spp.)导致的梨浆虫病)和立克次体病(例如洛矶山斑疹热)。蜱还释放在宿主中导致炎症或麻痹的毒素。这些毒素有时对宿主是致命的。
14.同样地，家畜也易受寄生物侵扰。例如，牛和其它牛科动物受大量寄生物影响。在一些地区在牛中流行的寄生物是扇头蜱属(rhipicephalus)的蜱，特别是微小扇头蜱(rhipicephalus microplus)(牛蜱)、消色扇头蜱(rhipicephalus decoloratus)和具环扇头蜱(rhipicephalus annulatus)种的那些。蜱诸如微小扇头蜱(rhipicephalus microplus)(以前的微小牛蜱(boophilus microplus))是难以防治的，因为它们在放牧家畜的牧场产卵。该种蜱被认为是单宿主蜱，其在一只动物上度过未成熟和成虫阶段，随后雌蜱充血并从宿主脱落以在环境中产卵。蜱的生命周期是大约3至4周。除了牛之外，微小扇头蜱(rhipicephalus microplus)还可以侵扰水牛、马、驴、山羊、绵羊、鹿、猪和狗。动物上的沉重蜱负担可以降低产量并损害兽皮，以及传播疾病诸如巴贝虫病(“牛热病”)和微粒孢子虫病。
15.动物和人类也遭受内寄生物感染，包括例如蠕虫病，其由归类为绦虫(条虫)、线虫(蛔虫)和吸虫(trematodes)(扁虫或吸虫(flukes))的寄生物引起。这些寄生物不利地影响动物的营养，并导致猪、羊、马和牛的严重经济损失，以及影响伴侣动物和家禽。在动物和人类的胃肠道中存在的其它寄生物包括钩口线虫属(ancylostoma)、板口线虫属(necator)、蛔虫属(ascaris)、类圆线虫属(strongyloides)、毛线虫属(trichinella)、毛细线虫属(capillaria)、弓蛔虫属(toxocara)、弓蛔线虫属(toxascaris)、鞭虫属(trichuris)、蛲虫属(enterobius)和在血液或其它组织和器官中存在的寄生物诸如丝虫和类圆线虫属(strongyloides)、弓蛔虫属(toxocara)和毛线虫属(trichinella)的肠外阶段。
16.近年来，已经证实含有异噁唑和异噁唑啉的化合物对危害动物的寄生物是有效的。例如，us 7,964,204(授权给dupont，通过引用整体并入本文)公开了根据下面式(i)的异噁唑啉化合物，其对外寄生物和/或内寄生物是有活性的。
[0017][0018]
另外，公开的专利申请号us 2010/0254960 a1、wo 2007/070606 a2、wo 2007/123855 a2、wo 2010/003923 a1、us7951828和us7662972、us 2010/0137372 a1、us 2010/0179194 a2、us 2011/0086886 a2、us 2011/0059988 a1、us 2010/0179195 a1和wo 2007/075459 a2和美国专利号7,951,828和7,662,972描述了不同的其它杀寄生物异噁唑啉化合物。其它公开的描述不同的其它杀寄生物异噁唑啉化合物和包含它们的组合物的专利申请包括wo 2007/079162 a1、wo 2008/154528 a1、wo 2009/002809 a2、wo 2011/149749 a1、wo 2014/439475 a1、us 8,466,115、wo 2012/120399、wo 2014/039484、wo 2014/189837、(zoetis)和wo2012 120135a1(novartis)。wo 2012/089623描述了包含糖原质的局部局限性异噁唑啉组合物。wo 2013/039948 a1提供了包含至少一种异噁唑啉活性剂的局部兽用
组合物，且wo 2013/119442 a1提供了包含至少一种异噁唑啉活性剂的口服兽用组合物诸如软咀嚼剂。
[0019]
除了局部和口服剂型以外，有时可能将活性剂配制为长效组合物，这取决于例如各种活性剂的生理化学性质；这些性质包括，例如，溶解度、生物利用度等。例如，us 6,733,767和us 8,362,086提供了长效可注射组合物，其包含生物活性物质(例如，阿维菌素或米尔倍霉素)和生物学上可接受的聚合物。
[0020]
尽管在以上文件中描述了高活性的异噁唑啉活性剂和包含单独的异噁唑啉活性剂或与其它活性剂组合的异噁唑啉活性剂的组合物，仍然需要具有改善的效力、生物利用度和覆盖范围的更有效的异噁唑啉化合物和兽医组合物和方法，以保护动物免于内寄生物和/或外寄生物。更具体地，需要开发包含异噁唑啉化合物的长效可注射组合物，其具有良好生物利用度，并表现出减少的注射部位刺激，同时仍然在长持续时间(例如，从三(3)个月至六(6)个月)中对寄生物(例如，蚤和蜱)中有效。
[0021]
通过引用并入
[0022]
任意前述申请和在它们中或在它们的申请过程中引用的所有文件(“申请引用的文件”)、以及在申请引用的文件中引用或参考的所有文件、和在本文中引用或参考的所有文件(“本文引用的文件”)、以及在本文引用的文件中引用或参考的所有文件，以及任何生产商的指导、说明书、产品说明书、和在本文中或在本文通过引用并入的任何文件中提及的任意产品的产品插页，特此通过引用并入本文，且可以用于实践本发明。
[0023]
在本技术中对任意文件的引用或标识，不是承认该文件可用作本发明的现有技术。
技术实现要素：
[0024]
在第一方面，本发明提供了用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰的新的且创造性的长效可注射组合物，其包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉化合物、液体peg和/或药学上可接受的中性油、任选的共溶剂和任选的药学上可接受的添加剂或赋形剂。
[0025]
根据本发明的第一方面，已经发现，本发明的长效组合物通常表现出合乎需要的生物利用度和效力持续时间，同时在注射部位处引起微小刺激。所述组合物还会给温血和禽动物接受者提供合乎需要的安全性谱(profile)。另外，已经发现，这样的组合物的单次施用通常提供对一种或多种寄生物(例如，外寄生物)的有效活性，同时也倾向于提供快速起效、长活性持续时间和/或合乎需要的安全性谱。
[0026]
本发明包括本文描述的异噁唑啉化合物和组合物用于治疗或预防动物(野生的或驯化的)体内或表面上的寄生物感染和侵扰的用途或兽医学应用，所述动物包括家畜和伴侣动物诸如猫、狗、马、鸡、绵羊、山羊、猪、火鸡和牛，目的是给这些宿主清除这些动物经常遇到的寄生物。
[0027]
另外，本文描述的式(id)的化合物可用于保护作物、植物、植物繁殖材料或含有木材或源自木材的材料免于有害害虫。
[0028]
本发明还提供了用于治疗或预防动物中的寄生物感染和侵扰的方法，所述方法包括施用有效量的长效可注射组合物，其包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉化合物以及至少一种液体peg和/或药学上可接受的中性油和任选的共溶剂、药学上可接受的添加剂
和/或赋形剂，其中所述组合物不含有如本文中定义的药学上可接受的可生物降解的聚合物。已经令人惊奇地发现，本文描述的本发明的含有异噁唑啉的组合物与本领域已知的含有异噁唑啉活性剂的其它可注射组合物相比更快速地和在长持续时间中表现出针对有害寄生物(例如外寄生物诸如蚤和蜱)的优异广谱效力，同时在注射部位表现出微小刺激。
[0029]
本发明也提供了异噁唑啉在制备用于治疗或预防动物的寄生物的长效可注射组合物中的用途。
[0030]
在一个实施方案中，本发明提供了长效可注射组合物，其包含抗寄生物有效量的组合的至少一种下面式(i)的异噁唑啉和药学上或兽医学上可接受的液体载体，其中变量a1、a2、a3、a4、a5、a6、b1、b2、b3、r1、r2、r4、r5、w和n如本文中所定义。
[0031][0032]
在另一个实施方案中，本发明提供了长效可注射组合物，其包含式(ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[0033][0034]
其中x1、x2和x3各自独立地是h、卤素、c
1-c3烷基或c
1-c3卤代烷基。已经证实，包含式(ic)的化合物(其中x1是氯，x2是氟，且x3是cf3)的长效组合物令人惊讶地对微小扇头蜱(rhipicephalus microplus)具有持久的和优良的效力，具有快速起效和非常长的持续时间。
[0035]
在另一个实施方案中，所述长效可注射组合物和方法包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-n-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺作为活性剂。
[0036]
在其它实施方案中，所述长效可注射组合物还可以包含一种或多种另外的系统活性(systemically active)的活性剂。系统起作用的活性剂可以包括、但不限于：不同结构的异噁唑啉活性剂，系统起作用的新烟碱类活性剂，系统起作用的1-n-芳基吡唑活性剂，大环内酯诸如阿维菌素和米尔倍霉素化合物，环脂肽诸如依吗德塞或pf1022a，或其类似物，苯并咪唑，咪唑并噻唑，四氢嘧啶活性剂，有机磷酸酯活性剂，左旋咪唑，对郝青酰胺
(paraherquamide)活性剂和/或马可氟汀(marcfortine)活性剂，吡喹酮，氯氰碘柳胺，氯舒隆，莫仑太尔，噻嘧啶，多杀霉素(spinosyn)或多杀菌素(spinosoid)活性剂，氨基乙腈活性剂，芳基并唑-2-基氰基乙基活性剂和系统起作用的昆虫生长调节剂。在一个实施方案中，所述长效可注射组合物包含至少一种大环内酯活性剂，包括、但不限于，阿维菌素或米尔倍霉素。在某些实施方案中，所述阿维菌素或米尔倍霉素活性剂是依立诺克丁、伊维菌素、司拉克丁、弥拜菌素、米尔倍霉素d、杀螨菌素肟或莫昔克丁。
[0037]
在其它实施方案中，所述组合物和方法包含噻菌灵、奥苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、丙硫多菌灵、三氯苯达唑、非班太尔、左旋咪唑、噻嘧啶、莫仑太尔、吡喹酮、氯氰碘柳胺、氯舒隆、氨基乙腈活性剂或芳基并唑-2-基氰基乙基氨基活性剂中的至少一种。
[0038]
在第二方面，本发明提供了新的且创造性的杀虫的和杀寄生物的下示式(id)的异噁唑啉化合物：
[0039][0040]
其中x1是溴、氯、碘或氟；且x2是氯、氟或cf3；
[0041]
y是基团y-1、y-2、y-3、y-4(其中z是n或ch)、y-5或y-6
[0042][0043][0044]
且q是oh、-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3、-c(o)nhch2ch2sch3或(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3。
[0045]
式(id)的化合物对节肢动物害虫和寄生物是高活性的，且可用于保护动物(包括家畜和伴侣动物诸如猫、狗、马、鸡、绵羊、山羊、猪、火鸡和牛)免于侵扰或感染这样的动物的寄生物。本发明还提供了杀虫的式(id)的异噁唑啉化合物，其用于保护作物、植物、植物
繁殖材料或含有木材或源自木材的材料免于有害害虫。
[0046]
本发明的一个目的是，在本发明内不包括任何以前已知的产品、制造所述产品的工艺、或使用所述产品的方法，使得申请人保留放弃任何以前已知的产品、工艺或方法的权利，并特此公开。进一步指出，本发明无意在本发明的范围内包括不满足uspto(美国法典第35篇第112条，第一段)或epo(epc的第83款)的书面描述和实现要求的任何产品、制备所述产品的工艺、或使用所述产品的方法，使得申请人保留放弃任何以前描述的产品、制备所述产品的工艺、或使用所述产品的方法的权利，并特此公开。
[0047]
下面的详细描述公开或披露且包括这些和其它实施方案。
[0048]
发明详述
[0049]
长效可注射组合物
[0050]
在第一方面，本发明提供了用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰的新的且创造性的长效可注射组合物，其包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉化合物、液体peg和/或药学上可接受的中性油、和任选的共溶剂、药学上可接受的添加剂和/或赋形剂，其中不存在其它的如本文中定义的药学上可接受的聚合物。
[0051]
还提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的方法和用途，所述方法包括给有此需要的动物施用长效组合物，其包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉化合物、液体peg和/或药学上可接受的中性油、和任选的共溶剂、药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。
[0052]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉化合物和有效量的至少一种另外的活性剂、peg和/或药学上可接受的中性油、和任选的共溶剂、药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。
[0053]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0054]
a)抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，其为：
[0055]
i)式(i)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[0056][0057]
其中：
[0058]
a1、a2、a3、a4、a5和a6独立地选自cr3和n，前提条件是，a1、a2、a3、a4、a5和a6中的至多3个是n；
[0059]
b1、b2和b3独立地选自cr2和n；
[0060]
w是o或s；
c2烷氧基的取代基取代；
[0075]
q1是苯基环、5或6元杂环或8、9或10元稠合二环环系，所述环或环系任选地含有1-3个选自至多1个o、至多1个s和至多3个n的杂原子，每个环或环系任选地被一个或多个独立地选自r8的取代基取代；
[0076]
每个q2独立地是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自r9的取代基取代；
[0077]
q3是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自r9的取代基取代；且
[0078]
n是0、1或2；和/或
[0079]
ii)式(ii)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[0080][0081]
其中：
[0082]
r1是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、r7s(o)-、r7s(o)
2-、r7c(o)-、r7r8nc(o)-、r7oc(o)-、r7c(o)o-、r7c(o)nr
8-、-cn或-no2中的一个或多个取代；
[0083]
x是芳基或杂芳基，其可以是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、r7s(o)-、r7s(o)
2-、r7c(o)-、r7r8nc(o)-、r7oc(o)-、r7c(o)o-、r7c(o)nr
8-、-cn或-no2中的一个或多个取代；
[0084]
a1是氧；且
[0085]
a2是氧、nr2或cr7r8；
[0086]
g是g-1或g-2；
[0087][0088]
b1、b2、b3、b4和b5独立地是n或c-r9；
[0089]
y是氢、卤素、-cn；或y是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、
烷基环烷基、环烷基烷基、芳基或杂环基或杂芳基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、r7s(o)-、r7s(o)
2-、r7c(o)-、r7r8nc(o)-、r7oc(o)-、r7c(o)o-、r7c(o)nr
8-、-cn或-no2中的一个或多个取代；或y是y-1、y-2、y-3、y-4、y-5、y-6、y-7、y-8、y-9、y-10、y-11、y-12或y-13；
[0090][0091]
r2、r3独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基(thioalkyl)、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、r
10
s(o)-、r
10
s(o)
2-、r
10
c(o)-、r
10
c(s)-、r
10r11
nc(o)-、r
10r11
nc(s)-r
10
oc(o)-；
[0092]
r4、r5和r6独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、芳基或杂芳基；
[0093]
r7和r8独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
[0094]
r9是氢、卤素、-cn或烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、r7s(o)-、r7s(o)
2-、r7c(o)-、r7r8nc(o)-、r7oc(o)-、r7c(o)o-、r7c(o)nr
8-、-cn或-no2中的一个或多个取代；
[0095]r10
、r
11
、r
12
和r
13
各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；或
[0096]r10
与r
11
一起形成＝o、＝s或＝nr2；或
[0097]r12
与r
13
一起形成＝o、＝s或＝nr2；
[0098]
w是o、s或nr2；
[0099]
n是1-4；且
[0100]
m是0、1或2；和/或
[0101]
iii)式(iii)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
[0102][0103]
和/或
[0104]
iv)式(iv)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
[0105][0106]
和/或
[0107]
v)式(v)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[0108][0109]
其中r1、r2和r3独立地是h、cl、f或cf3；
[0110]
y是双自由基(diradical)基团
[0111]
且
[0112]
t是未被取代的或被下述基团取代的c
1-c
6-烷基：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、c
1-c
6-烷基硫基、c
1-c
6-烷基硫基、羧基、氨甲酰基或c
2-c
6-烷酰基，其可以是未被取代的或在烷基部分中被卤素取代；和/或
[0113]
vi)式(vi)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[0114][0115]
其中y是氢、氟、氯或溴；
[0116]
r1是被2-4个选自卤素、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基的取代基取代的苯基；
[0117]
r2是甲基、氟甲基、三氟甲基或全氟乙基；
[0118]r3a
和r
3b
独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；或r
3a
和r
3b
与它们所连接的碳一起组合以形成环戊基环或环己基环；
[0119]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0120]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0121]
d)任选的抗氧化剂；和
[0122]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0123]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0124]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0125]
a)抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，其为：
[0126]
i)如上所述的式(i)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；和/或
[0127]
ii)如上所述的式(ii)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；和/或
[0128]
iii)如上所述的式(iii)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；和/或
[0129]
iv)如上所述的式(iv)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；和/或
[0130]
v)如上所述的式(v)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；和/或
[0131]
vi)如上所述的式(vi)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；
[0132]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0133]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0134]
d)任选的抗氧化剂；和
[0135]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0136]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0137]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0138]
a)抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，其为：
[0139]
i)如上所述的式(i)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；和/或
[0140]
ii)如上所述的式(ii)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；和/或
[0141]
iii)如上所述的式(iii)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；和/或
[0142]
iv)如上所述的式(iv)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；和/或
[0143]
v)如上所述的式(v)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；和/或
[0144]
vi)如上所述的式(vi)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；
[0145]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0146]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0147]
d)任选的抗氧化剂；和
[0148]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0149]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0150]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0151]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(i)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0152]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0153]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0154]
d)任选的抗氧化剂；和
[0155]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0156]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0157]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0158]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(i)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0159]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0160]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0161]
d)任选的抗氧化剂；和
[0162]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0163]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0164]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0165]
a)抗寄生物有效量的至少一种上述式(i)的异噁唑啉活性剂，或其药学上可接受的盐；
[0166]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0167]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0168]
d)任选的抗氧化剂；和
[0169]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0170]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0171]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面
上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0172]
a)抗寄生物有效量的式(ia)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[0173][0174]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0175]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0176]
d)任选的抗氧化剂；和
[0177]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0178]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0179]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0180]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ia)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0181]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0182]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0183]
d)任选的抗氧化剂；和
[0184]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0185]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0186]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0187]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ia)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0188]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0189]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0190]
d)任选的抗氧化剂；和
[0191]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0192]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0193]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0194]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ia)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0195]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0196]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(glycol ether)(例如，包括，但是限于(but limited to)，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇(butyl diglycol)、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛(glycerol formal)或它们的组合；
[0197]
d)任选的抗氧化剂；和
[0198]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0199]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0200]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0201]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ia)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0202]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0203]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油、或它们的组合；
[0204]
d)任选的抗氧化剂；和
[0205]
e)任选的表面活性剂，和任选的至少一种其它的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0206]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0207]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0208]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ia)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0209]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0210]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、苯甲醇或它们的组合；
[0211]
d)任选的抗氧化剂；和
[0212]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0213]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0214]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0215]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ia)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0216]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0217]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0218]
d)任选的抗氧化剂；和
[0219]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0220]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0221]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0222]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ia)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0223]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0224]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是c
8-c
10
甘油三酯、苯甲醇或它们的组合；
[0225]
d)任选的抗氧化剂；和
[0226]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0227]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0228]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0229]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ia)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0230]
b)至少一种中性油，其中所述中性油是c
8-c
10
甘油三酯；
[0231]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0232]
d)任选的抗氧化剂；和
[0233]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0234]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0235]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0236]
a)抗寄生物有效量的式(ib)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[0237][0238]
其中
[0239]
r2独立地是卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基；
[0240]
r4是h或c
1-c6烷基；
[0241]
r5是任选地被一个或多个r7取代的c
1-c4烷基；且r7是c
2-c7烷基羰基、c
2-c7烷氧基
羰基、c
2-c7烷基氨基羰基、c
3-c9二烷基氨基羰基、c
2-c7卤代烷基羰基、c
2-c7卤代烷氧基羰基、c
2-c7卤代烷基氨基羰基、c
3-c9二卤代烷基氨基羰基(例如，-ch2c(o)nhch2cf3)；且
[0242]
n是0、1或2；
[0243]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0244]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0245]
d)任选的抗氧化剂；和
[0246]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0247]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0248]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0249]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ib)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0250]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0251]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0252]
d)任选的抗氧化剂；和
[0253]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0254]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0255]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0256]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ib)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0257]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0258]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0259]
d)任选的抗氧化剂；和
[0260]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0261]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0262]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0263]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ib)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0264]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0265]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛或它们的组合；
[0266]
d)任选的抗氧化剂；和
[0267]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0268]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0269]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0270]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ib)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0271]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0272]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油或它们的组合；
[0273]
d)任选的抗氧化剂；和
[0274]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0275]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0276]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0277]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ib)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0278]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0279]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、苯甲醇或它们的组合；
[0280]
d)任选的抗氧化剂；和
[0281]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0282]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0283]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0284]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ib)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0285]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0286]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0287]
d)任选的抗氧化剂；和
[0288]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0289]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0290]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0291]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ib)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0292]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0293]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是c
8-c
10
甘油三酯、苯甲醇或它们的组
合；
[0294]
d)任选的抗氧化剂；和
[0295]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0296]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0297]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0298]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ib)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0299]
b)至少一种中性油，其中所述中性油是c
8-c
10
甘油三酯；
[0300]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0301]
d)任选的抗氧化剂；和
[0302]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0303]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0304]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0305]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ii)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐，
[0306]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0307]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0308]
d)任选的抗氧化剂；和
[0309]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0310]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0311]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0312]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ii)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0313]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0314]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0315]
d)任选的抗氧化剂；和
[0316]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0317]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0318]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0319]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ii)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0320]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0321]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0322]
d)任选的抗氧化剂；和
[0323]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0324]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0325]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0326]
a)抗寄生物有效量的至少一种式ii-1.001至ii-1.025或ii-2.00至ii-2.018的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[0327][0328]
化合物ii-1.001至ii-1.025
[0329]
[0330][0331][0332]
化合物ii-2.001至ii-2.018
[0333]
[0334][0335]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0336]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0337]
d)任选的抗氧化剂；和
[0338]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
[0339]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0340]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式ii-1.001至ii-1.025或ii-2.00至ii-2.018的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0341]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0342]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0343]
d)任选的抗氧化剂；和
[0344]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0345]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0346]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0347]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式ii-1.001至ii-1.025或ii-2.00至ii-2.018的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0348]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0349]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0350]
d)任选的抗氧化剂；和
[0351]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0352]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0353]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0354]
a)抗寄生物有效量的式(iii)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；
[0355][0356]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0357]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0358]
d)任选的抗氧化剂；和
[0359]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0360]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0361]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0362]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iii)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0363]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0364]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0365]
d)任选的抗氧化剂；和
[0366]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0367]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0368]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0369]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iii)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0370]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0371]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0372]
d)任选的抗氧化剂；和
[0373]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0374]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0375]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0376]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iii)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0377]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0378]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛或它们的组合；
[0379]
d)任选的抗氧化剂；和
[0380]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0381]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0382]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0383]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iii)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0384]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0385]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油或它们的组合；
[0386]
d)任选的抗氧化剂；和
[0387]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0388]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0389]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0390]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iii)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0391]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0392]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、苯甲醇或它们的组合；
[0393]
d)任选的抗氧化剂；和
[0394]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0395]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0396]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0397]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iii)的异噁唑啉化合物，或其药学
