1.本技术要求2019年10月21日申请的韩国申请案第10-2019-0130935号的优先权，且本技术的说明书及附图中公开的所有内容均以引用的方式并入本文中。
2.本发明涉及一种新型烟酰胺化合物、其制备方法以及包含该化合物的除草剂组合物。
背景技术：
3.通常，杂草控制(weed control)对于改善农业生产率极其重要，并且同时已使用各种除草剂。例如，在玉米栽培中已使用三嗪除草剂例如阿特拉津(atrazine)、或酰苯胺除草剂例如甲草胺(alachlor)或异丙甲草胺(metolachlor)。另一方面，作为非选择性除草剂，已使用例如百草枯(paraquat)或草甘膦(glyphosate)的除草剂。然而，仍然有诸多杂草在农业上造成损失，且据报道，多种现有杀虫剂已产生抗药性且未表现出令人满意的效果。
4.出于此原因，农民通常对除草剂领域中的新产品展示出高度偏好。特别地，由于仅依靠先前注册的除草剂不能解决抗药性问题，故已提出开发新除草剂的需要。
技术实现要素：
5.【技术问题】
6.pct公开第wo2012-028579号及第wo2013-017559号分别公开n-(四唑-5-基)-及n-(三唑-5-基)芳基羧酰胺及其作为除草剂的用途；wo2013-064457公开5-苯基取代的n-(四唑-5-基)芳基羧酸酰胺及n-(三唑-5-基)芳基羧酸酰胺及其作为除草剂的用途；且wo2013-087577公开了n-(1,2,5-噁二唑-3-基)-、n-(1,3,4-噁二唑-2-基)-、n-(四唑-5-基)-及n-(三唑-5-基)芳基羧酸酰胺及其作为除草剂的用途。另外，wo2013-092834公开一种除草化合物；wo2013-164331公开n-(四唑-5-基)-及n-(三唑-5-基)芳基羧酰胺盐及其作为除草剂的用途；且wo2017-005567公开具有除草作用的n-(四唑-5-基)-及n-(三唑-5-基)芳基羧酰胺衍生物。wo2017-055146中公开酰化的n-(1,2,5-噁二唑-3-基)-、n-(1,3,4-噁二唑-2-基)-、n-(四唑-5-基)-及n-(三唑-5-基)芳基羧酰胺及作为除草剂的用途，且在wo2018-050677中公开除草吡啶。此外，wo2020-147705公开具有除草活性的4-吡啶基甲酰胺化合物衍生物。现有技术的相似之处在于其含有具有共同除草活性的n-(四唑-5-基)芳基羧酰胺化合物，但其需要高处理剂量，未对各种杂草物种显示除草活性，且尚未报道对例如小麦及玉米的作物的选择性。且在现有技术中尚未公开由本发明的化学式1表示的烟酰胺。
7.在这些情况下，本发明的目的在于提供一种具有新型结构的烟酰胺化合物。
8.本发明的另一目的在于提供一种包含新型烟酰胺化合物的除草剂组合物；包含新型烟酰胺化合物的组合物用于杂草控制及/或除草的用途；包含新型烟酰胺化合物的组合物用于制备除草剂的用途；或使用包含新型烟酰胺化合物的组合物控制杂草的方法。
9.本发明的另一目的在于提供一种用于制备具有新型结构的烟酰胺化合物的方法。
10.本发明的其他目的及优点将由以下详述、权利要求及附图变得更显而易知。
11.【技术方案】
12.根据用于解决上述目的的一个实施方式，本发明提供一种由以下化学式1表示的烟酰胺化合物或其农业化学上可接受的盐。
13.[化学式1]
[0014][0015]
在化学式1中，
[0016]
a为
[0017]
b为
[0018]
x为o或s；
[0019]
y为o、s、so、so2、nh、n-(c
1-c6)烷基、n-(c
2-c6)烯基、n-(c
2-c6)炔基、n-o-(c
1-c6)烷基、n-s-(c
1-c6)烷基、n-s(o)-(c
1-c6)烷基、n-so
2-(c
1-c6)烷基、n-o-(c
1-c3)烷基-芳基或羟基氨基；
[0020]
z为n或c-r8；
[0021]
r1为(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)卤烯基、(c
2-c6)炔基、(c
2-c6)卤炔基、(c
3-c6)环烷基或(c
3-c6)卤环烷基；
[0022]
r2为氢、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)卤烯基、(c
2-c6)炔基、(c
2-c6)卤炔基、c(o)-(c
1-c6)烷基、c(o)芳基、c(o)杂芳基或so
2-(c
1-c6)烷基；
[0023]
r3或r4各自独立地为氢、卤素、(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基或(c
3-c6)环烷基；
[0024]
r5为卤素、(c
1-c3)烷基或(c
1-c3)卤烷基；
[0025]
r6为(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤代烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)卤代烯基、(c
2-c6)炔基、(c
2-c6)卤代炔基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)卤代环烷基、(c
1-c3)烷基-o-(c
1-c3)烷基或(c
1-c3)烷基-s-(c
1-c3)烷基；
[0026]
r7为(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤代烷基、(c
3-c6)环烷基或(c
3-c6)卤代环烷基；
[0027]
r8为氢、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤代烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)卤代烯基、(c
2-c6)炔基、(c
2-c6)卤代炔基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)卤代环烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)卤代烷氧基、(c
1-c6)烷基硫基、(c
1-c6)卤代烷基硫基、s(o)-(c
1-c6)烷基、s(o)-(c
1-c6)卤代烷基、so
2-(c
1-c6)烷基、so
2-(c
1-c6)卤代烷基、nr9r
10
、氰基或卤素；
[0028]
r9或r
10
各自独立地为氢、(c
1-c3)烷基或(c
1-c3)卤代烷基；且
[0029]
n和m各自独立地为0、1或2。
[0030]
根据本发明的另一实施方式，提供一种包含由化学式1表示的烟酰胺化合物的除草剂组合物；包含由化学式1表示的烟酰胺化合物的组合物用于杂草控制及/或除草的用途；包含由化学式1表示的烟酰胺化合物的组合物用于制备除草剂的用途；或通过使用包含由化学式1表示的烟酰胺化合物的组合物控制杂草的方法。
[0031]
根据本发明的另一实施方式，本发明提供一种用于制备由化学式1表示的新型烟酰胺化合物的方法。
[0032]
[有利效果]
[0033]
根据本发明的新型化合物表现出优异的作物选择性及除草活性。
[0034]
特别地，由于其对小麦或玉米具有优异的安全性，且在叶面处理或土壤处理中对窄叶杂草、莎草杂草或阔叶杂草具有优异的去除作用，因此其可用作选择性除草剂。
具体实施方式
[0035]
本发明的一个方面在于提供一种新型烟酰胺化合物。更具体地，本发明提供以下实施方式。
[0036]
实施方式1.本发明提供一种化合物，该化合物选自由以下化学式1表示的烟酰胺化合物及其农业化学上可接受的盐组成的组。
[0037]
[化学式1]
[0038][0039]
在化学式1中，
[0040]
a为
[0041]
b为
[0042]
x为o或s；
[0043]
y为o、s、so、so2、nh、n-(c
1-c6)烷基、n-o-(c
1-c6)烷基、n-s-(c
1-c6)烷基、n-s(o)-(c
1-c6)烷基、n-so
2-(c
1-c6)烷基、n-o-(c
1-c3)烷基-芳基或羟基氨基；
[0044]
z为n或c-r8；
[0045]
r1为(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤代烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)卤代烯基、(c
2-c6)炔基、
(c
2-c6)卤代炔基、(c
3-c6)环烷基或(c
3-c6)卤代环烷基；
[0046]
r2为氢、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤代烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)卤代烯基、(c
2-c6)炔基、(c
2-c6)卤代炔基、c(o)-(c
1-c6)烷基、c(o)芳基、c(o)杂芳基或so
2-(c
1-c6)烷基；
[0047]
r3或r4各自独立地为氢、卤素、(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基或(c
3-c6)环烷基；
[0048]
r5为卤素、(c
1-c3)烷基或(c
1-c3)卤代烷基；
[0049]
r6为(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤代烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)卤代烯基、(c
2-c6)炔基、(c
2-c6)卤代炔基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)卤代环烷基、(c
1-c3)烷基-o-(c
1-c3)烷基或(c
1-c3)烷基-s-(c
1-c3)烷基；
[0050]
r7为(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤代烷基、(c
3-c6)环烷基或(c
3-c6)卤代环烷基；
[0051]
r8为氢、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤代烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)卤代烯基、(c
2-c6)炔基、(c
2-c6)卤代炔基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)卤代环烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)卤代烷氧基、(c
1-c6)烷基硫基、(c
1-c6)卤代烷基硫基、s(o)-(c
1-c6)烷基、s(o)-(c
1-c6)卤代烷基、so
2-(c
1-c6)烷基、so
2-(c
1-c6)卤代烷基、nr9r
10
、氰基或卤素；
[0052]
r9或r
10
各自独立地为氢、(c
1-c3)烷基或(c
1-c3)卤代烷基；
[0053]
n或m各自独立地为0、1或2。
[0054]
实施方式2.在由化学式1表示的该化合物中，
[0055]
a为
[0056]
b为
[0057]
x为o或s；
[0058]
y为o、s、so、so2、nh、n-(c
1-c3)烷基、n-o-(c
1-c3)烷基、n-s-(c
1-c6)烷基、n-s(o)-(c
1-c6)烷基、n-so
2-(c
1-c6)烷基、n-o-(c
1-c3)烷基-芳基或羟基氨基；
[0059]
z为n或c-r8；
[0060]
r1为(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤代烷基、(c
2-c6)烯基或(c
2-c6)炔基；
[0061]
r2为氢、(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)卤代烷基、c(o)-(c
1-c6)烷基、c(o)芳基或so
2-(c
1-c3)烷基；
[0062]
r3或r4各自独立地为氢、卤素、(c
1-c6)烷基或(c
2-c6)烯基；
[0063]
r5为卤素或(c
1-c3)卤代烷基；
[0064]
r6为(c
1-c6)烷基,(c
1-c6)卤代烷基或(c
1-c3)烷基-o-(c
1-c3)烷基；
[0065]
r7为(c
1-c6)烷基或(c
3-c6)环烷基；
[0066]
r8为氢、(c
1-c3)烷基、(c
1-c6)卤烷基、(c
2-c6)烯基、(c
1-c3)烷氧基、(c
1-c3)卤代烷氧基、(c
1-c3)烷基硫基、so
2-(c
1-c3)烷基、nr9r
10
、氰基或卤素；
[0067]
r9或r
10
各自独立地为氢或(c
1-c3)烷基；
[0068]
n为0或1；
[0069]
m为0、1或2。
[0070]
实施方式3.在如前述实施方式中任一项所述的由化学式1表示的化合物中，a为
[0071]
b为
[0072]
x为o或s；
[0073]
y为o、s、so、so2、nh、甲基氨基、乙基氨基、炔丙基氨基、苄基羟基氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基或羟基氨基；
[0074]
z为n或c-r8；
[0075]
r1为甲基、乙基、丙基、二氟甲基、烯丙基或炔丙基；
[0076]
r2为氢、甲基、乙酰基、苯甲酰基或甲磺酰基；
[0077]
r3或r4各自独立地为氢、氯、溴、碘、甲基、乙基或乙烯基；
[0078]
r5为氯、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基或全氟乙基；
[0079]
r6为甲基、乙基、二氟甲基或甲氧基甲基；
[0080]
r7为甲基、乙基、异丙基或环己基；
[0081]
r8为氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、甲基乙烯基、甲氧基、三氟乙氧基、甲硫基、甲磺酰基、二甲基氨基、氰基、氯、溴或碘；
[0082]
n为0或1；
[0083]
m为0、1或2。
[0084]
实施方式4.在前述实施方式中的任一项中，由化学式1表示的烟酰胺化合物具体如下所述：
[0085]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-1号)；
[0086]
n-(1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-4号)；
[0087]
2-((1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲氧基)-n-甲基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-8号)；
[0088]
4-氯-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-13号)；
[0089]
4-甲基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-15号)；
[0090]
5-甲基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三
氟甲基)烟酰胺(化合物1-17号)；
[0091]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)-5-乙烯基烟酰胺(化合物1-18号)；
[0092]
5-乙基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-19号)；
[0093]
6-氯-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)烟酰胺(化合物1-20号)；
[0094]
2-((1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲氧基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-26号)；
[0095]
2-(甲基((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-27号)；
[0096]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)硫基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-40号)；
[0097]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰胺(化合物1-43号)；
[0098]
2-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-45号)；
[0099]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-61号)；
[0100]
2-(((1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-85号)；
[0101]
2-((甲基((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-((1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-86号)；
[0102]
2-((甲氧基((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-91号)；
[0103]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-97号)；
[0104]
2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-102号)；
[0105]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-103号)；
[0106]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-1号)；
[0107]
2-(甲基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-26号)；
[0108]
2-(乙基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-27号)；
[0109]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-28号)；
1h-四唑-5-基)烟酰胺(化合物2-85号)；
[0130]
6-(二氟甲基)-2-((甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)烟酰胺(化合物2-86号)；
[0131]
2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟碱酰胺(化合物2-87号)；
[0132]
n-(1-乙基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-88号)；
[0133]
2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-丙基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-89号)；
[0134]
n-(1-烯丙基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-90号)；
[0135]
2-(((2-(甲氧基甲基)-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-91号)；
[0136]
2-(((2-(二氟甲基)-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-92号)；
[0137]
2-((甲基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-93号)；
[0138]
2-((乙基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-94号)；
[0139]
2-((甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-97号)；
[0140]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-102号)；
[0141]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)亚磺酰基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-104号)；
[0142]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)磺酰基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-105号)；
[0143]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰胺(化合物2-106号)；
[0144]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰胺(化合物2-107号)；
[0145]
6-(二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酰胺(化合物2-108号)；
[0146]
n-苯甲酰基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-109号)；
[0147]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-n-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-110号)；
[0148]
6-(二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-1-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)亚磺酰基)甲基)烟酰胺(化合物2-111号)；
[0149]
n-苯甲酰基-6-(二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酰胺(化合物2-112号)；
[0150]
2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-113号)；
[0151]
2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-丙基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-114号)；
[0152]
n-(1-烯丙基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-115号)；
[0153]
2-(((1,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-116号)；
[0154]
2-(((1,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰胺(化合物2-117号)；
[0155]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-118号)；
[0156]
n-(1-乙基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-119号)；
[0157]
2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-丙基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-120号)；
[0158]
n-(1-烯丙基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-121号)；
[0159]
2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-丙-2-炔-1-基)-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-122号)；
[0160]
2-(((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-三氟甲基)烟酰胺(化合物2-123号)；
[0161]
2-(((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)-甲氧基)-n-(1-丙基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-124号)；
[0162]
n-(1-烯丙基-1h-四唑-5-基)-2-(((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-125号)；
[0163]
2-(((5-(氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-126号)；
[0164]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-乙烯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-127号)；
[0165]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-128号)；
[0166]
2-(((5-甲氧基-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-129号)；
[0167]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-130号)；
[0168]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(甲基硫基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)
甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-131号)；
[0169]
n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-132号)；
[0170]
2-(((5-(二甲基氨基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-133号)；
[0171]
2-(((5-氰基-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-134号)；
[0172]
2-(((5-氯-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-135号)；
[0173]
2-(((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-136号)；
[0174]
2-(((5-碘-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-137号)；
[0175]
(1-(2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰氨基)乙基)碳酸甲酯(化合物4-1号)；
[0176]
(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰氨基)乙基)碳酸甲酯(化合物4-2号)；
[0177]
(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰氨基)乙基)碳酸甲酯(化合物4-3号)；
[0178]
(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰氨基)乙基)碳酸甲酯(化合物4-4号)；
[0179]
(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰氨基)乙基)碳酸乙酯(化合物4-8号)；
[0180]
(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰氨基)乙基)碳酸乙酯(化合物4-9号)；
[0181]
(1-(4-甲基-5-((2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰基)亚氨基)-4,5-二氢-1h-四唑-1-基)乙基)碳酸乙酯(化合物4-10号)；
[0182]
(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰氨基)乙基)碳酸环己酯(化合物4-11号)；
[0183]
(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰氨基)乙基)碳酸异丙酯(化合物4-12)；及其农业化学上可接受的盐。
[0184]
本发明的由化学式1表示的化合物可具有一个或多个手性中心，且此类化合物可为对映异构体或非对映异构体。因此，本发明包括每种异构体或这些异构体的混合物。
[0185]
本发明的另一方面在于提供一种包含新型烟酰胺化合物的除草剂组合物；包含新型烟酰胺化合物的组合物用于杂草控制及/或除草的用途；包含新型烟酰胺化合物的组合物用于制备除草剂的用途；或用于通过使用包含新型烟酰胺化合物的组合物来控制杂草的方法。更具体地，本发明提供以下实施方式。
[0186]
实施方式5.本发明提供一种除草剂组合物，其包含(i)选自由根据前述实施方式中任一项所述的烟酰胺化合物及其农业化学上可接受的盐组成的组的至少一种活性成分，
及(ii)农业化学上可接受的添加剂；
[0187]
一种组合物用于杂草控制及/或除草的用途，该组合物包含(i)选自由根据前述实施方式中任一项所述的烟酰胺化合物及其农业化学上可接受的盐组成的组的至少一种活性成分，及(ii)农业化学上可接受的添加剂；
[0188]
一种组合物用于制备除草剂的用途，该组合物包含(i)选自由根据前述实施方式中任一项所述的烟酰胺化合物及其农业化学上可接受的盐组成的组的至少一种活性成分，及(ii)农业化学上可接受的添加剂；或
[0189]
一种用于通过使用组合物来控制杂草的方法，该组合物包含(i)选自由根据前述实施方式中任一项所述的烟酰胺化合物及其农业化学上可接受的盐组成的组的至少一种活性成分，及(ii)农业化学上可接受的添加剂。
[0190]
实施方式6.在前述实施方式中的任一项中，该除草剂组合物包含0.1重量％至99.9重量％的该至少一种活性成分；及0.1重量％至99.9重量％的该添加剂，且该添加剂可为选自由表面活性剂、固体稀释剂及液体稀释剂组成的组的至少一者。
[0191]
实施方式7.在前述实施方式中的任一项中，该除草剂组合物可调配成可润湿粉剂、悬浮液、可乳化浓缩物、乳液、微乳液、可溶性浓缩物、可分散浓缩物、颗粒、粉末、悬浮浓缩物、水可分散颗粒、水浮性颗粒或锭剂。
[0192]
实施方式8.在前述实施方式中的任一项中，该组合物可进一步包含选自由以下组成的组的至少一者作为附加活性成分：乙酰coa羧化酶抑制剂、乙酰乳酸合酶抑制剂、微管装配抑制剂、生长素模拟除草剂、光合作用光系统ii抑制剂、epsp合酶抑制剂、谷氨酰胺合成酶抑制剂、pds抑制剂、doxp合酶抑制剂、ppo抑制剂、vlcfa抑制剂、dhp抑制剂、生长素运输抑制剂、光系统i电子转化除草剂、微管组织抑制剂、解偶联剂除草剂、hppd抑制剂、纤维素合成抑制剂、脂肪酸硫酯酶抑制剂、丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂、二磷酸茄尼酯合酶抑制剂、尿黑酸茄尼酯转移酶抑制剂、西红柿红素环化酶抑制剂及其他除草剂。
[0193]
实施方式9.在前述实施方式中的任一项中，该除草剂组合物可经处理以控制杂草。
[0194]
实施方式10.在前述实施方式中的任一项中，该除草剂组合物可用于叶面处理或土壤处理。
[0195]
实施方式11.在前述实施方式中的任一项中，该除草剂组合物对小麦或玉米安全，且能够控制选自由窄叶杂草、莎草杂草及阔叶杂草组成的组的至少一者。
[0196]
实施方式12.在前述实施方式中的任一项中，由该除草剂组合物有效控制的杂草可为选自由以下组成的组的至少一者：高粱(sorghum)、稗草(barnyard grass)、偃麦草(quack grass)、马唐草(crabgrass)、秋穗草(fall panicum)、黑龙葵(black nightshade)、印度合萌(indian jointvetch)、绒毛叶(velvetleaf)、苍耳(cocklebur)及旋花(bindweed)。
[0197]
本发明的另一方面在于提供一种用于制备由化学式1表示的新型烟酰胺化合物的方法。更具体地，本发明提供以下实施方式。
[0198]
实施方式13.根据前述实施方式中任一项所述的由化学式1表示的烟酰胺化合物可具有以下化学式1-a，且如以下方案1中所示，由化学式1-a表示的烟酰胺化合物可通过使由化学式2表示的烟酸与由化学式3表示的5-氨基-1h-四唑反应来制备。
[0199]
[方案1]由化学式1-a表示的化合物的合成，其中a为a-1且x＝o
[0200][0201]
(在方案1中，b、y、r1、r2、r3、r4、r5、n及m分别如化学式1中所定义。)
[0202]
根据方案1的制备方法可通过用羰基二咪唑活化由化学式2表示的烟酸，随后在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下与由化学式3表示的5-氨基-1h-四唑反应来进行。反应溶剂可包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯等。反应完成后，可用有机溶剂稀释，用酸洗涤，且可将所得有机层干燥，浓缩且通过柱色谱纯化。
[0203]
另外，根据方案1的制备方法可通过使由化学式2表示的烟酸与卤化剂反应，随后在碱性条件下与由化学式3表示的5-氨基-1h-四唑反应来进行。卤化剂的具体实例可包括草酰氯、亚硫酰氯、亚硫酰溴或光气。碱的具体实例可包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。反应溶剂可包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷、吡啶、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯等。反应完成后，可用有机溶剂稀释，用酸洗涤，且可将所得有机层干燥，浓缩且通过柱色谱纯化。
[0204]
另外，根据方案1的制备方法可通过在碱性条件下使由化学式2表示的烟酸及由化学式3表示的5-氨基-1h-四唑与偶联剂反应来进行。偶联剂的具体实例可包括六氟磷酸o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲鎓(hatu)、六氟磷酸o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’n
’‑
四甲基脲鎓(hbtu)、六氟磷酸o-(6-氯苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲鎓(hctu)等。碱的具体实例可包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、n-甲基吗啉等。反应溶剂可包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯等。反应完成后，可用有机溶剂稀释，以水洗涤，干燥，浓缩，且通过柱色谱纯化。
[0205]
实施方式14.如前述实施方式中任一项所述的由化学式1表示的烟酰胺化合物可具有以下化学式1-a，且如方案2中所示，由化学式1-a表示的烟酰胺化合物可通过使由化学式1-b表示的烟酰胺与由化学式4表示的化合物反应来制备，
[0206]
[方案2]由化学式1-a表示的化合物的合成，其中a为a-1且x＝o
[0207][0208]
(在方案2中，b、y、r1、r2、r3、r4、r5、n及m分别如化学式1中所定义。)
[0209]
根据方案2的制备方法可通过在碱性条件下使由化学式1-b表示的化合物与由化学式4表示的氯化合物反应来进行。碱的具体实例可包括三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、
碳酸铯、氢化钠等。反应溶剂可包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷、吡啶、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯等。反应完成后，可用有机溶剂稀释，用酸洗涤，且可将所得有机层干燥，浓缩且通过柱色谱纯化。
[0210]
实施方式15.根据前述实施方式中任一项所述的由化学式1表示的烟酰胺化合物可具有以下化学式1-c，且如方案3中所示，由化学式1-c表示的烟酰胺化合物可自由化学式1-a表示的烟酰胺制备。
[0211]
[方案3]由化学式1-c表示的化合物的合成，其中a为a-1且x＝s
[0212][0213]
(在方案3中，b、y、r1、r2、r3、r4、r5、n及m分别如化学式1中所定义。)
[0214]
根据方案3的制备方法可通过以劳森试剂(lawesson’s reagent)或硫化磷来硫代化由化学式1-a表示的化合物来进行。反应溶剂可包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、苯、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯等。反应完成后，可用有机溶剂稀释，用酸洗涤，且可将所得有机层干燥，浓缩且通过柱色谱纯化。
