前列腺素e2(pge2)ep4受体拮抗剂
1.本发明涉及新的式(i)化合物和包含这些化合物的药物组合物。本文提供的化合物可以用作前列腺素e2(pge2)ep4受体拮抗剂，这使得它们非常有利于用于疗法，特别是用于治疗或预防癌症、新生血管性眼病、炎性疼痛或炎性疾病，例如多发性硬化、类风湿性关节炎或子宫内膜异位症。
2.根据具体情况的不同，前列腺素e2(pge2)是描述为炎症的主要介体的类花生酸，其展示出促炎和抗炎作用。这种生物活性脂质即动物物种和人类中产生的最广泛的类前列腺素由花生四烯酸通过环氧合酶cox-1或cox-2以及特异性类前列腺素合酶cpges-1、m-pges-1和m-pges-2合成。pge2涉及多种生理作用，包括疼痛、发热、炎症、血管紧张度调节、粘膜完整性、骨愈合、肾功能、血管生成和肿瘤生长。pge2的信号传导由四种g-蛋白偶联受体(gpcr)介导：ep1、ep2、ep3和ep4。ep4受体主要与g
αs
蛋白偶联，导致pge2活化时胞内环腺苷一磷酸(camp)水平升高(konya v.等人,pharmacology&therapeutics,2013,485；yokoyama u.等人,pharmacological reviews,2013,1010)。另外，ep4受体可以通过涉及g
αi
蛋白或β-抑制蛋白的其它途径进行信号传导。
3.干扰pge2信号传导提供了调节从自身免疫到癌症等多种疾病的免疫模式的工具(kalinski p.,the journal of immunology,2012,21)。实际上，肿瘤微环境中持续水平的pge2促进了多种免疫细胞的免疫抑制，从而导致随后的癌症免疫逃避。值得注意的是，这种免疫抑制通过从th1至th2免疫反应的转变、抗原呈递细胞浸润和功能的改变、cd8
t细胞和天然杀伤细胞的细胞毒活性受损以及免疫抑制细胞(包括骨髓衍生的抑制细胞(mdsc)和调节性t细胞(treg))的增强来发挥作用。升高的cox-2表达和产生的pge2水平升高在许多癌症中被发现，并且与肿瘤的发生和进展有关(o’callaghan g.等人,british journal of pharmacology,2015,5239)。特别地，据报道cox-2过表达促进乳癌进展和转移(majumder m.等人,cancer science,2014,1142)。宿主组织产生的pge2也显示对b16黑素瘤的生长、血管生成以及向骨和软组织的转移至关重要(inada m.等人,the journal of biological chemistry,2015,29781)。可选择的是，pge2/ep4信号传导途径在促进人结直肠癌细胞中奥沙利铂抗性中的重要作用突显(huang h.等人,scientific reports,2019,4954)。pge2还显示涉及调节肿瘤浸润性髓样细胞中的pd-l1表达，因此介导肿瘤逃避免疫系统(prima等人,proceedings of the national academy of science,2017,1117)。
4.在先的研究支持ep4受体在介导pge2的免疫抑制作用中的关键作用。在先显示选择性ep4拮抗作用预防肺癌和乳癌转移(yang l.,cancer research,2006,9665；ma x.等人,cancer research,2006,2923)。在b16黑素瘤模型中，ep4受体拮抗剂消除了软组织中的转移性肿瘤生长和血管生成(inada m.等人,the journal of biological chemistry,2015,29781)。ep4受体拮抗剂还显示在乳癌模型中消除肿瘤生长、淋巴管生成和转移至淋巴结和肺(majumder m.等人,cancer science,2014,1142)。显示阻断ep4可以防止肿瘤介导的nk细胞免疫抑制，以及降低骨髓衍生的抑制细胞和肿瘤相关的巨噬细胞产生的免疫耐受性(ma x.等人,oncoimmunology,2013,e22647；albu d.等人,oncoimmunology,2017,e1338239)。报道了ep4拮抗剂与免疫检查点抑制剂的成功的联合疗法(bao x.等人,
journal for immunotherapy of cancer,2015,350)。值得注意的是，同时阻断ep4受体和使用抗-pd-1抗体提供了有效的抗肿瘤反应。
5.尽管文献中已经报道了ep4受体的多种拮抗剂(如上所述)，但仍然需要新的和/或改善的ep4受体拮抗剂，特别是用于癌症疗法和其它ep
4-相关病理学的ep4受体拮抗剂。
6.本发明解决了这种需求并且解决了提供新的和高效的ep4受体拮抗剂的问题。特别地，令人惊讶地发现本文提供的化合物具有强的ep4拮抗活性，并且还显示出出色的抗癌治疗功效，正如在异种移植小鼠模型中的高百分比病例中实现的显著的肿瘤生长抑制和甚至肿瘤全部消退所反映的(如实施例部分中进一步描述的)。
7.因此，本发明提供了下式(i)化合物
[0008][0009]
或其药学上可接受的盐。
[0010]
在式(i)中，基团a1和a2各自独立地为c
1-5
烷基；或基团a1和a2彼此与所连接的碳原子一起连接成碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个基团r1取代。上述碳环基或杂环基(由a1、a2和携带a1和a2的碳原子形成)在本文中也称作“环a”。
[0011]
在本发明的上下文中，令人惊奇地发现，存在两个烷基(特别是两个甲基)作为a1和a2或存在由a1和a2形成的碳环基或杂环基(环a)在式(i)化合物对前列腺素e2(pge2)ep4受体的拮抗活性方面是非常有利的。
[0012]
环b为碳环基或杂环基。
[0013]
环d为碳环基或杂环基。
[0014]
l为c
1-6
亚烷基或共价键，其中所述c
1-6
亚烷基中包含的一个或多个-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-环烷基]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-杂环烷基]-、-s-、-so-、-so
2-、-ch(c
1-5
烷基)-、-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-、亚碳环基和亚杂环基的基团替代，其中所述亚碳环基和所述亚杂环基各自任选被一个或多个基团-l
a-ra取代。
[0015]
m为0-4的整数。
[0016]
p为0-4的整数。
[0017]
r1各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-(c
0-3
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-卤素、-(c
0-3
亚烷基)-(c
1-5
卤代
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-cho、-(c
0-3
亚烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cooh、-(c
0-3
亚烷基)-co-o-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。
[0018]
r2选自氢、c
1-5
烷基和-co(c
1-5
烷基)。
[0019]
x为c(r
3a
)(r
3b
)或n(r
3c
)。因此，x为携带取代基r
3a
和r
3b
的碳原子或x为携带取代基r
3c
的氮原子。
[0020]r3a
和r
3b
各自独立地选自氢、c
1-5
烷基和c
2-5
链烯基；或r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选被一个或多个基团r
31
取代；或r
3a
为二价基团，其选自直链c
2-4
亚烷基和直链c
2-4
亚链烯基，其中所述二价基团通过一端连接至携带r
3b
的碳原子，并且通过另一端连接至与携带基团x的环原子相邻的环b的环原子，其中所述亚烷基或所述亚链烯基任选被一个或多个基团r
31
取代，其中所述亚烷基或所述亚链烯基中的一个-ch
2-单元任选被-o-、-s-、-nh-或-n(c
1-5
烷基)-替代，并且r
3b
选自氢、c
1-5
烷基和c
2-5
链烯基。
[0021]r3c
选自氢、c
1-5
烷基和c
2-5
链烯基。
[0022]r31
各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)和-so
2-(c
1-5
烷基)。
[0023]
r4各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-(c
0-3
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-卤素、-(c
0-3
亚烷基)-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-cho、-(c
0-3
亚烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cooh、-(c
0-3
亚烷基)-co-o-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷
基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。
[0024]
r5选自-cooh、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-oh、-so
2-o-(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-s(＝o)(＝nh)-(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、氢、c
1-4
烷基、-oh、-o(c
1-4
烷基)、碳环基和杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个基团-l
a-ra取代。
[0025]
r6各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-(c
0-3
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-6
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-卤素、-(c
0-3
亚烷基)-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-cho、-(c
0-3
亚烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cooh、-(c
0-3
亚烷基)-co-o-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
1-r
61
。
[0026]
l1为c
1-6
亚烷基或共价键，其中所述c
1-6
亚烷基中包含的一个或多个-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-s-、-so-、-so
2-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代。
[0027]r61
为碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个基团r
62
取代。
[0028]r62
各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-(c
0-3
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-卤素、-(c
0-3
亚烷基)-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-cho、-(c
0-3
亚烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cooh、-(c
0-3
亚烷基)-co-o-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷
基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基和-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基。
[0029]
la各自独立地选自共价键、c
1-5
亚烷基、c
2-5
亚链烯基和c
2-5
亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)，并且进一步其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替代。
[0030]
ra各自独立地选自-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、氢、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)。
[0031]
本发明还涉及药物组合物，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂的组合。因此，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐或包含任一上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用作药物。
[0032]
本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐或包含任一上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防癌症、炎性疼痛、炎性疾病或新生血管性眼病。因此，本发明特别提供了药物组合物，其包含作为活性成分的式(i)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂，该药物组合物用于治疗或预防癌症、炎性疼痛、炎性疾病或新生血管性眼病。
[0033]
本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防癌症、炎性疼痛、炎性疾病或新生血管性眼病的药物中的用途。
[0034]
同样地，本发明涉及治疗或预防癌症、炎性疼痛、炎性疾病或新生血管性眼病的方法，该方法包括向有此需要的个体(优选人)施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐或包含任一上述实体与药学上可接受的赋形剂的药物组合物。应当理解，根据该方法施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(或药物组合物)。
[0035]
如上所述，根据本发明使用式(i)化合物或其药学上可接受的盐(或相应药物组合物)治疗或预防的疾病/障碍特别包括癌症、炎性疼痛、炎性疾病或新生血管性眼病。特别优选根据本发明治疗或预防的疾病/障碍为癌症。
[0036]
根据本发明治疗或预防的癌症可以为实体癌或血液癌，并且优选选自肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌；特别是非小细胞肺癌)、肾癌、胃肠癌、胃癌、结直肠癌、结肠癌、肛门癌、泌尿生殖器癌、膀胱癌、肝癌(例如肝细胞癌)、胰腺癌(例如胰腺腺癌或胰腺导管腺癌)、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、前列腺癌(例如激素难治性前列腺癌)、睾丸癌、胆管癌、肝胆管癌、神经母细胞瘤、脑癌(例如胶质母细胞瘤)、乳癌(例如三阴性乳癌，特别包括表达cox-2的三阴性乳癌)、头和/或颈癌(例如头颈鳞状细胞癌)、皮肤癌、黑素瘤、默克尔细胞癌、表皮样癌、鳞状细胞癌(例如口腔鳞状细胞癌)、骨癌(或骨肉瘤)、纤维肉瘤、尤文肉瘤、恶性间皮瘤、食道癌、喉癌、口腔癌、胸腺瘤、神经内分泌癌、血液癌、白血病(例如急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞白血病或慢性髓样白血病；特别是急性髓样白血病)、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)和多发性骨髓瘤。此外，治疗或预防的癌症(包括上述任何一种特定类型的癌症)也可以是转移癌。
[0037]
如上所述，根据本发明治疗或预防的癌症可以为血液癌。在这种情况下，血液癌优选选自：霍奇金淋巴瘤，包括例如霍奇金淋巴瘤的结节性致硬化亚型、霍奇金淋巴瘤的混合细胞亚型、霍奇金淋巴瘤的富含淋巴细胞的亚型或霍奇金淋巴瘤的淋巴细胞耗竭亚型；非霍奇金淋巴瘤，包括例如滤泡性非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或弥漫性非霍奇金淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞性淋巴瘤或伯基特淋巴瘤)；结节性淋巴细胞优势性霍奇金淋巴瘤；外周/皮肤t-细胞淋巴瘤，包括例如蕈样真菌病、s
é
zary病、t区淋巴瘤、淋巴上皮样淋巴瘤(例如lennert淋巴瘤)或外周t细胞淋巴瘤；淋巴肉瘤；恶性免疫增殖性障碍，包括例如瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、α重链病、γ重链病(例如富兰克林病)或免疫增生性小肠病(例如地中海贫血)；多发性骨髓瘤，包括例如卡勒氏病或骨髓瘤病；血浆细胞白血病；淋巴样白血病，包括例如急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、亚急性淋巴细胞白血病、幼淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病(例如白血病性网状内皮细胞增殖)或成人t-细胞白血病；髓样白血病，包括例如急性髓样白血病、慢性髓样白血病、亚急性髓样白血病、髓样肉瘤(例如绿色瘤或粒细胞肉瘤)、急性幼粒细胞白血病或急性单核粒细胞白血病；骨髓增生性肿瘤障碍，包括例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或特发性骨髓纤维化；单核细胞性白血病；急性红细胞增多症或红白血病，包括例如急性红细胞性骨髓病或di guglielmo病；慢性红细胞增多症，包括例如heilmeyer-病；急性巨核母细胞白血病；肥大细胞白血病；急性全骨髓增生；急性骨髓纤维化；莱-赛二氏病。
[0038]
根据本发明治疗或预防的炎性疼痛可以为急性炎性疼痛或慢性炎性疼痛，并且特别可以为骨关节炎疼痛、与类风湿性关节炎相关的炎性疼痛或炎性手术后疼痛。
[0039]
根据本发明治疗或预防的炎性疾病可以是急性炎性疾病或慢性炎性疾病，并且优选选自多发性硬化、类风湿性关节炎、子宫内膜异位症和骨关节炎。
[0040]
根据本发明治疗或预防的新生血管性眼病优选选自新生血管性退行性黄斑病变(或“湿性”黄斑变性)、增殖性糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼和早产儿视网膜病变。
[0041]
本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐作为前列腺素e2受体亚型4(ep4)在研究、特别是拮抗ep4受体的研究工具化合物中的用途。因此，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐作为ep4受体拮抗剂的体外用途，并且特别涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐作为用作ep4受体拮抗剂的研究工具化合物的体外用途。同样地，本发明
涉及拮抗ep4受体的方法，特别是体外方法，该方法包括应用式(i)化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及拮抗ep4受体的方法，该方法包括向测试样品(例如生物样品)或测试动物(即非人的测试动物)应用式(i)化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及拮抗样品(例如生物样品)中ep4受体的方法，特别是体外方法，该方法包括向所述样品应用式(i)化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了拮抗ep4受体的方法，该方法包括使测试样品(例如生物样品)或测试动物(即非人的测试动物)接触式(i)化合物或其药学上可接受的盐。术语“样品”、“测试样品”和“生物样品”包括但不限于：细胞、细胞培养物或者细胞或亚细胞提取物；从动物(例如人)获得的活检材料或其提取物；或血液、血清、血浆、唾液、尿液、粪便或任何其它体液或其提取物。应当理解，在该特定上下文中，术语“体外”是指“活的人体或动物体外”的含义，特别包括用细胞、细胞或亚细胞提取物和/或人工环境中的生物分子例如可提供例如在烧瓶、试管、培养皿、微量滴定板等中的水溶液或培养基进行的试验。
[0042]
式(i)化合物及其药学上可接受的盐在下文中更详细地描述：
[0043][0044]
在式(i)中，基团a1和a2各自独立地为c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)；或基团a1和a2彼此与所连接的碳原子一起连接成碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团r1取代。上述碳环基或杂环基(由a1、a2和携带a1和a2的碳原子形成)在本文中也称作“环a”。优选a1和a2各自独立地为c
1-5
烷基(例如甲基)。
[0045]
在本发明的上下文中，令人惊奇地发现，存在两个烷基(特别是两个甲基)作为a1和a2或存在由a1和a2形成的碳环基或杂环基(环a)在式(i)化合物对前列腺素e2(pge2)ep4受体的拮抗活性方面非常有利。
[0046]
优选地，a1和a2各自独立地为c
1-5
烷基。更优选地，a1和a2各自独立地为甲基或乙基。甚至更优选地，a1和a2各自为甲基。
[0047]
如上所述，基团a1和a2还可以彼此与所连接的碳原子一起连接成碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)基团r1取代。在这种情况下，式(i)化合物可以为具有下式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0048][0049]
其中式(ia)中的环a为碳环基或杂环基，其中n为0-4的整数，并且其中式(ia)中另外的基团/变量(特别包括环b、环d、r1、r2、r4、r5、r6、x、l、m和p)具有与式(i)相关描述和定义的相同含义，包括相同的优选含义。
[0050]
也如(ia)中所示，部分-co-n(r2)-x-b[(-r4)m]-r5和部分-l-d[(-r6)
p
]连接至环a的同一环碳原子，由此其为二价碳环基或杂环基。应当理解，如式(ia)中所示的环a的下列描述同样适用于式(i)中由a1和a2(和所连接的碳原子)形成的碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基任选被一个或多个基团r1取代。
[0051]
环a优选为饱和的。因此，优选环a为亚环烷基或亚杂环烷基。所述亚环烷基或所述亚杂环烷基优选为单环或双环的。更优选地，a为单环亚环烷基或单环亚杂环烷基。甚至更优选地，a为单环c
3-9
亚环烷基或单环4-9-元亚杂环烷基。
[0052]
环a的优选实例特别包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2,2-二基或四氢呋喃-3,3-二基)、亚四氢噻吩基(例如四氢噻吩-2,2-二基或四氢噻吩-3,3-二基)、亚四氢吡喃基(例如四氢吡喃-2,2-二基、四氢吡喃-3,3-二基或四氢吡喃-4,4-二基)或亚噻烷基(例如噻烷-2,2-二基、噻烷-3,3-二基或噻烷-4,4-二基)。特别优选环a为亚四氢呋喃基(优选四氢呋喃-3,3-二基)、亚四氢吡喃基(优选四氢吡喃-4,4-二基)、亚环丙基(即环丙烷-1,1-二基)、亚环丁基(即环丁烷-1,1-二基)、亚环戊基(即环戊烷-1,1-二基)或亚环己基(即环己烷-1,1-二基)，并且甚至更优选环a为亚环丙基(即环丙烷-1,1-二基)。
[0053]
环b为碳环基或杂环基。
[0054]
还如式(i)中所示，环b为二价基团，其连接至x并且进一步连接至基团r5。
[0055]
优选地，环b选自亚芳基、亚杂芳基(例如亚吡啶基；特别包括吡啶-2,5-二基或吡啶-3,6-二基)、亚环烷基和亚杂环烷基。更优选地，环b为亚芳基或亚环烷基。甚至更优选地，环b为亚苯基或c
3-9
亚环烷基(例如亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、螺[3.3]亚庚基(例如螺[3.3]庚-2,6-二基)或双环[1.1.1]亚戊基)。甚至更优选地，环b为亚苯基(特别是苯-1,4-二基)或亚环己基(特别是环己烷-1,4-二基)。甚至更优选地，环b为亚苯基(例如苯-1,4-二基、苯-1,3-二基或苯-1,2-二基)。仍然更优选地，环b为苯-1,4-二基。
[0056]
环d为碳环基或杂环基。优选地，环d选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。更优选地，环d选自苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基。甚至更优选地，环d选自苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、氮杂环丁烷基(例如氮杂环丁烷-1-基或氮杂环丁烷-2-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基)、哌啶基(例
如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基)和环己基。甚至更优选地，环d为苯基或吡啶基。仍然更优选地，环d为苯基。
[0057]
l为c
1-6
亚烷基或共价键，其中所述c
1-6
亚烷基中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-环烷基]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-杂环烷基]-、-s-、-so-、-so
2-、-ch(c
1-5
烷基)-、-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-、亚碳环基和亚杂环基的基团替代，其中所述亚碳环基和所述亚杂环基各自任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团-l
a-ra取代。
[0058]
优选所述c
1-6
亚烷基中包含的至多一个-ch
2-单元任选被亚碳环基(例如亚环烷基或亚芳基)或亚杂环基(例如亚杂环烷基或亚杂芳基)、优选被亚杂环基、更优选被亚杂环烷基替代，其中所述亚碳环基或所述亚杂环基(或所述亚杂环烷基)任选被一个或多个基团-l
a-ra取代。所述亚碳环基或亚杂环基(或所述亚杂环烷基)优选在1,3-方向连接(例如作为实施例134或实施例138的化合物中)。相应的优选实例特别包括吡咯烷-1,3-二基或哌啶-1,3-二基。
[0059]
优选地，l为c
3-6
亚烷基(例如亚丙基、亚丁基或亚戊基)，其中所述c
3-6
亚烷基中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-环烷基]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-杂环烷基]-、-s-、-so-、-so
2-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代，特别地被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-(c
3-7
环烷基)]-(例如-n[-(c
0-4
亚烷基)-环丙基]-)、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代，更优选被独立地选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-(例如-n(-ch3)-或-n(-ch2ch3)-)的基团替代；可选择的是，l为c
2-4
亚烷基(例如亚乙基、亚正丙基或亚正丁基)，其中所述c
2-4
亚烷基中包含的一个-ch
2-单元(优选连接至环a或连接至携带a1和a2的碳原子的-ch
2-单元)被亚碳环基或亚杂环基(优选被亚杂环基)替代，其中所述c
2-4
亚烷基中包含的另一个-ch
2-单元(优选连接至环d的-ch
2-单元)任选被选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-环烷基]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-杂环烷基]-、-s-、-so-和-so
2-的基团替代(优选被选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团替代，更优选被基团-o-替代)，其中所述亚碳环基或所述亚杂环基优选在1,3-方向连接，并且进一步其中所述亚碳环基或所述亚杂环基任选被一个或多个基团-l
a-ra取代。
[0060]
更优选地，l为-(ch2)
3-5-，其中所述-(ch2)
3-5-中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-(c
3-7
环烷基)]-(例如-n(-ch
2-环丙基)-)、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-、特别地选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团替代；或l为-亚杂环基-(ch2)
1-2-，其中所述-亚杂环基-(ch2)
1-2-中包含的一个-ch
2-单元任选被选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-和-n[-co-(c
1-5
烷基)]-(特别是选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-)的基团替代，其中所述-亚杂环基-(ch2)
1-2-中的亚杂环基任选被一个或多个基团-l
a-ra取代，并且进一步其中所述-亚杂环基-(ch2)
1-2-中的亚杂环基优选在1,3-方向连接。
[0061]
甚至更优选地，l为-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-，其中所述-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-(c
3-7
环烷基)]-(例如-n(-ch
2-环丙
环丙基)-ch
2-ch
2-o-、-o-ch
2-ch
2-o-、或其中这些基团各自通过其中包含的末端氧原子连接至环d。甚至更优选l的实例包括-n(-ch3)-ch
2-ch
2-o-、或其中这些基团各自通过其中包含的末端氧原子连接至环d。
[0067]
如果l为基团则还优选该基团以如下立体化学构型存在于式(i)化合物中：
[0068][0069]
如果l为基团则进一步优选该基团以如下立体化学构型存在于式(i)化合物中：
[0070][0071]
如果式(i)中的基团a1和a2各自为c
1-5
烷基(例如甲基)，则特别优选l为或其中这些基团各自通过其中包含的末端氧原子连接至环d。
[0072]
n为0-4的整数(即0、1、2、3或4)。优选地，n为0、1或2。更优选地，n为0或1。甚至更优选地，n为0。
[0073]
m为0-4的整数(即0、1、2、3或4)。优选地，m为0、1或2。更优选地，m为0或1。甚至更优选地，m为0。
[0074]
p为0-4的整数(即0、1、2、3或4)。优选地，p为0、1或2。更优选地，p为1。
[0075]
应当理解，m表示连接至式(i)或(ia)化合物中的环b的取代基r4的数量。如果m为0，则环b不被任何基团r4取代，即被氢而不是r4取代。此外，p表示结合至式(i)或(ia)化合物中的环d的取代基r6的数量。如果p为0，则环d不被任何基团r6取代，即被氢而不是r6取代。同样，n表示结合至式(ia)化合物中的环a的取代基r1的数量。如果n为0，则环a不被任何基团r1取代，即被氢而不是r1取代。应当进一步理解，取代基r1、r4和r6的最大数量受限于相应环基团即分别为环a、环b和环d上可利用的连接位置的数量。
[0076]
r1各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-(c
0-3
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-卤素、-(c
0-3
亚烷基)-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-cho、-(c
0-3
亚烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cooh、-(c
0-3
亚烷基)-co-o-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。
[0077]
优选地，r1各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基(例如-ch
2-环丙基)、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。更优选地，r1各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)和-cn。甚至更优选地，r1各自独立地选自c
1-4
烷基(例如甲基或乙基)、-oh、-o(c
1-4
烷基)(例如-och3或-och2ch3)、-nh2、-nh(c
1-4
烷基)(例如-nhch3)、-n(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)(例如-n(ch3)2)、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3和-cn。
[0078]
被两个基团r1取代的环a的优选实例为4,4-二氟-环己烷-1,1-二基，即亚环己基(为环a)，其被两个氟原子(为r1)在对位取代。
[0079]
r2选自氢、c
1-5
烷基和-co(c
1-5
烷基)。优选地，r2为氢或c
1-5
烷基。更优选地，r2为氢、
甲基或乙基。甚至更优选地，r2为氢。
[0080]
x为c(r
3a
)(r
3b
)或n(r
3c
)。因此，x为携带取代基r
3a
和r
3b
的碳原子或x为携带取代基r
3c
的氮原子。优选地，x为c(r
3a
)(r
3b
)。
[0081]r3a
和r
3b
各自独立地选自氢、c
1-5
烷基和c
2-5
链烯基；或r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团r
31
取代；或r
3a
为二价基团，其选自直链c
2-4
亚烷基和直链c
2-4
亚链烯基，其中所述二价基团通过一端连接至携带r
3b
的碳原子，并且通过另一端连接至与携带基团x的环原子(环b的)相邻的环b的环原子，其中所述亚烷基或所述亚链烯基任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团r
31
取代，其中所述亚烷基或所述亚链烯基中的一个-ch
2-单元任选被-o-、-s-、-nh-或-n(c
1-5
烷基)-替代，并且r
3b
选自氢、c
1-5
烷基和c
2-5
链烯基。
[0082]
如上所述，r
3a
可以为二价基团，其选自直链c
2-4
亚烷基(例如-ch2ch
2-或-ch2ch2ch
2-)和直链c
2-4
亚链烯基(例如-ch＝ch-、-ch＝ch-ch
2-或-ch
2-ch＝ch-)，其中所述二价基团通过一端连接至携带r