上可接受的盐；
[0398]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0399]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0400]
d)任选的抗氧化剂；和
[0401]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0402]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0403]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0404]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iii)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0405]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0406]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是c
8-c
10
甘油三酯、苯甲醇或它们的组合；
[0407]
d)任选的抗氧化剂；和
[0408]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0409]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0410]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0411]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iii)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0412]
b)至少一种中性油，其中所述中性油是c
8-c
10
甘油三酯；
[0413]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0414]
d)任选的抗氧化剂；和
[0415]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0416]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0417]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0418]
iv)抗寄生物有效量的如上所述的式(iv)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0419]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0420]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0421]
d)任选的抗氧化剂；和
[0422]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0423]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0424]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0425]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iv)的异噁唑啉化合物，或其药学上
可接受的盐；
[0426]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0427]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0428]
d)任选的抗氧化剂；和
[0429]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0430]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0431]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0432]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iv)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0433]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0434]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0435]
d)任选的抗氧化剂；和
[0436]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0437]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0438]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0439]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iv)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0440]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0441]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛或它们的组合；
[0442]
d)任选的抗氧化剂；和
[0443]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0444]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0445]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0446]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iv)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0447]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0448]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽
油、芝麻油、大豆油和红花油或它们的组合；
[0449]
d)任选的抗氧化剂；和
[0450]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0451]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0452]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0453]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iv)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0454]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0455]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、苯甲醇或它们的组合；
[0456]
d)任选的抗氧化剂；和
[0457]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0458]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0459]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0460]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iv)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0461]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0462]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0463]
d)任选的抗氧化剂；和
[0464]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0465]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0466]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0467]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iv)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0468]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0469]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是c
8-c
10
甘油三酯、苯甲醇或它们的组合；
[0470]
d)任选的抗氧化剂；和
[0471]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0472]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0473]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0474]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(iv)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0475]
b)至少一种中性油，其中所述中性油是c
8-c
10
甘油三酯；
[0476]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0477]
d)任选的抗氧化剂；和
[0478]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0479]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0480]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0481]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(v)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0482]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0483]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0484]
d)任选的抗氧化剂；和
[0485]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0486]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0487]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0488]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(v)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0489]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0490]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0491]
d)任选的抗氧化剂；和
[0492]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0493]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0494]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0495]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(v)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0496]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0497]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0498]
d)任选的抗氧化剂；和
[0499]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0500]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0501]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含
[0502]
a)抗寄生物有效量的式(va)的异噁唑啉化合物：
[0503][0504]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0505]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0506]
d)任选的抗氧化剂；和
[0507]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0508]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0509]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0510]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(va)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0511]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0512]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0513]
d)任选的抗氧化剂；和
[0514]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0515]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0516]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0517]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(va)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0518]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0519]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0520]
d)任选的抗氧化剂；和
[0521]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0522]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0523]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0524]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(va)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0525]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0526]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二
醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛或它们的组合；
[0527]
d)任选的抗氧化剂；和
[0528]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0529]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0530]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0531]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(va)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0532]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0533]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油、或它们的组合；
[0534]
d)任选的抗氧化剂；和
[0535]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0536]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0537]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0538]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(va)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0539]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0540]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、苯甲醇或它们的组合；
[0541]
d)任选的抗氧化剂；和
[0542]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0543]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0544]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0545]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(va)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0546]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0547]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0548]
d)任选的抗氧化剂；和
[0549]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0550]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0551]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面
上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0552]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(va)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0553]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0554]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是c
8-c
10
甘油三酯、苯甲醇或它们的组合；
[0555]
d)任选的抗氧化剂；和
[0556]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0557]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0558]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0559]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(va)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0560]
b)至少一种中性油，其中所述中性油是c
8-c
10
甘油三酯；
[0561]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0562]
d)任选的抗氧化剂；和
[0563]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0564]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0565]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含
[0566]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(vi)的化合物，或其药学上可接受的盐；
[0567]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0568]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0569]
d)任选的抗氧化剂；和
[0570]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0571]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0572]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0573]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(vi)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0574]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0575]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0576]
d)任选的抗氧化剂；和
[0577]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0578]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0579]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0580]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(vi)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0581]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0582]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0583]
d)任选的抗氧化剂；和
[0584]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0585]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0586]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0587]
a)抗寄生物有效量的至少一种式(via)的化合物或其药学上可接受的盐；
[0588][0589]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0590]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0591]
d)任选的抗氧化剂；和
[0592]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0593]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0594]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0595]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(via)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0596]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0597]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0598]
d)任选的抗氧化剂；和
[0599]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0600]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0601]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0602]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(via)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0603]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0604]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0605]
d)任选的抗氧化剂；和
[0606]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0607]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0608]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0609]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(via)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0610]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0611]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛或它们的组合；
[0612]
d)任选的抗氧化剂；和
[0613]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0614]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0615]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0616]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(via)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0617]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0618]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油、或它们的组合；
[0619]
d)任选的抗氧化剂；和
[0620]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0621]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0622]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0623]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(via)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0624]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0625]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、苯甲醇或它们的组合；
[0626]
d)任选的抗氧化剂；和
[0627]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0628]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0629]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0630]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(via)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0631]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0632]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0633]
d)任选的抗氧化剂；和
[0634]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0635]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0636]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0637]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(via)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0638]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0639]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是c
8-c
10
甘油三酯、苯甲醇或它们的组合；
[0640]
d)任选的抗氧化剂；和
[0641]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0642]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0643]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0644]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(via)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0645]
b)至少一种中性油，其中所述中性油是c
8-c
10
甘油三酯；
[0646]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0647]
d)任选的抗氧化剂；和
[0648]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0649]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0650]
在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包含抗寄生物有效量的至少一种具有下式的式(ib)的异噁唑啉或其药学上可接受的盐：
[0651][0652]
其中
[0653]
r2独立地是卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基；
[0654]
r4是h或c
1-c6烷基；
[0655]
r5是任选地被一个或多个r7取代的c
1-c4烷基；且r7是c
2-c7烷基羰基、c
2-c7烷氧基羰基、c
2-c7烷基氨基羰基、c
3-c9二烷基氨基羰基、c
2-c7卤代烷基羰基、c
2-c7卤代烷氧基羰基、c
2-c7卤代烷基氨基羰基、c
3-c9二卤代烷基氨基羰基(例如，-ch2c(o)nhch2cf3)；且
[0656]
n是0、1或2。
[0657]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0658]
a)抗寄生物有效量的式(ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[0659][0660]
其中
[0661]
x1、x2和x3各自独立地是h、卤素、c
1-c3烷基或c
1-c3卤代烷基；
[0662]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0663]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0664]
d)任选的抗氧化剂；和
[0665]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0666]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0667]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0668]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0669]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0670]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0671]
d)任选的抗氧化剂；和
[0672]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0673]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0674]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0675]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0676]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0677]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0678]
d)任选的抗氧化剂；和
[0679]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0680]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0681]
在一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包含式(ic)的化合物，其中x1和x3独立地是卤素且x2是氢。
[0682]
在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包含式(ic)的化合物，其中x1、x2和x3各自独立地是卤素。
[0683]
在本发明的另一个实施方案中，所述长效可注射组合物包含式(ic)的化合物，其中x1和x3各自独立地是卤素且x2是c
1-c3卤代烷基。
[0684]
在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(ic)的化合物的长效可注射组合物，其中x1和x2独立地是卤素且x3是c
1-c3卤代烷基。
[0685]
在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(ic)的化合物的长效可注射组合物，其中x1和x2独立地是卤素且x3是cf3。
[0686]
在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(ic)的化合物的长效可注射组合物，其中x1和x3是氯且x2是氢。
[0687]
在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(ic)的化合物的长效可注射组合物，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3。
[0688]
在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(ic)的化合物的长效可注射组合物，其中x1和x3是氯且x2是氟。
[0689]
在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包含抗寄生物有效量的4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-n-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-十氢萘甲酰胺(naphthalanecarboxamide)(式ia的化合物)。
[0690]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0691]
a)抗寄生物有效量的式(ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[0692][0693]
其中
[0694]
x1和x3各自独立地是卤素或c
1-c3卤代烷基；且
[0695]
x2是卤素或氢；
[0696]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0697]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0698]
d)任选的抗氧化剂；和
[0699]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0700]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0701]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0702]
a)抗寄生物有效量的上面所示的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐，
[0703]
其中
[0704]
x1和x3各自独立地是卤素或c
1-c3卤代烷基；且
[0705]
x2是卤素或氢；
[0706]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0707]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0708]
d)任选的抗氧化剂；和
[0709]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0710]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0711]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0712]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0713]
其中
[0714]
x1和x3各自独立地是卤素或c
1-c3卤代烷基；且
[0715]
x2是卤素或氢；
[0716]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0717]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0718]
d)任选的抗氧化剂；和
[0719]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0720]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0721]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0722]
a)抗寄生物有效量的如上所示的式(ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
[0723]
其中
[0724]
x1和x2各自独立地是氯或氟；且
[0725]
x3是氯或cf3；
[0726]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0727]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0728]
d)任选的抗氧化剂；和
[0729]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0730]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0731]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0732]
a)抗寄生物有效量的如上所示的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐，
[0733]
其中
[0734]
x1和x2各自独立地是氯或氟；且
[0735]
x3是氯或cf3；
[0736]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0737]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0738]
d)任选的抗氧化剂；和
[0739]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0740]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0741]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0742]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0743]
其中
[0744]
x1和x2各自独立地是氯或氟；且
[0745]
x3是氯或cf3；
[0746]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0747]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0748]
d)任选的抗氧化剂；和
[0749]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0750]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0751]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0752]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0753]
其中
[0754]
x1和x2各自独立地是氯或氟；且
[0755]
x3是氯或cf3；
[0756]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0757]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛或它们的组合；
[0758]
d)任选的抗氧化剂；和
[0759]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0760]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0761]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0762]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0763]
其中
[0764]
x1和x2各自独立地是氯或氟；且
[0765]
x3是氯或cf3；
[0766]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0767]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油、或它们的组合；
[0768]
d)任选的抗氧化剂；和
[0769]
e)任选的至少一种表面活性剂和/或至少一种另外的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0770]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0771]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0772]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0773]
其中
[0774]
x1和x2各自独立地是氯或氟；且
[0775]
x3是氯或cf3；
[0776]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0777]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是c
8-c
10
甘油三酯、苯甲醇或它们的组合；
[0778]
d)任选的抗氧化剂；和
[0779]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0780]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0781]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0782]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0783]
其中
[0784]
x1和x2各自独立地是氯或氟；且
[0785]
x3是氯或cf3；
[0786]
b)至少一种中性油，其中所述中性油是c
8-c
10
甘油三酯；
[0787]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0788]
d)任选的抗氧化剂；和
[0789]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0790]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0791]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0792]
a)抗寄生物有效量的如上所示的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐
[0793]
其中
[0794]
x1和x3各自是氯；且
[0795]
x2是氟或氢；
[0796]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0797]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0798]
d)任选的抗氧化剂；和
[0799]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0800]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0801]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0802]
a)抗寄生物有效量的如上所示的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐，
[0803]
其中
[0804]
x1和x3各自是氯；且
[0805]
x2是氟或氢；
[0806]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0807]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0808]
d)任选的抗氧化剂；和
[0809]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0810]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0811]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0812]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0813]
其中
[0814]
x1和x3各自是氯；且
[0815]
x2是氟或氢；
[0816]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0817]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0818]
d)任选的抗氧化剂；和
[0819]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0820]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0821]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0822]
a)抗寄生物有效量的如上所示的式(ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
[0823]
其中
[0824]
x1是氯；
[0825]
x2是氟；且
[0826]
x3是cf3；
[0827]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0828]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0829]
d)任选的抗氧化剂；和
[0830]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0831]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0832]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0833]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐，
[0834]
其中
[0835]
x1是氯；
[0836]
x2是氟；且
[0837]
x3是cf3；
[0838]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0839]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0840]
d)任选的抗氧化剂；和
[0841]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0842]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0843]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0844]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0845]
其中
[0846]
x1是氯；
[0847]
x2是氟；且
[0848]
x3是cf3；
[0849]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0850]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0851]
d)任选的抗氧化剂；和
[0852]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0853]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0854]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0855]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0856]
其中
[0857]
x1是氯；
[0858]
x2是氟；且
[0859]
x3是cf3；
[0860]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0861]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛或它们的组合；
[0862]
d)任选的抗氧化剂；和
[0863]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0864]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0865]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0866]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0867]
其中
[0868]
x1是氯；
[0869]
x2是氟；且
[0870]
x3是cf3；
[0871]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0872]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油、或它们的组合；