[0215]
实施方式16.根据前述实施方式中任一项所述的由化学式1表示的烟酰胺化合物可具有以下化学式1-e，且如方案4中所示，由化学式1-e表示的烟酰胺化合物可通过使由化学式1-d表示的烟酰胺与由化学式5表示的化合物反应来制备。
[0216]
[方案4]由化学式1-c表示的化合物的合成，其中a为a-2
[0217][0218]
(在方案4中，b、x、y、r1、r3、r4、r5、r7、n及m分别如化学式1中所定义。)
[0219]
根据方案4的制备方法可通过在碱性条件下使由化学式1-d表示的化合物与由化学式5表示的氯化合物反应来进行。碱的具体实例可包括三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸铯等。必要时，可使用催化剂例如溴化四丁基铵。反应溶剂可包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷、吡啶、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯等。反应完成后，可用有机溶剂稀释，用水洗涤，且可将所得有机层干燥，浓缩且通过柱色谱纯化。
[0220]
实施方式17.在前述实施方式中的任一项中，由化学式2表示的烟酸化合物可根据以下方案5制备。
[0221]
[方案5]
[0222][0223]
(在方案5中，b、y、r3、r4、r5、n及m分别如化学式1中所定义，且r
11
为c1～c3烷基。)
[0224]
根据方案5的制备方法可通过在有机溶剂及水存在下，以适当碱例如氢氧化钠及氢氧化锂水解由化学式6表示的化合物来进行。反应溶剂可包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等。反应完成后，可通过用盐酸水溶液酸化，用有机溶剂萃取，干燥且浓缩所得有机层来获得。
[0225]
实施方式18.在前述实施方式中的任一项中，由化学式6表示的化合物可根据以下方案6制备。
[0226]
[方案6]
[0227][0228]
(在方案6中，b、y、r3、r4、r5、n及m分别如化学式1中所定义，r
11
如方案5中所定义，且(hal)为卤素，即溴、氯或碘。)
[0229]
根据方案6的制备方法可通过在碱性条件下使由化学式7表示的化合物与由化学式8表示的化合物反应来进行。碱的具体实例可包括三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等。反应溶剂可包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷、吡啶、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯等。反应完成后，可用有机溶剂稀释，用酸洗涤，且可将所得有机层干燥，浓缩且通过柱色谱纯化。
[0230]
实施方式19.在前述实施方式中的任一项中，由化学式6表示的化合物也可根据以下方案7制备。
[0231]
[方案7]
[0232][0233]
(在方案7中，b、y、r3、r4、r5、n及m分别如化学式1中所定义，且r
11
如方案5中所定义。)
[0234]
根据方案7的制备方法可通过在乙酸铵存在下使由化学式9表示的化合物与由化学式10表示的化合物反应来进行。反应溶剂可包括乙酸、甲苯等。反应完成后，可用有机溶剂稀释，用水洗涤，且可将所得有机层干燥，浓缩且通过柱色谱纯化。
[0235]
实施方式20.在前述实施方式中的任一项中，由化学式9表示的化合物可根据以下方案8制备。
[0236]
[方案8]
[0237][0238]
(在方案8中，b、y、n及m分别如化学式1中所定义，r
11
如方案5中所定义，且(hal)如方案6中所定义。)
[0239]
根据方案8的制备方法可通过在碱性条件下使由化学式11表示的化合物与由化学式8表示的化合物反应来进行。碱的具体实例可包括三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等。反应溶剂可包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷、吡啶、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯等。反应完成后，可用有机溶剂稀释，用酸中和，用水洗涤，且可将所得有机层干燥，浓缩且通过柱色谱纯化。
[0240]
[实施例]
[0241]
通过此实施例合成的由化学式1表示的化合物的具体实例如下表1-表4中所示。本领域普通技术人员可通过使用或应用此实施例中体现的合成方法容易地合成表1-表4中例示的化合物。
[0242][0243]
在该化学式中的取代基如下表1中所示。
[0244]
[表1]
[0245]
[0246]
[0247]
[0248]
[0249]
[0250][0251][0252]
在该化学式中的取代基如下表2中所示。
[0253]
[表2]
[0254]
[0255]
[0256]
[0257]
[0258]
[0259]
[0260][0261][0262]
在该化学式中的取代基如下表3中所示。
[0263]
[表3]
[0264]
化合物编号rxyz3-1ch3ooch3-2ch3son3-3ch3osn3-4ch3oon3-5ch3ssn3-6ch3oson3-7ch3oso2n3-8ch2ch3oon3-9ch2ch3ssn3-10ch2ch3osn3-11c-hexoon3-12ch(ch3)2oon
[0265][0266]
在该化学式中的取代基如下表4中所示。
[0267]
[表4]
[0268]
化合物编号rxyz4-1ch3ooch4-2ch3son4-3ch3osn4-4ch3oon4-5ch3ssn4-6ch3oson4-7ch3oso2n4-8ch2ch3oon4-9ch2ch3ssn4-10ch2ch3osn4-11c-hexoon4-12ch(ch3)2oon
[0269]
表1-表4中指定的化合物的结构分析结果如下表5中所示。
[0270]
[表5]
[0271]
[0272]
[0273]
[0274]
[0275]
[0276]
[0277]
[0278]
[0279]
[0280]
[0281]
[0282][0283]
表1-表4中指定的化合物的典型合成方法如下：
[0284]
实施例1.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-1号)
[0285]
步骤1)2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0286]
在0℃下向(1-甲基-1h-四唑-5-基)甲醇(2.00g，17.5mmol)于四氢呋喃(45ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(0.95g，23.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加2-溴-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(3.30g，11.6mmol)且在室温下搅拌18小时。反应完成后，以乙酸乙酯稀释反应混合物且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物2.2g(57％)。
[0287]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.41(d,j＝7.7hz,1h),7.47(d,j＝7.7hz,1h),5.85(s,2h),4.32(s,3h),3.95(s,3h)
[0288]
步骤2)2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0289]
向以上获得的2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(2.10g，6.64mmol)于四氢呋喃(20ml)及水(10ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(0.42g，9.96mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时或更久，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物1.62g(80％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0290]1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ8.55(d,j＝7.7hz,1h),7.67(d,j＝7.7hz,1h),5.91(s,2h),4.32(s,3h)
[0291]
步骤3)n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0292]
向以上获得的2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸(200mg，0.66mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(85mg，0.86mmol)、二异丙基胺(0.14ml，0.99mmol)及六氟磷酸o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲鎓(380mg，0.99mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时，且当反应完成时，在减压下移除溶剂。以乙酸乙酯稀释剩余混合物且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物51mg(20％)。
[0293]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ10.6(br,nh),8.67(d,j＝7.7hz,1h),7.58(d,j＝7.7hz,1h),5.97(s,2h),4.24(s,3h),4.05(s,3h)
[0294]
实施例2.合成n-(1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-4号)
[0295]
向2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸(303mg，1.0mmol)于乙腈(3.0ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-胺(199mg，2.0mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(456mg，3.0mmol)且在50℃下搅拌。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物239mg(57％)。
[0296]1h nmr(300mhz,meod)δ8.45(d,j＝7.8hz,1h),8.15(t,j＝55.0hz,1h),7.68(d,j＝7.8hz,1h),5.98(s,2h),4.22(s,3h)
[0297]
实施例3.合成2-((1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲氧基)-n-甲基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-8号)
[0298]
向2-((1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸(156mg，0.46mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(149mg，0.92mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21ml，1.38mmol)及n,1-二甲基-1h-四唑-5-胺(156mg，1.38mmol)且搅拌1小时。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物60mg(30％)。
[0299]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.01(brs,1h),7.78(t,j＝57.1hz,1h),7.47(brs,1h),5.91(s,2h),4.00(s,3h),3.51(s,3h)
[0300]
实施例4.合成4-氯-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-13号)
[0301]
步骤1)(z)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰氨基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯
[0302]
在5℃下，在氮气氛围下，向(z)-3-氨基-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(10ml，67.98mmol)于二氯甲烷(200ml)中的搅拌溶液中添加吡啶(6.60ml，81.58mmol)。随后，在20℃或低于20℃下历时1小时缓慢细分且添加乙基丙二酰氯(13.05ml，81.58mmol)。在5℃下搅拌所得棕色溶液3小时，随后在室温下反应15小时。以1n盐酸水溶液洗涤后，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物18.65g，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0303]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ10.81(s,1h),5.97(s,1h),4.27(q,j＝7.2hz,4h),3.48(s,2h),1.28-1.35(m,6h)
[0304]
步骤2)4-羟基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
[0305]
在40℃下，在氮气氛围下，向以上获得的(z)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙酰氨基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(18.65g，67.96mmol)于乙醇(200ml)中的搅拌溶液中缓慢细分且添加第三丁醇钾(6.34g，61.16mmol)，且在70℃下搅拌反应混合物3小时。随后，在80℃下搅拌1小时后，反应完成。将反应混合物浓缩，溶于水中，添加柠檬酸以使固体沉淀且过滤。以乙酸乙酯稀释残余物且以水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，浓缩且以二氯甲烷沉淀，得到总共12.00g(70％)。
[0306]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.02(br s,1h),6.80(s,1h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)
[0307]
步骤3)2,4-二氯-6-(三氟甲基)烟酸乙酯
[0308]
在0℃下，在密封管中，将以上获得的4-羟基-2-侧氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(1.00g，8.98mmol)缓慢溶于磷酰氯(1.6ml)中。随后，在150℃下搅拌混合物15小时，且当反应完成时，将反应混合物以冰及水淬灭，以乙酸乙酯稀释且以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物247mg(23％)。
[0309]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.73(s,1h),4.54(q,j＝7.1hz,2h),1.46(t,j＝7.1hz,3h)
[0310]
步骤4)4-氯-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯
[0311]
在氮气氛围下向(1-甲基-1h-四唑-5-基)甲醇(559mg，4.90mmol)于无水四氢呋喃(16ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(588mg，4.90mmol)，且搅拌反应混合物20分钟。将以上获得的2,4-二氯-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(1.32g，4.90mmol)溶于无水四氢呋喃(6ml)中，随后缓慢细分且添加。在室温下搅拌反应混合物2小时。当反应完成时，将反应混合物经由硅藻土过滤且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物451mg(25％)。
[0312]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.45(s,1h),5.77(s,2h),4.43(q,j＝7.1hz,2h),4.17(s,3h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)
[0313]
步骤5)4-氯-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0314]
向以上获得的4-氯-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(500mg，1.37mmol)于四氢呋喃(4ml)及水(2ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(115mg，2.73mmol)。在回流下搅拌反应混合物且搅拌1小时或更久，且当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取3次。经无水硫酸钠干燥有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物300mg(72％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0315]1h nmr(300mhz,meod)δ7.67(s,1h),5.82(s,2h),4.19(s,3h)
[0316]
步骤6)4-氯-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0317]
向以上获得的4-氯-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸(165mg，0.54mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(353mg，2.18mmol)。在50℃下搅拌反应混合物4小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(337mg，3.40mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.53ml，3.56mmol)，且在50℃下搅拌15小时。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物32mg(14％)。
[0318]1h nmr(300mhz,丙酮-d6)δ10.89(brs,nh),7.83(s,1h),5.96(s,2h),4.27(s,3h),4.07(s,3h)
[0319]
实施例5.合成4-甲基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-15号)
[0320]
步骤1)(e)-1,1,1-三氟-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮
[0321]
在0℃下向4-二甲基氨基吡啶(339mg，2.77mmol)于二氯甲烷中的搅拌溶液中极其缓慢地添加三氟乙酸酐(42ml，29.22mmol)及2-甲氧基丙烯(20g，26.56mmol)于二氯甲烷中
的溶液。将反应混合物温至室温且搅拌16小时。完成反应后，以二氯甲烷稀释反应混合物且以饱和碳酸钠水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物36g(77％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0322]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ5.69(s,1h),3.80(s,3h),2.42(s,3h)
[0323]
步骤2)2-羟基-6-(三氟甲基)烟酸乙酯
[0324]
向以上获得的(e)-1,1,1-三氟-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮(5g，29.74mmol)于乙醇(20ml)中的搅拌溶液中添加丙二酸乙酯单酰胺(3.9g，29.74mmol)及乙醇钠(21wt％的乙醇溶液)(12ml，32.71mmol)。在80℃下搅拌反应混合物18小时，且当反应完成时，以15％盐酸水溶液中和反应混合物且以乙酸乙酯萃取三次。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物2.2g(30％)。
[0325]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ11.89(brs,1h),7.10(s,1h),4.52(q,j＝6.9hz,2h),2.65(s,3h),1.47(t,j＝6.9hz,3h)
[0326]
步骤3)4-甲基-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基-6-(三氟甲基)烟酸乙酯向以上获得的2-羟基-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(300mg，1.20mmol)于二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中添加5-(氯甲基)-1-甲基-1h-四唑(192mg，1.45mmol)及碳酸钾(500mg，3.61mmol)。在55℃下搅拌反应混合物3小时。反应完成后，以乙酸乙酯稀释反应混合物且以水洗涤。经硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物403mg(97％)。
[0327]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.28(s,1h),5.75(s,2h),4.41(q,j＝7.2hz,2h),4.20(s,3h),2.44(s,3h),1.35(t,j＝7.2hz,3h)
[0328]
步骤4)4-甲基-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0329]
向4-甲基-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(403mg，1.17mmol)于四氢呋喃中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(73mg，1.75mmol)。在50℃下搅拌反应混合物1小时。完成反应后，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，且以乙酸乙酯萃取，以硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物363mg(98％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0330]1h nmr(500mhz,丙酮-d6)δ7.50(s,1h),5.83(s,2h),4.25(s,3h),2.49(s,3h)
[0331]
步骤5)4-甲基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0332]
向以上获得的4-甲基-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸(150mg，0.47mmol)于乙腈中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(153mg，0.95mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(93mg，0.95mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.21ml，1.42mmol)且在50℃下搅拌16小时。完成反应后，以乙酸乙酯稀释反应混合物且以1n盐酸溶液洗涤，经硫酸镁干燥有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物181mg(97％)。
[0333]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ11.10(brs,nh),7.31(s,1h),5.83(s,2h),4.16(s,3h),4.09(s,3h),2.55(s,3h)
[0334]
实施例6.合成5-甲基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-17号)
[0335]
步骤1)甲基-5-甲基-2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸酯
[0336]
在氮气氛围下向5-溴-2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(280mg，0.75mmol)于1,4-二噁烷中的搅拌溶液中添加碳酸钾(193mg，1.4mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(20mg，0.07mmol)及三甲基硼氧烃三聚物(0.2ml，1.4mmol)，且在50℃下搅拌反应混合物。在完成反应后，在减压下移除溶剂，以乙酸乙酯稀释剩余混合物且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物220mg(88％)。
[0337]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.20(s,1h),5.82(s,2h),4.29(s,3h),3.93(s,3h),2.49-2.47(m,3h)
[0338]
步骤2)5-甲基-2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0339]
向以上获得的甲基-5-甲基-2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸酯(200mg，0.72mmol)于四氢呋喃/水(3:1，2ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(46mg，1.08mmol)。完成反应后，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物150mg(60％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0340]1h nmr(300mhz,meod)δ8.31(s,1h),5.82(s,2h),4.26(s,3h),2.49-2.47(m,3h)
[0341]
步骤3)5-甲基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0342]
向5-甲基-2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸(130mg，0.41mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(1.2ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(133mg，0.82mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加乙基5-氨基-1-甲基-1h-四唑(81mg，0.82mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.19ml，1.35mmol)，且在50℃下搅拌。完成反应后，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物130mg(79％)。
[0343]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ10.60(brs,nh),8.43(s,1h),5.95(s,2h),4.21(s,3h),4.04(s,3h),2.51(s,3h)
[0344]
实施例7.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)-5-乙烯基烟酰胺(化合物1-18号)
[0345]
向5-碘-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(510mg，1.0mmol)于乙醇/甲苯(2ml/5ml)中的搅拌溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(266mg，2.0mmol)、四(三苯基膦)钯(155mg，0.1mmol)及碳酸钾(276mg，2.0mmol)。在80℃下搅拌反应混合物。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以乙酸乙酯稀释混合物且以氯化铵水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物241mg(59％)。
[0346]1h nmr(300mhz,meod)δ8.69(s,1h),7.06(d,j＝1.3hz,1h),5.95(d,j＝10.4hz,3h),5.55(d,j＝26.7hz,1h),4.23(s,3h),4.05(s,3h)
[0347]
实施例8.合成5-乙基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-19号)
[0348]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲
基)-5-乙烯基烟酰胺(410mg，1.0mmol)于甲醇(10ml)中的搅拌溶液中添加钯/碳(40mg)，且在氢气气球下搅拌反应混合物。当反应完成时，将反应混合物经由硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液且通过柱色谱纯化，得到所要化合物270mg(69％)。
[0349]1h nmr(300mhz,meod)δ8.41(s,1h),5.91(s,2h),4.23(s,3h),4.05(s,3h),2.86(d,j＝7.0hz,2h),1.29(t,j＝7.5hz,3h)
[0350]
实施例9.合成6-氯-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)烟酰胺(化合物1-20号)
[0351]
步骤1)6-氯-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)烟酸甲酯
[0352]
在0℃下向(1-甲基-1h-四唑-5-基)甲醇(100mg，0.87mmol)于四氢呋喃(5ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(105mg，2.61mmol)。搅拌反应混合物5分钟，继而经10分钟缓慢添加2,6-二氯烟酸甲酯(200mg，0.97mmol)于四氢呋喃(5ml)中的溶液且在0℃下搅拌1小时。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物165mg(60％)。
[0353]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.23(d,j＝7.9hz,1h),7.11(d,j＝7.9hz,1h),5.80(s,2h),4.33(s,3h),3.90(s,3h)
[0354]
步骤2)6-氯-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)烟酸
[0355]
向6-氯-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)烟酸甲酯(160mg，0.56mmol)于四氢呋喃(5ml)中的搅拌溶液中添加1n氢氧化锂(0.56ml，0.84mmol)，且在室温下搅拌反应混合物30分钟。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到121mg(80％)呈固态的所要化合物。
[0356]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.25(d,j＝7.9hz,1h),7.09(d,j＝7.9hz,1h),5.76(s,2h),4.28(s,3h)
[0357]
步骤3)6-氯-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)烟酰胺
[0358]
向6-氯-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)烟酸(100mg，0.371mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(6ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(110mg，0.68mmol)。在室温下搅拌反应物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(68mg，0.68mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.12ml，0.68mmol)且在室温下搅拌16小时。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物80mg(61％)。
[0359]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ110.16(brs,nh),8.52(d,j＝7.8hz,1h),7.27(d,j＝7.8hz,1h),5.92(s,2h),4.34(s,3h),4.09(s,3h)
[0360]
实施例10.合成2-((1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲氧基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-26号)
[0361]
向2-((1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸(150mg，0.44mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(143mg，0.88mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.20ml，1.32mmol)及5-氨基-1-甲基-1h-四唑(130mg，1.32mmol)且搅拌1小时。当反应完成时，以1n
盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物55mg(30％)。
[0362]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ10.3(brs,nh),8.78(d,j＝7.6hz,1h),7.80(t,j＝56.1hz,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),6.18(s,2h),4.10(s,3h)
[0363]
实施例11.合成2-(甲基((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-27号)
[0364]
向2-溴-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(256mg，0.73mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加n-甲基-1-(1-甲基-1h-四唑-5-基)甲基胺(184mg，1.45mmol)及碳酸钾(302mg，2.19mmol)，且在70℃下搅拌反应混合物24小时。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物40mg(14％)。
[0365]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.1(brs,nh)8.15(d,j＝7.7hz,1h),7.25(d,j＝7.7hz,1h),5.00(s,2h),4.07(s,3h),3.97(s,3h)3.18(s,3h)
[0366]
实施例12.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)硫基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-40号)