3b
的碳原子，并且通过另一端连接至与携带基团x的环原子(环b的)相邻的环b的环原子，其中所述亚烷基或所述亚链烯基任选被一个或多个基团r
31
取代，其中所述亚烷基或所述亚链烯基中的一个-ch
2-单元任选被-o-、-s-、-nh-或-n(c
1-5
烷基)-替代，并且r
3b
选自氢、c
1-5
烷基和c
2-5
链烯基。特别地，r
3a
可以为选自-ch2ch
2-和-ch2ch2ch
2-的二价基团，其中所述二价基团通过一端连接至携带r
3b
的碳原子，并且通过另一端连接至与携带基团x的环原子(环b的)相邻的环b的环原子，其中所述二价基团任选被一个或多个基团r
31
取代，并且r
3b
可以为氢、c
1-5
烷基或c
2-5
链烯基，特别是氢。因此，可以为基团或(特别是或)，其中所述基团通过用星号(*)标记的两个价键连接至环b的两个相邻环原子，并且其中所述基团任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)r
31
取代。
[0083]
此外，如上所述，r
3a
和r
3b
可以彼此与所连接的碳原子一起连接成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选被一个或多个基团r
31
取代。应当理解，由r
3a
和r
3b
形成的环烷基或杂环烷基通过携带r
3a
和r
3b
的碳原子连接至式(i)化合物的其余部分。因此，所述环烷基或杂环烷基为二价基团，其分别通过同一环碳原子连接至环b和携带r2的氮原子。例如，如果r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环丙基，则所述环丙基为环丙烷-1,1-二基，即基团
[0084]
此外，如上所述，r
3a
和r
3b
可以各自独立地选自氢、c
1-5
烷基和c
2-5
链烯基。例如，r
3a
可以为c
1-5
烷基或c
2-5
链烯基，并且r
3b
可以为氢、c
1-5
烷基或c
2-5
链烯基。特别地，r
3a
可以为c
1-5
烷基，并且r
3b
可以为氢或c
1-5
烷基。
[0085]
优选地，r
3a
和r
3b
各自独立地选自氢和c
1-5
烷基，或r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成c
3-5
环烷基或3-至5-元杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选被一个或多个(例如一个或两个)基团r
31
取代。更优选地，r
3a
和r
3b
各自独立地选自氢和c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)或r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环丙基。甚至更优选地，r
3a
为c1-5
烷基(例如甲基或乙基)，并且r
3b
为氢或c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)，或r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环丙基。甚至更优选地，r
3a
为甲基，并且r
3b
为氢，r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环丙基。
[0086]r3c
选自氢、c
1-5
烷基和c
2-5
链烯基。
[0087]
优选地，r
3c
为氢或c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)。更优选地，r
3c
为氢或甲基。甚至更优选地，r
3c
为甲基。
[0088]
根据x、r
3a
和r
3b
的上述定义，特别优选式(i)或(ia)中的部分为(例如如实施例1化合物中)或
[0089]r31
各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)和-so
2-(c
1-5
烷基)。优选地，r
31
各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)和-cn。
[0090]
r4各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-(c
0-3
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-卤素、-(c
0-3
亚烷基)-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-cho、-(c
0-3
亚烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cooh、-(c
0-3
亚烷基)-co-o-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。
[0091]
优选地，r4各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s
(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。更优选地，r4各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)和-cn。甚至更优选地，r4各自独立地选自c
1-4
烷基(例如甲基或乙基)、-oh、-o(c
1-4
烷基)(例如-och3或-och2ch3)、-nh2、-nh(c
1-4
烷基)(例如-nhch3)、-n(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)(例如-n(ch3)2)、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3和-cn。
[0092]
r5选自-cooh、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-oh、-so
2-o-(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-s(＝o)(＝nh)-(c
1-5
烷基)、卤素(例如-f或-cl)、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)、-cn、氢、c
1-4
烷基、-oh、-o(c
1-4
烷基)、碳环基(例如芳基或环烷基)和杂环基(例如杂芳基或杂环烷基)，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团-l
a-ra取代。
[0093]
优选地，r5选自-cooh、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-oh、-so
2-o-(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-s(＝o)(＝nh)-(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、c
1-4
烷基、-oh、-o(c
1-4
烷基)、碳环基和杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个基团-l
a-ra取代。更优选地，r5选自-cooh、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-oh、-so
2-o-(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-s(＝o)(＝nh)-(c
1-5
烷基)、-cn、-o(c
1-4
烷基)(例如-och3)和杂芳基(例如四唑基)。更优选地，r5选自-cooh、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-oh、-so
2-o-(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-s(＝o)(＝nh)-(c
1-5
烷基)、-cn和杂芳基(例如四唑基)。更优选地，r5选自-cooh、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)(例如-co-nh-ch3)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)(例如-co-n(ch3)-ch3)、-so
2-(c
1-5
烷基)(例如-so
2-ch3)、-s(＝o)(＝nh)-(c
1-5
烷基)(例如-s(＝o)(＝nh)-ch3)和四唑基(例如1h-四唑-5-基或2h-四唑-5-基)。更优选地，r5为-cooh、-co-nh2或四唑基(特别是1h-四唑-5-基或2h-四唑-5-基)。甚至更优选地，r5为-cooh或四唑基(特别是1h-四唑-5-基或2h-四唑-5-基)。甚至更优选地，r5为-cooh。
[0094]
根据环b、x、r2、r
3a
、r
3b
、r4、r5和m的上述定义，特别优选部分具有如下结构：
[0095]
或
[0096]
此外，如果环b为亚环己基，则部分可以例如具有如下结构：
[0097]
特别是
[0098]
r6各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-(c
0-3
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-6
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-卤素、-(c
0-3
亚烷基)-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-cho、-(c
0-3
亚烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cooh、-(c
0-3
亚烷基)-co-o-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
1-r
61
。
[0099]
优选地，r6各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-6
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
1-r
61
。更优选地，r6各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-6
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)、-o-(c
1-5
卤代烷基)(例如-ocf3)、-cn和-l
1-r
61
。甚至更优选地，r6各自独立地选自c
1-4
烷基(例如甲基或乙基)、-oh、-o(c
1-4
烷基)(例如-och3或-och2ch3)、-nh2、-nh(c
1-4
烷基)(例如-nhch3)、-n(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)(例如-n(ch3)2)、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3、-ocf3、-cn和-l
1-r
61
。甚至更优选地，r6各自独立地选自-ch3、-oh、-och3、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3、-ocf3、-cn和-l
1-r
61
。甚至更优选地，r6各自独立地选自-ch3、-och3、-f、-cl、-cf3和-ocf3。仍然更优选地，r6各自独立地选自-ch3、-och3、-f、-cl和-cf3。特别优选r6各自独立地为-cl或-cf3。
[0100]
如果p为1，则优选r6相对于基团l与环d的连接点以1,2-方向、1,3-方向或1,4-方向连接至环d，更优选r6相对于基团l与环d的连接点以1,3-方向连接至环d。在这方面，应当理解基团l在环d上的连接点(即结合至l的环d的环原子)编号为1位，并且两个直接相邻的环原子的任意一个编号为2位等。因此，如果p为1并且环d为苯基，则优选r6相对于基团l与环d的连接点在间位连接至环d(相当于1,3-方向)。同样，如果p大于1(例如2、3或4)，则优选基团r6的至少一个相对于基团l与环d的连接点在1,3-方向连接至环d；例如，如果p为2并且环d为苯基，则两个基团r6相对于基团l与所述苯基的连接点各自在间位连接至所述苯基(即一个基团r6在3位，并且另一个基团r6在5位)。
[0101]
根据上述p和r6的定义，特别优选p为1，基团r6相对于l与环d的连接点在1,3-方向连接至环d(可以为例如苯基)，并且所述基团r6选自-ch3、-oh、-och3、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3、-ocf3、-cn和-l
1-r
61
，更优选所述基团r6选自-ch3、-och3、-f、-cl、-cf3和-ocf3，甚至更优选所述基团r6选自-ch3、-och3、-f、-cl和-cf3，并且仍然更优选所述基团r6选自-cl和-cf3。
[0102]
l1为c
1-6
亚烷基或共价键，其中所述c
1-6
亚烷基中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-s-、-so-、-so
2-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代。
[0103]
优选地，l1为c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-4
亚烷基中包含的一个或多个(例如一个或两个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-s-、-so-、-so
2-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代。所述亚烷基优选为c
2-4
亚烷基(例如亚乙基、亚丙基或亚丁基)，更优选-(ch2)
2-、-(ch2)
3-或-(ch2)
4-，并且甚至更优选-(ch2)
2-。此外，优选所述一个或多个-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-s-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团、特别是被-o-替代。还优选l1通过-o-连接至环d(即l1包含末端-ch
2-单元，其被-o-替代，并且l1通过所述-o-连接至环d)。
[0104]
更优选地，l1为-(ch2)
2-4-，其中所述-(ch2)
2-4-中包含的一个-ch
2-单元任选被选自-o-、-s-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团替代，特别是被基团-o-替代。甚至更优选地，l1为-o-(ch2)
1-3-，其中l1通过所述-o-(ch2)
1-3-中包含的氧原子(-o-)连接至环d。甚至更优选地，l1为-o-ch
2-或-o-ch
2-ch
2-，其中l1通过所述-o-ch
2-或所述-o-ch
2-ch
2-中的氧原子连接至环d。仍然更优选地，l1为-o-ch
2-，其通过所述-o-ch
2-中包含的氧原子(-o-)连接至环d。
[0105]r61
为碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团r
62
取代。
[0106]
优选地，r
61
选自环烷基、芳基、杂环烷基(例如四氢呋喃基或四氢吡喃基)和杂芳基(例如吡啶基)，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选被一个或
nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)，并且进一步其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替代。
[0110]
ra各自独立地选自-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、氢、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团取代，所述基团独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)。
[0111]
特别优选，式(i)化合物为本说明书实施例部分中所述的式(i)的具体化合物的任意一种，包括如下进一步所述的实施例1-210的任意一种，其为非盐形式或为相应化合物的药学上可接受的盐。
[0112]
因此，特别优选式(i)化合物选自：
[0113]
4-[(1s)-1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0114]
4-[(1s)-1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0115]
n-[(1s)-1-(4-氨基甲酰基苯基)乙基]-4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
[0116]
n-[(1s)-1-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]乙基]-4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
[0117]
n-[(1s)-1-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙基]-4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
[0118]
4-[(1s)-1-[[4-[乙酰基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0119]
4-[(1s)-1-[[4-[(2-苯氧基乙酰基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0120]
4-[(1s)-1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0121]
4-[(1s)-1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0122]
4-[(1s)-1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙基-乙基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0123]
4-[(1s)-1-[[4-[2-(4-氯苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0124]
4-[(1s)-1-[[4-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙
基]苯甲酸；
[0125]
4-[(1s)-1-[[4-[2-[3-甲氧基苯氧基]乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0126]
4-[(1s)-1-[[4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0127]
4-[(1s)-1-[[4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0128]
4-[(1s)-1-[[4-[2-(3,5-二氟苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0129]
4-[(1s)-1-[[4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0130]
4-[(1s)-1-[[4-(3-苯基丙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0131]
4-[(1s)-1-[[4-(2-苯基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0132]
4-[(1s)-1-[[4-[(3-氟苯基)甲基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0133]
4-[(1s)-1-[[4-(环己基甲基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0134]
4-[(1s)-1-[[4-(3-吡啶基甲基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0135]
4-[(1s)-1-[[4-(2-吡啶基甲基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0136]
4-[1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0137]
4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0138]
4-[1-[[4-[丙基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0139]
4-[1-[[4-[环丙基甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0140]
4-[1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0141]
4-[1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0142]
4-[1-[[4-[2-(2-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0143]
4-[1-[[4-[2-(4-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0144]
4-[1-[[4-[2-(3-氟苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0145]
4-[1-[[4-[2-(2-氟苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0146]
4-[1-[[4-[2-(4-氟苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0147]
4-[1-[[4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0148]
4-[1-[[4-[2-(2-甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0149]
4-[1-[[4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0150]
4-[1-[[4-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0151]
4-[1-[[4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0152]
4-[1-[[4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0153]
4-[1-[[4-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0154]
4-[1-[[4-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0155]
4-[1-[[4-[2-(3-三氟甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0156]
4-[1-[[4-[2-(2-三氟甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0157]
4-[1-[[4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0158]
4-[1-[[4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0159]
4-[1-[[4-[2-(2-氰基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0160]
4-[1-[[4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0161]
2-氟-4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0162]
3-氟-4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0163]
2-氯-4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0164]
3-氯-4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0165]
5-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]吡啶-2-甲酸；
[0166]
6-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]吡啶-3-甲酸；
[0167]
4-[(1s)-1-[[1-(2-苯氧基乙基氨基)环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0168]
4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0169]
4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲
酸；
[0170]
4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-甲基苯氧基)乙基氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0171]
4-[(1s)-1-[[1-[甲基-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0172]
4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0173]
4-[(1s)-1-[[1-(2-苯氧基乙基氨基)环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0174]
4-[(1s)-1-[[1-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0175]
4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0176]
3-[(1s)-1-[[1-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]环戊烷羰基]氨基]乙基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸；
[0177]
4-[(1s)-1-[[4,4-二氟-1-(2-苯氧基乙基氨基)环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0178]
4-[(1s)-1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢噻喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0179]
4-[(1s)-1-[[1,1-二氧代-4-(2-苯氧基乙基氨基)噻烷-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0180]
4-[(1s)-1-[[2-(2-苯氧基乙基氨基)螺[3.3]庚烷-2-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0181]
4-[(1s)-1-[[1-(2-苯氧基乙基氨基)环丁烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0182]
4-[(1s)-1-[[8,8-二甲基-7-(2-苯氧基乙基氨基)-2-氧杂双环[4.2.0]辛烷-7-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0183]
4-[(1s)-1-[[2,2-二甲基-4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0184]
4-[(1s)-1-[[2,2-二甲基-4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0185]
4-[(1s)-1-[[3-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0186]
4-[(1s)-1-[[3-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0187]
4-[(1s)-1-[[3-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0188]
4-[1-[[3-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0189]
4-[1-[[3-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0190]
4-[(1s)-1-[[1-甲基-4-(2-苯氧基乙基氨基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0191]
4-[(1s)-1-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-(2-苯氧基乙基氨基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0192]
4-[(1s)-1-[[1-(环丙基甲基)-4-(2-苯氧基乙基氨基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0193]
4-[(1s)-1-[[4-(3-苯氧基丙基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0194]
4-[1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙氧基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0195]
4-[(1s)-1-[[4-(3-氟苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0196]
4-[(1s)-1-[[4-[4-(2-甲基戊氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0197]
4-[(1s)-1-[[4-(4-甲氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0198]
4-[(1s)-1-[[4-(3-异丙氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0199]
4-[(1s)-1-[[4-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0200]
4-[(1s)-1-[[4-(4-苄氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0201]
4-[(1s)-1-[[4-[4-(环己基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0202]
4-[(1s)-1-[[4-[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0203]
4-[(1s)-1-[[4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0204]
4-[(1s)-1-[[4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0205]
4-[(1s)-1-[[4-[4-(2-四氢吡喃-4-基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0206]
4-[(1s)-1-[[4-[4-(3-苯基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0207]
4-[(1s)-1-[[4-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0208]
4-[(1s)-1-[[4-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0209]
4-[(1s)-1-[[4-[3-(环己基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0210]
4-[(1s)-1-[[4-[3-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0211]
4-[(1s)-1-[[4-(3-苄氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0212]
4-[(1s)-1-[[4-[3-(环己氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0213]
4-[(1s)-1-[[4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0214]
4-[(1s)-1-[[4-[3-(环戊基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0215]
4-[(1s)-1-[[4-[3-(环庚基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0216]
4-[(1s)-1-[[4-(3-异戊氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0217]
4-[(1s)-1-[[4-[3-(2-环己基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0218]
4-[(1s)-1-[[4-[3-[[(3s)-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0219]
4-[(1s)-1-[[4-[3-[[(3r)-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0220]
