一种吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.吲哚并喹啉类化合物是一类结构新颖的生物碱，其结构特点是吲哚环与喹啉环稠合而成四环平面体系。目前该类化合物主要来源于西非的藤属植物白叶藤。这类植物根部的水相提取物在好几个世纪以来一直被非洲的原住居民用于治疗由疟疾、肝炎、细菌感染引起的发热，以及风湿、痉挛等疾病。1929年，clinquart等首次从该类植物的根部提取液中分离出一种吲哚并喹啉化合物并命名为白叶藤碱(cryptolepine，结构a)；并在1951年正式确定其分子构成为5-甲基-5h-吲哚喹啉。从1993到2000年，随着光谱学方法的日渐成熟，其它的几个次要的吲哚喹啉类生物碱被从白叶藤中分离出来，它们中的大多数具有吲哚并喹啉母核。目前，已有大量报道关于吲哚喹啉类化合物药理学活性的文章。研究结果表明该类化合物具有多种生物活性包括抗菌活性、抗真菌活性、抗原生动物活性、抗肿瘤活性、降血糖活性、抗炎活性、降血压活性、抗血栓形成活性以及扩张血管活性。因此，发展吲哚并喹啉类化合物的新合成方法并研究新化合物的药物活性是有着十分重要的现实意义和应用价值。目前对于吲哚并喹啉类化合物合成应用最为广泛的策略是从邻氨基苯甲酸出发，经六步可得到相应的吲哚并喹啉化合物，但其中三步均需要100℃以上的高温，该策略路线较长且反应条件比较苛刻。
3.

