.7,117.5,116.7,114.4,112.7,112.2,21.9,20.2。
[0107]
该化合物质谱数据为：hrms m/z(esi)calcd for c
30h25
n4o(m h)

457.2023,found457.2022。