[0873]
d)任选的抗氧化剂；和
[0874]
e)任选的至少一种表面活性剂和任选的至少一种另外的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0875]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0876]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0877]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0878]
其中
[0879]
x1是氯；
[0880]
x2是氟；且
[0881]
x3是cf3；
[0882]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0883]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、苯甲醇或它们的组合；
[0884]
d)任选的抗氧化剂；和
[0885]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0886]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0887]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0888]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0889]
其中
[0890]
x1是氯；
[0891]
x2是氟；且
[0892]
x3是cf3；
[0893]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0894]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0895]
d)任选的抗氧化剂；和
[0896]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0897]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0898]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0899]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0900]
其中
[0901]
x1是氯；
[0902]
x2是氟；且
[0903]
x3是cf3；
[0904]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0905]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是c
8-c
10
甘油三酯、苯甲醇或它们的组合；
[0906]
d)任选的抗氧化剂；和
[0907]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0908]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0909]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0910]
a)抗寄生物有效量的至少一种如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0911]
其中
[0912]
x1是氯；
[0913]
x2是氟；且
[0914]
x3是cf3；
[0915]
b)至少一种中性油，其中所述中性油是c
8-c
10
甘油三酯；
[0916]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0917]
d)任选的抗氧化剂；和
[0918]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0919]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0920]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0921]
a)抗寄生物有效量的如上所示的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐，
[0922]
其中
[0923]
x1和x3是氯；且
[0924]
x2是氟；
[0925]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0926]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0927]
d)任选的抗氧化剂；和
[0928]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0929]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0930]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0931]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐；
[0932]
其中
[0933]
x1和x3是氯；且
[0934]
x2是氟；
[0935]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0936]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[0937]
d)任选的抗氧化剂；和
[0938]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0939]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0940]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0941]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐
[0942]
其中
[0943]
x1和x3是氯；且
[0944]
x2是氟；
[0945]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0946]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[0947]
d)任选的抗氧化剂；和
[0948]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0949]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0950]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0951]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐
[0952]
其中
[0953]
x1和x3是氯；且
[0954]
x2是氟；
[0955]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0956]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛或它们的组合；
[0957]
d)任选的抗氧化剂；和
[0958]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0959]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0960]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0961]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐
[0962]
其中
[0963]
x1和x3是氯；且
[0964]
x2是氟；
[0965]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0966]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油、或它们的组合；
[0967]
d)任选的抗氧化剂；和
[0968]
e)任选的至少一种表面活性剂，和任选的至少一种另外的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0969]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0970]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0971]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐
[0972]
其中
[0973]
x1和x3是氯；且
[0974]
x2是氟；
[0975]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[0976]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是c
8-c
10
甘油三酯、苯甲醇或它们的组合；
[0977]
d)任选的抗氧化剂；和
[0978]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0979]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0980]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0981]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐
[0982]
其中
[0983]
x1和x3是氯；且
[0984]
x2是氟；
[0985]
b)至少一种中性油，其中所述中性油是c
8-c
10
甘油三酯；
[0986]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[0987]
d)任选的抗氧化剂；和
[0988]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0989]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0990]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[0991]
a)抗寄生物有效量的如上所示的式(ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
[0992]
其中
[0993]
x1、x2和x3各自是氯；
[0994]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[0995]
c)任选的至少一种共溶剂；
[0996]
d)任选的抗氧化剂；和
[0997]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[0998]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[0999]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1000]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐
[1001]
其中
[1002]
x1、x2和x3各自是氯；
[1003]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1004]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[1005]
d)任选的抗氧化剂；和
[1006]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1007]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[1008]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1009]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐
[1010]
其中
[1011]
x1、x2和x3各自是氯；
[1012]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1013]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[1014]
d)任选的抗氧化剂；和
[1015]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1016]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[1017]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1018]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐
[1019]
其中
[1020]
x1、x2和x3各自是氯；
[1021]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1022]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛或它们的组合；
[1023]
d)任选的抗氧化剂；和
[1024]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1025]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[1026]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1027]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐
[1028]
其中
[1029]
x1、x2和x3各自是氯；
[1030]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1031]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油、或它们的组合；
[1032]
d)任选的抗氧化剂；和
[1033]
e)任选的至少一种表面活性剂，和任选的至少一种另外的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1034]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[1035]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1036]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐
[1037]
其中
[1038]
x1、x2和x3各自是氯；
[1039]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或中性油；
[1040]
c)任选的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、苯甲醇或它们的组合；
[1041]
d)任选的抗氧化剂；和
[1042]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1043]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[1044]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1045]
a)抗寄生物有效量的如上所示的式(ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
[1046]
其中
[1047]
x1、x2和x3各自独立地是氯或氟；
[1048]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1049]
c)任选的至少一种共溶剂；
[1050]
d)任选的抗氧化剂；和
[1051]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1052]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[1053]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1054]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐
[1055]
其中
[1056]
x1、x2和x3各自独立地是氯或氟；
[1057]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1058]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[1059]
d)任选的抗氧化剂；和
[1060]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1061]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[1062]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或阻止(预防)动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1063]
a)抗寄生物有效量的如上所述的式(ic)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐
[1064]
其中
[1065]
x1、x2和x3各自独立地是氯或氟；
[1066]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1067]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶或仅仅部分地可溶于水；
[1068]
d)任选的抗氧化剂；和
[1069]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1070]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[1071]
式(i)至式(via)的化合物可以作为立体异构体存在，且存在的每种单独立体异构体被本文描述的结构式包括。所述各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体(atop isomer)。为了避免疑义，当异噁唑啉化合物(例如本文中所述的异噁唑啉活性剂中的任一种)包括两种或更多种立体异构体(例如(s)-和(r)-对映异构体)时，本文描述的没有明确地包括立体化学构型的式包括可能的立体异构体中的每一种。本领域技术人员会理解，活性异噁唑啉化合物的一种立体异构体可能相对于其它对映异构体具有更多活性和/或可能表现出有益的性质。另外，本领域技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备本文描述的异噁唑啉化合物的立体异构体。本文描述的异噁唑啉化合物含有在5元异噁唑啉环中的手性季碳原子(在以下结构中用星号(*)表示)；因此，所述化合物将含有至少两种可能立体异构体。作为式(ia)的化合物的一个实施例，从季碳产生的两种可能立体异构体显示为式(s)-ia和(r)-ia：
[1072][1073]
上面式(s)-ia的化合物具有在手性碳原子处的(s)构型，且式(r)-ia的化合物具有(r)构型。本文所绘制的分子图示遵循描绘立体化学的标准惯例。为了指示立体构型，从
绘图平面升起并朝向观察者的键用实心楔形表示，其中所述楔形的宽端连接至从绘图平面朝向观察者升起的原子。从绘图平面向下走并远离观察者的键用虚线楔形表示，其中所述楔形的窄端连接至进一步远离观察者的原子。恒定宽度线指示相对于用实心或虚线楔形显示的键具有相反或中性方向的键；恒定宽度线也描绘其中不意图指定特定立体构型的分子或分子部分中的键。
[1074]
在本发明的一个实施方案中，认为更有生物活性的对映异构体是式(s)-ia。类似地，认为式(ib)、(ic)和(ii)至(via)的异噁唑啉化合物的更有生物活性的对映异构体具有在异噁唑啉环的手性碳处的(s)构型。在某些实施方案中，本发明的异噁唑啉化合物或包含所述化合物的组合物富含表现出显著体外和体内活性的对映异构体(优性异构体(eutomer))，其与富含表现出显著更少的体外和体内活性的其它对应对映异构体(劣性异构体(distomer))的化合物或组合物相比具有有利的毒性谱。
[1075]
当对映异构体富集时，一种对映异构体以比另一种更大的量存在，且富集程度可以由对映体过量(“ee”)的表述来定义，其被定义为(2x-1)
·
100％，其中x是混合物中优势对映异构体的摩尔分数(例如，20％的ee对应于60:40的对映异构体比率)。在某些实施方案中，本发明的组合物包含具有至少50％对映体过量的化合物。在其它实施方案中，本发明的组合物包含具有至少75％对映体过量、至少90％对映体过量或至少94％对映体过量的更有活性的异构体的化合物。特别指出的是更有活性的异构体(优性异构体)的对映异构纯的实施方案。
[1076]
由于围绕与芳基或杂芳基环键合的酰胺键(例如与式(i)中的萘基键合的酰胺)的受限旋转，本发明的化合物也可以作为一种或多种构象异构体存在。本发明包含构象异构体的混合物。另外，本发明包括相对于其它构象异构体富集一种构象异构体的化合物。
[1077]
应当理解，由于异噁唑啉环上的季碳原子，除了式(ia)的化合物以外，式(i)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(ii-1.1001)至式(ii-1.025)、式(ii-2.001)至式(ii-018)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(va)、式(vi)和式(via)的其它异噁唑啉化合物也将具有至少两种可能的对映异构体。另外，某些化合物可能包括在一个或多个取代基中的其它手性中心。
[1078]
本发明包含外消旋混合物，例如，等量的式(i)至(via)的对映异构体。本发明还包括与外消旋混合物相比富集一种对映异构体的式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(ii-1.1001)至式(ii-1.025)、式(ii-2.001)至式(ii-018)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(va)、式(vi)或式(via)的化合物。也包括式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(ii-1.1001)至式(ii-1.025)、式(ii-2.001)至式(ii-018)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(va)、式(vi)或式(via)的化合物的基本上纯的对映异构体。
[1079]
因此，在一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包含抗寄生物有效量的至少一种式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(ii-1.1001)至式(ii-1.025)、式(ii-2.001)至式(ii-018)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(va)、式(vi)或式(via)的异噁唑啉，其基本上富集一种对映异构体，或其药学上可接受的盐。术语“基本上富集”是指，所述化合物以至少约1.5或更高的重量:重量比富集期望的对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的长效组合物包含至少一种式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(ii)、式(ii-1.1001)至式(ii-1.025)、式(ii-2.001)至式(ii-018)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(va)、式(vi)或式(via)的异噁唑啉化合物，其以至少2:1、至少5:1或至少10:1的重量:重量比富集一种对映异构体。
1.025)、式(ii-2.001)至式(ii-018)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(va)、式(vi)或式(via)的化合物，其以至少大约2:1或更大的重量:重量比富集(r)-对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(ii)、式(ii-1.1001)至式(ii-1.025)、式(ii-2.001)至式(ii-018)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(va)、式(vi)或式(via)的化合物，其以至少约5:1或更大的重量:重量比富集(r)-对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(ii)、式(ii-1.1001)至式(ii-1.025)、式(ii-2.001)至式(ii-018)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(va)、式(vi)或式(via)的化合物，其以至少大约10:1、20:1或更大的重量:重量比富集(r)-对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(ii)、式(ii-1.1001)至式(ii-1.025)、式(ii-2.001)至式(ii-018)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(va)、式(vi)或式(via)的化合物，其基本上是纯的(r)-对映异构体。
[1085]
在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包含抗寄生物有效量的至少一种在wo 2007/079162、wo 2007/075459和us 2009/0133319、wo 2007/070606和us 2009/0143410、wo 2009/003075、wo 2009/002809、wo 2009/024541、wo 2005/085216和us 2007/0066617、wo 2008/122375、wo 2014/439475 a1和wo2012 120135a1(它们都通过引用整体并入本文)中公开的异噁唑啉。
[1086]
在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包含抗寄生物有效量的至少一种在wo 2009/02451a2和wo 2011/075591a1(二者通过引用整体并入本文)中描述的异噁唑啉化合物。
[1087]
在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包含抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉，其为在wo 2009/02451a2中描述的化合物11-1，其具有以下结构：
[1088][1089]
在一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约0.5至约50％(w/v)的式(i)、(ia)、(ic)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(va)、(vi)或(via)中的任一个的异噁唑啉活性剂，或其药学上可接受的盐，作为外消旋混合物或富集如上所述的对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约1至约40％(w/v)的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(va)、(vi)或(via)中的任一个的异噁唑啉活性剂，或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约1至约30％(w/v)、约1至约20％(w/v)或约1至约15％(w/v)的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(va)、(vi)或(via)中的任一个的异噁唑啉活性剂，或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约0.5至约10％(w/v)或约0.5％至约5％(w/v)的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(va)、(vi)或(via)中的任一个的异噁唑啉活性剂，或其药学上可接受的盐。
[1090]
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约5至约40％(w/v)或约5至约
30％(w/v)的异噁唑啉活性剂，或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述组合物可以包含约10％至约40％(w/v)的异噁唑啉活性剂，或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约15％至约40％(w/v)、约15％至约35％(w/v)或约15％至约30％(w/v)的异噁唑啉化合物，或其药学上可接受的盐。
[1091]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1092]
a)约0.5-30％(w/v)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述式i至via中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
[1093]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1094]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂；
[1095]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1096]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1097]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足(complement)所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1098]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1099]
a)约0.5-20％(w/v)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述式i至via中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
[1100]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1101]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂；
[1102]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1103]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1104]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1105]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1106]
a)约5-30％(w/v)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述式i至via中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
[1107]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1108]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂；
[1109]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1110]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1111]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合
物中。
[1112]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1113]
a)约0.5-30％(w/v)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述式i至via中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
[1114]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1115]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[1116]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1117]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1118]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1119]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1120]
a)约0.5-20％(w/v)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述式i至via中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
[1121]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1122]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[1123]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1124]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1125]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1126]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1127]
a)约5-30％(w/v)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述式i至via中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
[1128]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1129]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[1130]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1131]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1132]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合
物中。
[1133]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1134]
a)约0.5-30％(w/v)的式(ia)的异噁唑啉活性剂(例如，式i-via的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
[1135][1136]
其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；
[1137][1138]
其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；
[1139][1140]
其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；
[1141]
[1142][1143]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1144]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛或它们的组合；
[1145]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1146]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1147]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1148]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1149]
a)约0.5-20％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：式(ia)、(s)-ia、(r)-ia、(ic)，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(r)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(va)、(s)-va、(via)或(s)-via；
[1150]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1151]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛或它们的组合；
[1152]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1153]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1154]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1155]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1156]
a)约1-20％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：式(ia)、(s)-ia、(r)-ia、(ic)，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(r)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(va)、(s)-va、(va)或(s)-via；
[1157]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1158]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛或它们的组合；
[1159]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1160]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1161]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，
且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1162]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1163]
a)约1-15％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(r)-ia、(ic)，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(r)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(va)、(s)-va、(va)或(s)-via；
[1164]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1165]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、甘油、丙二醇、环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或甘油缩甲醛或它们的组合；
[1166]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1167]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1168]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1169]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1170]
a)约0.5-30％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(r)-ia、(ic)，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(r)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(va)、(s)-va、(va)或(s)-via；
[1171]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1172]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油、或它们的组合；
[1173]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1174]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1175]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1176]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生
物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1177]
a)约0.5-20％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(r)-ia、(ic)，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(r)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(va)、(s)-va、(va)或(s)-via；
[1178]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1179]
c)任选的约5％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油、或它们的组合；
[1180]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1181]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1182]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1183]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1184]
a)约1-20％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(r)-ia、(ic)，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(r)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(va)、(s)-va、(va)或(s)-via；
[1185]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1186]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油、或它们的组合；
[1187]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1188]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1189]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1190]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1191]
a)约1-15％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(r)-ia、(ic)，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、
氟或cf3；(r)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(va)、(s)-va、(via)或(s)-via；
[1192]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1193]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、c
8-c
10
甘油三酯(例如810和812)、与亚油酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如818)、与琥珀酸组合的c
8-c
10
甘油三酯(例如829)、c
8-c
10
脂肪酸的丙二醇二酯(例如840)、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油、或它们的组合；
[1194]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1195]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1196]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1197]
a)约0.5-30％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(s)-va、(via)或(s)-via；
[1198]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1199]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、苯甲醇或它们的组合；
[1200]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1201]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1202]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1203]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1204]
a)约0.5-20％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(s)-va、(via)或(s)-via；
[1205]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1206]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、苯甲醇或它们的组合；
[1207]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1208]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1209]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1210]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1211]
a)约1-20％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(s)-va、(via)或(s)-via；
[1212]
或其药学上可接受的盐，
[1213]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1214]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、苯甲醇或它们的组合；
[1215]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1216]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1217]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1218]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1219]
a)约1-15％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(s)-va、(via)或(s)-via；
[1220]
或其药学上可接受的盐，
[1221]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1222]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是c
1-c6醇、苯甲醇或它们的组合；
[1223]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1224]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1225]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1226]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1227]
a)约0.5-30％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1228]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1229]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇
或它们的组合；
[1230]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1231]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1232]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1233]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1234]
a)约0.5-30％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1235]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1236]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是c
8-c
10
甘油三酯、苯甲醇或它们的组合；
[1237]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1238]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1239]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1240]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1241]
a)约0.5-30％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1242]
b)至少一种中性油，其中所述中性油是c
8-c
10
甘油三酯；
[1243]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[1244]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1245]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1246]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1247]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1248]
a)约0.5-20％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1249]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1250]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇
或它们的组合；
[1251]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1252]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1253]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1254]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1255]
