瑞德西韦的共晶及其制备方法与流程

技术特征：
1.瑞德西韦与硝基苯甲酸化合物的共晶，瑞德西韦与硝基苯甲酸化合物的化学计量比为1:1，所述硝基苯甲酸化合物为间硝基苯甲酸或3,5-二硝基苯甲酸。2.权利要求1所述的共晶，其中，瑞德西韦与间硝基苯甲酸的共晶为晶型i，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线粉末衍射光谱，晶型i的x-射线粉末衍射图中在2θ为5.0,7.6,13.1,14.3,15.7,17.2,17.9,19.0,20.5,22.6,23.3,27.5和28.6度的位置有衍射峰；或者晶型i的x-射线粉末衍射图中在2θ为5.7,10.3,13.6,14.9,16.2,17.4,18.6,19.8,21.1,23.0,24.4和28.2度的位置有衍射峰；或晶型i的x-射线粉末衍射图中在2θ为5.0,5.7,7.6,10.3,13.1,13.6,14.3和14.9度的位置有衍射峰；或晶型i的x-射线粉末衍射图中在2θ为5.0,5.7,7.6,10.3,13.1,13.6,14.3,14.9,15.7,16.2,17.2,17.4,17.9,18.6,19.0和19.8度的位置有衍射峰；或晶型i的x-射线粉末衍射图中在2θ为5.0,5.7,7.6,10.3,13.1,13.6,14.3,14.9,15.7,16.2,17.2,17.4,17.9,18.6,19.0,19.8,20.5,21.1,22.6,23.0,23.3,24.4,27.5,28.2和28.6度的位置有衍射峰。3.权利要求2所述的共晶，其中，晶型i的x-射线粉末衍射图如图1所示。4.权利要求2或3所述的共晶，晶型i的热重分析曲线显示在30℃-150℃间有失重，失重量为0.5％。5.权利要求1所述的共晶，其中，瑞德西韦与3,5-二硝基苯甲酸的共晶为晶型a，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线粉末衍射光谱，晶型a的x-射线粉末衍射图中在2θ为4.8,8.9,10.5,14.3,15.9,16.9,19.7,21.4,23.5,24.5,和26.3度的位置有衍射峰；或者晶型a的x-射线粉末衍射图中在2θ为6.5,10.1,13.0,15.0,16.4,19.2,21.2,23.0,24.1,25.7和27.6度的位置有衍射峰；或晶型a的x-射线粉末衍射图中在2θ为4.8,6.5,8.9,10.1,10.5,13.0,14.3和15.0度的位置有衍射峰；或晶型a的x-射线粉末衍射图中在2θ为4.8,6.5,8.9,10.1,10.5,13.0,14.3,15.0,15.9,16.4,16.9,19.2和19.7度的位置有衍射峰；或晶型a的x-射线粉末衍射图中在2θ为4.8,6.5,8.9,10.1,10.5,13.0,14.3,15.0,15.9,16.4,16.9,19.2,19.7,21.2,21.4,23.0,23.5,24.1,24.5,25.7,26.3和27.6度的位置有衍射峰。6.权利要求5所述的共晶，其中，晶型a的x-射线粉末衍射图如图5所示。7.权利要求5或6所述的共晶，其中，晶型a的热重分析曲线显示在30℃-170℃间有失重，失重量为2.7％。8.一种制备权利要求2-4任一所述的共晶中的晶型i的方法，包括：将瑞德西韦与良溶剂混合，加入间硝基苯甲酸反应，于20℃-80℃挥干溶剂后，加入不良溶剂，于25℃-40℃下打浆，过滤，干燥，得到晶型i；其中，所述的良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和正丁酮的至少一种；所述的不良溶剂为乙醚、丙醚和异丙醚中的至少一种；瑞德西韦与所述不良溶剂的质量体积比为1g:10ml～1g:200ml，瑞德西韦与所述良溶剂的质量体积比为1g:5ml-1g:40ml；或者包括：将瑞德西韦与间硝基苯甲酸混合，加入烷烃类溶剂，混悬，于25℃-40℃打浆，过滤，干燥，得到晶型i；其中，所述的烷烃类溶剂为正己烷、环己烷和正庚烷中的至少一种；瑞德西韦与所述烷烃类溶剂的质量体积比为1mg:10ml～1mg:200ml；所述的瑞德西韦与间硝基苯甲酸的摩尔比为1:1～1:3。9.一种制备权利要求5-7任一所述的共晶中的晶型a的方法，包括：将瑞德西韦与良溶
剂混合，加入3,5-二硝基苯甲酸反应，于20℃-80℃挥干溶剂后，加入不良溶剂，于25℃-40℃下打浆，过滤，干燥，得到晶型a；其中，所述的良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮和正丁酮中的至少一种；瑞德西韦与良溶剂的质量体积比为1g:5ml-1g:40ml；所述的不良溶剂为乙醚、丙醚和异丙醚中的至少一种；瑞德西韦与不良溶剂的质量体积比为1g:10ml～1g:200ml；瑞德西韦与3,5-二硝基苯甲酸的投料摩尔比为1:1～1:3。10.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-7任一所述的共晶或权利要求8-9任一所述方法获得的共晶及药学上可接受的辅料；其中，按照质量比计，至少80％的瑞德西韦的共晶为晶型i或晶型a，所述共晶至少为组合物的总重量的0.1％-10％。

技术总结
本发明提供了瑞德西韦的共晶及其制备方法，属于药物化学领域。所述晶型I的XRPD图含有如下2θ值的特征峰：5.0,7.6,13.1,14.3,15.7,17.2,17.9,19.0,20.5,22.6,23.3,27.5和28.6度的位置有衍射峰；晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为4.8,8.9,10.5,14.3,15.9,16.9,19.7,21.4,23.5,24.5,和26.3度的位置有衍射峰。所述晶型均具有较好的稳定性、良好的溶解度和低引湿性，有利于储存、转移、生产工艺中操作，适于制备成制剂。适于制备成制剂。


技术研发人员：詹宁辛 孙垚 叶辉青 张杰 廖守主 陈勇 黄芳芳
受保护的技术使用者：广东东阳光药业有限公司
技术研发日：2021.12.06
技术公布日：2022/6/7