4-[(1s)-1-[[1-[4-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0221]
4-[(1s)-1-[[1-(4-苄氧基苯基)环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0222]
4-[(1s)-1-[[1-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0223]
4-[(1s)-1-[[1-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]环戊烷羰基]-甲基-氨基]乙基]苯甲
酸；
[0224]
4-[(1s)-1-[[1-[3-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0225]
4-[(1s)-1-[[1-(3-苄氧基苯基)环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0226]
4-[(1s)-1-[[1-[2-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0227]
4-[(1s)-1-[[4-[6-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0228]
4-[(1s)-1-[[4-[2-(环己基甲氧基)-4-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0229]
4-[(1s)-1-[[4-[4-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0230]
4-[(1s)-1-[[4-[5-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0231]
4-[(1s)-1-[[4-[5-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0232]
4-[(1s)-1-[[4-[5-(2-环己基乙氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0233]
4-[(1s)-1-[[4-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0234]
4-[(1s)-1-[[4-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0235]
4-[(1s)-1-[[1-[6-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0236]
4-[(1s)-1-[[1-[2-(环己基甲氧基)-4-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0237]
4-[(1s)-1-[[1-[4-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0238]
4-[(1s)-1-[[1-[5-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0239]
4-[(1s)-1-[[1-[5-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0240]
4-[(1s)-1-[[1-[5-(2-环己基乙氧基)-2-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0241]
4-[(1s)-1-[[1-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0242]
4-[(1s)-1-[[1-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0243]
4-[(1s)-1-[[4-[4-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0244]
4-[(1s)-1-[[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0245]
4-[1-[[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0246]
4-[(1s)-1-[[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0247]
4-[1-[[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯
甲酸；
[0248]
4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0249]
4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0250]
4-[(1s)-1-[[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0251]
4-[1-[[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0252]
4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0253]
4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0254]
4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0255]
4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0256]
4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0257]
4-[1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0258]
4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0259]
4-[1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0260]
4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0261]
4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0262]
4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0263]
4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0264]
4-[(1s)-1-[[4-((3r)-3-苯氧基吡咯烷-1-基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0265]
4-[1-[[4-((3r)-3-苯氧基吡咯烷-1-基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0266]
4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(环己氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0267]
4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环己烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0268]
4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-4,4-二氟环己烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0269]
4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环戊烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0270]
4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环戊烷-1-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸；
[0271]
4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环丁烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0272]
4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环丙烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0273]
4-[(1s)-1-[[2-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙烷-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0274]
4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环己烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0275]
4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]-4,4-二氟环己烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0276]
4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环戊烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0277]
4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环丁烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0278]
4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环丙烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0279]
4-[(1s)-1-[[2-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]-2-甲基丙烷-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0280]
4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酰胺；
[0281]
4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]甲基氨基]乙基]苯甲酰胺；
[0282]
4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]二甲基氨基]乙基]苯甲酰胺；
[0283]
4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环丁烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酰胺；
[0284]
4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环丁烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酰胺；
[0285]
4-[(1s)-1-[[2-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]-2-甲基丙烷-羰基]氨基]乙基]苯甲酰胺；
[0286]
4-[(1s)-1-[[2-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙烷-羰基]氨基]
乙基]苯甲酰胺；
[0287]
n-((s)-1-(4-(2h-四唑-5-基)苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0288]
n-((s)-1-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0289]
n-((s)-1-(4-(1h-吡唑-5-基)苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0290]
n-((s)-1-(4-氨磺酰基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0291]
n-((s)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0292]
n-((1s)-1-(4-(s-甲基氨亚基替磺酰基(sulfonimidoyl))苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0293]
n-((s)-1-(4-羟基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0294]
n-((s)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0295]
n-((s)-1-苯基乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0296]
n-((s)-1-(吡啶-4-基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0297]
n-((s)-1-(吡啶-3-基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0298]
n-((s)-1-(吡啶-2-基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0299]
n-((s)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0300]
n-((s)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0301]
n-((s)-1-(2-氟苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0302]
n-((s)-1-(4-溴苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0303]
n-((s)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0304]
n-((s)-1-(2-氯苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0305]
n-((s)-1-(4-甲基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0306]
n-((s)-1-(3-甲基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0307]
n-((s)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0308]
n-((s)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0309]
n-((s)-1-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺；
[0310]
(r)-2-甲基-4-(1-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰氨基)环丙基)苯甲酸；
[0311]
(r)-6-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
[0312]
(1r,4r)-4-((4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰氨基)甲基)环己烷-1-甲酸；
[0313]
(1r,4r)-4-((2-甲基-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰氨基)甲基)环己烷-1-甲酸；
[0314]
(1r,4r)-4-((2-甲基-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺；
[0315]
2-甲基-n-((s)-1-(4-氨磺酰基苯基)乙基)-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰胺；
[0316]
2-甲基-n-((s)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰胺；
[0317]
2-甲基-n-((1s)-1-(4-(s-甲基氨亚基替磺酰基)苯基)乙基)-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰胺；
[0318]
n-((s)-1-(4-(1,2,4-二唑-3-基)苯基)乙基)-2-甲基-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰胺；
[0319]
n-((s)-1-(4-(1,2,4-二唑-5-基)苯基)乙基)-2-甲基-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰胺；
[0320]
4-((1s)-1-(2-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基丙酰氨基)乙基)苯甲酸；
[0321]
4-((s)-1-(2-((r)-3-((3-氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基丙酰氨基)乙基)苯甲酸；
[0322]
4-[(1s)-1-[[2-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-2-乙基丁烷-羰基]氨基]乙基]苯甲酸；
[0323]
以及上述化合物的任意一种的药学上可接受的盐。
[0324]
本发明还涉及如下本说明书实施例部分中进一步所述的每种中间体，包括这些中间体的任意一种，其为非盐形式或相应化合物的盐形式(例如药学上可接受的盐)。此类中间体可以特别地用于合成式(i)化合物。
[0325]
在第一个特别的实施方案中，式(i)化合物为下式的化合物
[0326][0327]
或其药学上可接受的盐。
[0328]
在这第一个特别的实施方案中，a1和a2各自独立地为c
1-5
烷基。更优选地，a1和a2各自独立地为甲基或乙基。甚至更优选地，a1和a2各自为甲基。
[0329]
在这第一个特别的实施方案中，环b为碳环基或杂环基。优选地，环b选自亚芳基、亚杂芳基(例如亚吡啶基，特别包括吡啶-2,5-二基或吡啶-3,6-二基)、亚环烷基和亚杂环烷基。还优选环b为单环的。更优选地，环b为亚芳基或亚环烷基。甚至更优选地，环b为亚苯基或c
3-9
亚环烷基。甚至更优选地，环b为亚苯基(特别是苯-1,4-二基)或亚环己基(特别是环己烷-1,4-二基)。甚至更优选地，环b为亚苯基(例如苯-1,4-二基、苯-1,3-二基或苯-1,2-二基)。仍然更优选地，环b为苯-1,4-二基。
[0330]
在这第一个特别的实施方案中，环d为苯基。
[0331]
在这第一个特别的实施方案中，l为c
2-4
亚烷基(例如亚乙基、亚正丙基或亚正丁基)，其中所述c
2-4
亚烷基中包含的一个-ch
2-单元(优选连接至携带a1和a2的碳原子的-ch
2-单元)被亚碳环基或亚杂环基(优选被亚杂环基)替代，其中所述c
2-4
亚烷基包含的另一个-ch
2-单元(优选连接至环d的-ch
2-单元)任选被选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-环烷基]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-杂环烷基]-、-s-、-so-和-so
2-的基团替代(优选被选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团、更优选被基团-o-替代)，其中所述亚碳环基或所述亚杂环基优选在1,3-方向连接，并且进一步其中所述亚碳环基或所述亚杂环基任选被一个或多个基团-l
a-ra取代。优选地，l为-亚杂环基-(ch2)
1-2-，其中所述-亚杂环基-(ch2)
1-2-中包含的一个-ch
2-单元任选被选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-和-n[-co-(c
1-5
烷基)]-(特别是选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-)的基团替代，其中所述-亚杂环基-(ch2)
1-2-中的亚杂环基任选被一个或多个基团-l
a-ra取代，并且进一步其中所述-亚杂环基-(ch2)
1-2-中的亚杂环基优选在1,3-方向连接。更优选地，l为-亚杂环烷基-ch
2-，其中所述-亚杂环烷基-ch
2-中的-ch
2-单元任选被选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-和-n[-co-(c
1-5
烷基)]-(特别是选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团，更优选基团-o-)的基团替代，并且其中所述-亚杂环烷基-ch
2-的亚杂环烷基优选在1,3-方向连接；并且还优选所述-亚杂环烷基-ch
2-通过在所述-亚杂环烷基-ch
2-中的-ch
2-单元(可以如上所述任选被替代)连接至环d。甚至更优选地，l为-亚杂环烷基-o-，其通过所述基团-亚杂环烷基-o-中的氧原子连接至环d，并且其中所述-亚杂环烷基-o-的亚杂环烷基在1,3-方向连接；所述-亚杂环烷基-o-中的亚杂环烷基优选为单环4-至9-元(更优选单环5-、6-或7-元)亚杂环烷基，其通过氮环原子连接至携带a1和a2的碳原子，并且通过碳环原子连接至在所述-亚杂环烷基-o-中的氧(-o-)，其中所述氮环原子和所述碳环原子被一个碳环原子隔开。因此，l可以为例如基团其通过氧原子(-o-)连接至环d，其中z是指1、2、3、4或5个通过
nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-卤素、-(c
0-3
亚烷基)-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-cho、-(c
0-3
亚烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cooh、-(c
0-3
亚烷基)-co-o-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。优选地，r4各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。更优选地，r4各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)和-cn。甚至更优选地，r4各自独立地选自c
1-4
烷基(例如甲基或乙基)、-oh、-o(c
1-4
烷基)(例如-och3或-och2ch3)、-nh2、-nh(c
1-4
烷基)(例如-nhch3)、-n(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)(例如-n(ch3)2)、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3和-cn。
[0340]
在这第一个特别的实施方案中，r5选自-cooh、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-oh、-so
2-o-(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-s(＝o)(＝nh)-(c
1-5
烷基)、卤素(例如-f或-cl)、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)、-cn、氢、c
1-4
烷基、-oh、-o(c
1-4
烷基)、碳环基(例如芳基或环烷基)和杂环基(例如杂芳基或杂环烷基)，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团-l
a-ra取代。优选地，r5选自-cooh、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-oh、-so
2-o-(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-s(＝o)(＝nh)-(c
1-5
烷基)、-cn、-o(c
1-4
烷基)(例如-och3)和杂芳基(例如四唑基)。更优选地，r5选自-cooh、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)(例如-co-nh-ch3)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)(例如-co-n(ch3)-ch3)、-so
2-(c
1-5
烷基)(例如-so
2-ch3)、-s(＝o)(＝nh)-(c
1-5
烷基)(例如-s(＝o)(＝nh)-ch3)和四唑基(例如1h-四唑-5-基或2h-四唑-5-基)。更优选地，r5为-cooh、-co-nh2或四唑基(特别是1h-四唑-5-基或2h-四唑-5-基)。甚至更优选地，r5为-cooh或四唑基(特别是1h-四唑-5-基或2h-四唑-5-基)。甚至更优选地，r5为-cooh。
[0341]
在这第一个特别的实施方案中，r6各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔
基、-(c
0-3
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-6
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-卤素、-(c
0-3
亚烷基)-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-cho、-(c
0-3
亚烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cooh、-(c
0-3
亚烷基)-co-o-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
1-r
61
。优选地，r6各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-6
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
1-r
61
。更优选地，r6各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-6
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)、-o-(c
1-5
卤代烷基)(例如-ocf3)、-cn和-l
1-r
61
。甚至更优选地，r6各自独立地选自c
1-4
烷基(例如甲基或乙基)、-oh、-o(c
1-4
烷基)(例如-och3或-och2ch3)、-nh2、-nh(c
1-4
烷基)(例如-nhch3)、-n(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)(例如-n(ch3)2)、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3、-ocf3、-cn和-l
1-r
61
。甚至更优选地，r6各自独立地选自-ch3、-oh、-och3、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3、-ocf3、-cn和-l
1-r
61
。甚至更优选地，r6各自独立地选自-ch3、-och3、-f、-cl、-cf3和-ocf3。仍然更优选地，r6各自独立地选自-ch3、-och3、-f、-cl和-cf3。特别优选r6各自独立地为-cl或-cf3。
[0342]
在这第一个特别的实施方案中，如果p为1，则优选r6相对于基团l与环d的连接点在1,2-方向、1,3-方向或1,4-方向连接至环d，更优选r6相对于基团l与环d的连接点在1,3-方向连接至环d。此外，如果p大于1(例如2、3或4)，则优选基团r6的至少一个相对于基团l与环d的连接点在1,3-方向连接至环d。
[0343]
在这第一个特别的实施方案中，根据上述p和r6的定义，特别优选p为1，基团r6相对于基团l与环d的连接点在1,3-方向连接至环d，并且所述基团r6选自-ch3、-oh、-och3、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3、-ocf3、-cn和-l
1-r
61
，更优选所述基团r6选自-ch3、-och3、-f、-cl、-cf3和-ocf3，甚至更优选所述基团r6选自-ch3、-och3、-f、-cl和-cf3，并且仍然更优选所
述基团r6选自-cl和-cf3。
[0344]
在这第一个特别的实施方案中，l1为c
1-6
亚烷基或共价键，其中所述c
1-6
亚烷基中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-s-、-so-、-so
2-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代。优选地，l1为c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-4
亚烷基中包含的一个或多个(例如一个或两个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-s-、-so-、-so
2-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代。所述亚烷基优选为c
2-4
亚烷基(例如亚乙基、亚丙基或亚丁基)，更优选-(ch2)
2-、-(ch2)
3-或-(ch2)
4-，并且甚至更优选-(ch2)
2-。此外，优选所述一个或多个-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-s-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团、特别是被-o-替代。还优选l1通过-o-连接至环d(即l1包含末端-ch
2-单元，其被-o-替代，并且l1通过所述-o-连接至环d)。更优选地，l1为-(ch2)
2-4-，其中所述-(ch2)
2-4-中包含的一个-ch
2-单元任选被选自-o-、-s-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团、特别被基团-o-替代。甚至更优选地，l1为-o-(ch2)
1-3-，其中l1通过在所述-o-(ch2)
1-3-中包含的氧原子(-o-)连接至环d。甚至更优选地，l1为-o-ch
2-或-o-ch
2-ch
2-，其中l1通过所述-o-ch
2-或述-o-ch
2-ch
2-中的氧原子连接至环d。仍然更优选地，l1为-o-ch
2-，其通过所述-o-ch
2-中包含的氧原子(-o-)连接至环d。
[0345]
在这第一个特别的实施方案中，r
61
为碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团r
62
取代。优选地，r
61
选自环烷基、芳基、杂环烷基(例如四氢呋喃基或四氢吡喃基)和杂芳基(例如吡啶基)，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团r
62
取代。更优选地，r
61
为环烷基或芳基，其中所述环烷基或所述芳基任选被一个或多个r
62
取代。甚至更优选地，r
61
选自c
3-9
环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或环壬基)或苯基，其中所述c
3-9
环烷基或所述苯基任选被一个或多个r
62
取代。甚至更优选地，r
61
为c
5-9
环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基、环辛基或环壬基)，其任选被一个或多个r
62
取代。甚至更优选地，r
61
为环己基或环庚基，其中所述环己基或所述环庚基任选被一个或多个r
62
取代。仍然更优选地，r
61
为环己基，其任选被一个或多个r
62
取代。还优选上述环状基团(r
61
)不被任何基团r
62
取代。
[0346]
在这第一个特别的实施方案中，r
62
各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-(c
0-3
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-卤素、-(c
0-3
亚烷基)-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-cho、-(c
0-3
亚烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cooh、-(c
0-3
亚烷基)-co-o-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基和-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基。优选地，r
62
各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基和-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基。更优选地，r
62
各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)和-cn。甚至更优选地，r
62
各自独立地选自c
1-4
烷基(例如甲基或乙基)、-oh、-o(c
1-4
烷基)(例如-och3或-och2ch3)、-nh2、-nh(c
1-4
烷基)(例如-nhch3)、-n(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)(例如-n(ch3)2)、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3和-cn。
[0347]
在这第一个特别的实施方案中，la各自独立地选自共价键、c
1-5
亚烷基、c
2-5
亚链烯基和c
2-5
亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团取代，所述基团独立地选自卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)，并且进一步其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替代。
[0348]
在这第一个特别的实施方案中，ra各自独立地选自-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、氢、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团取代，所述基团独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)。
[0349]
在第二个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第一个特别的实施方案中所定义，除外r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团r
31
取代。
[0350]
在这第二个特别的实施方案中，优选r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成c3-5
环烷基或3-至5-元杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选被一个或多个(例如一个或两个)基团r
31
取代。更优选地，r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环丙基。
[0351]
在这第二个特别的实施方案中，由此特别优选部分为
[0352]
在这第二个特别的实施方案中，r
31
各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)和-so
2-(c
1-5
烷基)。优选地，r
31
各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)和-cn。
[0353]
在第三个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第一个特别的实施方案中所定义，除外环d为单环杂芳基或单环杂环烷基。
[0354]
在这第三个特别的实施方案中，优选环d选自吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、氮杂环丁烷基(例如氮杂环丁烷-1-基或氮杂环丁烷-2-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基)和哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基)。更优选地，环d为吡啶基。
[0355]
在第四个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第二个实施方案中所定义，除外环d为单环杂芳基或单环杂环烷基。
[0356]
在这第四个特别的实施方案中，优选环d选自吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、氮杂环丁烷基(例如氮杂环丁烷-1-基或氮杂环丁烷-2-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基)和哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基)。更优选地，环d为吡啶基。
[0357]
在第五个特别的实施方案中，式(i)化合物为下式的化合物
[0358][0359]
或其药学上可接受的盐。
[0360]
在这第五个特别的实施方案中，环a为碳环基或杂环基。另外如上式中所示，部分-co-n(r2)-x-b[(-r4)m]-r5和部分-l-d[(-r6)
p
]连接至环a的同一环碳原子，由此为二价碳环基或杂环基。环a优选为饱和的。因此，优选环a为亚环烷基或亚杂环烷基；所述亚环烷基或所述亚杂环烷基优选为单环或双环的。更优选地，a为单环亚环烷基或单环亚杂环烷基。甚
至更优选地，a为单环c
3-9
亚环烷基或单环4至9-元亚杂环烷基。环a的优选实例特别包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2,2-二基或四氢呋喃-3,3-二基)、亚四氢噻吩基(例如四氢噻吩-2,2-二基或四氢噻吩-3,3-二基)、亚四氢吡喃基(例如四氢吡喃-2,2-二基、四氢吡喃-3,3-二基或四氢吡喃-4,4-二基)或亚噻烷基(例如噻烷-2,2-二基、噻烷-3,3-二基或噻烷4,4-二基)。特别优选环a为亚四氢呋喃基(优选四氢呋喃-3,3-二基)、亚四氢吡喃基(优选四氢吡喃-4,4-二基)、亚环丙基(即环丙烷-1,1-二基)、亚环丁基(即环丁烷-1,1-二基)、亚环戊基(即环戊烷-1,1-二基)或亚环己基(即环己烷-1,1-二基)。
[0361]
在这第五个特别的实施方案中，环b为碳环基或杂环基。优选地，环b选自亚芳基、亚杂芳基(例如亚吡啶基，特别包括吡啶-2,5-二基或吡啶-3,6-二基)、亚环烷基和亚杂环烷基。还优选环b为单环的。更优选地，环b为亚芳基或亚环烷基。甚至更优选地，环b为亚苯基或c
3-9
亚环烷基。甚至更优选地，环b为亚苯基(特别是苯-1,4-二基)或亚环己基(特别是环己烷-1,4-二基)。甚至更优选地，环b为亚苯基(例如苯-1,4-二基、苯-1,3-二基或苯-1,2-二基)。仍然更优选地，环b为苯-1,4-二基。
[0362]
在这第五个特别的实施方案中，环d为苯基。
[0363]
在这第五个特别的实施方案中，l为c
2-4
亚烷基(例如亚乙基、亚正丙基或亚正丁基)，其中所述c
2-4
亚烷基中包含的一个-ch
2-单元(优选连接至环a的-ch
2-单元)被亚碳环基或亚杂环基(优选被亚杂环基)替代，其中所述c
2-4
亚烷基中包含的另一个-ch
2-单元(优选连接至环d的-ch
2-单元)任选被选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-环烷基]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-杂环烷基]-、-s-、-so-和-so
2-的基团(优选被选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团，更优选被基团-o-)替代，其中所述亚碳环基或所述亚杂环基优选在1,3-方向连接，并且进一步其中所述亚碳环基或所述亚杂环基任选被一个或多个基团-l
a-ra取代。优选地，l为-亚杂环基-(ch2)
1-2-，其中所述-亚杂环基-(ch2)
1-2-中包含的一个-ch
2-单元任选被选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-和-n[-co-(c
1-5
烷基)]-(特别选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-)的基团替代，其中所述-亚杂环基-(ch2)
1-2-中的亚杂环基任选被一个或多个基团-l
a-ra取代，并且进一步其中所述-亚杂环基-(ch2)
1-2-中的亚杂环基优选在1,3-方向连接。更优选地，l为-亚杂环烷基-ch
2-，其中所述-亚杂环烷基-ch
2-中的-ch
2-单元任选被选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-和-n[-co-(c
1-5
烷基)]-(特别是选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团、更优选基团-o-)的基团替代，并且其中所述-亚杂环烷基-ch
2-中的亚杂环烷基优选在1,3-方向连接；还优选在所述-亚杂环烷基-ch
2-通过所述-亚杂环烷基-ch
2-中的-ch
2-单元(其可以任选如上所述被替代)连接至环d。甚至更优选地，l为-亚杂环烷基-o-，其通过所述基团-亚杂环烷基-o-中的氧原子连接至环d，并且其中所述-亚杂环烷基-o-中的亚杂环烷基在1,3-方向连接；所述-亚杂环烷基-o-中的亚杂环烷基优选为单环4-至9-元(更优选单环5-、6-或7-元)亚杂环烷基，其通过氮环原子连接至环a，并且通过碳环原子连接至所述-亚杂环烷基-o-中的氧(-o-)，其中所述氮环原子和所述碳环原子被一个碳环原子分隔开。因此，l可以为例如基团其通过氧原子(-o-)连接至环d，其中z是指通过单键连接的1、2、3、4或5个环原子，其中所述环原子(z)的1或2个各自独立地选自氮、氧、硫和碳，并且其余环原子(z)(如果有的话)均为
碳原子。特别地，l可以为基团其通过氧原子(-o-)连接至环d，其中y为1、2、3、4或5，并且其中y优选为2、3或4(使得亚杂环烷基环优选具有总计5、6或7个环成员)。l的特别优选的实例包括或其中这些基团各自通过其中包含的末端氧原子连接至环d。
[0364]
在这第五个特别的实施方案中，n为0、1、2、3或4。优选地，n为0、1或2。更优选地，n为0或1。甚至更优选地，n为0。
[0365]
在这第五个特别的实施方案中，m为0、1、2、3或4。优选地，m为0、1或2。更优选地，m为0或1。甚至更优选地，m为0。
[0366]
在这第五个特别的实施方案中，p为0、1、2、3或4。优选地，p为0、1或2。更优选地，p为1。
[0367]
在这第五个特别的实施方案中，r1各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-(c
0-3
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-卤素、-(c
0-3
亚烷基)-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-cho、-(c
0-3
亚烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cooh、-(c
0-3
亚烷基)-co-o-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。优选地，r1各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基(例如-ch
2-环丙基)、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。更优选地，r1各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)和-cn。甚至更优选地，r1各自独
立地选自c
1-4
烷基(例如甲基或乙基)、-oh、-o(c
1-4
烷基)(例如-och3或-och2ch3)、-nh2、-nh(c
1-4
烷基)(例如-nhch3)、-n(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)(例如-n(ch3)2)、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3和-cn。被两个基团r1取代的环a的优选实例为4,4-二氟-环己烷-1,1-二基，即亚环己基(为环a)，其在对位被两个氟原子(为r1)取代。
[0368]
在这第五个特别的实施方案中，r2选自氢、c
1-5
烷基和-co(c
1-5
烷基)。优选地，r2为氢或c
1-5
烷基。更优选地，r2为氢、甲基或乙基。甚至更优选地，r2为氢。
[0369]
在这第五个特别的实施方案中，x为c(r
3a
)(r
3b
)。因此，x为携带取代基r
3a
和r
3b
的碳原子。
[0370]
在这第五个特别的实施方案中，r
3a
和r
3b
各自独立地选自氢、c
1-5
烷基和c
2-5
链烯基。优选地，r
3a
和r
3b
各自独立地选自氢和c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)。更优选地，r
3a
为c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)，并且r
3b
为氢或c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)。甚至更优选地，r
3a
为甲基，并且r
3b
为氢。
[0371]
根据上述x、r
3a
和r
3b
的定义，特别优选部分为
[0372]
在这第五个特别的实施方案中，r4各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-(c
0-3
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-卤素、-(c
0-3
亚烷基)-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-cho、-(c
0-3
亚烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cooh、-(c
0-3
亚烷基)-co-o-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。优选地，r4各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。更优选地，r4各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
1-r
61
。更优选地，r6各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-6
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)、-o-(c
1-5
卤代烷基)(例如-ocf3)、-cn和-l
1-r
61
。甚至更优选地，r6各自独立地选自c
1-4
烷基(例如甲基或乙基)、-oh、-o(c
1-4
烷基)(例如-och3或-och2ch3)、-nh2、-nh(c
1-4
烷基)(例如-nhch3)、-n(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)(例如-n(ch3)2)、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3、-ocf3、-cn和-l
1-r
61
。甚至更优选地，r6各自独立地选自-ch3、-oh、-och3、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3、-ocf3、-cn和-l
1-r
61
。甚至更优选地，r6各自独立地选自-ch3、-och3、-f、-cl、-cf3和-ocf3。仍然更优选地，r6各自独立地选自-ch3、-och3、-f、-cl和-cf3。特别优选r6各自独立地为-cl或-cf3。
[0375]
在这第五个特别的实施方案中，如果p为1，则优选r6相对于基团l与环d的连接点在1,2-方向、1,3-方向或1,4-方向连接至环d，更优选r6相对于基团l与环d的连接点在1,3-方向连接至环d。此外，如果p大于1(例如2、3或4)，则优选基团r6的至少一个相对于基团l与环d的连接点在1,3-方向连接。
[0376]
在这第五个特别的实施方案中，根据上述p和r6的定义，特别优选p为1，基团r6相对于基团l与环d的连接点在1,3-方向连接至环d，并且所述基团r6选自-ch3、-oh、-och3、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3、-ocf3、-cn和-l
1-r
61
，更优选所述基团r6选自-ch3、-och3、-f、-cl、-cf3和-ocf3，甚至更优选所述基团r6选自-ch3、-och3、-f、-cl和-cf3，并且仍然更优选所述基团r6选自-cl和-cf3。
[0377]
在这第五个特别的实施方案中，l1为c
1-6
亚烷基或共价键，其中所述c
1-6
亚烷基中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-s-、-so-、-so
2-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代。优选地，l1为c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-4
亚烷基中包含的一个或多个(例如一个或两个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-s-、-so-、-so
2-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代。所述亚烷基优选为c
2-4
亚烷基(例如亚乙基、亚丙基或亚丁基)，更优选-(ch2)
2-、-(ch2)
3-或-(ch2)
4-，并且甚至更优选-(ch2)
2-。此外，优选所述一个或多个-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-s-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团替代，优选被-o-替代。还优选l1通过-o-连接至环d(即l1包含末端-ch
2-单元，其被-o-替代，并且l1通过所述-o-连接至环d)。更优选地，l1为-(ch2)
2-4-，其中所述-(ch2)
2-4-中包含的一个-ch
2-单元任选被选自-o-、-s-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团替代，特别地被基团-o-替代。甚至更优选地，l1为-o-(ch2)
1-3-，其中l1通过所述-o-(ch2)
1-3-中包含的氧原子(-o-)连接至环d。甚至更优选地，l1为-o-ch
2-或-o-ch
2-ch
2-，其中l1通过所述-o-ch
2-或所述-o-ch
2-ch
2-中的氧原子连接至环d。仍然更优选地，l1为-o-ch
2-，其通过所述-o-ch
2-中包含的氧原子(-o-)连接至环d。
[0378]
在这第五个特别的实施方案中，r
61
为碳环基或杂环基，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团r
62
取代。优选地，r
61
选自环烷基、芳基、杂环烷基(例如四氢呋喃基或四氢吡喃基)和杂芳基(例如吡啶基)，其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环烷基和所述杂芳基各自任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团r
62
取代。更优选地，r
61
为环烷基或芳基，其中所述环烷基或所述芳基任选被一个或多个r
62
ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替代。
[0381]
在这第五个特别的实施方案中，ra各自独立地选自-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、氢、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团取代，所述基团独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)。
[0382]
在第六个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第五个特别的实施方案中所定义，除外r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团r
31
取代。
[0383]
在这第六个特别的实施方案中，优选r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成c
3-5
环烷基或3-至5-元杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选被一个或多个(例如一个或两个)基团r
31
取代。更优选地，r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环丙基。
[0384]
在这第六个特别的实施方案中，由此特别优选部分为
[0385]
在这第六个特别的实施方案中，r
31
各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)和-so
2-(c
1-5
烷基)。优选地，r
31
各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)和-cn。
[0386]
在第七个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第五个特别的实施方案中定义，除外l为c
3-6
亚烷基(例如亚丙基、亚丁基或亚戊基)，其中所述c
3-6
亚烷基中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-环烷基]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-杂环烷基]-、-s-、-so-、-so
2-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代，特别地被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚
烷基)-环烷基]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-杂环烷基]-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代，更优选被独立地选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-(例如-n(-ch3)-或-n(-ch2ch3)-)的基团替代。优选地，l为-(ch2)
3-5-，其中所述-(ch2)
3-5-中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-(c
3-7
环烷基)]-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-、特别地选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团替代。更优选地，l为-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-，其中所述-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-(c
3-7
环烷基)]-(例如-n(-ch
2-环丙基)-)、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-、特别地选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团替代。甚至更优选地，l为-ch
2-ch
2-ch
2-o-，其通过所述基团-ch
2-ch
2-ch
2-o-中的氧原子(-o-)连接至环d，并且其中所述-ch
2-ch
2-ch
2-o-中包含的一个或多个(例如一个或两个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-4
烷基)-、-n[-co-(c
1-4
烷基)]-、-n[-(c
1-3
亚烷基)-环丙基]-、-ch(c
1-4
烷基)-和-c(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)-、特别地选自-o-、-nh-和-n(c
1-4
烷基)-的基团替代，其中还优选末端-ch
2-单元(与-ch
2-ch
2-ch
2-o-中的氧原子距离最远)被如上述所定义的基团替代(例如被-n(c
1-4
烷基)-、特别地被-n(ch3)-替代)。l的相应优选的实例特别包括-ch
2-ch
2-ch
2-o-、-nh-ch
2-ch
2-o-、-n(-ch3)-ch
2-ch
2-o-、-n(-ch2ch3)-ch
2-ch
2-o-、-n(-ch2ch2ch3)-ch
2-ch
2-o-、-n(异丙基)-ch
2-ch
2-o-、-n(-ch
2-环丙基)-ch
2-ch
2-o-、-n(-co-ch3)-ch
2-ch
2-o-、-nh-co-ch
2-o-或-o-ch
2-ch
2-o-，其中这些基团各自通过其中包含的末端氧原子(-o-)连接至环d。l的特别优选的实例包括-n(-ch3)-ch
2-ch
2-o-、-n(-ch2ch3)-ch
2-ch
2-o-、-n(-ch
2-环丙基)-ch
2-ch
2-o-或-o-ch
2-ch
2-o-，其中这些基团各自通过其中包含的末端氧原子连接至环d。l的甚至更优选的实例为-n(-ch3)-ch
2-ch
2-o-，其通过其中包含的末端氧原子连接至环d。
[0387]
在第八个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第六个特别的实施方案中所定义，除外l为c
3-6
亚烷基(例如亚丙基、亚丁基或亚戊基)，其中所述c
3-6
亚烷基中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-环烷基]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-杂环烷基]-、-s-、-so-、-so
2-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代，特别地被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-环烷基]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-杂环烷基]-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代，更优选被独立地选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-(例如-n(-ch3)-或-n(-ch2ch3)-)的基团替代。优选地，l为-(ch2)
3-5-，其中所述-(ch2)
3-5-中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-(c
3-7
环烷基)]-(例如-n(-ch
2-环丙基)-)、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-、特别地选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团替代。更优选地，l为-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-，其中所述-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-n[-(c
0-4
亚烷基)-(c
3-7
环烷基)]-(例如-n(-ch
2-环丙基)-)、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-、特别地选自-o-、-nh-和-n(c
1-5
烷基)-的基团替代。甚至更优选
地，l为-ch
2-ch
2-ch
2-o-，其通过所述基团-ch
2-ch
2-ch
2-o-中的氧原子(-o-)连接至环d，并且其中所述-ch
2-ch
2-ch
2-o-中包含的一个或多个(例如一个或两个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-4
烷基)-、-n[-co-(c
1-4
烷基)]-、-n[-(c
1-3
亚烷基)-环丙基]-、-ch(c
1-4
烷基)-和-c(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)-、特别地选自-o-、-nh-和-n(c
1-4
烷基)-的基团替代，其中还优选末端-ch
2-单元(其距离-ch
2-ch
2-ch
2-o-中的氧原子最远)被如上述所定义的基团替代(例如被-n(c
1-4
烷基)-、特别地被-n(ch3)-替代)。l的相应优选的实例特别包括-ch
2-ch
2-ch
2-o-、-nh-ch
2-ch
2-o-、-n(-ch3)-ch
2-ch
2-o-、-n(-ch2ch3)-ch
2-ch
2-o-、-n(-ch2ch2ch3)-ch
2-ch
2-o-、-n(异丙基)-ch
2-ch
2-o-、-n(-ch
2-环丙基)-ch
2-ch
2-o-、-n(-co-ch3)-ch
2-ch
2-o-、-nh-co-ch
2-o-或-o-ch
2-ch
2-o-，其中这些基团各自通过其中包含的末端氧原子(-o-)连接至环d。l的特别优选的实例包括-n(-ch3)-ch
2-ch
2-o-、-n(-ch2ch3)-ch
2-ch
2-o-、-n(-ch
2-环丙基)-ch
2-ch
2-o-或-o-ch
2-ch
2-o-，其中这些基团各自通过其中包含的末端氧原子连接至环d。l的甚至更优选的实例为-n(-ch3)-ch
2-ch
2-o-，其通过其中包含的末端氧原子连接至环d。
[0388]
在第九个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如上述第五个特别的实施方案中所定义，除外环d为单环杂芳基或单环杂环烷基。优选环d选自吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、氮杂环丁烷基(例如氮杂环丁烷-1-基或氮杂环丁烷-2-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基)和哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基)。更优选地，环d为吡啶基。
[0389]
在第十个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第六个特别的实施方案中所定义，除外环d为单环杂芳基或单环杂环烷基。优选环d选自吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、氮杂环丁烷基(例如氮杂环丁烷-1-基或氮杂环丁烷-2-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基)和哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基)。更优选地，环d为吡啶基。
[0390]
在第十一个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第七个特别的实施方案中所定义，除外环d为单环杂芳基或单环杂环烷基。优选环d选自吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、氮杂环丁烷基(例如氮杂环丁烷-1-基或氮杂环丁烷-2-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基)和哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基)。更优选地，环d为吡啶基。
[0391]
在第十二个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第八个特别的实施方案中所定义，除外环d为单环杂芳基或单环杂环烷基。优选环d选自吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、氮杂环丁烷基(例如氮杂环丁烷-1-基或氮杂环丁烷-2-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基)和哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基)。更优选地，环d为吡啶基。
[0392]
在第十三个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第一个特别的实施方案中所定义，除外x为c(r
3a
)(r
3b
)，其中r
3a
和r
3b
各自为氢(即x为-ch
2-)，并且除外环b为亚环己基(优选地，环b为环己烷-1,4-二基)。
[0393]
在第十四个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第三个特别的实施方案中所定义，除外x为c(r
3a
)(r
3b
)，其中r
3a
和r
3b
各自为氢(即x为-ch
2-)，并且除外环b为亚环己基(优选地，环b为环己烷-1,4-二基)。
[0394]
在第十五个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第五个特别的实施方案中所定义，除外x为c(r
3a
)(r
3b
)，其中r
3a
和r
3b
各自为氢(即x为-ch
2-)，并且除外环b为亚环己基(优选地，环b为环己烷-1,4-二基)。
[0395]
在第十六个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第七个特别的实施方案中所定义，除外x为c(r
3a
)(r
3b
)，其中r
3a
和r
3b
各自为氢(即x为-ch
2-)，并且除外环b为亚环己基(优选地，环b为环己烷-1,4-二基)。
[0396]
在第十七个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第九个特别的实施方案中所定义，除外x为c(r
3a
)(r
3b
)，其中r
3a
和r
3b
各自为氢(即x为-ch
2-)，并且除外环b为亚环己基(优选地，环b为环己烷-1,4-二基)。
[0397]
在第十八个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第十一个特别的实施方案中所定义，除外x为c(r
3a
)(r
3b
)，其中r
3a
和r
3b
各自为氢(即x为-ch
2-)，并且除外环b为亚环己基(优选地，环b为环己烷-1,4-二基)。
[0398]
在第十九个特别的实施方案中，式(i)化合物为下式的化合物：
[0399][0400]
或其药学上可接受的盐。
[0401]
在这第十九个特别的实施方案中，l为共价键。
[0402]
在这第十九个特别的实施方案中，环d为苯基或吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)。优选地，环d为苯基。
[0403]
在这第十九个特别的实施方案中，p为0、1或2。更优选地，p为1。如果p为1，则优选r6相对于环a与环d的连接点在1,3-方向或1,4-方向连接至环d(通过基团l，其为共价键)，更优选r6相对于环a与环d的连接点在1,3-方向连接至环d。因此，如果p为1并且环d为苯基，则优选r6相对于环a与所述苯基的连接点(为环d)在间位或对位、更优选在间位(相当于1,3-方向)连接至所述苯基(为环d)。此外，如果p为1并且环d为吡啶基，则优选r6相对于环a与环d的连接点在1,3-方向或1,4-方向连接至所述吡啶基(为环d)。特别地，如果p为1并且环d为吡啶-2-基或吡啶-3-基，则r6可以相对于环a与环d的连接点在例如1,4-方向连接至所述吡啶-2-基或所述吡啶-3-基。如果p为1并且环d为吡啶-4-基，则r6可以例如相对于环a与环d的连接点在1,3-方向连接至所述吡啶-4-基。
[0404]
在这第十九个特别的实施方案中，r6各自独立地为基团-l
1-r
61
。
[0405]
在这第十九个特别的实施方案中，l1为c
1-6
亚烷基或共价键，其中所述c
1-6
亚烷基中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷基)]-、-s-、-so-、-so
2-、-ch(c
1-5
烷基)-和-c(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)-的基团替代。