a)约1-20％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1256]
或其药学上可接受的盐，
[1257]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1258]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇或它们的组合；
[1259]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1260]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1261]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1262]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1263]
a)约1-15％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1264]
或其药学上可接受的盐，
[1265]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1266]
c)任选的约1％至40％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇或它们的组合；
[1267]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1268]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1269]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1270]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1271]
a)约0.5-30％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1294]
或其药学上可接受的盐，
[1295]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或中性油；
[1296]
c)任选的约1％至20％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇或它们的组合；
[1297]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1298]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1299]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1300]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1301]
a)约1-15％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1302]
或其药学上可接受的盐，
[1303]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1304]
c)任选的约1％至20％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是c
8-c
10
甘油三酯、苯甲醇或它们的组合；
[1305]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1306]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1307]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1308]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1309]
a)约1-15％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1310]
或其药学上可接受的盐，
[1311]
b)至少一种中性油，其中所述中性油是c
8-c
10
甘油三酯；
[1312]
c)任选的约1％至20％(w/v)至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇、苯甲醇或它们的组合；
[1313]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1314]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1315]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1316]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1317]
a)约0.5-30％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1318]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1319]
c)任选的约2％至15％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇或它们的组合；
[1320]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1321]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1322]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1323]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1324]
a)约0.5-20％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1325]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1326]
c)任选的约2％至15％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇或它们的组合；
[1327]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1328]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1329]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1330]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1331]
a)约1-20％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1332]
或其药学上可接受的盐，
[1333]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1334]
c)任选的约2％至15％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇或它们的组合；
[1335]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1336]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1337]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1338]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1339]
a)约1-15％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(ia)、(s)-ia、(ic)，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1340]
或其药学上可接受的盐，
[1341]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1342]
c)任选的约2％至15％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇或它们的组合；
[1343]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1344]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1345]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1346]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1347]
a)约0.5-15％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(s)-ia或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1348]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1349]
c)任选的约2％至15％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇或它们的组合；
[1350]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1351]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1352]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1353]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1354]
a)约5-20％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(s)-ia或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3；如上所示；
[1355]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1356]
c)任选的约2％至15％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇或它们的组合；
[1357]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1358]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1359]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1360]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1361]
a)约5-15％(w/v)的下式的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：(s)-ia或(s)-ic，其中x1是氯，x2是氟且x3是cf3，如上所示；
[1362]
或其药学上可接受的盐，
[1363]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1364]
c)任选的约2％至10％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇或它们的组合；
[1365]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1366]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1367]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1368]
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1369]
a)约0.5-30％(w/v)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述式i至via中的任一个的化合物)，例如，式(ia)、(s)-ia、(r)-ia、(ic)的化合物，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(r)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(va)、(s)-va、(via)或(s)-via；
[1370]
或其药学上可接受的盐，
[1371]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1372]
c)任选的约5％至40％(w/v)的选自乙醇和异丙醇的共溶剂；
[1373]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1374]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1375]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1376]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1377]
a)约1-30％(w/v)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述式i至via中的任一个的化合物)，例如，式(ia)、(s)-ia、(r)-ia、(ic)的化合物，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(r)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(va)、(s)-va、(via)或(s)-via；
[1378]
或其药学上可接受的盐，
[1379]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或中性油；
[1380]
c)任选的约5％至40％(w/v)的选自乙醇和异丙醇的共溶剂；
[1381]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1382]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1383]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，
且其中所述液体peg和/或所述中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1384]
在其它的实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1385]
a)约1-20％(w/v)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式i-via的化合物)，例如，式(ia)、(s)-ia、(r)-ia、(ic)的化合物，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(r)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(va)、(s)-va、(via)或(s)-via；或其药学上可接受的盐，
[1386]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或中性油；
[1387]
c)任选的约5％至40％(w/v)的选自乙醇和异丙醇的共溶剂；
[1388]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1389]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1390]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或所述中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1391]
在其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其包含：
[1392]
a)约5-20％(w/v)或约5至约15％(w/v)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式i-via的化合物)，例如，式(ia)、(s)-ia、(r)-ia、(ic)的化合物，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(s)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；(r)-ic，其中x1、x2和x3独立地是氯、氟或cf3；如上所示的(iii)、(s)-iii、(iv)、(s)-iv、(va)、(s)-va、(via)或(s)-via；或其药学上可接受的盐，
[1393]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[1394]
c)任选的约5％至40％(w/v)的选自乙醇和异丙醇的共溶剂；
[1395]
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/v)的抗氧化剂；和
[1396]
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物；
[1397]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[1398]
本发明的另一个实施方案是用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其基本上由以下物质组成：
[1399]
a)抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式i-via的化合物)，和任选的至少一种另外的在本技术中鉴别的活性剂；
[1400]
b)液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1401]
c)任选的至少一种共溶剂，其中所述共溶剂是可与水混溶的极性溶剂；
[1402]
d)任选的抗氧化剂；和
[1403]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
[1404]
本发明的另一个实施方案是用于治疗和/或预防动物体内或表面上的寄生物感染和侵扰的长效可注射组合物，其由以下物质组成：
[1405]
a)抗寄生物有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式i-via的化合物)，和任选的至少一种另外的在本技术中鉴别的活性剂；
[1406]
b)液体peg和/或药学上可接受的中性油；
[1407]
c)至少一种共溶剂，其中所述共溶剂不可与水混溶；
[1408]
d)任选的抗氧化剂；和
[1409]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
[1410]
在本公开内容中和在权利要求书中，诸如“包含”、“包括”、“含有”和“具有”等术语可以具有在美国专利法中给它们指定的含义，且可以表示“包括”、“包含”等；“基本上由......组成”或“基本包括”同样具有在美国专利法中给它们指定的含义，且该术语是开放式的，从而允许比所述组成更多的其他成分的存在，只要所述组成的基本或新特征不被比所述组成更多的其他成分的存在改变，但现有技术实施方案除外。术语“由
……
组成”不包括在权利要求中没有指明的任何要素、步骤或成分。
[1411]
定义
[1412]
在本文中使用的术语具有它们在本领域中的惯常含义，除非另有说明。在式(i)的变量的定义中提及的有机部分(如术语卤素)是个体组员的单个列表的集合术语。前缀c
n-cm在每种情况下表示该基团中的可能的碳原子数目。
[1413]
术语“动物”在本文中用于包括所有哺乳动物、禽类和鱼类，且也包括所有脊椎动物。动物包括、但不限于猫、狗、牛、鸡、母牛、鹿、山羊、马、骆马(llmas)、猪、绵羊和牦牛。它也包括处于所有发育阶段(包括胚胎和胎儿期)的单个动物。在某些实施方案中，所述动物是非人动物。
[1414]
术语“基本上纯的”在本文中用于指示，化合物或对映异构体是至少约90％纯的、至少约95％、至少约98％纯的或更高。
[1415]
术语“烷基”表示饱和的直链的、支链的伯烃、仲烃或叔烃，包括具有1-20个原子的那些。在某些实施方案中，烷基将包括c
1-c
12
、c
1-c
10
、c
1-c8、c
1-c6或c
1-c4烷基。c
1-c
10
烷基的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基和它们的异构体。c
1-c
4-烷基是指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
[1416]
环状烷基或“环烷基”包括具有单个或多个稠合环的、含有3-10个碳原子的那些。在某些实施方案中，环烷基包括c
4-c7或c
3-c4环状烷基。环烷基的非限制性例子包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
[1421]
术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的烷基。例如c
1-c
4-卤代烷基包括、但不限于，氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。
[1422]
术语“卤代烯基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的烯基。
[1423]
术语“卤代炔基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的炔基。
[1424]“烷氧基”表示烷基-o-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“烯基氧基”、“炔基氧基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯基氧基”、“卤代炔基氧基”、“环烷氧基”、“环烯基氧基”、“卤代环烷氧基”和“卤代环烯基氧基”分别表示基团烯基-o-、炔基-o-、卤代烷基-o-、卤代烯基-o-、卤代炔基-o-、环烷基-o-、环烯基-o-、卤代环烷基-o-和卤代环烯基-o-，其中烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、卤代环烷基和卤代环烯基如上面所定义。c
1-c
6-烷氧基的例子包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、c2h
5-ch2o-、(ch3)2cho-、正丁氧基、c2h
5-ch(ch3)o-、(ch3)2ch-ch2o-、(ch3)3co-、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
[1425]
术语“烷基硫基”表示烷基-s-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基硫基”、“环烷基硫基”等表示卤代烷基-s-和环烷基-s-，其中卤代烷基和环烷基如上面所定义。
[1426]
术语“烷基亚磺酰基”表示烷基-s(o)-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基亚磺酰基”表示卤代烷基-s(o)-，其中卤代烷基如上面所定义。
[1427]
术语“烷基磺酰基”表示烷基-s(o)
2-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基磺酰基”表示卤代烷基-s(o)
2-，其中卤代烷基如上面所定义。
[1428]
术语烷基氨基和二烷基氨基表示烷基-nh-和(烷基)2n-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基氨基”表示卤代烷基-nh-，其中卤代烷基如上面所定义。
[1429]
术语“烷基羰基”、“烷氧基羰基”、“烷基氨基羰基”和“二烷基氨基羰基”表示烷基-c(o)-、烷氧基-c(o)-、烷基氨基-c(o)-和二烷基氨基-c(o)-，其中烷基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基羰基”、“卤代烷氧基羰基”、“卤代烷基氨基羰基”和“二卤代烷基氨基羰基”表示基团卤代烷基-c(o)-、卤代烷氧基-c(o)-、卤代烷基氨基-c(o)-和二卤代烷基氨基-c(o)-，其中卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷基氨基和二卤
代烷基氨基如上面所定义。
[1430]“芳基”表示具有单个环或多个稠合环的6-14个碳原子的单价芳族碳环基团。在某些实施方案中，芳基包括c
6-c
10
芳基。芳基包括、但不限于：苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。芳基可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、卤代环烷氧基、卤代环烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、环烷硫基、卤代环烷硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基-亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烯基亚磺酰基、卤代炔基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、卤代烷基-磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代炔基磺酰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(烷基)氨基、二(烯基)-氨基、二(炔基)氨基或三烷基甲硅烷基。
[1431]
术语“芳烷基”或“芳基烷基”表示通过双自由基亚烷基桥(-ch
2-)n与母体化合物键合的芳基，其中n是1-12，且其中“芳基”如上面所定义。
[1432]“杂芳基”表示1-15个碳原子、优选1-10个碳原子的单价芳族基团，其在环内具有一个或多个氧、氮和硫杂原子，优选1-4个杂原子，或1-3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化。这样的杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环，条件是，连接点是通过杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未取代的，或被一个或多个上面关于芳基所述的部分取代。
[1433]“杂环基”、“杂环的”或“杂环并”表示完全饱和的或不饱和的环状基团，例如，3-7元单环或4-7元单环；7-11元二环或10-15元三环环系，其在环中具有一个或多个氧、硫或氮杂原子，优选1-4个或1-3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化，且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在所述环或环系统的任意杂原子或碳原子处连接，且可以是未取代的，或被一个或多个上面关于芳基所述的部分取代。
[1434]
示例性的单环杂环基团包括、但不限于：吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基等。
[1435]
示例性的双环杂环基团包括、但不限于：吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基等。
[1436]
示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶
基、菲啶基、呫吨基等。
[1437]
卤素是指原子氟、氯、溴和碘。“卤代”的命名(例如如在术语卤代烷基中所例证的)表示从单取代到全卤取代的所有取代程度(例如以甲基为例，如氯甲基(-ch2cl)、二氯甲基(-chcl2)、三氯甲基(-ccl3))。
[1438]
术语“富集”是指，当重量:重量比是至少大约1.05或更高时，表现出有利显著的体外和体内活性的对映异构体(优性异构体)。
[1439]
立体异构体和多晶型形式
[1440]
如上面所指出的，本领域技术人员会理解，在本发明的组合物内的某些化合物可以作为光学活性的和外消旋的形式存在，且可以被分离。具有一个或多个手性中心(包括在硫原子处)的化合物可以作为单一对映异构体或非对映异构体或作为对映异构体和/或非对映异构体的混合物存在。例如，本领域众所周知，亚砜化合物可以是光学活性的，且可以作为单一对映异构体或外消旋混合物存在。另外，在本发明的组合物内的化合物可以包括一个或多个手性中心，其产生理论数目的光学活性异构体。当在本发明的组合物内的化合物包括n个手性中心时，所述化合物可以包含多达2n种光学异构体。本发明包括这样的组合物：其包含每种化合物的特定对映异构体或非对映异构体，以及具有本文描述的有用性质的本发明化合物的不同对映异构体和/或非对映异构体的混合物。另外，本发明包括这样的组合物：其包含一种或多种构象异构体(例如旋转异构体)以及构象异构体的混合物。异噁唑啉化合物的构象异构体可以通过围绕与芳基或杂芳基环键合的酰胺键(例如与式(i)中的萘基键合的酰胺)的旋转受限而产生。可以如下制备光学活性形式：例如，通过选择性结晶技术来拆分外消旋形式，通过从光学活性前体合成，通过手性合成，通过使用手性固定相的色谱分离，或通过酶法拆分。
[1441]
另外，在本发明的组合物内的化合物可以作为水合物或溶剂合物存在，其中特定化学计算量的水或溶剂与结晶形式的分子结合。本发明的组合物可以包括活性剂的水合物和溶剂合物。在某些实施方案中，本发明的组合物可以包括多达15％(w/w)、多达20％(w/w)或多达30％(w/w)的特定固体形式。
[1442]
盐
[1443]
在本发明的范围内也包括本文提供的本发明化合物的酸或碱盐(在适当时)。
[1444]
术语“酸盐”包括所述化合物与所有药学上可接受的无机或有机酸的盐。无机酸包括矿物酸(mineral acid)，诸如氢卤酸，诸如氢溴酸和盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括所有药学上可接受的脂族、脂环族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。在酸的一个实施方案中，所述酸是直链或支链、饱和的或不饱和的c
1-c
20
脂族羧酸(其任选地被卤素或羟基取代)或c
6-c
12
芳族羧酸。这样的酸的例子是碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟酸诸如羟乙酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲烷磺酸和水杨酸。二羧酸的例子包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸和马来酸。三羧酸的一个例子为柠檬酸。脂肪酸包括所有药学上可接受的带有4-24个碳原子的饱和或不饱和脂族或芳族羧酸。例子包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡庚糖酸(glycoheptonic acid)和乳糖酸。
[1445]
术语“碱盐”包括所述化合物与所述药学上可接受的无机或有机碱的盐，所述碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。用这类碱形成的盐包括例如碱金属
和碱土金属盐，包括、但不限于锂、钠、钾、镁或钙的盐。用有机碱形成的盐包括常用的烃和杂环胺盐，它们包括例如铵盐(nh4
)、烷基-和二烷基铵盐和环胺的盐，诸如吗啉和哌啶盐。
[1446]
在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包含有效量的至少一种异噁唑啉或其药学上可接受的盐以及至少一种其它活性剂。在一个实施方案中，所述长效可注射组合物包含有效量的至少一种式(i)至(vi)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种系统活性的其它活性剂。
[1447]
另外的兽医/药物活性成分可以与本发明的组合物一起使用。在某些实施方案中，所述另外的活性剂可以包括、但不限于杀螨剂(acaricide)、抗蠕虫剂(anthelmintic agent)、抗寄生物剂和杀昆虫剂(insecticide)。抗寄生物剂可以包括杀外寄生物剂和/或杀内寄生物剂。
[1448]
可以被包括在本发明的组合物中的兽医学药剂剂是本领域众所周知的(参见例如plumb’veterinary drug handbook,第5版,donald c.plumb编,blackwell publishing,(2005)或the merck veterinary manual,第9版,(2005年1月))，包括、但不限于：阿卡波糖、乙酰丙嗪马来酸酯、对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、乙酸、醋羟胺酸、乙酰半胱氨酸、阿维a、阿昔洛韦、丙硫多菌灵、沙丁胺醇硫酸酯、阿芬太尼、别嘌醇、阿普唑仑、烯丙孕素、金刚烷胺、阿米卡星硫酸盐、氨基己酸、氨戊酰胺氢硫酸盐、氨茶碱/茶碱、胺碘酮、阿米替林、苯磺酸氨氯地平、氯化铵、钼酸铵、阿莫西林、克拉维酸钾、两性霉素b脱氧胆酸盐、基于脂质的两性霉素b、氨苄西林、安普罗铵、抗酸剂(口服)、抗蛇毒血清、阿扑吗啡、安普霉素硫酸盐、维生素c、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿替洛尔、阿替美唑、苯磺阿曲库铵、阿托品硫酸盐、金诺芬(aurnofin)、金硫葡糖、阿扎哌隆、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氯芬、巴比妥酸盐、贝那普利、倍他米松、氯贝胆碱、比沙可啶、碱式水杨酸、博来霉素硫酸盐、十一烯酸勃地酮、溴化物、甲磺酸溴隐亭、budenoside、丁丙诺啡、丁螺环酮、白消安、酒石酸布托啡诺、卡麦角林、鲑鱼降钙素、骨化三醇、钙盐、卡托普利、卡茚西林钠、卡比马唑、卡铂、卡尼汀、卡洛芬、卡维地洛、头孢羟氨苄、头孢唑林钠、头孢克肟、氯舒隆、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢噻呋钠、头孢噻呋、头孢三嗪钠、头孢氨苄、头孢菌素、头孢匹林、炭(活化的)、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮氯氮 /-克利溴铵、氯噻嗪、马来酸氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、金霉素、绒促性素(hcg)、铬、西咪替丁、环丙沙星、西沙必利、顺铂、柠檬酸盐、克拉霉素、氯马斯汀富马酸盐、克仑特罗、克林霉素、氯法齐明、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯前列醇钠、二钾氯氮氯舒隆、氯唑西林、可待因磷酸盐、秋水仙碱、促皮质激素(acth)、替可克肽、环磷酰胺、环胞素、赛庚啶、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素d/放线菌素d、达肝素钠、达那唑、丹曲林钠、氨苯砜、地考喹酯、去铁胺甲磺酸盐、地拉考昔、地洛瑞林乙酸盐、去氨加压素乙酸盐、去氧皮质酮特戊酸盐、地托咪定、地塞米松、右泛醇、右雷佐生、右旋糖酐、地西泮、二氮嗪(口服)、双氯非那胺、双氯芬酸钠、双氯西林、枸橼酸乙胺嗪、己烯雌酚(des)、二氟沙星、地高辛、双氢速甾醇(dht)、地尔硫茶苯海明、二巯丙醇/bal、二甲亚砜、地诺前列素氨丁三醇、二苯基羟基胺、丙吡胺磷酸盐、多巴酚丁胺、多库酯/dss、甲磺酸多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多拉克丁、多沙普仑、多塞平、多柔比星、多西环素、依地酸盐钙二钠、乙二胺四乙酸钙、依酚氯铵、依那普利/依那普利拉、依诺肝素钠、恩氟沙星、硫酸麻黄碱、肾上腺素、依泊汀/红细胞生成素、依立诺克丁、依西太尔、
红霉素、艾司洛尔、环戊丙酸雌二醇、依他尼酸/依他尼酸钠、乙醇(乙醇)、依替膦酸钠、依托度酸、依托咪酯、安乐死剂w/戊巴比妥、法莫替丁、脂肪酸(必需/ω)、非尔氨酯、芬太尼、硫酸亚铁、非格司亭、非那雄胺、氟虫腈、氟苯尼考、氟康唑、氟胞嘧啶、氟氢可的松乙酸盐、氟马西尼、氟米松、氟尼辛葡甲胺、氟尿嘧啶(5-fu)、氟西汀、丙醋氟替卡松、氟伏沙明马来酸盐、甲吡唑(4-mp)、呋喃唑酮、呋塞米、加巴喷丁、吉西他滨、庆大霉素硫酸盐、格列美脲、格列吡嗪、高血糖素、糖皮质类固醇试剂、氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐、谷氨酰胺、格列本脲、甘油(口服)、格隆溴铵、戈那瑞林、灰黄霉素、愈创甘油醚、氟烷、谷他血红蛋白-200()、肝素、羟乙基淀粉、透明质酸钠、肼苯哒嗪、氢氯噻嗪、氢可酮二酒石酸盐、氢化可的松、氢吗啡酮、羟基脲、羟嗪、异环磷酰胺、吡虫啉、咪多卡二丙酸盐、亚胺硫霉素-西司他丁钠、丙米嗪、氨力农乳酸盐、胰岛素、干扰素α-2a(人类重组)、碘化物(钠/钾)、吐根(糖浆)、碘泊酸钠、右旋糖酐铁、异氟烷、异丙肾上腺素、异维a酸、异克舒令、伊曲康唑、依维菌素、白陶土/果胶、氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、乳果糖、亮丙立德、左旋咪唑、左乙拉西坦、左甲状腺素钠、利多卡因、林可霉素、碘塞罗宁钠、赖诺普利、洛莫司汀(ccnu)、虱螨脲、赖氨酸、镁、甘露醇、马波沙星、氮芥、美克洛嗪、甲氯芬那酸、美托咪定、中链甘油三酯、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮乙酸盐、美拉索明、褪黑激素、美洛昔康、美法仑、麦啶、巯嘌呤、美罗培南、二甲双胍、美沙酮、醋甲唑胺、乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐、甲巯咪唑、甲硫氨酸、美索巴莫、美索比妥钠、甲氨蝶呤、甲氧氟烷、亚甲蓝、哌甲酯、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑(metronidaxole)、美西律、米勃酮、咪达唑仑密比霉素(milbemycin)肟、矿物质油、米诺环素、米索前列醇、米托坦、米托蒽醌、吗啡硫酸盐、莫昔克丁(moxidectin)、纳洛酮、癸酸诺龙、萘普生、麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药、新霉素硫酸盐、新斯的明、烟酰胺、硝唑尼特、烯啶虫胺(nitenpyram)、呋喃妥因、硝酸甘油、硝普钠、尼扎替丁、新生霉素钠、制霉菌素、奥曲肽乙酸盐、奥沙拉秦钠、奥美拉唑、昂丹司琼、鸦片止泻药、奥比沙星、苯唑西林钠、奥沙西泮、奥昔布宁氯化物、羟吗啡酮、氧四环素、缩宫素、帕米膦酸二钠、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮库溴铵、巴龙霉素硫酸盐、帕罗西汀、青霉胺、一般信息青霉素类、青霉素、青霉素v钾、喷他佐辛、戊巴比妥钠、木聚硫钠、己酮可可碱、培高利特甲磺酸酯、苯巴比妥、酚苄明、保泰松、去氧肾上腺素、苯基丙醇胺、苯妥英钠、信息素类、非经肠道磷酸、维生素k1/维生素k-1、匹莫苯、哌嗪、吡利霉素、吡罗昔康、聚硫酸化的糖胺聚糖、泊那珠利、氯化钾、氯解磷定、哌唑嗪、泼尼松龙/泼尼松、扑米酮、普鲁卡因胺、丙卡巴肼、丙氯拉嗪、溴丙胺太林、疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)注射剂、丙泊酚、普萘洛尔、硫酸鱼精蛋白、伪麻黄碱、欧车前亲水胶、溴吡斯的明、美吡拉敏马来酸盐、乙胺嘧啶、米帕林、奎尼丁、雷尼替丁、利福平、s-腺苷基-甲硫氨酸(same)、盐水/高渗性泻药、司拉克丁(selamectin)、司来吉兰/l-得普尼林、舍曲林、司维拉姆、七氟烷、水飞蓟素/水飞蓟、碳酸氢钠、聚磺苯乙烯钠、葡萄糖酸锑钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、垂体生长激素、索他洛尔、大观霉素、螺内酯、司坦唑醇、链激酶、链佐星、二巯丁二酸、琥珀酰氯化胆碱、硫糖铝、舒芬太尼柠檬酸盐、磺胺氯达嗪钠、磺胺嘧啶/甲氧苄啶(trimethroprim)、磺胺甲唑/甲氧苄啶、磺胺地索辛(sulfadimentoxine)、磺胺地索辛/奥美普林、柳氮磺吡啶、牛磺酸、替泊沙林、特比萘芬、特布他林硫酸盐、睾酮、四环素、硫胂胺钠、维生素b1、硫鸟嘌呤、硫喷妥钠、塞替派、促甲状腺素、硫姆林、替卡西林二钠、替来他明/唑拉西泮、替米考星、硫普罗宁、妥布霉素硫
酸盐、妥卡尼、妥拉唑林、托芬那酸、托吡酯、曲马多、曲安奈德、曲恩汀、曲洛司坦、阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙、曲吡那敏、泰洛星、熊去氧胆酸、丙戊酸、钒、万古霉素、加压素、维库溴铵、维拉帕米、长春碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐、维生素e/硒、杀鼠灵钠、赛拉嗪、育亨宾、扎鲁司特、齐多夫定(azt)、乙酸锌/硫酸锌、唑尼沙胺及其混合物。
[1449]
在本发明的一个实施方案中，本领域已知的芳基吡唑类化合物诸如苯基吡唑类可以与异噁唑啉化合物组合在本发明的长效可注射组合物中。这样的芳基吡唑化合物的例子包括、但不限于在美国专利号6,001,384、6,010,710、6,083,519、6,096,329、6,174,540、6,685,954和6,998,131(它们都通过引用并入本文，各自转让给merial,ltd.,duluth,ga)中所述的那些。
[1450]
在本发明的另一个实施方案中，可以向本发明的组合物中加入一种或多种大环内酯或内酰胺，其作为杀螨剂、抗蠕虫剂和/或杀昆虫剂起作用。
[1451]
所述大环内酯包括、但不限于阿维菌素类(avermectins)诸如阿维菌素(abamectin)、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、爱普瑞菌素、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素、司拉克丁和ml-1,694,554和米尔倍霉素类诸如弥拜菌素、米尔倍霉素d、杀螨菌素肟、莫西克丁和奈马克丁。还包括所述阿维菌素类和米尔倍霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。芳基吡唑化合物与大环内酯的组合的例子包括、但不限于在美国专利号6,426,333、6,482,425、6,962,713和6,998,131(都通过引用并入本文-各自转让给merial,ltd.,duluth,ga)中描述的那些。
[1452]
大环内酯化合物是本领域已知的，且可以容易地商业上得到，或通过本领域已知的合成技术得到。可以参考可广泛得到的技术和商业文献。对于阿维菌素类、伊维菌素和阿维菌素，可以参考例如，m.h.fischer和h.mrozik,william c.campbell的著作“ivermectin and abamectin”,1989(由springer verlag.出版)或等人(1981),“avermectins structure determination”,j.am.chem.soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以查阅“veterinary parasitology”,第49卷,第1期,1993年7月,5-15。对于米尔倍霉素类，除了别的以外，可以参考davies h.g.等人,1986,“avermectins and milbemycins”,nat.prod.rep.,3,87-121,mrozik h.等人,1983,synthesis of milbemycins from avermectins,tetrahedron lett.,24,5333-5336,美国专利号4,134,973和ep 0 677 054。
[1453]
大环内酯类是天然产物，或是其半合成衍生物。阿维菌素类和米尔倍霉素类的结构是密切相关的，例如，通过共享复杂的16-元大环内酯环。天然产物阿维菌素类公开在美国专利号4,310,519中，且22,23-二氢阿维菌素化合物公开在美国专利号4,199,569中。除了别的以外，也提及美国专利号4,468,390、5,824,653、ep 0 007 812 a1、英国专利说明书1 390 336、ep 0 002 916和新西兰专利号237 086。天然存在的米尔倍霉素类描述在美国专利号3,950,360以及在“the merck index”第12版,s.budavari,编,merck&co.,inc.whitehouse station,new jersey(1996)中引用的不同参考文献中。拉替待克丁描述在“international nonproprietary names for pharmaceutical substances(inn)”,who drug information,第17卷,第4期,第263-286页,(2003)中。这些化合物类别的半合成衍生物是本领域众所周知的，且描述在例如美国专利号5,077,308、4,859,657、4,963,582、4,855,317、4,871,719、4,874,749、4,427,663、4,310,519、4,199,569、5,055,596、4,973,711、4,978,677、4,920,148和ep 0 667 054中。
[1454]
在本发明的另一个实施方案中，本发明包含长效可注射组合物，其包含异噁唑啉化合物以及来自被称作昆虫生长调节剂(igrs)的杀螨剂或杀昆虫剂类别的系统起作用的化合物。属于该组的化合物是从业人员众所周知的，且代表广范围的不同化学类别。这些化合物都通过干扰昆虫害虫的发育或生长来起作用。昆虫生长调节剂描述在例如美国专利号3,748,356、3,818,047、4,225,598、4,798,837、4,751,225、ep 0 179 022或u.k.2 140 010以及美国专利号6,096,329和6,685,954(都通过引用并入本文)中。
[1455]
在一个实施方案中，所述igr是模仿保幼激素的化合物。保幼激素模仿物的例子包括印楝素、苯虫醚、苯氧威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、吡丙醚、四氢印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2h)-酮。
[1456]
在一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包含有效量的至少一种式(i)至(via)的异噁唑啉或其药学上可接受的盐以及烯虫酯或吡丙醚。
[1457]
在另一个实施方案中，所述igr化合物是几丁质合成抑制剂。几丁质合成抑制剂包括克福隆、灭蝇胺、除虫脲、啶蜱脲、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲、氟酰脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲,1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。
[1458]
在本发明的另一个实施方案中，还可以将杀成虫剂、杀昆虫剂和杀螨剂加入本发明的长效组合物中。这些包括除虫菊素类(其包括瓜菊酯i、瓜菊酯ii、茉酮菊素i、茉酮菊素ii、除虫菊素i、除虫菊素ii及其混合物)和拟除虫菊酯类和氨基甲酸酯类(包括、但不限于苯菌灵、氯灭杀威、西维因、克百威、灭虫威、速灭威、蜱虱威、残杀威、涕灭威、丁酮威、杀线威、抗虫威和久效威)。在一个实施方案中，所述组合物可以包括氯菊酯以及异噁唑啉活性剂。
[1459]
在某些实施方案中，本发明的长效可注射组合物可以包括一种或多种抗线虫剂(antinematodal agent)，所述抗线虫剂包括、但不限于在苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶和有机磷酸酯类化合物中的活性剂。在某些实施方案中，在所述组合物中可能包括苯并咪唑，包括、但不限于，噻苯达唑、坎苯达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑、环地巴唑、非班太尔、硫菌灵和它的o,o-二甲基类似物。
[1460]
在其它实施方案中，本发明的长效可注射组合物可以包括咪唑并噻唑化合物，包括、但不限于四咪唑、左旋咪唑和布他米唑。在其它实施方案中，本发明的长效组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括、但不限于噻嘧啶、奥克太尔和莫仑太尔。合适的有机磷酸酯活性剂包括、但不限于蝇毒磷、美曲磷酯、哈洛克酮、萘肽磷和敌敌畏、庚烯磷、速灭磷、久效磷、tepp和杀虫畏。
[1461]
在其它实施方案中，本发明的长效可注射组合物可以包括抗线虫化合物吩噻嗪和哌嗪(作为中性化合物或以多种盐形式)、乙胺嗪、苯酚诸如二碘硝酚、砷剂诸如砷酰胺、乙醇胺诸如苄酚宁、氯苯磺酸噻苯氧铵和甲氧乙吡啶；花青染料包括吡维氯铵、恩波维铵和碘二噻宁；异硫氰酸盐包括双硫氰苯、舒拉明钠、酞己炔酯和各种天然产物，包括、但不限于潮霉素b、α-蛔蒿素和红藻氨酸。
[1462]
在其它实施方案中，本发明的长效可注射组合物可以包括抗吸虫剂(anti-trematodal agent)。合适的抗吸虫剂包括、但不限于竹桃霉素类(miracils)诸如竹桃霉素
d和mirasan；吡喹酮、氯硝西泮和它的3-甲基衍生物、奥替普拉、硫蒽酮、海恩酮、奥沙尼喹、硝硫氰胺、尼立达唑、硝羟碘苄腈、本领域已知的各种双酚化合物(包括毒菌酚、硫氯酚、硫双二氯酚亚砜和双氯硝基酚)；各种水杨酰苯胺化合物，包括三溴沙仑、羟氯扎胺、二氯尼特、雷复尼特、溴替尼特、溴沙奈和氯氰碘柳胺；三氯苯达唑、地芬尼泰、氯舒隆、三氯苯哌嗪和依米丁。
[1463]
抗绦虫(anticestodal)化合物也可以有利地用在本发明的长效组合物中，包括、但不限于，各种盐形式的槟榔碱、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龙霉素和巴龙霉素ii。
[1464]
在其它实施方案中，本发明的长效可注射组合物可以包括对节肢动物寄生物有效的其它活性剂。合适的活性剂包括、但不限于：溴烯杀、氯丹、ddt、硫丹、林丹、甲氧氯、毒杀芬、溴硫磷、乙基溴硫磷、三硫磷、毒虫畏、毒死蜱、巴毒磷、畜蜱磷、二嗪磷、除线磷(dichlorenthion)、乐果(diemthoate)、敌恶磷、乙硫磷、伐灭磷、杀螟硫磷、倍硫磷、甲基毒死蜱、碘硫磷、马拉硫磷、三溴磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、辛硫磷、胺丙畏、皮蝇磷、司替罗磷、烯丙菊酯、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、除虫菊素类、苄呋菊酯、苯甲酸苄酯、二硫化碳、克罗米通、除虫脲、二苯胺、双硫仑、硫氰酰基乙酸异冰片酯、烯虫酯、舒非仑、增效醚、鱼藤酮、醋酸三苯锡、氢氧化三苯锡、避蚊胺、避蚊酯和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4h)-二苯并呋喃甲醛(mgk-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1h-异吲哚-1,3(2h)二酮(mgk-264)、二丙基-2,5-吡啶二甲酸酯(mgk-326)和2-(辛基硫基)乙醇(mgk-874)。
[1465]
可以与异噁唑啉化合物组合用在本发明的长效组合物中的抗寄生物剂可以是生物活性肽或蛋白，包括、但不限于，缩肽，其通过刺激属于胰泌素受体家族的突触前受体而作用于神经肌肉接点，从而导致寄生物的麻痹和死亡。在缩肽的一个实施方案中，所述缩肽是依吗德塞(参见willson等人,parasitology,2003年1月,126(pt 1):79-86)。在另一个实施方案中，所述缩肽是pf1022a或其衍生物。
[1466]
在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物可以包含来自新烟碱类杀虫剂的活性剂。所述新烟碱类结合并抑制昆虫特异性的烟碱样乙酰胆碱受体。在一个实施方案中，可以与异噁唑啉化合物组合以形成本发明的长效可注射组合物的新烟碱类杀昆虫剂是吡虫啉。吡虫啉是一种众所周知的新烟碱类活性剂，并且是由bayer animal health销售的局部杀寄生物剂产品ii、k9和k9ii和来自piedmont animal health的口服软咀嚼组合物advantus
tm
中的关键活性成分。这类药剂描述在例如美国专利号4,742,060或ep 0 892 060中。
[1467]
在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物可以包含烯啶虫胺，即新烟碱类杀虫剂的另一种活性剂。烯啶虫胺具有下述化学结构，且是novartis animal health销售的口服产品capstar
tm
片剂中的活性成分。
[1468][1469]
烯啶虫胺当作为口服片剂每天施用时对成年蚤有活性。烯啶虫胺通过干扰正常神
经传递而起作用，并导致昆虫的死亡。烯啶虫胺具有对蚤非常快速地起作用。例如，capstar
tm
片剂在早至施用后30分钟就开始对蚤起作用，且被指示频繁至每天1次使用。但是，与capstar
tm
片剂一样，仅已知烯啶虫胺当作为系统杀寄生物剂口服施用时是有效的。
[1470]
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的长效组合物，其包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-n-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-十氢萘甲酰胺(式ia的化合物)以及烯啶虫胺。
[1471]
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的长效组合物，其包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-n-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-十氢萘甲酰胺(式ia的化合物)以及吡虫啉。
[1472]
在某些实施方案中，可以与本发明的长效组合物组合的杀昆虫剂是缩氨基脲，诸如氰氟虫腙。
[1473]
在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物可以有利地包括本领域已知的异噁唑啉化合物的组合。这些活性剂描述在wo 2007/079162、wo 2007/075459和us 2009/0133319、wo 2007/070606和us 2009/0143410、wo 2009/003075、wo 2009/002809、wo 2009/024541、wo 2005/085216和us 2007/0066617和wo 2008/122375中，它们都通过引用整体并入本文。
[1474]
在本发明的另一个实施方案中，球孢子酸及其衍生物(一类已知的杀螨剂、抗蠕虫剂、抗寄生物剂和杀昆虫剂)可以加入本发明的长效组合物中。这些化合物用于治疗或预防人类和动物中的感染，并且描述在例如美国专利号5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786中，全部特此通过引用整体并入。所述组合物可以包括一种或多种本领域已知的球孢子酸衍生物，包括全部立体异构体，诸如在上述引用的专利中描述的那些。
[1475]
