一种制备替米沙坦中间体的方法与流程

1.本发明涉及化学制药领域，更具体说，本发明涉及制备替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的方法。
技术背景
2.替米沙坦是由德国boehringer ingelhim公司开发，该药具有生物利用度高、半衰期长等优点，已成为临床最普遍的一种抗高血压药物之一。
3.2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑是制备替米沙坦的关键中间体，其结构如下所示：
[0004][0005]
目前国内外已有很多相关文献和专利报道了2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法。cn1620437a公开了一种2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的精制方法，包括在异丙醇溶剂中用炭反复处理多次，操作过程极繁琐。cn102659686a公开了在环合反应结束后体系加碱性水溶液调ph值至7～9，析出固体后过滤，向固体加酸性水溶液使之溶解，经碳脱色处理后再加碱性水溶液调ph值至7～9，搅拌过滤后得到产品，纯度98％以上，按照上述方法制备过程中，制备得到的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑颜色为深黄色，且过滤困难，不利于工业化生产。


技术实现要素：

[0006]
本发明目的是提供一种改进的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑制备方法，具体包括以下步骤：
[0007]
(a)将2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑或其金属盐溶于异丙醇中，加入盐酸，降温析晶，过滤得到固体形式的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐酸盐；
[0008]
(b)将步骤(a)中制备的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐酸盐溶于异丙醇，加入无机碱调节ph至6-8；蒸馏除去部分异丙醇，加水，降温析晶，过滤得到目标产物。
[0009]
作为本发明的优选的方案：
[0010]
其中步骤(a)所述金属盐优选为钠盐或钾盐。
[0011]
其中步骤(a)中滴加盐酸调节ph至1-3，优选调节ph至1-2；滴加盐酸的温度为30-60℃，优选40-50℃。
[0012]
其中步骤(a)在降温析晶前，优选蒸馏出部分异丙醇，其中异丙醇蒸馏量为初始加入异丙醇量的0.4-0.6倍，进一步优选为0.5倍。
[0013]
步骤(a)降温终点为0-20℃，优选0-10℃，析晶时间为1-10h。
[0014]
步骤(b)无机碱选自10-30％氢氧化钠溶液或者10-30％氢氧化钾溶液，优选无机碱溶液浓度为20-30％。
[0015]
步骤(b)中异丙醇蒸馏量相对于每克2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐酸盐投料量为1-2ml，滴加的水量相对于每克2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐酸盐投料量为4-6ml。
[0016]
步骤(b)中降温速度为12-30℃/h，降温终点为5-40℃。
[0017]
本发明的另一个发明是提供了一种固体形式的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的盐酸盐。
[0018]
本发明的创新点在于通过分离固体形式的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的盐酸盐来达到精制2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑或其金属盐的目的，本发明的优势在于所获得的目标产品2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑颜色好，纯度高、颗粒较大，容易过滤，非常适合工业化生产。
具体实施例
[0019]
以下具体的制备实施例在于详细说明本发明，实施例仅用于更详细具体说明之用，而非以任何形式限制本发明。
[0020]
实施例1
[0021]
向结晶器中加入深黄色的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑10g和80ml异丙醇；升温至40℃，开始滴加盐酸调节ph至1.7，升温至86℃，回流27min，蒸馏掉41ml异丙醇，降温至3.2℃，搅拌析晶1h，过滤，得2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐酸盐9.3g。
[0022]
向结晶器中加入上步的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐酸盐5g和25ml的异丙醇，升温至90℃，回流20min，蒸馏掉5ml异丙醇，开始滴加30％的氢氧化钠溶液调节ph至7.3，开始滴加20ml水，缓慢降温至5℃，搅拌2小时，过滤得白色的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑4.86g，过滤时间为1min49s，总收率为90.3％，hplc纯度为99.6％。
[0023]
实施例2
[0024]
向结晶器中加入深黄色的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑钠盐10g和80ml异丙醇；升温至50℃，开始滴加盐酸调节ph至1.2，升温至92℃，回流20min，蒸馏掉48ml异丙醇，降温至0℃，搅拌析晶3h，过滤，得2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐酸盐9.4g。
[0025]
向结晶器中加入上步的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐酸盐5g和25ml的异丙醇，升温至90℃，回流30min，蒸馏掉5ml异丙醇，开始滴加30％的氢氧化钾溶液调节ph至7.9，搅拌10min中，开始滴加22ml水，缓慢降温至5℃，搅拌2小时，过滤得白色的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑4.89g，过滤时间为1min 46s，总收率为91.9％，hplc纯度为99.4％。
[0026]
实施例3
[0027]
向结晶器中加入深黄色的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑
60g和480ml异丙醇；升温至40℃，开始滴加盐酸调节ph至1.3，升温至90℃，回流20min，蒸馏掉241ml异丙醇，降温至0℃，搅拌析晶1h，过滤，得2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐酸盐55.8g。
[0028]
向结晶器中加入上步的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐酸盐50g和250ml的异丙醇，升温至90℃，回流30min，蒸馏掉60ml异丙醇，开始滴加30％的氢氧化钠溶液调节ph至7.3，搅拌10min中，开始滴加210ml水，滴加时间24min，缓慢降温至5℃，搅拌2小时，过滤得白色的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑48.4g，过滤时间为7min23s，总收率为90.0％，hplc纯度为99.5％。
[0029]
实施例4
[0030]
向结晶器中加入深黄色的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑7kg和5.6l；升温至47℃，开始滴加盐酸调节ph至1.6，升温至85℃，回流30min，蒸馏掉2850ml异丙醇，降温至5℃，搅拌析晶2h，过滤，得2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐酸盐6.44kg。
[0031]
向结晶器中加入上步的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑盐酸盐5kg和25l的异丙醇，升温至90℃，回流27min，蒸馏掉5l异丙醇，开始滴加30％的氢氧化钠溶液调节ph至7.7，搅拌10min中，复测ph为6.9，开始滴加20l水，滴加时间27min，缓慢降温至5℃，搅拌2小时，过滤得白色的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑4.83kg，过滤时间为35min，总收率为89.9％，hplc纯度为99.6％。
[0032]
对比例1
[0033]
将5kg深黄色的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑钠盐溶于17.5l水，滴加盐酸至溶解，在加入活性炭搅拌30min，过滤，使用30％的氢氧化钠溶液调节ph至7.3，搅拌30min，过滤，过滤时间为4.5h，过滤得黄色的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑4.50kg，收率90.1％，纯度98.9％。
[0034]
对比例2
[0035]
将5kg深黄色的2-正丙基-4-甲基-6-(甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑溶于15l无水乙醇和5l二氯甲烷，缓慢滴加50％的氢氧化钠溶液，溶清后，升温至60℃，缓慢滴加75％的冰乙酸溶液，调节ph为6.2，降温至30℃，搅拌2h，过滤，过滤时间为5.0h，得到黄色产品4.586kg，收率91.7％，纯度99.0％。
[0036]
比较例
[0037]
将对比例1和对比例2中制备得到的产品和本发明实施例4中所得的产品，分别进行过滤速度对比实验、纯度对比实验，结果见表1，其中使用的过滤器为同一个过滤器。
[0038]
表1
[0039]
名称过滤速度纯度实施例435min99.6％对比例14.5h98.9％对比例24.7h99.0％