[0406]
优选地，l1为c
1-4
亚烷基，其中所述c
1-4
亚烷基中包含的一个或多个(例如一个或两个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-co-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-n[-co-(c
1-5
烷
co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。优选地，r1各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基),-(c
0-3
亚烷基)-环烷基(例如-ch
2-环丙基)、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。更优选地，r1各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)和-cn。甚至更优选地，r1各自独立地选自c
1-4
烷基(例如甲基或乙基)、-oh、-o(c
1-4
烷基)(例如-och3或-och2ch3)、-nh2、-nh(c
1-4
烷基)(例如-nhch3)、-n(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)(例如-n(ch3)2)、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3和-cn。
[0416]
在这第十九个特别的实施方案中，r2选自氢、c
1-5
烷基和-co(c
1-5
烷基)。优选地，r2为氢或c
1-5
烷基。更优选地，r2为氢、甲基或乙基。甚至更优选地，r2为氢。
[0417]
在这第十九个特别的实施方案中，x为c(r
3a
)(r
3b
)或n(r
3c
)。因此，x为携带取代基r
3a
和r
3b
的碳原子或x为携带取代基r
3c
的氮原子。优选地，x为c(r
3a
)(r
3b
)。
[0418]
在这第十九个特别的实施方案中，r
3a
和r
3b
各自独立地选自氢、c
1-5
烷基和c
2-5
链烯基；或r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团r
31
取代；或r
3a
为二价基团，其选自直链c
2-4
亚烷基和直链c
2-4
亚链烯基，其中所述二价基团通过一端连接至携带r
3b
的碳原子，并且通过另一端连接至环b的环原子，其与携带基团x的环原子(环b的)相邻，其中所述亚烷基或所述亚链烯基任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团r
31
取代，其中所述亚烷基或所述亚链烯基中的一个-ch
2-单元任选被-o-、-s-、-nh-或-n(c
1-5
烷基)-替代，并且r
3b
选自氢、c
1-5
烷基和c
2-5
链烯基。优选地，r
3a
和r
3b
各自独立地选自氢和c
1-5
烷基，或r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成c
3-5
环烷基或3-至5-元杂环烷基，其中所述环烷基或所述杂环烷基任选被一个或多个(例如一个或两个)基团r
31
取代。更优选地，r
3a
和r
3b
各自独立地选自氢和c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)，或r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环丙基。甚至更优选地，r
3a
为c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)，并且r
3b
为氢或c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)，或r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环丙基。甚至更优选地，r
3a
为甲基并且r
3b
为氢，或r
3a
和r
3b
彼此与所连接的碳原子一起连接成环丙基。
[0419]
在这第十九个特别的实施方案中，r
3c
选自氢、c
1-5
烷基和c
2-5
链烯基。优选地，r
3c
为氢或c
1-5
烷基(例如甲基或乙基)。更优选地，r
3c
为氢或甲基。甚至更优选地，r
3c
为甲基。
[0420]
在这第十九个特别的实施方案中，根据上述x、r
3a
和r
3b
的定义，特别优选部分
为或
[0421]
在这第十九个特别的实施方案中，r
31
各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)和-so
2-(c
1-5
烷基)。优选地，r
31
各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)和-cn。
[0422]
在这第十九个特别的实施方案中，r4各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-(c
0-3
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-(c
0-3
亚烷基)-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-(c
0-3
亚烷基)-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-卤素、-(c
0-3
亚烷基)-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-(c
1-5
卤代烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cn、-(c
0-3
亚烷基)-cho、-(c
0-3
亚烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-cooh、-(c
0-3
亚烷基)-co-o-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh2、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。优选地，r4各自独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o-(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co-(c
1-5
烷基)、-cooh、-co-o-(c
1-5
烷基)、-o-co-(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co-(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-(c
0-3
亚烷基)-环烷基、-(c
0-3
亚烷基)-杂环烷基和-l
a-ra。更优选地，r4各自独立地选自c
1-5
烷基、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)和-cn。甚至更优选地，r4各自独立地选自c
1-4
烷基(例
如甲基或乙基)、-oh、-o(c
1-4
烷基)(例如-och3或-och2ch3)、-nh2、-nh(c
1-4
烷基)(例如-nhch3)、-n(c
1-4
烷基)(c
1-4
烷基)(例如-n(ch3)2)、卤素(例如-f、-cl、-br或-i)、-cf3和-cn。
[0423]
在这第十九个特别的实施方案中，r5选自-cooh、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-oh、-so
2-o-(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-s(＝o)(＝nh)-(c
1-5
烷基)、卤素(例如-f或-cl)、c
1-5
卤代烷基(例如-cf3)、-cn、氢、c
1-4
烷基、-oh、-o(c
1-4
烷基)、碳环基(例如芳基或环烷基)和杂环基(例如杂芳基或杂环烷基)，其中所述碳环基或所述杂环基任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团-l
a-ra取代。优选地，r5选自-cooh、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-oh、-so
2-o-(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-s(＝o)(＝nh)-(c
1-5
烷基)、-cn、-o(c
1-4
烷基)(例如-och3)和杂芳基(例如四唑基)。更优选地，r5选自-cooh、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)(例如-co-nh-ch3)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)(例如-co-n(ch3)-ch3)、-so
2-(c
1-5
烷基)(例如-so
2-ch3)、-s(＝o)(＝nh)-(c
1-5
烷基)(例如-s(＝o)(＝nh)-ch3)和四唑基(例如1h-四唑-5-基或2h-四唑-5-基)。更优选地，r5为-cooh、-co-nh2或四唑基(特别是1h-四唑-5-基或2h-四唑-5-基)。甚至更优选地，r5为-cooh或四唑基(特别是1h-四唑-5-基或2h-四唑-5-基)。甚至更优选地，r5为-cooh。
[0424]
在这第十九个特别的实施方案中，根据上述环b、x、r2、r
3a
、r
3b
、r4、r5和m的定义，特别优选部分具有如下结构：
[0425]
或
[0426]
在这第十九个特别的实施方案中，la各自独立地选自共价键、c
1-5
亚烷基、c
2-5
亚链烯基和c
2-5
亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚链烯基和所述亚炔基各自任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团取代，所述基团独立地选自卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)，并且进一步其中所述亚烷基、所述亚链烯基或所述亚炔基中包含的一个或多个(例如一个、两个或三个)-ch
2-单元各自任选被独立地选自-o-、-nh-、-n(c
1-5
烷基)-、-co-、-s-、-so-和-so
2-的基团替代。
[0427]
在这第十九个特别的实施方案中，ra各自独立地选自-oh、-o(c
1-5
烷基)、-o(c
1-5
亚烷基)-oh、-o(c
1-5
亚烷基)-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-s(c
1-5
亚烷基)-sh、-s(c
1-5
亚烷基)-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、卤素、c
1-5
卤代烷基、-o(c
1-5
卤代烷基)、-cn、-cho、-co(c
1-5
烷基)、-cooh、-coo(c
1-5
烷基)、-o-co(c
1-5
烷基)、-co-nh2、-co-nh(c
1-5
烷基)、-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-co(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-co(c
1-5
烷基)、-nh-coo(c
1-5
烷基)、-n(c
1-5
烷基)-coo(c
1-5
烷基)、-o-co-nh(c
1-5
烷基)、-o-co-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-so
2-nh2、-so
2-nh(c
1-5
烷基)、-so
2-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)、-nh-so
2-(c
1-5
烷
基)、-n(c
1-5
烷基)-so
2-(c
1-5
烷基)、-so
2-(c
1-5
烷基)、-so-(c
1-5
烷基)、氢、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团取代，所述基团独立地选自c
1-5
烷基、c
2-5
链烯基、c
2-5
炔基、卤素、c
1-5
卤代烷基、-cn、-oh、-o(c
1-5
烷基)、-sh、-s(c
1-5
烷基)、-nh2、-nh(c
1-5
烷基)和-n(c
1-5
烷基)(c
1-5
烷基)。
[0428]
在第二十个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第十九个特别的实施方案中所定义，除外环a为亚四氢吡喃基(优选四氢吡喃-4,4-二基)和环d为苯基。
[0429]
在第二十一个特别的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如第十九个特别的实施方案中所定义，除外环a为亚环戊基(即环戊烷-1,1-二基)，并且环d为吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；优选吡啶-4-基)。
[0430]
对于合成化学领域的普通技术人员而言，制备式(i)化合物及其药学上可接受的盐的多种方法将是显而易见的。例如，本发明化合物可以根据或类似于实施例部分中详细描述的合成路线来制备。特别地，式(i)化合物通常可以按照以下方案中描述的方法合成。
[0431]
实施例f、o、x和ai可分别通过酯e、n、w和ah的皂化或酸水解获得(方案1、2、3、4)。皂化通常可以在碱性水性条件下进行，通常使用氢氧化钠水溶液或氢氧化锂水溶液。如果需要，可以使用与有机溶剂如thf或二烷的混合物。酸水解通常可以在酸性水溶液中进行，通常使用hcl水溶液。如果需要，可以使用与有机溶剂如二烷的混合物。实施例g和aj可以通过酰胺偶联分别从实施例f和ai开始与适当的胺经由活化的酸中间体获得(方案1和4)。通常，该活化的酸中间体可以是相应的酰氯，或者可以通过使用偶联剂例如bop或hatu获得。
[0432]
中间体e可以从中间体d获得(方案1)。可以通过使用适当的亲电试剂引入y3部分。例如，它可以在适当的醛或酮和还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下通过还原氨基化引入。它也可以通过与活化的酸中间体例如酰氯或羧酸在偶联剂例如bop或hatu存在下反应进行酰胺偶联来引入。以类似的方式，中间体d可以从中间体c获得。y2部分可以通过使用适当的亲电试剂(通常是适合的醛或酮)或通过与活化的酸中间体反应引入，如前所述。中间体c可以从保护的氨基酸a和胺b分两步获得。第一步可以包括通过活化的酸中间体进行酰胺偶联，通常使用酰氯或偶联剂例如bop或hatu，然后进行脱保护步骤。后者适用于用于中间体a的保护基：通常，在boc保护的氨基酸a的情况下，boc基团可以在酸性条件例如tfa/有机溶剂混合物中除去。
[0433]
方案1:实施例f和g的通用制备
[0434][0435]
中间体n和w可以分别从胺b以及中间体j和v在2个步骤中获得(方案2和3)。首先，
在碱性水性条件下，通常使用氢氧化钠水溶液或氢氧化锂水溶液皂化酯j或v。如果需要，可以使用与有机溶剂如thf或二烷的混合物。然后，如前所述，通过制备活化的酸中间体，所获得的羧酸可以与适当的胺b进行酰胺偶联。
[0436]
中间体j和l可以分别由中间体h和k通过用过渡金属例如钯催化的酯i的α-芳基化获得(方案2)。可选择的是，中间体j可以通过在偶氮二甲酸二烷基酯(如diad)和三苯膦的存在下，在溶液中或聚合物结合的情况下，通常经由与脂族醇的mitsunobu反应官能化苯酚m来获得。中间体j也可以使用适当的亲电试剂和碱例如碳酸钾，经由亲核取代从苯酚m获得。中间体m可以通过将保护的苯酚l脱保护获得。在三甲基甲硅烷基保护的苯酚l的情况下，简单的酸性后处理可以产生苯酚m。同样，甲硅烷基保护的苯酚l可以在酸条件下裂解，通常在有机溶剂中的hcl溶液，或例如在氟阴离子如tbaf的存在下裂解。
[0437]
方案2:实施例o的通用制备
[0438][0439]
中间体v可以由中间体t以2步顺序获得(方案3)。首先，氰化物t的水合可以产生相应的伯酰胺，通常在碱性水性条件下在h2o2的存在下，其可以通过在甲醇中或在甲醇和另一种有机溶剂的混合物中用dmf-dma处理而最终产生酯v。如果适合，中间体t可以由卤代-杂芳基r通过在亲核试剂(例如由脂族醇和强碱(如氢化钠)原位产生的醇化物)存在下的芳族亲核取代获得。另外，中间体t可通过卤代-杂芳基r与适合的脂族醇之间的偶联用过渡金属例如钯催化获得。该两步顺序也可以颠倒，通过中间体u生成中间体v。中间体r可以直接由二卤代杂芳基p通过用适合的亲核试剂进行芳族亲核取代而得到，所述亲核试剂例如在氰化物的α-位用强碱如n-buli或khmds生成的碳负离子。另外，它可以从二卤代杂芳基p以2步顺序产生。首先，用通过用强碱如n-buli或khmds处理乙腈产生的乙腈的碳负离子进行芳族亲核取代，可以得到中间体q。然后，中间体r可以通过在强碱如氢化钠存在下用适当的亲电试剂进行亲核取代来获得。
[0440]
方案3:实施例x的通用制备
r4)m]-r5和部分-l-d[(-r6)
p
]，也显示在式(ia)中；这些环a和b的特征也适用于本文提供的相应环基团的定义，包括每个定义中指示的示例性环基团(只要涉及环a或b)。例如，如果环a为亚芳基，则应当理解，本文公开为示例性亚芳基的亚苯基(为环a)必须要作为苯-1,1-二基存在。
[0457]
如本文所用，术语“亚碳环基”是指上文所定义的碳环基，但具有两个连接点(即二价碳环基)。除非另有定义，否则“亚碳环基”优选是指亚环烷基或亚芳基。
[0458]
如本文所用，术语“亚杂环基”是指如上文所定义的杂环基，但具有两个连接点(即二价杂环基)。除非另有定义，否则“亚杂环基”优选是指亚杂环烷基或亚杂芳基。
[0459]
如本文所用，术语“芳基”是指芳族烃环基团，包括单环芳族环以及包含至少一个芳族环的桥环和/或稠合环系(例如，由两个或三个稠合环组成的环系，其中这些稠合环中至少一个是芳族的；或者由两个或三个环组成的桥环系，其中这些桥环中至少一个是芳族的)。“芳基”可以例如是指苯基、萘基、二氢萘基(dialinyl)(即1,2-二氢萘基)、四氢萘基(即1,2,3,4-四氢萘基)、茚满基、茚基(例如1h-茚基)、蒽基、菲基、9h-芴基或薁基。除非另有定义，否则“芳基”优选具有6-14个环原子，更优选6-10个环原子，甚至更优选是指苯基或萘基，并且最优选是指苯基。
[0460]
如本文所用，术语“亚芳基”是指上文所定义的芳基，但具有两个连接点，即二价的芳族烃环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠合环系(例如，由两个或三个稠合环组成的环系，其中这些稠合环中至少一个是芳族的；或者由两个或三个环组成的桥环系，其中这些桥环中至少一个是芳族的)。“亚芳基”可以例如是指亚苯基(例如，苯-1,2-二基、苯-1,3-二基或苯-1,4-二基)、亚萘基(例如萘-1,2-二基、萘-1,3-二基、萘-1,4-二基、萘-1,5-二基、萘-1,6-二基、萘-1,7-二基、萘-2,3-二基、萘-2,5-二基、萘-2,6-二基、萘-2,7-二基或萘-2,8-二基)、亚1,2-二氢萘基、亚1,2,3,4-四氢萘基、亚茚满基、亚茚基、亚蒽基、亚菲基、亚9h-芴基或亚薁基。除非另有定义，否则“亚芳基”优选具有6-14个环原子，更优选6-10个环原子，甚至更优选是指亚苯基或亚萘基，最优选是指亚苯基(特别是苯-1,4-二基)。
[0461]
如本文所用，术语“杂芳基”是指芳族环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠合环系(例如，由两个或三个稠合环组成的环系，其中这些稠合环中至少一个是芳族的；或者由两个或三个环组成的桥环系，其中这些桥环中至少一个是芳族的)，其中所述芳族环基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选被氧化，并且另外其中一个或多个碳环原子可以任选被氧化(即形成氧代基团)。例如，所述芳族环基团中所包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个o原子和/或一个或两个s原子(其可以任选被氧化)和/或一个、两个、三个或四个n原子(其可以任选被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，并且相应的含杂原子的环中有至少一个碳环原子(其可以任选被氧化)。“杂芳基”可以例如是噻吩基(thienyl)(即噻吩基(thiophenyl))、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(furyl)(即呋喃基(furanyl))、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色满基、色烯基(例如2h-1-苯并吡喃基或4h-1-苯并吡喃基)、异色烯基(例如1h-2-苯并吡喃基)、色酮基、呫吨基、氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吡咯基(例如1h-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(即吡啶基；例如
2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基(例如3h-吲哚基)、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、permidinyl、菲咯啉基(例如[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基或[4,7]菲咯啉基)、酚嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、唑基、异唑基、二唑基(例如1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基(即呋咱基)或1,3,4-二唑基)、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、吩嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异唑-3-基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基(即苯并噻吩基)、三唑基(例如1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基、1h-1,2,4-三唑基或4h-1,2,4-三唑基)、苯并三唑基、1h-四唑基、2h-四唑基、三嗪基(例如1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶基、二氢呋喃并吡啶基(例如2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a]吡啶基)、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、四氢噻吩并吡啶基(例如4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)、二苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二烷基(例如1,3-苯并二烷基或1,4-苯并二烷基)或香豆素基(coumarinyl)。除非另有定义，否则术语“杂芳基”优选是指5-14元(更优选5-10元)单环或稠合环系，其包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选被氧化；甚至更优选地，“杂芳基”是指5或6元单环，其包含一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自o、s和n的环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选被氧化。
[0462]
如本文所用，术语“亚杂芳基”是指上文所定义的杂芳基，但具有两个连接点，即二价的芳族环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠合环系(例如由两个或三个稠合环组成的环系，其中这些稠合环中至少一个是芳族的；或者由两个或三个环组成的桥环系，其中这些桥环中至少一个是芳族的)，其中所述芳族环基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选被氧化，并且另外其中一个或多个碳环原子可以任选被氧化(即形成氧代基团)。例如，所述芳族环基团中所包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个o原子和/或一个或两个s原子(其可以任选被氧化)和/或一个、两个、三个或四个n原子(其可以任选被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，并且相应的含杂原子的环中有至少一个碳环原子(其可以任选被氧化)。“亚杂芳基”可以例如是指亚噻吩基(thienylene)(即亚噻吩基(thiophenylene)；例如噻吩-2,3-二基、噻吩-2,4-二基或噻吩-2,5-二基)、亚苯并[b]噻吩基、亚萘并[2,3-b]噻吩基、亚噻蒽基、亚呋喃基(furylene)(即亚呋喃基(furanylene)；例如呋喃-2,3-二基、呋喃-2,4-二基或呋喃-2,5-二基)、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚色满基、亚色烯基、亚异色烯基、亚色酮基、亚呫吨基、亚氧硫杂蒽基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚吡啶基(pyridylene)(即亚吡啶基(pyridinylene))、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚吲唑基、亚吲嗪基、亚嘌呤基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚
酞嗪基、亚萘啶基、亚喹喔啉基、亚噌啉基、亚蝶啶基、亚咔唑基、亚β-咔啉基、亚菲啶基、亚吖啶基、perimidinylene、亚菲咯啉基、亚吩嗪基、亚噻唑基(例如噻唑-2,4-二基、噻唑-2,5-二基或噻唑-4,5-二基)、亚异噻唑基(例如异噻唑-3,4-二基、异噻唑-3,5-二基或异噻唑-4,5-二基)、亚吩噻嗪基、亚唑基(例如唑-2,4-二基、唑-2,5-二基或唑-4,5-二基)、亚异唑基(例如异唑-3,4-二基、异唑-3,5-二基或异唑-4,5-二基)、亚二唑基(例如1,2,4-二唑-3,5-二基、1,2,5-二唑-3,4-二基或1,3,4-二唑-2,5-二基)、亚噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑-3,5-二基、1,2,5-噻二唑-3,4-二基或1,3,4-噻二唑-2,5-二基)、亚吩嗪基、亚吡唑并[1,5-a]嘧啶基、亚1,2-苯并异唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并噻二唑基、亚苯并唑基、亚苯并异唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并[b]噻吩基(即亚苯并噻吩基)、亚三唑基(例如亚1h-1,2,3-三唑基、亚2h-1,2,3-三唑基、亚1h-1,2,4-三唑基或亚4h-1,2,4-三唑基)、亚苯并三唑基、亚1h-四唑基、亚2h-四唑基、亚三嗪基(例如亚1,2,3-三嗪基、亚1,2,4-三嗪基或亚1,3,5-三嗪基)、亚呋喃并[2,3-c]吡啶基、亚二氢呋喃并吡啶基(例如亚2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或亚1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、亚咪唑并吡啶基(例如亚咪唑并[1,2-a]吡啶基或亚咪唑并[3,2-a]吡啶基)、亚喹唑啉基、亚噻吩并吡啶基、亚四氢噻吩并吡啶基(例如亚4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)、亚二苯并呋喃基、亚1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、亚苯并二烷基(例如亚1,3-苯并二烷基或亚1,4-苯并二烷基)或亚香豆素基。除非另有定义，否则术语“亚杂芳基”优选是指二价的5-14元(更优选5-10元)单环或稠合环系，其包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选被氧化；甚至更优选地，“亚杂芳基”是指二价的5或6元单环，其包含一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自o、s和n的环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选被氧化。“亚杂芳基”，包括本文所述的任何特别反的亚杂芳基，可以通过两个碳环原子连接，特别是通过一个单环内的或相应亚杂芳基的完整环系内的具有彼此间隔最大距离(通过最短的可能连接将它们分开的环原子数)的两个碳环原子连接。
[0463]
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和的烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成，例如由两个或三个稠环组成的稠合环系)。“环烷基”可以例如是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢化萘基(即十氢萘基)或金刚烷基。除非另有定义，否则“环烷基”优选是指c
3-11
环烷基，更优选是指c
3-7
环烷基。特别优选的“环烷基”是具有3-7个环成员的单环的饱和的烃环(例如环丙基或环己基)。
[0464]
如本文所用，术语“亚环烷基”是指上文所定义的环烷基，但是具有两个连接点，即二价的饱和的烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如由两个或三个稠环组成的稠合环系)。“亚环烷基”可以例如是指亚环丙基(例如环丙烷-1,1-二基或环丙烷-1,2-二基)、亚环丁基(例如环丁烷-1,1-二基、环丁烷-1,2-二基或环丁烷-1,3-二基)、亚环戊基(例如环戊烷-1,1-二基、环戊烷-1,2-二基或环戊烷-1,3-二基)、亚环己基(例如环己烷-1,1-二基、环己烷-1,2-二基、环己烷-1,3-二基或环己烷-1,4-二基)、亚环庚基、亚十氢化萘基(即亚十氢萘基)或亚金刚烷基。除非另有定义，否则“亚环烷基”优选是指c
3-11
亚环烷基，并且更优选是指c
3-7
亚环烷基。特别优选的“亚环
烷基”是具有3-7个环成员的二价的单环的饱和的烃环(例如亚环丙基或亚环己基)。
[0465]
如本文所用，术语“杂环烷基”是指饱和的环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由两个或三个环组成，例如由两个或三个稠合环组成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选被氧化，并且另外其中一个或多个碳环原子可以任选被氧化(即形成氧代基团)。例如，所述饱和环基团中所包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个o原子和/或一个或两个s原子(其可以任选被氧化)和/或一个、两个、三个或四个n原子(其可以任选被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，并且相应的含杂原子的环中有至少一个碳环原子(其可以任选被氧化)。“杂环烷基”可以例如是指氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷基)、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基(例如吗啉-4-基)、硫代吗啉基(例如硫代吗啉-4-基)、氧杂氮杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1,4-二烷基、氧杂环庚烷基、硫杂丙环基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基(即硫杂环戊烷基)、1,3-二硫戊环基、噻烷基、1,1-二氧杂噻烷基、硫杂环庚烷基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，否则“杂环烷基”优选是指3-11元的饱和的环基团，其是单环或稠合环系(例如由两个稠合环组成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选被氧化；更优选地，“杂环烷基”是指5-7元的饱和的单环基团，其含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自o、s和n的杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选被氧化。
[0466]
如本文所用，术语“亚杂环烷基”是指上文所定义的杂环烷基，但具有两个连接点，即二价的饱和的环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由两个或三个环组成；例如由两个或三个稠合环组成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选被氧化，并且另外其中一个或多个碳环原子可以任选被氧化(即形成氧代基团)。例如，所述饱和的环基团中所包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个o原子和/或一个或两个s原子(其可以任选被氧化)和/或一个、两个、三个或四个n原子(其可以任选被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，并且相应的含杂原子的环中有至少一个碳环原子(其可以任选被氧化)。“亚杂环烷基”可以例如是指亚氮丙啶基、亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚氮杂环庚烷基、亚二氮杂环庚烷基(例如亚1,4-二氮杂环庚烷基)、亚唑烷基、亚异唑烷基、亚噻唑烷基、亚异噻唑烷基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚氧杂氮杂环庚烷基、亚环氧乙烷基、亚氧杂环丁烷基、亚四氢呋喃基、亚1,3-二氧戊环基、亚四氢吡喃基、亚1,4-二烷基、亚氧杂环庚烷基、亚硫杂丙环基、亚硫杂环丁烷基、亚四氢噻吩基(即亚硫杂环戊烷基)、亚1,3-二硫戊环基、亚噻烷基、亚1,1-二氧杂噻烷基、亚硫杂环庚烷基、亚十氢喹啉基、亚十氢异喹啉基或亚2-氧杂-5-氮杂-双环
[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，否则“亚杂环烷基”优选是指二价的3-11元的饱和的环基团，其是单环或稠合环系(例如由两个稠合环组成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选被氧化，其中一个或多个碳环原子任选被氧化；更优选地，“亚杂环烷基”是指二价的5-7元的饱和的单环基团，其含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自o、s和n的环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选被氧化。
[0467]