在另一个实施方案中，氨基乙腈类(aad)化合物的抗蠕虫化合物诸如莫奈太尔(zolvix)等可以加入本发明的长效组合物中。这些化合物描述于，例如wo 2004/024704和美国专利号7,084,280(通过引用并入)；sager等人,veterinary parasitology,2009,159,49-54；kaminsky等人,nature第452卷,2008年3月13日,176-181。
[1476]
本发明的组合物还可以包括芳基并唑-2-基氰基乙基氨基类化合物，诸如在soll等人的美国专利号8,088,801(其整体并入本文)中描述的那些，和这些化合物的硫代酰胺衍生物，如在美国专利号7,964,621(其通过引用并入本文)中所述。
[1477]
本发明的长效可注射组合物也可以与对郝青酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物组合，包括德奎太尔(参见ostlind等人,research in veterinary science,1990,48,260-61；和ostlind等人,medical and veterinary entomology,1997,11,407-408)。对郝青酰胺家族的化合物是一类已知的化合物，其包括对某些寄生物具有活性的螺二氧杂环庚三烯并吲哚核(参见tet.lett.1981,22,135；j.antibiotics 1990,43,1380,and j.antibiotics 1991,44,492)。另外，结构上相关的马可氟汀(marcfortine)家族的化合物(诸如马可氟汀a-c)也是已知的，且可以与本发明的组合物组合(参见j.chem.soc.-chem.comm.1980,601和tet.lett.1981,22,1977)。关于对郝青酰胺衍生物的其它参考文献，可以参见，例如，wo 91/09961、wo 92/22555、wo 97/03988、wo 01/076370、wo 09/004432、美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，全部特此通过引用整体并入。
[1478]
一般而言，在本发明的长效组合物中包括约0.1μg至约1000mg的量的另外的活性
剂。更典型地，可以以约10μg至约500mg、约1mg至约300mg、约10mg至约200mg、或约10mg至约100mg的量包括另外的活性剂。
[1479]
在本发明的其它实施方案中，可以在所述组合物中包括另外的活性剂以递送约5μg/kg至约50mg/kg动物体重的剂量。在其它实施方案中，所述另外的活性剂可以以足以递送约0.01mg/kg至约30mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、或约0.1mg/kg至约10mg/kg动物体重的剂量的量存在。在其它实施方案中，所述另外的活性剂可以以约5μg/kg至约200μg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量存在。在本发明的另一个实施方案中，以约0.5mg/kg至约50mg/kg的剂量包括所述另外的活性剂。
[1480]
已经令人惊讶地发现，本发明的长效组合物(其包括至少一种异噁唑啉活性剂、至少一种液体peg和/或中性油和任选的共溶剂)是稳定的且对广谱外寄生物是有效的，并且如果包括另一种活性剂的话，也可能对内寄生物是有效的，持续延长的时间段；例如，三(3)至六(6)个月的时间段，同时表现出就注射部位而言有利的性质。
[1481]
本文提供的液体peg是在室温(20-30℃)为液体的那些聚乙二醇。聚乙二醇具有以下结构式：
[1482]
h-(o-ch
2-ch2)
n-oh。
[1483]
在上式中的n的非限制性例子是其中n是从1至约10,000(例如，约4至约25)的那些化合物。液体peg包括不同的聚乙二醇的组合。液体peg的非限制性例子包括peg 200、peg 300、peg 400、peg 600和peg 1000或它们的组合。
[1484]
从本发明的长效组合物特别地排除除了peg以外的药学上可接受的聚合物。从本发明的长效组合物特别地排除的药学上可接受的聚合物的例子包括聚丙交酯(polylactides)、聚乙交酯(polyglycolides)、聚己内酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二氧杂环己烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(马来酸酐)、甲壳质、壳聚糖和其中的共聚物、三元共聚物或组合或混合物，包括聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯的共聚物(例如，聚丙交酯-乙交酯共聚物(poly(lactide-co-glycolide))。
[1485]
在某些实施方案中，在所述组合物中可以包括泊洛沙姆。为了本文描述的组合物的目的，泊洛沙姆不被视作药学上可接受的聚合物，但是视作溶剂或表面活性剂。泊洛沙姆是环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段共聚物的家族。泊洛沙姆可以是液体、乳状白色糊剂或粉末，且由下述结构表示：
[1486][1487]
其中a是2-130之间的整数，且b是15-67之间的整数(参见，us3,740,421,通过引用并入本文)。泊洛沙姆可得自商业来源诸如basf和croda。可以用在本发明的组合物中的泊洛沙姆的一个例子是p-124，其在室温为固体。就容易地将所述组合物施用给动物而言，长效可注射组合物的粘度是一个重要参数。通常，约小于150厘泊(cps)的粘度是可接受的。因而，在一个实施方案中，本发明的组合物在25℃的粘度是约小于150cps。在其它实施方案
中，本发明的组合物在25℃的粘度是约小于140cps、小于约130cps或小于约120cps。在其它实施方案中，本发明的组合物在25℃的粘度是约小于110cps或小于约100cps。
[1488]
在所述长效可注射组合物中使用的共溶剂可以是单独的共溶剂或共溶剂的掺合物。可以将共溶剂用在本发明的组合物中以提高异噁唑啉活性剂的溶解度和/或降低所述组合物的粘度。在一个实施方案中，在本发明的长效可注射组合物中使用的共溶剂包括可在水中混溶的极性溶剂。这些共溶剂的非限制性例子包括乙醇、异丙醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚(dgme、)、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、丙二醇、甘油、碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯或碳酸乙烯酯)、2-吡咯烷酮、被取代的2-吡咯烷酮(包括n-甲基吡咯烷酮、1-乙基吡咯烷酮、1-辛基吡咯烷酮、1-十二基吡咯烷酮、1-异丙基吡咯烷酮、l-(仲-或叔-或正-丁基)吡咯烷酮、1-己基吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮、1-环己基吡咯烷酮、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷酮、1-(3-羟丙基)吡咯烷酮、1-(2-甲氧基乙基)-吡咯烷酮、1-(3-甲氧基丙基)吡咯烷酮和1-苄基吡咯烷酮)、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺(dma)、二甲基亚砜(dmso)、甘油缩甲醛或这些溶剂中的至少两种的混合物。
[1489]
在一个实施方案中，本发明的长效组合物包含极性质子溶剂，包括、但不限于，醇诸如c
1-c6醇，包括、但不限于，乙醇、异丙醇。在另一个实施方案中，所述极性质子溶剂是二醇，诸如甘油或丙二醇，或二醇醚诸如二乙二醇单乙基醚(transcutol)或其它常用的乙醇醚诸如上述的那些。
[1490]
在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包含极性非质子溶剂，包括、但不限于，n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或碳酸丙烯酯。
[1491]
在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物包括非水混溶的共溶剂或在水中具有仅部分溶解度的溶剂。非水混溶的溶剂包括脂族羧酸(包括脂肪酸)和甘油(甘油酯)的酯或脂族羧酸(包括脂肪酸)和丙二醇的酯。非水混溶的溶剂也包括对于可注射组合物而言可接受的油。这些共溶剂的非限制性例子包括苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、甘油三酯(包括中链甘油三酯诸如c
8-c
10
甘油三酯诸如癸酸/辛酸甘油三酯)、丙二醇衍生物(例如丙二醇单月桂酸酯)、辛酰己酰聚氧乙烯-8甘油酯(caprylocaproyl polyoxyl-8glycerides)(labrasol)(非离子的水可分散的表面活性剂、肉豆蔻酸异丙酯、或这些共溶剂中的至少两种的混合物。
[1492]
在一个实施方案中，本发明的组合物可以包括药学上可接受的中性油作为所述组合物的主要组分或作为与所述液体peg的共溶剂。当中性油与液体peg组合使用时，可能必须使用搭桥溶剂(bridging solvent)或表面活性剂来确保混溶性。一些中性油是分级分离的具有c8至c
10
的链长度的植物脂肪酸的甘油三酯，包括辛酸/癸酸甘油三酯。两种商购可得的产物被称作810和812。在另一个实施方案中，所述中性油是与亚油酸(约4-5％)组合的分级分离的具有c8和c
10
的链长度的植物脂肪酸的甘油三酯。一种商购可得的产物被称作818。在另一个实施方案中，所述中性油是与琥珀酸组合的分级分离的具有c8和c
10
的链长度的植物脂肪酸的甘油酯。一种商购可得的产物被称作829。在另一个实施方案中，所述中性油可以是具有c8和c
10
的链
长度的饱和植物脂肪酸的丙二醇二酯。一种商购可得的产物被称作840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。在另一个实施方案中，所述共溶剂可以是两种或更多种中性油的混合物。可接受包括在本发明的长效可注射组合物中的其它油包括、但不限于蓖麻油、棉籽油、芝麻油、大豆油和红花油。
[1493]
在一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约0.5％至约70％(w/v)的共溶剂。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约0.5％至约60％(w/v)或约1至约50％(w/v)的共溶剂。在另一个实施方案中，所述组合物可以包含约1％至约40％(w/v)、约5％至约50％(w/v)、约5％至约40％(w/v)或约5％至约35％(w/v)的共溶剂。在其它实施方案中，本发明的组合物可以包含约1％至约20％(w/v)、约2％至约15％(w/v)或约2％至约10％(w/v)的共溶剂。
[1494]
本发明的长效可注射组合物可以包括药学上可接受的添加剂或赋形剂。药学上可接受的添加剂和赋形剂包括、但不限于表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、ph稳定剂(例如缓冲剂)和其它无活性的赋形剂。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约0.01％至约20％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。在其它实施方案中，所述组合物可以包含约0.01％至约5％(w/v)、约0.1％至约10％(w/v)或约0.1％至约5％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。在其它实施方案中，所述组合物可以包含约5至约15％(w/v)或约5至约10％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。在另一个实施方案中，所述组合物可以包含约7至约10％的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
[1495]
表面活性剂可以以约0.1％至约10％(w/w)、约1％至约10％(w/w)或约5％至约10％(w/w)的浓度存在于本发明的组合物中。更典型地，表面活性剂可以以约0.1％至约5％(w/w)或约1至约5％(w/w)的浓度存在。可以用在所述组合物中的表面活性剂的例子包括、但不限于：单油酸甘油酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，脱水山梨糖醇酯(包括脱水山梨糖醇单油酸酯(20))，聚乙烯醇，聚山梨酸酯(包括聚山梨酯20和聚山梨酯80)，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(tpgs)，月桂基硫酸钠，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如泊洛沙姆诸如f87等)，聚乙二醇蓖麻油衍生物(包括聚氧乙烯35蓖麻油(el)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)、聚氧乙烯60氢化蓖麻油(rh60))；丙二醇单月桂酸酯()；甘油酯，包括甘油辛酸酯/癸酸酯(mcm)，聚乙二醇化甘油酯()，peg 300辛酸/癸酸甘油酯(767)，peg 400辛酸/癸酸甘油酯()，peg 300油酸甘油酯(m-1944cs),peg 300亚油酸甘油酯(m-2125cs)；聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇羟基硬脂酸酯，包括聚氧乙烯8硬脂酸酯(peg 400单硬脂酸酯)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(peg 1750单硬脂酸酯等)。聚乙二醇硬脂酸酯(同义词包括聚乙二醇(macrogol)硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、乙氧基化的硬脂酸酯；cas no.9004-99-3,9005-08-7)是混合的聚氧乙烯聚合物的单和二硬脂酸酯的混合物。聚乙二醇羟基硬脂酸酯是羟基硬脂酸的单-和二-酯与聚乙二醇的混合物。可以用在所述组合物中
的一种聚乙二醇羟基硬脂酸酯是聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包括表面活性剂聚乙二醇15 12-羟基硬脂酸酯(来自basf的hs 15)，即12-羟基硬脂酸的单-和二-酯与15摩尔的环氧乙烷的混合物。此外，这些化合物以及它们的量是本领域众所周知的。在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物可以包括聚氧乙烯35蓖麻油(el)作为表面活性剂。在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh 40)或聚氧乙烯60氢化蓖麻油作为表面活性剂。本发明的组合物也可以包括表面活性剂的组合。
[1496]
本发明的组合物可以含有其它惰性成分诸如抗氧化剂、防腐剂或ph稳定剂。这些化合物是组合物领域中众所周知的。可以将抗氧化剂诸如维生素e、α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、偏亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、正没食子酸丙酯、bha(丁羟茴香醚)、bht(丁基化的羟基甲苯)、bha和柠檬酸、单硫代甘油、叔丁基氢醌(tbhq)等加入本组合物中。基于组合物的总重量(w/w)，通常在本发明的组合物中包括约0.01％至约3％、或约0.01至约2％(w/v)的量的抗氧化剂。在另一个实施方案中，所述组合物含有约0.05至约1.0％(w/w)的一种抗氧化剂或抗氧化剂的混合物。
[1497]
防腐剂，诸如对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯)，适当地以在约0.01至约2.0％范围内的量用在所述组合物中，其中约0.05至约1.0％是特别优选的。其它防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、西三溴胺、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、咪脲、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯基乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞等。这些化合物的优选范围包括约0.01至约5％。
[1498]
也考虑使所述组合物的ph稳定的化合物。此外，这样的化合物以及如何使用这些化合物是本领域从业人员众所周知的。缓冲系统包括，例如，选自以下的系统：乙酸/乙酸盐、苹果酸/苹果酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、酒石酸/酒石酸盐、乳酸/乳酸盐、磷酸/磷酸盐、甘氨酸/甘氨酸盐、tris、谷氨酸/谷氨酸盐和碳酸钠。
[1499]
剂型可以含有约0.5mg至约5g活性剂或活性剂的组合。更典型地，在本发明的组合物中的活性剂的量将是约1mg至约3g。在另一个实施方案中，在所述组合物中的活性剂的量将是约20mg至约3g。在另一个实施方案中，存在于所述组合物中的活性剂的量将是约20mg至约2g、约20mg至约1.5g、或约20mg至约1g。在其它实施方案中，在所述组合物中的活性剂的量将是约20mg至约500mg、约30mg至约200mg、或约50mg至约200mg。在另一个实施方案中，存在于所述组合物中的活性剂的量将是约50mg至约2g、约50mg至约1g、或约50mg至约500mg。在本发明的另一个实施方案中，存在的活性剂的量将是约100mg至约2g、约100mg至约1g、或约100mg至约500mg。
[1500]
在另一个实施方案中，存在于本发明的组合物中的活性剂的量是约1mg至约500mg活性剂，约1mg至约100mg或约1mg至约25mg。在其它实施方案中，存在于所述组合物中的活性剂的量是约10mg、约50mg、或约10mg至约100mg。在其它实施方案中，存在于所述组合物中的活性剂的量是约50mg至约200mg、约100mg至约300mg、约100mg至约400mg、约200mg至约500mg、约300mg至约600mg、约400mg至约800mg、或约500mg至约1000mg。
[1501]
如下制备本发明的组合物：混合适当量的活性剂、液体peg和/或中性油、共溶剂
(如果存在的话)和任选的抗氧化剂、药学上可接受的添加剂和/或赋形剂以形成本发明的组合物。在某些实施方案中，通过遵循制备上述这些形式的方法可以得到本发明的组合物，制备这些形式的描述参见本领域技术人员已知的一般组合物教科书，例如remington-the science and practice of pharmacy(第21版)(2005),goodman&gilman’s the pharmacological basis of therapeutics(第11版)(2005)和ansel’s pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems(第8版),allen等人编,lippincott williams&wilkins,(2005)。
[1502]
治疗方法
[1503]
在本发明的另一个方面，提供了一种用于预防或治疗动物中的寄生物侵扰/感染的方法，所述方法包括给所述动物施用长效可注射组合物，其包含有效量的至少一种异噁唑啉化合物、液体peg和/或中性油、任选的共溶剂、和任选的抗氧化剂、药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。本发明的组合物具有对外寄生物(例如蚤和蜱)的持久效力，且在某些实施方案中，它们也可以对伤害动物的内寄生物有活性。
[1504]
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗或预防家畜动物中的寄生物侵扰或感染的方法，所述方法包括给所述动物施用长效可注射组合物，所述长效可注射组合物包含有效量的至少一种异噁唑啉活性剂。本发明的方法和组合物对其有效的外寄生物包括、但不限于蚤、蜱、螨、蚊、蝇和虱。在某些其中本发明的组合物包括一种或多种对内部寄生物有活性的另外活性剂的实施方案中，本发明的组合物和方法也可以对内寄生物是有效的，所述内寄生物包括、但不限于，动物和人类的消化道的绦虫、线虫、钩虫和蛔虫。
[1505]
在本发明的一个替代实施方案中，提供了用于治疗或预防家养动物中的寄生物侵扰或感染的方法，所述方法包括给所述动物施用长效可注射组合物，所述长效可注射组合物包含有效量的至少一种异噁唑啉活性剂。本发明的方法和组合物对其有效的外寄生物包括、但不限于蚤、蜱、螨、蚊、蝇和虱。在某些其中本发明的组合物包括一种或多种对内部寄生物有活性的另外活性剂的实施方案中，本发明的组合物和方法也可以对内寄生物是有效的，所述内寄生物包括、但不限于，动物和人类的消化道的绦虫、线虫、钩虫和蛔虫。
[1506]
在针对外寄生物的治疗的一个实施方案中，所述外寄生物是一种或多种昆虫或蛛形纲动物，包括栉首蚤属(ctenocephalides)、扇头蜱属(rhipicephalus)、革蜱属(dermacentor)、硬蜱属(ixodes)、牛蜱属(boophilus)、钝眼蜱属(amblyomma)、血蜱属(haemaphysalis)、璃眼蜱属(hyalomma)、疥螨属(sarcoptes)、痒螨属(psoroptes)、耳疥螨属(otodectes)、皮螨属(chorioptes)、皮蝇属(hypoderma)、畜虱属(damalinia)、毛虱属(linognathus)、血虱属(haematopinus)、盲虱属(solenoptes)、嚼虱属(trichodectes)和猫羽虱属(felicola)的那些。
[1507]
在针对外寄生物的治疗的另一个实施方案中，所述外寄生物来自栉首蚤属、扇头蜱属、革蜱属、硬蜱属和/或牛蜱属。治疗的外寄生物包括、但不限于蚤、蜱、螨、蚊、蝇、虱、丽蝇和它们的组合。具体例子包括、但不限于猫和狗蚤(猫栉首蚤(ctenocephalides felis)、栉首蚤属种(ctenocephalides sp.)等)、蜱(扇头蜱属种、硬蜱属种、革蜱属种、钝眼蜱属种等)和螨(蠕形螨属种、疥螨属种、耳疥螨属种等)、虱(嚼虱属种、姬螯螨属种、毛虱属种等)、蚊(伊蚊属种、库蚊属种、按蚊属种等)和蝇(黑角蝇属种包括扰血蝇(haematobia irritans)、家蝇属种、螫蝇属种包括厩螫蝇(stomoxys calcitrans)、皮蝇属种、锥蝇属种
等)。
[1508]
外寄生物的其它例子包括、但不限于蜱属牛蜱属，特别是以下种：微小扇头蜱(microplus)(牛蜱)、消色扇头蜱(decoloratus)、具环扇头蜱(annulatus)的那些；蝇蛆病诸如人皮蝇(dermatobia hominis)(在巴西被称作berne)和嗜人锥蝇(cochliomyia hominivorax)(绿蝇)；绵羊蝇蛆病诸如丝光绿蝇(lucilia sericata)、铜绿蝇(lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非被称作丽蝇打击)。蝇，合适的，即其成虫构成寄生物的那些，诸如扰血蝇(角蝇)和厩螫蝇(厩蝇)；虱诸如牛颚虱(linognathus vituli)等；和螨诸如疥螨(sarcoptes scabiei)和绵羊瘙螨(psoroptes ovis)。以上列表不是穷尽性的，且其它外寄生物是本领域众所周知对动物和人类有害的。这些包括、例如迁移性双翅类幼虫。
[1509]
在本发明的某些实施方案中，所述组合物还可以用于治疗内寄生物，诸如选自裸头绦虫属(anaplocephala)、钩口线虫属(ancylostoma)、板口线虫属(necator)、蛔虫属(ascaris)、毛细线虫属(capillaria)、古柏线虫属(cooperia)、复孔绦虫属(dipylidium)、恶丝虫属(dirofilaria)、棘球绦虫属(echinococcus)、蛲虫属(enterobius)、片形属(fasciola)、血矛线虫属(haemonchus)、结节线虫属(oesophagostomum)、胃线虫属(ostertagia)、弓蛔虫属(toxocara)、类圆线虫属(strongyloides)、弓蛔线虫属(toxascaris)、毛线虫属(trichinella)、鞭虫属(trichuris)和毛圆线虫属(trichostrongylus)的那些蠕虫以及其它。
[1510]
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和预防动物(野生的或家养的)体内或表面上的寄生物感染和侵扰的方法，所述动物包括家畜和伴侣动物诸如猫、狗、马、禽类(包括鸡)、绵羊、山羊、猪、鹿、火鸡和牛，目的是给这些宿主清除这样的动物经常遇到的寄生物。
[1511]
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防家畜动物(例如，绵羊和牛)或伴侣动物(包括、但不限于，猫和狗)中的寄生物感染和侵扰的方法和组合物。所述方法和组合物对于预防或治疗蚤和蜱对牛和绵羊的寄生物侵扰是特别有效的。
[1512]
在另一个实施方案中，将本发明的方法和组合物用于治疗或预防牛或绵羊中的寄生物感染和侵扰。当治疗家畜动物诸如牛或绵羊时，所述方法和组合物对微小扇头蜱(rhipicephalus microplus)(微小牛蜱(boophilus microplus))、扰血蝇(haematobia irritans)(角蝇)、厩螫蝇(stomoxys calcitrans)(厩蝇)和绵羊蝇蛆病诸如丝光绿蝇(lucilia sericata)、铜绿蝇(lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非被称作丽蝇皮肤蝇蛆病(blowfly strike))是特别有效的。
[1513]
术语“治疗(“treating”或“treat”或“treatment”)”意图指，将本发明的长效组合物施用给具有寄生物侵扰的动物，以根除侵扰接受治疗的动物的所述寄生物或减少寄生物的数目。应当指出，本发明的组合物可以用于防止这样的寄生物侵扰。
[1514]
术语“防止”(“prevent”或“prevention”)或“预防”(“prophylaxis”)意图指，在寄生物感染或侵扰已经发生之前，将本发明的长效组合物施用给动物，以便阻止所述感染或侵扰发生。通过在它们可以繁殖以建立侵扰或感染之前杀死攻击动物的新寄生物，在推荐的规则间隔施用长效组合物会有效地阻止动物中的新寄生物侵扰或感染。
[1515]
以如下所述的适合用于控制目标寄生物至期望程度的杀寄生物有效量施用本发明的组合物。在本发明的每个方面，可以针对单一害虫或它们的组合施用本发明的化合物
和组合物。
[1516]“抗寄生物有效量”是指足以根除侵扰动物的寄生物或减少侵扰动物的寄生物的数目的本发明组合物的量。在某些实施方案中，有效量的活性剂实现对靶寄生物的至少70％效力。在其它实施方案中，有效量的活性剂实现对靶害虫的至少80％或至少90％效力。优选地，有效量的活性剂将实现对靶寄生物的至少95％、至少98％或100％效力。
[1517]
通常，在1-5天的时间段中作为单剂量或分开剂量施用的约0.001至约100mg/千克体重的剂量将是令人满意的，但是当然可以存在指示更高或更低剂量范围的情况，并且这是在本发明的范围内。为特定宿主和寄生物确定特定剂量施用方案完全是在从业人员的常规技能范围内。
[1518]
在某些实施方案中，对于伴侣动物，从本发明的局部组合物施用的异噁唑啉活性剂的剂量是在约0.1至约50mg/千克体重之间。更典型地，施用的异噁唑啉活性剂的剂量是约0.5至约30mg/kg或约0.5至约30mg/kg体重。在另一个实施方案中，所述异噁唑啉活性剂的剂量将是约0.5至约20mg/kg、约0.5至约10mg/kg或约0.5至约5mg/kg体重。在另一个实施方案中，所述剂量将是约0.5至约2.5mg/kg体重。在另一个实施方案中，施用的异噁唑啉活性剂的剂量是约10至约30mg/kg、约15至约30mg/kg或约20至约30mg/kg体重。
[1519]
在其它实施方案中，施用的剂量可以更低，这取决于所述动物和所施用的异噁唑啉。例如，如果所述组合物包含异噁唑啉化合物的更有活性的对映异构体，可以施用更低的剂量。在某些实施方案中，所述剂量是约0.1至约30mg/kg体重。在另一个实施方案中，所述剂量可以是约0.1至约20mg/kg或约0.1至约10mg/kg体重。在另一个实施方案中，将使用约0.1至约5mg/kg、约0.1至约2.5mg/kg体重的剂量。在其它实施方案中，所述剂量可以是约1至约20mg/kg体重或约1至约10mg/kg。在另一个实施方案中，所述剂量可以是约5至约20mg/kg或约10至约20mg/kg体重。
[1520]
所述长效可注射组合物的剂量的体积通常小于约10ml/50kg正在治疗的动物的体重。在其它实施方案中，所述注射体积是约7ml/50kg体重。在其它实施方案中，所述注射体积是小于约5ml/50kg、小于约3ml/50kg体重或小于约2ml/50kg体重。在其它实施方案中，所述注射体积是约0.1至约2ml/50kg动物体重。在其它实施方案中，所述注射体积是约0.05至约1ml/50kg动物体重。
[1521]
在用于治疗家畜动物诸如牛或绵羊的其它实施方案中，施用的异噁唑啉活性剂的剂量可以是约0.1至约40mg/kg体重。更典型地，施用的剂量将是约1至约30mg/kg、约1至约20mg/kg、或约1至约10mg/kg体重。在另一个实施方案中，所述剂量可以是约10至约25mg/kg、约15至约30mg/kg体重或约20-30mg/kg体重。
[1522]
在用在家畜动物(例如，牛或绵羊)中的方法的一个实施方案中，本发明的包含异噁唑啉化合物的长效组合物具有约3个月或更久的至少约90.0％或更高的对外寄生物(包括、但不限于，蚤、蜱、螨)和寄生蝇的效力。在另一个实施方案中，本发明的长效组合物提供约3个月或更久的至少95.0％或更高的对外寄生物的效力。
[1523]
在另一个实施方案中，本发明的长效组合物提供2个月或更久的至少约80％的对家畜动物(例如，牛或绵羊)中的外寄生物的效力。在另一个实施方案中，本发明的长效组合物提供至少约2个月的约90％的对家畜动物(例如，牛或绵羊)中的外寄生物的效力。在另一个实施方案中，所述组合物提供约2个月或更久的约95％的效力。在另一个实施方案中，本
发明的长效组合物提供约3个月或更久的约90％的对家畜动物(例如，牛或绵羊)中的外寄生物的效力。在另一个实施方案中，所述组合物提供约3个月或更久的约95％的效力。
[1524]
在另一个实施方案中，本发明的长效组合物具有约3个月或更久的至少约80％的对外寄生物的效力。在另一个实施方案中，本发明的长效组合物提供3个月或更久的至少约90％的对外寄生物的效力。在另一个实施方案中，本发明的长效组合物提供3个月或更久的至少约95％的对外寄生物的效力。在另一个实施方案中，本发明的长效组合物提供约3个月至约6个月或更久的至少80％或至少90％的对家畜动物(例如，牛或绵羊)中的外寄生物的效力。
[1525]
在其它实施方案中，本发明的长效组合物具有约7个月或更久、约8个月或更久、或约9个月或更久的至少约90％的对外寄生物(包括、但不限于，蚤、蜱、螨和寄生蝇)的效力。在其它实施方案中，本发明的长效组合物具有约10个月或更久、约11个月(118months)或更久或甚至约12个月或更久的至少约90％的对外寄生物(包括、但不限于，蚤、蜱、螨和寄生蝇)的效力。
[1526]
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的试剂盒，其包含本发明的长效组合物和注射器。
[1527]
抗寄生物化合物
[1528]
在本发明的第二方面，提供了新的且创造性的杀虫的和杀寄生物的式(id)的异噁唑啉化合物：
[1529][1530]
其中x1是溴、氯、碘或氟；且x2是氯、氟或cf3；
[1531]
y是基团y-1、y-2、y-3、y-4(其中z是n或ch)、y-5或y-6
[1532][1533]
q是oh、-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3、-c(o)nhch2ch2sch3或(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3。
[1534]
本发明的第二方面至少包括以下特征：
[1535]
(a)在一个实施方案中，本发明提供了新的式(id)的化合物或其药学上或农业上可接受的盐，其对危害动物和植物的节肢动物害虫和寄生物有活性；
[1536]
(b)用于斗争和防治害虫和寄生物的兽医和杀虫组合物，其包含杀虫或杀寄生物有效量的式(id)的化合物或其药学上或农业上可接受的盐以及药学上或农业上可接受的载体或稀释剂；
[1537]
(c)植物繁殖材料(例如种子)，其包含至少一种式(id)的化合物或其农业上可接受的盐。
[1538]
(d)用于斗争节肢动物害虫和寄生物的兽医和杀虫组合物，其包含杀虫或杀寄生物有效量的本发明的化合物或其药学上或农业上可接受的盐以及至少一种另外的活性剂和药学上或农业上可接受的载体或稀释剂；
[1539]
(e)提供了用于治疗动物体内或表面上的寄生物侵扰/感染的方法，所述方法包括给有此需要的动物施用杀寄生物有效量的式(id)的化合物或其药学上可接受的盐；
[1540]
(f)用于预防动物的寄生物侵扰/感染的方法，其包括给有此需要的动物施用杀寄生物有效量的式(id)的化合物或其药学上可接受的盐；
[1541]
(g)用于斗争或防治害虫的方法，所述害虫对作物、植物、植物繁殖材料或含有木材或源自木材的材料有害，所述方法包括使所述作物、植物、植物繁殖材料或含有木材或源自木材的材料与杀虫有效量的式(id)的化合物或其农业上可接受的盐或包含所述化合物的组合物接触；
[1542]
(h)用于在场所斗争或防治害虫的方法，所述方法包括向所述场所施用杀虫或杀寄生物有效量的式(id)的化合物或其药学上或农业上可接受的盐；
[1543]
(i)式(id)的化合物或其药学上或农业上可接受的盐用于防治动物体内或表面上或作物、植物、植物繁殖材料或含有木材或源自木材的材料的表面上的害虫(包括寄生物)
的用途；和
[1544]
(j)式(id)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于防治害虫(包括寄生物)的兽医药物中的用途。
[1545]
本发明的一个重要方面是，提供这样的异噁唑啉活性剂：其与在结合至异噁唑啉环的季碳的苯基环上具有不同取代模式的异噁唑啉活性化合物相比表现出惊人的和意外的速效的和持久的对寄生物、特别是蜱的效力。因而，已经发现，与已知的异噁唑啉化合物(其中y是y-2且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3，但是在苯基环上具有不同的取代模式)相比，式(id)的化合物(其中y是y-2，q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3，x1是氟且x2是氯，其没有在wo 2007/079162a1或wo 2009/002890 a2中特别描述)对牛表面上的微小扇头蜱(以前的微小牛蜱)具有令人惊讶地改善的活性持续时间。
[1546]
此外，还已经发现，与已知的异噁唑啉化合物(其中y是y-2且q是y是y-2，q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3，但是在苯基环上具有不同的取代模式)相比，式(id)的化合物(其中y是y-2，q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3，x1是氟且x2是氯)对牛表面上的微小扇头蜱具有令人惊讶地改善的速效效力。
[1547]
在一个实施方案中，本发明提供了式(id)的化合物，其中基团y是y-1。在另一个实施方案中，y是y-2。在另一个实施方案中，y是y-3。在另一个实施方案中，y是y-4。在另一个实施方案中，y是y-5。在另一个实施方案中，y是y-6。
[1548]
在一个实施方案中，本发明提供了式(id)的化合物，其中y是y-1，x1是氟，且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-2，x1是氟，且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-3，x1是氟，且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。在另一个实施方案中，y是y-4，x1是氟，且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是氟，且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-6，x1是氟，且q是oh。
[1549]
在另一个实施方案中，本发明提供了式(id)的化合物，其中y是y-1，x1是氯，且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-2，x1是氯，且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-3，x1是氯，且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。在另一个实施方案中，y是y-4，x1是氯，且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是氯，且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-6，x1是氯，且q是oh。
[1550]
在一个实施方案中，y是y-1，x1是氟，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-1，x1是氟，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-1，x1是氟，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1551]
在另一个实施方案中，y是y-1，x1是氯，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-1，x1是氯，x2是氟且q是-c
(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-1，x1是氯，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1552]
在一个实施方案中，y是y-1，x1是溴，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-1，x1是溴，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-1，x1是溴，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1553]
在一个实施方案中，y是y-1，x1是碘，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-1，x1是碘，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-1，x1是碘，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1554]
在一个实施方案中，y是y-2，x1是氟，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-2，x1是氟，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-2，x1是氟，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1555]
在另一个实施方案中，y是y-2，x1是氯，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-2，x1是氯，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-2，x1是氯，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1556]
在一个实施方案中，y是y-2，x1是溴，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-2，x1是溴，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-2，x1是溴，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1557]
在一个实施方案中，y是y-2，x1是碘，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-2，x1是碘，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-2，x1是碘，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1558]
在一个实施方案中，y是y-3，x1是氟，x2是氯且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。在另一个实施方案中，y是y-3，x1是氟，x2是氟且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。在另一个实施方案中，y是y-3，x1是氟，x2是cf3且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。
[1559]
在另一个实施方案中，y是y-3，x1是氯，x2是氯且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。在另一个实施方案中，y是y-3，x1是氯，x2是氟且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。在另一个实施方案中，y是y-3，x1是氯，x2是cf3且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。
[1560]
在一个实施方案中，y是y-3，x1是溴，x2是氯且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。在另一个实施方案中，y是y-3，x1是溴，x2是氟且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。在另一个实施方案中，y是y-3，x1是溴，x2是cf3且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。
[1561]
在一个实施方案中，y是y-3，x1是碘，x2是氯且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。在另一个实施方案中，y是y-3，x1是碘，x2是氟且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。在另一个实施方案中，y是y-3，x1是碘，x2是cf3且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。
[1562]
在一个实施方案中，y是y-4，x1是氟，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-4，x1是氟，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-4，x1是氟，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1563]
在另一个实施方案中，y是y-4，x1是氯，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-4，x1是氯，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-4，x1是氯，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1564]
在一个实施方案中，y是y-4，x1是溴，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-4，x1是溴，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-4，x1是溴，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1565]
在一个实施方案中，y是y-4，x1是碘，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-4，x1是碘，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-4，x1是碘，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1566]
在一个实施方案中，y是y-5，x1是氟，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是氟，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是氟，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1567]
在另一个实施方案中，y是y-5，x1是氯，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是氯，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是氯，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1568]
在一个实施方案中，y是y-5，x1是溴，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是溴，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是溴，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1569]
在一个实施方案中，y是y-5，x1是碘，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是碘，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是碘，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3、-c(o)ch2s(o)2ch3或-c(o)nhch2ch2sch3。
[1570]
在一个实施方案中，y是y-6，x1是氟，x2是氯且q是oh。在另一个实施方案中，y是y-6，x1是氟，x2是氟且q是oh。在另一个实施方案中，y是y-6，x1是氟，x2是cf3且q是oh。
[1571]
在另一个实施方案中，y是y-6，x1是氯，x2是氯且q是oh。在另一个实施方案中，y是y-6，x1是氯，x2是氟且q是oh。在另一个实施方案中，y是y-6，x1是氯，x2是cf3且q是oh。
[1572]
在一个实施方案中，y是y-6，x1是溴，x2是氯且q是oh。在另一个实施方案中，y是y-6，x1是溴，x2是氟且q是oh。在另一个实施方案中，y是y-6，x1是溴，x2是cf3且q是oh。
[1573]
在一个实施方案中，y是y-6，x1是碘，x2是氯且q是oh。在另一个实施方案中，y是y-6，x1是碘，x2是氟且q是oh。在另一个实施方案中，y是y-6，x1是碘，x2是cf3且q是oh。
[1574]
在另一个实施方案中，y是y-1，x1是氟，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。在另一个实施方案中，y是y-1，x1是氯，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。
[1575]
在一个实施方案中，y是y-2，x1是氟，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。在另一个实施方案中，y是y-1，x1是氯，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。
[1576]
在一个实施方案中，y是y-3，x1是氟，x2是氯且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。在另一个实施方案中，y是y-3，x1是氟，x2是cf3且q是(-ch
2-)(-ch
2-)n(co)ch2s(o)2ch3，其中每个末端ch2键合至y-3的苄基碳。
[1577]
在一个实施方案中，y是y-4，其中z是ch，x1是氟，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。在另一个实施方案中，y是y-4，其中z是ch，x1是氟，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。在另一个实施方案中，y是y-4，x1是氟，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。
[1578]
在另一个实施方案中，y是y-4，x1是氯，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。在另一个实施方案中，y是y-4，x1是氯，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。在另一个实施方案中，y是y-4，x1是氯，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。
[1579]
在一个实施方案中，y是y-5，x1是氟，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是氟，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是氟，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。
[1580]
在另一个实施方案中，y是y-5，x1是氯，x2是氯且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是氯，x2是氟且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。在另一个实施方案中，y是y-5，x1是氯，x2是cf3且q是-c(o)nhch2c(o)nhch2cf3。
[1581]
在一个优选的实施方案中，本发明提供了下面显示的式(ie)的化合物或其药学上或药学上可接受的盐：
[1582][1583]
如上面所指出的，式(id)的异噁唑啉化合物可以作为立体异构体存在，因为在所述分子中存在手性中心。本文描绘的结构式包括各种立体异构体。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。
[1584]
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了式(id)的异噁唑啉化合物，和包含所述化合物的组合物，其富集一种对映异构体或其药学上或农业上可接受的盐。
[1585]
在另一个实施方案中，本发明提供了式(id)的异噁唑啉化合物，和包含所述化合物的组合物，其富集一种对映异构体或其药学上可接受的盐，所述对映异构体表现出具有有利毒性谱的显著体外和体内活性(优性异构体)。
[1586]
在本发明的一个实施方案中，认为式(id)的化合物的更有生物活性的对映异构体是下面显示的式(s)-id的化合物。因此，式(id)的异噁唑啉化合物的更有生物活性的对映异构体(其中y是y-1、y-2、y-3、y-4、y-5和y-6)具有在异噁唑啉环的手性碳处的(s)构型。
[1587]
在一个实施方案中，式(id)(包括(ie))的化合物或包含所述化合物的组合物以至少1.5:1的重量:重量比相对于其它对映异构体富集一种对映异构体。在另一个实施方案中，式(id)的化合物和包含所述化合物的组合物以至少2:1、至少5:1、至少10:1或至少20:1的重量:重量比富集一种对映异构体。
[1588]
在另一个实施方案中，式(id)的化合物或包含所述化合物的组合物是基本上纯的对映异构体。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物包含基本上富集一种对映异构体的式(id)的化合物。术语“基本上富集”是指，其中重量:重量比是至少约1.5:1或更高，有利于期望的对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物基本上富集(s)-对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物基本上富集(r)-对映异构体。
[1589]
在本发明的另一个实施方案中，式(id)的化合物或包含所述化合物的组合物以至少约2:1((s):(r))或更大的重量:重量比富集(s)-对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物或组合物包含式(id)的化合物，其以至少约5:1((s):(r))或更大的重量:重量比富集(s)-对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物包含式(id)的化合物，其以至少约10:1((s):(r))或更大的重量:重量比富集(s)-对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物包含式(id)的化合物，其以至少约20:1((s):(r))或更大的重量:重量比富集(s)-对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物包含式(id)的化合物，其基本上是纯的(s)-对映异构体。
[1590]
在一个实施方案中，本发明提供了下面显示的式(s)-ie的化合物或其药学上或药学上可接受的盐：
[1591][1592]
在另一个实施方案中，本发明提供了下面显示的式(r)-ie的化合物或其药学上或药学上可接受的盐：
[1593][1594]
在另一个实施方案中，本发明提供了杀虫的和杀寄生物的组合物，其包含式(s)-ie的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了杀虫的和杀寄生物的组合物，其包含式(r)-ie的化合物。为了避免疑惑，本发明的包含式(s)-ie或(r)-ie的化合物的组合物可以以上面关于式(id)的化合物讨论的比率富集期望的对映异构体。
[1595]
式(id)的化合物的制备方法
[1596]
通过从在us 7964204、us 8410153、us 8546,618、us 8217180、us 8 546613、us 7662972、us 8466115、us 8383659、us 8853186、us 8618126、us 2014/0371464、us 2015/0291612和wo 2014/090918(它们都通过引用整体并入本文)中描述的那些方法改进的方法，可以制备式(id)的化合物和在制备所述化合物的方法中使用的中间体。
[1597]
在一个实施方案中，根据在下面方案1中所示的一般方法，可以制备本发明的化合物，其中y、q、x1和x2如上面关于式(id)所定义，w是cl、br或i，且r是烷基。
[1598]
方案1
[1599][1600]
该一般方法描述在例如us 8,546,618中以制备其中y是y-2的化合物。使用适当地取代的式id-1和id-4的化合物，可以制备多种式(id)的化合物。用于制备式id-1、id-3、id-4和id-5的中间体的方法描述在us 8,546,618和us 8,217,180中，二者通过引用并入本文。从id-5形成式(id)的异噁唑啉化合物也描述在us 8,546,618和us 8,217,180中。关于中间体id-1、id-3、id-4和id-5(其可以用于制备式(id)的化合物)的制备方法的另外信息参见us 7,662,972、us 8,466,115、us 8,383,659、us 8,853,186、us 2014/0371464、us 2015/0291612和wo 2014/090918，都通过引用整体并入本文。
[1601]
动物健康应用
[1602]
i.兽医组合物:
[1603]