技术实现要素：

4.本发明解决的技术问题为：提供一种吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用，基于本发明的10号位修饰的吲哚并喹啉类化合物及由其制备得到的化合物具有良好的抗癌活性，且制备方法简单、高效。
5.本发明提供的具体解决方案包括如下步骤：
6.本发明提供了一种吲哚并喹啉衍生物，吲哚并喹啉衍生物为所述化合物为式i或式ii所示化合物，或者为式i或式ii所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：
[0007][0008][0009]
其中，
[0010]
r1选自取代或未取代的烷基；
[0011]
r2选自氢、烷基、烷氧基或卤素中的一种；
[0012]
r3选自氢、烷基或卤素中的一种。
[0013]
在上述方案的基础上，本发明还可以进行如下改进：
[0014]
进一步，
[0015]
r1选自甲基、乙基、苄基、异丙基、烯丙基或2-羟基乙基中的一种；
[0016]
r2选自氢、甲基、甲氧基、氯、溴或氟中的一种；
[0017]
r3选自氢、甲基、氟或氯中的一种。
[0018]
进一步，所述吲哚并喹啉衍生物为下列化合物或者下列化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：
[0019]
[0020][0021]
本发明还提供了一种吲哚并喹啉衍生物的制备方法，吲哚并喹啉衍生物结构如式ⅰ所示，制备方法包括如下步骤：
[0022][0023]
s11、在惰性气体保护下，将式vi所示的吲哚连苯胺与镁粉在甲醇和四氢呋喃混合溶剂中，超声下反应去除ts基团，然后加入氯化铵，将该反应混合物在65～90℃下反应得到式vii所示的吲哚化合物产物；
[0024]
s12、在0～50℃下，将式vii所示的吲哚化合物产物与氧化剂在有机溶剂中反应得到式i所示的吲哚并喹啉类化合物产物，所述氧化剂选自[双(三氟乙酰氧基)碘]苯或[双(乙酰氧基)碘]苯中的一种，所述有机溶剂选自三氟乙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、氯仿、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种；
[0025]
吲哚并喹啉衍生物结构如式ⅰi所示，制备方法包括如下步骤：
[0026]
s21、将式i所示的吲哚并喹啉类化合物产物、碘甲烷在四氢呋喃溶液中回流反应6～48h，得到式ii所示的吲哚并喹啉类化合物产物。
[0027]
进一步，s11中式vi所示的吲哚连苯胺与镁粉、氯化铵的摩尔比为1：(25～75)：(25～75)。
[0028]
进一步，s12中式vii所示的吲哚化合物产物与氧化剂的摩尔比为1:(1.5～3)。
[0029]
进一步，s21中式i所示的吲哚并喹啉类化合物产物与碘甲烷的摩尔比1：(50～200)。
[0030]
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有治疗有效量的如上所述的吲哚并喹啉衍生物。
[0031]
本发明还提供了如上所述的吲哚并喹啉衍生物在制备抗癌药物中的用途。
[0032]
进一步，所述癌症选自抗皮肤癌、结肠癌或乳腺癌中的一种。
[0033]
基于本发明的技术方案，具有如下有益效果：
[0034]
(1)同时通过查阅文献也发现对于吲哚并喹啉化合物的生物活性研究主要集中于5-甲基吲哚并喹啉类化合物，基于本发明的方法，在甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中，带有ts基团的吲哚连苯胺在镁粉作用下脱去ts生成中间体；随后nh4cl在加热条件下产生盐酸，使得脱去ts基团的中间体发生酸介导的重排，最后在氧化剂的作用下氧化关环，成功得到了10-甲基吲哚并喹啉。基于本发明的方法从吲哚连苯胺类化合物出发通过两步简单转化，合成出一系列具药物活性的10号位(吲哚环n位点)修饰的吲哚并喹啉，且合成步骤简单、高效。
[0035]
(2)基于本发明的10号位修饰的吲哚并喹啉类化合物及由其制备得到的化合物对三阴乳腺癌、抗皮肤癌或结肠癌中具有良好的抑制效果，对于拓展新的抗癌药物具有重要意义。
[0036]
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
[0037]
下面详细描述本发明的实施例，下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0038]
如无特别说明，本发明中所用试剂和原料均通过市购得到。
[0039]
本发明提供了一种吲哚并喹啉衍生物，吲哚并喹啉衍生物为所述化合物为式i或式ii所示化合物，或者为式i或式ii所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：
[0040][0041]
其中，r1选自取代或未取代的烷基；r2选自氢、烷基、烷氧基或卤素中的一种；r3选自氢、烷基或卤素中的一种。基于本发明的10号位修饰的吲哚并喹啉类化合物及由其制备得到的化合物对三阴乳腺癌、抗皮肤癌或结肠癌中具有良好的抑制效果，对于拓展新的抗癌药物具有重要意义。
[0042]
基于本发明实施例的吲哚并喹啉衍生物，r1选自甲基、乙基、苄基、异丙基、烯丙基
或2-羟基乙基中的一种；r2选自氢、甲基、甲氧基、氯、溴或氟中的一种；r3选自氢、甲基、氟或氯中的一种。
[0043]
基于本发明实施例的吲哚并喹啉衍生物，所述吲哚并喹啉衍生物为下列化合物或者下列化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：
[0044]
[0045][0046]
基于本发明实施例的吲哚并喹啉衍生物的制备方法，吲哚并喹啉衍生物结构如式ⅰ所示，制备方法包括如下步骤：
[0047][0048]
s11、在惰性气体保护下，将式vi所示的吲哚连苯胺与镁粉在甲醇和四氢呋喃混合溶剂中，超声下反应去除ts基团，然后加入氯化铵，将该反应混合物在65～90℃下反应得到式vii所示的吲哚化合物产物；
[0049]
s12、在0～50℃下，将式vii所示的吲哚化合物产物与氧化剂在有机溶剂中反应得到式i所示的吲哚并喹啉类化合物产物，所述氧化剂选自[双(三氟乙酰氧基)碘]苯或[双(乙酰氧基)碘]苯中的一种，所述有机溶剂选自三氟乙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、氯仿、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种；
[0050]
吲哚并喹啉衍生物结构如式ⅰi所示，制备方法包括如下步骤：
[0051]
s21、将式i所示的吲哚并喹啉类化合物产物、碘甲烷在四氢呋喃溶液中回流反应6～48h，得到式ii所示的吲哚并喹啉类化合物产物。
[0052]
优选地，s11中甲醇和四氢呋喃的体积比为3:1。
[0053]
超声条件下，镁粉作为还原剂通过单电子途径促使吲哚化合物上的n-ts键断裂，从质子性溶剂甲醇中得到质子后生成n-h吲哚并喹啉中间体，继而在加热与弱酸性(nh4cl)条件下通过酸介导的重排反应生成中间体vii，随后在氧化剂[双(三氟乙酰氧基)碘]苯的作用下通过氧化环化反应得到最终的10-甲基吲哚并喹啉产物。反应中，单独的甲醇几乎无法溶解底物vi，而以甲醇作为作为溶剂、四氢呋喃作助溶剂的条件下(体积比为3:1，浓度为0.025m)，成功制备得到了10-甲基吲哚并喹啉，且在该配比条件下产物产率较高。
[0054]
具体的，式vi所示的吲哚连苯胺通过市购或者制备得到。采用自制方法制备时可参照参考文献：li,tian-ren,cheng,bei-yi,wang,ya-ni,et al.a copper-catalyzed decarboxylative amination/hydroamination sequence:switchable synthesis of functionalized indoles[j].angewandte chemie,2016。
[0055]
优选地，r1为甲基、乙基、苄基、异丙基、烯丙基或2-羟基乙基时，r2氢、甲基、甲氧基、氯、溴或氟等位阻较小的结构有利于重排生成vii，产物产率高。
[0056]
基于本发明实施例的吲哚并喹啉衍生物的制备方法，s11中式vi所示的吲哚连苯胺与镁粉、氯化铵的摩尔比为1：(25～75)：(25～75)。
[0057]
优选地，s11中通过tlc监测反应混合物的反应进程，待反应完全后，加入盐酸溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃所述收集的有机相，再次收集有机相，有机相经无水硫酸钠干燥、脱溶剂、柱层析得到式vii所示的吲哚化合物产物。
[0058]
优选地，所述盐酸溶液的浓度为0.2～2mol/l。
[0059]
优选地，s11的所述柱层析中采用硅胶柱，采用体积比从20:1到5:1的石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行梯度洗脱，得到式vii所示的吲哚化合物产物。基于本发明实施例的吲哚并喹啉衍生物的制备方法，s12中式vii所示的吲哚化合物产物与氧化剂的摩尔比为1:(1.5～3)。
[0060]
优选地，s12中通过tlc监测反应混合物的反应进程，待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液用于中和后续关环产生的三氟乙酸，用二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃所述收集的有机相，再次收集有机相，经无水硫酸钠干燥、脱溶剂、柱层析得到式i所示的吲哚并喹啉类化合物产物。
[0061]
优选地，s12的所述柱层析中采用体积比为(10～30):1的石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行等度洗脱得到式i所示的目标产物。
[0062]
基于本发明实施例的吲哚并喹啉衍生物的制备方法，s21中式i所示的吲哚并喹啉类化合物产物与碘甲烷的摩尔比1：(50～200)。
[0063]
优选地，s21中通过tlc监测反应进程，待反应完全，减压旋蒸去除溶剂，用乙醚洗涤得到的固体，得到式ii所示的吲哚并喹啉类化合物产物。
[0064]
基于本发明的药物组合物，所述药物组合物包含有治疗有效量的如上所述的吲哚并喹啉衍生物。
[0065]
基于本发明的所述的吲哚并喹啉衍生物在制备抗癌药物中的用途。
[0066]
优选地，所述癌症选自抗皮肤癌、结肠癌或乳腺癌中的一种。
[0067]
以下结合具体的实施例描述本发明，实施例1～23中的化合物的制备方法如反应式a所示：
[0068][0069]
实施例1
[0070]
化合物i-1
[0071]
的制备
[0072]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.，
其中r1为-ch3，r2和r3为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析(即采用体积比从20:1到5:1的石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行梯度洗脱)得到式vii所示的中间体，产率90％。
[0073]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温(rt)条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析(即采用体积比为20:1的石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行等度洗脱)得到式i-1目标产物，产率88％。
[0074]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm)8.42
–
8.37(m,2h),8.22(dd,j＝8.5,1.2hz,1h),8.14
–
8.10(m,1h),7.73
–
7.64(m,3h),7.60(ddd,j＝8.0,6.7,1.3hz,1h),7.34(ddd,j＝7.9,5.0,3.2hz,1h),3.95(s,3h).
13
c nmr(100mhz,dmso)δ(ppm)145.48,145.24,143.81,134.18,130.32,129.23,127.97,127.10,126.62,125.65,121.77,121.20,119.98,112.01,109.98,29.60.高分辨：计算值：[m h]