[0367]
向2-溴-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(349mg，1.0mmol)及1-甲基-1h-四唑-5-硫醇(232mg，2.0mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(80mg，2.0mmol)，且在室温下搅拌反应混合物。完成反应后，以饱和氯化铵水溶液中和反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物280mg(73％)。
[0368]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.92(brs,1h),7.66(brs,1h),4.09(brs,2h),3.99(s,3h)
[0369]
实施例13.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰胺(化合物1-43号)
[0370]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(414mg，1.0mmol)于1.2-二噁烷(4.0ml)中的搅拌溶液中添加劳森试剂(606mg，1.5mmol)且将反应混合物在120℃下加热且搅拌。当反应完成时，冷却反应混合物且以水稀释，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物270mg(52％)。
[0371]1h nmr(300mhz,meod)δ8.32(d,j＝7.8hz,1h),7.59(d,j＝7.8hz,1h),5.84(s,2h),4.21(s,3h),3.99(s,3h)
[0372]
实施例14.合成2-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-45号)
[0373]
向2-溴-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(351mg，1.0mmol)及(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲醇(2.0mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2.0ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(226mg，2.0mmol)，且在室温下搅拌反应混合物。完成反应后，以饱和氯化铵水溶液中和反应混合物，以水稀释，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物230mg(60％)。
[0374]1h nmr(300mhz,meod)δ8.50(d,j＝7.8hz,1h),7.93(s,1h),7.65(d,j＝7.5hz,1h),5.78(s,2h),4.06(s,3h),4.05(s,3h)
[0375]
实施例15.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-61号)
[0376]
向2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(50mg，0.157mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(39mg，0.24mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(24mg，0.24mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.05ml，0.32mmol)且在室温下搅拌16小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物33mg(53％)。
[0377]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ11.55(brs,nh),8.45(d,j＝8.0hz,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),5.09(s,2h),4.92(s,2h),4.10(s,3h),4.06(s,3h)
[0378]
实施例16.合成2-(((1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-85号)
[0379]
步骤1)2-甲基-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0380]
向乙酰乙酸甲酯(38.0g，0.326mol)于乙酸(150ml)中的搅拌溶液中添加(e)-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(50g，0.297mol)及乙酸铵(80.1g，1.04mol)。在110℃下搅拌反应混合物5小时。当反应完成时，冷却反应混合物且以水稀释，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物50.7g(78％)。
[0381]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝8.25hz,1h),7.60(d,j＝8.25hz,1h),3.97(s,3h),2.90(s,3h)
[0382]
步骤2)2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0383]
向以上获得的2-甲基-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(20g，91.32mmol)于1,2-二氯乙烷(150ml)中的搅拌溶液中添加n-溴丁二酰亚胺(19.5g，109.5mmol)及2,2
’‑
偶氮双(2-甲基丙腈)(4.5g，27.4mmol)。在90℃下搅拌反应混合物5小时。将反应混合物冷却至室温，以150ml混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)稀释，搅拌5分钟，过滤以移除沉淀的固体且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物19.0g(70％)。
[0384]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝8.0hz,1h),7.73(d,j＝8.0hz,1h),5.06(s,2h),4.04(s,3h)
[0385]
步骤3)2-(((1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0386]
在0℃下向(1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲醇(130mg，0.87mmol)于四氢呋喃(15ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(80mg，2.0mmol)。搅拌反应混合物5分钟，继而添加2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(200mg，0.67mmol)且在室温下搅拌1小时。当反应完成时，以乙酸乙酯稀释反应混合物且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物98mg(40％)。
[0387]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.53(d,j＝8.0hz,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.71(t,j＝56.5hz,1h),5.27(s,2h),5.19(s,2h),3.93(s,3h)
[0388]
步骤4)2-(((1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0389]
向2-(((1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(98mg，0.277mmol)于四氢呋喃(4ml)中的搅拌溶液中添加2n氢氧化钠溶液(0.42ml，0.84mmol)且在室温下搅拌反应混合物2小时。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物90mg(95％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0390]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.56(d,j＝8.0hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.73(t,j＝56.5hz,1h),5.28(s,2h),5.20(s,2h)
[0391]
步骤5)2-(((1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0392]
向2-(((1-(二氟甲基)-1h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(70mg，0.20mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(65mg，0.40mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(68mg，0.68mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.06ml，0.40mmol)且在室温下搅拌16小时。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物32mg(37％)。
[0393]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.96(brs,nh),8.50(d,j＝8.0hz,1h),8.41(t,j＝56.4hz,1h),8.14(d,j＝8.0hz,1h),5.15(s,2h),5.05(s,2h),3.97(s,3h)
[0394]
实施例17.合成2-((甲基((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-((1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-86号)
[0395]
步骤1)2-((甲基((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0396]
向n-甲基-1-(1-甲基-1h-四唑-5-基)甲胺(61mg，0.48mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(180mg，1.31mmol)及2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(130mg，0.436mmol)，且在室温下搅拌反应混合物3小时。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物55mg(36％)。
[0397]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝8.1hz,1h),7.73(d,j＝8.1hz,1h),4.22(s,2h),4.07(s,3h),4.01(s,2h),3.96(s,3h),2.31(s,3h)
[0398]
步骤2)2-((甲基((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0399]
向2-((甲基((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(55mg，0.16mmol)于甲醇(3ml)及四氢呋喃(1ml)中的搅拌溶液中添加2n氢氧化钠溶液(0.24ml，0.48mmol)且在室温下搅拌反应混合物1小时。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3且在减压下浓缩。向残余物中添加20％甲醇/二氯甲烷的溶液(20ml)，搅拌反应混合物10分钟且过滤以移除不溶性固体。在减压下浓缩滤液且干燥，得到50mg(85％)所要化合物。
[0400]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.56(d,j＝8.1hz,1h),8.08(d,j＝8.1hz,1h),4.87(s,2h),4.65(s,2h),4.08(s,3h),2.80(s,3h)
[0401]
步骤3)2-((甲基((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0402]
向2-((甲基((1-甲基-1h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(60mg，0.16mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(53mg，0.32mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(33mg，0.32mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.05ml，0.32mmol)且在室温下搅拌16小时。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物30mg(45％)。
[0403]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ13.25(brs,nh),8.42(d,j＝8.0hz,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),4.26(s,2h),4.12(s,2h),4.11(s,3h),4.06(s,3h),2.66(s,3h)
[0404]
实施例18.合成2-((甲氧基((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-91号)
[0405]
步骤1)o-甲基-n-((4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)羟基胺
[0406]
向3-(氯甲基)-4-甲基-4h-1,2,4-三唑(280mg，2.13mmol)于1,4-二噁烷(4ml)/水(2ml)中的搅拌溶液中添加o-甲基羟基胺盐酸盐(0.47g，5.7mmol)、碳酸钾(1.0g，7.6mmol)及碘化钠(85mg，0.57mmol)。在70℃下搅拌混合物16小时。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物200mg(66％)。
[0407]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.84(s,1h),4.19(s,2h),3.93(s,3h),3.50(s,3h)
[0408]
步骤2)2-(甲氧基(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0409]
向以上获得的o-甲基-n-((4-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)羟基胺(95mg，0.67mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(319mg，2.31mmol)及2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(230mg，0.77mmol)。在70℃下搅拌反应混合物3小时。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物60mg(25％)。
[0410]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝8.2hz,1h),7.84(s,1h),7.72(d,j＝8.2hz,1h),4.56(s,2h),4.13(s,2h),3.95(s,3h),3.94(s,3h),3.07(s,3h)
[0411]
步骤3)2-(甲氧基(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0412]
向2-(甲氧基(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(60mg，0.167mmol)于甲醇(2ml)及四氢呋喃(1ml)中的搅拌溶液中添加1n氢氧化锂溶液(0.39ml，0.39mmol)，且在室温下搅拌反应混合物2小时。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物55mg(95％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0413]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝8.2hz,1h),7.95(s,1h),7.80(d,j＝8.2hz,1h),4.55(s,2h),4.20(s,2h),3.94(s,3h),3.19(s,3h)
[0414]
步骤4)2-((甲氧基((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0415]
向2-(甲氧基(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟
酸(50mg，0.15mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(50mg，0.30mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(30mg，0.30mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.05ml，0.30mmol)。在室温下搅拌16小时后，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物13mg(21％)。
[0416]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.24(d,j＝8.0hz,1h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.64(s,1h),4.52(s,2h),4.15(s,2h),4.10(s,3h),3.91(s,3h),3.25(s,3h)
[0417]
实施例19.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-97号)
[0418]
步骤1)2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯
[0419]
向2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(312mg，1.0mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)中的搅拌溶液中添加1-甲基-1h-四唑-5-硫醇(174mg，1.5mmol)及碳酸钾(276mg，2.0mmol)。将反应混合物加热至60℃且搅拌。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物305mg(88％)。
[0420]1h nmr(300mhz,meod)δ8.51(d,j＝7.8hz,1h),7.76(d,j＝7.8hz,1h),5.18(s,2h),4.05(s,3h),3.98(s,3h)
[0421]
步骤2)2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0422]
向2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(347mg，1.0mmol)于四氢呋喃/水(3:1，4ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(84mg，2.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物。当反应完成时，在减压下移除四氢呋喃，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0423]
步骤3)n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0424]
向2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(400mg，1.0mmol)于乙腈(3.0ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(199mg，2.0mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(456mg，3.0mmol)且在50℃下搅拌。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物355mg(89％)。
[0425]1h nmr(300mhz,meod)δ8.80(d,j＝9.9hz,1h),7.79(d,j＝9.9hz,1h),5.33(brs,2h),3.96(s,3h),3.90(s,3h)
[0426]
实施例20.合成2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-102号)
[0427]
步骤1)2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸向2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(344mg，1.0mmol)于四氢呋喃/水(3:1，4ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(82mg，2.0mmol)。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙
酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0428]
步骤2)2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0429]
向2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(316mg，1.0mmol)于乙腈(3.0ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(199mg，2.0mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(456mg，3.0mmol)且在50℃下搅拌。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物222mg(56％)。
[0430]1h nmr(300mhz,meod)δ8.32(d,j＝7.9hz,1h),8.26(s,1h),7.90(d,j＝7.9hz,2h),4.98(s,2h),4.58(s,2h),4.00(s,3h),3.77(s,3h)
[0431]
实施例21.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物1-115号)
[0432]
步骤1)2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯
[0433]
向2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(624mg，2.0mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中添加1-甲基-1h-四唑-5-醇(300mg，3.0mmol)及碳酸钾(552mg，4.0mmol)。将反应混合物加热至60℃且搅拌。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物489mg(74％)。
[0434]
步骤2)2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0435]
向2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(331mg，1.0mmol)于四氢呋喃/水(3:1，4ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(82mg，2.0mmol)。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0436]
步骤3)n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0437]
向2-(((1-甲基-1h-四唑-5-基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(384mg，1.0mmol)于乙腈(2.0ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1hr，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(199mg，2.0mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(456mg，3.0mmol)且在50℃下搅拌。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物249mg(65％)。
[0438]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.68(d,j＝7.5hz,1h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),5.80(d,j＝19.8hz,2h),3.85(d,j＝23.7,3h),3.57(s,3h)
[0439]
实施例22.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-1号)
[0440]
步骤1)2-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0441]
向(2-甲基-2h-四唑-5-基)甲醇(340mg，3.0mmol)于四氢呋喃中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(120mg，3.0mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。的后，添加甲基-2-溴-6-(三氟甲基)烟酸酯(564mg，2mmol)，继而在室温下搅拌18小时。反应完成后，以乙酸乙酯稀释反应混合物且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0442]
步骤2)2-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0443]
向以上获得的2-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯于四氢呋喃及水中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物。在室温下搅拌反应混合物12小时或更久，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物134mg，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0444]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.64(d,j＝7.8hz,1h),7.54(d,j＝7.8hz,1h),5.94(s,2h),4.41(s,3h)
[0445]
步骤3)n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0446]
向2-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸(60mg，0.2mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(65mg，0.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(40mg，0.4mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.9ml，0.6mmol)且在室温下搅拌。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物56mg(73％)。
[0447]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ10.70(brs,nh),8.79(d,j＝7.8hz,1h),7.63(s,1h),5.98(s,2h),4.43(s,3h),4.10(s,3h)
[0448]
实施例23.合成2-(甲基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-26号)
[0449]
向2-(甲基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酸(126mg，0.40mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(130mg，0.80mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(120mg，1.20mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.18ml，1.20mmol)且在室温下搅拌24小时。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物40mg(25％)。
[0450]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ11.34(brs,nh),8.35(d,j＝7.8hz,1h),7.39(d,j＝7.8hz,1h),5.41(s,2h),4.31(s,3h),4.10(s,3h),3.19(s,3h)
[0451]
实施例24.合成2-(乙基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-27号)
[0452]
向2-(乙基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酸(188mg，0.57mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(185mg，1.14mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四
1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-29号)
[0465]
向2-(苯甲氧基)(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(151mg，0.37mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(120mg，0.74mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(73mg，0.74mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17ml，1.01mmol)且在室温下搅拌24小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物30mg(17％)。
[0466]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ10.81(brs,nh)8.10(d,j＝7.7hz,1h),7.39(d,j＝7.7hz,1h),7.29-7.23(m,5h),5.29(s,2h),4.80(s,2h),4.33(s,3h),3.81(s,3h)
[0467]
实施例27.合成2-(甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-30号)
[0468]
向2-(甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(123mg，0.37mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(120mg，0.74mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(73mg，0.74mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.17ml，1.01mmol)且在室温下搅拌24小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物20mg(13％)。
[0469]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ10.80(brs,nh)8.07(d,j＝8.0hz,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),5.42(s,2h),4.34(s,3h),4.12(s,3h),3.65(s,3h)
[0470]
实施例28.合成2-(乙氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-31号)
[0471]
向2-(乙氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(381mg，1.10mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(360mg，2.22mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(218mg，2.20mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.49ml，3.30mmol)且在室温下搅拌24小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物47mg(10％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.99(brs,nh)8.04(d,j＝7.8hz,1h),7.35(d,j＝7.8hz,1h),5.46(s,2h),4.35(s,3h),4.13(s,3h),3.90(q,j＝7.0hz,2h),1.07(t,j＝7.0hz,3h)
[0472]
实施例29.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-32号)
[0473]
向2-溴-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(172mg，0.49mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加n-甲基-1-(1-甲基-1h-四唑-5-基)甲胺(110mg，0.98mmol)及碳酸钾(203mg，1.47mmol)。在70℃下搅拌反应混合物24小时。当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物30mg(16％)。
[0474]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.0(brs,nh)8.44(d,j＝7.6hz,1h),7.06(d,j＝7.6hz,1h),4.90(s,2h),4.31(s,3h),3.77(s,3h)
[0475]
实施例30.合成2-(羟基)((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-33号)
[0476]
向2-((苯甲氧基)((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(64mg，0.13mmol)于甲醇(1ml)及乙酸乙酯(1ml)中的搅拌溶液中添加1滴硫酸，继而添加10％钯/碳(6mg)及10％氢氧化钯(6mg)。在50psi压力下搅拌反应混合物24小时。当反应完成时，将反应混合物经由硅藻土过滤且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物10mg(19％)。