如本文所用，术语“环烯基”是指不饱和的脂环族(非芳族)的烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如由两个或三个稠合环组成的稠合环系)，其中所述烃环基团包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键，并且不包含任何碳-碳三键。“环烯基”可以例如指环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基。除非另有定义，否则“环烯基”优选是指c
3-11
环烯基，并且更优选是指c
3-7
环烯基。特别优选的“环烯基”是具有3-7个环成员并且含有一个或多个(例如一个或两个；优选一个)碳-碳双键的单环的不饱和的脂环族的烃环。
[0468]
如本文所用，术语“杂环烯基”是指不饱和的脂环族(非芳族)的环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如由两个或三个稠合环组成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)可以任选被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选被氧化(即形成氧代基团)，并且另外其中所述的环基团包含至少一个在相邻环原子之间的双键，并且不包含任何在相邻环原子之间的三键。例如，所述不饱和的脂环族的环基团中所包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个o原子和/或一个或两个s原子(其可以任选被氧化)和/或一个、两个、三个或四个n原子(其可以任选被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，并且相应的含杂原子的环中有至少一个碳环原子。“杂环烯基”可以例如指咪唑烷基(例如2-咪唑烷基(即4,5-二氢-1h-咪唑基)、3-咪唑烷基或4-咪唑烷基)、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢吡啶基)、二氢吡啶基(例如1,2-二氢吡啶基或2,3-二氢吡啶基)、吡喃基(例如2h-吡喃基或4h-吡喃基)、噻喃基(例如2h-噻喃基或4h-噻喃基)、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢异吲哚基、八氢喹啉基(例如1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉基)。除非另有定义，否则“杂环烯基”优选是指3-11元的不饱和的脂环族的环基团，其是单环或稠合环系(例如由两个稠合环组成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自o、s和n的环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选被氧化，其中一个或多个碳环原子任选被氧化，并且其中所述环基团包含至少一个在相邻环原子之间的双键，并且不包含任何在相邻环原子之间的三键；更优选地，“杂环烯基”是指5-7元的单环的不饱和的非芳族的环基团，其含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自o、s和n的环杂原子，其中一个或多个s环原子(如果存在)和/或一个或多个n环原子(如果存在)任选被氧化，其中一个或多个碳环原子任选被氧化，并且其中所述环基团包含至少一个在相邻环原子之间的双键，并且不包含任何
在相邻环原子之间的三键。
[0469]
如本文所用，术语“卤素”是指氟(-f)、氯(-cl)、溴(-br)或碘(-i)。
[0470]
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(优选1-6个，更优选1-3个)独立地选自氟、氯、溴和碘的卤原子、优选全部为氟原子取代的烷基。应当理解，卤原子的最大数量受到可用的连接位点的限制，因此取决于卤代烷基的烷基部分中所包含的碳原子数。“卤代烷基”可以例如指-cf3、-chf2、-ch2f、-cf
2-ch3、-ch
2-cf3、-ch
2-chf2、-ch
2-cf
2-ch3、-ch
2-cf
2-cf3或-ch(cf3)2。特别优选的“卤代烷基”为-cf3。
[0471]
术语“价键”和“共价键”在本文中作为同义词使用，上下文中另有明确指示或矛盾的除外。
[0472]
如本文所用，术语“任选的”、“任选地”和“可以”表示所给出的特征可以存在，也可以不存在。无论何时使用术语“任选的”、任选地”和“可以”，本发明特别涉及两种可能性，即相应的特征存在或者可选择的是相应的特征不存在。例如，表述“x任选被y取代”(或“x可以被y取代”)意指x被y取代或者x是未取代的。同样，如果组合物的组分被说明为“任选的”，则本发明特别涉及两种可能性，即相应的组分存在(包含在组合物中)或相应的组分在组合物中不存在。
[0473]
在本说明书中多种基团被称作“任选取代的”。通常，这些基团可以携带一个或多个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基。应当理解的是，取代基最大数量受到被取代的部分上可用的连接位点的数量的限制。除非另有定义，否则本说明书中所涉及的“任选取代的”基团优选携带不超过两个取代基，并且特别是可以仅携带一个取代基。此外，除非另有定义，否则优选的是不存在任选的取代基，即相应的基团是未取代的。
[0474]
本领域技术人员理解，本发明化合物中包含的取代基可以通过相应的特定取代基的许多不同位置连接至相应化合物的其余部分。除非另有定义，否则多种特定取代基的优选的连接位置如实施例中所示。
[0475]
除非另有明确说明或与上下文矛盾，否则本文所用的术语“一种”、“一个”和“该”与“一种或多种”和“至少一种”可互换使用。因此，例如，包含“一种”式(i)化合物的组合物可以解释为是指包含“一种或多种”式(i)化合物的组合物。
[0476]
应当理解，无论本文在何处提供/公开数值范围，由相应数值范围涵盖的所有值和子范围都意在涵盖在本发明的范围内。因此，本发明特别地和单独地涉及落入本文公开的数值范围内的每个值，以及由本文公开的数值范围涵盖的每个子范围。
[0477]
如本文所用，术语“约”优选指所述数值的
±
10％，更优选所述数值的
±
5％，并且特别是所述的精确数值。如果术语“约”用于与范围的端点结合使用，则优选是指从其所述数值的下端点-10％到其所述数值的上端点 10％的范围，更优选为下端点-5％至上端点 5％的范围，并且甚至更优选是指由下端点和上端点的精确数值定义的范围。
[0478]
如本文所用，除非另有明确说明或与上下文矛盾，否则术语“包含”(或“包括”、“含有”、“含”)具有“特别地含有”的含义，即“除了其它任选要素之外还含有
……”
。除此之外，该术语还包括“基本由
……
组成”和“由
……
组成”的较窄含义。例如，术语“a包含b和c”具有含义“a特别是含有b和c”，其中a可以包含另外的任选的要素(例如，还可以涵盖“a含有b、c和d”)，但该术语还包括含义“a基本由b和c组成”和含义“a由b和c组成”(即，a中不包含除b和c之外的其它要素)。
[0479]
本发明的范围包括式(i)化合物的所有药学上可接受的盐形式，其可以例如通过将携带易于质子化的孤电子对的原子例如氨基用无机或有机酸质子化来形成或者以酸基团(例如羧酸基团)与生理学上可接受的阳离子的盐形式形成。示例性的碱加成盐包括例如：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂族胺盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐，例如n,n-二苄基乙二胺盐、苄星(benzathine)盐、苯乙胺(benethamine)盐；杂环芳族胺盐，例如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，例如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；以及碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性的酸加成盐包括例如：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(例如硫酸盐或硫酸氢盐)、硝酸盐、磷酸盐(例如磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐、硼酸盐或硫氰酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、十一烷酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、葡糖酸盐、乙醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、樟脑酸盐、葡庚糖酸盐或新戊酸盐；磺酸盐，例如甲磺酸盐(methanesulfonate)(甲磺酸盐(mesylate))、乙磺酸盐(ethanesulfonate)(乙磺酸盐(esylate))、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；甘油磷酸盐；以及酸性氨基酸盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。式(i)化合物的优选的药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。式(i)化合物的特别优选的药学上可接受的盐是盐酸盐。因此，优选的是式(i)化合物，包括本文所述的特别的式(i)化合物中的任意一种，是盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐形式，并且特别优选的是式(i)化合物是盐酸盐形式。
[0480]
本发明还特别地涉及式(i)化合物，包括本文所述的式(i)的特别化合物的任意一种，其为非盐的形式。
[0481]
此外，本发明的范围包括任何溶剂化形式的式(i)化合物，包括例如与水的溶剂化物(即水合物)或与有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙酸乙酯、乙醇胺、dmso或乙腈的溶剂化物。式(i)化合物的所有物理形式、包括任何无定形或结晶形式(即多晶型物)也包括在本发明的范围内。应当理解，本发明同样包括式(i)化合物的药学上可接受的盐的此类溶剂化物和物理形式。
[0482]
此外，式(i)化合物可以以不同的异构体的形式存在，特别是立体异构体(包括例如几何异构体(或顺式/反式异构体)、对映异构体和非对映异构体)或互变异构体(特别包括质子移变(prototropic)互变异构体，例如酮/烯醇互变异构体或硫酮/硫醇互变异构体)。式(i)化合物的所有此类异构体均被认为是本发明的一部分，其是混合物或者是纯的或基本上纯的形式。对于立体异构体，本发明包括本发明化合物的分离的旋光异构体以及其任何混合物(特别是包括外消旋混合物/外消旋物)。外消旋物可通过物理方法拆分，例如分级结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶、或通过手性柱色谱法分离。各个旋光异构体也可以通过与旋光酸形成盐、然后结晶而由外消旋物获得。本发明还包括式(i)化合物的任
一互变异构体。应当理解，一些化合物可以展示出互变异构现象。在此类情况中，如本文提供的式特别描绘了可能的互变异构体形式之一。预期如本文提供的式和化学名称包括相应化合物的任一互变异构体形式，但不仅限于该化合物名称所绘制或鉴定的特定互变异构体形式。
[0483]
本发明的范围还包括式(i)化合物，其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素替代。例如，本发明包括其中一个或多个氢原子(或例如所有氢原子)被氘原子(即2h；也称为“d”)替代的式(i)化合物。因此，本发明还包括富含氘的式(i)化合物。天然存在的氢为包含约99.98mol-％的氢-1(1h)和约0.0156mol-％的氘(2h或d)的同位素混合物。可以使用本领域已知的氘化技术来增加式(i)化合物中一个或多个氢位置中的氘含量。例如，式(i)化合物或用于合成式(i)化合物的反应物或前体可以使用例如重水(d2o)进行h/d交换反应。另外的适合的氘化技术描述于：atzrodt j等人,bioorg med chem,20(18),5658-5667,2012；william js等人,journal of labelled compounds和radiopharmaceuticals,53(11-12),635-644,2010；modvig a等人,j org chem,79,5861-5868,2014。氘的含量可以例如使用质谱或nmr光谱法测定。除非另有具体说明，否则优选的是式(i)化合物不富含氘。因此，优选在式(i)化合物中存在天然存在的氢原子或1h氢原子。
[0484]
本发明还包括其中一个或多个原子被相应原子的正电子发射同位素例如
18
f、
11
c、
13
n、
15
o、
76
br、
77
br、
120
i和/或
124
i替代的式(i)化合物。此类化合物可用作正电子发射断层扫描(pet)中的示踪剂、追踪剂或成像探针。因此，本发明包括(i)其中一个或多个氟原子(或例如所有氟原子)被
18
f原子替代的式(i)化合物，(ii)其中一个或多个碳原子(或例如所有碳原子)被
11
c原子替代的式(i)化合物，(iii)其中一个或多个氮原子(或例如所有氮原子)被
13
n原子替代的式(i)化合物，(iv)其中一个或多个氧原子(或例如所有氧原子)被
15
o原子替代的式(i)化合物，(v)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被
76
br原子替代的式(i)化合物，(vi)其中一个或多个溴原子(或例如所有溴原子)被
77
br原子替代的式(i)化合物，(vii)其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被
120
i原子替代的式(i)化合物，和(viii)其中一个或多个碘原子(或例如所有碘原子)被
124
i原子代替的式(i)化合物。通常，优选式(i)化合物中没有原子被特定同位素替代。
[0485]
本文提供的化合物可以作为化合物本身施用，或者可以配制成药物。药物/药物组合物可任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、颜料、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和/或溶解度增强剂。
[0486]
药物组合物可包含一种或多种溶解度增强剂，例如聚(乙二醇)，包括分子量范围为约200至约5,000da的聚(乙二醇)(例如peg 200、peg 300、peg 400或peg 600)、乙二醇、丙二醇、甘油、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如hs 15,cas 70142-34-6)、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧烷基硫醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、十二烷基
硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠或其任何组合。
[0487]
药物组合物还可包含一种或多种防腐剂，特别是一种或多种抗微生物防腐剂，例如苯甲醇、氯丁醇、2-乙氧基乙醇、间甲酚、氯甲酚(例如2-氯-3-甲基-苯酚或4-氯-3-甲基-苯酚)、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸(或其药学上可接受的盐)、山梨酸(或其药学上可接受的盐)、氯己定、硫柳汞或其任何组合。
[0488]
药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术配制，例如在“remington:the science and practice of pharmacy”，pharmaceutical press，第22版中所公开的。药物组合物可以配制成用于口服、非肠道例如肌内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、心内、直肠、鼻、局部、气溶胶或阴道施用的剂型，用于口服施用的剂型包括包衣和未包衣片剂、软明胶胶囊剂、硬明胶胶囊剂、锭剂、糖锭剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、用于重构的粉末和颗粒、可分散的粉末和颗粒、含药胶、咀嚼片和泡腾片。用于非肠道施用的剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、分散体和用于重构的粉末和颗粒。乳剂是非肠道施用的优选剂型。用于直肠和阴道施用的剂型包括栓剂和阴道栓。用于经鼻施用的剂型可以通过吸入和吹入施用，例如通过计量吸入器。用于局部施用的剂型包括乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、油膏剂、贴剂和透皮递送系统。
[0489]
式(i)化合物或包含式(i)化合物的上述药物组合物可以通过任何方便的施用途径施用于个体，无论是全身/外周施用，还是在所需作用部位施用，包括但不限于如下一种或多种：口服(例如作为片剂、胶囊剂或作为可摄取的溶液剂)、局部(例如经皮、鼻内、眼、口含和舌下)、非肠道(例如使用注射技术或输注技术，包括例如通过注射，例如皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内(intracapsular)、囊下(subcapsular)、眼眶内(intraorbital)、腹膜内、气管内、表皮下(subcuticular)、关节内、蛛网膜下或胸骨内，通过例如储库植入物，例如皮下或肌内)、肺(例如通过吸入或吹入疗法，使用例如气雾剂，例如通过口或鼻)、胃肠道、子宫内、眼内、皮下、眼(包括玻璃体内或前房内(intracameral))、直肠或阴道施用。
[0490]
如果所述化合物或药物组合物是非肠道施用，则此类施用的实例包括以下一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、心内、颅内、肌内或皮下施用化合物或药物组合物，和/或使用输液技术。对于非肠道施用，最好以无菌水溶液形式使用化合物，所述无菌水溶液可以含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖，以使溶液与血液等张。如有必要，应适当缓冲所述水溶液(优选ph为3至9)。可以通过本领域技术人员公知的标准药学技术容易地在无菌条件下制备适合的非肠道制剂。
[0491]
所述化合物或药物组合物也可以以片剂、胶囊剂、阴道栓、酏剂、溶液剂或混悬剂的形式口服施用，其可以含有矫味剂或着色剂，用于立即释放、延迟释放、修饰释放、持续释放、脉冲释放或控制释放应用。
[0492]
片剂可以含有赋形剂例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂例如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，也可以包括润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石粉。相似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊剂中的填充剂。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬
剂和/或酏剂，活性剂可以与多种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料、与乳化剂和/或助悬剂以及与稀释剂例如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合合并。
[0493]
对于口服施用，化合物或药物组合物优选通过口服摄取，特别是通过吞咽施用。因此，可以施用化合物或药物组合物以通过口腔进入胃肠道，这也可以称为“口服-胃肠道”施用。
[0494]
可选择的是，所述化合物或药物组合物可以以栓剂或阴道栓剂(pessary)的形式施用，或者可以以凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂或敷粉(dusting powder)的形式局部施用。本发明化合物也可以是经皮(dermally)或透皮施用，例如通过使用皮肤贴剂经皮或透皮施用。
[0495]
所述化合物或药物组合物也可以通过持续释放系统施用。持续释放组合物的适合的实例包括成形制品(shaped article)例如膜剂或微囊形式的半渗透聚合物基质。持续释放基质包括例如聚丙交酯、l-谷氨酸和γ-乙基-l-谷氨酸的共聚物、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)、乙烯乙酸乙烯酯或聚-d-(-)-3-羟基丁酸。持续释放药物组合物还包括脂质体包封的化合物。因此，本发明还涉及含有本发明化合物的脂质体。
[0496]
所述化合物或药物组合物也可以通过肺途径、直肠途径或眼途径施用。对于眼用途，可将它们配制成在等张的、ph调节的、无菌盐水中的微粉化混悬剂，或优选地配制成在等张的、ph调节的、无菌盐水中的溶液剂，任选与防腐剂如例如苯扎氯铵组合。可选择的是，可以将它们配制成软膏剂例如凡士林。
[0497]
还设想制备用于肺施用、特别是吸入的式(i)化合物的干粉制剂。可以通过在导致基本上无定形的玻璃态或基本上结晶的生物活性粉末的条件下喷雾干燥来制备此类干粉。因此，可以根据乳化/喷雾干燥方法制备本发明化合物的干粉。
[0498]
对于局部应用于皮肤，可以将所述化合物或药物组合物配制成适合的软膏剂，其含有混悬或溶解在例如具有以下物质中的一种或多种的混合物中的活性化合物：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。可选择的是，可以将它们配制成适合的洗剂或乳膏剂，其混悬或溶解在以下物质中的一种或多种的混合物中：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、鲸蜡醇酯(cetyl ester)蜡、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[0499]
因此，本发明涉及本文提供的化合物或药物组合物，其中相应的化合物或药物组合物通过以下任何一种施用：口服途径；局部途径，包括通过经皮、鼻内、眼、口含或舌下途径；使用注射技术或输注技术的非肠道途径，包括通过皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、胸骨内、心室内、尿道内或颅内途径；肺途径，包括通过吸入或吹入疗法；胃肠道途径；子宫内途径；眼内途径；皮下途径；眼途径，包括通过玻璃体内或前房内途径；直肠途径；或阴道途径。优选的施用途径是口服施用或非肠道施用。对于本文提供的每种化合物或药物组合物，特别优选的是通过口服(特别是通过口服摄入)施用相应的化合物或药物组合物。
[0500]
通常，临床医师将确定最适合于单个个体的实际剂量。任何特定的单个个体的特别剂量水平和施用频率可以不同，取决于多种因素，包括所用的特别化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速度、药物组合、特别病症的严重程度和接受疗法的单个个体。
[0501]
用于给人(约70kg体重)口服施用的本发明的化合物的建议的、但是非限制性的剂量可以是每单位剂量0.05-2000mg、优选0.1mg-1000mg活性成分。单位剂量可以每天施用1-3次。单位剂量也可以每周施用1-7次，例如每天施用不超过1次。应当理解，可能有必要根据患者/个体的年龄和体重以及所治疗病症的严重程度对剂量进行常规改变。确切的剂量以及施用途径最终将由主治医师或兽医决定。
[0502]
式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物可以以单一疗法施用(例如，不伴随施用任何其它治疗剂，或不伴随施用针对用式(i)化合物治疗或预防的同一疾病的任何其它治疗剂)。因此，本发明涉及用于癌症、新生血管性眼病、炎性疼痛或炎性疾病的单一疗法治疗的式(i)化合物或相应的药物组合物。特别的是，本发明涉及式(i)化合物或相应的药物组合物的单一治疗性施用，不伴随施用任何其它抗癌剂和/或不伴随施用任何其它抗新生血管性眼病的活性剂和/或不伴随施用任何另外的镇痛剂和/或不伴随施用任何另外的抗炎剂。
[0503]
然而，式(i)化合物或包含式(i)化合物的药物组合物也可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。如果式(i)化合物与对同一种疾病或病症具有活性的第二种治疗剂组合使用，则每种化合物的剂量可能不同于相应化合物单独使用时的剂量，特别地，可以使用更低剂量的每种化合物。式(i)化合物与一种或多种另外的治疗剂的组合可以包含同时/伴随施用的式(i)化合物和另外的治疗剂(在单一药物制剂中或在分开的药物制剂中)或者依次/分开施用的式(i)化合物或另外的治疗剂。如果依次施用，则可以首先施用本发明的式(i)化合物或一种或多种另外的治疗剂。如果同时施用，则一种或多种另外的治疗剂可以与式(i)化合物包含在相同的药物制剂中，或者它们可以在两种或更多种不同的(分开的)药物制剂中施用。
[0504]
优选地，在治疗或预防癌症的情况下，与本发明化合物组合施用的一种或多种另外的治疗剂是抗癌药物。与根据本发明的式(i)化合物组合施用的一种或多种抗癌药物可以例如选自：肿瘤血管生成抑制剂(例如蛋白酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂或血管内皮生长因子受体激酶抑制剂)；细胞毒性药物(例如抗代谢物，例如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢物)；抗有丝分裂剂(例如微管稳定药物或抗有丝分裂生物碱)；铂配合物；抗肿瘤抗生素；烷化剂(例如氮芥或亚硝基脲)；内分泌剂(例如肾上腺皮质类固醇、雄激素、抗雄激素、雌激素、抗雌激素、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂或生长抑素类似物)；或靶向在肿瘤细胞中过表达和/或以其它方式参与去调节(或错误调节)的特定代谢途径的酶或受体的化合物(例如atp和gtp磷酸二酯酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂(例如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，例如abelson蛋白酪氨酸激酶抑制剂)和多种生长因子、其受体和相应的激酶抑制剂(例如表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂和血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂)；甲硫氨酸、氨基肽酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、环加氧酶抑制剂(例如，环加氧酶-1或环加氧酶-2抑制剂)、拓扑异构酶抑制剂(例如，拓扑异构酶i抑制剂或拓扑异构酶ii抑制剂)、聚adp核糖聚合酶抑制剂(parp抑制剂)和表皮生长因子受体(egfr)抑制剂/拮抗剂。
[0505]
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的烷化剂可以是例如氮芥(例如环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)(氮芥(chlormethine))、乌拉莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、异
环磷酰胺、苯达莫司汀或曲磷酰胺)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、链佐星、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、泼尼莫司汀、雷莫司汀或司莫司汀)、磺酸烷基酯(例如白消安、甘露舒凡或曲奥舒凡)、氮丙啶(例如六甲蜜胺(六甲蜜胺(altretamine))、三亚乙基蜜胺、thiotepa(n,n’n
’‑
三亚乙基硫代磷酰胺)、卡波醌或三亚胺醌(triaziquone))；肼(例如丙卡巴肼)、三嗪(例如达卡巴嗪)或咪唑并四嗪(例如替莫唑胺)。
[0506]
可以用作与本发明化合物组合的抗癌药物的铂配合物可以是例如顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂或四硝酸三铂。
[0507]
可用作与本发明化合物组合的抗癌药物的细胞毒性药物可以是例如抗代谢物，包括叶酸类似物抗代谢物(例如氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞或雷替曲塞)、嘌呤类似物抗代谢物(例如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、6-巯嘌呤(包括其前药形式硫唑嘌呤)、喷司他丁或6-硫鸟嘌呤)和嘧啶类似物抗代谢物(例如阿糖胞苷、地西他滨、5-氟尿嘧啶(包括其前药形式卡培他滨和替加氟)、氟尿苷、吉西他滨、依诺他滨或沙帕他滨)。
[0508]
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的抗有丝分裂剂可以是例如紫杉烷(例如多西他赛、拉罗他赛、奥他赛、紫杉醇(paclitaxel)/紫杉醇(taxol)、替司他赛或nab-紫杉醇(例如))、长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱、长春氟宁、长春地辛或长春瑞滨)、埃坡霉素(例如埃坡霉素a、埃坡霉素b、埃坡霉素c、埃坡霉素d、埃坡霉素e或埃坡霉素f)或埃坡霉素b类似物(例如伊沙匹隆/氮杂埃坡霉素b)。
[0509]
可以与本发明的化合物组合用作抗癌药物的抗肿瘤抗生素可以是例如蒽环(例如阿柔比星、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星或佐柔比星)、蒽二酮(例如米托蒽醌或匹克蒽醌)或从链霉菌属分离的抗肿瘤抗生素(例如放线菌素(包括放线菌素d)、博来霉素、丝裂霉素(包括丝裂霉素c)或普卡霉素)。
[0510]
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的酪氨酸激酶抑制剂可以是例如阿昔替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼洛替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、尼达尼布、普纳替尼、凡德他尼或威罗菲尼。
[0511]
可用作与本发明化合物组合的抗癌药物的拓扑异构酶抑制剂可以是例如拓扑异构酶i抑制剂(例如伊立替康、拓扑替康、喜树碱、贝洛替康、卢比替康或片层状蛋白d)或拓扑异构酶ii抑制剂(例如安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷或多柔比星)。
[0512]
可用作与本发明化合物组合的抗癌药物的parp抑制剂可以是例如尼拉帕尼、奥拉帕尼、鲁卡帕尼、他拉唑帕尼、维利帕尼、帕米帕尼(bgb-290)、bmn-673、cep 9722、mk 4827、e7016或3-氨基苯甲酰胺。
[0513]
可用作与本发明化合物组合的抗癌药物的egfr抑制剂/拮抗剂可以是例如吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、阿法替尼、来那替尼、奥希替尼、布加替尼、达克替尼、凡德他尼、培利替尼、卡奈替尼、埃克替尼、波齐替尼、abt-414、av-412、pd 153035、pki-166、bms-690514、cudc-101、ap26113、xl647、西妥昔单抗、帕尼单抗、扎芦木单抗、尼妥珠单抗或马妥珠单抗。
[0514]
其它抗癌药物也可以与本发明化合物组合使用。抗癌药物可包括生物或化学分子，如tnf相关的凋亡诱导配体(trail)、他莫昔芬、安吖啶、贝沙罗汀、雌莫司汀、伊罗富芬、曲贝替定、西妥昔单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗、吉妥珠单
抗、阿伏西地、塞利西利、氨基乙酰丙酸、氨基乙酰丙酸甲酯、依非昔罗、卟吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬、维替泊芬、阿利维a酸、维甲酸、阿那格雷、三氧化二砷、阿曲生坦、硼替佐米、卡莫氟、塞来昔布、地美可辛、来司洛莫、依沙曲星、依托格鲁、氯尼达明、硫蒽酮、马索罗酚、二溴甘露醇、米托胍、米托坦、奥利默森、奥马西汀、西替马吉恩、ceradenovec、替加氟、睾内酯、噻唑呋林、替吡法尼(tipifarnib)、伏立诺他、iniparib或copanlisib。
[0515]
针对癌症或涉及增殖性疾病的肿瘤标志物/因子/细胞因子的生物药物，如抗体、抗体片段、抗体构建体(例如单链构建体)和/或修饰的抗体(如cdr移植的抗体、人源化抗体、“完全人”抗体等)也可用于与本发明化合物的共同治疗方法中。此类生物分子的实例是抗-her2抗体(例如曲妥珠单抗、)、抗-cd20抗体(例如利妥昔单抗、cd20抗体(例如利妥昔单抗、)、抗-cd19/cd3构建体(参见例如ep1071752)和抗-tnf抗体(参见例如taylor pc,curr opin pharmacol,2003,3(3):323-328)。与本发明化合物一起用于共同治疗方法的另外的抗体、抗体片段、抗体构建体和/或修饰的抗体可见于例如：taylor pc,curr opin pharmacol,2003,3(3):323-328；或roxana a,maedica,2006,1(1):63-65。
[0516]
可以与本发明化合物组合使用的抗癌药物可以特别地是靶向ctla-4、pd-1、pd-l1、tim3、lag3、ox40、csf1r、ido或cd40中的任一种的免疫肿瘤学治疗剂(例如抗体(例如单克隆抗体或多克隆抗体)、抗体片段、抗体构建体(例如单链构建体)或修饰的抗体(例如cdr-移植的抗体、人源化抗体或“完全人”抗体)。此类免疫肿瘤学治疗剂包括例如抗-ctla-4抗体(特别是拮抗性或途径阻断性抗-ctla-4抗体；例如伊匹木单抗或曲美木单抗)、抗-pd-1抗体(特别是拮抗性或途径阻断性抗pd-1抗体；例如纳武单抗(bms-936558)、帕博利珠单抗(mk-3475)、匹立单抗(ct-011)、amp-224或ape02058)。抗-pd-l1抗体(特别是途径阻断性抗-pd-l1抗体；例如bms-936559、medi4736、mpdl3280a(rg7446)、mdx-1105或medi6469)、抗-tim3抗体(特别是途径阻断性抗-tim3抗体)、抗-lag3抗体(特别是拮抗性或途径阻断性抗-lag3抗体；例如bms-986016、imp701或imp731)、抗-ox40抗体(特别是激动性抗-ox40抗体；例如medi0562)、抗-csf1r抗体(特别是途径阻断性抗-csf1r抗体；例如imc-cs4或rg7155)、抗-ido抗体(特别是途径阻断性抗-ido抗体)或抗-cd40抗体(特别是激动性抗-cd40抗体；例如cp-870,893或chi lob 7/4)。此外，免疫肿瘤学治疗剂为本领域公知的并且描述在如下文献中，例如：kyi c等人,febs lett,2014,588(2):368-76；intlekofer am等人,j leukoc biol,2013,94(1):25-39；callahan mk等人,j leukoc biol,2013,94(1):41-53；ngiow sf等人,cancer res,2011,71(21):6567-71；和blattman jn等人,science,2004,305(5681):200-5。
[0517]