:233.1073，实测值:233.1077.
[0075]
实施例2
[0076]
化合物i-2
[0077]
的制备
[0078]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1、r2和r3均为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率84％。
[0079]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml二氯甲烷中，加入二乙酰氧基碘苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-2目标产物，产率77％。
[0080]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm)8.40(d,j＝7.7hz,1h),8.33(s,1h),8.24(d,j＝8.5hz,1h),8.14(d,j＝8.2hz,1h),7.77
–
7.52(m,4h),7.32(t,j＝7.3hz,1h).
13
c nmr(100mhz,dmso)δ(ppm)146.22,144.53,143.89,132.94,130.19,129.20,128.00,127.22,126.53,125.35,121.87,121.47,119.84,113.51,112.01.高分辨：计算值：[m h]

:219.0917，实测值:219.0916.
[0081]
实施例3
[0082]
化合物i-3
[0083]
的制备
[0084]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.r1为乙基，r2和r3均为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率81％。
[0085]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-3目标产物，产率75％。
[0086]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.57(d,j＝8.0hz,1h),8.34(d,j＝8.0hz,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.91(s,1h),7.64(q,j＝8.0hz,2h),7.53(t,j＝8.0hz,1h),7.40(d,j＝8.0hz,1h),7.33(t,j＝8.0hz,1h),4.35(q,j＝8.0hz,2h),1.45(t,j＝8.0hz,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)146.06,143.97,143.86,133.01,129.73,129.12,127.16,126.80,126.28,125.29,122.31,121.62,119.64,110.80,108.51,37.67,13.41.高分辨：计算值：[m h]

:247.1230，实测值:247.1232.
[0087]
实施例4
[0088]
化合物i-4
[0089]
的制备
[0090]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为异丙基，r2和r3均为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率52％。
[0091]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-4目标产物，产率46％。
[0092]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.59(d,j＝7.7hz,1h),8.32(d,j＝8.5hz,1h),8.08(s,1h),7.95(d,j＝6.8hz,1h),7.63(dddd,j＝14.7,8.4,6.8,1.4hz,2h),7.54(td,j＝6.0,3.0hz,2h),7.32(t,j＝7.5hz,1h),5.08
–
4.93(m,1h),1.75(d,j＝7.0hz,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)145.32,142.65,142.58,131.32,128.39,128.04,126.19,125.55,125.20,124.15,121.18,121.04,118.36,111.38,108.78,46.01,19.58.高分辨：计算值：[m h]

:261.1386，实测值:261.1383.
[0093]
实施例5
[0094]
化合物i-5
[0095]
的制备
[0096]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq，其中，r1为苄基，r2和r3均为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率81％。
[0097]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-5目标产物，产率74％。
[0098]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.60(d,j＝7.8hz,1h),8.35(d,j＝8.6hz,1h),7.88(d,j＝3.2hz,2h),7.66(ddd,j＝8.5,6.8,1.5hz,1h),7.60(ddd,j＝8.4,7.1,1.3hz,1h),7.52(ddd,j＝8.2,6.7,1.3hz,1h),7.41
–
7.34(m,2h),7.29
–
7.24(m,2h),7.20
–
7.14(m,2h),5.53(s,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)145.99,144.59,144.12,136.33,133.70,129.88,129.12,128.92,127.72,127.21,126.82,126.45,126.34,125.33,122.22,121.74,120.07,111.39,108.91,46.67.高分辨：计算值：[m h]