式(id)的化合物和包含所述化合物的组合物可用于预防和治疗动物中的寄生物侵扰/感染。本发明的组合物包含有效量的至少一种式(id)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂和任选的其它无活性的赋形剂。在一个优选的实施方案中，本发明的组合物包含有效量的式(ie)或(s)-ie的异噁唑啉或其药学上可接受的盐。所述组合物可以呈多种固体和液体形式，其适合用于向动物应用或施用的多种形式。例如，包含本发明的化合物的兽医组合物可以呈适合用于口服施用、注射施用(包括皮下和胃肠外施用)和局部施用(例如点涂或浇淋)的组合物。所述组合物意图施用给动物，包括、但不限于，哺乳动物、禽类和鱼。哺乳动物的例子包括、但不限于人类、牛、绵羊、山羊、骆
马、羊驼、猪、马、驴、狗、猫和其它家畜或家养哺乳动物。禽类的例子包括火鸡、鸡、鸵鸟和其它家畜或家养禽类。式(id)的化合物用于保护伴侣动物(诸如狗和猫)和家畜动物(诸如牛和绵羊)免于外寄生物的用途是特别有用的。
[1604]
如以上所讨论的，本发明的组合物可以呈适合用于口服应用的形式(参见，例如，美国专利号4,564,631，其特此通过引用整体并入)、饮食添加物、糖锭、锭剂、可咀嚼剂、片剂、硬或软胶囊剂、丸剂(bolus)、乳剂、水性或油性混悬剂、水性或油性溶液、口服灌服药组合物、可分散的粉剂或颗粒剂、预混合物、糖浆剂或酏剂、肠组合物或糊剂。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任何方法，可以制备旨在用于口服使用的组合物，且这样的组合物可以含有一种或多种甜味剂、苦味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供药学上美观且可口的制品。
[1605]
片剂可以含有与适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。可以不对片剂包衣，或可以通过公知技术给它们包衣，以便延缓在胃肠道中的崩解和吸收，且由此提供较长期限内的持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过在美国专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874(都通过引用整体并入本文)中描述的技术包衣以形成用于控释的渗透性治疗片剂。
[1606]
口服组合物包括硬明胶胶囊剂，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合。胶囊剂也可以是软明胶胶囊剂，其中将活性成分与水或可混溶的溶剂(诸如丙二醇、peg和乙醇)或油介质(例如花生油、液状石蜡或橄榄油)相混合。
[1607]
在一个实施方案中，可以在咀嚼片剂组合物或软咀嚼组合物(诸如在us 9,233,100 b2、us 9,259,417、us 2010/0087492、us 2006/0222684、us 2004/0151759、us 7955632、us 2015/0057321、us 2015/0057239和wo 2016/073347(都通过引用整体并入本文)中描述的那些)中施用式(id)的化合物。
[1608]
所述兽医组合物可以呈对于动物而言可口的和可接受的软咀嚼组合物(“软咀嚼剂”)的形式。除了活性成分(s)以外，本发明的软咀嚼物可以包括下述组分中的一种或多种：溶剂或溶剂的混合物，一种或多种填充剂，一种或多种粘合剂，一种或多种表面活性剂，一种或多种保湿剂，一种或多种润滑剂，一种或多种崩解剂，一种或多种着色剂，一种或多种抗微生物剂，一种或多种抗氧化剂，一种或多种ph调节剂和一种或多种矫味剂。
[1609]
可以用在本发明的组合物中的溶剂包括、但不限于：不同等级的液体聚乙二醇(peg)，包括peg 200、peg 300、peg 400和peg 540；碳酸丙烯酯；丙二醇；甘油三酯，包括、但不限于辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯(例如810和812、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯等；水、山梨醇溶液、甘油辛酸酯/癸酸酯和聚乙二醇化的甘油酯()或它们的组合。
[1610]
本领域已知的多种填充剂可以用在本发明的软咀嚼组合物中。填充剂包括、但不限于玉米淀粉、预胶化的玉米淀粉、大豆蛋白粉、玉米穗轴和玉米谷蛋白餐等。在某些实施方案中，两种或更多种填充剂的组合可以用在所述组合物中。
[1611]
可以用在本发明的组合物中的粘合剂包括、但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维
酮)，交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，不同等级的聚乙二醇，包括peg 3350、peg 4000、peg 6000、peg 8000和甚至peg 20,000等；乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(例如共聚维酮)，诸如由basf通过商业名称va 64销售的产品等；淀粉诸如马铃薯淀粉、木薯淀粉或玉米淀粉；糖蜜、玉米糖浆、蜂蜜、枫糖浆和不同类型的糖；或两种或更多种粘合剂的组合。
[1612]
可以用在所述组合物中的保湿剂包括、但不限于甘油(在本文中也被称作丙三醇)、丙二醇、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等。不同等级的聚乙二醇也可以用作保湿剂。
[1613]
表面活性剂可以以约0.1％至约10％(w/w)、约1％至约10％(w/w)或约5％至约10％(w/w)的浓度存在于可咀嚼的组合物中。更典型地，表面活性剂可以以约0.1％至约5％(w/w)或约1至约5％(w/w)的浓度存在。可以用在所述组合物中的表面活性剂的例子包括、但不限于：单油酸甘油酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，脱水山梨糖醇酯(包括脱水山梨糖醇单油酸酯(20))，聚乙烯醇，聚山梨酯(包括聚山梨酯20和聚山梨酯80)，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(tpgs)，月桂基硫酸钠，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如泊洛沙姆诸如f87等)，聚乙二醇蓖麻油衍生物(包括聚氧乙烯35蓖麻油(el)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)、聚氧乙烯60氢化蓖麻油(rh60))；丙二醇单月桂酸酯()；甘油酯(包括甘油辛酸酯/癸酸酯(mcm)、聚乙二醇化的甘油酯()、peg 300辛酸/癸酸甘油酯(767)、peg 400辛酸/癸酸甘油酯()、peg 300油酸甘油酯(m-1944cs)、peg 300亚油酸甘油酯(m-2125cs))；聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇羟基硬脂酸酯，包括聚氧乙烯8硬脂酸酯(peg 400单硬脂酸酯)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(peg 1750单硬脂酸酯等。聚乙二醇硬脂酸酯(同义词包括聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、乙氧基化的硬脂酸酯；cas no.9004-99-3、9005-08-7)是混合的聚氧乙烯聚合物的单和二硬脂酸酯的混合物。聚乙二醇羟基硬脂酸酯是羟基硬脂酸的单-和二-酯与聚乙二醇的混合物。可以用在所述组合物中的一种聚乙二醇羟基硬脂酸酯是聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯。在另一个实施方案中，所述组合物可以包括表面活性剂聚乙二醇15 12-羟基硬脂酸酯(来自basf的hs 15)，即12-羟基硬脂酸的单-和二-酯与15摩尔的环氧乙烷的混合物。此外，这些化合物以及它们的量是本领域众所周知的。在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物可以包括聚氧乙烯35蓖麻油(el)作为表面活性剂。在其它实施方案中，所述可咀嚼的组合物可以包括聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh 40)或聚氧乙烯60氢化蓖麻油(rh60)作为表面活性剂。本发明的组合物也可以包括表面活性剂的组合。
[1614]
所述可咀嚼的组合物可以含有其它惰性成分诸如抗氧化剂、防腐剂、或ph稳定剂。这些化合物是组合物领域中众所周知的。可以将抗氧化剂加入本发明的组合物中以抑制活性剂的降解。合适的抗氧化剂包括、但不限于：α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、偏亚硫酸钠、正没食子酸丙酯、bha(丁羟茴香醚)、bht(丁基化的羟
基甲苯)单硫代甘油等。
[1615]
本发明的可咀嚼的组合物也可以包括一种或多种润滑剂和/或加工助剂。在某些情况下，所述润滑剂/加工助剂也可以作为溶剂起作用，且因此，本发明的组合物的一些组分可能具有双重功能。润滑剂/加工助剂包括、但不限于不同分子量范围的聚乙二醇(包括peg 3350(dow chemical)和peg 4000)、玉米油、矿物油、氢化植物油(sterotex或lubritab)、花生油和/或蓖麻油。
[1616]
许多矫味剂可以用在本发明的组合物中以改善口服兽医组合物的适口性。优选的矫味剂是不从动物来源衍生出的那些。在不同的实施方案中，可以使用从水果、肉(包括、但不限于猪肉、牛肉、鸡肉、鱼肉、家禽等)、蔬菜、奶酪、咸肉、奶酪-咸肉和/或人工调味剂衍生出的矫味组分。通常基于与将摄入软咀嚼剂的生物有关的考虑来选择矫味组分。例如，马可能喜欢苹果矫味组分，而狗可能喜欢肉矫味组分。尽管源自非动物来源的矫味组分是优选的，在某些实施方案中，可以使用含有牛肉或肝提取物的天然矫味剂等，诸如炖制的牛肉香料、人工粉末化的牛肉香料、烤制的牛肉香料和盐腌牛肉香料等。
[1617]
在本发明的另一个实施方案中，可以经由口服灌服药施用所述活性组合物。灌服药组合物是其中将本发明的含有液体的组合物施用至动物的嘴或喉咙的那些。
[1618]
本发明的组合物也可以是水包油或油包水乳剂的形式。所述油相可以是植物油，例如，橄榄油或花生油，或矿物油，例如，液状石蜡，或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的磷脂，例如，大豆、卵磷脂和从脂肪酸和己糖醇酸酐衍生出的酯或偏酯，例如，脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂、苦味剂、矫味剂和/或防腐剂。
[1619]
在一个实施方案中，本发明的组合物可以呈微乳剂的形式。微乳非常适合于用作液体载体媒介物。微乳是包括水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元系统。它们是半透明和各向同性液体。
[1620]
微乳剂由水相的微滴在油相中的稳定分散体组成，或相反由油相的微滴在水相中的稳定分散体组成。这些微滴的大小可以小于200nm(对于乳剂，1000-100,000nm)。界面膜可以由表面活性的(sa)和助表面活性的(co-sa)分子的交替组成，所述分子通过降低界面张力而允许所述微乳剂自发地形成。
[1621]
在油相的一个实施方案中，所述油相可以从矿物油或植物油形成，从不饱和的多糖基化甘油酯或从甘油三酯形成，或可替换地从这样的化合物的混合物形成。在油相的一个实施方案中，所述油相可以包含甘油三酯；在油相的另一个实施方案中，所述甘油三酯是中链甘油三酯，例如c
8-c
10
辛酸/癸酸甘油三酯。在油相的另一个实施方案中，可以占微乳剂的约2至约15％、约7至约10％、和约8至约9％(v/v)的％(v/v)范围。
[1622]
所述水相可以包括，例如水或二醇衍生物，诸如丙二醇，二醇醚，聚乙二醇或甘油。在一个实施方案中，所述二醇可以是丙二醇、二乙二醇单乙基醚、双丙二醇单乙基醚或其混合物。一般来说，水相在微乳中所占的比例为约1至约4％v/v。
[1623]
用于微乳剂的表面活性剂可以包括二乙二醇单乙基醚、双丙二醇单甲基醚、聚乙交酯c
8-c
10
甘油酯或聚甘油基-6二油酸酯。除了这些表面活性剂以外，所述助表面活性剂可以包括短链醇，诸如乙醇和丙醇。
[1624]
某些化合物对上述三种组分而言是通用的，即水相、表面活性剂和助表面活性剂。
但是，为相同组合物的每种组分使用不同化合物，完全是在从业人员的技能水平内。在表面活性剂/助表面活性剂的量的一个实施方案中，助表面活性剂与表面活性剂之比将是约1/7至约1/2。在助表面活性剂的量的另一个实施方案中，在微乳中存在约25至约75％v/v的表面活性剂和约10至约55％v/v的助表面活性剂。
[1625]
可通过将活性成分混悬于下述物质中而配制油混悬剂：植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；或矿物油诸如液体石蜡。油混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿司帕坦)、苦味剂和矫味剂，以提供可口的口服制剂。通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸或其它已知的防腐剂，可以保存这些组合物。
[1626]
水性混悬剂可以含有与适用于生产水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂包括：助悬剂，例如，羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和金合欢树胶；分散剂或润湿剂包括天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂、以及一种或多种甜味剂和/或苦味剂(诸如上述的那些)。
[1627]
适合用于通过加入水来制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒可以提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。上面已经提及的那些例证了合适的分散剂或润湿剂和助悬剂。还可存在其它赋形剂，例如甜味剂、苦味剂、矫味剂和着色剂。
[1628]
可利用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制糖浆剂和酏剂。这样的组合物还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂(s)和/或着色剂(s)。
[1629]
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以呈糊剂形式。糊剂形式的实施方案的例子包括、但不限于在美国专利号6,787,342和7,001,889(它们中的每一篇通过引用并入本文)中描述的那些。除了本发明的化合物以外，所述糊剂还可以含有热解法二氧化硅(fumed silica)；粘度改进剂；载体；任选地，吸收剂；和任选地，着色剂、稳定剂、表面活性剂或防腐剂。
[1630]
在所述组合物的一个实施方案中，所述组合物可以是含有以下物质的糊剂：本发明的化合物、热解法二氧化硅、粘度改进剂、吸附剂、着色剂；和亲水载体，它是三醋汀、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
[1631]
所述糊剂还可以包括粘度改进剂。合适的粘度改进剂包括、但不限于：聚乙二醇(peg)，包括、但不限于，peg 200、peg 300、peg400、peg 600；单乙醇胺、三乙醇胺、甘油、丙二醇、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单-油酸酯(聚山梨酯80或吐温80)或泊洛沙姆(例如，pluronic l 81)；吸附剂诸如碳酸镁、碳酸钙、淀粉和纤维素及其衍生物；和着色剂，包括、但不限于，二氧化钛、氧化铁、或食品和化妆品蓝1号铝色淀(fd&c blue#1aluminum lake)。
[1632]
在某些实施方案中，所述组合物可以呈无菌的可注射组合物的形式。所述可注射组合物可以是在有机溶剂中的溶液或水性或油性混悬剂。根据现有技术，利用上述那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，可以配制该混悬剂。所述无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶
液。可用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏液溶液和等渗氯化钠溶液。也可以使用共溶剂诸如乙醇、丙二醇、甘油缩甲醛或聚乙二醇。可以使用防腐剂，诸如苯酚或苯甲醇。
[1633]
另外，无菌的不挥发性油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，诸如油酸这类脂肪酸可以用于制备注射剂。
[1634]
在另一个实施方案中，本发明提供了长效可注射组合物，其包含式(id)的异噁唑啉化合物、泊洛沙姆和任选的共溶剂。已经令人惊讶地发现包含式(id)的异噁唑啉化合物、泊洛沙姆和共溶剂的长效组合物是稳定的和对广谱外寄生物有效的，且也可能对内寄生物是有效的(如果包括另一种活性剂)，持续延长的时间段；例如，从三(3)至六(6)个月的时间段或更久，同时表现出就注射部位而言有利的性能。
[1635]
泊洛沙姆是环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段共聚物的家族。泊洛沙姆可以是液体、乳状白色糊剂或粉末，且由下述结构表示：
[1636][1637]
其中a是2-130之间的整数，且b是15-67之间的整数(参见，us 3,740,421)。泊洛沙姆可得自商业来源诸如basf和croda。泊洛沙姆的一个例子是p-124，其在室温为固体。在一个实施方案中，泊洛沙姆p-124具有值a＝12和b＝20。其它泊洛沙姆包括p-128(a＝38和b＝29)，p-181(a＝3和b＝30)，p-188(a＝80和b＝27)，p-237(a＝64和b＝37)，p338(a＝141和b＝44)和p407(a＝101和b＝56)。
[1638]
在包含式(id)的化合物和泊洛沙姆的长效可注射组合物中使用的共溶剂可以是单独的共溶剂或共溶剂的掺合物。在一个实施方案中，在本发明的长效可注射组合物中使用的共溶剂包括可在水中混溶的极性溶剂。这些共溶剂的非限制性例子包括乙醇、异丙醇、苯甲醇、二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚(dgme、)、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等)、液体聚乙二醇(peg)(例如，peg 400)、丙二醇、碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯(dmi)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甘油缩甲醛或这些溶剂中的至少两种的混合物。
[1639]
在一个实施方案中，本发明的长效组合物包含极性质子溶剂，包括、但不限于，醇诸如乙醇、异丙醇或二醇或二醇醚。在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包含极性的非质子溶剂诸如n-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或碳酸丙烯酯。
[1640]
在本发明的另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物包括非水混溶的共溶剂。这些共溶剂的非限制性例子包括苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、脂质、甘油三酯(包括中链甘油三酯诸如c
8-c
10
甘油三酯诸如癸酸/辛酸甘油三酯)、丙二醇衍生物(例如丙二醇单月桂酸酯)、辛酰己酰聚氧乙烯-8甘油酯(labrasol)(非离子的水可分散的表面活性剂)、肉豆蔻酸异丙酯、或这些共溶剂中的至少两种的混合物。在一个实施方案中，所述组合物包括不与水完全混溶的质子溶剂，包括、但不限于苯甲醇。
[1641]
在另一个实施方案中，本发明的长效可注射组合物可以包括中性油作为共溶剂。
中性油是分级分离的具有c8至c
10
的链长度的植物脂肪酸的甘油三酯。两种商购可得的产物被称作810和812。在另一个实施方案中，所述中性油是与亚油酸(约4-5％)组合的分级分离的具有c8和c
10
的链长度的植物脂肪酸的甘油三酯。一种商购可得的产物被称作818。在另一个实施方案中，所述中性油是与琥珀酸组合的分级分离的具有c8和c
10
的链长度的植物脂肪酸的甘油酯。一种商购可得的产物被称作829。在另一个实施方案中，所述中性油可以是具有c8和c
10
的链长度的饱和植物脂肪酸的丙二醇二酯。一种商购可得的产物被称作840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。在另一个实施方案中，所述共溶剂可以是两种或更多种中性油的混合物。
[1642]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰的延长释放可注射组合物，其包含抗寄生物有效量的至少一种式(id)的异噁唑啉化合物、药学上可接受的聚合物和任选的溶剂或溶剂混合物。在所述延长释放可注射组合物中的药学上可接受的聚合物包括、但不限于：聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二氧杂环己烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈(polyphosphazenes)、假聚酰胺(pseudo poly(amides))、聚羟基脂肪酸酯(polyhydroxyalcanoates)、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚苹果酸、聚氨基酸、聚(甲基乙烯基醚)、聚马来酸酐、几丁质(chitin)、壳聚糖、和其共聚物、三元共聚物或组合或混合物，包括聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯的共聚物(例如，聚丙交酯-乙交酯共聚物以及聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚己内酯、聚丙交酯或上面提及的任何其它聚合物/聚合物集合中的一种或多种的共聚物)。还包括药学上可接受的聚合物的衍生物，诸如羟基化的衍生物，包括聚己内酯二元醇等。
[1643]
在本发明的延长释放可注射组合物中使用的溶剂可以是单一溶剂或溶剂的掺合物。这些溶剂的非限制性例子包括：醇类诸如乙醇，1-丙醇，异丙醇，二醇醚(例如，包括，但是限于，二乙二醇单乙基醚(dgme,)，丁基二甘醇，双丙二醇正丁基醚，乙二醇单乙基醚，乙二醇单甲基醚，双丙二醇单甲基醚，丙二醇单甲基醚，丙二醇单乙基醚，等等)，液体聚乙二醇(pegs)，包括，但不限于，peg200、peg 300和peg 400；丙二醇，甘油，甘油酯，包括三乙酸甘油酯(三醋汀)，苯甲酸苄酯，乙酸乙酯，环状碳酸酯(例如，碳酸乙烯酯(ethylene carbonate)和碳酸丙烯酯(propylene carbonate))，2-吡咯烷酮，n-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇酯(dmi)，二甲基乙酰胺(dma)，二甲基甲酰胺(dmf)，己内酰胺，甘油缩甲醛，丙酮，二甲基亚砜(dmso)，乙酸乙酯，乳酸乙酯，苯甲酸苄酯，或这些溶剂中的至少两种的混合物。
[1644]
作为非限制性例子，局部、真皮和真皮下组合物可以包括乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、糊剂、粉剂、洗发剂、浇淋组合物、随时可用的组合物、点涂溶液和混悬剂、浸剂和喷雾剂。本发明的化合物或组合物(其在其中的活性剂(s)中包括至少一种本发明的化合物，呈点涂、喷雾或浇淋组合物的形式)的局部应用可以允许本发明的组合物通过皮肤吸收以达到全身水平，通过皮脂腺或在皮肤表面上分布从而达到遍布皮毛的水平。当所述化合物通过皮脂腺分布时，它们可以充当贮库，由此可能存在持久的效应(直到几个月)。通常将点涂组合物应用在局部区域，这表示并非整个动物的区域。在一个实施方案中，所述位置可以是
在双肩之间。在另一个实施方案中，它可以是条纹，例如从动物的头至尾的条纹。
[1645]
浇淋组合物描述在美国专利号6,010,710和9,180,121中，二者通过引用并入本文。浇淋组合物可以有利地是油性的，且通常包含稀释剂或媒介物以及活性成分的溶剂(例如有机溶剂)(如果活性成分不溶于稀释剂的话)。
[1646]
可以用在本发明中的有机溶剂包括、但不限于：乙酰基柠檬酸三丁酯、脂肪酸酯诸如二甲酯、己二酸二异丁酯、丙酮、乙腈、苯甲醇、乙醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基异山梨醇酯、双丙二醇正丁基醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、单甲基乙酰胺、双丙二醇单甲基醚、液体聚氧乙烯二醇(liquid polyoxyethylene glycols)、丙二醇、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙基醚、乙二醇、苯甲酸苄酯、乙酸乙酯、三醋汀、羧酸的c
1-c
10
酯诸如乙酸丁酯或乙酸辛酯、甘油缩甲醛、二羧酸的二烷基酯(包括癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二异丙酯等和邻苯二甲酸二乙酯)或这些溶剂中的至少两种的混合物。
[1647]
将与活性化合物的浓度和它在该溶剂中的溶解度相应地使用所述溶剂。应努力实现最小的可能体积。用媒介物将差异补足至100％。
[1648]
用于组合物的媒介物或稀释剂可以包括二甲亚砜(dmso)、二醇衍生物，例如，丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或甘油。作为媒介物或稀释剂，也可以提及植物油，例如，但不限于大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、油菜籽油、葵花籽油等；矿物油，例如，但不限于，矿脂、石蜡、有机硅等；脂族或环状烃，或可替换地，例如，中链(诸如c8至c
12
)甘油三酯。
[1649]
在本发明的另一个实施方案中，可以加入软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂。在一个实施方案中，所述软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂可以是：
[1650]
(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲纤维素钠、硅油、聚二有机硅氧烷油(诸如聚二甲基硅氧烷(pdms)油)，例如含有硅烷醇官能团的那些，或45v2油，
[1651]
(b)阴离子型表面活性剂，诸如碱性硬脂酸酯、硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙、三乙醇胺硬脂酸酯；松香酸钠；烷基硫酸盐(例如月桂基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠)；十二烷基苯磺酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠；脂肪酸(例如从椰子油衍生出的那些)，
[1652]
(c)阳离子型表面活性剂包括式n
r'r"r"'r"",y-的水溶性季铵盐，其中残基r是任选地羟基化的烃基，且y-是强酸的阴离子，诸如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；鲸蜡基三甲基溴化铵属于可以使用的阳离子表面活性剂，
[1653]
(d)式n
hr'r"r"'的胺盐，其中残基r是任选地羟基化的烃基；十八烷基胺盐酸盐属于可以使用的阳离子表面活性剂，
[1654]
(e)非离子型表面活性剂诸如脱水山梨糖醇酯，其任选地聚氧乙烯化(例如聚山梨酯80)，聚氧乙烯化的烷基醚；聚氧丙基化的脂肪醇诸如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化的衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化的脂肪醇、聚氧乙烯化的脂肪酸、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，
[1655]
(f)两性的表面活性剂诸如月桂基取代的甜菜碱化合物；或者
[1656]
(g)这些试剂中的至少两种的混合物。
[1657]
在软化剂的量的一个实施方案中，使用的软化剂可以是在约0.1-50％或0.25-5％(按体积计)的比例内。在另一个实施方案中，使用的软化剂可以是在约0.1％至约30％、约1％至约30％、约1％至约20％、或约5％至约20％(按体积计)的比例内。
[1658]
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以呈如在美国专利号6,395,765和9,180,121(二者通过引用并入本文)中描述的随时可用的点涂溶液的形式。除了本发明的化合物以外，所述随时可用的溶液可以含有结晶抑制剂和有机溶剂或有机溶剂的混合物。在某些实施方案中，可以与有机溶剂一起包括水。
[1659]
在本发明的不同实施方案中，基于所述组合物的总重量，所述组合物可以包括约1至约50％(w/v)或约5至约40％(w/v)的量的结晶抑制剂。在其它实施方案中，本发明的组合物中的结晶抑制剂的量可以是约1％至约30％、约5％至约20％、约1％至约15％、或约1％至约10％(w/w)。在本发明的组合物中使用的结晶抑制剂的类型没有限制，只要它起作用以抑制来自所述组合物的活性剂或无活性剂的结晶。例如，在本发明的某些实施方案中，所述组合物的溶剂或共溶剂也可以作为结晶抑制剂起作用，只要当施用所述组合物时它充分地抑制晶体随时间形成。
[1660]
对于本发明有用的结晶抑制剂包括、但不限于：
[1661]
(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、甘露醇、甘油、山梨醇或聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯；卵磷脂或羧甲纤维素钠；或丙烯酸衍生物，诸如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯或其聚合物或共聚物、聚乙二醇(peg)或含有聚乙二醇的聚合物，诸如糖原质等，和其它；
[1662]
(b)阴离子型表面活性剂，诸如碱性硬脂酸酯(例如硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵)；硬脂酸钙或三乙醇胺硬脂酸酯；松香酸钠；烷基硫酸盐，其包括、但不限于月桂基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；
[1663]
(c)阳离子型表面活性剂，诸如式n
r'r"r"'r""y-的水溶性季铵盐，其中r残基是相同的或不同的任选地羟基化的烃基，且y-是强酸的阴离子，诸如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；鲸蜡基三甲基溴化铵是可以使用的阳离子表面活性剂之一；
[1664]
(d)式n
hr'r"r"'的胺盐，其中r残基是相同的或不同的任选地羟基化的烃基；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子表面活性剂之一；
[1665]
(e)非离子型表面活性剂，诸如任选地聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯，例如聚山梨酯80，或聚氧乙烯化的烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化的衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化的脂肪醇、聚氧乙烯化的脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；
[1666]
(f)两性表面活性剂，诸如月桂基取代的甜菜碱化合物；
[1667]
(g)在上面(a)-(f)中列出的化合物中的至少两种的混合物；或者
[1668]
(h)有机溶剂或溶剂的混合物，其在施用所述组合物以后抑制晶体或无定形固体的形成。
[1669]
在结晶抑制剂的一个实施方案中，将使用结晶抑制剂对。这类对包括：例如聚合型成膜剂与表面活性剂的组合。这些试剂将选自上述作为结晶抑制剂的化合物。
[1670]
在某些实施方案中，所述有机溶剂(s)可以具有在约10和约35之间或在约20和约30之间的介电常数。在其它实施方案中，所述有机溶剂可以具有在约10和约40之间或在约
20和约30之间的介电常数。所述总组合物中的该有机溶剂或溶剂混合物的含量没有限制，且将以足以溶解期望的组分至期望的浓度的量存在。如以上所讨论的，所述有机溶剂也可以作为结晶抑制剂在所述组合物中起作用。
[1671]
在某些实施方案中，所述有机溶剂(s)中的一种或多种可以具有低于约100℃或低于约80℃的沸点。在其它实施方案中，所述有机溶剂(s)可以具有低于约300℃、低于约250℃、低于约230℃、低于约210℃或低于约200℃的沸点。
[1672]
在有溶剂的混合物(即溶剂和共溶剂)存在的某些实施方案中，所述溶剂可以以约1/50至约1/1的重量/重量(w/w)比率存在于所述组合物中。通常，按重量计，所述溶剂将具有约1/30至约1/1、约1/20至约1/1、或约1/15至约1/1的比率。优选地，两种溶剂将以约1/15至约1/2的重量/重量比存在。在某些实施方案中，存在的溶剂中的至少一种可以起作用以提高活性剂的溶解度或作为干燥促进剂。在特定实施方案中，所述溶剂中的至少一种将是可与水混溶的。
[1673]
所述组合物也可以包含意图抑制在空气中氧化的抗氧化剂，该试剂可以以约0.005至约1％(w/v)、约0.01至约0.1％、或约0.01至约0.05％的比例存在。
[1674]
在成膜剂的一个实施方案中，所述成膜剂是聚合型，包括、但不限于，各种级别的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、和乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
[1675]
在表面活性剂的一个实施方案中，所述表面活性剂包括、但不限于，由非离子型表面活性剂制成的那些。在表面活性剂的另一个实施方案中，所述表面活性剂是聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯。且在表面活性剂的另一个实施方案中，所述表面活性剂包括各级聚山梨醇酯类，例如聚山梨醇酯80。
[1676]
在本发明的另一个实施方案中，所述成膜剂和所述表面活性剂可以以类似或相等量掺入，在在别处提及的结晶抑制剂的总量的限度内。
[1677]
在另一个实施方案中，所述局部组合物包括化合物克罗米通，其可以抑制活性剂从溶液中结晶。
[1678]
所述结晶抑制剂抑制晶体在皮毛上的形成，并改善皮肤或毛皮的美容外观的维持；即尽管活性物质的浓度较高，但是不会倾向于粘结或倾向于粘性外观。除了本文提及的那些以外的物质可以用作本发明中的结晶抑制剂。在一个实施方案中，通过试验可以证实结晶抑制剂的有效性，根据所述试验，将0.3ml溶液(其包含10％(w/v)的在如上定义的适当溶剂中的活性剂和10％(w/v)的充当结晶抑制剂的化合物)在载玻片上在20℃放置24小时，此后在载玻片上用肉眼看到少于10个晶体，优选0个晶体。
[1679]
在抗氧化剂的一个实施方案中，所述试剂是本领域中常规的那些，且包括、但不限于丁羟茴香醚、丁羟甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、硫代硫酸钠或至少两种具有抗氧化剂性能的化合物的混合物。
[1680]
上面讨论的组合物辅助剂是本领域的从业人员众所周知的，且可以在商业上或通过已知技术得到。通常通过将如上定义的组分简单混合来制备这些浓组合物；有利地，起始点为在主要溶剂中混合活性物质，并然后加入其它成分或辅助剂。
[1681]
应用的组合物的体积将取决于动物的类型和动物的大小以及组合物的强度和活性剂的效力。在一个实施方案中，可以将约0.3至约20ml的量的组合物应用于动物。在关于体积的其它实施方案中，所述体积可以是约0.1至约10ml、约0.3至约5ml、约0.5ml至约
10ml、或约0.3至约3ml。
[1682]
在本发明的另一个实施方案中，当将所述溶液应用于哺乳动物或禽类时，根据本发明的点涂组合物的应用也可以提供持久的和广谱的效力。所述点涂组合物提供浓缩溶液、混悬剂、微乳剂或乳剂的局部施用，用于间歇地应用以点涂在动物上，通常在双肩之间(点涂型溶液)。
[1683]
对于点涂组合物，所述载体可以是如在美国专利号6,426,333、6,395,765(通过引用并入本文)中描述的液体载体媒介物，其可以包含溶剂或溶剂的混合物，所述溶剂包括、但不限于，丙酮、脂族醇诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇等；芳族醇诸如苯酚、甲酚、萘酚、苯甲醇等；乙腈、丁基二甘醇、有机酰胺诸如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、单甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、n-甲基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮等；碳酸丙烯酯或碳酸乙烯酯、二甲基亚砜(dmso)、二醇聚合物或其醚，诸如不同等级的聚乙二醇(peg)、不同等级的聚丙二醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、乙二醇、二乙基邻苯二甲酸脂肪酸酯(diethyl phthalate fatty acid ester)，诸如二乙酯或己二酸二异丁酯，或这些溶剂中的至少两种的混合物。
[1684]
在另一个实施方案中，用于本发明的点涂或浇淋组合物的溶剂包括在us 9,180,121(通过引用并入)中描述的那些。用于点涂或浇淋组合物的溶剂可以包括、但不限于：羧酸酯、二羧酸的二酯、脂肪酸酯或脂肪二酸的二酯、或它们的组合，包括、但不限于，棕榈酸异丙酯、异硬脂醇乳酸酯、己二酸二异丙酯、己二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、棕榈酸辛酯、聚乙二醇(peg)硬脂酸酯和鲸蜡硬脂醇辛酸酯；油，包括、但不限于，矿物油、甘油二酯、甘油三酯、霍霍巴油、卵磷脂和蓖麻油或它们的组合；长链脂族醇诸如异硬脂醇等；脂肪醇和它们的酯，包括例如，鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)等或它们的组合；不同分子量范围的聚乙二醇，包括、但不限于，peg300、peg 400、peg 600和peg 1000或它们的组合；和二醇醚，包括、但不限于，二乙二醇单乙基醚()、丁基二甘醇、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚和双丙二醇单甲基醚或它们的组合；或这些溶剂中的两种或更多种的组合。
[1685]
可以促进活性剂在皮肤中保留较长时间段且可以被包含在本发明的组合物中的赋形剂包括、但不限于：蔗糖和羧酸的混合酯，包括乙酸异丁酸蔗糖酯(saib)等；低温熔化蜡、氢化植物油、辛酸/癸酸甘油酯；甘油酯，包括例如，三醋汀、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、甘油硬脂酸酯、二硬脂酸甘油酯等；甘油三酯，包括例如，辛酸、癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸甘油三酯；热可逆的聚合物，诸如pluronic和泊洛沙姆，包括例如，单独的或与其它泊洛沙姆混合的lutrol f127；或它们的组合。
[1686]
在本发明的另一个实施方案中，用于局部组合物的药学上可接受的载体包含二羧酸的二酯(单独地或与上面列出的一种或多种另外溶剂组合地)和/或“油性”亲脂物质的混合物，包括液体或低熔点亲脂活性剂诸如(s)-烯虫酯、吡丙醚(pyriproxyfen)和/或扑灭司林(permethrin)；和/或蔗糖和羧酸的混合酯，包括蔗糖和乙酸和异丁酸的混合酯，诸如乙酸异丁酸蔗糖酯(saib)，和/或低熔点蜡和/或硬脂。
[1687]
在一个实施方案中，在局部组合物中的二羧酸的二酯是癸二酸二乙酯或己二酸二异丙酯。在另一个实施方案中，包含二羧酸酯的溶剂的掺合物包含二醇或聚乙二醇、或二醇
或聚乙二醇醚或酯，包括、但不限于，乙二醇(eg)、丙二醇(pg)、不同等级的液体聚氧乙烯二醇(peg)，包括peg 400、eg或pg单辛酸酯、eg或pg辛酸酯、eg或pg单月桂酸酯、eg或pg二辛酸酯/二癸酸酯、二乙二醇单乙基醚(dgme，)、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等或它们的组合；醚，包括、但不限于，二甲基异山梨醇酯；酯或二酯，包括、但不限于，三醋汀、月桂基乳酸酯；和其它溶剂，包括甘油缩甲醛或其混合物。
[1688]
在优选的实施方案中，所述局部组合物的载体包含二羧酸的二烷基酯，诸如癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二丁酯或它们的组合，其为单独的或与选自以下的溶剂组合：
[1689]
a)丙二醇(pg)酯，包括pg单辛酸酯、pg辛酸酯、pg单月桂酸酯、pg二辛酸酯/二癸酸酯或它们的组合；
[1690]
b)醚溶剂，包括二甲基异山梨醇酯、二乙二醇单乙基醚(也被称作dgme或)或它们的组合；
[1691]
c)羧酸酯，包括、但不限于，三醋汀、月桂基乳酸酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二异丙酯或它们的组合；和
[1692]
d)其它“油性”或亲脂有机溶剂，包括甘油缩甲醛等。
[1693]
在某些实施方案中，与羧酸酯或二羧酸的二酯组合的另外溶剂的量以至少约1％(v/v)、至少约5％(v/v)、至少约9.0％(v/v)、至少约13％(v/v)、至少约17％(v/v)或至少约20％(v/v)的量存在。优选地，所述另外溶剂将是至少约9％(v/v)的量。
[1694]
在其它实施方案中，所述另外溶剂将以约5-70％(v/v)、约10-60％(v/v)、约10-50％(v/v)、约15-60％(v/v)或约15-50％(v/v)的量存在。在优选的实施方案中，所述另外溶剂将以约20-70％(v/v)、约20-60％(v/v)、约20-50％(v/v)或约25-50％(v/v)的量存在。
[1695]
在某些实施方案中，所述液体载体媒介物可以任选地含有结晶抑制剂，包括、但不限于，在上面(a)至(h)中描述的那些，或可以充当溶剂和结晶抑制剂的化合物(如上面定义的)，或这些结晶抑制剂的混合物。
[1696]
通过将活性成分溶解在药学上或兽医学上可接受的媒介物中，可以制备点涂组合物。可替换地，通过包裹活性成分以在动物的表面上剩下治疗剂的残余物，可以制备点涂组合物。这些组合物将随组合的治疗剂的重量而变化，取决于要治疗的宿主动物的物种、感染的严重程度和类型、和宿主的体重。
[1697]
剂型通常可以含有约0.1mg至约5g。在其它实施方案中，所述剂型可以含有约0.5mg至约5g活性剂。在剂型的一个实施方案中，所述剂量可以含有约1mg至约500mg活性剂，通常约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约800mg或约1000mg。
[1698]
在本发明的一个实施方案中，所述活性剂可以以约0.05至约10％重量/体积的浓度存在于所述组合物中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂可以以约0.1至约2％重量/体积的浓度存在于所述组合物中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂可以以约0.25至约1.5％重量/体积的浓度存在于所述组合物中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂可以以约1％重量/体积的浓度存在于所述组合物中。
[1699]
ii.治疗方法：
[1700]
如以上所讨论的，式(id)的化合物对外寄生物是有效的，并且可以用于治疗和预防动物体内或表面上的寄生物侵扰。在一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防动物(例如哺乳动物或禽类)体内或表面上的外寄生物侵扰的方法，所述方法包括给所述动物施用杀外寄生物有效量的式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给所述动物施用有效量的式(ie)或(s)-ie的化合物或其药学上可接受的盐。
[1701]
在另一个实施方案中，当将式(id)的化合物与对内寄生物有活性的化合物组合施用时，本发明提供了用于治疗或预防动物体内和表面上的内寄生物感染和外寄生物侵扰的方法，所述方法包括给所述动物施用组合物，其包含有效量的式(id)的化合物以及有效量的至少一种第二活性剂或其药学上可接受的盐。
[1702]
可以治疗的哺乳动物包括、但不限于人类、猫、狗、牛、鸡、奶牛、野牛、鹿、山羊、马、骆马、骆驼、猪、绵羊和牦牛。在本发明的一个实施方案中，治疗的哺乳动物是人类、猫或狗。
[1703]
在本发明的一个实施方案中，本发明的包含式(id)的化合物以及对内寄生物有活性的另外化合物的组合物对耐受大环内酯类活性剂的内寄生物有活性。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物对于防治哺乳动物或禽类中的捻转血矛线虫(haemonchus contortus)、环纹奥斯特线虫(ostertagia circumcincta)和蛇形毛圆线虫(trichostrongylus colubriformis)是有效的。
[1704]
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗动物中的寄生物侵扰和/或感染的方法，所述方法包括给有此需要的动物施用有效量的式(id)的化合物以及有效量的无脊椎动物gaba受体的活化剂，包括阿维菌素或米尔倍霉素。可以与本发明的化合物组合使用的阿维菌素类包括、但不限于阿巴克丁、地马待克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素(lepimectin)和司拉克丁。可以与本发明的化合物组合使用的米尔倍霉素类化合物包括、但不限于弥拜菌素、米尔倍霉素d、杀螨菌素肟、莫昔克丁和奈马克丁。还包括所述阿维菌素类和米尔倍霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。
[1705]
在针对外寄生物的治疗的一个实施方案中，所述外寄生物来自栉首蚤属(ctenocephalides)、扇头蜱属(rhipicephalus)、革蜱属(dermacentor)、硬蜱属(ixodes)、钝眼蜱属(amblyomma)、血蜱属(haemaphysalis)、璃眼蜱属(hyalomma)、疥螨属(sarcoptes)、痒螨属(psoroptes)、耳疥螨属(otodectes)、皮螨属(chorioptes)、皮蝇属(hypoderma)、畜虱属(damalinia)、毛虱属(linognathus)、血虱属(haematopinus)、盲虱属(solenoptes)、嚼虱属(trichodectes)和猫羽虱属(felicola)。治疗的外寄生物包括、但不限于蚤、蜱、螨、蚊、蝇、虱、丽蝇和它们的组合。具体例子包括、但不限于猫和狗蚤(猫栉首蚤、栉首蚤属种等)、蜱(扇头蜱属种、硬蜱属种、革蜱属种、钝眼蜱属种等)和螨(蠕形螨属种、疥螨属种、耳疥螨属种等)、虱(嚼虱属种、姬螯螨属种、毛虱属种等)、蚊(伊蚊属种、库蚊属种、按蚊属种等)和蝇(黑角蝇属种、家蝇属种、螫蝇属种、皮蝇属种、锥蝇属种等)。在针对外寄生物的治疗的另一个实施方案中，所述外寄生物是蚤和/或蜱。
[1706]
可以用式(id)的化合物防治的外寄生物的其它例子包括，但不限于，微小扇头蜱(牛蜱)、消色扇头蜱和具环扇头蜱；蝇蛆病诸如人皮蝇(dermatobia hominis)(在巴西被称作berne)和嗜人锥蝇(cochliomyia hominivorax)(绿蝇)；绵羊蝇蛆病诸如丝光绿蝇(lucilia sericata)、铜绿蝇(lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非被称作丽蝇
打击)。蝇，合适的，即其成虫构成寄生物的那些，诸如扰血蝇(角蝇)；虱诸如牛颚虱(linognathus vitulorum)等；和螨诸如疥螨(sarcoptes scabiei)和绵羊瘙螨(psoroptes ovis)。以上列表不是穷尽性的，且其它外寄生物是本领域众所周知对动物和人类有害的。这些包括、例如迁移性双翅类幼虫。
[1707]
在一个实施方案中，当与对内寄生物有活性的另一种化合物一起施用时，本发明的化合物和组合物可以用于治疗或预防下述寄生物的内寄生物感染：裸头绦虫属(anaplocephala(anoplocephala))、钩口线虫属(ancylostoma)、板口线虫属(necator)、蛔虫属(ascaris)、布鲁丝虫属(brugia)、仰口线虫属(bunostomum)、毛细线虫属(capillaria)、夏柏特线虫属(chabertia)、古柏线虫属(cooperia)、杯口属(cyathostomum)、杯环属(cylicocyclus)、圆齿属(cylicodontophorus)、杯冠属(cylicostephanus)、喷口线虫属(craterostomum)、网尾线虫属(dictyocaulus)、棘唇线虫属(dipetalonema)、复孔绦虫属(dipylidium)、恶丝虫属(dirofilaria)、龙线虫属(dracunculus)、棘球绦虫属(echinococcus)、蛲虫属(enterobius)、片形属(fasciola)、类丝虫属(filaroides)、丽线虫属(habronema)、血矛线虫属(haemonchus)、后圆线虫属(metastrongylus)、蒙尼茨绦虫属(moniezia)、板口线虫属(necator)、细颈线虫属(nematodirus)、日本圆线虫属(nippostrongylus)、结节线虫属(oesophagostomum)、盘尾丝虫属(onchocerca)、胃线虫属(ostertagia)、尖尾线虫属(oxyuris)、副蛔虫属(parascaris)、血吸虫属(schistosoma)、圆线虫属(strongylus)、绦虫属(taenia)、弓蛔虫属(toxocara)、类圆线虫属(strongyloides)、弓蛔线虫属(toxascaris)、毛线虫属(trichinella)、鞭虫属(trichuris)、毛圆线虫属(trichostrongylus)、三齿线虫属(triodontophorus)、钩虫属(uncinaria)、吴策线虫属(wuchereria)和它们的组合。
[1708]
在本发明的另一个实施方案中，所述寄生物是捻转血矛线虫(haemonchus contortus)、环纹奥斯特线虫(ostertagia circumcincta)、艾克毛圆线虫(trichostrongylus axei)、蛇形毛圆线虫(trichostrongylus colubriformis)、短古柏线虫(cooperia curticei)、巴氏细颈线虫(nematodirus battus)、犬恶丝虫(dirofilaria immitis)和它们的组合。
[1709]
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物适合用于防治害虫，诸如选自德国蠊(blatella germanica)、烟芽夜蛾(heliothis virescens)、马铃薯甲虫(leptinotarsa decemlineata)、铺道蚁(tetramorium caespitum)和它们的组合的昆虫。
[1710]
植物寄生线虫包括，例如，粒线虫属种(anguina spp.)、滑刃线虫属种(aphelenchoides spp.)、针刺线虫属种(belonolaimus spp.)、伞滑刃线虫属种(bursaphelenchus spp.)、起绒草茎线虫(ditylenchus dipsaci)、球异皮线虫属种(globodera spp.)、螺旋线虫属种(helicotylenchus spp.)、异皮线虫属种(heterodera spp.)、长针线虫属种(longidorus spp.)、根结线虫属种(meloidogyne spp.)、短体线虫属种(pratylenchus spp.)、相似穿孔线虫(radopholus similis)、盘旋线虫属种(rotylenchus spp.)、毛刺线虫属种(trichodorus spp.)、矮化线虫属种(tylenchorhynchus spp.)、麦线虫属种(tylenchulus spp.)、半穿刺线虫(tylenchulus semipenetrans)、剑线虫属种(xiphinema spp.)。
[1711]
另外，向所述组合物中加入或不加入其它杀虫剂，本发明也可以用于治疗其它害
虫，其包括、但不限于来自以下目的害虫：
[1712]
(1)等足目(isopoda)，例如栉水虱(oniscus asellus)、鼠妇(armadillidium vulgare)和球鼠妇(porcellio scaber)；
[1713]
(2)倍足目(diplopoda)，例如千足虫(blaniulus guttulatus)；
[1714]
(3)唇足目(chilopoda)，例如geophilus carpophagus和蚰蜒属种(scutigera spp.)；
[1715]
(4)综合目(symphyla)，例如白松虫(scutigerella immaculata)；
[1716]
(5)缨尾目(thysanura)，例如衣鱼(lepisma saccharina)；
[1717]
(6)弹尾目(collembola)，例如武装棘跳虫(onychiurus armatus)；
[1718]
(7)蜚蠊目(blattaria)，例如东方蜚蠊(blatta orientalis)、美洲大蠊(periplaneta americana)、马德拉蜚蠊(leucophaea maderae)和德国小蠊(blattella germanica)；
[1719]
(8)膜翅目(hymenoptera)，例如松叶蜂属种(diprion spp.)、实叶蜂属种(hoplocampa spp.)、毛蚁属种(lasius spp.)、小家蚁(monomorium pharaonis)和胡蜂属种(vespa spp.)；
[1720]
(9)蚤目(siphonaptera)，例如印鼠客蚤(xenopsylla cheopis)和角叶蚤属种(ceratophyllus spp.)；
[1721]
(10)虱目(anoplura(phthiraptera))，例如，畜虱属种(damalinia spp.)、血虱属种(haematopinus spp.)、毛虱属种(linognathus spp.)、虱属种(pediculus spp.)、嚼虱属种(trichodectes spp.)；
[1722]
(11)蛛形纲(arachnida)，例如，粗脚粉螨(acarus siro)、柑橘瘤瘿螨(aceria sheldoni)、刺皮节蜱属种(aculops spp.)、刺瘿螨属种(aculus spp.)、花蜱属种(amblyomma spp.)、锐缘蜱属种(argas spp.)、牛蜱属种(boophilus spp.)、短须螨属种(brevipalpus spp.)、苜蓿苔螨(bryobia praetiosa)、皮螨属种(chorioptes spp.)、鸡皮刺螨(dermanyssus gallinae)、始叶螨属种(eotetranychus spp.)、梨上瘿螨(epitrimerus pyri)、真叶螨属种(eutetranychus spp.)、瘿螨属种(eriophyes spp.)、半跗线螨属种(hemitarsonemus spp.)、璃眼蜱属种(hyalomma spp.)、硬蜱属种(ixodes spp.)、黑寡妇蜘蛛(latrodectus mactans)、metatetranychus spp.、小爪螨属种(oligonychus spp.)、钝缘蜱属种(ornithodoros spp.)、全爪螨属种(panonychus spp.)、桔芸锈螨(phyllocoptruta oleivora)、侧多食跗线螨(polyphagotarsonemus latus)、痒螨属种(psoroptes spp.)、扇头蜱属种(rhipicephalus spp.)、根螨属种(rhizoglyphus spp.)、疥螨属种(sarcoptes spp.)、中东金蝎(scorpio maurus)、狭趺线螨种(steneotarsonemus spp.)、跗线螨属种(tarsonemus spp.)、叶螨属种(tetranychus spp.)、vasates lycopersici；