特别有利的是施用式(i)化合物或包含式(i)化合物与免疫检查点抑制剂的药物组合物，优选针对ctla-4、pd-1或pd-l1的抗体(或其抗原结合片段或抗体构建体)的组合。相应的实例特别包括：抗-ctla-4抗体伊匹木单抗或曲美木单抗的任一种，抗-pd-l1抗体纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、amp-224或amp-514的任一种，和/或抗-pd-l1抗体阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、kn035或ck-301的任一种。因此，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐或包含上述实体的任一种与药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防癌症，其中将所述化合物或药物组合物与一种或多种免疫检查点抑制剂组合施用，其中所述一种或
多种免疫检查点抑制剂优选选自抗-ctla-4抗体、抗-pd-1抗体和/或抗-pd-l1抗体；更优选地，所述一种或多种免疫检查点抑制剂选自伊匹木单抗、曲美木单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、amp-224、amp-514、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、kn035和ck-301。
[0518]
上述涉及的组合可以方便地以药物制剂的形式使用。此类组合的各个组分可以通过任何方便的途径在单独或组合的药物制剂中依次或同时/伴随施用。当依次施用时，可以首先施用本发明化合物(即式(i)化合物或其药学上可接受的盐)或另外的治疗剂。当同时施用时，组合可以在相同的药物组合物中或在不同的药物组合物中施用。当在同一制剂中组合时，应当理解，两种或更多种化合物必须是稳定的并且彼此相容并且与制剂的其它组分相容。当单独配制时，它们可以以任何方便的制剂提供。
[0519]
式(i)化合物还可以与物理疗法例如放射疗法组合施用。放射疗法可以在施用本发明化合物之前、之后或同时开始。例如，放射疗法可以在施用式(i)化合物之后约1至10分钟、约1至10小时或约24至72小时开始。个体/患者暴露于辐射，优选γ辐射，其中辐射可以以单剂量或以历经数小时、数天和/或数周施用的多剂量提供。γ辐射可以根据标准放射治疗方案使用标准剂量和方案递送。
[0520]
因此，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐，或包含与药学上可接受的赋形剂组合的任何上述实体的药物组合物，其用于治疗或预防癌症，其中化合物或药物组合物与一种或多种抗癌药物(包括上文所述的任何一种或多种特定抗癌药物)组合和/或与放射疗法组合施用。
[0521]
然而，式(i)化合物也可用于单一疗法，特别是用于癌症的单一疗法的治疗或预防(即在用式(i)化合物的治疗终止之前不施用任何其它抗癌剂)。因此，本发明还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐，或包含与药学上可接受的赋形剂组合的任何上述实体的药物组合物，其用于癌症的单一疗法的治疗或预防。
[0522]
此外，式(i)化合物-与一种或多种另外的抗癌剂(包括上述任何示例性抗癌剂)组合或不与任何另外的抗癌剂组合-也可以与止吐剂组合施用。止吐剂可以例如选自阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、氯氮平、达唑必利、多拉司琼、格拉司琼、来立司琼、甲氧氯普胺、米安色林、米氮平、奥氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼(例如单独的帕洛诺司琼或帕洛诺司琼与奈妥匹坦的组合)、喹硫平、雷莫司琼、利卡司琼、托烷司琼、扎托司琼、氯氮平、赛庚啶、羟嗪、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、屈大麻酚、纳比龙、四氢大麻酚、阿立必利、溴必利、氯丙嗪、氯波必利、多潘立酮、氟哌啶醇、羟嗪、伊托必利、甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、丙氯拉、硫乙拉、曲美苄胺、赛克力、茶苯海明、苯海拉明、羟嗪、敏克静、普鲁米近、阿托品、苯海拉明、豕豆素、东莨菪碱、阿瑞匹坦、卡索匹坦、依洛匹坦、福沙匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、罗拉匹坦、维替匹坦、草酸铈、地塞米松、劳拉西泮、咪达唑仑、丙泊酚或其组合。优选地，止吐剂是5-ht3拮抗剂(或“司琼”)，例如阿洛司琼、阿扎司琼、贝美司琼、西兰司琼、氯氮平、达唑必利、多拉司琼、格拉司琼、来立司琼、甲氧氯普胺、米安色林、米氮平、奥氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼(任选与奈妥匹坦组合)、喹硫平、雷莫司琼、利卡司琼、托烷司琼或扎托司琼。特别优选的止吐剂为帕洛诺司琼。
[0523]
根据本发明治疗的个体或患者可以为动物(例如非人动物)。优选地，个体/患者为哺乳动物。更优选地，个体/患者是人(例如男性人或女性人)或非人哺乳动物(例如豚鼠、仓
鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、猫、马、猴、猿、狨猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、绵羊、牛或猪)。最优选地，根据本发明治疗的个体/患者为人。
[0524]
如本文所用，术语障碍或疾病的“治疗”是本领域众所周知的。障碍或疾病的“治疗”意味着在患者/个体中怀疑或已经诊断出障碍或疾病。疑似患有障碍或疾病的患者/个体通常显示特定的临床和/或病理症状，本领域技术人员可以容易地将这些症状归因于特定的病理状况(即诊断障碍或疾病)。
[0525]
例如，障碍或疾病的“治疗”可能导致障碍或疾病的进展停止(例如症状没有恶化)或延迟障碍或疾病的进展(如果进展停止仅具有短暂的性质)。障碍或疾病的“治疗”还可能导致患有障碍或疾病的个体/患者的部分反应(例如症状改善)或完全反应(例如症状消失)。因此，障碍或疾病的“治疗”也可以指障碍或疾病的改善，这可能例如导致障碍或疾病的进展停止或者障碍或疾病进展的延迟。此类部分或完全反应后可能会复发。应当理解，个体/患者可能对治疗有广泛的反应(例如上文所述的示例性反应)。障碍或疾病的治疗特别可以包括治愈性治疗(优选导致完全反应并且最终治愈障碍或疾病)和缓和性治疗(包括症状缓解)。
[0526]
如本文所用，术语“预防”障碍或疾病也是本领域众所周知的。例如，怀疑易于患有障碍或疾病的患者/个体可以特别受益于障碍或疾病的预防。个体/患者可能对障碍或疾病具有易感性或倾向，包括但不限于遗传倾向。此类倾向可以通过标准方法或测定，使用例如遗传标志物或表型指示物来确定。应当理解，根据本发明预防的障碍或疾病尚未在患者/个体中诊断或不能在患者/个体中诊断(例如患者/个体未显示任何临床或病理症状)。因此，术语“预防”包括在主治医师诊断或确定或可以诊断或确定任何临床和/或病理症状之前使用本发明化合物。
[0527]
应当理解，本发明特别涉及本文所述的特征和实施方案的每种和每一个组合，包括一般性和/或优选的特征/实施方案的任何组合。特别地，本发明特别涉及针对式(i)或(ia)中所包含的多种基团和变量所给出的含义(包括一般性的和/或优选的含义)的每种组合。
[0528]
在本说明书中，引用了许多对比文件，包括专利申请和科学文献。通过引用将这些文献的公开内容全部合并入本文中，但是它们被认为与本发明的专利性无关。更特别地，通过引用将所有参考的文献合并入本文，通过引用合并入本文的程度就如同将每一篇单独的文献具体地、逐一地列出一样。
[0529]
本说明书中对任何在先出版物(或从其衍生的信息)的引用不视为或不应视为认可或承认或以任何形式暗示相应的在先出版物(或从其衍生的信息)构成本说明书所涉及的技术领域的公知常识的组成部分。
[0530]
本发明还通过示例性附图描述：
[0531]
图1:抗-pd-1组和抗-pd1 实施例25组在ct26肿瘤模型中的全部肿瘤消退的比较(参见实施例212)。
[0532]
图2:pan02肿瘤模型中的平均肿瘤体积(参见实施例213)。
[0533]
图3:pan02肿瘤模型中的平均肿瘤体积(参见实施例214)。
[0534]
图4:mca205肿瘤模型中的平均肿瘤体积(参见实施例215)。
[0535]
现在将通过参照以下实施例来描述本发明，这些实施例仅为示例性的并且不应被
解释为对本发明范围的限制。
实施例
[0536]
本节中描述的式(i)化合物，特别包括实施例1-210，由它们的化学式和它们相应的化学名称定义。在任何化学式与本文所示的相应化学名称冲突的情况下，本发明既涉及该化学式所定义的化合物，又涉及该化学名称所定义的化合物，并且特别涉及该化学式所定义的化合物。
[0537]
缩写：
[0538]
下列缩写用于试验方法。
[0539]
ac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酰基
[0540]
boc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁氧基羰基
[0541]
bop
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐
[0542]
bret
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
生物发光共振能量转移
[0543]
camp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
环腺苷一磷酸
[0544]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0545]
diad
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
偶氮二甲酸二异丙酯
[0546]
dipea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二异丙基乙基胺
[0547]
dma
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二甲基乙酰胺
[0548]
dmap
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
4-二甲基氨基吡啶
[0549]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二甲基甲酰胺
[0550]
dmf-dma
ꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
[0551]
dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲亚砜
[0552]
dna
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
脱氧核糖核酸
[0553]
epac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
camp活化的交换蛋白
[0554]
etoac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0555]
gfp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
绿色荧光蛋白
[0556]
hatu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
[0557]
hek
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
人胚肾
[0558]
hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相色谱法
[0559]
khmds
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
[0560]
lc-ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
液相色谱-质谱
[0561]
lda
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二异丙基氨基锂
[0562]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0563]
n-buli
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
正丁基锂
[0564]
nmr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
核磁共振
[0565]
ppm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
份/百万
[0566]
ps
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
聚苯乙烯
[0567]
rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温
[0568]
tbaf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四丁基氟化铵
[0569]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0570]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0571]
tlc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
薄层色谱法
[0572]
uplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
超高效液相色谱
[0573]
通用条件:
[0574]
所有试剂均为商品级，并且无需进一步纯化即使用。反应通常使用无水溶剂在惰性气氛中进行。指示的反应温度为选点(setpoint)温度。微波辐射下的反应在自动调节的功率下进行；指示的反应时间相当于在反应混合物冷却之前处于选点温度的时间。有机层通常经硫酸钠或硫酸镁干燥或通过spe single fritterd柱过滤。使用预涂硅胶f-254板进行薄层色谱。使用isolera 4系统进行快速柱色谱，如果未指定，则使用snap柱kp-sil。在特定情况下，可以使用snap kp-nh或interchim pf-15sihp-f0025(15μm)柱。在通过快速色谱纯化后，通常将实施例在乙醚或二异丙基醚或戊烷中研磨，然后在70℃真空干燥过夜。实施例通常以10-100mg的规模合成。
[0575]
使用带有光电二极管阵列检测器(190-400nm)的waters acquity uplc h-级系统监测反应并且表征化合物。使用acquity csh c18 1.7μm 2.1
×
30mm柱。流动相由a和b的梯度组成：a为包含0.025％三氟乙酸的水，b为包含0.025％三氟乙酸的乙腈。流速为0.8ml/分钟。所有分析均在55℃进行。uplc系统与waters sqd2平台联用。所有质谱均为全扫描试验(质量范围100-800amu)。使用正电喷雾电离获得质谱。
[0576]
制备型lc-ms使用配备2767样品管理器、2525泵、能够形成分析和制备模式的光电二极管阵列检测器(190-400nm)的waters hplc系统进行。xselect csh c18 3.5μm 4.6
×
50mm柱用于分析模式，csh c18 5μm 19
×
100mm柱用于制备模式。在两种情况下，流动相均由a和b的梯度组成：a为包含0.1％甲酸的水，b为包含0.1％甲酸的乙腈。在分析模式下流速为1ml/分钟，在制备模式下流速为25ml/分钟。所有lc-ms分析/纯化均在室温进行。hplc系统与waters acquity qda检测器联用。所有质谱均为全扫描试验(质量范围100-800amu)。使用正电喷雾电离获得质谱。
[0577]
全部nmr试验均使用brucker amx-400光谱仪记录。列出了相对于残留dmso(2.50ppm)的质子化学位移。将拆分模式指定为s(单峰)；d(双峰)；dd(双双峰)；t(三重峰)；dt(双三重峰)；td(三双峰)；tt(三三重峰)；q(四重峰)；quint(五重峰)；m(多重峰)；bs(宽单峰)；bd(宽双峰)。
[0578]
通用操作和方法：
[0579]
通用方法i-a:使用bop的酰胺偶联
[0580]
在羧酸(1当量)在dmf中的溶液(0.1m)中加入胺(1.2当量)、二异丙基乙基胺(2当量)和bop(1.2当量)。将反应混合物在rt搅拌1小时。用etoac稀释反应混合物，用盐水洗涤，干燥，然后浓缩。指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0581]
通用方法i-b:使用hatu的酰胺偶联
[0582]
在羧酸(1当量)在dmf中的溶液(0.1m)中加入胺(1.2当量)、二异丙基乙基胺(2当量)和hatu(1.2当量)。将反应混合物在rt搅拌1小时。用etoac稀释反应混合物，用盐水洗涤，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0583]
通用方法ii-a:boc裂解
[0584]
将boc-保护的胺(1当量)在dcm/tfa混合物(1/1,0.1m)中的溶液在rt搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干。将得到的残留物溶于dcm，用碳酸钾饱和溶液和盐水洗涤，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗产物，得到期望的化合物。
[0585]
通用方法ii-b:boc裂解
[0586]
将boc-保护的胺(1当量)在dcm/tfa混合物(1/1,0.1m)中的溶液在rt搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干。将得到的残留物溶于dcm，加入在乙醚中的hcl 2m。过滤得到的沉淀，然后真空干燥，得到期望的化合物，为其盐酸盐形式。
[0587]
通用方法ii-c:boc裂解
[0588]
将boc-保护的胺(1当量)在dcm/tfa混合物(1/1,0.1m)中的溶液在rt搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干。将得到的残留物溶于甲醇，然后通过scx树脂过滤，回收游离碱。浓缩溶液后，将残留物溶于甲醇，加入在甲醇中的hcl 1.25m。浓缩溶液，得到期望的化合物，为其盐酸盐形式。
[0589]
通用方法iii-a:还原氨基化
[0590]
在胺(1当量)在thf中的溶液(0.1m)中加入醛(1.2当量)、nabh(oac)3(2当量)和乙酸(1当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。用etoac稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0591]
通用方法iii-b:还原氨基化
[0592]
在胺(1当量)在thf中的溶液(0.1m)中加入醛(1.2当量)、nabh(oac)3(2当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。用etoac稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0593]
通用方法iv-a:酯水解
[0594]
将酯(1当量)在hcl 1n水溶液中的混悬液(0.1m)在150℃在微波辐射下搅拌5分钟。将得到的溶液浓缩至干。如果需要，通过制备型lc-ms纯化残留物，否则将其简单在乙醚或戊烷中研磨，得到期望的化合物。
[0595]
通用方法iv-b:酯水解
[0596]
将甲酯(1当量)在hcl 1n水溶液/二烷混合物(7/3,0.1m)中的溶液在150℃在微波辐射下搅拌5分钟。将得到的溶液浓缩至干。如果需要，通过制备型lc-ms纯化残留物，否则将其简单在乙醚或戊烷中研磨，得到期望的化合物。
[0597]
通用方法v-a:皂化
[0598]
在酯(1当量)在thf中的溶液(0.2m)中加入lioh 1m水溶液(2当量)。将反应混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，得到期望的化合物。
[0599]
通用方法v-b:皂化
[0600]
在酯(1当量)在thf中的溶液(0.2m)中加入lioh 1m水溶液(2当量)。将反应混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至rt，用hcl 1n水溶液酸化，用dcm萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。如果需要，通过制备型lc-ms纯化残留物，否则将其简单在乙醚或戊烷中研磨，得到期望的化合物。
[0601]
通用方法v-c:皂化
[0602]
在酯(1当量)在thf中的溶液(0.2m)中加入lioh 1m水溶液(2当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。浓缩反应混合物，以去除thf，用水稀释，用乙醚萃取。用hcl 1n水溶液酸化水层。过滤得到的沉淀。如果需要，通过制备型lc-ms纯化残留物，否则将其简单在乙醚或戊烷中研磨，得到期望的化合物。
[0603]
通用方法v-d:皂化
[0604]
在酯(1当量)在二烷中的溶液(0.2m)中加入lioh 1m水溶液(4当量)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至rt，用hcl 1n水溶液酸化，用dcm萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。如果需要，通过制备型lc-ms纯化残留物，否则将其简单在乙醚或戊烷中研磨，得到期望的化合物。
[0605]
通用方法v-e:皂化
[0606]
在酯(1当量)在thf中的溶液(0.2m)中加入lioh 1m水溶液(2当量)。将反应混合物在70℃搅拌过夜。直接通过制备型lc-ms纯化反应混合物，得到期望的化合物。
[0607]
通用方法v-f:皂化
[0608]
在酯(1当量)在二烷中的溶液(0.2m)中加入lioh 1m水溶液(2当量)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，得到期望的化合物。
[0609]
通用方法vi-a:酯的α-芳基化
[0610]
在-15℃在氩气气氛中在酯(1.7当量)在甲苯中的溶液(0.2m)中滴加在thf中的lda 1m(1.6当量)。将反应混合物在-15℃搅拌15分钟，然后使其温至rt。加入溴芳烃(1当量)和{(pt-bu3)pdi}2(5mol％)。将反应混合物在rt搅拌过夜。用hcl 1n水溶液水解反应混合物，用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0611]
通用方法vi-b:酯的α-芳基化
[0612]
在-15℃在氩气气氛中在酯(1.7当量)在甲苯中的溶液(0.2m)中滴加在thf中的lda 1m(1.6当量)。将反应混合物在-15℃搅拌15分钟，然后使其温至rt。加入卤代-(杂)芳烃(1当量)和pd(pt-bu3)2。将反应混合物在rt搅拌过夜。用hcl 1n水溶液水解反应混合物，用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0613]
通用方法vii-a:使用负碳离子的亲核芳族取代
[0614]
在0℃在氩气气氛中在甲腈(1当量)在甲苯中的溶液(0.2m)中滴加在thf中的khmds 1m(1.05当量)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后使其温至rt。加入卤代-杂芳烃(2.5当量)。将反应混合物在rt搅拌40分钟。用氯化铵饱和溶液水解反应混合物，用dcm萃取。用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0615]
通用方法vii-b:使用乙腈的亲核芳族取代
[0616]
在-78℃在乙腈(3.4当量)在thf中的溶液(0.2m)中加入在thf中的n-buli 1.6m(3.3当量)。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟。滴加卤代-杂芳烃(1当量)在thf中的溶液(0.4m)。使反应混合物温至rt，并且在rt搅拌2小时。用水水解反应混合物，然后用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0617]
通用方法vii-c:使用脂族醇的亲核芳族取代
[0618]
在0℃在脂族醇(1.3当量)在dma中的溶液(0.12m)中加入氢化钠(1.4当量)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟。加入卤代-杂芳烃(1当量)在dma中的溶液(0.4m)。将反应混合物在150℃在微波辐射下搅拌10分钟。用氯化铵饱和溶液水解反应混合物，然后用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0619]
通用方法viii-a:饱和碳/杂环合成
[0620]
在酯或氰化物(1当量)在dma中的溶液(0.1m)中加入氢化钠(2当量)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟。加入二-卤代烷(1当量)。将反应混合物在rt搅拌5小时。用氯化铵饱和溶液水解反应混合物，然后用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0621]
通用方法viii-b:饱和含氮杂环合成
[0622]
在伯胺(1.3当量)在乙腈中的溶液(0.1m)中加入碳酸钾(2当量)和二-卤代烷化合物(1当量)。将反应混合物在85℃搅拌6天。将反应混合物冷却至0℃，用水水解，用dcm萃取。干燥有机层，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0623]
通用方法ix-a:使用聚合物-结合的三苯膦的mitsunobu
[0624]
在苯酚(1当量)在thf中的溶液(0.1m)中加入diad(1.6当量)、ps-三苯膦(2.2当量)和脂族醇(1.5当量)。使用定轨振荡器将反应混合物在rt搅拌过夜。过滤反应混合物，用etoac稀释，用盐水洗涤，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0625]
通用方法ix-b:mitsunobu
[0626]
在苯酚(1当量)在thf中的溶液(0.1m)中加入diad(1.5当量)、三苯膦(1.5当量)和脂族醇(1.5当量)。将反应混合物在rt搅拌3小时。用dcm稀释反应混合物，用盐水洗涤，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0627]
通用方法x:使用苯酚的亲核取代
[0628]
在苯酚(1当量)在dmf中的溶液(0.1m)中加入碳酸钾(2当量)和亲电试剂(1.5当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用水水解。过滤得到的沉淀。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0629]
通用方法xi-a:甲腈水化
[0630]
在甲腈(1当量)在dmso中的溶液(0.2m)中加入碳酸钾(1当量)和在水中的h2o
2 30％(2当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。将水加入到反应混合物中。过滤得到的沉淀，用水洗涤，然后在70℃用p2o5真空干燥。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0631]
通用方法xi-b:甲腈水化
[0632]
将甲腈(1当量)在浓h2so4中的溶液(0.2m)在rt搅拌过夜。将反应混合物倾入碎冰，然后加入碳酸钾，直至达到ph 8。过滤得到的沉淀，用水洗涤后，在70℃用p2o5真空干燥。将得到的固体混悬于dcm，过滤。浓缩得到的滤液，得到期望的化合物。
[0633]
通用方法xi-c:甲腈水化/水解
[0634]
将甲腈(1当量)在hcl 12n水溶液中的溶液(0.1m)在100℃搅拌2小时。将反应混合
物浓缩至干，与甲苯共蒸发，然后在70℃真空干燥，得到期望的化合物。
[0635]
通用方法xii:由伯酰胺合成甲酯
[0636]
在伯酰胺(1当量)在甲醇中的溶液(0.1m)中加入dmf-dma(6当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。加入甲醇钠(5当量)。将反应混合物在rt搅拌5小时。用水水解反应混合物，然后用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0637]
通用方法xiii:pd-催化的脂族醇的芳基化
[0638]
在溴-芳烃(1当量)在二烷中的溶液(0.1m)中加入碳酸铯(2当量)和脂族醇(6当量)。用氩气给反应混合物脱气10分钟，然后加入rockphospd g3(5mol％)。将反应混合物在90℃加热过夜。用氯化铵的饱和溶液稀释反应混合物，然后用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0639]
通用方法xiv:伯醇的甲硅烷基保护
[0640]
在伯醇(1当量)在dcm中的溶液(0.3m)中加入叔丁基-氯-二甲基-硅烷(1.8当量)、三乙胺(2.2当量)和dmap(0.1当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。用水水解反应混合物，然后用dcm萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0641]
通用方法xv-a:甲硅烷基脱保护
[0642]
在甲硅烷基-保护的苯酚(1当量)在thf中的溶液(0.1m)中加入在thf中的tbaf 1m(2当量)。将反应混合物在rt搅拌1小时，然后冷却至0℃，用水水解，并且用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0643]
通用方法xv-b:甲硅烷基脱保护
[0644]
在甲硅烷基-保护的苯酚(1当量)在甲醇中的溶液(0.2m)中加入在二烷中的hcl 4n(5当量)。将反应混合物在rt搅拌72小时，然后浓缩。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0645]
通用方法xvi:二醇的二-溴化
[0646]
在-78℃在n-溴琥珀酰亚胺(3当量)在dcm中的溶液(0.4m)中加入三苯膦(3当量)。将反应混合物在-78℃搅拌5分钟，然后加入在dcm中的二醇(1当量)(0.4m)。将反应混合物在rt搅拌3小时，然后浓缩至干。当指定时，通过快速色谱纯化得到的粗混合物，得到期望的化合物。
[0647]
通用方法xvii:伯醇的氧化
[0648]
在伯醇(1当量)在丙酮中的溶液(0.2m)中加入jones试剂(5当量)。将反应混合物在rt搅拌2.5小时。用naoh 6n水溶液水解反应混合物，直至达到ph 12，然后用乙醚洗涤。用hcl 1n水溶液将水层酸化回ph 4。过滤出得到的沉淀。用etoac萃取水层。干燥有机层，然后浓缩，得到羧酸，照此用于下一步。
[0649]
hcl盐制备：
[0650]-方法1:通过制备型lc-ms纯化后，在合并的级分中加入hcl 1n水溶液。冻干得到的溶液。在70℃真空干燥得到的固体。
[0651]-方法2:通过制备型lc-ms纯化后，浓缩合并的级分。将得到的残留物溶于dcm。加
入在乙醚中的hcl 2m。浓缩得到的溶液，并且将得到的固体与乙醚一起研磨，然后在70℃真空干燥。
[0652]-方法3:通过制备型lc-ms纯化后，在合并的级分中加入在二烷中的hcl 4m。浓缩得到的溶液。在70℃真空干燥得到的固体。
[0653]
化合物和实施例合成：
[0654]
本节描述了式(i)化合物的制备，称作“实施例”，以及合成中间体的制备，称作“化合物”。
[0655]
化合物1:4-[(1s)-1-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0656]
根据通用方法i-a，以4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-甲酸和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物1。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-20/80)，得到化合物1，为白色粉末，98％产率。m/z(m na)
:429
[0657]
化合物2:4-[(1s)-1-[(4-氨基四氢吡喃-4-羰基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0658]
根据通用方法ii-a，以化合物1开始得到化合物2，为黄褐色粉末，99％产率。m/z(m h)
:307
[0659]
化合物3:4-[(1s)-1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0660]
根据通用方法iii-a，以化合物2和2-苯氧基乙醛开始得到化合物3。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-94/6，然后在15μm柱上，dcm/meoh：100/0-97.5/2.5)，得到化合物3，为白色粉末，37％产率。m/z(m h)
:427
[0661]
实施例1:4-[(1s)-1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[0662][0663]
根据通用方法iv-a，以化合物3开始得到实施例1，为白色粉末，75％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.46(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.90-2.02(m,2h,ch2)；2.37-2.47(m,2h,ch2)；2.98-3.20(m,2h,nh-ch2)；3.27-3.34(m,2h,o-ch2)；3.85-3.94(m,2h,o-ch2)；4.19-4.27(m,2h,ph-o-ch2)；4.99(五重峰,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.96-7.01(m,3h,ar)；7.32(dd,j 8.7,7.3hz,2h,ar)；7.52(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.89(d,j 8.3hz,2h,ar)；9.13-9.24(m,1h,conh-ch)；9.76-9.93(d,j 7.1hz,2h,nh hcl盐)；12.85(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:413
[0664]
化合物4:4-[(1s)-1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基))]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0665]
根据通用方法iii-a，以化合物3和甲醛开始得到化合物4。通过快速色谱纯化(15μ
m柱，dcm/meoh：100/0-95/5)，得到化合物4，为白色粉末，37％产率。m/z(m h)
:441
[0666]