:309.1386，实测值:309.1385.
[0099]
实施例6
[0100]
化合物i-6
[0101]
的制备
[0102]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq，其
中，r1为烯丙基，r2和r3均为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率82％。
[0103]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-6目标产物，产率70％。
[0104]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.63
–
8.47(m,1h),8.33(dd,j＝8.6,1.1hz,1h),7.89(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.83(s,1h),7.71
–
7.54(m,2h),7.51(ddd,j＝8.1,6.7,1.2hz,1h),7.32(t,j＝7.4hz,2h),5.97(ddd,j＝12.2,10.3,5.2hz,1h),5.17(dq,j＝10.2,1.5hz,1h),5.05(dd,j＝17.1,1.4hz,1h),4.88
–
4.75(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)146.04,144.36,144.11,133.44,131.62,129.74,129.17,127.23,126.84,126.36,125.29,122.16,121.72,119.91,117.22,111.22,108.84,45.31.高分辨：计算值：[m h]

:259.1230，实测值:259.1232.
[0105]
实施例7
[0106]
化合物i-7
[0107]
的制备
[0108]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝5:1柱层析得到式vii中间体，产率92％。
[0109]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝2:1柱层析直接得到式i-7目标产物，产率87％。
[0110]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm)8.41(s,1h),8.39(d,j＝8.0hz,1h),8.22(d,j＝8.0hz,1h),8.09(d,j＝8.0hz,1h),7.69(dt,j＝16.0,8.0hz,3h),7.58(t,j＝8.0hz,1h),7.32(t,j＝8.0hz,1h),4.94(t,j＝5.2hz,1h),4.52(t,j＝5.2hz,2h),3.88(q,j＝5.2hz,2h).
13
c nmr(100mhz,dmso)δ(ppm)145.12,144.59,143.35,133.63,129.68,128.74,127.57,126.63,126.13,125.09,121.27,120.86,119.43,112.04,110.02,59.35,45.49.高分辨：计算值：[m h]

:263.1179，实测值:263.1176.
[0111]
实施例8
[0112]
化合物i-8
[0113]
的制备
[0114]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq，其中，r1为-ch3，r2为8-甲基，r3为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率53％。
[0115]
在室温条件下，将中间体vii-8(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-8目标产物，产率53％。
[0116]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.29(d,j＝8.5hz,1h),7.92
–
7.81(m,1h),7.72(s,1h),7.65
–
7.58(m,1h),7.54
–
7.39(m,2h),7.14(d,j＝8.1hz,1h),7.05(d,j＝7.4hz,1h),3.72(s,3h),3.20(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)147.48,145.12,144.12,136.78,133.99,129.79,129.02,127.01,126.22,125.73,125.07,121.25,119.77,109.66,105.54,28.99,19.68.高分辨：计算值：[m h]

:247.1230，实测值:247.1231.
[0117]
实施例9
[0118]
化合物i-9
[0119]
的制备
[0120]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为-ch3，r2为6-甲基，r3为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率53％。
[0121]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-9目标产物，产率53％。
[0122]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.40(d,j＝8.2hz,1h),8.30(d,j＝8.5hz,1h),7.90(d,j＝8.2hz,1h),7.79(s,1h),7.63(ddd,j＝8.4,6.7,1.4hz,1h),7.56
–
7.43(m,1h),7.21
–
7.09(m,2h),3.76(d,j＝1.2hz,3h),2.58(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)146.09,145.45,143.90,140.53,134.21,129.06,127.15,126.64,126.12,125.01,121.75,121.20,119.15,110.48,108.76,28.99,22.56.高分辨：计算值：[m h]

:247.1230，实测值:247.1231.
[0123]
实施例10
[0124]
化合物i-10
[0125]
的制备
[0126]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为-ch3，r2为7-甲基，r3为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率77％。
[0127]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-10目标产物，产率66％。
[0128]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.28(d,j＝9.2hz,2h),7.76(d,j＝8.2hz,1h),7.62
–
7.53(m,2h),7.43(t,j＝7.5hz,1h),7.32(d,j＝8.2hz,1h),7.07(d,j＝8.3hz,1h),3.53(s,3h),2.50(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)145.71,143.73,143.11,134.11,130.85,129.08,128.96,127.17,126.75,126.01,125.01,121.83,121.39,110.38,108.09,28.87,21.22.高分辨：计算值：[m h]

:247.1230，实测值:247.1229.
[0129]
实施例11
[0130]
化合物i-11
[0131]
的制备
[0132]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为-ch3，r2为8-甲基，r3为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和
食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率54％。
[0133]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-11目标产物，产率53％。
[0134]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.35(d,j＝8.5hz,1h),8.06(d,j＝1.7hz,1h),7.94(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.83(s,1h),7.74
–
7.64(m,1h),7.60
–
7.50(m,1h),7.30(d,j＝1.6hz,2h),4.02(s,3h),3.79(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)154.01,145.53,143.56,139.83,134.42,128.99,127.21,126.76,126.13,125.12,121.53,119.50,110.84,109.36,103.77,56.13,29.09.高分辨：计算值：[m h]

:263.1179，实测值:263.1176.
[0135]
实施例12
[0136]
化合物i-12
[0137]
的制备
[0138]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为-ch3，r2为8-甲基，r3为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率58％。
[0139]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-12目标产物，产率73％。
[0140]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.67(d,j＝1.9hz,1h),8.31(d,j＝8.5hz,1h),8.02
–
7.90(m,2h),7.76
–
7.64(m,2h),7.57(t,j＝7.5hz,1h),7.30(d,j＝8.7hz,1h),3.87(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)144.29,144.01,143.13,133.85,132.00,129.14,127.26,126.90,126.53,125.51,124.46,122.97,112.35,111.06,109.83,29.02.高分辨：计算值：[m h]