[0477]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.43(d,j＝8.0hz,1h)6.87(d,j＝8.0hz,1h),4.90(s,2h),4.21(s,3h),3.86(s,3h)
[0478]
实施例31.合成2-(甲基(2-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)乙基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-34号)
[0479]
向2-溴-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(60mg，0.17mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的搅拌溶液中添加n-甲基-2-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)乙-1-胺盐酸盐(71mg，0.34mmol)及碳酸钾(70mg，0.51mmol)。在70℃下搅拌反应混合物24小时，且当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物40mg(55％)。
[0480]1hnmr(300mhz,cdcl3)δ11.0(brs,nh)8.33(d,j＝7.8hz,1h),7.38(d,j＝7.8hz,1h),4.73(s,2h),4.22(s,3h),4.04(s,3h),3.85(t,j＝4.6hz,2h),3.78(t,j＝4.6hz,2h),3.08(s,3h)
[0481]
实施例32.合成2-(甲基((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-35号)
[0482]
向2-(甲基((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(100mg，0.32mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(103mg，0.64mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，继而添加5-胺基-1-甲基-1h-四唑(63mg，0.64mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.14ml，0.92mmol)且在室温下搅拌24小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物53mg(42％)。
[0483]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ12.25(brs,nh),8.27(d,j＝7.8hz,1h),7.96(s,1h),7.30(d,j＝7.8hz,1h),5.08(s,2h),4.10(s,3h),3.86(s,3h),3.17(s,3h)
[0484]
实施例33.合成2-(甲基(2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)乙基)氨基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-36号)
[0485]
向2-溴-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(60mg，0.17mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的搅拌溶液中添加n-甲基-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)乙-1-胺(48mg，0.34mmol)及碳酸钾(70mg，0.51mmol)。在70℃下搅拌反应混合物24小时，且当反应完成时，以1n盐酸水溶液将反应混合物酸化至ph 3，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所
得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物20mg(24％)。
[0486]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ11.52(brs,nh)8.23(d,j＝7.7hz,1h),7.28(d,j＝7.7hz,1h),4.24(s,3h),4.11(s,3h),4.01(t,j＝3.4hz,2h),3.32(t,j＝3.4hz,2h),3.22(s,3h)
[0487]
实施例34.合成2-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-43号)
[0488]
向(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(226mg，2.0mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(80mg，2.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物20分钟，继而添加2-溴-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(351mg，1.0mmol)且在室温下搅拌。当反应完成时，以氯化铵水溶液中和反应物，以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物306mg(80％)。
[0489]1h nmr(300mhz,meod)δ8.56(d,j＝9.0hz,1h),8.42(s,1h),7.66(d,j＝6.0hz,1h),5.70(s,2h),4.02(s,3h),3.93(s,3h)
[0490]
实施例35.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-59号)
[0491]
步骤1)(e)-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮
[0492]
在-10℃至-15℃下，经30分钟将乙基乙烯醚(75.2ml，0.785mol)及吡啶(58ml，0.714mol)的混合物缓慢添加至三氟乙磺酸(150g，0.714mol)中。此时，当约添加一半后固体开始沉淀时，添加乙醚(150ml)。全部添加后，进一步添加乙醚(300ml)以进行稀释，逐渐升至室温且搅拌3小时。当反应完成时，通过在以乙醚充分洗涤下过滤来移除沉淀的固体。以0.1n盐酸水溶液及水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩，得到所要化合物116g(97％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0493]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝12.5hz,1h),5.87(d,j＝12.5hz,1h),4.11(q,j＝7.0hz,2h),1.41(t,j＝7.0hz,3h)
[0494]
步骤2)4-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)-3-氧代丁酸乙酯
[0495]
在0℃下向(2-甲基-2h-四唑-5-基)甲醇(16.3g，0.143mol)于无水四氢呋喃(550ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(17.2g，0.43mol)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，继而经30分钟缓慢添加氯乙酰乙酸乙酯(23.4ml，0.172mol)于无水四氢呋喃(100ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物3小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物29.4g(85％)。
[0496]1h nmr(300mhz,cdcl3)4.89(s,2h),4.39(s,3h),4.33(s,2h),4.22(q,j＝7.2hz,2h),3.56(s,2h),1.29(t,j＝7.2hz,3h)
[0497]
步骤3)2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯
[0498]
向以上获得的4-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)-3-氧代丁酸乙酯(8.4g，34.7mmol)于乙酸(50ml)中的搅拌溶液中添加(e)-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(7.6g，45.1mmol)及乙酸铵(10.7g，138.8mmol)。在110℃下搅拌反应混合物4小时。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物9.2g(76％)。
[0499]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝8.3hz,1h),7.72(d,j＝8.3hz,1h),5.16(s,2h),4.94(s,2h),4.43(q,j＝7.1hz,2h),4.37(s,3h),1.42(t,j＝7.1hz,3h)
[0500]
步骤4)2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0501]
向以上获得的2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(9.5g，27.5mmol)于甲醇(80ml)及四氢呋喃(30ml)中的搅拌溶液中添加2n氢氧化钠水溶液(27.5ml，55.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物7.0g(80％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0502]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.42(d,j＝8.0hz,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),5.19(s,2h),4.98(s,2h),4.35(s,3h)
[0503]
步骤5)n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0504]
向以上获得的2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(10g，31.54mmol)于乙腈(300ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(10.2g，63.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(6.25g，63.1mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(16.5ml，110.3mmol)且在50℃下搅拌2小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物12.3g(98％)。
[0505]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ10.77(brs,nh),8.39(d,j＝8.0hz,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),5.14(s,2h),5.00(s,2h),4.26(s,3h),4.10(s,3h)
[0506]
实施例36.合成n-乙酰基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-67号)
[0507]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(398mg，1.0mmol)于四氢呋喃(4ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(200mg，5.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物20分钟，继而添加乙酰氯(390mg，5.0mmol)且在室温下搅拌。当反应完成时，以氯化铵水溶液中和反应混合物，以乙酸乙酯及水萃取。经无水硫酸镁干燥有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物220mg(50％)。1h nmr(300mhz,meod)δ8.00(d,j＝8.0hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),4.99(s,2h),4.84(s,2h),4.37(s,3h),3.95(s,3h),2.43(s,3h)
[0508]
实施例37.合成n-苯甲酰基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-68号)
[0509]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(398mg，1.0mmol)于四氢呋喃(5ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(200mg，5.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物20分钟，继而添加苯甲酰氯(702mg，5.0mmol)且在室温下搅拌。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物160mg(32％)。
[0510]1h nmr(300mhz,meod)δ8.12(s,j＝7.9hz,1h),7.71(d,j＝7.9hz,1h),7.34-7.63
(m,5h),5.01(s,2h),4.84(s,2h),4.30(s,3h),4.02(s,3h)
[0511]
实施例38.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-69号)
[0512]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(398mg，1.0mmol)于四氢呋喃(4ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(200mg，5.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物20分钟，继而添加甲烷磺酰氯(570mg，5.0mmol)且在室温下搅拌。当反应完成时，以氯化铵水溶液中和反应混合物，以乙酸乙酯及水萃取。经无水硫酸镁干燥有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物333mg(70％)。
[0513]1h nmr(300mhz,meod)δ8.42(d,j＝7.8hz,1h),7.62(s,1h),5.24(s,2h),4.85(s,3h),4.22(s,2h),3.87(s,3h),2.72(s,3h)
[0514]
实施例39.合成6-(氯二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)烟酰胺(化合物2-78号)
[0515]
步骤1)6-(氯二氟甲基)-2(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)烟酸乙酯
[0516]
向4-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)-3-氧代丁酸乙酯(242mg，1.0mmol)于甲苯(5ml)中的搅拌溶液中添加(z)-4-氨基-1-氯-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮(310mg，2.0mmol)及三氟乙酸(228mg，2.0mmol)。在80℃下搅拌反应混合物，且当反应完成时，冷却反应混合物，以乙酸乙酯稀释且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物187mg(52％)。
[0517]
步骤2)6-(氯二氟甲基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)烟酸
[0518]
向以上获得的6-(氯二氟甲基)-2(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)烟酸乙酯(361mg，1.0mmol)于四氢呋喃/水(3:1，4ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(82mg，2.0mmol)。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层，在减压下浓缩，得到所要化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0519]
步骤3)6-(氯二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)烟酰胺
[0520]
向以上获得的6-(氯二氟甲基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)烟酸(333mg，1.0mmol)于乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(199mg，2.0mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(456mg，3.0mmol)且在50℃下搅拌。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物281mg(68％)。
[0521]1h nmr(300mhz,meod)δ8.51(d,j＝8.1hz,1h),7.71(d,j＝8.1hz,1h),5.18(s,2h),4.78(s,2h),4.26(s,3h),3.88(s,3h)
[0522]
实施例40.合成6-(氯二氟甲基)-2-((甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)烟酰胺(化合物2-79号)
[0523]
向6-(氯二氟甲基)-2-((甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)烟酸(200mg，0.55mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(270mg，
1.65mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(191mg，1.93mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.29ml，1.93mmol)且在室温下搅拌24小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物34mg(14％)。
[0524]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.39(d,j＝8.0hz,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),4.63(s,2h),4.44(s,2h),4.25(s,3h),4.07(s,3h),3.31(s,3h)
[0525]
实施例41.合成6-(氯二氟甲基)-2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)烟酰胺(化合物2-80号)
[0526]
步骤1)6-(氯二氟甲基)-2(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)烟酸乙酯
[0527]
向4-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-3-氧代丁酸乙酯(241mg，1.0mmol)于甲苯(5ml)中的搅拌溶液中添加(z)-4-氨基-1-氯-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮(310mg，2.0mmol)及三氟乙酸(228mg，2.0mmol)。在80℃下搅拌反应混合物，且当反应完成时，冷却反应混合物，以乙酸乙酯稀释且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物180mg(50％)。
[0528]
步骤2)6-(氯二氟甲基)-2(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)烟酸
[0529]
向以上获得的6-(氯二氟甲基)-2(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)烟酸乙酯(360mg，1.0mmol)于四氢呋喃/水(3:1，4ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(82mg，2.0mmol)。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0530]
步骤3)6-(氯二氟甲基)-2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)烟酰胺
[0531]
向以上获得的6-(氯二氟甲基)-2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)烟酸(332mg，1.0mmol)于乙腈(3ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(199mg，2.0mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(456mg，3.0mmol)且在50℃下搅拌。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物232mg(56％)。
[0532]1h nmr(300mhz,meod)δ8.30(d,j＝7.9hz,1h),8.27(s,1h),7.88(d,j＝7.9hz,1h),4.98(s,2h),4.88(s,2h),4.04(s,3h),3.85(s,3h)
[0533]
实施例42.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(全氟乙基)烟酰胺(化合物2-81号)
[0534]
步骤1)2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(全氟乙基)烟酸乙酯
[0535]
向4-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)-3-氧代丁酸乙酯(484mg，2.0mmol)于甲苯中的搅拌溶液中添加(z)-1-氨基-4,4,5,5,5-五氟戊-1-烯-3-酮(567mg，3.0mmol)及三氟乙酸(342mg，3.0mmol)。在80℃下搅拌反应混合物，且当反应完成时，冷却反应混合物，以乙
酸乙酯稀释且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物177mg(45％)。
[0536]
步骤2)2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(全氟乙基)烟酸
[0537]
向2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(全氟乙基)烟酸乙酯(395mg，1.0mmol)于四氢呋喃/水(3:1，4ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(82mg，2.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物。当反应完成时，在减压下浓缩反应混合物，以1n盐酸水溶液酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0538]
步骤3)n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(全氟乙基)烟酰胺
[0539]
向以上获得的2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(全氟乙基)烟酸(367mg，1.0mmol)于乙腈(4ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(199mg，2.0mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(456mg，3.0mmol)且在50℃下搅拌。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物237mg(53％)。
[0540]1h nmr(300mhz,meod)δ8.58(brs,nh),7.83(d,j＝7.9,1h),5.19(br s,2h),4.79(s,2h),4.29(s,3h),3.83(s,3h)
[0541]
实施例43.合成2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(全氟乙基)烟酰胺(化合物2-83号)
[0542]
步骤1)2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(全氟乙基)烟酸乙酯
[0543]
向4-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-3-氧代丁酸乙酯(241mg，1.0mmol)于甲苯(5ml)中的搅拌溶液中添加(z)-1-氨基-4,4,5,5,5-五氟戊-1-烯-3-酮(378mg，2.0mmol)及三氟乙酸(228mg，2.0mmol)。在80℃下搅拌反应混合物，且当反应完成时，冷却反应混合物，以乙酸乙酯稀释且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物216mg(55％)。
[0544]
步骤2)2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(全氟乙基)烟酸
[0545]
向以上获得的2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(全氟乙基)烟酸乙酯(394mg，1.0mmol)于四氢呋喃/水(3:1，4ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(82mg，2.0mmol)。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层，在减压下浓缩，得到所要化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0546]
步骤3)2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(全氟乙基)烟酰胺
[0547]
向以上获得的2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(全氟乙基)烟酸(366mg，1.0mmol)于乙腈(4.0ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(199mg，2.0mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(456mg，3.0mmol)且在50℃下搅拌。当反应完成时，在减
压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物303mg(67％)。
[0548]1h nmr(300mhz,meod)δ8.34(d,j＝8.1hz,1h),8.27(s,1h),7.97(d,j＝8.1hz,1h),4.99(s,2h),4.60(s,2h),4.04(s,3h),3.84(s,3h)
[0549]
实施例44.合成6-(二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)烟酰胺(化合物2-84号)
[0550]
向6-(氯二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)烟酰胺(414mg，1.0mmol)于甲醇(10ml)中的搅拌溶液中添加钯/碳(41mg)。使用氢气球在室温下搅拌混合物24小时。当反应完成时，将反应混合物经由硅藻土过滤且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物174mg(46％)。
[0551]1h nmr(300mhz,meod)δ8.54(d,j＝7.9hz,1h),7.69(d,j＝7.8hz,1h),6.76(t,j＝55.2hz,1h),5.16(s,2h),4.82(t,j＝22.5hz,2h),4.31(s,3h),3.91(s,3h)
[0552]
实施例45.6-(二氟甲基)-2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-((1-甲基-1h-四唑-5-基)烟酰胺(化合物2-85号)
[0553]
向6-(氯二氟甲基)-2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-((1-甲基-1h-四唑-5-基)烟酰胺(413mg，1.0mmol)于甲醇(10ml)中的搅拌溶液中添加钯/碳(41mg)。使用氢气球在室温下搅拌混合物24小时。当反应完成时，将反应混合物经由硅藻土过滤且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物288mg(76％)。
[0554]1h nmr(300mhz,meod)δ8.28(s,1h),8.27(d,j＝7.8hz,1h),7.80(d,j＝7.8hz,1h),4.99(s,2h),4.61(s,2h),4.04(s,3h),3.85(s,3h)
[0555]
实施例46.合成6-(二氟甲基)-2-((甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)烟酰胺(化合物2-86号)
[0556]
向6-(氯二氟甲基)-2-((甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)烟酰胺(34mg，0.077mmol)于乙醇(1.5ml)中的搅拌溶液中添加钯/碳(4mg)。使用氢气球在室温下搅拌混合物24小时。当反应完成时，将反应混合物经由硅藻土过滤且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物10mg(32％)。
[0557]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ11.74(brs,nh)8.41(d,j＝8.1hz,1h),7.82(d,j＝8.1hz,1h),6.73(t,j＝55.0hz,1h),4.61(s,2h),4.46(s,2h)4.19(s,3h),4.10(s,3h),3.33(s,3h)
[0558]
实施例47.合成2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-87号)
[0559]
步骤1)2-((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0560]
在0℃下向(2-乙基-2h-四唑-5-基)甲醇(374mg，2.93mmol)于无水四氢呋喃(5ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(140mg，3.51mmol)。在35℃下搅拌反应混合物1小时，继而在0℃下添加2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(1.05g，3.51mmol)且在30℃下搅拌1小时30分钟。当反应完成时，以乙酸乙酯稀释反应混合物且以饱和氯化铵水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物980mg(50％)。
[0561]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝7.9hz,1h),7.71(d,j＝8.0hz,1h),5.14(s,2h),4.92(s,2h),4.66(q,j＝7.3hz,2h),3.96(s,3h),1.65(t,j＝7.2hz,3h)
[0562]
步骤2)2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0563]
向以上获得的2-((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(780mg，2.84mmol)于四氢呋喃(6ml)及水(2ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(357mg，8.51mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物900mg(95％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0564]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.40(d,j＝8.1hz,1h),7.73(d,j＝8.0hz,1h),5.18(s,2h),4.97(s,2h),4.65(q,j＝7.4hz,2h),1.63(t,j＝7.4hz,3h)
[0565]
步骤3)2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0566]
向以上获得的2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(100mg，0.3mmol)于无水乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(98mg，0.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(59mg，0.6mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.13ml，0.9mmol)且在50℃下搅拌18小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物99.7mg(80％)。
[0567]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ11.20(s,1h),8.38(d,j＝8.0hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),5.11(s,2h),4.89(s,2h),4.52(q,j＝7.4hz,2h),4.07(s,3h),1.54(t,j＝7.4hz,3h)
[0568]
实施例48.合成n-(1-乙基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-88号)
[0569]
向2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(100mg，0.3mmol)于无水乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(98mg，0.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-乙基-1h-四唑(68mg，0.6mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.13ml，0.9mmol)且在50℃下搅拌18小时30分钟。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物101.5mg(79％)。
[0570]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ11.15(brs,nh),8.38(d,j＝8.0hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),5.11(s,2h),4.90(s,2h),4.53(q,j＝7.4hz,2h),4.40(q,j＝7.3hz,2h),1.63-1.50(m,6h)。
[0571]
实施例49.合成2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-丙基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-89号)