[1723]
(12)双壳软体动物纲(bivalva)，例如，饰贝属种(dreissena spp.)；
[1724]
(13)鞘翅目(coleoptera)，例如，菜豆象(acanthoscelides obtectus)、喙丽金龟属种(adoretus spp.)、杨树萤叶甲(agelastica alni)、叩甲属种(agriotes spp.)、马铃薯鳃角金龟(amphimallon solstitialis)、家具窃蠹(anobium punctatum)、星天牛属种(anoplophora spp.)、花象属种(anthonomus spp.)、圆皮蠹属种(anthrenus spp.)、阿鳃
金龟属种(apogonia spp.)、隐食甲属种(atomaria spp.)、毛皮蠹属种(attagenus spp.)、恶条豆象(bruchidius obtectus)、豆象属种(bruchus spp.)、龟象属种(ceuthorhynchus spp.)、cleonus mendicus、宽胸叩头虫属种(conoderus spp.)、根颈象属种(cosmopolites spp.)、褐新西兰肋翅鳃角金龟(costelytra zealandica)、象虫属种(curculio spp.)、杨干隐喙象(cryptorhynchus lapathi)、皮蠹属种(dermestes spp.)、叶甲属种(diabrotica spp.)、食植瓢虫属种(epilachna spp.)、蛀茎象甲(faustinus cubae)、裸蛛甲(gibbium psylloides)、黑异爪蔗金龟(heteronychus arator)、hylamorpha elegans、北美家天牛(hylotrupes bajulus)、紫苜蓿叶象(hypera postica)、果小蠹属种(hypothenemus spp.)、甘蔗大褐齿爪鳃金龟(lachnosterna consanguinea)、马铃薯甲虫(leptinotarsa decemlineata)、稻根象(lissorhoptrus oryzophilus)、筒喙象属种(lixus spp.)、粉蠹属种(lyctus spp.)、油菜花露尾甲(meligethes aeneus)、西方五月鳃角金龟(melolontha melolontha)、migdolus spp.、墨天牛属种(monochamus spp.)、naupactus xanthographus、黄蛛甲(niptus hololeucus)、椰蛀犀金龟(oryctes rhinoceros)、锯谷盗(oryzaephilus surinamensis)、黑葡萄耳象(otiorrhynchus sulcatus)、小青花金龟(oxycetonia jucunda)、辣根猿叶虫(phaedon cochleariae)、食叶鳃金龟属种(phyllophaga spp.)、日本弧丽金龟(popillia japonica)、象甲属种(premnotrypes spp.)、油菜金头跳甲(psylliodes chrysocephala)、蛛甲属种(ptinus spp.)、暗色瓢虫(rhizobius ventralis)、谷蠹(rhizopertha dominica)、谷象属种(sitophilus spp.)、尖隐喙象属种(sphenophorus spp.)、茎干象属种(sternechus spp.)、symphyletes spp.、黄粉虫(tenebrio molitor)、拟谷盗属种(tribolium spp.)、斑皮蠹属种(trogoderma spp.)、籽象属种(tychius spp.)、脊虎天牛属种(xylotrechus spp.)、距步甲属种(zabrus spp.)；
[1725]
(14)双翅目(diptera)，例如，伊蚊属种(aedes spp.)、按蚊属种(anopheles spp.)、花园毛蚊(bibio hortulanus)、红头丽蝇(calliphora erythrocephala)、地中海蜡实蝇(ceratitis capitata)、金蝇属种(chrysomyia spp.)、锥蝇属种(cochliomyia spp.)、人皮蝇(cordylobia anthropophaga)、库蚊属种(culex spp.)、黄蝇属种(cuterebra spp.)、橄榄大实蝇(dacus oleae)、人肤蝇(dermatobia hominis)、果蝇属种(drosophila spp.)、厕蝇属种(fannia spp.)、胃蝇属种(gastrophilus spp.)、黑蝇属种(hylemyia spp.)、hyppobosca spp.、皮蝇属种(hypoderma spp.)、斑潜蝇属种(liriomyza spp.)、绿蝇属种(lucilia spp.)、家蝇属种(musca spp.)、绿蝽属种(nezara spp.)、狂蝇属种(oestrus spp.)、瑞典麦秆蝇(oscinella frit)、藜泉蝇(pegomyia hyoscyami)、草种蝇属种(phorbia spp.)、螫蝇属种(stomoxys spp.)、虻属种(tabanus spp.)、tannia spp.、欧洲大蚊(tipula paludosa)、污蝇属种(wohlfahrtia spp.)；
[1726]
(15)腹足纲(gastropoda)，例如，arion spp.、双脐螺属种(biomphalaria spp.)、小泡螺属种(bulinus spp.)、野蛞蝓属种(deroceras spp.)、土蜗属种(galba spp.)、椎实螺属种(lymnaea spp.)、钉螺属种(oncomelania spp.)、琥珀螺属种(succinea spp.)；
[1727]
(16)蠕虫纲(helminths)，例如，十二指肠钩口线虫(ancylostoma duodenale)、斯里兰卡钩口线虫(ancylostoma ceylanicum)、巴西钩口线虫(ancylostoma braziliensis)、钩口线虫属种(ancylostoma spp.)、似引蛔线虫(ascaris lubricoides)、
蛔虫属种(ascaris spp.)、马来布鲁线虫(brugia malayi)、帝汶布鲁线虫(brugia timori)、仰口线虫属种(bunostomum spp.)、夏柏特线虫属种(chabertia spp.)、枝睾吸虫属种(clonorchis spp.)、古柏线虫属种(cooperia spp.)、双腔吸虫属种(dicrocoelium spp.)、丝状网尾线虫(dictyocaulus filaria)、阔节裂头绦虫(diphyllobothrium latum)、麦地那龙线虫(dracunculus medinensis)、细粒棘球绦虫(echinococcus granulosus)、多房棘球绦虫(echinococcus multilocularis)、蠕形住肠蛲虫(enterobius vermicularis)、faciola spp.、血毛线虫属种(haemonchus spp.)、异刺线虫属种(heterakis spp.)、矮小啮壳绦虫(hymenolepis nana)、猪圆线虫属种(hyostrongulus spp.)、罗阿罗阿线虫(loa loa)、细颈线虫属种(nematodirus spp.)、结节线虫属种(oesophagostomum spp.)、后睾吸虫属种(opisthorchis spp.)、旋盘尾丝虫(onchocerca volvulus)、奥斯脱线虫属种(ostertagia spp.)、并殖吸虫属种(paragonimus spp.)、schistosomen spp.、富氏类圆线虫(strongyloides fuelleborni)、粪类圆线虫(strongyloides stercoralis)、粪圆线虫属种(strongyloides spp.)、牛带绦虫(taenia saginata)、猪带绦虫(taenia solium)、旋毛形线虫(trichinella spiralis)、本地毛形线虫(trichinella nativa)、株布氏旋毛虫(trichinella britovi)、南方旋毛虫(trichinella nelsoni)、trichinella pseudopsiralis、毛圆线虫属种(trichostrongulus spp.)、毛首鞭形线虫(trichuris trichuria)、班氏吴策线虫(wuchereria bancrofti)；
[1728]
(17)异翅目(heteroptera)，例如，南瓜缘蝽(anasa tristis)、拟丽蝽属种(antestiopsis spp.)、土长蝽属种(blissus spp.)、俊盲蝽属种(calocoris spp.)、campylomma livida、异背长蝽属种(cavelerius spp.)、臭虫属种(cimex spp.)、creontiades dilutus、胡椒缘蝽(dasynus piperis)、dichelops furcatus、厚氏长棒网蝽(diconocoris hewetti)、棉红蝽属种(dysdercus spp.)、美洲蝽属种(euschistus spp.)、扁盾蝽属种(eurygaster spp.)、heliopeltis spp.、horcias nobilellus、稻缘蝽属种(leptocorisa spp.)、叶喙缘蝽(leptoglossus phyllopus)、草盲蝽属种(lygus spp.)、蔗黑长蝽(macropes excavatus)、盲蝽科(miridae)、绿蝽属种(nezara spp.)、oebalus spp.、pentomidae、方背皮蝽(piesma quadrata)、壁蝽属种(piezodorus spp.)、棉伪斑腿盲蝽(psallus seriatus)、pseudacysta persea、红猎蝽属种(rhodnius spp.)、可可褐盲蝽(sahlbergella singularis)、黑蝽属种(scotinophora spp.)、梨冠网蝽(stephanitis nashi)、tibraca spp.、锥猎蝽属种(triatoma spp.)；
[1729]
(18)同翅目(homoptera)，例如，无网长管蚜属种(acyrthosipon spp.)、aeneolamia spp.、隆脉木虱属种(agonoscena spp.)、aleurodes spp.、蔗粉虱属种(aleurolobus barodensis)、aleurothrixus spp.、杧果叶蝉属种(amrasca spp.)、anuraphis cardui、肾圆盾蚧属种(aonidiella spp.)、苏联黄粉蚜(aphanostigma piri)、蚜属种(aphis spp)、葡萄叶蝉(arboridia apicalis)、小圆盾蚧属种(aspidiella spp.)、圆盾蚧属种(aspidiotus spp.)、atanus spp.、茄沟无网蚜(aulacorthum solani)、粉虱属种(bemisia spp.)、李短尾蚜(brachycaudus helichrysii)、brachycolus spp.、甘蓝蚜(brevicoryne brassicae)、小褐稻虱(calligypona marginata)、丽黄头大叶蝉(carneocephala fulgida)、甘蔗粉角蚜(ceratovacuna lanigera)、沫蝉科(cercopidae)、
蜡蚧属种(ceroplastes spp.)、草莓钉蚜(chaetosiphon fragaefolii)、蔗黄雪盾蚧(chionaspis tegalensis)、茶绿叶蝉(chlorita onukii)、核桃黑斑蚜(chromaphis juglandicola)、黑褐圆盾蚧(chrysomphalus ficus)、玉米叶蝉(cicadulina mbila)、coccomytilus halli、软蚧属种(coccus spp.)、茶藨隐瘤蚜(cryptomyzus ribis)、dalbulus spp.、dialeurodes spp.、diaphorina spp.、白背盾蚧属种(diaspis spp.)、doralis spp.、履绵蚧属种(drosicha spp.)、西圆尾蚜属种(dysaphis spp.)、灰粉蚧属种(dysmicoccus spp.)、小绿叶蝉属种(empoasca spp.)、绵蚜属种(eriosoma spp.)、erythroneura spp.、euscelis bilobatus、咖啡地粉蚧(geococcus coffeae)、假桃病毒叶蝉(homalodisca coagulata)、梅大尾蚜(hyalopterus arundinis)、吹绵蚧属种(icerya spp.)、片角叶蝉属种(idiocerus spp.)、扁喙叶蝉属种(idioscopus spp.)、灰飞虱(laodelphax striatellus)、lecanium spp.、蛎盾蚧属种(lepidosaphes spp.)、萝卜蚜(lipaphis erysimi)、长管蚜属种(macrosiphum spp.)、mahanarva fimbriolata、高粱蚜(melanaphis sacchari)、metcalfiella spp.、麦无网蚜(metopolophium dirhodum)、黑缘平翅斑蚜(monellia costalis)、monelliopsis pecanis、瘤蚜属种(myzus spp.)、莴苣衲长管蚜(nasonovia ribisnigri)、黑尾叶蝉属种(nephotettix spp.)、褐飞虱(nilaparvata lugens)、oncometopia spp.、orthezia praelonga、杨梅缘粉虱(parabemisia myricae)、paratrioza spp.、片盾蚧属种(parlatoria spp.)、瘿绵蚜属种(pemphigus spp.)、玉米蜡蝉(peregrinus maidis)、绵粉蚧属种(phenacoccus spp.)、杨平翅绵蚜(phloeomyzus passerinii)、忽布疣蚜(phorodon humuli)、葡萄根瘤蚜属种(phylloxera spp.)、苏铁褐点并盾蚧(pinnaspis aspidistrae)、臀纹粉蚧属种(planococcus spp.)、梨形原绵蚧(protopulvinaria pyriformis)、桑白盾蚧(pseudaulacaspis pentagona)、粉蚧属种(pseudococcus spp.)、木虱属种(psylla spp.)、金小蜂属种(pteromalus spp.)、pyrilla spp.、笠圆盾蚧属种(quadraspidiotus spp.)、quesada gigas、平刺粉蚧属种(rastrococcus spp.)、缢管蚜属种(rhopalosiphum spp.)、黑盔蚧属种(saissetia spp.)、scaphoides titanus、麦二叉蚜(schizaphis graminum)、苏铁刺圆盾蚧(selenaspidus articulatus)、长唇基飞虱属种(sogata spp.)、白背飞虱(sogatella furcifera)、sogatodes spp.、stictocephala festina、tenalaphara malayensis、tinocallis caryaefoliae、广胸沫蝉属种(tomaspis spp.)、声蚜属种(toxoptera spp.)、温室粉虱(trialeurodes vaporariorum)、个木虱属种(trioza spp.)、小叶蝉属种(typhlocyba spp.)、尖盾蚧属种(unaspis spp.)、葡萄根瘤虱(viteus vitifolii)；
[1730]
(19)等翅目(isoptera)，例如，散白蚁属种(reticulitermes spp.)、土白蚁属种(odontotermes spp.)；
[1731]
(20)鳞翅目(lepidoptera)，例如，桑剑纹夜蛾(acronicta major)、烦夜蛾(aedia leucomelas)、地老虎属种(agrotis spp.)、棉叶波纹夜蛾(alabama argillacea)、干煞夜蛾属种(anticarsia spp.)、barathra brassicae、棉潜蛾(bucculatrix thurberiella)、松尺蠖(bupalus piniarius)、亚麻黄卷蛾(cacoecia podana)、capua reticulana、苹果小卷蛾(carpocapsa pomonella)、冬尺蛾(cheimatobia brumata)、禾草螟属种(chilo spp.)、枞色卷蛾(choristoneura fumiferana)、葡萄果蠹蛾(clysia ambiguella)、
control as a science,john wiley and sons,inc.,new york,1961,hance等人,weed control handbook,第8版,blackwell scientific publications,oxford,1989和mollet,h.,grubemann,a.,formulation technology,wiley vch verlag gmbh,weinheim(德国),2001,2.d.a.knowles,chemistry and technology of agrochemical formulations,kluwer academic publishers,dordrecht,1998(isbn 0-7514-0443-8，它们都特此通过引用整体并入)，例如通过用适合于农用化学品的组合物的辅助材料(诸如溶剂和/或载体，如果需要的话，乳化剂、表面活性剂和分散剂、防腐剂、消泡剂、防冻剂，对于种子处理组合物，也任选着色剂和/或粘合剂和/或胶凝剂)扩充活性化合物。
[1740]
下述溶剂/载体适合用于本发明的组合物：
[1741]-溶剂诸如水、芳族溶剂(例如solvesso产品、二甲苯等)、石蜡(例如矿物级分)、醇(例如甲醇、丁醇、戊醇、苯甲醇)、酮(例如环己酮、γ-丁内酯)、吡咯烷酮(n-甲基吡咯烷酮(nmp)、n-辛基吡咯烷酮nop)、乙酸酯(二醇二乙酸酯)、乳酸烷基酯、内酯诸如g-丁内酯、二醇类、脂肪酸二甲基酰胺、脂肪酸和脂肪酸酯、甘油三酯、植物或动物起源的油和改性油诸如烷基化的植物油。大体而言，也可以使用溶剂混合物。
[1742]-载体诸如磨碎的天然矿物质和磨碎的合成矿物质(诸如硅胶)、精细粉碎的硅酸、硅酸盐、滑石粉、高岭土、镁质粘土(attaclay)、石灰石、石灰、白垩、树干(bole)、黄土、粘土、白云石、硅藻土、硫酸钙和硫酸镁、氧化镁、磨碎的合成材料、肥料例如硫酸铵、磷酸铵、硝酸铵、尿素和植物起源的产品，诸如谷类膳食、树皮膳食、木材膳食和坚果壳膳食、纤维素粉末和其它固体载体。
[1743]
合适的乳化剂包括非离子的和阴离子的乳化剂(例如聚氧乙烯脂肪醇醚、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)。
[1744]
合适的分散剂的例子包括木质素-亚硫酸盐废液和甲基纤维素。
[1745]
合适的表面活性剂包括木质素磺酸、萘磺酸、苯酚磺酸、二丁基萘磺酸的碱金属、碱土金属和铵盐，烷基芳基磺酸盐，烷基硫酸盐，烷基磺酸盐，脂肪醇硫酸酯，脂肪酸和硫酸化的脂肪醇乙二醇醚，以及磺酸酯化的萘和萘衍生物与甲醛的缩合物(condensate)，萘或萘磺酸与苯酚和甲醛的缩合物，聚氧乙烯辛基苯基醚，乙氧基化的异辛基苯酚，辛基苯酚，壬基苯酚，烷基苯基聚乙二醇醚，三丁基苯基聚乙二醇醚，三硬脂酰苯基聚乙二醇醚，烷基芳基聚醚醇，醇和脂肪醇/环氧乙烷缩合物，乙氧基化的蓖麻油，聚氧乙烯烷基醚，乙氧基化的聚氧丙烯，月桂醇聚乙二醇醚缩醛，山梨醇酯。
[1746]
在某些实施方案中，可以将防冻剂诸如甘油、乙二醇、丙二醇和杀细菌剂诸如加入所述组合物中。
[1747]
在其它实施方案中，在所述组合物中可以包括消泡剂。合适的消泡剂包括基于硅或硬脂酸镁的消泡剂。
[1748]
本发明的组合物可以包含防腐剂。合适的防腐剂包括，例如，二氯苯基和苯甲醇半缩甲醛。
[1749]
在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括本领域已知的增稠剂。合适的增稠剂包括给所述组合物赋予假塑性流动性能(即在静止时高粘度和在搅拌阶段低粘度)的化合物。这些增稠剂包括，例如，基于多糖的商业增稠剂，诸如xanthan(来自kelco的
)、23(rhone poulenc)或(来自r.t.vanderbilt)或有机页硅酸盐，诸如(来自engelhardt)。适合用于根据本发明的分散体的消泡剂是，例如，有机硅乳剂(例如，来自rhodia的sre、wacker或)、长链醇、脂肪酸、有机氟化合物及其混合物。可以加入杀生物剂来稳定根据本发明的组合物免于微生物攻击。合适的杀生物剂是，例如，基于异噻唑酮诸如在商标(来自avecia(或arch))或rs(来自thor chemie)和mk(来自rohm&haas)下销售的化合物。合适的防冻剂是有机多元醇，例如乙二醇、丙二醇或甘油。基于活性化合物组合物的总重量，这些经常以不超过10％(按重量计)的量采用。如果合适的话，基于制备的组合物的总量，根据本发明的活性化合物组合物可以包含1-5重量％的缓冲剂以调节ph，使用的缓冲剂的量和类型取决于活性化合物的化学性质。缓冲剂的例子是弱无机或有机酸(例如，磷酸、硼酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、草酸和琥珀酸)的碱金属盐。
[1750]
适合用于制备可直接喷洒的溶液、乳剂、糊剂或油分散体的物质是中至高沸点的矿物油馏分(诸如煤油或柴油)、以及煤焦油和植物或动物起源的油、脂族、环状和芳烃例如甲苯、二甲苯、石蜡、四氢萘、烷基化的萘或它们的衍生物、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、环己醇、环己酮、异佛尔酮、强极性溶剂例如二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮和水。
[1751]
通过将活性物质与固体载体混合或伴随地碾磨，可以制备粉剂、用于撒布的物质和扑粉剂。
[1752]
通过使活性成分结合至固体载体，可以制备颗粒，例如包衣颗粒、浸渍颗粒和均匀颗粒。固体载体的例子是矿物土诸如硅胶、硅酸盐、滑石粉、高岭土、镁质粘土、石灰石、石灰、白垩、树干(bole)、黄土、粘土、白云石、硅藻土、硫酸钙、硫酸镁、氧化镁、磨碎的合成材料、肥料例如硫酸铵、磷酸铵、硝酸铵、尿素和植物起源的产品，诸如谷类膳食、树皮膳食、木材膳食和坚果壳膳食、纤维素粉末和其它固体载体。
[1753]
一般而言，所述组合物通常包含约0.01至约95％(按重量计)、优选约0.1至约90％(按重量计)的活性成分。采用的活性成分通常具有约90％至约100％、优选约95％至约100％的纯度(根据nmr谱)。
[1754]
为了种子处理目的，可以将各种组合物稀释2-10倍，导致在随时可用的制品中约0.01至约60％(按重量计)的活性化合物、优选约0.1至约40％(按重量计)的浓度。
[1755]
式(id)的化合物可以原样、以它们的组合物的形式或由其制备的使用形式使用，例如以可直接喷洒的溶液、粉剂、混悬剂或分散体、乳剂、油分散体、糊剂、可喷洒产品、用于撒布的物质或颗粒的形式，借助于喷洒、雾化、撒粉、撒布或浇淋(pouring)。使用形式完全取决于预期的目的；它们意图确保在每种情况下根据本发明的活性化合物的最细可能分布。
[1756]
下面是组合物的实施例：
[1757]
1.用于用水稀释的产品。为了种子处理目的，可以将这样的产品应用于稀释的或未稀释的种子。
[1758]
a)水溶性浓缩物(sl,ls)
[1759]
将10重量份的活性化合物溶解在90重量份的水或水溶性溶剂中。作为一个替代方
案，加入湿润剂或其它辅助材料。所述活性化合物在用水稀释后溶解，由此得到含有10％(w/w)的活性化合物的组合物。
[1760]
b)可分散的浓缩物(dc)
[1761]
将20重量份的活性化合物溶解在70重量份的环己酮中，加入10重量份的分散剂，例如聚乙烯吡咯烷酮。用水稀释得到分散体，由此得到含有20％(w/w)的活性化合物的组合物。
[1762]
c)可乳化的浓缩物(ec)
[1763]
将15重量份的活性化合物溶解在7重量份的二甲苯中，加入十二烷基苯磺酸钙和蓖麻油乙氧基化物(在每种情况下，5重量份)。用水稀释得到乳剂，由此得到含有15％(w/w)的活性化合物的组合物。
[1764]
d)乳剂(ew,eo,es)
[1765]
将25重量份的活性化合物溶解在35重量份的二甲苯中，加入十二烷基苯磺酸钙和蓖麻油乙氧基化物(在每种情况下5重量份)。将该混合物借助于乳化机(例如ultraturrax)引入30重量份的水中并制成均匀乳剂。用水稀释得到乳剂，由此得到含有25％(w/w)的活性化合物的组合物。
[1766]
e)混悬剂(sc,od,fs)
[1767]
在搅拌的球磨机中，加入10重量份的分散剂、湿润剂和70重量份的水或有机溶剂，粉碎20重量份的活性化合物，以得到细活性化合物混悬剂。用水稀释得到活性化合物的稳定混悬剂，由此得到含有20％(w/w)的活性化合物的组合物。
[1768]
f)水可分散的颗粒和水溶性颗粒(wg,sg)
[1769]
加入50重量份的分散剂和湿润剂，将50重量份的活性化合物精细地磨碎，并借助于专门设备(例如挤出、喷雾塔、流化床)制成可分散于水的或水溶性的颗粒。用水稀释得到活性化合物的稳定分散体或溶液，由此得到含有50％(w/w)的活性化合物的组合物。
[1770]
g)水可分散的粉剂和水溶性的粉剂(wp,sp,ss,ws)
[1771]
加入25重量份的分散剂、湿润剂和硅胶，将75重量份的活性化合物在转子-定子碾磨机中磨碎。用水稀释得到活性化合物的稳定分散体或溶液，由此得到含有75％(w/w)的活性化合物的组合物。
[1772]
h)凝胶制剂(gf)
[1773]
在搅拌的球磨机中，加入10重量份的分散剂、1重量份的胶凝剂湿润剂和70重量份的水或有机溶剂，将20重量份的活性化合物粉碎，以得到细活性化合物混悬剂。用水稀释得到活性化合物的稳定混悬剂，由此得到含有20％(w/w)的活性化合物的组合物。
[1774]
2.不经稀释用于叶面施用的产品。为了种子处理目的，可以将这样的产品应用于稀释的或未稀释的种子。
[1775]
i)可喷洒粉剂(dp,ds)
[1776]
将5重量份的活性化合物精细地磨碎，并与95重量份的精细粉碎的高岭土亲密地混合。得到具有5％(w/w)的活性化合物的可喷洒产品。
[1777]
j)颗粒(gr,fg,gg,mg)
[1778]
将0.5重量份的活性化合物精细地磨碎并与95.5重量份的载体结合，由此得到含有0.5％(w/w)的活性化合物的组合物。当前方法是挤出、喷雾干燥或流化床。得到不经稀释
用于叶应用的颗粒。
[1779]
k)ulv溶液(ul)
[1780]
将10重量份的活性化合物溶解在90重量份的有机溶剂(例如二甲苯)中。得到具有10％(w/w)的活性化合物的产品，将其不经稀释用于叶应用。
[1781]
通过加入水，可以从乳液浓缩物、糊剂或可湿性粉剂(可喷射的粉剂、油分散体)制备水性使用形式。为了制备乳剂、糊剂或油分散体，可以将所述物质(原样或溶解于油或溶剂中)借助于湿润剂、增粘剂、分散剂或乳化剂在水中匀浆化。可替换地，可能制备由活性物质、湿润剂、增粘剂、分散剂或乳化剂和(如果合适的话)溶剂或油组成的浓缩物，并且这样的浓缩物适合用于用水稀释。在随时可用的产品中的活性成分浓度可以在相对宽的范围内变化。一般而言，它们是约0.0001至约10％，优选约0.01至约1％。
[1782]
所述活性成分也可以成功地用在超低容量方法(ulv)中，可能应用包含超过95重量％的活性成分的组合物，或甚至应用不含添加剂的活性成分。
[1783]
ii.含有其它活性物的混合物
[1784]
在本发明的方法中，式(id)(具体地包括(ie)和(s)-ie)的化合物可以与其它活性成分一起应用，例如与其它杀虫剂、杀昆虫剂、除草剂、肥料诸如硝酸铵、尿素、钾碱(potash)和过磷酸石灰(superphosphate)、植物毒素和植物生长调节剂、安全剂和杀线虫剂一起应用。这些另外的成分可以依次使用或与上述的组合物组合使用，如果合适的话，也仅在即将使用之前加入(桶混物)。例如，在用其它活性成分处理之前或之后，可以给植物喷洒本发明的组合物。
[1785]
根据本发明的化合物可以与其一起使用且可能与其产生潜在协同效应的杀虫剂的以下列表m意图解释可能的组合，但不造成任何限制：
[1786]
m.1.有机(硫代)磷酸酯化合物：乙酰甲胺磷、甲基吡噁磷、益棉磷、保棉磷、氯氧磷、毒虫畏、氯甲硫磷、毒死蜱、甲基毒死蜱、蝇毒磷、杀螟腈、硫赶式甲基内吸磷、二嗪磷、敌敌畏/ddvp、百治磷、乐果、甲基毒虫畏、乙拌磷、epn、乙硫磷、丙线磷、伐灭磷、苯线磷、杀螟硫磷、倍硫磷、吡氟硫磷、噻唑膦、庚烯磷、异噁唑磷、马拉硫磷、灭蚜蜱、甲胺磷、杀扑磷、速灭磷、久效磷、三溴磷、氧乐果、亚砜磷、对硫磷、对硫磷甲酯、稻丰散、甲拌磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、磷胺、辛硫磷、甲基嘧啶磷、丙溴磷、胺丙畏、丙硫磷、吡唑硫磷、哒嗪硫磷、喹硫磷、治螟磷、丁基嘧啶磷、双硫磷、特丁磷、杀虫畏、甲基乙拌磷、三唑磷、美曲磷酯、蚜灭磷；
[1787]
m.2.氨基甲酸酯化合物：涕灭威、棉铃威、噁虫威、丙硫克百威、丁酮威、丁酮砜威、西维因、克百威、丁硫克百威、乙硫苯威、仲丁威、伐虫脒、呋线威、异丙威、灭梭威、灭多威、速灭威、杀线威、抗蚜威、残杀威、硫双威、久效威、混灭威、xmc、灭杀威、唑蚜威；
[1788]
m.3.拟除虫菊酯化合物：氟丙菊酯、烯丙菊酯、右旋顺式反式烯丙菊酯、右旋反式烯丙菊酯、联苯菊酯、生物烯丙菊酯、生物烯丙菊酯s-环戊烯基、生物苄呋菊酯、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、高效氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、高效氯氟氰菊酯、精高效氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、顺式氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、高效反式氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、苯醚氰菊酯、溴氰菊酯、右旋烯炔菊酯、高氰戊菊酯、醚菊酯、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、苄螨醚、咪炔菊酯、甲氧苄氟菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、炔酮菊酯、丙氟菊酯、除虫菊素(除虫菊)、苄呋菊酯、氟硅菊酯、七氟菊酯、胺菊酯、四溴菊酯、四氟苯菊酯；
[1789]
m.4.保幼激素模仿物：烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、苯氧威、吡丙醚；
[1790]
m.5.烟碱样受体激动剂/拮抗剂化合物：啶虫脒、杀虫磺、杀螟丹盐酸盐、噻虫胺、呋虫胺、吡虫啉、噻虫嗪、烯啶虫胺、烟碱、多杀菌素(变构激动剂)、乙基多杀菌素(变构激动剂)、噻虫啉、杀虫环、杀虫双和akd1022。
[1791]
m.6.gaba门控的氯离子通道拮抗剂化合物：氯丹、硫丹、丙体六六六(林丹)；乙虫腈、氟虫腈、吡嗪氟虫腈、吡啶氟虫腈；
[1792]
m.7.氯离子通道活化剂：阿巴克丁、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、弥拜菌素、雷皮菌素；
[1793]
m.8.meti i化合物：喹螨醚、唑螨酯、嘧螨醚、哒螨灵、吡螨胺、唑虫酰胺、嘧虫胺、鱼藤酮；
[1794]
m.9.meti ii和iii化合物：灭螨醌、fluacyprim、氟蚁腙；
[1795]
m.10.氧化磷酸化的解联剂：虫螨腈、dnoc；
[1796]
m.11.氧化磷酸化的抑制剂：三唑锡、三环锡、杀螨隆、苯丁锡、快螨特、三氯杀螨砜；
[1797]
m.12.蜕皮干扰剂：灭蝇胺、环虫酰肼、氯虫酰肼、甲氧虫酰肼、虫酰肼；
[1798]
m.13.增效剂：增效醚、脱叶磷；
[1799]
m.14.钠通道阻滞剂化合物：茚虫威、氰氟虫腙；
[1800]
m.15.熏蒸剂：甲基溴、氯化苦硫酰氟；
[1801]
m.16.选择性的进食阻滞剂：crylotie、吡蚜酮、氟啶虫酰胺；
[1802]
m.17.螨生长抑制剂：四螨嗪、噻螨酮、乙螨唑；
[1803]
m.18.甲壳质合成抑制剂：噻嗪酮、双三氟虫脲、定虫隆、除虫脲、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、氟酰脲、多氟脲、氟苯脲、杀铃脲；
[1804]
m.19.脂质生物合成抑制剂：螺螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯；
[1805]
m.20.章鱼胺能激动剂：双甲脒；
[1806]
m.21.兰尼碱受体调节剂：氟虫双酰胺和邻苯二甲酰胺(phtalamid)化合物(r)-,(s)-3-氯-n1-{2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基}-n2-(1-甲基-2-甲基磺酰基乙基)邻苯二甲酰胺(m21.1)
[1807]
m.22.异噁唑啉化合物：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-n-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺(m22.1),4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-n-(2,2,2-三氟-乙基)-苯甲酰胺(m22.2),4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-n-[(2,2,2-三氟-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺(m22.3),4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-甲酸[(2,2,2-三氟-乙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺(m22.4)4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-n-[(甲氧基亚氨基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺(m22.5),4-[5-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-n-[(2,2,2-三氟-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺(m22.6),4-[5-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-甲酸[(2,2,2-三氟-乙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺(m22.7)和5-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-[1,2,4]三唑-1-基-苄腈(m22.8)；
[1808]
m.23.邻氨基苯甲酰胺(anthranilamide)化合物：氯虫酰胺,氰虫酰胺,
[1809]
5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸[4-氰基-2-(1-环丙基-乙基氨甲酰基)-6-甲基-苯基]-酰胺(m23.1)，
[1810]
5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸[2-氯-4-氰基-6-(1-环丙基-乙基氨甲酰基)-苯基]-酰胺(m23.2)，
[1811]
5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸[2-溴-4-氰基-6-(1-环丙基-乙基氨甲酰基)-苯基]-酰胺(m23.3),
[1812]
5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸[2-溴-4-氯-6-(1-环丙基-乙基氨甲酰基)-苯基]-酰胺(m23.4)，
[1813]
5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸[2,4-二氯-6-(1-环丙基-乙基氨甲酰基)-苯基]-酰胺(m23.5),
[1814]
5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸[4-氯-2-(1-环丙基-乙基氨甲酰基)-6-甲基-苯基]-酰胺(m23.6),
[1815]
n'-(2-{[5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-氯-3-甲基-苯甲酰基)-肼甲酸甲酯(m23.7),
[1816]
n'-(2-{[5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-氯-3-甲基-苯甲酰基)-n'-甲基-肼甲酸甲酯(m23.8),
[1817]
n'-(2-{[5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-羰基]-氨基}-5-氯-3-甲基-苯甲酰基)-n,n'-二甲基-肼甲酸甲酯(m23.9),
[1818]
n'-(3,5-二溴-2-{[5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-羰基]-氨基}-苯甲酰基)-肼甲酸甲酯(m23.10),
[1819]
n'-(3,5-二溴-2-{[5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-羰基]-氨基}-苯甲酰基)-n'-甲基-肼甲酸甲酯(m23.11)和
[1820]
n'-(3,5-二溴-2-{[5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-羰基]-氨基}-苯甲酰基)-n,n'-二甲基-肼甲酸甲酯(m23.12)；
[1821]
m.24.丙二腈化合物：2-(2,2,3,3,4,4,5,5-八氟戊基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)丙二腈(cf2h-cf
2-cf
2-cf
2-ch
2-c(cn)
2-ch
2-ch
2-cf3)(m24.1)和2-(2,2,3,3,4,4,5,5-八氟戊基)-2-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-丙二腈(cf2h-cf
2-cf
2-cf
2-ch
2-c(cn)
2-ch
2-ch
2-cf
2-cf3)(m24.2)；
[1822]
m.25.微生物干扰剂：苏云金芽孢杆菌以色列亚种(bacillus thuringiensis subsp.israelensi)、球形芽孢杆菌(bacillus sphaericus)、苏云金芽孢杆菌鲇泽亚种(bacillus thuringiensis subsp.aizawai)、苏云金芽孢杆菌库斯塔克亚种(bacillus thuringiensis subsp.kurstaki)、苏云金芽孢杆菌粉虫亚种(bacillus thuringiensis subsp.tenebrionis)；
[1823]
m.26.氨基呋喃酮化合物：
[1824]
4-{[(6-溴吡啶-3-基)甲基](2-氟乙基)氨基}呋喃-2(5h)-酮(on)(m26.1)，
[1825]
4-{[(6-氟吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5h)-酮(m26.2)，
[1826]
4-{[(2-氯1,3-噻唑并-5-基)甲基](2-氟乙基)氨基}呋喃-2(5h)-酮(m26.3)，
[1827]
4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2-氟乙基)氨基}呋喃-2(5h)-酮(m26.4)，
[1828]
4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5h)-酮(m26.5)，
[1829]
4-{[(6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基](甲基)氨基}呋喃-2(5h)-酮(m26.6)，
[1830]
4-{[(5,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2-氟乙基)氨基}呋喃-2(5h)-酮(m26.7)，
[1831]
4-{[(6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基](环丙基)氨基}呋喃-2(5h)-酮(m26.8)，
[1832]
4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](环丙基)氨基}呋喃-2(5h)-酮(m26.9)和
[1833]
4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](甲基)氨基}呋喃-2(5h)-酮(m26.10)；
[1834]
m.27.各种化合物：磷化铝、磺胺螨酯、异噻虫唑、苯螨特、联苯肼酯、焦硼酸钠、溴螨酯、氰化物、腈吡螨酯、丁氟螨酯、灭螨猛、三氯杀螨醇、氟乙酸盐、膦、啶虫丙醚、氟虫吡喹、硫、有机硫化合物、吐酒石、砜虫啶、n-r'-2,2-二卤代-1-r”环-丙烷甲酰胺-2-(2,6-二氯-α,α,α-三氟-对甲苯基)腙或n-r'-2,2-二(r”')丙酰胺-2-(2,6-二氯-α,α,α-三氟-对甲苯基)-腙，其中r'是甲基或乙基，卤素是氯或溴，r”是氢或甲基，且r”'是甲基或乙基，4-丁-2-炔基氧基-6-(3,5-二甲基-哌啶-1-基)-2-氟-嘧啶(m27.1),环丙烷乙酸,1,1'-[(3s,4r,4ar,6s,6as,12r,12as,12bs)-4-[[(2-环丙基乙酰基)氧基]甲基]-1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12b-十氢-12-羟基-4,6a,12b-三甲基-11-氧代-9-(3-吡啶基)-2h,11h-萘并[2,1-b]吡喃并[3,4-e]吡喃-3,6-二基]酯(m27.2)和8-(2-环丙基甲氧基-4-三氟甲基-苯氧基)-3-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(m27.3)。
[1835]
集合m的商购可得的化合物可以参见the pesticide manual,第13版,british crop protection council(2003)以及其它出版物。
[1836]
对氧磷和它们的制备已经描述在farm chemicals handbook,第88卷,meister publishing company,2001。吡氟硫磷已经描述在pesticide science 54,1988,第237-243页和us 4822779。akd 1022和它的制备已经描述在us 6300348。邻氨基苯甲酰胺m23.1至m23.6已经描述在wo 2008/72743和wo 200872783中，那些m23.7至m23.12已经描述在wo2007/043677中。从wo 2007/101540已知邻苯二甲酰胺m 21.1。炔基醚化合物m27.1描述在例如jp 2006131529中。有机硫化合物已经描述在wo 2007060839。异噁唑啉化合物m 22.1至m 22.8已经描述在例如wo2005/085216、wo 2007/079162、wo 2007/026965、wo 2009/126668和wo2009/051956。氨基呋喃酮化合物m 26.1至m 26.10已经描述在例如wo 2007/115644。啶南平衍生物m 27.2已经描述在wo 2008/66153和wo 2008/108491。哒嗪化合物m 27.3已经描述在jp 2008/115155。丙二腈化合物如那些(m24.1)和(m24.2)已经描述在wo 02/089579、wo 02/090320、wo 02/090321、wo 04/006677、wo 05/068423、wo 05/068432和wo 05/063694。所有在上面提及的文件特此通过引用整体并入。
[1837]
可以与本发明的化合物混合的杀真菌剂包括、但不限于：酰基丙氨酸诸如苯霜灵、甲霜灵、呋酰胺、噁霜灵；胺衍生物诸如十二吗啉、多果定、十二环吗啉、丁苯吗啉、苯锈啶、双胍辛盐、双胍辛胺、螺环菌胺、十三吗啉；苯胺基嘧啶诸如嘧霉胺、嘧菌胺或稀洛定(cyrodinyl)；抗生素诸如环己酰亚胺(cycloheximide)、灰荑霉素、春雷霉素、多马霉素、多抗霉素或链霉素；唑类诸如联苯三唑醇、糠菌唑、环丙唑醇、噁醚唑、烯唑醇、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、己唑醇、抑霉唑、叶菌唑、腈菌唑、配那唑、丙环唑、咪鲜胺、丙硫菌唑、戊唑醇、三唑酮、三唑醇、氟菌唑、灭菌唑、粉唑醇；二甲酰亚胺诸如异菌脲、甲菌利、腐霉利、乙烯菌核利；二硫代氨基甲酸酯诸如福美铁、代森钠、代森锰、代森锰锌、威百亩、代森联、丙森锌、代森福美锌、福美双、福美锌、代森锌；杂环化合物诸如敌菌灵、苯菌灵、啶酰菌胺、多菌灵、萎锈灵、氧化萎锈灵、氰霜唑、棉隆、二噻农、噁唑菌酮、咪唑菌酮、氯苯嘧啶醇、麦穗宁、
氟酰胺、呋吡菌胺、稻瘟灵、灭锈胺、氟苯嘧啶醇、烯丙苯噻唑、丙氧喹啉、啶斑肟、咯喹酮、苯氧喹啉、硅噻菌胺、噻菌灵、噻呋酰胺、甲基硫菌灵、噻酰菌胺、三环唑、嗪氨灵；铜杀真菌剂诸如波尔多混合物、醋酸铜、氧氯化铜、碱性硫酸铜；硝基苯基衍生物诸如乐杀螨、消螨普、消螨通、异丙消(nitrophthalisopropyl)；苯基吡咯诸如拌种咯或咯菌腈，硫；其它杀真菌剂诸如苯并噻二唑、苯噻菌胺、加普胺、百菌清、环氟菌胺、霜脲氰、哒菌酮、双氯氰菌胺、乙霉威、克瘟散、韩乐宁、环酰菌胺、醋酸三苯锡、氰菌胺、嘧菌腙、氟啶胺、三乙膦酸、三乙膦酸铝、异丙菌胺、六氯苯、苯菌酮、戊菌隆、霜霉威、四氯苯酞、甲基立枯磷(toloclofos-methyl)、五氯硝基苯、苯酰菌胺(zoxamid)；甲氧基丙烯酸酯(strobilurins)诸如腈嘧菌酯、醚菌胺、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺(me-tominostrobin)、肟醚菌胺、啶氧菌酯或肟菌酯；次磺酸衍生物诸如敌菌丹、克菌丹、苯氟磺胺、灭菌丹、甲苯氟磺胺；cinnemamides和类似物诸如烯酰吗啉、氟酰菌胺(flumetover)或氟吗啉。
[1838]
iii.应用和方法
[1839]
由于它们的优良活性，式(id)的化合物和特别是式(ie)和(s)-ie的化合物可以用于防治害虫。因此，本发明也提供了一种用于防治动物害虫的方法，所述方法包括用杀虫有效量的式(id)的化合物或其盐或如上定义的组合物处理害虫、它们的食品供给、它们的生境或它们的繁殖地，或害虫在其中生长或可能生长的栽培的植物、植物繁殖材料(诸如种子)、土壤、区域、材料或环境，或要保护免于害虫攻击或侵扰的材料、栽培的植物、植物繁殖材料(诸如种子)、土壤、表面或空间。
[1840]
在一个实施方案中，本发明的方法用于保护植物繁殖材料(诸如种子)和从其长成的植物免于动物害虫攻击或侵扰，且包括用杀虫有效量的式(id)的化合物或如上定义的其农业上可接受的盐或用杀虫有效量的如上面和下面定义的农业组合物处理所述植物繁殖材料(诸如种子)。本发明的方法不限于根据本发明已经处理过的“底物”(植物、植物繁殖材料、土壤材料等)的保护，而且具有预防效果，因而，例如，为了保护从处理过的植物繁殖材料(诸如种子)长成的植物，所述植物本身没有处理过。
[1841]
在与农业应用有关的本发明的一个实施方案中，“动物害虫”优选地选自节肢动物和线虫，更优选地选自有害昆虫、蛛形纲动物和线虫，且甚至更优选地选自昆虫、螨类(acarids)和线虫。
[1842]
本发明进一步提供了用于斗争这样的动物害虫的农业组合物，其包含这样的量的至少一种式(id)的化合物或至少一种其农业上有用的盐，和至少一种具有杀虫作用的惰性液体和/或固体农业上可接受的载体，和如果需要的话，至少一种表面活性剂。这样的组合物可以含有根据本发明的单一式(id)的活性化合物或其盐、或几种式(id)的活性化合物的混合物、或它们的盐。根据本发明的组合物可以包含单一异构体或异构体的混合物以及单一互变异构体或互变异构体的混合物。
[1843]
通过本领域已知的任何应用方法，可以使所述动物害虫(即昆虫、蛛形纲动物和线虫)、所述植物、所述植物在其中生长的土壤或水与本发明的式(id)的化合物或含有它们的组合物(s)接触。这样，“接触”包括直接接触(将所述化合物/组合物直接应用在动物害虫或植物上-典型地应用于植物的叶子、茎或根)和间接接触(将所述化合物/组合物应用于所述动物害虫或植物的场所)。
[1844]
通过使植物/作物与杀虫有效量的式i的化合物接触，式(id)的化合物或包含它们
的杀虫组合物可以用于保护生长中的植物和作物免于动物害虫、特别是昆虫、螨科或蛛形纲动物的攻击或侵扰。术语“作物”指生长中的作物和收获的作物。
[1845]
本发明的化合物和包含它们的组合物在各种栽培植物(诸如谷类、根作物、油料作物、蔬菜、香料、观赏植物，例如硬质小麦和其它小麦、大麦、燕麦、黑麦、玉米(饲料玉米和糖玉米/甜玉米和田间玉米)、大豆、油料作物、十字花科植物、棉花、向日葵、香蕉、稻、油菜籽油菜、芜菁油菜、糖用甜菜、饲料甜菜、茄子、马铃薯、禾草、草坪、草皮、饲料牧草、番茄、韭葱、南瓜/笋瓜、甘蓝、冰山莴苣、胡椒、黄瓜、甜瓜、芸苔属物种、甜瓜、菜豆、豌豆、大蒜、洋葱、胡萝卜的种子，块茎植物诸如马铃薯、甘蔗、烟草、葡萄、矮牵牛花、老鹤草/鼠掌老鹤草、三色堇和凤仙花)上的许多昆虫的防治中是特别重要的。
[1846]
通过用杀昆虫有效量的活性化合物处理昆虫或要保护免于昆虫攻击的植物、植物繁殖材料(诸如种子)、土壤、表面、材料或空间，原样或以组合物的形式采用本发明的化合物。可以在植物、植物繁殖材料(诸如种子)、土壤、表面、材料或空间被昆虫感染以前和以后进行应用。
[1847]
本发明还包括斗争动物害虫的方法，所述方法包括使动物害虫、它们的生境、繁殖地、食品供给、栽培的植物、动物害虫在其中生长或可能生长的种子、土壤、区域、材料或环境、或要保护免于动物攻击或侵扰的材料、植物、种子、土壤、表面或空间与杀虫有效量的至少一种式(id)的活性化合物的混合物接触。此外，通过使靶害虫、它的食品供给、生境、繁殖地或它的场所与杀虫有效量的式i的化合物接触，可以防治动物害虫。这样，在所述场所、生长中的作物或收获的作物被害虫感染以前或以后，可以进行所述应用。
[1848]
在一个实施方案中，也可以将本发明的化合物预防性地应用在预期会出现害虫的地方。
[1849]
通过使植物与杀虫有效量的式(id)的化合物接触，式(id)的化合物也可以用于保护生长中的植物免于害虫攻击或侵扰。这样，“接触”包括直接接触(将所述化合物/组合物直接应用在害虫和/或植物上-典型地应用于植物的叶子、茎或根)和间接接触(将所述化合物/组合物应用于所述害虫和/或植物的场所)。
[1850]“场所”是指害虫或寄生物在其中生长或可能生长的生境、繁殖地、植物、种子、土壤、区域、材料或环境，不包括动物的身体。
[1851]
术语“植物繁殖材料”表示可繁殖的植物的任何部分。一般而言，植物繁殖材料包括裸子植物和被子植物的成熟胚珠的产物，其出现在受精以后，且一些在母体植物内生长，且包括种子、果实、假果、果序以及根茎(根状茎)、球茎、块茎、鳞茎和幼枝(scion)。
[1852]
术语“植物繁殖材料”应当理解为表示植物的所有生殖部分，诸如种子和有生长力的植物材料诸如插枝和块茎(例如马铃薯)，其可以用于植物的繁殖。这包括种子、根、果实、块茎、鳞茎、根茎、枝条、苗芽和其它植物部分。也可以包括在发芽以后或在从土壤中萌发以后移植的幼苗和幼小植株。可以在种植或移植时或之前用植物保护化合物预防性地处理这些植物繁殖材料。
[1853]
术语“栽培的植物”应理解为包括已经通过培育、诱变或基因工程修饰的植物。遗传修饰的植物是其遗传物质已经通过使用重组dna技术进行修饰使得在天然情况下不可通过杂交育种、突变或天然重组而容易地得到的植物。通常，一个或多个基因已经整合进遗传修饰的植物的遗传物质中，以便改善所述植物的某些性能。这样的遗传修饰也包括、但不限
于蛋白(s)(寡肽或多肽)聚的靶向翻译后修饰，例如通过糖基化或聚合物添加，诸如异戊二烯基化的、乙酰化的或法呢基化的部分或peg部分(例如公开在biotechnol prog.2001年7-8月；17(4):720-8.,protein eng des sel.2004年1月；17(1):57-66,nat protoc.2007；2(5):1225-35.,curr opin chem biol.2006年10月；10(5):487-91.2006年8月28日电子公开,biomaterials.2001年3月；22(5):405-17,bioconjug chem.2005年1-2月；16(1):113-21)。
[1854]
术语“栽培的植物”应当理解为也包括已经被造成耐受特定除草剂类别的应用的植物，所述除草剂是诸如羟基苯基丙酮酸双加氧酶(hppd)抑制剂；乙酰乳酸合酶(als)抑制剂，诸如磺酰基脲(参见例如us 6,222,100,wo 01/82685,wo 00/26390,wo 97/41218,wo 98/02526,wo 98/02527,wo 04/106529,wo 05/20673,wo 03/14357,wo 03/13225,wo 03/14356,wo 04/16073)或咪唑啉酮(参见例如us 6,222,100,wo 01/82685,wo 00/26390,wo 97/41218,wo 98/02526,wo 98/02527,wo 04/106529,wo 05/20673,wo 03/14357,wo 03/13225,wo 03/14356,wo 04/16073)；烯醇丙酮酰莽草酸-3-磷酸合酶(epsps)抑制剂，诸如草甘膦(参见例如wo 92/00377)；谷氨酰胺合成酶(gs)抑制剂，诸如草铵膦(参见例如ep-a-0242236,ep-a-242246)或oxynil除草剂(参见例如us 5,559,024)作为繁殖或基因工程的常规方法的结果。几种栽培的植物已经通过常规繁殖(诱变)方法造成耐受除草剂，例如耐受咪唑啉酮(例如甲氧咪草烟)的夏播油菜(芸苔)。基因工程方法已经用于造成栽培的植物(诸如大豆、棉花、玉米、甜菜和油菜)耐受除草剂，诸如草甘膦和草铵膦，其中一些是在商业名称(草甘膦)和(草铵膦)下商购可得的。
[1855]
术语“栽培的植物”应当理解为也包括通过使用重组dna技术制造的植物，其能够合成一种或多种杀虫蛋白，尤其是从细菌芽孢杆菌属(bacillus)、特别是从苏云金芽孢杆菌(bacillus thuringiensis)知道的那些，诸如δ-内毒素，例如cryia(b)、cryia(c)、cryif、cryif(a2)、cryiia(b)、cryiiia、cryiiib(b1)或cry9c；植物性杀虫蛋白(vip)、例如vip1、vip2、vip3或vip3a；定居线虫的细菌、例如光杆状菌属种(photorhabdus spp.)或致病杆菌属种(xenorhabdus spp.)的杀虫蛋白；由动物产生的毒素，诸如蝎毒素、蜘蛛毒素、黄蜂毒素或其它昆虫-特异性的神经毒素；由真菌产生的毒素，如链霉菌(streptomycetes)毒素，植物凝集素，诸如豌豆或大麦凝集素；凝集素；蛋白水解酶抑制剂，诸如胰蛋白酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、马铃薯块茎特异蛋白(patatin)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂或木瓜蛋白酶抑制剂；核糖体灭活蛋白(rip)，诸如蓖麻毒素、玉米-rip、相思豆毒蛋白、丝瓜素、皂草素或异株腹泻毒蛋白；类固醇代谢酶，诸如3-羟基类固醇氧化酶、脱皮甾醇-idp-糖基-转移酶、胆固醇氧化酶、蜕皮激素抑制剂或hmg-coa-还原酶；离子通道阻滞剂，诸如钠或钙通道的阻滞剂；保幼激素酯酶；利尿剂激素受体(螺旋激肽受体)；芪合酶，联苄合酶，壳多糖酶或葡聚糖酶。在本发明的上下文中，这些杀虫蛋白或毒素也明确地理解为前毒素、杂合蛋白、截短的或以其它方式修饰的蛋白。杂合蛋白的特征在于蛋白结构域的新组合(参见，例如wo 02/015701)。这样的毒素或能合成这样的毒素的遗传上修饰的植物的其它例子公开于，例如，ep-a 374 753,wo 93/007278,wo 95/34656,ep-a 427 529,ep-a 451 878,wo 03/018810和wo 03/052073。用于生产这样的遗传修饰的植物的方法通常是本领域技术人