:311.0178，实测值:311.0177.
[0141]
实施例13
[0142]
化合物i-13
[0143]
的制备
[0144]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为-ch3，r2为7-氟，r3为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率73％。
[0145]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-13目标产物，产率77％。
[0146]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.31(d,j＝8.6hz,1h),8.17(dd,j＝8.4,2.6hz,1h),7.84(d,j＝8.2hz,1h),7.66(d,j＝7.0hz,2h),7.53(t,j＝7.5hz,2h),7.34
–
7.26(m,1h),7.17(dd,j＝8.8,4.0hz,1h),3.68(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)157.36(d,j＝237.3hz),144.97(d,j＝4.4hz),143.78,140.95,134.45,129.12,127.21,126.87,126.36,125.42,121.86(d,j＝8.9hz),117.13(d,j＝25.7hz),110.99,108.99(d,j＝8.6hz),107.62(d,j＝24.3hz),29.05.
19
f nmr(377mhz,cdcl3)-124.12.高分辨：计算值：[m h]

:273.0798，实测值:273.0788.
[0147]
实施例14
[0148]
化合物i-14
[0149]
的制备
[0150]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为-ch3，r2为7-氯，r3为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率79％。
[0151]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-14目标产物，产率68％。
[0152]
结构表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.59(s,1h),8.38(s,1h),8.02(d,j＝8.1hz,2h),7.73(t,j＝7.7hz,1h),7.68
–
7.55(m,2h),7.39(d,j＝8.6hz,1h),3.94(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)144.33,143.89,142.73,133.91,129.33,129.06,127.23,126.83,126.47,125.44,125.07,122.30,121.38,111.00,109.33,28.94.高分辨：计算值：[m h]

:267.0684，实测值:267.0683.
[0153]
实施例15
[0154]
化合物i-15
[0155]
的制备
[0156]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为-ch3，r2为9-氯，r3为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率40％。
[0157]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-15目标产物，产率59％。
[0158]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.42(d,j＝7.7hz,1h),8.29(d,j＝8.5hz,1h),7.87(d,j＝8.2hz,1h),7.80(s,1h),7.65(t,j＝7.7hz,1h),7.52(d,j＝7.6hz,2h),7.19(t,j＝7.7hz,1h),4.15(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)144.97,144.34,139.90,134.67,131.37,129.09,127.32,127.05,126.69,125.53,124.78,120.49,120.43,116.19,111.61,32.09.高分辨：计算值：[m h]

:267.0684，实测值:267.0680.
[0159]
实施例16
[0160]
化合物i-16
[0161]
的制备
[0162]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为-ch3，r2为9-氟，r3为h)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食
盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率86％。
[0163]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-16目标产物，产率53％。
[0164]
结构表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.29(dd,j＝8.1,5.9hz,2h),7.87(d,j＝8.2hz,1h),7.80(s,1h),7.65(t,j＝7.7hz,1h),7.51(t,j＝7.5hz,1h),7.32
–
7.27(m,1h),7.19(dt,j＝7.9,3.9hz,1h),3.99(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)149.37(d,j＝243.4hz),145.39,144.15,134.37,132.20,129.15,127.26,126.93,126.63,125.54,125.27,119.88(d,j＝6.0hz),117.70(d,j＝3.6hz),115.85(d,j＝18.3hz),111.40,31.72(d,j＝6.6hz).
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ(ppm)-136.36.高分辨：计算值：[m h]

:251.0979，实测值:251.0978.
[0165]
实施例17
[0166]
化合物i-17
[0167]
的制备
[0168]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为-ch3，r2为h，r3为1-氟)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率86％。
[0169]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-17目标产物，产率77％。
[0170]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.45(t,j＝6.6hz,1h),8.06(dd,j＝8.7,4.1hz,1h),7.88(d,j＝17.7hz,1h),7.63
–
7.47(m,2h),7.35
–
7.02(m,3h),3.65(d,j＝15.6hz,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)157.87(d,j＝251.6hz),146.36,144.95,144.64,133.52,130.03,124.95(d,j＝5.8hz),122.06,121.10,119.81(d,j＝2.3hz),117.46(d,j＝15.0hz),117.25,108.47,108.27(d,j＝19.7hz),103.75,28.93(d,j＝2.6hz).
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ(ppm)-123.96.高分辨：计算值：[m h]

:251.0979，实测值:251.0978.
[0171]
实施例18
[0172]
化合物i-18
[0173]
的制备
[0174]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.)，镁粉(50mmol,50eq.其中，r1为-ch3，r2为h，r3为4-氟)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率55％。
[0175]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-18目标产物，产率75％。
[0176]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.54(d,j＝8.0hz,1h),7.63(s,1h),7.56(dd,j＝12.0,8.0hz,2h),7.36
–
7.20(m,4h),3.64(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)158.24(d,j＝253.0hz),145.76,144.90,134.15,129.95,128.34(d,j＝2.0hz),124.43(d,j＝9.0hz),122.78(d,j＝4.0hz),122.37,121.21,119.74,110.20(d,j＝3.0hz),109.93,109.74,108.41,28.84.
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ(ppm)-125.53.高分辨：计算值：[m h]