[0572]
向2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(100mg，0.3mmol)于无水乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(100mg，0.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-丙基-1h-四唑(76mg，0.6mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.13ml，0.9mmol)且在50℃下搅拌17小时30分钟。当反应完成时，在
减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物112.8mg(85％)。
[0573]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ11.02(brs,nh),8.37(d,j＝7.8hz,1h),7.80(d,j＝7.8hz,1h),5.11(s,2h),4.94(s,2h),4.53(q,j＝7.4hz,2h),4.33(t,j＝7.3hz,2h),2.00(q,j＝7.4hz,2h),1.54(t,j＝7.4hz,3h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)
[0574]
实施例50.合成n-(1-烯丙基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-90号)
[0575]
向2-(((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(100mg，0.3mmol)于无水乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(100mg，0.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-烯丙基-1h-四唑(75mg，0.6mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.13ml，0.9mmol)且在50℃下搅拌18小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物115.9mg(87.8％)。
[0576]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝7.9hz,1h),7.80(d,j＝7.9hz,1h),5.98(ddd,j＝16.4,10.3,6.0hz,1h),5.38-5.23(m,2h),5.08(d,j＝6.1hz,4h),4.89(s,2h),4.53(q,j＝7.4hz,2h),1.54(t,j＝7.4hz,3h)
[0577]
实施例51.合成2-(((2-(甲氧基甲基)-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-91号)
[0578]
步骤1)2-(((2-(甲氧基甲基)-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0579]
在0℃下向(2-(甲氧基甲基)-2h-四唑-5-基)甲醇(742mg，5.15mmol)于无水四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(246.8mg，6.17mmol)。在35℃下搅拌反应混合物1小时，继而在0℃下添加2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(1.8g，6.17mmol)且在30℃下搅拌2小时。当反应完成时，以水淬灭反应混合物，以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物493.4mg(26.5％)。
[0580]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(d,j＝8.0hz,1h),7.71(d,j＝8.0hz,1h),5.85(s,2h),5.16(s,2h),4.96(s,2h),3.95(s,3h),3.48(s,3h)
[0581]
步骤2)2-(((2-(甲氧基甲基)-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0582]
向以上获得的2-(((2-(甲氧基甲基)-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(594.3mg，1.64mmol)于四氢呋喃(6ml)及水(2ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(207mg，4.93mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物516.8mg(90.8％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0583]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.37(d,j＝9.8hz,1h),7.69(d,j＝6.2hz,1h),5.79(s,2h),5.17(s,2h),4.96(s,2h),3.44(s,3h)
[0584]
步骤3)2-(((2-(甲氧基甲基)-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0585]
向以上获得的2-(((2-(甲氧基甲基)-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(100mg，0.28mmol)于无水乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(94mg，0.58mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(57mg，0.58mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.12ml，0.84mmol)且在50℃下搅拌15小时30分钟。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物84.3mg(70％)。
[0586]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.39(d,j＝7.9hz,1h),7.82(d,j＝7.9hz,1h),5.71(s,2h),5.14(s,2h),4.96(s,2h),4.07(s,3h),3.39(s,3h)
[0587]
实施例52.合成2-(((2-(二氟甲基)-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-92号)
[0588]
向2-(((2-(二氟甲基)-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(50mg，0.141mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(39mg，0.24mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(24mg，0.24mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.05ml，0.32mmol)且在室温下搅拌16小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物30mg(51％)。
[0589]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ11.84(brs,nh),8.57(d,j＝8.0hz,1h),7.90(t,j＝56.4hz,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),5.17(s,2h),5.11(s,2h),4.10(s,3h)
[0590]
实施例53.合成2-((甲基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-93号)
[0591]
步骤1)2-((甲基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0592]
向2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(300mg，1.01mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(420mg，3.04mmol)及n-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)甲胺(193mg，1.52mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，且当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物210mg(60％)。
[0593]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝7.9hz,1h),7.64(d,j＝7.9hz,1h),4.34(s,3h),4.14(s,2h),4.01(s,2h),3.95(s,3h),2.24(s,3h)
[0594]
步骤2)2-((甲基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0595]
向以上获得的2-((甲基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(210mg，0.61mmol)于四氢呋喃/甲醇(4ml，1/1)中的搅拌溶液中添加2n氢氧化钠(50mg，1.22mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物200mg(100％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0596]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.66(d,j＝8.0hz,1h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),4.41(s,3h),4.27(s,2h),4.20(s,2h),3.51(s,3h)
[0597]
步骤3)2-((甲基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0598]
向以上获得的2-((甲基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(220mg，0.66mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(214mg，1.32mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(34mg，0.34mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.30ml，1.98mmol)且在室温下搅拌24小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物100mg(36％)。
[0599]1h nmr(300mhz,cdci3)δ8.54(d,j＝8.1hz,1h),7.83(d,j＝8.1hz,1h),4.27(s,3h),4.26(s,2h),4.11(s,2h),4.07(s,3h),2.48(s,3h)
[0600]
实施例54.合成2-((乙基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-94号)
[0601]
步骤1)2-((乙基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0602]
向2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(370mg，1.23mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(340mg，2.46mmol)及n-((2-乙基-2h-四唑-5-基)甲基)乙胺(260mg，1.85mmol)。在65℃下搅拌反应混合物3小时，且当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物259mg(59％)。
[0603]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝7.9hz,1h),7.64(d,j＝7.9hz,1h),4.35(s,3h),4.19(s,2h),4.07(s,2h),4.07(s,2h),3.96(s,3h)2.49(q,j＝7.0hz,2h),1.03(t,j＝7.0hz,3h)
[0604]
步骤2)2-((乙基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0605]
向以上获得的2-((乙基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(260mg，0.72mmol)于四氢呋喃/甲醇(4ml，1/1)中的搅拌溶液中添加2n氢氧化钠(86mg，2.16mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物220mg(89％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0606]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝7.9hz,1h),7.99(d,j＝7.9hz,1h),4.51(s,2h),4.39(s,2h),4.35(s,3h),2.85(q,j＝6.7hz,2h),1.45(t,j＝6.7hz,3h)
[0607]
步骤3)2-((乙基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0608]
向以上获得的2-((乙基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(100mg，0.28mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(90mg，0.56mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑
(55mg，0.56mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.13ml，0.87mmol)且在室温下搅拌24小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物40mg(39％)。
[0609]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝8.1hz,1h),7.84(d,j＝8.1hz,1h),4.35(s,2h),4.27(s,3h),4.17(s,2h),4.09(s,3h),2.82(q,j＝7.2hz,2h),1.22(t,j＝7.2hz,3h)
[0610]
实施例55.合成2-((甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-97号)
[0611]
步骤1)2-((甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0612]
向2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(200mg，0.68mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(200mg，1.40mmol)及o-甲基-n-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)羟基胺(150mg，1.05mmol)。在65℃下搅拌反应混合物3小时，且当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物78mg(37％)。
[0613]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝8.0hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),4.52(s,2h),4.34(s,3h),4.22(s,2h),3.92(s,3h),3.14(s,3h)
[0614]
步骤2)2-((甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0615]
向以上获得的2-((甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(80mg，0.22mmol)于四氢呋喃/甲醇(1ml，1/1)中的搅拌溶液中添加2n氢氧化钠水溶液(0.33ml，0.66mmol)。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物76mg(90％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0616]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.45(d,j＝8.0hz,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),4.57(s,2h),4.39(s,3h),4.38(s,2h),3.31(s,3h)
[0617]
步骤3)2-((甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0618]
向以上获得的2-((甲氧基((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(60mg，0.17mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(55mg，0.34mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(34mg，0.34mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.08ml，0.51mmol)且在室温下搅拌24小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物20mg(28％)。
[0619]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.42(d,j＝8.0hz,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),4.64(s,2h),4.44(s,2h),4.27(s,3h),4.07(s,3h),3.30(s,3h)
[0620]
实施例56.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-102号)
[0621]
步骤1)s-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫代乙酸酯
[0622]
向5-(氯甲基)-2-甲基-2h-四唑(300mg，2.26mmol)于丙酮(10ml)中的搅拌溶液中添加硫代乙酸钾(387mg，3.39mmol)。在60℃下搅拌反应混合物1小时，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以乙酸乙酯稀释剩余混合物且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物353mg(91％)。
[0623]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ4.37(s,2h),4.32(s,3h),2.40(s,3h)
[0624]
步骤2)(2-甲基-2h-四唑-5-基)甲烷硫醇
[0625]
向s-((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫代乙酸酯(350mg，2.03mmol)于甲醇(8ml)中的搅拌溶液中添加2m-碳酸钾(2ml，4.06mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物224mg(85％)。
[0626]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ4.35(s,3h),3.97(s,2h),2.14(s,1h,sh)
[0627]
步骤3)2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0628]
向以上获得的(2-甲基-2h-四唑-5-基)甲烷硫醇(220mg，1.69mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(6ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(700mg，5.07mmol)及2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(602mg，2.02mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，且当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物580mg(95％)。
[0629]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝8.2hz,1h),7.68(d,j＝8.2hz,1h),4.43(s,2h),4.33(s,3h),4.02(s,2h),3.98(s,3h)
[0630]
步骤4)2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0631]
向以上获得的2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(580mg，1.60mmol)于四氢呋喃/甲醇(6ml，1/1)中的搅拌溶液中添加2n氢氧化钠水溶液(1.6ml，3.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物530mg(95％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0632]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.53(d,j＝8.1hz,1h),7.71(d,j＝8.1hz,1h),4.47(s,2h),4.33(s,3h),4.06(s,2h)
[0633]
步骤5)n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0634]
向以上获得的2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(620mg，1.78mmol)于乙腈(20ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(576mg，3.56mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(352mg，3.56mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.93ml，6.23mmol)且在50℃下搅拌2小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物724mg(95％)。
[0635]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ11.26(brs,nh),8.31(d,j＝8.1hz,1h),7.71(d,j＝8.1hz,1h),4.36(s,2h),4.20(s,3h),4.15(s,3h),3.98(s,2h)
[0636]
实施例57.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)亚磺酰基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-104号)
[0637]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(50mg，0.117mmol)于四氢呋喃/甲醇/水(4ml，2/1/1)中的搅拌溶液中添加过氧单磺酸钾(52mg，0.17mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以乙酸乙酯稀释剩余混合物且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物36mg(69％)。
[0638]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ11.40(brs,nh),8.35(d,j＝8.1hz,1h),7.83(d,j＝8.1hz,1h),5.25(d,j＝12.6hz,1h),4.83(d,j＝14.0hz,1h),4.52(d,j＝12.6hz,1h),4.38(d,j＝14.0hz,1h),4.29(s,3h),4.03(s,3h)
[0639]
实施例58.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)磺酰基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-105号)
[0640]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(50mg，0.117mmol)于四氢呋喃/甲醇/水(4ml，2/1/1)中的搅拌溶液中添加过氧单磺酸钾(287mg，0.47mmol)。在50℃下搅拌反应混合物3小时，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以乙酸乙酯稀释且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物40mg(74％)。
[0641]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ12.11(brs,nh),8.58(d,j＝8.1hz,1h),8.22(d,j＝8.1hz,1h),5.35(s,2h),5.17(s,2h),4.37(s,3h),3.91(s,3h)
[0642]
实施例59.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰胺(化合物2-106号)
[0643]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(398mg，1.0mmol)于1,2-二噁烷(4ml)中的搅拌溶液中添加劳森试剂(1.01g，2.5mmol)及三乙胺(202mg，2.0mmol)。在120℃下搅拌反应混合物，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以乙酸乙酯稀释且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物150mg(37％)。
[0644]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.41(d,j＝5.8hz,1h),7.69(s,1h),5.15(s,2h),4.87(s,2h),4.22(s,3h),3.96(s,3h)
[0645]
实施例60.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰胺(化合物2-107号)
[0646]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(151mg，0.36mmol)于甲苯(5ml)中的搅拌溶液中添加劳森试剂(221mg，0.55mmol)。在110℃下搅拌反应混合物15小时，且当反应完成时，在减压下移除溶剂。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物155mg(99％)。
[0647]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ12.05(brs,nh),7.85-8.01(m,1h),7.56(d,j＝8.3hz,1h),4.30(s,2h),4.20(s,2h),4.18(s,3h),4.13(s,2h)
[0648]
实施例61.合成6-(二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四
唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酰胺(化合物2-108号)
[0649]
步骤1)6-(二氟甲基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酸乙酯
[0650]
向4-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)-3-氧代丁酸乙酯(242mg，1.0mmol)于甲苯(5ml)中的搅拌溶液中添加(z)-4-氨基-1,1,-二氟丁-3-烯-2-酮(242mg，2.0mmol)及三氟乙酸(228mg，2.0mmol)。在80℃下搅拌反应混合物，且当反应完成时，冷却反应混合物，以乙酸乙酯稀释且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物109mg(33％)。
[0651]
步骤2)6-(二氟甲基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酸
[0652]
向以上获得的6-(二氟甲基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酸乙酯(343mg，1.0mmol)于四氢呋喃/水(3:1，4ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(82mg，2.0mmol)。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0653]
步骤3)6-(二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酰胺
[0654]
向以上获得的6-(二氟甲基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酸(315mg，1.0mmol)于乙腈(3.0ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(199mg，2.0mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(456mg，3.0mmol)且在50℃下搅拌。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物138mg(35％)。
[0655]1h nmr(300mhz,meod)δ8.46(brs,nh),7.68(brs,1h),6.74(t,j＝55.5hz,1h),4.34(s,2h),4.27(s,3h),4.08(s,2h),3.97(s,3h)
[0656]
实施例62.合成n-苯甲酰基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-109号)
[0657]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(100mg，0.24mmol)于四氢呋喃(3ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(29mg，0.72mmol)。在室温下搅拌反应混合物20分钟，继而添加苯甲酰氯(0.03ml，0.48mmol)且在室温下搅拌5小时。当反应完成时，将反应混合物经由硅藻土过滤且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物88mg(71％)。
[0658]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝8.0hz,1h),7.72(d,j＝7.8hz,1h),7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.60(dd,j＝7.5,7.5hz,1h),7.44(dd,j＝7.8,7.8hz,1h),4.31(s,3h),4.28(s,3h),4.03(s,3h),4.02(s,2h)
[0659]
实施例63.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-n-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-110号)
[0660]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(230mg，0.56mmol)于四氢呋喃(3ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(67mg，1.68mmol)。在室温下搅拌反应混合物20分钟，继而添加甲烷磺酰氯(0.09ml，1.12mmol)且在室温下搅拌5小时。当反应完成时，将反应混合物经由硅藻土过滤
且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物133mg(48％)。
[0661]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),4.30(s,3h),4.26(s,2h),4.19(s,3h),4.04(s,2h),3.70(s,3h)
[0662]
实施例64.合成6-(二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-1-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)亚磺酰基)甲基)烟酰胺(化合物2-111号)
[0663]
步骤1)(e)-4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮
[0664]
向乙基乙烯醚(2.2ml，22.98mmol)于二氯甲烷(6ml)中的搅拌溶液中添加吡啶(2.04ml，25.28mmol)。在-10℃或低于-10℃下，将二氟乙酸(13.05ml，81.58mmol)于二氯甲烷(7ml)中的溶液缓慢添加至反应混合物中。将反应温度自5℃缓慢升至室温且搅拌混合物3小时。当反应完成时，以乙酸乙酯及经洗涤水稀释反应混合物。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物3.33g(96％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0665]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.85(d,j＝12.5hz,1h),5.88(d,j＝12.5hz,1h),5.77(t,j＝55.0hz,1h),4.07(q,j＝7.1hz,2h),1.40(t,j＝7.1hz,3h)
[0666]
步骤2)6-(二氟甲基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酸乙酯
[0667]
向以上获得的(e)-4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮(2.14g，14.26mmol)于乙酸(4ml)中的搅拌溶液中添加4-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)-3-氧代丁酸乙酯(1.84g，7.28mmol)及乙酸铵(2.24g，29.12mmol)。在60℃下搅拌反应混合物15小时。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物1.80g(66％)。
[0668]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.38(d,j＝8.1hz,1h),7.61(d,j＝8.1hz,1h),6.61(t,j＝55.2hz,1h),4.45-4.36(m,4h),4.30(s,3h),3.98(s,2h),1.41(t,j＝7.1hz,3h)
[0669]