员已知的，且描述在例如上面提及的出版物中。在遗传修饰的植物中含有的这些杀虫蛋白给产生这些蛋白的植物赋予免于来自某些节肢动物分类群的有害害虫的保护，所述分类群特别是甲虫(鞘翅目(coleoptera))、蝇(双翅目(diptera))、及蝴蝶和蛾(鳞翅目(lepidoptera))及植物寄生物线虫(线虫纲(nematoda))。
[1856]
术语“栽培的植物”应当理解为也包括通过使用重组dna技术制造的植物，其能够合成一种或多种蛋白以增加那些植物对细菌、病毒或真菌病原体的抗性或耐受性。这样的蛋白的例子是所谓的“发病机制相关的蛋白”(pr蛋白,参见，例如ep-a 0 392 225)、植物疾病抗性基因(例如表达针对源于墨西哥野生马铃薯solanum bulbocastanum的致病疫霉(phytophthora infestans)起作用的抗性基因的马铃薯栽培种)或t4-溶菌酶(例如能够合成这些具有增加的针对细菌诸如解淀粉欧文氏菌(erwinia amylvora)的抗性的蛋白的马铃薯栽培种)。用于生产这样的遗传修饰的植物的方法通常是本领域技术人员已知的，且描述在例如上面提及的出版物中。
[1857]
术语“栽培的植物”应当理解为也包括通过使用重组dna技术制造的植物，其能够合成一种或多种蛋白以增加那些植物的生产力(例如生物质产生、谷粒产率、淀粉含量、油含量或蛋白含量)，对干旱、盐度或其它生长限制环境因素的耐受性，或对害虫和真菌、细菌或病毒病原体的耐受性。
[1858]
术语“栽培的植物”应当理解为也包括这样的植物，其通过使用重组dna技术含有修饰的量的内容物物质或新内容物物质，特别是改善人或动物营养，例如产生促进健康的长链ω-3脂肪酸或不饱和ω-9脂肪酸(例如油菜)的油料作物。
[1859]
术语“栽培的植物”应当理解为也包括这样的植物，其通过使用重组dna技术含有修饰的量的内容物物质或新内容物物质，特别对于改善原材料产生，例如产生增加的量的支链淀粉的马铃薯(例如马铃薯)。
[1860]
一般而言，“杀虫有效量”是指达到可观察的对生长的效应(包括坏死、死亡、延迟、防止和去除、破坏、或以其它方式减少靶生物的发生和活性的效应)所需的活性成分的量。所述杀虫有效量可以随在本发明中使用的各种化合物/组合物而变化。所述组合物的杀虫有效量也会根据一般条件诸如期望的杀虫效应和持续时间、天气、靶物种、场所、应用模式等而变化。
[1861]
在土壤处理或应用于害虫住所或巢的情况下，活性成分的量的范围为约0.0001至约500g/100m2，优选约0.001至约20g/100m2。
[1862]
在材料保护中的常规应用比率是，例如，约0.01g至约1000g活性化合物/m2处理的材料，理想地约0.1g至约50g/m2。
[1863]
用于浸渍材料的杀昆虫组合物通常含有约0.001至约95重量％、优选约0.1至约45重量％、和更优选约1至约25重量％的至少一种驱避剂和/或杀昆虫剂。
[1864]
为了用于处理作物植物，本发明的活性成分的应用比率可以是在约0.1g至约4000g/公顷、理想地约25g至约600g/公顷、更理想地约50g至约500g/公顷的范围内。
[1865]
式(id)的化合物通过接触(经由土壤、玻璃、壁、蚊帐、地毯、植物部分或动物部分)和摄取(饵或植物部分)是有效的。
[1866]
本发明的化合物也可以应用于非作物昆虫害虫，诸如蚂蚁、白蚁、黄蜂、蝇、蚊、蟋蟀或蜚蠊。为了针对所述非作物害虫使用，将式(id)的化合物优选地用在饵组合物中。所述
饵可以是液体、固体或半固体制剂(例如凝胶)。可以使固体饵形成为适合各种应用的各种形状和形式，例如颗粒、块、杆、盘。可以将液体饵填充进各种装置中以确保适当的应用，例如开放容器、喷雾装置、微滴源或蒸发源。凝胶可以基于水性或油性基质，且可以根据粘稠度、保水性或老化特征配制成特定必要。
[1867]
在所述组合物中采用的饵是产物，其具有足够吸引力以引诱昆虫诸如蚂蚁、白蚁、黄蜂、蝇、蚊、蟋蟀等或蜚蠊来吃它。通过使用饲喂刺激物或性信息素，可以操纵所述吸引力。食品刺激物选自，例如，但非排它地：动物和/或植物蛋白(肉、鱼或血膳食、昆虫部分、卵黄)，动物和/或植物起源的脂肪和油，或单-、寡-或聚-有机糖，尤其是蔗糖、乳糖、果糖、右旋糖、葡萄糖、淀粉、果胶或甚至糖蜜或蜂蜜。果实、作物、植物、动物、昆虫或其特定部分的新鲜或腐败部分也可以用作饲喂刺激物。已知性信息素是更昆虫特异性的。特定信息素描述在文献中且是本领域技术人员已知的。
[1868]
为了用在饵组合物中，活性成分的典型含量是约0.001重量％至约15重量％、理想地约0.001重量％至约5％重量％的活性化合物。
[1869]
式(id)的化合物作为气雾剂(例如在喷雾罐中)、油喷雾剂或泵喷雾剂的制剂非常适合于非专业用户用于防治害虫诸如蝇、蚤、蜱、蚊或蜚蠊。气雾剂处方优选地由以下组分组成：活性化合物，溶剂诸如低级醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)，酮(例如丙酮、甲基乙基酮)，具有大约50-250℃的沸程的石蜡烃(例如煤油)，二甲基甲酰胺，n-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，芳烃诸如甲苯、二甲苯，水，此外辅助材料诸如乳化剂诸如山梨醇单油酸酯，具有3-7mol的环氧乙烷的油烯基乙氧基化物(oleyl ethoxylate)(例如m 1944cs)，脂肪醇乙氧基化物，芳香油诸如醚油，中等脂肪酸与低级醇的酯，芳族羰基化合物，如果合适的稳定剂诸如苯甲酸钠，两性的表面活性剂，低级环氧化物，原甲酸三乙酯，和如果需要的话，推进剂诸如丙烷、丁烷、氮气、压缩空气、二甲基醚、二氧化碳、一氧化二氮或这些气体的混合物。
[1870]
油喷雾组合物与气雾剂处方的不同在于不使用推进剂。为了用在喷雾组合物中，活性成分的含量是约0.001至约80重量％，优选约0.01至约50重量％，且最优选约0.01至约15重量％。
[1871]
式(id)的化合物、或其盐和它们的各种组合物还可以用在蚊和熏蒸线圈、发烟筒、蒸发器板或长期蒸发器中，也用在捕蛾纸、捕蛾垫或其它热无关的蒸发器系统中。
[1872]
用式(id)的化合物或其盐和它的各种组合物防治由昆虫传播的感染性疾病(例如疟疾、登革热和黄热病、淋巴丝虫病和利什曼病)的方法也包括处理小屋和房间的表面，空气喷洒和浸渍窗帘、帐篷、衣物、蚊帐、采采蝇捕器(tsetse-fly trap)等。应用于纤维、编织物、针织品、无纺物、网织物质或箔和帆布的杀昆虫组合物优选地包含混合物，其包括杀昆虫剂、任选的驱避剂和至少一种粘合剂。合适的驱避剂例如是n,n-二乙基-间-甲苯酰胺(deet)、n,n-二乙基苯基乙酰胺(depa)、1-(3-环己烷-1-基-羰基)-2-甲基胡椒碱、(2-羟基甲基环己基)乙酸内酯、2-乙基-1,3-己二醇、避蚊酮、甲基新癸酰胺(mnda)、不用于昆虫防治的拟除虫菊酯诸如{(
±
)-3-烯丙基-2-甲基-4-氧代环戊-2-( )-烯基-( )-反式-菊酸酯(菊酯)、源自或与植物提取物相同的驱避剂如柠檬烯、丁香酚、( )-eucamalol(1)、(-)-1-epi-eucamalol或来自植物如斑皮桉(eucalyptus maculata)、单叶蔓荆(vitex rotundifolia)、玫瑰草(cymbopogan martinii)、香茅(cymbopogan citratus)(柠檬草)、
亚香茅(cymopogan nartdus)(香茅)的粗制植物提取物。合适的粘合剂选自例如以下酯的聚合物和共聚物：脂肪族酸的乙烯基酯(诸如诸如乙酸乙烯酯和叔碳酸乙烯酯)，醇的丙烯酸和甲基丙烯酸酯，诸如丙烯酸丁酯、2-乙基己基丙烯酸酯和丙烯酸甲酯，单-和二-烯属不饱和烃，诸如苯乙烯，和脂族二烯，诸如丁二烯。通常通过将织物材料浸入杀昆虫剂的乳剂或分散体中或将它们喷雾到网上，进行窗帘和蚊帐的浸渍。
[1873]
式(id)的化合物和它们的组合物还可以用于保护木质材料(诸如树、围板、枕木等)和建筑物(诸如房屋、库房、工厂)、以及建筑材料、家具、皮革、纤维、乙烯基塑料制品、电线和电缆等免于蚂蚁和/或白蚁，和用于控制蚂蚁和白蚁免于伤害作物或人类(例如当害虫侵入屋室和公共设施时)。式(id)的化合物不仅应用于周围土壤表面或进入地板下土壤以便保护木质材料，而且可以应用于成材的物品诸如地板下混凝土的表面、凉亭柱、梁、胶合板、家俱等，木物品诸如粒子板、半板等和乙烯基塑料制品诸如包衣电线、乙烯基塑料片、热绝缘材料诸如苯乙烯泡沫等。在针对危害作物或人类的蚂蚁的应用情况下，将本发明的蚂蚁控制物应用于作物或周围土壤，或直接应用于蚂蚁巢等。
[1874]
iv.种子处理
[1875]
在本发明的某些实施方案中，式(id)的化合物也适合用于处理种子以便保护种子免于昆虫害虫，尤其是土壤昆虫害虫，并保护得到的植物的根和芽免于土壤害虫和叶面昆虫。
[1876]
式(id)的化合物对于保护种子免于土壤害虫和保护得到的植物的根和芽免于土壤害虫和叶面昆虫是特别有用的。得到的植物的根和芽的保护是优选的。更优选的是保护得到的植物的芽免于刺吸昆虫和吮吸昆虫(piercing and sucking insect)，其中针对蚜虫的保护是最优选的。
[1877]
因此，本发明包括用于保护种子免于昆虫、尤其是土壤昆虫和保护幼苗的根和芽免于昆虫、尤其是土壤和叶面昆虫的方法，所述方法包括使所述种子在播种之前和/或预萌发之后与通式(id)的化合物或其盐接触。特别优选的是其中保护所述植物的根和芽的方法，更优选其中保护植物芽免于刺吸昆虫和吮吸昆虫的方法，最优选其中保护植物芽免于蚜虫的方法。
[1878]
术语种子包括所有种类的种子和植物繁殖体，包括、但不限于真正的种子、种子块(seed piece)、吸根、球茎、鳞茎、果实、块茎、谷粒、插枝、伐条(cut shoot)等，并且在一个优选的实施方案中指真正的种子。
[1879]
术语种子处理包括本领域已知的所有合适的种子处理技术，诸如拌种、种子包衣、种子撒粉、种子浸泡和种子造粒。
[1880]
本发明还包括涂有或含有活性化合物的种子。
[1881]
术语“涂有和/或含有”通常表示，所述活性成分绝大部分在施用时处于繁殖产品的表面上，但更大或更小部分的所述成分可能渗入繁殖产品中，这取决于施用方法。当(重新)种植所述繁殖产品时，它可能吸收活性成分。
[1882]
合适的种子包括、但不限于：谷类、根系作物、油料作物、蔬菜、香料作物、观赏植物的种子，例如硬质小麦和其它小麦、大麦、燕麦、黑麦、玉米(饲料玉米和糖玉米/甜玉米和田间玉米)、大豆、油料作物、十字花科植物、棉花、向日葵、香蕉、稻、油菜籽油菜、芜菁油菜、糖用甜菜、饲料甜菜、茄子、马铃薯、禾草、草坪、草皮、饲料牧草、番茄、韭葱、南瓜/笋瓜、甘蓝、
冰山莴苣、胡椒、黄瓜、甜瓜、芸苔属物种、甜瓜、菜豆、豌豆、大蒜、洋葱、胡萝卜的种子，块茎植物诸如马铃薯、甘蔗、烟草、葡萄、矮牵牛花、老鹤草/鼠掌老鹤草、三色堇和凤仙花。
[1883]
另外，所述活性化合物也可以用于处理来自植物的种子，所述植物由于育种(包括基因工程方法)而耐受除草剂或杀真菌剂或杀昆虫剂的作用。例如，所述活性化合物可以用于处理耐受选自磺酰脲类、咪唑啉酮类、草铵膦或草甘膦异丙基铵和类似活性物质的除草剂的植物(参见例如，ep-a-0242236、ep-a-242246)(wo 92/00377)(ep-a-0257993、美国专利号5,013,659)或转基因农作物例如棉花的种子，后者能够产生苏云金芽孢杆菌毒素(bt毒素)以使所述植物耐受某些害虫(ep-a-0142924、ep-a-0193259)。
[1884]
此外，本发明的活性化合物也可以用于处理与现有植物相比具有修饰特性的植物的种子，它们可以例如通过传统育种方法和/或突变体产生或通过重组操作而产生。例如，已经描述了许多为了改变在植物中合成的淀粉(例如wo 92/11376、wo 92/14827、wo 91/19806)或具有改变的脂肪酸组成的转基因作物植物(wo 91/13972)的目的而重组修饰作物植物的情形。
[1885]
通常通过在植物播种之前和植物萌发之前对种子喷洒或撒粉，进行所述活性化合物的种子处理施用。
[1886]
对于种子处理特别有用的组合物包括：
[1887]
a 可溶性浓缩物(sl、ls)
[1888]
d 乳剂(ew、eo、es)
[1889]
e 混悬剂(sc、od、fs)
[1890]
f 水可分散的颗粒和水溶性颗粒(wg、sg)
[1891]
g 水可分散的粉剂和水溶性粉剂(wp、sp、ws)
[1892]
h 凝胶制剂(gf)
[1893]
i 可喷洒粉剂(dp、ds)
[1894]
常规种子处理组合物包括例如可流动浓缩物fs、溶液ls、用于干处理的粉末ds、用于浆料拌种的水可分散粉剂ws、水溶性粉剂ss和乳剂es和ec以及凝胶组合物gf。这些组合物可以应用于稀释的或未稀释的种子。在播种之前进行向种子的施用，直接施用于种子上或在种子已经预萌发之后施用。
[1895]
在一个优选的实施方案中，将fs组合物用于种子处理。通常，fs组合物可以包含约1-800g/l的活性成分、约1-200g/l的表面活性剂、约0-200g/l的防冻剂、约0-400g/l的粘合剂、约0-200g/l的颜料和至多约1升的溶剂，优选水。
[1896]
用于种子处理的式i的化合物的特别优选的fs组合物经常包含约0.1至约80％(按重量计)(1-800g/l)的活性成分、约0.1至约20％(按重量计)(1-200g/l)的至少一种表面活性剂，例如约0.05至约5重量％的湿润剂和约0.5至约15重量％的分散剂，至多约20％(按重量计)、例如约5至约20％的抗冻剂，约0至约15％(按重量计)、例如约1至约15重量％的颜料和/或染料，约0至约40％(按重量计)、例如约1至约40重量％的粘合剂(粘着剂/粘结剂)，任选地至多约5％(按重量计)、例如约0.1至约5重量％的增稠剂，任选地约0.1至约2％的消泡剂，和任选地防腐剂诸如杀生物剂、抗氧化剂等，例如以约0.01至约1％(按重量计)的量，和补至100％(按重量计)的填充剂/媒介物。
[1897]
种子处理组合物还可以另外包含粘合剂和任选的着色剂。可以加入粘合剂以改善
处理之后活性物质在种子上的粘附。合适的粘合剂包括、但不限于来自环氧烷烃如环氧乙烷或环氧丙烷的同聚物和共聚物，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，及其共聚物，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，丙烯酸同聚物和共聚物，聚乙烯胺，聚乙烯酰胺和聚乙烯亚胺，多糖如纤维素、甲基纤维素和淀粉，聚烯烃同聚物和共聚物如烯烃/马来酸酐共聚物，聚氨酯，聚酯，聚苯乙烯同聚物和共聚物。
[1898]
任选地，还可以在所述组合物中包括着色剂或染料。用于种子处理组合物的合适着色剂或染料包括、但不限于：罗丹明b、c.i.颜料红112、c.i.溶剂红1、颜料蓝15:4、颜料蓝15:3、颜料蓝15:2、颜料蓝15:1、颜料蓝80、颜料黄1、颜料黄13、颜料红112、颜料红48:2、颜料红48:1、颜料红57:1、颜料红53:1、颜料橙43、颜料橙34、颜料橙5、颜料绿36、颜料绿7、颜料白6、颜料棕色25、碱性紫10、碱性紫49、酸性红51、酸性红52、酸性红14、酸性蓝9、酸性黄23、碱性红10、碱性红108。
[1899]
胶凝剂也可以用在本发明的某些组合物中。胶凝剂的一个非限制性例子是鹿角菜
[1900]
在种子的处理中，式(id)的化合物的应用比率通常是约0.1g至约10kg/100kg种子，优选约1g至约5kg/100kg种子，更优选约1g至约1000g/100kg种子，和具体地约1g至约200g/100kg种子。
[1901]
因此，本发明也涉及包含如本文中定义的式(id)的化合物或其农业上有用的盐的种子。式(id)的化合物或其农业上有用的盐的量通常在约0.1g至约10kg/100kg种子、优选约1g至约5kg/100kg种子、特别是约1g至约1000g/100kg种子之间变化。如本领域技术人员已知的，应用比率将随具体作物而变化。对于特定作物诸如生菜，所述比率可以高于上述值。
[1902]
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例
[1903]
下述非限制性实施例进一步描述了本发明，所述实施例进一步例证了本发明，并且无意也不应当将它们解释为限制本发明的范围。
[1904]
合成实施例
[1905]
合成实施例1：(s)-ie的合成
[1906]
根据以下方案2制备本发明的式(s)-ie的化合物。化合物2-1描述在us 7,951,828 b1(通过引用并入本文)中。化合物2-4的制备描述在us 8,217,180 b2和us 8,546,618 b2(二者通过引用整体并入本文)中。根据在例如us 9,126,995 b2、wo 2011/104089和us 2014/0206633(都通过引用并入本文)中描述的操作，制备与2-6类似的基于金鸡纳生物碱的手性相转移催化剂。此外，matoba等人,angew.chem.2010,122,5898-5902描述了这些催化剂用于制备对映异构地纯的异噁唑啉化合物的用途。
[1907]
方案2
[1908][1909]
步骤1
[1910]
在氮气气氛下将1-氯-2-氟-5-碘-3-(三氟甲基)苯(2-1,100g,0.31mol)和四氢呋喃(thf,200ml,2体积)装入500ml反应器中。将混合物冷却至-15至-20℃，并在-20至-5℃将i-prmgcl在thf中的溶液(2m,170ml,0.34mol,1.1当量)缓慢地加入反应器中(历时30min)。将得到的混合物搅拌另外0.5-1小时，并通过gcms检查反应结束，其表明起始原料耗尽。将2,2,2-三氟乙酸甲酯在-20至-5℃历时0.5-1小时加入反应混合物中。将得到的混合物在-20至-10℃搅拌过夜并检查反应转化。当反应结束时，加入hcl水溶液(1m,500ml)，并将混合物在-5至5℃搅拌1-2小时。将猝灭的反应混合物用环己烷萃取2次(500ml,200ml)，并将合并的有机层在真空下浓缩以得到作为粗产物的中间体2-3(62.0g,纯度98.4％,77.7％)。
[1911]
步骤2
[1912]
将2-甲基四氢呋喃(2-me-thf,25ml,5体积)、中间体2-4(5.0g,17mmol,1当量)、分子筛(1.0g,20％w/w)和碳酸钾(0.7g,5.1mmol,0.3当量)装入100ml,3-颈烧瓶中。将得到的混合物温热至75-85℃，并将化合物2-3在75-85℃历时0.5-1小时逐滴加入所述混合物中。然后将所述混合物在相同温度搅拌另外4小时，并通过hplc试验反应进展。加入另外的k2co3(0.2g,1.7mmol)和2-3(0.1g,0.34mmol,0.2当量)，并将混合物搅拌另外16小时。将混合物冷却至30-40℃并过滤。将滤液浓缩成棕色固体。将产物通过色谱法(硅胶,石油醚/乙酸乙酯)纯化以产生作为黄色固体的产物(6.6克,79.7％纯度)。然后将所述产物从乙腈重结晶以44.9％收率(4.0克)和91.6％纯度产生化合物2-5。
[1913]
步骤3
[1914]
将二氯甲烷(dcm,150ml,30体积)和2-5(5.0g,7.95mmol,1.0当量)装入500ml 3-颈烧瓶中。将混合物搅拌10-30min直到所述化合物溶解，并然后冷却至-10至15℃。将手性相转移催化剂2-6(0.18g,0.024mmol,0.03当量)加入溶液中，并然后在-10至15℃历时0.5-1小时逐滴加入nh2oh(50％w/w)/naoh/h20(20ml,5体积)的溶液。将得到的混合物在-10至15℃搅拌16小时，并取样用于hplc分析以检查反应结束，此时存在小于3.0％的起始原料。将有机层分离，并用kh2po4饱和溶液(20ml,4体积)洗涤2次。将得到的有机层用盐水(20ml)另外洗涤2次，并然后伴随加入甲苯(20ml,4体积)在真空下在30-40℃浓缩，并然后浓缩至干燥。
[1915]
在3-颈烧瓶中向4.9克分离的粗产物中加入15ml甲苯，并将所述混合物加热至60-70℃以溶解所述固体。将得到的溶液历时1小时缓慢地冷却至45-50℃，并加入种子(0.025g,0.05％w/w)。将含种子的混合物在45-50℃搅拌1小时，并然后历时1小时进一步冷却至37-42℃，并然后搅拌另外6小时。在该时间中，观察到产物从溶液中结晶。将混合物历时1小时冷却至30-35℃并搅拌3小时。将固体过滤，并将滤饼用甲苯(10ml,2体积)洗涤。然后将滤饼在烘箱中在40-45℃在真空下干燥6小时，以99.4％纯度和99.3％手性纯度产生2.3克(45.1％收率)的(s)-ie。
[1916]
使用相同方案，但是替代性的手性相转移催化剂(例如2-6的异构体)，可以制备化合物(r)-ie。可替换地，在不使用手性相转移催化剂的情况下，可以制备式(ie)的外消旋化合物。在以下实施例中描述了在这些方法中的最终步骤。
[1917]
合成实施例2:外消旋的化合物(ie)
[1918]
步骤3
[1919]
在5升反应器中装入2升(10体积)的dcm和200.0克(0.32mol,1.0当量)，并将混合物搅拌10-30分钟以溶解所述固体。将溶液冷却至0-5℃，并在0-25℃历时30-60min逐滴加入nh2oh(50％w/w)/naoh/h2o(104.9g/76.3g/1.0l)。将得到的混合物在10-25℃搅拌3小时，并然后取样以通过hplc检查反应转化，其表明起始原料以小于3.5％存在。使混合物沉降，并将dcm层用kh2po4饱和溶液(0.8l,4体积)洗涤2次。将得到的有机层用盐水(0.8l,4体积)进一步洗涤2次。将合并的有机层在30-40℃在真空下浓缩至干燥，并提供作为黄色固体的粗产物(196.0g,纯度:94％,手性纯度:49.7％)。将粗产物使用dcm:乙醇(100:1至20:1)通过硅胶上的色谱法纯化以得到138.0克纯产物(纯度:99.5％,手性纯度:49.7％)。将产物进一步干燥以除去甲苯，得到125.0克浅黄色固体(收率61.2％,纯度:99.5％,手性纯度:49.7％)。
[1920]
合成实施例3：化合物(s)-if的制备
[1921]
使用非常类似于上面关于(s)-ie所示的方法，关键差异是，使用1-碘-3,5-二氯苯作为起始原料替代1-氯-2-氟-5-碘-3-(三氟甲基)苯，制备式(s)-if的化合物。关于(s)-if的制备的方法显示在下面方案3中，并提供了步骤3的详细操作。
[1922]
方案3
[1923][1924]
步骤3
[1925]
将二氯甲烷(150ml,30体积)和中间体3-5(5.0g,8.66mmol,1.0当量)装入3-颈500ml烧瓶中并搅拌10-30分钟以溶解所述固体。然后将所述溶液冷却至0-5℃并加入手性相转移催化剂2-6(0.20g,0.026mmol,0.03当量)。在0-5℃历时0.5-1小时向得到的溶液中逐滴加入nh2oh(50％w/w)/naoh/h2o溶液(20ml,5体积)。将得到的反应混合物在0-5℃搅拌2小时，并然后取样以通过hplc检查反应结束，其表明小于1％起始原料。使各层沉降，并将dcm层用饱和的kh2po4(20ml,4体积)洗涤2次。然后将有机层用盐水(20ml,4体积)洗涤2次。伴随加入甲苯(20ml,4体积，2次)，将合并的有机层在30-40℃在真空下浓缩，并然后浓缩至干燥。将甲苯(15ml,3体积)和粗产物(5.0g)装入50ml,3-颈烧瓶中，并将混合物加热至60-70℃以溶解所述固体。将得到的混合物历时2小时缓慢地冷却至45-50℃并过滤。将滤饼用甲苯(10ml,2体积)洗涤，并将滤液在烘箱中在真空下在40-50℃干燥6小时以产生产物(2.5g,收率：49.0％,纯度99.4％,手性纯度:99.3％)。
[1926]
合成实施例4：制备化合物(ic)，其中x1和x2＝cl且x3＝f
[1927]
根据非常类似于在上面方案2和3中所示的方法，关键差异是，使用1,3-二氯-2-氟-5-碘苯作为起始原料替代1-氯-2-氟-5-碘-3-(三氟甲基)苯，制备式(ic)的化合物，其
中x1和x2＝cl且x3＝f。在下面详细描述所述方法的步骤3。
[1928][1929]
将化合物4-5(5,8.4mmol,1.0当量)和thf(30ml,6体积)装入100ml3-颈烧瓶中。将固体溶解，并将naoh(1.5g,50％,18.5mmol,2.2当量)和硫酸羟胺(0.6g,4.62mmol,0.55当量)在0-5℃加入所述混合物中。将反应混合物搅拌90分钟，并取样用于hplc分析，其指示小于1.0％的起始原料剩下。向得到的混合物中加入kh2po4(1.3g,10.9mmol,1.3当量)，并将混合物温热至20-25℃。使各层分离并将有机层分离。伴随加入乙腈(20ml,4体积)2次，将thf通过蒸馏除去，并然后浓缩至干燥。加入乙腈(20ml,4体积)以溶解残余物，并将溶液缓慢地冷却至25-30℃，并在该温度搅拌180min。将固体过滤，并将滤饼用乙腈(10ml,2体积)洗涤。将固体在真空下在30-35℃干燥6小时以得到产物(2.1g,98.9％纯度，收率，41.2％)。
[1930]
兽医长效可注射制剂实施例
[1931]
通过混合下述成分，制备下述长效可注射组合物：
[1932]
制剂实施例5:
[1933]
式(ia)的化合物30％(w/v)
[1934]
乙醇9％(w/v)
[1935]
peg400qs。
[1936]
制剂实施例6
[1937]
式(ia)的化合物15％(w/w)
[1938]
peg40085％(w/w)
[1939]
制剂实施例7
[1940]
式(ia)的化合物26％(w/w)
[1941]
peg40074％(w/w)
[1942]
制剂实施例8
[1943]
式(ia)的化合物26％(w/w)
[1944]
peg40066％(w/w)
[1945]
乙醇8％(w/w)
[1946]
制剂实施例9
[1947]
式(ia)的化合物26％(w/w)
[1948]
peg40066％(w/w)
[1949]
异丙醇8％(w/w)
[1950]
制剂实施例10
[1951]
式(ia)的化合物26％(w/w)
[1952]
peg40064％(w/w)
[1953]
capryol9010％(w/w)
[1954]
制剂实施例11
[1955]
式(ia)的化合物26％(w/w)
[1956]
peg66％(w/w)
[1957]
苯甲醇8％(w/w)
[1958]
制剂实施例12
[1959]
式(s)-ia的化合物13％(w/w)
[1960]
peg40079％(w/w)
[1961]
乙醇8％(w/w)
[1962]
制剂实施例13:
[1963]
式ic的化合物，其中x1,x3＝cl，x2是f30％(w/v)
[1964]
乙醇9％(w/v)
[1965]
peg400qs。
[1966]
制剂实施例14:
[1967]
式(ic)的化合物，其中x1＝cl,x2＝f,x3＝cf330％(w/v)
[1968]
乙醇9％(w/v)
[1969]
peg400qs。
[1970]
制剂实施例15
[1971]
式(s)-ic的化合物，其中x1,x3＝cl，x2是f13％(w/w)
[1972]
peg40079％(w/w)
[1973]
乙醇8％(w/w)。
[1974]
制剂实施例16
[1975]
式(s)-ic的化合物，其中x1＝cl,x2＝f,x3＝cf313％(w/w)
[1976]
peg40079％(w/w)
[1977]
乙醇8％(w/w)。
[1978]
制剂实施例17
[1979]
式(s)-ic的化合物，其中x1,x3＝cl，x2是h13％(w/w)
[1980]
peg40079％(w/w)
[1981]
乙醇8％(w/w)。
[1982]
制剂实施例18
[1983]
式(s)-ic的化合物，其中x1,x2,x3＝氯13％(w/w)
[1984]
peg40079％(w/w)
[1985]
乙醇8％(w/w)。
[1986]
制剂实施例19
[1987]
式(s)-ic的化合物,x1＝cl,x2＝f,x3＝cf310％(w/v)
[1988]
乙醇8％(w/w)
[1989]
peg400qs。
[1990]
制剂实施例20
[1991]
式(s)-ic的化合物,x1＝cl,x2＝f,x3＝cf310％(w/v)
[1992]
peg400qs。
[1993]
制剂实施例21
[1994]
式(s)-ic的化合物,x1＝cl,x2＝f,x3＝cf35％(w/v)
[1995]
peg400qs。
[1996]
制剂实施例22
[1997]
式(s)-ic的化合物,x1＝cl,x2＝f,x3＝cf310％(w/v)
[1998]
乙醇3％(w/v)
[1999]
peg400qs。
[2000]
制剂实施例23
[2001]
式(s)-ic的化合物,x1＝cl,x2＝f,x3＝cf35％(w/v)
[2002]
乙醇8％(w/v)
[2003]
peg400qs。
[2004]
制剂实施例24
[2005]
式(s)-ic的化合物,x1＝cl,x2＝f,x3＝cf32.5％(w/v)
[2006]
peg400qs。
[2007]
制剂实施例25
[2008]
式(s)-ic的化合物,x1＝cl,x2＝f,x3＝cf32.5％(w/v)
[2009]
乙醇8％(w/v)
[2010]
peg400qs。
[2011]
制剂实施例26
[2012][2013]
制剂实施例27
[2014][2015]
制剂实施例28
[2016][2017]
制剂实施例29
[2018][2019]
制剂实施例30
[2020][2021]
制剂实施例31
[2022][2023][2024]
制剂实施例32
[2025][2026]
制剂实施例33
[2027][2028]
制剂实施例34
[2029][2030]
制剂实施例35
[2031][2032]
制剂实施例36
[2033][2034]
制剂实施例37
[2035][2036]
制剂实施例38
[2037][2038]
制剂实施例39
[2039][2040]
制剂实施例40
[2041][2042]
制剂实施例41
[2043][2044]
制剂实施例42
[2045][2046]
制剂实施例43
[2047][2048]
制剂实施例44
[2049][2050]
制剂实施例45
[2051][2052]
制剂实施例46
[2053][2054]
制剂实施例47
[2055][2056][2057]
制剂实施例48
[2058][2059]
制剂实施例49
[2060][2061]
实施例50：长效制剂的粘度
[2062]
测量实施例19-25中的制剂的粘度以确定它们的注射适合性。将聚乙二醇400(peg 400)用作参照。将以下条件用于测量：
[2063]
仪器：lvdv-e brookfield粘度计
[2064]
纺锤体：s31
[2065]
速度：60转/分(rpm)
[2066]
温度：25℃
[2067]
样品体积：9.0ml
[2068]
测量时间：2-3分钟
[2069]
制剂测量的粘度，cps计算的总容许误差实施例1975.5
±
5.75实施例20134.5
±
6.344实施例21109.5
±
6.093实施例22102.5
±
6.023实施例2360.0
±
5.598实施例2495.5
±
5.953实施例2555.5
±
5.553peg 40093.0
±
5.929
[2070]
发现来自实施例18-24的每种组合物的粘度适合用于注射施用。
[2071]
效力实施例：
[2072]
实施例51：可注射制剂对微小扇头蜱(微小牛蜱)(rhipicephalus(boophilus)microplus ticks)的效力。
[2073]
相对于未处理的对照组，确定了包含式(ie)和(s)-ie的化合物的本发明的长效可注射组合物对牛上的微小扇头蜱的效力。还将包含化合物(ie)和(s)-e的组合物的效力与包含afoxolaner(式ia,4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-n-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-十氢萘甲酰胺)和下示的式(if)和(s)-if的比较化合物的可注射组合物进行对比。
[2074]
[2075][2076]
将每种化合物在包含8％(w/v)乙醇和适量(q.s.)聚乙二醇400的载体中以10％(w/v)的浓度配制在可注射组合物中。将外消旋化合物afoxolaner和(if)在1.0mg/kg体重施用，并将(s)-对映异构体((s)-ie和(s)-if)在0.5mg/kg体重施用。在每个研究组中使用6头健康牛。组1中的牛未治疗(对照)。在第0天用分别包含式ie、(s)-if、(s)-ie的化合物、afoxolaner(ia)和(if)的可注射组合物皮下地治疗组2、3、4、5和6中的牛。治疗前几周，每周3次用大约2500个微小扇头蜱幼虫侵扰牛以建立进行中的侵扰。在第7和21天和此后每14天，通过用大约5000个微小扇头蜱幼虫侵扰来攻击每头动物。从第1天直到研究结束，每天收集在先前24小时中来自每头动物的蜱掉落(dropping)并计数。当治疗的效力显著地下降时，没有进一步侵扰在研究组3、5和6中的牛。
[2077]
下面的表1a、1b和1c显示了与未处理的对照组和对比异噁唑啉化合物相比，包含本发明的化合物((ie)和(s)-ie)的可注射组合物在选择的天直到治疗后第110天对微小扇头蜱的总蜱计数％效力。如从下面表1a、1b和1c中的数据证实的，与包含afoxolaner、(if)或(s)-if的组合物相比，分别在1.0mg/kg和0.5mg/kg施用的包含本发明的化合物(ie)和(s)-ie的组合物会在延长的时间段中提供惊人的和意外的对微小扇头蜱的效力。此外，化
合物(ie)和(s)-ie的效力也比包含其它异噁唑啉化合物的组合物更快地起作用。化合物(ie)(外消旋的)和(s)-ie对微小扇头蜱的优秀效力是意外的和不能预见的。
[2078]
表1a:对微小扇头蜱的蜱计数效力
[2079][2080]
表1b:对微小扇头蜱的蜱计数效力
[2081][2082]
表1c:对微小扇头蜱的蜱计数效力
[2083][2084]
实施例52:长效可注射组合物对牛上的扰血蝇(haematobia irritans)(角蝇)的效力
[2085]
评价了包含式(s)-ie的化合物的长效可注射组合物对牛上的角蝇的效力。选择两组15头牛用于研究并随机地分配至两组之一。组1中的牛未治疗，且组2中的牛用含有10％(w/v)的式(s)-ie的化合物(在包含8％(w/v)乙醇于peg 400(适量)的载体中)的本发明的长效组合物治疗。将所述组合物以0.25ml/50kg体重的剂量施用给组2中的牛。用角蝇天然地侵扰每头动物，并在第-2、3、7、10、13、16、20、23、27、30、34、37、43、45和48天执行角蝇计数。下面表2a和2b提供了角蝇计数和治疗组相对于对照的减少百分比。
[2086]
表2a
[2087][2088]
表2b
[2089][2090]
***
[2091]
至此已经详细描述了本发明的不同实施方案，应当理解，由以上段落定义的发明不限于在以上描述中阐述的特定细节，因为其许多显而易见的变化是可能的，而不背离本发明的精神或范围。
[2092]
本技术还包括下述具体实施方案：
[2093]
1.杀虫的和杀寄生物的式(ie)的异噁唑啉化合物或其药学上或农业上可接受的盐：
[2094][2095]
2.杀虫的和杀寄生物的式(s)-ie的异噁唑啉化合物或其药学上或农业上可接受的盐：
[2096][2097]
3.一种兽医杀寄生物组合物，其包含有效量的在具体实施方案1中的式(ie)的化合物以及药学上可接受的载体。
[2098]
4.一种用于防治损害植物、植物繁殖材料、作物或从木材衍生出的材料的害虫的杀虫组合物，其包含有效量的在具体实施方案1中的式(ie)的化合物以及农业上可接受的载体。
[2099]
5.一种兽医杀寄生物组合物，其包含有效量的在具体实施方案2中的式(s)-ie的化合物以及药学上可接受的载体。
[2100]
6.一种用于防治损害植物、植物繁殖材料、作物或从木材衍生出的材料的害虫的杀虫组合物，其包含有效量的在具体实施方案2中的式(s)-ie的化合物以及农业上可接受的载体。
[2101]
7.一种用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的在具体实施方案1中的式(ie)的化合物。
[2102]
8.一种用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的在具体实施方案2中的式(s)-ie的化合物。
[2103]
9.用于防治损害植物、植物繁殖材料、作物或从木材衍生出的材料的害虫的方法，所述方法包括给所述植物、所述植物在其中生长的土壤、植物繁殖材料、作物或从木材衍生出的材料施用有效量的在具体实施方案1中的式(ie)的化合物。
[2104]
10.用于防治损害植物、植物繁殖材料、作物或从木材衍生出的材料的害虫的方法，所述方法包括给所述植物、所述植物在其中生长的土壤、植物繁殖材料、作物或从木材衍生出的材料施用有效量的在具体实施方案2中的式(s)-ie的化合物。
[2105]
11.一种用于治疗或预防动物中的寄生物感染或侵扰的长效可注射组合物，其包含有效量的至少一种杀寄生物的异噁唑啉活性剂、液体peg和/或中性油和任选的共溶剂，其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[2106]
12.根据具体实施方案11所述的长效可注射组合物，其包含：
[2107]
a)有效量的至少一种杀寄生物的异噁唑啉活性剂，其为：
[2108]
i)式(i)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[2109][2110]
其中：
[2111]
a1、a2、a3、a4、a5和a6独立地选自cr3和n，前提条件是，a1、a2、a3、a4、a5和a6中的至多3个是n；
[2112]
b1、b2和b3独立地选自cr2和n；
[2113]
w是o或s；
[2114]
r1是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
4-c7烷基环烷基或c
4-c7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自r6的取代基取代；
[2115]
每个r2独立地是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、c
1-c6烷基硫基、c
1-c6卤代烷基硫基、c
1-c6烷基亚磺酰基、c
1-c6卤代烷基亚磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基、c
1-c6卤代烷基磺酰基、c
1-c6烷基氨基、c
2-c6二烷基氨基、c
2-c4烷氧基羰基、-cn或-no2；
[2116]
每个r3独立地是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c6环烷基、c
3-c6卤代环烷
基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、c
1-c6烷基硫基、c
1-c6卤代烷基硫基、c
1-c6烷基亚磺酰基、c
1-c6卤代烷基亚磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基、c
1-c6卤代烷基磺酰基、c
1-c6烷基氨基、c
2-c6二烷基氨基、-cn或-no2；
[2117]
r4是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
4-c7烷基环烷基、c
4-c7环烷基烷基、c
2-c7烷基羰基或c
2-c7烷氧基羰基；
[2118]
r5是h、or
10
、nr
11r12
或q1；或c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
4-c7烷基环烷基或c
4-c7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自r7的取代基取代；或
[2119]
r4和r5与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自n、s和o的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自c
1-c2烷基、卤素、-cn、-no2和c
1-c2烷氧基的取代基取代；
[2120]
每个r6独立地是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基硫基、c
1-c6烷基亚磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基、-cn或-no2；
[2121]
每个r7独立地是卤素；c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷基硫基、c
1-c6烷基亚磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基、c
1-c6烷基氨基、c
2-c8二烷基氨基、c
3-c6环烷基氨基、c
2-c7烷基羰基、c
2-c7烷氧基羰基、c
2-c7烷基氨基羰基、c
3-c9二烷基氨基羰基、c
2-c7卤代烷基羰基、c
2-c7卤代烷氧基羰基、c
2-c7卤代烷基氨基羰基、c
3-c9二卤代烷基氨基羰基、羟基、-nh2、-cn或-no2；或q2；
[2122]
每个r8独立地是卤素、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、c
1-c6烷基硫基、c
1-c6卤代烷基硫基、c
1-c6烷基亚磺酰基、c
1-c6卤代烷基亚磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基、c
1-c6卤代烷基磺酰基、c
1-c6烷基氨基、c
2-c6二烷基氨基、c
2-c4烷氧基羰基、-cn或-no2；
[2123]
每个r9独立地是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c6环烷基、c
3-c6卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、c
1-c6烷基硫基、c
1-c6卤代烷基硫基、c
1-c6烷基亚磺酰基、c
1-c6卤代烷基亚磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基、c
1-c6卤代烷基磺酰基、c
1-c6烷基氨基、c
2-c6二烷基氨基、-cn、-no2、苯基或吡啶基；
[2124]r10
是h；或c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
4-c7烷基环烷基或c
4-c7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；
[2125]r11
是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
4-c7烷基环烷基、c
4-c7环烷基烷基、c
2-c7烷基羰基或c
2-c7烷氧基羰基；
[2126]r12
是h；q3；或c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、c
4-c7烷基环烷基或c
4-c7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自r7的取代基取代；或
[2127]r11
和r
12
与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自n、s和o的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自c
1-c2烷基、卤素、-cn、-no2和c
1-c2烷氧基的取代基取代；
[2128]
q1是苯基环、5或6元杂环或8、9或10元稠合二环环系，所述环或环系任选地含有1-3个选自至多1个o、至多1个s和至多3个n的杂原子，每个环或环系任选地被一个或多个独立地选自r8的取代基取代；
[2129]
每个q2独立地是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自r9的取代基取代；
[2130]
q3是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自r9的取代基取
代；且
[2131]
n是0、1或2；和/或
[2132]
ii)式(ii)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[2133][2134]
其中：
[2135]
r1是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、r7s(o)-、r7s(o)
2-、r7c(o)-、r7r8nc(o)-、r7oc(o)-、r7c(o)o-、r7c(o)nr
8-、-cn或-no2中的一个或多个取代；
[2136]
x是芳基或杂芳基，其可以是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、r7s(o)-、r7s(o)
2-、r7c(o)-、r7r8nc(o)-、r7oc(o)-、r7c(o)o-、r7c(o)nr
8-、-cn或-no2中的一个或多个取代；
[2137]
a1是氧；且
[2138]
a2是氧、nr2或cr7r8；
[2139]
g是g-1或g-2；
[2140][2141]
b1、b2、b3、b4和b5独立地是n或c-r9；
[2142]
y是氢、卤素、-cn；或y是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基或杂环基或杂芳基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、r7s(o)-、r7s(o)
2-、r7c(o)-、r7r8nc(o)-、r7oc(o)-、r7c(o)o-、r7c(o)nr
8-、-cn或-no2中的一个或多个取代；或y是y-1、y-2、y-3、y-4、y-5、y-6、y-7、y-8、y-9、y-10、y-11、y-12或y-13；
[2143][2144]
r2、r3独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、r
10
s(o)-、r
10
s(o)
2-、r
10
c(o)-、r
10
c(s)-、r
10r11
nc(o)-、r
10r11
nc(s)-r
10
oc(o)-；
[2145]
r4、r5和r6独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、芳基或杂芳基；
[2146]
r7和r8独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
[2147]
r9是氢、卤素、-cn或烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、r7s(o)-、r7s(o)
2-、r7c(o)-、r7r8nc(o)-、r7oc(o)-、r7c(o)o-、r7c(o)nr
8-、-cn或-no2中的一个或多个取代；
[2148]r10
、r
11
、r
12
和r
13
各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；或
[2149]r10
与r
11
一起形成＝o、＝s或＝nr2；或
[2150]r12
与r
13
一起形成＝o、＝s或＝nr2；
[2151]
w是o、s或nr2；
[2152]
n是1-4；且
[2153]
m是0、1或2；和/或
[2154]
iv)式(iii)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
[2155][2156]
和/或
[2157]
iv)式(iv)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
[2158][2159]
和/或
[2160]
v)式(v)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[2161][2162]
其中r1、r2和r3独立地是h、cl、f或cf3；
[2163]
y是双自由基基团
[2164]
且
[2165]
t是未被取代的或被下述基团取代的c
1-c
6-烷基：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、c
1-c
6-烷基硫基、c
1-c
6-烷基硫基、羧基、氨甲酰基或c
2-c
6-烷酰基，其可以是未被取代的或在烷基部分中被卤素取代；和/或
[2166]
vi)式(vi)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[2167][2168]
其中y是氢、氟、氯或溴；
[2169]
r1是被2-4个选自卤素、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基的取代基取代的苯基；
[2170]
r2是甲基、氟甲基、三氟甲基或全氟乙基；
[2171]r3a
和r
3b
独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；或r
3a
和r
3b
与它们所连接的碳一起组合以形成环戊基环或环己基环；
[2172]
b)至少一种药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或中性油；
[2173]
c)任选的至少一种共溶剂；
[2174]
d)任选的抗氧化剂；和
[2175]
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物，
[2176]
其中不存在其它药学上可接受的聚合物。
[2177]
13.根据具体实施方案12所述的长效可注射组合物，其中所述至少一种异噁唑啉化合物是式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[2178]
14.根据具体实施方案13所述的长效可注射组合物，其中在所述异噁唑啉活性剂中是式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐：
[2179][2180]
其中
[2181]
r2独立地是卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基；
[2182]
r4是h或c
1-c6烷基；
[2183]
r5是任选地被一个或多个r7取代的c
1-c4烷基；且r7是c
2-c7烷基羰基、c
2-c7烷氧基羰基、c
2-c7烷基氨基羰基、c
3-c9二烷基氨基羰基、c
2-c7卤代烷基羰基、c
2-c7卤代烷氧基羰基、c
2-c7卤代烷基氨基羰基、c
3-c9二卤代烷基氨基羰基；且
[2184]
n是0、1或2。
[2185]
15.根据具体实施方案14所述的长效可注射组合物，其中所述异噁唑啉活性剂是式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐：
[2186][2187]
16.根据具体实施方案13所述的长效可注射组合物，其中所述异噁唑啉活性剂是式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐：
[2188][2189]
其中
[2190]
x1、x2和x3各自独立地是h、卤素、c
1-c3烷基或c
1-c3卤代烷基。
[2191]
17.根据具体实施方案11或12所述的长效可注射组合物，其中
[2192]
所述异噁唑啉活性剂富集对映异构体。
[2193]
18.根据具体实施方案17所述的长效可注射组合物，其中所述异噁唑啉活性剂是式(s)-ia或(s)-ic的化合物或其药学上可接受的盐：
300亚油酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇羟基硬脂酸酯或它们的组合。
[2202]
25.根据具体实施方案13所述的长效可注射组合物，其包含：
[2203]
a)约0.5至约30％(w/v)的式(i)的异噁唑啉化合物；
[2204]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg和/或中性油；
[2205]
c)任选的约1％至15％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇或它们的组合；
[2206]
d)任选的约0.01％至约2％(w/v)的抗氧化剂；和
[2207]
e)任选的约0.01％至约10％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物，
[2208]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg和/或所述中性油以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[2209]
26.根据具体实施方案25所述的长效可注射组合物，其中所述组合物包含：
[2210]
a)约5-15％(w/v)的式(ia)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[2211][2212]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[2213]
c)任选的约2％至10％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇或它们的组合；
[2214]
d)任选的约0.01％至约2％(w/v)的抗氧化剂；和
[2215]
e)任选的约0.5％至约10％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物，
[2216]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[2217]
27.根据具体实施方案26所述的长效可注射组合物，其中所述异噁唑啉化合物是：
[2218]
[2219]
或其药学上可接受的盐。
[2220]
28.根据具体实施方案25所述的长效可注射组合物，其中所述组合物包含：
[2221]
a)约5-15％(w/v)的式(ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
[2222][2223]
其中
[2224]
x1、x2和x3各自独立地是h、卤素、c
1-c3烷基或c
1-c3卤代烷基；
[2225]
b)药学上可接受的聚合物，其为液体peg；
[2226]
c)任选的约2％至10％(w/v)的共溶剂，其中所述共溶剂是乙醇、异丙醇或苯甲醇或它们的组合；
[2227]
d)任选的约0.01％至约2％(w/v)的抗氧化剂；和
[2228]
e)任选的约0.5％至约10％(w/v)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物，
[2229]
其中存在于所述长效可注射组合物中的唯一药学上可接受的聚合物是液体peg，且其中所述液体peg以代表补足所述组合物的100％的比例存在于所述总组合物中。
[2230]
29.根据具体实施方案28所述的长效可注射组合物，其中；
[2231]
x1是cl；x2是f；且x3是-cf3。
[2232]
30.根据具体实施方案11-29中的任一项所述的长效可注射组合物，其中治疗或预防所述寄生物约3-6个月。
[2233]
31.根据具体实施方案11-29中的任一项所述的长效可注射组合物，其中治疗或预防所述寄生物约5-6个月。
[2234]
32.根据具体实施方案11-29中的任一项所述的长效可注射组合物，其中治疗或预防所述寄生物约6个月。
[2235]
33.根据具体实施方案30、31或33中的任一项所述的长效可注射组合物，其中所述寄生物是蚤或蜱。
[2236]
34.根据具体实施方案11-33中的任一项所述的长效组合物，其进一步包含有效量的至少一种另外的活性剂。
[2237]
35.根据具体实施方案34所述的长效组合物，其中所述另外的药学活性剂是大环内酯、新烟碱类活性剂、1-n-芳基吡唑活性剂、环脂肽、苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶活性剂、有机磷酸酯活性剂、左旋咪唑、对郝青酰胺活性剂、马可氟汀活性剂、吡喹酮、氯氰碘柳胺、噻嘧啶、莫仑太尔、氯舒隆、多杀霉素活性剂、多杀菌素活性剂、氨基乙腈活性剂、芳基并唑-2-基氰基乙基活性剂或昆虫生长调节剂。
[2238]
36.根据具体实施方案35所述的长效组合物，其中所述大环内酯是阿巴克丁、地马
待克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素、司拉克丁、ml-1,694,554、弥拜菌素、米尔倍霉素d、莫昔克丁或奈马克丁。
[2239]
37.一种用于治疗或预防有此需要的动物中的寄生物3-6个月的时间段的方法，所述方法包括给所述动物施用根据具体实施方案1所述的长效可注射组合物。
[2240]
38.根据具体实施方案37所述的方法，其中所述动物是狗、猫、羊或牛。
[2241]
39.根据具体实施方案37所述的方法，其中治疗或预防所述寄生物约5-6个月。
[2242]
40.根据具体实施方案37所述的方法，其中所述寄生物是蚤和/或蜱。
[2243]
41.异噁唑啉在制备用于治疗或预防动物表面上或体内的寄生物侵扰或感染的长效可注射组合物中的用途。
再多了解一些
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