:251.0979，实测值:251.0980.
[0177]
实施例19
[0178]
化合物i-19
[0179]
的制备
[0180]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为-ch3，r2为h，r3为4-甲基)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率90％。
[0181]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫
酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-19目标产物，产率75％。
[0182]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.53(d,j＝8.0hz,1h),7.78(s,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.59(t,j＝8.0hz,1h),7.48(d,j＝6.8hz,1h),7.43
–
7.37(m,1h),7.31(dd,j＝16.0,8.0hz,2h),3.77(s,3h),3.00(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)144.97,144.81,143.26,137.19,133.83,129.32,126.79,126.23,125.27,124.97,122.17,122.00,119.43,110.74,108.32,29.05,18.58.高分辨：计算值：[m h]

:247.1230，实测值:247.1227.
[0183]
实施例20
[0184]
化合物i-20
[0185]
的制备
[0186]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为-ch3，r2为h，r3为3-氯)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率74％。
[0187]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-20目标产物，产率80％。
[0188]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.42(d,j＝8.0hz,1h),8.20(d,j＝2.0hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.56(t,j＝8.0hz,1h),7.50(s,1h),7.33
–
7.24(m,2h),7.20(d,j＝8.0hz,1h),3.58(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)146.27,144.78,143.80,133.60,131.51,129.93,128.17,127.71,125.86,124.83,121.97,121.02,119.73,110.35,108.48,28.81.高分辨：计算值：[m h]

:267.0684，实测值:267.0686.
[0189]
实施例21
[0190]
化合物i-21
[0191]
的制备
[0192]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其
中，r1为-ch3，r2为h，r3为3-甲基)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率98％。
[0193]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-21目标产物，产率75％。
[0194]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.51(d,j＝8.0hz,1h),8.08(s,1h),7.75(s,1h),7.72(d,j＝8.0hz,1h),7.58(t,j＝8.0hz,1h),7.33
–
7.24(m,3h),3.70(s,3h),2.58(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)145.44,144.68,143.97,136.26,133.57,129.50,127.76,127.62,126.79,124.79,122.00,121.32,119.48,110.86,108.36,28.94,21.84.高分辨：计算值：[m h]

:247.1230，实测值:247.1230.
[0195]
实施例22
[0196]
化合物i-22
[0197]
的制备
[0198]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为-ch3，r2为h，r3为2-氯)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率82％。
[0199]
在室温条件下，将中间体vii-22(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-22目标产物，产率68％。
[0200]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.46(d,j＝7.7hz,1h),8.17(d,j＝9.0hz,1h),7.66
–
7.52(m,3h),7.40
–
7.29(m,2h),7.19(d,j＝8.2hz,1h),3.54(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)145.88,144.68,141.89,133.85,130.61,130.46,129.84,127.06,126.88,125.55,121.81,121.08,119.79,109.24,108.47,28.74.高分辨：计算值：[m h]

:267.0684，实测值:267.0682.
[0201]
实施例23
[0202]
化合物i-23
[0203]
的制备
[0204]
如反应a所示，在氩气保护条件下，向250ml反应瓶中加入底物vi(1mmol,1.0eq.其中，r1为-ch3，r2为h，r3为2-甲基)，镁粉(50mmol,50eq.)，meoh(30ml)，thf(10ml)，超声5小时直到tlc检测反应完全。随后加入氯化铵(50mmol,50equiv.)，反应混合物在85℃下反应24小时直到tlc检测反应完全，1m hcl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1-5:1柱层析得到式vii中间体，产率75％。
[0205]
在室温条件下，将中间体vii(0.2mmol,1.0eq.)溶于2ml六氟异丙醇中，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.4mmol,2.0eq.)，室温条件下反应24小时直到tlc检测反应完全，然后加入3毫升饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝20:1柱层析直接得到式i-23目标产物，产率79％。
[0206]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.54(d,j＝7.7hz,1h),8.23(d,j＝8.8hz,1h),7.56(t,j＝7.7hz,1h),7.48
–
7.41(m,3h),7.32(t,j＝7.5hz,1h),7.18(d,j＝8.1hz,1h),3.52(s,3h),2.53(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)144.99,144.49,142.47,134.74,133.83,129.24,128.66,128.57,126.77,125.96,121.66,121.44,119.40,109.85,108.32,28.68,21.72.高分辨：计算值：[m h]

:247.1230，实测值:247.1229.
[0207]
实施例24
[0208]
化合物ii-1
[0209]
的制备
[0210]
在氩气条件下，将化合物i-1(0.2mmol,1.0equiv.)溶于2毫升四氢呋喃中，加入碘甲烷(20mmol,100.0equiv)，然后升温到70℃，回流反应24小时直到tlc检测反应完全，减压旋去溶剂，用乙醚洗涤得到的的固体，直接得到式ii-1目标产物，产率95％。
[0211]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm)9.53(s,1h),8.83(d,j＝8.4hz,1h),8.77(d,j＝9.1hz,1h),8.50(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),8.17(ddd,j＝8.7,6.9,1.5hz,1h),8.07
–
7.88(m,3h),7.55(ddd,j＝8.2,6.0,2.0hz,1h),5.03(s,3h),4.14(s,3h).
13
c nmr(100mhz,dmso)δ(ppm)146.45,137.72,135.50,134.59,134.49,132.94,130.13,127.79,126.81,126.34,123.96,121.94,118.32,113.90,111.76,53.31,30.29.高分辨：计算值：[m]