步骤3)6-(二氟甲基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酸
[0670]
向以上获得的6-(二氟甲基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酸乙酯(1.80g，5.10mmol)于乙醇(12ml)及四氢呋喃(4ml)中的搅拌溶液中添加2n氢氧化钠水溶液(5.11ml，10.19mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物1.46g(85％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0671]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.49(d,j＝8.1hz,1h),7.65(d,j＝8.1hz,1h),6.63(t,j＝55.1hz,1h),4.43(s,2h),4.30(s,3h),4.02(s,2h)。
[0672]
步骤4)6-(二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酰胺
[0673]
向以上获得的6-(二氟甲基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酸(2.13g，6.76mmol)于乙腈(3ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(2.19g，13.51mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(2.01g，20.28mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.33ml，22.31mmol)且在45℃下搅拌4小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物1.11g(41％)。
[0674]1h nmr(500mhz,丙酮-d6)δ8.69(d,j＝8.0hz,1h),7.61(d,j＝8.1hz,1h),6.79(t,j＝55.4hz,1h),4.56(s,2h),4.30(s,3h),4.02(s,2h),3.90(s,3h)
[0675]
步骤5)6-(二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-1-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)亚磺酰基)甲基)烟酰胺
[0676]
在0℃下向以上获得的6-(二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酰胺(15mg，0.04mmol)于四氢呋喃(3ml)中的搅拌溶液中添加过氧单磺酸钾(9mg，0.03mmol)。在室温下搅拌反应混合物，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以乙酸乙酯稀释剩余混合物且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物7mg(44％)。
[0677]1h nmr(500mhz,丙酮-d6)δ8.46(d,j＝7.0hz,1h),7.92(d,j＝7.0hz,1h),6.97(t,j＝54.8hz,1h),5.25(d,j＝12.8hz,1h),4.89(d,j＝14.0hz,1h),4.81(d,j＝12.8hz,1h),4.63(d,j＝14.0hz,1h),4.32(s,3h),4.07(s,3h)
[0678]
实施例65.合成n-苯甲酰基-6-(二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酰胺(化合物2-112号)
[0679]
向(二氟甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)烟酰胺(41mg，0.10mmol)于无水四氢呋喃(3ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(12mg，0.30mmol)。在室温下搅拌反应混合物20分钟，继而添加苯甲酰氯(0.02ml，0.21mmol)且在室温下搅拌5小时。当反应完成时，将反应混合物经由硅藻土过滤且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物88mg(71％)。
[0680]1h nmr(500mhz,meod)δ8.37(d,j＝8.1hz,1h),7.73(d,j＝8.1hz,2h),7.68(d,j＝8.1hz,1h),7.61(dd,j＝7.4,7.4hz,1h),7.46(dd,j＝8.1,7.4hz,2h),6.74(t,j＝55.0hz,1h),4.29(s,3h),4.23(s,2h),4.13(s,3h),4.04(s,2h)
[0681]
实施例66.合成2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-113号)
[0682]
步骤1)2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯
[0683]
向4-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-3-氧代丁酸乙酯(241mg，1.0mmol)于甲苯中的搅拌溶液中添加(z)-4-氨基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(278mg，2.0mmol)及三氟乙酸(228mg，2.0mmol)。在80℃下搅拌反应混合物，且当反应完成时，冷却反应混合物，以乙酸乙酯稀释且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物206mg(60％)。
[0684]
步骤2)2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0685]
向以上获得的4-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-3-氧代丁酸乙酯(344mg，1.0mmol)于四氢呋喃/水(3:1，4ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(82mg，2.0mmol)。当反应完成时，在减压下移除溶剂且以水稀释剩余混合物，以1n盐酸水溶液酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0686]
步骤3)2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0687]
向以上获得的2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(316mg，1.0mmol)于乙腈(3ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(199mg，2.0mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(456mg，3.0mmol)且在50℃下搅拌。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物258mg(65％)。
[0688]1h nmr(300mhz,meod)δ8.53(d,j＝7.9hz,1h),8.24(s,1h),7.77(d,j＝7.9,1h),5.20(s,2h),4.60(s,2h),3.89(s,3h),3.81(s,3h)
[0689]
实施例67.合成2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-丙基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-114号)
[0690]
向2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(300mg，0.95mmol)于乙腈(3ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(308mg，1.90mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加1-丙基-1h-四唑-5-基胺(241mg，1.90mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.50ml，3.32mmol)且在室温下搅拌。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物396mg(98％)。
[0691]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ11.20(brs,nh),8.38(d,j＝8.0hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),5.11(s,2h),4.89(s,2h),4.52(q,j＝7.4hz,2h),4.07(s,3h),1.54(t,j＝7.4hz,3h)
[0692]
实施例68.合成n-(1-烯丙基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-115号)
[0693]
向2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(300mg，0.95mmol)于乙腈(3ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(308mg，1.90mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加1-烯丙基-1h-四唑-5-基胺(238mg，1.90mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.50ml，3.32mmol)且在室温下搅拌。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物463mg。
[0694]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ11.46(brs,nh),8.30(d,j＝8.1hz,1h),7.82(s,1h),7.77(d,j＝9.1hz,1h),6.11-5.87(m,1h),5.45(d,j＝10.2hz,1h),5.37(d,j＝10.0hz,1h),5.12(d,j＝6.0hz,2h),5.05(s,2h),4.83(s,2h),3.81(s,3h)
[0695]
实施例69.合成2-(((1,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-116号)
[0696]
步骤1)2-(((1,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯
[0697]
向4-((1,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-3-氧代丁酸乙酯(255mg，1.0mmol)于甲苯(5.0ml)中的搅拌溶液中添加(z)-4-氨基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(278mg，2.0mmol)及三氟乙酸(228mg，2.0mmol)。在80℃下搅拌反应混合物。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以乙酸乙酯稀释剩余混合物且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物214mg(60％)。
[0698]
步骤2)2-(((1,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0699]
向以上获得的2-(((1,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙基乙酯(358mg，1.0mmol)于四氢呋喃/水(3:1，4ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(82mg，2.0mmol)。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0700]
步骤3)2-(((1,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0701]
向2-(((1,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(330mg，1.0mmol)于乙腈(4.0ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-2-甲基-1h-四唑(199mg，2.0mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(456mg，3.0mmol)且在50℃下搅拌。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层，在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物304mg(74％)。
[0702]1h nmr(300mhz,meod)δ8.32(d,j＝7.8hz,1h),7.94(q,j＝6.0hz,1h),4.95(d,j＝13.8hz,2h),4.56(s,2h),4.05(s,3h),3.76(s,3h),2.42(s,3h)
[0703]
实施例70.合成22-(((1,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰胺(化合物2-117号)
[0704]
向2-(((1,5-二甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(411mg，1.0mmol)于四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中添加劳森试剂(1.01g，2.5mmol)。在70℃下搅拌反应混合物。当反应完成时，以乙酸乙酯稀释反应混合物且以水洗涤，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物94mg(22％)。
[0705]1h nmr(300mhz,meod)δ8.53(br d,j＝24.0hz,1h),7.79(d,j＝7.8hz,1h),5.13(brs,2h),4.54(s,2h),3.88(s,3h),3.74(s,3h),2.36(s,3h)
[0706]
实施例71.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-118号)
[0707]
步骤1)2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0708]
向2-(((5-碘-1-甲基-1h-1,2,5-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸酯(200mg，0.44mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中添加碘化铜(84mg，0.44mmol)及氟磺酰基二氟乙酸甲酯(0.28ml，2.2mmol)。在50℃下搅拌反应混合物5小时。当反应完成时，将反应混合物经由硅藻土过滤，在减压下浓缩滤液，以乙酸乙酯稀释且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物88.4mg(50.5％)。
[0709]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝8.1hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),5.12(s,2h),4.72(s,2h),4.03(s,3h),3.97(s,3h)
[0710]
步骤2)2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三
氟甲基)烟酸
[0711]
向以上获得的2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(365mg，0.79mmol)于四氢呋喃(3ml)及水(1ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(101mg，2.4mmol)。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物288mg(95％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0712]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.32(d,j＝6.5hz,1h),7.60(d,j＝5.1hz,1h),5.13(s,2h),4.70(s,2h),3.95(s,3h)
[0713]
步骤3)n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0714]
向以上获得的2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(288mg，0.75mmol)于无水乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(149mg，1.5mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.34ml，2.25mmol)且在50℃下搅拌23小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物186.4mg(53％)。
[0715]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.41(s,1h),7.79(s,1h),5.10(s,2h),4.78(s,2h),4.09(s,3h),3.93(s,3h)
[0716]
实施例72.合成n-(1-乙基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-119号)
[0717]
向2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(100mg，0.26mmol)于无水乙腈(3ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(84mg，0.52mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-乙基-1h-四唑(59mg，0.52mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.12ml，0.78mmol)且在50℃下搅拌20小时30分钟。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物108.1mg(86％)。
[0718]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(s,1h),7.78(s,1h),5.09(s,2h),4.81(s,2h),4.41(q,j＝6.2hz,2h),3.93(s,3h),1.60(s,3h)
[0719]
实施例73.合成2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-丙基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-120号)
[0720]
向2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(132mg，0.34mmol)于无水乙腈(3ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(112mg，0.69mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-丙基-1h-四唑(88mg，0.69mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.15ml，1.02mmol)且在50℃下搅拌20小时30分钟。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物158.2mg(94％)。
[0721]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.35(d,j＝7.6hz,1h),7.79(d,j＝7.4hz,1h),5.10(s,2h),4.83(s,2h),4.34(t,j＝6.7hz,2h),3.94(s,3h),2.04-1.96(m,2h),0.98(t,j＝7.1hz,3h)
[0722]
实施例74.合成n-(1-烯丙基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-121号)
[0723]
向2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(100mg，0.26mmol)于无水乙腈(3ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(84mg，0.52mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-烯丙基-1h-四唑(65mg，0.52mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.11ml，0.72mmol)且在50℃下搅拌23小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物132mg(100％)。
[0724]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ11.01(brs,nh),8.32(d,j＝7.9hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,1h),5.97(ddd,j＝16.4,10.4,5.9hz,1h),5.39
–
5.24(m,2h),5.08(d,j＝8.9hz,4h),4.80(s,2h),3.94(s,3h)
[0725]
实施例75.合成2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-丙-2-炔-1-基)-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-122号)
[0726]
向2-(((1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(116mg，0.30mmol)于无水乙腈(4ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(97mg，0.60mmol)。在室温下搅拌反应混合物1hr，继而添加1-(丙-2-炔-1-基)-1h-四唑-5-胺及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.13ml，0.90mmol)且在50℃下搅拌15小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物106mg(72％)。
[0727]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.03(brs,nh),8.40(d,j＝7.4hz,1h),7.83(d,j＝7.7hz,1h),5.33(s,2h),5.13(s,2h),4.91(s,2h),3.96(s,3h),2.46(s,1h)
[0728]
实施例76.合成2-(((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-三氟甲基)烟酰胺(化合物2-123号)
[0729]
步骤1)3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-甲醛
[0730]
在-78℃下，向3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑(10g，28.4mmol)于无水四氢呋喃(100ml)中的搅拌溶液中添加2.5m正丁基锂的己烷溶液(12.48ml，31.2mmol)。在-30℃下搅拌反应混合物1小时，继而缓慢添加n,n-二甲基甲酰胺(3.29ml，42.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，且当反应完成时，添加20％氯化铵水溶液以淬灭反应物，继而以硫代硫酸钠水溶液及乙酸乙酯进行处理程序。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物7.65g(71.5％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0731]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.96(s,1h),7.74(d,j＝7.0hz,4h),7.40(dt,j＝14.4,7.2hz,6h),4.81(s,2h),4.15(s,3h),1.08(s,9h)步骤2)3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧
基)甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑
[0732]
在0℃下向以上获得的3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-甲醛(3.5g，9.22mmol)于二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液中添加三氟化(二乙基氨基)硫(8ml，23mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。当反应完成时，通过在0℃下缓慢添加水及饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物，继而以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层，在减压下浓缩且通过管柱层析纯化，得到2.73g(73.7％)所要化合物。
[0733]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(d,j＝6.9hz,4h),7.41(dd,j＝17.9,7.0hz,6h),6.80(t,j＝52.6hz,1h),4.74(s,2h),3.98(s,3h),1.07(d,j＝2.6hz,9h)
[0734]
步骤3)(5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
[0735]
在0℃下向以上获得的3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑(1g，2.49mmol)于四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中添加1m氟化四正丁基铵的四氢呋喃溶液(7.47ml，7.47mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。当反应完成时，在减压下浓缩反应混合物且通过柱色谱纯化，得到436.2mg(71.4％)所要化合物。
[0736]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ6.86(t,j＝52.4hz,1h),4.72(s,2h),4.31(s,1h),4.02(s,3h)
[0737]
步骤4)2-(((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0738]
在0℃下向以上获得的(5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(232.6mg，1.43mmol)于无水四氢呋喃(3ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(69mg，1.72mmol)。在35℃下搅拌反应混合物1小时，继而在0℃下添加2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(513mg，1.72mmol)且在30℃下搅拌2小时。当反应完成时，使用饱和氯化铵水溶液及乙酸乙酯进行处理程序，且经无水硫酸镁干燥所得有机层，在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物230mg(42％)。
[0739]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.31(s,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),6.80(t,j＝52.5hz,1h),5.11(s,2h),4.70(s,2h),4.02(s,3h),3.96(s,3h)
[0740]
步骤5)2-(((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0741]
向以上获得的2-(((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(230mg，0.6mmol)于四氢呋喃(3ml)及水(1ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(76mg，1.81mmol)。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物170mg(77.6％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0742]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝8.1hz,1h),7.71(d,j＝8.2hz,1h),6.89(t,j＝52.2hz,2h),5.15(s,2h),4.76(s,2h),4.02(s,3h)
[0743]
步骤6)2-(((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-三氟甲基)烟酰胺
[0744]
向以上获得的2-(((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(100mg，0.27mmol)于无水乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑
(55mg，0.55mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.12ml，0.81mmol)且在50℃下搅拌18小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物78.9mg(65.7％)。
[0745]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝8.0hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),6.70(t,j＝52.4hz,1h),5.07(s,2h),4.81(s,2h),4.07(s,3h),3.92(s,3h)
[0746]
实施例77.合成2-(((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)-甲氧基)-n-(1-丙基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-124号)
[0747]
向2-(((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(100mg，0.27mmol)于无水乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(87mg，0.54mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-丙基-1h-四唑(68mg，0.54mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.12ml，0.81mmol)且在50℃下搅拌16小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物112.2mg(87.6％)。
[0748]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ11.01(brs,nh),8.35(d,j＝8.0hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),6.70(t,j＝52.4hz,1h),5.07(s,2h),4.81(s,2h),4.32(t,j＝7.3hz,2h),3.92(s,3h),2.05-1.98(m,2h),0.98(t,j＝7.4hz,3h)
[0749]
实施例78.合成n-(1-烯丙基-1h-四唑-5-基)-2-(((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-125号)
[0750]
向2-(((5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(100mg，0.27mmol)于无水乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(87mg，0.54mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-烯丙基-1h-四唑(67mg，0.54mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.12ml，0.81mmol)且在50℃下搅拌16小时30分钟。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物119.4mg(93％)。
[0751]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.11(brs,nh),8.32(d,j＝8.0hz,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),6.72(t,j＝52.4hz,1h),5.98(ddt,j＝17.1,10.3,6.0hz,1h),5.39-5.24(m,2h),5.10(dt,j＝6.1,1.5hz,2h),5.04(s,2h),4.77(s,2h),3.92(s,3h)
[0752]
实施例79.合成2-(((5-(氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-126号)
[0753]
步骤1)(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲醇
[0754]
在0℃下向3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-甲醛(9.26g，24.2mmol)于甲醇(90ml)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(923mg，24.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时20分钟。当反应完成时，在减压下浓缩反应混合物且通过柱色谱纯化，得到9.24g(99％)所要化合物。
[0755]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(dt,j＝6.5,1.7hz,4h),7.44-7.34(m,6h),4.69(s,
2h),3.80(s,3h),1.06(s,9h)
[0756]
步骤2)3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(三苯甲氧基)甲基)-1h-1,2,4-三唑
[0757]
向以上获得的(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲醇(4.64g，12mmol)于二氯甲烷(50ml)中的搅拌溶液中添加三苄基氯(3.68g，1.32mmo)、三乙胺(2.94ml，21.2mmol)及4-二甲基氨基吡啶(586mg，4.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时30分钟。当反应完成时，以乙酸乙酯稀释混合物，以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物2.68g(35.8％)。