:247.1230，实测值:247.1230.
[0212]
实施例25
[0213]
化合物ii-2
[0214]
的制备
[0215]
在氩气条件下，将化合物i-3(0.2mmol,1.0equiv.)溶于2毫升四氢呋喃中，加入碘甲烷(20mmol,100.0equiv)，然后升温到70℃，回流反应48小时直到tlc检测反应完全，减压旋去溶剂，用乙醚洗涤得到的的固体，直接得到式ii-2目标产物，产率95％。
[0216]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm)9.61(s,1h),8.82(dd,j＝25.9,8.8hz,2h),8.52(d,j＝7.4hz,1h),8.27
–
8.10(m,1h),8.10
–
7.87(m,3h),7.56(t,j＝7.6hz,1h),5.03(s,3h),4.75(d,j＝7.2hz,2h),1.43(t,j＝7.1hz,3h).
13
c nmr(100mhz,dmso)δ(ppm)145.53,138.04,135.64,134.57,133.68,133.00,130.27,127.78,127.15,126.49,124.00,122.00,118.38,114.23,111.76,40.74,38.44,14.05.高分辨：计算值：[m]

:261.1386，实测值:261.1388.
[0217]
实施例26
[0218]
化合物ii-3
[0219]
的制备
[0220]
在氩气条件下，将化合物i-13(0.2mmol,1.0equiv.)溶于2毫升四氢呋喃中，加入碘甲烷(20mmol,100.0equiv)，然后升温到70℃，回流反应48小时直到tlc检测反应完全，减压旋去溶剂，用乙醚洗涤得到的的固体，直接得到式ii-3目标产物，产率95％。
[0221]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm)9.59(s,1h),8.89
–
8.67(m,2h),8.52(d,j＝8.2hz,1h),8.20(dd,j＝9.0,7.0hz,1h),8.08(dd,j＝9.3,4.5hz,1h),8.01
–
7.95(m,2h),5.02(s,3h),4.17(s,3h).
13
c nmr(100mhz,dmso)δ(ppm)157.54(d,j＝237.0hz),143.19,137.28(d,j＝4.9hz),135.82,135.32,133.36,130.29,128.00,126.64,125.01,123.04(d,j＝26.3hz),118.50,113.81(d,j＝10.6hz),113.46(d,j＝9.0hz),111.86(d,j＝26.5hz),53.26,35.65(d,j＝1014.5hz).
19
f nmr(377mhz,dmso)δ(ppm)-120.86.高分辨：计算值：[m]

:265.1136，实测值:265.1136.
[0222]
实施例27
[0223]
化合物ii-4
[0224]
的制备
[0225]
在氩气条件下，将化合物i-17(0.2mmol,1.0equiv.)溶于2毫升四氢呋喃中，加入
碘甲烷(20mmol,100.0equiv)，然后升温到70℃，回流反应24-48小时直到tlc检测反应完全，减压旋去溶剂，用乙醚洗涤得到的的固体，直接得到式ii-4目标产物，产率95％。
[0226]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm)9.51(s,1h),8.84(d,j＝8.4hz,1h),8.64(d,j＝9.2hz,1h),8.16(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),8.06
–
7.93(m,2h),7.84(dd,j＝9.8,7.8hz,1h),7.56(t,j＝7.5hz,1h),5.04(s,3h),4.19(s,3h).
13
c nmr(100mhz,dmso)δ(ppm)158.09(d,j＝254.6hz),147.01,138.64,136.07(d,j＝4.4hz),135.16,134.80,132.70(d,j＝9.3hz),127.11,122.31,117.42(d,j＝20.8hz),116.85(d,j＝6.1hz),114.95(d,j＝4.0hz),113.81,111.98,111.58(d,j＝18.9hz),53.27,35.99(d,j＝1100.7hz).
19
f nmr(377mhz,dmso)δ(ppm)-117.31.高分辨：计算值：[m]

:265.1136，实测值:265.1135.
[0227]
实施例28
[0228]
化合物ii-5
[0229]
的制备
[0230]
在氩气条件下，将化合物i-23(0.2mmol,1.0equiv.)溶于2毫升四氢呋喃中，加入碘甲烷(20mmol,100.0equiv)，然后升温到70℃，回流反应24-48小时直到tlc检测反应完全，减压旋去溶剂，用乙醚洗涤得到的的固体，直接得到式ii-5目标产物，产率95％。
[0231]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,dmso)δ(ppm)9.30(s,1h),8.77(d,j＝8.4hz,1h),8.62(d,j＝9.2hz,1h),8.13(s,1h),7.99
–
7.86(m,3h),7.52(t,j＝7.4hz,1h),4.96(s,3h),4.09(s,3h).
13
c nmr(100mhz,dmso)δ(ppm)146.24,137.83,137.05,135.02,134.63,134.25,134.07,128.31,126.66,126.51,122.94,121.89,118.08,113.93,111.70,53.29,30.26,21.17.高分辨：计算值：[m]

:261.1386，实测值:261.1387.
[0232]
实施例29
[0233]
化合物iii
[0234]
的制备
[0235]
如反应式b所示，在氩气条件下，将二氯二氰基苯醌(0.12mmol,1.2equiv.)与三苯基膦(0.12mmol,1.2equiv.)溶于无水二氯甲烷(1ml)中，依次向混合物中加入四丁基溴化铵(0.12mmol,1.2equiv.)、化合物i-7(0.1mmol,1.0equiv.)，反应直到tlc检测反应完全，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝10:1柱层析直接得到式iii目标产物，产率54％。
[0236]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.58(d,j＝7.8hz,1h),8.35(d,j＝8.6hz,1h),8.09
–
7.92(m,2h),7.67(dt,j＝11.6,7.6hz,2h),7.57(t,j＝7.5hz,1h),7.44(d,j＝8.2hz,1h),7.38(d,j＝7.5hz,1h),4.74(t,j＝7.3hz,2h),3.75(t,j＝7.2hz,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)143.87,133.17,130.06,129.03,127.25,126.85,126.71,
125.67,122.54,120.53,111.40,108.55,44.88,27.91.高分辨：计算值：[m h]

:325.0335，实测值:325.0332
[0237][0238]
实施例30
[0239]
化合物iv
[0240]
的制备
[0241]
如反应式c所示，在在氩气条件下，将化合物iii(0.08mmol,1.0equiv.)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中，向混合物中加入33％二甲胺水溶液(8mmol,100equiv.)，升温到35℃，反应24小时直到tlc检测反应完全，加水，用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝2:1柱层析直接得到式iv目标产物，产率97％。
[0242]
结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.55(d,j＝7.7hz,1h),8.33(d,j＝8.5hz,1h),7.99(dd,j＝10.0,5.3hz,2h),7.66(q,j＝7.6hz,2h),7.55(t,j＝6.7hz,1h),7.46(d,j＝8.2hz,1h),7.35(t,j＝7.1hz,1h),4.85
–
4.30(m,2h),2.82(t,j＝7.0hz,2h),2.42(s,6h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)146.09,144.30,144.12,133.46,129.80,129.25,127.23,126.84,126.38,125.37,122.27,121.80,119.88,110.92,108.58,56.94,45.92,41.77.高分辨：计算值：[m h]

:290.1652，实测值:290.1650.
[0243][0244]
实施例31
[0245]
化合物v
[0246]
的制备
[0247]
如反应式d所示，在氩气条件下，将化合物i-2(0.1mmol,1.0equiv.)和氢化钠(0.24mmol,2.4equiv.)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中，室温下反应1.5小时，随后向混合物中快速加入(r)-( )-2-氯丙酸甲酯viii(0.24mmol,2.4equiv.)，室温下反应12小时直到tlc检测反应完全，加水，用二氯甲烷萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥，脱溶剂，以v
石油醚
/v
乙酸乙酯
＝10:1柱层析直接得到式v目标产物，产率71％。
[0248]
结构表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.58(dt,j＝7.7,0.9hz,1h),8.47
–
8.18(m,1h),8.04
–
7.85(m,2h),7.67(ddd,j＝8.4,6.7,1.5hz,1h),7.62(ddd,j＝8.4,7.2,1.3hz,1h),7.54(ddd,j＝8.1,6.7,1.2hz,1h),7.41(d,j＝8.3hz,1h),7.39
–
7.33(m,1h),5.43(q,j＝7.3hz,1h),3.69(s,3h),1.89(d,j＝7.3hz,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)171.22,146.26,144.21,143.59,132.52,129.83,129.15,127.36,126.72,125.51,122.35,122.32,120.38,112.14,109.20,52.85,52.30,15.22.高分辨：计算值：[m h]

:305.1285，实测值:305.1282.
[0249][0250]
对本发明中的化合物、以本发明化合物为原料合成的化合物以及参照药物vorinostat(saha，伏立诺他)、gefitinib(吉非替尼)、sorafenib(索拉非尼)进行抗肿瘤活性测试，抗肿瘤活性采用体外标准mtt测定法，具体结果参见表1。
[0251]
表1抗肿瘤活性数据
[0252]
[0253]
[0254][0255]
注：a431，表示表皮癌细胞；hct116，表示人结肠癌细胞,mda-mb-231，表示人乳腺癌细胞。
[0256]
nd:notdetection
[0257]
由表1中抗肿瘤增殖活性的ic
50
值可知，基于本发明的10号位取代的系列吲哚并喹啉化合物，对表皮癌细胞a431、人结肠癌细胞人乳腺癌细胞mda-mb-231或人结肠癌细胞hct116具有良好的抑制作用，在吲哚并喹啉化合物的吲哚苯环6～9位引入烷基、烷氧基、卤素可以显著提升该类化合物的抗肿瘤活性，在3、4号引入甲基或卤素的吲哚并喹啉化合物抗肿瘤活性也普遍较好，在喹啉n(5号位)上引入甲基衍生出的化合物甲基碘盐(ii-1～ii-5)可以大幅度提升该类化合物的抗肿瘤活性，比如化合物ii-5具有很好的抗三阴乳腺癌效果，与参照药物的抗药活性相当，同时它也具有较好的抗皮肤癌及结肠癌的效果，有望成为治疗这些癌症的原创新药。基于本发明的10号位取代的系列吲哚并喹啉化合物进一步制备得到的化合物，比如iii、iv也具有良好的抗肿瘤活性，尤其是化合物iv对这三种癌细胞均具有较好的抗肿瘤活性，该类化合物对于拓展新的抗癌药物具有重要意义。
[0258]
尽管上面已经详细描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。