[0758]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.83-7.78(m,4h),7.56-7.51(m,6h),7.47-7.27(m,15h),4.79(s,2h),4.33(s,2h),3.74(s,3h),1.12(s,9h)
[0759]
步骤3)(1-甲基-5-((三苯甲氧基)甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
[0760]
在0℃下向3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(三苯甲氧基)甲基)-1h-1,2,4-三唑(2.68g，4.29mmol)于无水四氢呋喃(30ml)中的搅拌溶液中添加1m氟化四正丁基铵的四氢呋喃溶液(12.88ml，12.88mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时30分钟。当反应完成时，在减压下浓缩反应混合物且通过柱色谱纯化，得到1.65g(100％)所要化合物。
[0761]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.52-7.23(m,15h),4.70(s,2h),4.30(s,2h),3.72(s,3h)
[0762]
步骤4)2-(((1-甲基-5-((三苯甲氧基)甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0763]
在0℃下向以上获得的(1-甲基-5-((三苯甲氧基)甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(1.65g，4.29mmol)于无水四氢呋喃(15ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(206mg，5.15mmol)。在35℃下搅拌反应混合物1小时，继而在0℃下添加2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(1.53g，5.15mmol)且在30℃下搅拌20分钟。当反应完成时，以乙酸乙酯稀释反应混合物，以饱和氯化铵水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物760mg(29.4％)。
[0764]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.25(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),7.49-7.45(m,6h),7.32(t,j＝7.4hz,7h),7.26(t,j＝7.2hz,4h),5.09(s,2h),4.66(s,2h),4.30(s,2h),3.94(s,3h),3.71(s,3h)
[0765]
步骤5)2-(((5-(羟基甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0766]
向以上获得的2-(((1-甲基-5-((三苯甲氧基)甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(290mg，0.48mmol)于甲醇(3ml)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸(2ml)。在室温下搅拌反应混合物4天。当反应完成时，以乙酸乙酯稀释混合物，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物153.9mg(89％)。
[0767]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝8.0hz,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),5.08(s,2h),4.64(s,2h),3.95(s,3h),3.88(s,3h)
[0768]
步骤6)2-(((5-(氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟
甲基)烟碱甲酸酯
[0769]
在0℃下向以上获得的2-(((5-(羟基甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(153.9mg，0.43mmol)于二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中添加三氟化(二乙基氨基)硫(0.14ml，1.06mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。当反应完成时，通过在0℃下缓慢添加水及饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物，继而以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层，在减压下浓缩且通过柱色谱纯化，得到36.1mg(22％)所要化合物。
[0770]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(s,1h),7.68(d,j＝8.0hz,1h),7.26(s,1h),5.56(s,1h),5.44(s,1h),5.10(s,2h),4.68(s,2h),3.96(s,3h),3.94(d,j＝1.5hz,3h)
[0771]
步骤7)2-(((5-(氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0772]
向以上获得的2-(((5-(氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(92.8mg，0.26mmol)于四氢呋喃(3ml)及水(1ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(32mg，0.768mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物83.5mg(92.7％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0773]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝8.2hz,1h),7.69(d,j＝7.8hz,1h),5.59(s,1h),5.43(s,1h),5.11(s,2h),4.74(s,2h),3.94(s,3h)
[0774]
步骤8)2-(((5-(氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0775]
向以上获得的2-(((5-(氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(83.5mg，0.24mmol)于无水乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(77.8mg，0.48mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(47.5mg，0.48mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.1ml，0.72mmol)且在50℃下搅拌21小时30分钟。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物94.8mg(92％)。
[0776]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝8.0hz,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),5.34(d,j＝47.5hz,2h),5.05(s,2h),4.77(s,2h),4.06(s,3h),3.84(s,3h)
[0777]
实施例80.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-乙烯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-127号)
[0778]
步骤1)3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑
[0779]
在0℃下向(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(10g，88.45mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(70ml)中的搅拌溶液中添加叔丁基(氯)二苯基硅烷(25ml，97.3mmol)及咪唑(12g，177mmol)。当反应完成时，以水稀释混合物，以乙醚萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物29.69g(95.7％)。
[0780]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.98(s,1h),7.82-7.75(m,4h),7.49-7.37(m,6h),4.79(s,2h),3.88(s,3h),1.10(s,9h)
[0781]
步骤2)3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-碘-1-甲基-1h-1,2,4-三唑
[0782]
在-78℃下向以上获得的3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑(18.6g，55.8mmol)于无水四氢呋喃(60ml)中的搅拌溶液中添加2.5m正丁基锂的己烷溶液(26.8ml，66.9mmol)。在-30℃下搅拌反应混合物1小时，继而在-78℃下缓慢添加碘(42.5g，167.4mmol)于无水四氢呋喃(120ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时30分钟。当反应完成时，通过添加20％氯化铵水溶液淬灭反应混合物，以乙酸乙酯萃取。以硫代硫酸钠水溶液洗涤有机层。使用无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物25g(100％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0783]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(d,j＝7.0hz,4h),7.38(q,j＝7.7,6.0hz,6h),4.73(s,2h),3.84(s,3h),1.06(s,9h)
[0784]
步骤3)(5-碘-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
[0785]
向以上获得的3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-碘-1-甲基-1h-1,2,4-三唑(25g，52.4mmol)于甲醇(250ml)中的搅拌溶液中添加四溴甲烷(13.8g，42mmol)。在70℃下搅拌反应混合物19小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以二氯甲烷固化剩余混合物且过滤，得到所要化合物8.65g(69.2％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0786]1h nmr(500mhz,meod)δ4.60(s,2h),3.93(d,j＝1.0hz,3h)
[0787]
步骤4)2-(((5-碘-1-甲基-1h-1,2,5-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0788]
在0℃下向以上获得的(5-碘-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(8.65g，36.2mmol)于无水四氢呋喃(70ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(1.74g，43.4mmol)。在35℃下搅拌反应混合物1小时，继而在0℃下添加2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(12.9g，43.4mmol)且在30℃下搅拌15小时。当反应完成时，以乙酸乙酯稀释混合物且以饱和氯化铵水溶液洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物6.5g(39％)。
[0789]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.27(d,j＝8.0hz,1h),7.68(d,j＝8.0hz,1h),5.09(s,2h),4.67(s,2h),3.96(s,3h),3.89(s,3h)
[0790]
步骤5)2-(((1-甲基-5-乙烯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0791]
向以上获得的2-(((5-碘-1-甲基-1h-1,2,5-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(725mg，1.59mmol)于乙醇(10ml)中的搅拌溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(1.064g，7.95mmol)及三乙胺(1.1ml，7.95mmol)，继而在氩气氛围下添加二氯化[1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)(26mg，0.32mmol)。在80℃下搅拌反应混合物3天。当反应完成时，将反应混合物经由硅藻土过滤且在减压下浓缩滤液，随后以乙酸乙酯稀释且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层，在减压下浓缩，随后通过柱色谱纯化，得到566mg(28％)所要化合物。
[0792]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.25(d,j＝8.1hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),6.66-6.52(m,1h),6.34(d,j＝17.2hz,1h),5.67(d,j＝11.1hz,1h),5.10(s,2h),4.67(s,2h),3.96(s,3h),3.86(s,3h)
[0793]
步骤6)2-(((1-甲基-5-乙烯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲
基)烟酸
[0794]
向以上获得的2-(((1-甲基-5-乙烯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(406.2mg，1.14mmol)于四氢呋喃(3ml)及水(1ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(72mg，1.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时30分钟。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物370mg(94.8％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0795]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝8.0hz,1h),7.65(d,j＝7.9hz,1h),6.57(d,j＝12.4hz,2h),5.87(d,j＝9.5hz,1h),5.11(s,2h),4.81(s,2h),3.88(s,3h)
[0796]
步骤7)n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-乙烯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸酯
[0797]
向以上获得的2-(((1-甲基-5-乙烯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(370mg，1.1mmol)于无水乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(351mg，2.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(218mg，2.2mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.5ml，3.3mmol)且在50℃下搅拌20小时30分钟。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物363.2mg(75.2％)。
[0798]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.44(s,1h),8.24(d,j＝8.2hz,1h),7.73(d,j＝7.8hz,1h),6.43(dd,j＝17.6,10.9hz,1h),6.10(d,j＝17.2hz,1h),5.65(d,j＝10.8hz,1h),5.05(s,2h),4.81(s,2h),4.07(s,3h),3.72(t,j＝1.6hz,3h)
[0799]
实施例81.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-128号)
[0800]
步骤1)2-(((1-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0801]
向2-(((5-碘-1-甲基-1h-1,2,5-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(200mg，0.44mmol)于乙醇(5ml)中的搅拌溶液中添加三氟(1-甲基乙烯基)硼酸钾(326mg，2.2mmol)及三乙胺(0.3ml，2.2mmol)，继而在氩气氛围下添加二氯化[1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)(71.9mg，0.088mmol)。在80℃下搅拌反应混合物65小时。当反应完成时，将反应混合物经由硅藻土过滤且在减压下浓缩滤液，随后以乙酸乙酯稀释且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，随后通过柱色谱纯化，得到37.4mg(23％)所要化合物。
[0802]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.25(d,j＝8.0hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),5.56(s,1h),5.35(s,1h),5.10(s,2h),4.67(s,2h),3.96(s,3h),3.91(s,3h),2.19(s,3h)
[0803]
步骤2)2-(((1-甲基-5-乙烯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0804]
向以上获得的2-(((1-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(510.6mg，1.38mmol)于四氢呋喃(3ml)及水(1ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(174mg，4.14mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。当反应完成
时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物350.3mg(71.2％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0805]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(d,j＝7.9hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),6.57(dd,j＝17.1,11.1hz,1h),6.34(d,j＝17.4hz,1h),5.76(d,j＝10.9hz,1h),5.12(s,2h),4.78(s,2h),3.85(s,3h)
[0806]
步骤3)n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-乙烯基-1h-1,24-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0807]
向以上获得的2-(((1-甲基-5-乙烯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(350.3mg，0.98mmol)于无水乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(319mg，1.97mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(195mg，1.97mmol)及1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(0.47ml，2.94mmol)且在50℃下搅拌17小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物239.1mg(56％)。
[0808]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.25(s,1h),7.74(s,1h),5.54(s,1h),5.24(s,1h),5.07(s,2h),4.81(s,2h),3.77(s,3h),2.01(s,3h)
[0809]
实施例82.合成2-(((5-甲氧基-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-129号)
[0810]
在0℃中，向2-(((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(476mg，1.0mmol)于甲醇(5ml)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(25％，于甲醇溶液中)(5.0ml)。在80℃下搅拌反应混合物。当反应完成时，在减压下浓缩反应混合物，继而添加饱和氯化铵水溶液且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物264mg(62％)。
[0811]1h nmr(300mhz,meod)δ8.50(d,j＝7.9hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,1h),5.15(s,2h),4.48(s,2h),4.01(s,6h),3.50(s,3h)
[0812]
实施例83.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-130号)
[0813]
向2-(((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(47.6mg，0.1mmol)于2,2,2-三氟乙醇(3.0ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(120mg，3.0mmol)。在80℃下搅拌反应混合物48小时，且当反应完成时，以氯化铵水溶液中和混合物，以乙酸乙酯及水萃取，经无水硫酸镁干燥。在减压下移除溶剂且通过柱色谱纯化，得到7mg(14％)所要化合物。
[0814]1h nmr(300mhz,meod)δ8.37(br s,1h),7.95(br s,1h),5.19(s,2h),4.85(q,j＝8.2hz,2h),4.46(s,2h),4.06(s,3h),3.57(s,3h)
[0815]
实施例84.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(甲基硫基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-131号)
[0816]
向2-(((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(476mg，1.0mmol)于n,n-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中添加甲
硫醇钠(210mg，3.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。当反应完成时，以氯化铵水溶液中和反应混合物，以乙酸乙酯及水萃取且经无水硫酸镁干燥。在减压下移除溶剂且通过柱色谱纯化，得到230mg(52％)所要化合物。
[0817]1h nmr(300mhz,meod)δ8.48(d,j＝7.9hz,1h),7.76(d,j＝7.9hz,1h),5.10(s,2h),4.54(s,2h),3.95(s,3h),3.65(s,3h),2.57(s,3h)
[0818]
实施例85.合成n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-132号)
[0819]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((1-甲基-5-(甲基硫基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(443mg，1.0mmol)于四氢呋喃、甲醇及水中的搅拌溶液中添加过氧单磺酸钾(456mg，3.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物，且当反应完成时，在减压下移除溶剂，以乙酸乙酯稀释剩余混合物且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物309mg(65％)。
[0820]1h nmr(300mhz,meod)δ8.41(d,j＝8.0hz,1h),8.08(d,j＝8.0hz,1h),4.95(s,2h),4.59(s,2h),4.05(s,3h),3.98(s,3h),3.49(s,3h)
[0821]
实施例86.合成2-(((5-(二甲基氨基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-133号)
[0822]
向2-(((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(475mg，1.0mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的搅拌溶液中添加二甲基胺(219mg，3.0mmol)。在80℃下搅拌反应混合物48小时，且当反应完成时，将混合物冷却至室温且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物43mg(10％)。
[0823]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.24(s,1h),7.23(s,1h),5.05(s,2h),4.64(s,2h),4.11(s,3h),3.76(s,3h),2.75(s,6h)
[0824]
实施例87.合成2-(((5-氰基-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-134号)
[0825]
向2-(((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(476mg，1.0mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)及水(1ml)中的搅拌溶液中添加氰化钾(650mg，10mmol)。在150℃下搅拌反应混合物，且当反应完成时，将混合物冷却至室温，以氯化铵水溶液中和，以乙酸乙酯萃取且以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物215mg(51％)。
[0826]1h nmr(300mhz,meod)δ8.55(d,j＝7.8hz,1h),7.75(d,j＝7.8hz,1h),5.23(s,2h),4.56(s,2h),4.10(s,3h),3.86(s,3h)
[0827]
实施例88.合成2-(((5-氯-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-135号)
[0828]
将2-(((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(475mg)溶解于甲醇中。鼓泡氯化氢气体10分钟后，在室温下搅拌混合物2天。当反应完成时，在减压下移除溶剂，添加乙醚且固化，得到所要化合物(85％)。
[0829]1h nmr(300mhz,meod)δ8.29(d,j＝7.3hz,1h),7.90(d,j＝7.2hz,1h),4.86(s,2h),4.51(s,2h),4.03(s,3h),3.76(s,3h)
[0830]
实施例89.合成2-(((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-136号)
[0831]
步骤1)2-(((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯
[0832]
向4-((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-3-氧代丁酸乙酯(320mg，1.0mmol)于甲苯(5ml)中的搅拌溶液中添加(z)-4-氨基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(278mg，2.0mmol)及三氟乙酸(228mg，2.0mmol)。在80℃下搅拌反应混合物。当反应完成时，冷却反应混合物且以乙酸乙酯稀释，以水洗涤。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物231mg(49％)。
[0833]
步骤2)2-(((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸
[0834]
向以上获得的2-(((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(472mg，1.0mmol)于四氢呋喃/水(3:1，4ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水合物(82mg，2.0mmol)。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0835]
步骤3)2-(((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0836]
向以上获得的2-(((5-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酸(444mg，1.0mmol)于乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(199mg，2.0mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(456mg，3.0mmol)且在50℃下搅拌。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物308mg(65％)。
[0837]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ10.9(brs,nh),8.36(d,j＝8.0hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),5.08(s,2h),4.79(s,2h),4.10(s,3h),3.75(s,3h)
[0838]
实施例90.合成2-(((5-碘-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(化合物2-137号)
[0839]
步骤1)2-(((5-碘-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基-6-(三氟甲基)烟酸甲酯
[0840]
在0℃下向(5-碘-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(160mg，0.67mmol)于四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于油中)(80mg，2.01mmol)。搅拌反应混合物5分钟，继而添加2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(260mg，0.87mmol)且在室温下搅拌1小时。在完成反应后，以水稀释混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物140mg(45％)。
[0841]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝8.1hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),5.10(s,2h),4.68(s,2h),3.97(s,3h),3.90(s,3h)
[0842]
步骤2)2-(((5-碘-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基-6-(三氟甲基)烟
酸
[0843]
向以上获得的2-(((5-碘-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基-6-(三氟甲基)烟酸甲酯(200mg，0.43mmol)于四氢呋喃/甲醇(1:2，6ml)中的搅拌溶液中添加2n氢氧化钠溶液(0.7ml，1.31mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩，得到所要化合物169mg(87％)，该化合物无需进一步纯化即可使用。
[0844]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ13.83(brs,co2h),8.42(d,j＝8.1hz,1h),7.98(d,j＝8.1hz,1h),4.94(s,2h),4.52(s,3h),3.82(s,3h)
[0845]
步骤3)2-(((5-碘-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
[0846]
向以上获得的2-(((5-碘-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基-6-(三氟甲基)烟酸(70mg，0.158mmol)于乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(51mg，0.31mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，继而添加5-氨基-1-甲基-1h-四唑(199mg，2.0mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1ml，0.55mmol)且在50℃下搅拌。当反应完成时，在减压下移除溶剂，以1n盐酸水溶液将剩余混合物酸化至ph 3且以乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物59mg(71％)。
[0847]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.00(brs,nh),8.35(d,j＝8.1hz,1h),7.82(d,j＝8.1hz,1h),5.07(s,2h),4.83(s,2h),4.11(s,3h),3.80(s,3h)
[0848]
实施例91.合成碳酸甲酯(1-(2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰氨基)乙基)酯(化合物4-1号)
[0849]
向2-(((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(397mg，1.0mmol)于乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加碳酸1-氯乙酯甲酯(276mg，2.0mmol)、碘化四丁基铵(161mg，0.5mmol)及碳酸钾(276mg，2.0mmol)。在60℃下搅拌反应混合物，且当反应完成时，以氯化铵水溶液中和混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物214mg(43％)。
[0850]1h nmr(300mhz,meod)δ8.47(d,j＝7.9hz,1h),8.28(s,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),6.97(q,j＝6.2hz,1h),5.18(d,j＝12.1hz,1h),5.06(d,j＝12.1hz,1h),4.58(s,2h),3.90(s,3h),3.85(s,3h),3.72(s,3h),1.92(d,j＝6.2hz,3h)
[0851]
实施例92.合成(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰氨基)乙基)碳酸甲酯(化合物4-2号)
[0852]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰胺(123mg，0.30mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌溶液中添加碳酸1-氯乙酯甲酯(165mg，1.19mmol)、碳酸钾(124mg，0.90mmol)及溴化四丁基铵(48mg，0.15mmol)。在60℃下搅拌反应混合物15小时。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，且经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物9mg(6％)。
[0853]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝8.0hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),6.93(q,j＝6.3hz,1h),5.24(d,j＝12.4hz,1h),5.18(d,j＝12.4hz,1h),4.77(s,3h),4.30(s,3h),4.04(s,3h),3.78(s,3h),1.99(d,j＝6.3hz,3h)
[0854]
实施例93.合成(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰氨基)乙基)碳酸甲酯(化合物4-3号)
[0855]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(154mg，0.37mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌溶液中添加碳酸1-氯乙酯甲酯(206mg，1.49mmol)、碳酸钾(153mg，1.11mmol)及溴化四丁基铵(60mg，0.19mmol)。在60℃下搅拌反应混合物15小时。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物54mg(28％)。
[0856]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.56(d,j＝8.0hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.02(q,j＝6.2hz,1h),4.57(d,j＝13.2hz,1h),4.52(d,j＝13.2hz,1h),4.29(s,3h),4.01(s,3h),3.96(s,3h),3.77(s,3h),2.00(d,j＝6.2hz,3h)
[0857]
实施例94.合成(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰氨基)乙基)碳酸甲酯(化合物4-4号)
[0858]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(398mg，1.0mmol)于乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加碳酸1-氯乙酯甲酯(276mg，2.0mmol)、碘化四丁基铵(161mg，0.5mmol)及碳酸钾(276mg，2.0mmol)。在60℃下搅拌反应混合物，且当反应完成时，以氯化铵水溶液中和混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物210mg。
[0859]1h nmr(300mhz,meod)δ8.49(d,j＝4.8hz,1h),7.71(d,j＝4.8hz,1h),6.99(q,j＝3.7hz,1h),5.31(d,j＝7.3hz,1h),5.22(d,j＝7.3hz,1h),4.88(s,2h),4.33(s,3h),3.95(s,3h),3.82(s,3h),2.00(d,j＝3.7hz,3h)
[0860]
实施例95.合成(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰氨基)乙基)碳酸乙酯(化合物4-8号)
[0861]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(178mg，0.45mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌溶液中添加碳酸1-氯乙酯乙酯(0.24ml，1.79mmol)、碳酸钾(187mg，1.35mmol)及溴化四丁基铵(73mg，0.23mmol)。在80℃下搅拌反应混合物15小时。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物110mg(48％)。
[0862]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.47(d,j＝8.0hz,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),6.96(q,j＝6.2hz,1h),5.29(d,j＝12.1hz,1h),5.19(d,j＝12.1hz,1h),4.85(s,2h),4.30(s,3h),4.14-4.24(m,2h),3.94(s,3h),1.98(d,j＝6.2hz,3h),1.27(t,j＝7.2hz,3h)
[0863]
实施例96.合成(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰氨基)乙基)碳酸乙酯(化合物4-9号)
[0864]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-硫代甲酰胺(53mg，0.12mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌溶
液中添加碳酸1-氯乙酯乙酯(0.07ml，0.49mmol)、碳酸钾(50mg，0.36mmol)及溴化四丁基铵(19mg，0.06mmol)。在80℃下搅拌反应混合物15小时。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物6mg(9％)。
[0865]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.56(d,j＝8.0hz,1h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.01(q,j＝6.3hz,1h),4.57(d,j＝13.2hz,1h),4.52(d,j＝13.2hz,1h),4.29(s,3h),4.13-4.22(m,2h),4.00(s,2h),3.96(s,3h),1.99(d,j＝6.3hz,3h)1.28(t,j＝7.3hz,3h)
[0866]
实施例97.合成(1-(4-甲基-5-((2-((((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰基)亚氨基)-4,5-二氢-1h-四唑-1-基)乙基)碳酸乙酯(化合物4-10号)
[0867]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(150mg，0.36mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌溶液中添加碳酸1-氯乙酯乙酯(0.19ml，1.49mmol)、碳酸钾(149mg，1.08mmol)及溴化四丁基铵(58mg，0.18mmol)。在60℃下搅拌反应混合物15小时，且当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物93mg(49％)。
[0868]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.56(d,j＝8.0hz,1h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.01(q,j＝6.3hz,1h),4.57(d,j＝13.2hz,1h),4.52(d,j＝13.2hz,1h),4.29(s,3h),4.12-4.23(s,2h),4.00(s,2h),3.96(s,3h),1.99(d,j＝6.2hz,3h),1.27(t,j＝7.3hz,3h)
[0869]
实施例98.合成(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰氨基)乙基)碳酸环己酯(化合物4-11号)
[0870]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(100mg，0.25mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌溶液中添加碳酸1-氯乙酯环己酯(0.18ml，1.00mmol)、碳酸钾(104mg，0.75mmol)及溴化四丁基铵(40mg，0.13mmol)。在60℃下搅拌反应混合物15小时。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物76mg(54％)。
[0871]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.47(d,j＝7.9hz,1h),7.68(d,j＝7.9hz,1h),6.94(q,j＝6.2hz,1h),5.28(d,j＝12.4hz,1h),5.20(d,j＝12.1hz,1h),4.85(s,2h),4.53-4.61(m,1h),4.30(s,3h),3.94(s,3h),1.97(d,j＝6.2hz,3h),1.83-1.93(m,2h),1.73-1.83(m,2h),1.47-1.53(m,2h),1.39-1.47(m,2h),1.32-1.39(m,2h)
[0872]
实施例99.合成(1-(n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰氨基)乙基)碳酸异丙酯(化合物4-12号)
[0873]
向n-(1-甲基-1h-四唑-5-基)-2-(((2-甲基-2h-四唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(100mg，0.25mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌溶液中添加碳酸1-氯乙酯异丙酯(0.15ml，1.00mmol)、碳酸钾(104mg，0.75mmol)及溴化四丁基铵(40mg，0.13mmol)。在80℃下搅拌反应混合物4小时。当反应完成时，以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥所得有机层且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到所要化合物90mg(68％)。
[0874]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.49(d,j＝7.7hz,1h),7.70(d,j＝7.7hz,1h),6.97(q,j＝6.0hz,1h),5.30(d,j＝11.9hz,1h),5.22(d,j＝11.9hz,1h),4.84-4.89(m,3h),4.32(s,3h),3.96(s,3h),1.99(d,j＝6.0hz,3h),1.30(d,j＝6.6hz,3h)
[0875]
[制剂]
[0876]
本发明的由化学式1表示的烟酰胺可用作除草剂。当用作除草剂时，通过掺合将调配农业制剂中常用的载剂、表面活性剂、分散剂、助剂等与化学式1的化合物混合，从而可以各种形式调配且使用，例如可润湿粉末、乳液、粉末、悬浮液及可溶性浓缩物。此等制剂可直接使用，或可通过在适当介质中稀释处理。
[0877]
喷洒量可为每公顷(ha)数百公升至数千公升。
[0878]
本发明的除草剂组合物包含0.1重量％至99.9重量％选自由化学式1表示的烟酰胺化合物及其农业化学上可接受的盐组成的组的至少一种活性成分；及0.1重量％至99.9重量％选自表面活性剂及固体或液体稀释剂的一或多种添加剂。
[0879]
除草剂组合物可包含在0.1重量％至99.9重量％范围内的活性成分，且视制剂的形式而定，活性成分的含量可存在差异。另外，除草剂组合物可包含在0.1重量％至99.9重量％范围内的添加剂。添加剂可为表面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂，可包含在0.1重量％至20重量％范围内的表面活性剂，且可包含在0重量％至99.9重量％范围内的固体或液体稀释剂。
[0880]
下表6总结了每种制剂类型的活性成分、表面活性剂及稀释剂的含量。
[0881]
[表6]
[0882][0883]
表面活性剂为具有高表面活性的材料，且可为在分子中具有亲水性与亲脂性部分两者的两亲性材料。此等表面活性剂具有极佳清洁力、分散性、乳化能力、增溶能力、润湿能力、灭菌能力、起泡能力及渗透能力等，因此其包括于组合物中且用于润湿、崩解、分散或乳化以促进除草剂的有效作用。表面活性剂可为阴离子表面活性剂，包括磺酸钠盐或钙盐，例如(c8～c12烷基)苯磺酸盐、(c3～c6烷基)萘磺酸盐、二(c3～c6烷基)萘磺酸盐、二(c8～c12烷基)磺基丁二酸盐、木质素磺酸盐、萘磺基丁二酸盐福尔马林缩合物、(c8～c12烷基)萘磺酸福尔马林缩合物及聚氧乙烯(c8～c12烷基)苯基磺酸盐；硫酸钠盐或钙盐，例如(c8～c12烷基)硫酸盐、聚氧乙烯(c8～c12烷基)硫酸盐及聚氧乙烯(c8～c12烷基)苯基硫酸盐；丁二酸钠盐或钙盐，例如聚氧烯丁二酸盐；等。另外，表面活性剂可为非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯(c8～c12烷基)醚、聚氧乙烯(c8～c12烷基)苯基醚及聚氧乙烯(c8～c12烷基)苯基聚合物。上述表面活性剂可单独使用或以两者或更多者的组合形式使用，且可用于本发明中的表面活性剂不限于以上例示的化合物。
[0884]
可根据用途调节活性成分的含量，且可能需要使用大于活性成分的量的表面活性剂，且该表面活性剂可在调配时添加或以罐式混合物形式使用。
[0885]
本发明除草剂组合物中包含的稀释剂可根据其特性分为固体稀释剂及液体稀释剂。作为固体稀释剂，高吸收性稀释剂尤其适合于制备可润湿粉末。作为液体稀释剂或溶剂，即使在0℃下亦不会引起相分离的稳定液体稀释剂或溶剂较佳。可使用的液体稀释剂可包括水、甲苯、二甲苯、石油醚、植物油、丙酮、甲乙酮、环己酮、酸酐、乙腈、苯乙酮、乙酸戊酯、2-丁酮、碳酸丁烯酯、氯苯、环己烷、环己醇、乙酸烷基酯、1,2-二氯丙烷、二乙醇胺、对二乙苯、二甘醇、二甘醇松脂酸酯、二甘醇丁醚、二甘醇乙醚、二甘醇甲醚、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二噁烷、二丙二醇、二丙二醇甲醚、二丙二醇二苯甲酸酯、二普西醇(diproxitol)、烷基吡咯啶酮、乙酸乙酯、2-乙基己醇、碳酸伸乙酯、1,1,1-三氯乙烷、2-庚酮、α-蒎烯、d-柠檬烯、乳酸乙酯、乙二醇、乙二醇丁醚、乙二醇甲醚、γ-丁内酯、甘油、甘油乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、十六烷、己二醇、乙酸戊酯、乙酸异冰片酯、异辛烷、异佛尔酮、异丙基苯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸、月桂胺、异亚丙基丙酮、甲氧基丙醇、甲基异戊酮、甲基异丁酮、月桂酸甲酯、辛酸甲酯、油酸甲酯、二氯甲烷、间二甲苯、正己烷、正辛胺、十八烷酸、辛基胺乙酸酯、油酸、油基胺、邻二甲苯、苯酚、聚乙二醇(peg 400)、丙酸、乳酸丙酯、碳酸伸丙酯、丙二醇、丙二醇甲醚、对二甲苯、甲苯、磷酸三乙酯、三乙二醇、二甲苯磺酸、石蜡、矿物油、三氯乙烯、全氯乙烯、乙酸乙酯、乙酸戊酯、乙酸丁酯、丙二醇甲醚、二甘醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇及高分子量醇，例如戊醇、四氢糠醇、己醇、辛醇、乙二醇、丙二醇、甘油、n-甲基-2-吡咯啶酮及其类似物。可使用的固体稀释剂可包括滑石粉、二氧化钛、叶蜡石黏土、二氧化硅、镁铝海泡石黏土、硅藻土、石灰石、碳酸钙、膨润土、钙蒙脱石、棉籽壳、小麦粉、大豆粉、浮石、木粉、胡桃木皮、木质素等。
[0886]
另外，当调配本发明的除草剂组合物时，可添加少量其他添加剂以防止起泡、结块、腐蚀及微生物繁殖。
[0887]
通过习知方法进行制备本发明的除草剂组合物的方法。在可溶性浓缩物制剂的情况下，仅需混合组分，且可在锤磨机或流磨机中将精细固体组合物混合及粉碎。在悬浮液的情况下，通过在湿磨机中混合来制备，且可通过将活性物质喷洒至造粒载体上来制备颗粒。
[0888]
使用根据本发明的化合物制备代表性制剂的实施例如下：
[0889]
制剂1：可润湿粉末
[0890]
将以下组分充分混合，且在喷洒至固体成分上的同时混入液体表面活性剂。在锤磨机中粉碎以使粒径为100μm或小于100μm。
[0891]
20重量％的活性化合物
[0892]
2重量％的十二烷基苯酚聚乙二醇醚
[0893]
4重量％木质素磺酸钠
[0894]
6重量％的铝硅酸钠
[0895]
68重量％的蒙脱石
[0896]
制剂2：可润湿粉末
[0897]
将以下组分混合且在锤磨机中粉碎直至粒度变为25μm或小于25μm，随后包装。
[0898]
80重量％的活性化合物
[0899]
2重量％的烷基萘磺酸钠
propargyl)、氰氟草酯(cyhalofop-butyl)、禾草灵(diclofop-methyl)、唑禾草灵(fenoxaprop-ethyl)、精噁唑禾草灵(fenoxaprop-p-ethyl)、(fenthiaprop)、噻唑禾草灵(fluazifop-butyl)、精吡氟禾草灵(fluazifop-p-butyl)、氟吡甲禾灵(haloxyfop-methyl)、氟吡乙禾灵(haloxyfop-ethoxyethyl)、高效氟吡甲禾灵(haloxyfop-p-methyl)、噁唑酰草胺(metamifop)、喹禾灵(quizalofop-ethyl)、精喹禾灵(quizalofop-p-ethyl)、喹禾糠酯(quizalofop-tefuryl)等；以及不属于任何化学类别的唑啉草酯(pinoxaden)。
[0924]
乙酰乳酸合酶抑制剂可包括咪唑啉酮化学类别，如咪草酸(imazamethabenz-methyl)、甲氧咪草烟(imazamox)、甲基咪草烟(imazapic)、灭草烟(imazapyr)、灭草喹(imazaquin)、咪唑乙烟酸(imazethapyr)等；苯甲酸嘧啶酯化学类别，如双草醚钠盐(bispyribac-sodium)、嘧啶肟草醚(pyribenzoxim)、环酯草醚(pyriftalid)、嘧草醚(pyriminobac-methyl)、嘧草硫醚(pyrithiobac-sodium)等；磺酰脲类化学类别，如酰嘧磺隆(amidosulfuron)、四唑嘧磺隆(azimsulfuron)、甲基苯磺隆(bensulfuron-methyl)、氯嘧磺隆(chlorimuron-ethyl)、绿磺隆(chlorsulfuron)、醚磺隆(cinsulfuron)、环丙嘧磺隆(cyclosulfamuron)、胺苯磺隆(ethametsulfuron-methyl)、乙氧嘧磺隆(ethoxysulfuron)、啶嘧磺隆(flazasulfuron)、氟吡磺隆(flucetosulfuron)、氟啶嘧磺隆(flupyrsulfuron-methyl-sodium)、甲酰胺磺隆(foramsulfuron)、氯吡嘧磺隆(halosulfuron-methyl)、唑吡嘧磺隆(imazosulfuron)、碘甲磺隆钠(iodosulfuron-methyl-sodium)、甲基二磺隆(mesosulfuron-methyl)、嗪吡嘧磺隆(metazosulfuron)、甲磺隆(metsulfuron-methyl)、烟嘧磺隆(nicosulfuron)、磺酰脲(orthosulfamuron)、氟嘧磺隆(primisulfuron-methyl)、嗪咪唑嘧磺(propyrisulfuron)、氟磺隆(prosulfuron)、吡嘧磺隆(pyrazosulfuron-ethyl)、玉嘧磺隆(rimsulfuron)、甲嘧磺隆(sulfometuron-methyl)、磺酰磺隆(sulfosulfuron)、醚苯磺隆(triasulfuron)、苯磺隆(tribenuron-methyl)、噻吩磺隆(thifensulfuron-methyl)、三氟啶磺隆钠盐(trifloxysulfuron-sodium)、氟胺磺隆(triflusulfuron-methyl)、三氟甲磺隆(tritosulfuron)等；磺酰苯胺化学类别，如嘧氟磺草胺(pyrimisulfan)、氟酮磺草胺(triafamone)等；三唑啉酮种类，如氟唑磺隆(flucarbazone-sodium)、丙氧嘧啶钠(propoxycarbazone-sodium)、噻酮磺隆(thiencarbazone-methyl)等；及三唑并嘧啶化学类别，如氯酯磺草胺(cloransulam-methyl)、双氯磺草胺(diclosulam)、双氟磺草胺(florasulam)、唑嘧磺草胺(flumetsulam)、磺草唑胺(metosulam)、五氟磺草胺(penoxsulam)、甲氧磺草胺(pyroxsulam)等。
[0925]
微管装配抑制剂可包括二硝基苯胺化学类别，如氟草胺(benefin)、乙丁氟东灵(benfluralin)、丁乐灵(butralin)、(ethalfluralin)、胺磺乐灵(oryzalin)、氨基丙氟灵(prodiamine)、二甲戊乐灵(pendimethalin)、氟乐灵(trifluralin)等；氨基磷酸盐化学类别，如抑草磷(butamifos)、(dmpa)等；吡啶种类，如氟硫草定(dithiopyr)、噻草啶(thiazopyr)等；以及不属于特定化学类别的氯他第甲酯(chlortaldi-methyl)及戊炔草胺(propyzamide)(拿草特(pronamide))。
[0926]
生长素模拟除草剂可包括苯甲酸酯化学类别，如草灭平(chloramben)、麦草畏(dicamba)等；苯氧基-羧酸酯化学类别，如2,4,5-t、2,4-d、2,4-db、氯甲酰草胺(clomeprop)、2,4-滴丙酸(dichlorprop)、mpa、mpb、2-甲-4-氯丙酸(mecoprop)等；吡啶-羧
酸酯化学类别，如氯胺吡啶酸(aminopyralid)、二氯吡啶酸(clopyralid)、氯氟吡啶酯(florpyrauxifen；chlorpyrauxifen-benzyl)、氟氯吡啶酯(halauxifen)、胺氯吡啶酸(picloram)等；吡啶氧基-甲酸酯化学类别，如氟草烟(fluroxypyr)、绿草定(triclopyr)等；喹啉-羧酸酯化学类别，二氯喹啉酸(quinclorac)、氯甲喹啉酸(quinmerac)等；及不属于特定化学类别的氯丙嘧啶酸(aminocyclopyrachlor)、草除灵(benazolin-ethyl)等。
[0927]
光合作用光系统ii抑制剂可包括酰胺化学类别，如丁酰草胺(chloranocryl)(地快乐(dicryl))、敌稗(propanil)等；苯基氨基甲酸酯化学类别，如甜菜安(desmedipham)、甜菜宁(phenmedipham)等；三嗪化学类别，如安曲宁(ametrine)、莠去津(atrazine)、草津净(cyanazine)、异戊乙净(dimethamethrin)、扑灭通(prometone)、氯氰菊酯(permethrin)、丙唑嗪(propazine)、西玛津(simazine)、特丁津(terbuthylazine)、特丁净(terbutryn)等；三嗪酮化学类别，如环己通(hexazinone)、苯嗪草酮(metamitron)、草克净(metribuzin)等；尿嘧啶化学类别，除草定(bromacil)、环草定(lenacil)、特草定(terbacil)等；脲化学类别，如绿麦隆(chlorotoluron)、敌草隆(diuron)、伏草隆(fluometuron)、异丙隆(isoproturon)、利谷隆(linuron)、秀谷隆(metobromuron)、甲基苯噻隆(methabenzthiazuron)、灭草隆(monuron)、特丁噻草隆(tebuthiuron)等；腈化学类别，如溴苯腈(bromoxynil)、碘苯腈(ioxynil)等；及不属于特定化学类别的胺唑草酮(amicarbazone)、氯草敏(chloridazon)(匹拉松(pirazone))、苯达松(bentazone)、哒草特(pyridate)等。
[0928]
epsp合酶抑制剂可包括草甘膦(glyphosate)等。
[0929]
谷氨酰胺合成酶抑制剂可包括次膦酸化学类别，如韦安纳福(vianafos)(韦拉福(vialafos))、草铵膦(glufosinate-ammonium)等。
[0930]
pds抑制剂可包括二苯基杂环化学类别，如氟啶酮(fluridone)、氟他蒙(flutamon)等；环苯基杂环(en-phenyl heterocycle)化学类别，如氟咯草酮(flurochloridone)、氟草敏(norflurazon)等；及苯醚化学类别，如氟丁酰草胺(beflubutamid)、吡氟酰草胺(diflufenican)、氟吡草胺(picolinafen)等。
[0931]
doxp合酶抑制剂可包括异噁唑啶酮化学类别，如比克洛宗(bixlozone)、广灭灵(clomazone)等。
[0932]
ppo抑制剂可包括二苯醚化学类别，如三氟羧草醚(acifluorofen)、治草醚(bifenox)、氟磺胺草醚(fomesafen)、乳氟禾草灵(lactofen)、乙氧氟草醚(oxyfluorofen)等；环苯基-酰亚胺(en-phenyl-imide)化学类别，如氟丙嘧草酯(butafenacil)、吲哚酮草酯(cinidon-ethyl)、氟亚胺草酯(flumiclorac-pentyl)、丙炔氟草胺(flumioxazin)、氟噻甲草酯(fluthiacet-methyl)、环戊噁草酮(pentoxazone)、苯嘧磺草胺(saflufenacil)、氟嘧硫草酯(tiafenacil)、三氟草嗪(trifludimoxazin)等；环苯基-噁二唑酮化学类别，如丙炔噁草酮(oxadiargyl)、噁草酮(oxadiazon)等；环苯基-三唑啉酮化学类别，如唑啶草酮(azafenidin)、唑酮草酯(carfentrazone-ethyl)、氟磺唑草胺(sulfentrazone)等；及不属于特定化学类别的吡草醚(pyraflufen-ethyl)、双唑草腈(pyraclonil)等。
[0933]
vlcfa抑制剂可包括α-氯乙酰胺化学类别，如乙草胺(acetochlor)、甲草胺(alachlor)、丁草胺(butachlor)、二甲草胺(dimethachlor)、二甲噻草胺(dimethenamid)、吡唑草胺(metazachlor)、异丙甲草胺(metolachlor)、烯草胺(pethoxamid)、丙草胺
(pretilachlor)、毒草安(propachlor)、泰利可(tenicor)、异丙草胺(propisochlor)等；α-硫代乙酰胺化学类别，如莎稗磷(anilofos)、哌草磷(piperophos)等；α-氧基乙酰胺化学类别，如(mephenacet)、苯噻草胺(flufenacet)等；唑基-羧酰胺化学类别，如唑草胺(cafenstrole)、四唑草胺(fentrazamide)、三唑酰草胺(ipfencarbazone)等；苯并呋喃化学类别，如呋草磺(benfuresate)、灭草呋喃(ethofumesate)等；异噁唑啉化学类别，如苯磺噁唑草(phenoxasulfone)、砜吡草唑(pyroxasulfone)等；对苄苯基甲酰胺化学类别，如茚草酮(indanophan)、灭草环(tridiphane)等；及硫代氨基甲酸酯化学类别，如草灭特(cycloate)、哌草丹(dimepiperate)、eptc、禾草畏(sprocarb)、禾草敌(molinate)、坪草丹(orbencarb)、苄草丹(prosulfocarb)、杀草丹(thiobencarb)(稻草完(benthiocarb))、三阿拉特(tri-alate)、波诺拉特(bernolate)等。
[0934]
dhp抑制剂可包括磺草灵(asulam)等。
[0935]
生长素运输抑制剂可包括芳基-羧酸酯化学类别，如氟吡草腙(diflufenzopyr)、抑草生(naptalam)等。
[0936]
光系统i电子转移抑制剂可包括吡啶鎓化学类别，如敌草快(diquat)、百草枯(paraquat)等。
[0937]
微管装配抑制剂可包括氨基甲酸酯化学类别，如燕麦灵(barban)、长杀草(carbetamide)、氯苯胺灵(chlorpropham)等。
[0938]
解偶联剂除草剂可包括二硝基苯酚化学类别，如戴诺西(dinocep)、dnoc等。
[0939]
hppd抑制剂可包括吡唑化学类别，如苯并芬纳(benzophenap)、磺酰草吡唑(pyrasulfotole)、吡唑啉特(pyrazolinate)、苄草唑(pyrazoxyfen)、托比拉特(tolpyralate)、苯唑草酮(topramezone)等；三酮化学类别，如双环磺草酮(benzobicyclon)、氟吡草酮(bicyclopyrone)、芬奎三酮(fenquinotrione)、甲基磺草酮(mesotrione)、磺草酮(sulcotrione)、环磺酮(tembotrione)、环磺酮(tefuryltrione)等；及不属于特定化学类别的异噁唑草酮(isoxaflutole)。
[0940]
纤维素合成抑制剂可包括烷基嗪化学类别，如茚嗪氟草胺(indaziflam)、三嗪氟草胺(triaziflam)等；腈化学类别，如氯硫酰草胺(chlortiamide)、敌草腈(dichlobenil)等；及不属于特定化学类别的氟胺草唑(flupoxam)、异噁酰草胺(isoxaben)等。
[0941]
脂肪酸硫酯酶抑制剂可包括苯甲醚化学类别，如环庚草醚(cinmethylin)、甲硫唑草啉(methiozolin)等。
[0942]
丝氨酸苏氨酸蛋白激酶抑制剂可包括草多索(endothal)等。
[0943]
二磷酸茄尼酯合酶抑制剂可包括苯草醚(aclonifen)等。
[0944]
尿黑酸茄尼酯转移酶抑制剂可包括环嘧瑞特(cyclopyrimorate)等。
[0945]
西红柿红素环化酶抑制剂可包括杀草强(amitrol)等。
[0946]
其他除草剂的实施例可包括地散磷(bensulide)、溴丁酰草胺(bromobutide)、苄草隆(cumyluron)、野燕枯(difenzoquat)、稗草畏(pyributicarb)、dsma、msma、杀草隆(dimron；dimuron)、乙氧苯草胺(ethobenzanide)、高效麦草氟异丙酯(flamprop-m)、磷胺(phosphamine)、噁嗪草酮(oxaziclomefone)、天竺葵酸(pelargonic acid)、草乃敌(diphenamid)、玛酰苯胺(maproanilide)、敌草胺(napropamide)等。
[0947]
根据本发明的化合物对杂草具有除草活性。杂草为农作物中出现的不需要植物，
dipper)等；伞形科(umbelliferae)杂草，如小叶芹(erect hedge parsley)等；番杏科(aizoaceae)杂草，如五叶粟米草(five-leaf carpetweed)等；鸭跖草科(commelinaceae)杂草，如鸭跖草(day-flower)等；景天科(crass ulaceae)杂草，如垂盆草(gold moss stonecrop)等；罂粟科(papaveraceae)杂草，如白屈菜(great(er)celandine)等；萝藦科(asclepiadaceae)杂草，如萝藦(rough potato)等；堇菜科(violaceae)杂草，如东北堇菜(manchurian violet)等；石竹科(caryophyllaceae)杂草，如水繁缕(water chickweed)等；荨麻科(urticaceae)杂草，如透茎冷水花(mongolian clearweed)等；紫草科(borra ginaceae)杂草，如常见亚洲附地菜(common asian trigonotis)等；车前草科(plantaginaceae)杂草，如车前草(asiatic plantain)等；蔷薇科(rosaceae)杂草，如朝天委陵菜(potentilla supina)等；及雨久花科(pontederiaceae)杂草，如鸭舌草(sheathed monochoria)等。
[0950]
[实验实施例]
[0951]
以下为测试本发明化合物表现出的杂草控制作用的实施例。
[0952]
实验实施例1：对旱田杂草的除草活性测试(叶面处理测试)
[0953]
如下进行叶面处理：以园艺土壤填充表面积为350cm2的方形塑料盆后，将储存在低温(6℃)下的5种窄叶杂草高粱、稗草、偃麦草、马唐草、秋黍子及5种阔叶杂草龙葵、印度合萌、绒毛叶、苍耳、旋花的种子或根茎(2片)播种。在温室条件下生长一定时间(平均温度30
±
5℃，明/暗＝14/10小时)后，通过以制备溶液(包括50％丙酮、0.1％tween-20)稀释制备测试化合物溶液，以使测试化合物的最终处理量为50或75g活性成分/公顷。将所制备的测试化合物溶液用于通过在通风橱中每盆手动喷洒14ml来处理叶。处理后，使其处于与上述相同的温室条件下，且在14天后(必要时，21天后)，根据0(无控制)至100(完全控制)的等级研究外部症状及功效。表7的结果通过进行目测评定来评价相对于未处理对照的杂草控制值来获得。
[0954]
(x：由于实验错误而未评价)
[0955]
[表7]
[0956]
[0957]
[0958]
[0959][0960]
缩写：
[0961]
b；生长迟缓，c；脱水，i；萎黄，n；褪色。
[0962]
实验实施例2：对旱田杂草的除草活性测试(土壤处理测试)
[0963]
如下进行土壤处理：以砂壤土与1g/盆(350cm2)园艺混合肥料(n:p:k＝11:10:11)的混合物填充表面积为350cm2的方形塑料盆后，将储存在低温(6℃)下的5种窄叶杂草高粱、稗草、偃麦草、马唐草、秋黍子及5种阔叶杂草龙葵、印度合萌、绒毛叶、苍耳、旋花的种子(10-15粒)或根茎(2片)播种。播种后一天，通过以制备溶液(包括50％丙酮、0.1％tween-20)稀释制备测试化合物溶液，以使测试化合物的最终处理量为50或75g活性成分/公顷。将所制备的测试化合物溶液用于通过在通风橱中每盆手动喷洒14ml来处理土壤表面。处理后，使其处于相同温室条件(平均温度30
±
5℃，明/暗＝14/10小时)下，且在14天后(必要时，21天后)，根据0(无控制)至100(完全控制)的等级研究外部症状及功效。表8的结果通过进行目测评定来评价相对于未处理对照的杂草控制值来获得。
[0964]
(x：由于实验错误而未评价)
[0965]
[表8]
[0966]
[0967][0968]
缩写：
[0969]
b；生长迟缓，c；脱水，i；萎黄，n；褪色。
[0970]
实验实施例3：对旱田作物的植物毒性测试(叶面处理测试)
[0971]
对填充有园艺土壤的表面积为50cm2的方形塑料盆中的生长作物及杂草进行叶面处理。作为每盆的肥料，通过在上层土壤中混合来处理0.5g园艺混合肥料(n:p:k＝17:21:17)。将五种作物，例如水稻、小麦、玉米、大豆及棉花播种在每个盆中，且在温室条件下生长一定时间(平均温度30
±
5℃，明/暗＝14/10小时)后，通过以稀释剂(33％丙酮、0.1％tween-20)稀释制备测试化合物溶液，以使测试化合物的最终处理量为19～300g活性成分/公顷。使用喷雾室(sb6-016)以每1m2处理面积100ml的处理量处理所制备的测试化合物溶
液。使经处理植物处于与上述相同的温室条件下，且在处理后7天及14天(必要时，21天后)研究外部症状及植物毒性。在评价对作物的植物毒性时，使用0(无伤害)至9(完全枯萎)的等级。表9的结果通过评价相对于未处理对照的作物植物毒性值来获得。
[0972]
(x：由于实验错误而未评价，nt：无实验)
[0973]
[表9]
[0974]
[0975]
[0976]
[0977][0978]
实验实施例4：对田间作物的植物毒性测试(土壤处理测试)
[0979]
对填充有经灭菌园艺土壤(ph 6.1，有机材料1.0％、黏土21％、淤泥17％、沙子52％)的表面积为50cm2的方形塑料盆中的播种作物及杂草进行土壤处理。作为每盆的肥料，通过与土壤混合来处理0.5g园艺混合肥料(n:p:k＝17:21:17)。将五种作物，例如水稻、小麦、玉米、大豆及棉花播种在每个盆中。播种后一天，通过以稀释剂(33％丙酮、0.1％tween-20)稀释制备测试化合物溶液，以使测试化合物的最终处理量为19～300g活性成分/公顷。使用喷雾室(sb6-016)以每1m2处理面积100ml的处理量处理所制备的测试化合物溶液。使经处理作物处于温室条件(平均温度30
±
5℃，明/暗＝14/10小时)下。在处理后10天及20天目测研究外部症状及植物毒性。在评价对作物的植物毒性时，使用0(无伤害)至9(完全枯萎)的等级。表10的结果通过评价相对于未处理对照的植物毒性值来获得。
[0980]
(x：由于实验错误而未评价)
[0981]
[表10]
[0982]
[0983]
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