实施例2:4-[(1s)-1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[0667][0668]
根据通用方法iv-a，以化合物4开始得到实施例2。通过制备型lc-ms纯化，制备hcl盐(方法3)，得到实施例2，为黄褐色粉末，29％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.49(d,j 6.8hz,3h,ch-ch3)；1.95-2.10(m,2h,ch2)；2.43-2.46(m,2h,ch2)；2.74-2.90(m,3h,n-ch3)；3.09-3.29(m,2h,o-ch2)；3.33-3.53(m,1h,n-chahb)；3.58-3.72(m,1h,n-chahb)；3.87-4.03(m,2h,o-ch2)；4.25-4.39(m,2h,ph-o-ch2)；5.13(quint,j 6.8hz,1h,conh-ch-ch3)；6.88-7.02(m,3h,ar)；7.32(t,j 7.6hz,2h,ar)；7.50(d,j 7.8hz,2h,ar)；7.91(d,j 7.8hz,2h,ar)；9.03(bs,1h,conh-ch)；10.52(bs,1h,hcl盐)；12.86(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:427
[0669]
实施例3:n-[(1s)-1-(4-氨基甲酰基苯基)乙基]-4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺
[0670][0671]
根据通用方法i-a，以实施例2和在二烷中的nh
3 0.5m开始得到实施例3。通过制备型lc-ms纯化，得到实施例3，为白色粉末，58％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.41(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.60-1.73(m,2h,ch2)；1.95-2.05(m,2h,ch2)；2.28(s,3h,n-ch3)；2.67-2.74(m,2h,n-ch2)；3.26-3.39(m,2h,o-ch2)；3.71-3.78(m,2h,o-ch2)；3.95(t,j5.9hz,2h,ph-o-ch2)；5.08(五重峰,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.85-6.94(m,3h,ar)；7.22-7.32(m,3h,ar conh
a-hb)；7.40(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.80(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.88(bs,1h,conh
a-hb)；7.93(d,j 7.1hz,1h,conh-ch)。m/z(m h)
:426
[0672]
实施例4:n-[(1s)-1-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]乙基]-4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺
[0673][0674]
根据通用方法i-a，以实施例2和在thf中的甲胺2m开始得到实施例4。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-94/6)，得到实施例4，为白色粉末，64％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.41(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.61-1.73(m,2h,ch2)；1.95-2.04(m,2h,ch2)；2.28(s,3h,n-ch3)；2.66-2.72(m,2h,n-ch2)；2.77(d,j 4.5hz,3h,nh-ch3)；3.26-3.39(m,2h,o-ch2)；3.71-3.78(m,2h,o-ch2)；3.94(t,j 6.1hz,2h,ph-o-ch2)；5.04-5.12(m,1h,conh-ch-ch3)；6.84-6.93(m,3h,ar)；7.27(dd,j 8.6,7.3hz,2h,ar)；7.40(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.76(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.92(d,j 8.1hz,1h,conh-ch-ch3)；8.33(q,j 4.5hz,1h,conh-ch3)。m/z(m h)
:440
[0675]
实施例5:n-[(1s)-1-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]乙基]-4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-甲酰胺
[0676][0677]
根据通用方法i-a，以实施例2和在thf中的二甲胺2m开始得到实施例5。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-95/5)，得到实施例5，为黄褐色粉末，56％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.42(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.62-1.74(m,2h,ch2)；1.94-2.03(m,2h,ch2)；2.28(s,3h,n-ch3)；2.66-2.72(m,2h,n-ch2)；2.84-2.99(m,6h,n(ch3)2)；3.27-3.39(m,2h,o-ch2)；3.71-3.78(m,2h,o-ch2)；3.96(t,j 6.2hz,2h,ph-o-ch2)；5.03-5.12(m,1h,conh-ch-ch3)；6.85-6.94(m,3h,ar)；7.27(dd,j 8.6,7.3hz,2h,ar)；7.32(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.39(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.93(d,j 8.1hz,1h,conh-ch)。m/z(m h)
:454
[0678]
化合物5:4-[(1s)-1-[[4-[乙酰基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0679]
在化合物3(1当量)在dce中的溶液(0.1m)中加入乙酰氯(3当量)和三乙胺(2当量)。将反应混合物在rt搅拌1小时。用etoac稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥，然后浓缩。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-96.5/3.5；然后15μm柱,dcm/meoh：100/0-97/3)，得到化合物5，为白色粉末，24％产率。m/z(m h)
:469
[0680]
实施例6:4-[(1s)-1-[[4-[乙酰基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[0681][0682]
根据通用方法v-b，以化合物5开始得到实施例6，为白色固体，86％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.28(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.80-2.00(m,2h,ch2)；2.14(s,3h,n-co-ch3)；2.17-2.27(m,2h,ch2)；3.54-3.77(m,4h,co-n-ch2 o-ch2)；3.87(t,j 5.6hz,2h,o-ch2)；4.13(t,j 5.6hz,2h,ph-o-ch2)；4.93(五重峰,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.92-6.98(m,3h,ar)；7.30(dd,j 8.8,8.0hz,2h,ar)；7.36(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.69(d,j 7.1hz,1h,conh-ch)；7.84(d,j 8.2hz,2h,ar)；12.79(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:455
[0683]
化合物6:4-[(1s)-1-[[4-[(2-苯氧基乙酰基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0684]
根据通用方法i-a，以化合物2和苯氧基乙酸锂开始得到化合物6。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-95/5)，得到化合物6，为白色粉末，75％产率。m/z(m h)
:441
[0685]
实施例7:4-[(1s)-1-[[4-[(2-苯氧基乙酰基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[0686][0687]
将化合物6(1当量)在hcl 1n中的混悬液(0.1m)在150℃在微波辐射下搅拌5分钟。当转化完成一半时，用水稀释反应混合物，用etoac萃取，用盐水洗涤，并且干燥。将得到的残留物溶于thf(0.2m)。加入在水中的lioh 1m(4当量)。将反应混合物在rt搅拌1.5小时，然后用hcl 1n水溶液酸化至ph 1。用dcm萃取反应混合物，用盐水洗涤，并且干燥。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-90/10)，然后通过制备型lc-ms纯化，得到实施例7，为白色固体，15％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.34(d,j 7.0hz,3h,ch-ch3)；1.86-2.01(m,4h,ch2)；3.38-3.46(m,2h,o-ch2)；3.59-3.67(m,2h,o-ch2)；4.62(s,2h,ph-o-ch2)；4.94(五重峰,j 7.0hz,1h,conh-ch-ch3)；6.93-7.01(m,3h,ar)；7.29(dd,j 8.2,7.7hz,2h,ar)；7.38(d,j 8.0hz,2h,ar)；7.81-7.86(m,3h,ar o-ch
2-conh)；8.02(d,j 7.0hz,1h,conh-ch-ch3)；12.80(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:427
[0688]
化合物7:4-[(1s)-1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0689]
根据通用方法iii-a，以化合物2和2-(3-氯苯氧基)乙醛开始得到化合物7。通过快
速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-0/100)，得到化合物7，为白色粉末，49％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:461
[0690]
实施例8:4-[(1s)-1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[0691][0692]
根据通用方法iv-a，以化合物7开始得到实施例8，为白色固体，43％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.46(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.90-2.02(m,2h,ch2)；2.36-2.47(m,2h,ch2)；2.97-3.20(m,2h,nh-ch2)；3.30-3.46(m,2h,o-ch2)；3.85-3.94(m,2h,o-ch2)；4.22-4.31(m,2h,ph-o-ch2)；5.05(五重峰,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.97(dd,j 8.1,1.3hz,1h,ar)；7.03-7.09(m,2h,ar)；7.35(t,j 8.1hz,1h,ar)；7.52(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.89(d,j 8.3hz,2h,ar)；9.24(d,j 7.1hz,1h,conh-ch)；9.87(bs,2h,nh hcl盐)；12.84(bs,1h,co2h)。m/z(m[
35
cl] h)
:447
[0693]
化合物8:4-[(1s)-1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0694]
根据通用方法iii-a，以化合物7和甲醛开始得到化合物8，为无色油状物，85％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:475
[0695]
实施例9:4-[(1s)-1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[0696][0697]
根据通用方法iv-b，以化合物8开始得到实施例9。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法2)，得到实施例9，为黄褐色粉末，33％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz,80℃):1.49(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.83-1.96(m,2h,ch2)；2.15-2.26(m,2h,ch2)；3.02-3.60(m,7h,n-ch3 n-ch2 o-ch2)；3.79-3.88(m,2h,o-ch2)；4.17-4.24(m,2h,ph-o-ch2)；5.12(五重峰,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.87-6.92(m,1h,ar)；6.97-7.03(m,2h,ar)；7.30(t,j 8.5hz,1h,ar)；7.48(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.89(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m[
35
cl] h)
:461
2.47(m,2h,ch2)；2.98-3.19(m,2h,nh-ch2)；3.27-3.36(m,2h,o-ch2)；3.82-3.94(m,2h,o-ch2)；4.19-4.28(m,2h,ph-o-ch2)；5.05(五重峰,j 6.9hz,1h,conh-ch-ch3)；7.01(d,j 8.7hz,2h,ar)；7.36(d,j 8.7hz,2h,ar)；7.52(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.89(d,j 8.2hz,2h,ar)；9.22(d,j 6.9hz,1h,conh-ch)；9.86(bs,2h,nh hcl盐)；12.84(bs,1h,co2h)。m/z m[
35
cl] h)
:447
[0708]
化合物11:4-[(1s)-1-[[4-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0709]
根据通用方法iii-a，以化合物2和2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙醛开始得到化合物11，为黄色油状物，58％产率。m/z(m h)
:495
[0710]
实施例12:4-[(1s)-1-[[4-[2-[3-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[0711][0712]
根据通用方法iv-a，以化合物11开始得到实施例12。通过制备型lc-ms纯化，得到实施例12，为白色粉末，22％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.37(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.48-1.57(m,2h,ch2)；1.83-1.97(m,2h,ch2)；2.63-2.73(m,2h,nh-ch2)；3.49-3.59(m,2h,o-ch2)；3.63-3.70(m,2h,o-ch2)；4.10(t,j 5.4hz,2h,ph-o-ch2)；4.94-5.02(m,1h,conh-ch-ch3)；7.18-7.23(m,2h,ar)；7.28(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.41(d,j 8.0hz,2h,ar)；7.52(t,j 7.8hz,1h,ar)；7.84(d,j 8.0hz,2h,ar)；8.21(d,j 8.1hz,1h,conh-ch)；未观察到nh信号；未观察到co2h信号。m/z(m h)
:481
[0713]
化合物12:4-[(1s)-1-[[4-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0714]
根据通用方法iii-a，以化合物2和2-(3-甲氧基苯氧基)乙醛开始得到化合物12。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：40/60-20/80)，得到化合物12，为无色油状物，74％产率。m/z(m h)
:457
[0715]
实施例13:4-[(1s)-1-[[4-[2-[3-甲氧基苯氧基]乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[0716][0717]
根据通用方法iv-a，以化合物12开始得到实施例13。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法2)，得到实施例13，为黄褐色粉末，58％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.46(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.84-2.00(m,2h,ch2)；2.36-2.47(m,2h,ch2)；3.00-3.19(m,2h,nh-ch2)；3.73(s,3h,o-ch3)；3.27-3.42(m,2h,o-ch2)；3.82-3.95(m,2h,o-ch2)；4.15-4.25(m,2h,ph-o-ch2)；5.06(五重峰,j 6.9hz,1h,conh-ch-ch3)；6.50-6.60(m,3h,ar)；7.21(t,j 8.1hz,1h,ar)；7.50(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.90(d,j 8.2hz,2h,ar)；9.02(bs,1h,conh-ch)；9.63(bs,2h,nh hcl盐)；12.67-12.98(m,1h,co2h)。m/z(m h)
:443
[0718]
化合物13:4-[(1s)-1-[[4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0719]
根据通用方法iii-a，以化合物2和2-(3-甲基苯氧基)乙醛开始得到化合物13。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-0/100)，得到化合物13，为无色油状物，53％产率。m/z(m h)
:441
[0720]
实施例14:4-[(1s)-1-[[4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[0721][0722]
根据通用方法iv-a，以化合物13开始得到实施例14，为白色固体，33％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.46(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.90-2.03(m,2h,ch2)；2.29(s,3h,ph-ch3)；2.35-2.47(m,2h,ch2)；2.95-3.19(m,2h,nh-ch2)；3.30-3.42(m,2h,o-ch2)；3.84-3.94(m,2h,o-ch2)；4.17-4.25(m,2h,ph-o-ch2)；5.05(五重峰,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.75-6.83(m,3h,ar)；7.19(t,j 8.1hz,1h,ar)；7.52(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.89(d,j 8.3hz,2h,ar)；9.22(d,j 7.1hz,1h,conh-ch)；9.81-9.95(m,2h,nh hcl盐)；12.85(bs,1h,co2h)。
[0723]
m/z(m h)
:427
[0724]
化合物14:4-[(1s)-1-[[4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0725]
根据通用方法iii-a，以化合物2和2-(4-氰基苯氧基)乙醛开始得到化合物14。通
7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；7.15-7.23(m,3h,ar)；7.29(t,j 7.3hz,2h,ar)；7.51(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.92(d,j 8.2hz,2h,ar)；9.14(d,j 7.1hz,1h,conh-ch)；9.42-9.60(m,2h,nh hcl盐)；12.87(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:411
[0744]
化合物18:4-[(1s)-1-[[4-(2-苯基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0745]
根据通用方法iii-a，以化合物2和2-苯基乙醛开始得到化合物18。通过制备型lc-ms纯化，得到化合物18，为棕色油状物，53％产率。m/z(m h)
:411
[0746]
实施例19:4-[(1s)-1-[[4-(2-苯基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[0747][0748]
根据通用方法iv-a，以化合物18开始得到实施例19。通过制备型lc-ms纯化，得到实施例19，为黄褐色粉末，25％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.32(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.41-1.53(m,2h,ch2)；1.78-1.91(m,2h,ch2)；2.36-2.48(m,2h,ph-ch2)；2.64-2.70(m,2h,nh-ch2)；3.46-3.54(m,2h,o-ch2)；3.57-3.64(m,2h,o-ch2)；4.90-5.00(m,1h,conh-ch-ch3)；7.11-7.19(m,3h,ar)；7.21-7.27(m,2h,ar)；7.37(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.87(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.04(d,j 8.2hz,1h,conh-ch)；8.22(bs,1h,nh)，未观察到co2h信号。
[0749]
m/z(m h)
:397
[0750]
化合物19:4-[(1s)-1-[[4-[(3-氟苯基)甲基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0751]
根据通用方法iii-a，以化合物2和3-氟苯甲醛开始得到化合物19。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-0/100)，得到化合物19，为白色粉末，53％产率。m/z(m h)
:415
[0752]
实施例20:4-[(1s)-1-[[4-[(3-氟苯基)甲基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[0753][0754]
根据通用方法iv-a，以化合物19开始得到实施例20，为白色粉末，72％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.50(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.88-2.00(m,2h,ch2)；2.49-2.53(m,2h,ch2)；3.35-3.49(m,2h,o-ch2)；3.82-3.98(m,4h,nh-ch
2-ph o-ch2)；5.05-5.14(m,1h,conh-ch-ch3)；7.21-7.40(m,3h,ar)；7.42-7.51(m,1h,ar)；7.54(d,j 8.1hz,2h,ar)；7.91(d,j 8.1hz,2h,ar)；9.05-9.27(m,1h,conh-ch)；9.64-9.93(m,2h,nh hcl盐)；
12.85(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:401
[0755]
化合物20:4-[(1s)-1-[[4-(环己基甲基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0756]
根据通用方法iii-a，以化合物2和环己烷甲醛开始得到化合物20，为白色粉末，64％产率。m/z(m h)
:403
[0757]
实施例21:4-[(1s)-1-[[4-(环己基甲基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[0758][0759]
根据通用方法iv-a，以化合物20开始得到实施例21，为白色粉末，24％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):0.70-0.87(m,2h,ch2)；1.03-1.23(m,3h,ch ch2)；1.32-1.78(m,9h,ch2 ch-ch3)；1.78-1.96(m,2h,ch2)；2.27-2.47(m,4h,ch2)；3.28-3.37(m,2h,o-ch2)；3.81-3.91(m,2h,o-ch2)；5.05(五重峰,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；7.53(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.90(d,j 8.2hz,2h,ar)；9.04-9.14(m,1h,nh)；9.19(d,j 7.1hz,1h,conh-ch)；9.25-9.34(m,1h,hcl盐)；12.86(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:389
[0760]
化合物21:4-[(1s)-1-[[4-(3-吡啶基甲基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[0761]
根据通用方法iii-a，以化合物2和吡啶-3-甲醛开始得到化合物21，为黄褐色粉末，定量产率。m/z(m h)
:398
[0762]
实施例22:4-[(1s)-1-[[4-(3-吡啶基甲基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[0763][0764]
根据通用方法iv-a，以化合物21开始得到实施例22。通过制备型lc-ms纯化，得到实施例22，为白色粉末，7％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1h-nmr(400mhz,dmso-d6):1.40(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.55-1.64(m,2h,ch2)；1.85-1.98(m,2h,ch2)；3.45-3.57(m,4h,nh-ch
2-ph o-ch2)；3.69-3.77(m,2h,o-ch2)；4.99-5.09(m,1h,conh-ch-ch3)；7.34(dd,j 7.6,4.8hz,1h,ar)；7.43(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.71(d,j 7.6hz,1h,ar)；7.87(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.22(d,j 7.7hz,1h,conh-ch)；8.41-8.47(m,1h,ar)；8.47-8.52(m,1h,ar)；未观察到nh信号；未观察到co2h信号。m/z(m h)
:384
[0765]
化合物22:4-[(1s)-1-[[4-(2-吡啶基甲基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯
甲酸甲酯
[0766]
根据通用方法iii-a，以化合物2和吡啶-2-甲醛开始得到化合物22。通过制备型lc-ms纯化，得到化合物22，为黄色油状物，59％产率。m/z(m h)
:398
[0767]
实施例23:4-[(1s)-1-[[4-(2-吡啶基甲基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[0768][0769]
根据通用方法iv-a，以化合物22开始得到实施例23。通过制备型lc-ms纯化，得到实施例23，为白色粉末，4％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.38(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.52-1.64(m,2h,ch2)；1.87-2.02(m,2h,ch2)；3.51-3.63(m,4h,nh-ch
2-ph o-ch2)；3.64-3.74(m,2h,o-ch2)；4.94-5.04(m,1h,conh-ch-ch3)；7.27(ddd,j 7.7,4.9,0.6hz,1h,ar)；7.40(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.43(d,j 7.7hz,1h,ar)；7.76(td,j 7.7,1.8hz,1h,ar)；7.81(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.49-8.52(m,1h,ar)；8.57(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；未观察到nh信号；未观察到co2h信号。m/z(m h)
:384
[0770]
化合物23:4-[1-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0771]
根据通用方法i-a，以4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物23。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：75/25-0/100)，得到化合物23，为白色粉末，77％产率。m/z(m h)
:419
[0772]
化合物24:4-[1-[(4-氨基四氢吡喃-4-羰基)氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0773]
根据通用方法ii-a，以化合物23开始得到化合物24。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,dcm/etoac：100/0-80/20)，得到化合物24，为黄褐色粉末，60％产率。还可以根据通用方法ii-b，以化合物23开始，得到盐酸盐形式的化合物24，定量产率。m/z(m h)
:319
[0774]
化合物25:4-[1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0775]
根据通用方法iii-a，以化合物24和2-苯氧基乙醛开始得到化合物25。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-0/100)，得到化合物25，为无色油状物，61％产率。m/z(m h)
:439
[0776]
实施例24:4-[1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0777][0778]
根据通用方法iv-a，以化合物25开始得到实施例24，为白色粉末，91％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.28-1.37(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.93-2.03(m,2h,ch2)；2.37-2.47(m,2h,ch2)；3.10-3.19(m,2h,nh-ch2)；3.34-3.46(m,2h,o-ch2)；3.88-3.96(m,2h,o-ch2)；4.22-4.29(m,2h,ph-o-ch2)；6.96-7.02(m,3h,ar)；7.29-7.36(m,4h,ar)；7.85(d,j 8.5hz,2h,ar)；9.50(bs,1h,conh)；9.74-9.85(m,2h,nh hcl盐)；13.32(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:425
[0779]
化合物26:4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0780]
根据通用方法iii-a，以化合物25和甲醛开始得到化合物26，为无色油状物，照此用于下一步。m/z(m h)
:439
[0781]
实施例25:4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0782][0783]
根据通用方法iv-b，以化合物26开始得到实施例25。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法2)，得到实施例25，为白色粉末，29％，2步产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz,80℃):1.27-1.30(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.86-1.97(m,2h,ch2)；2.16-2.26(m,2h,ch2)；2.53-2.60(m,3h,n-ch3)；3.03-3.13(m,2h,n-ch2)；3.31-3.41(m,2h,o-ch2)；3.82-3.90(m,2h,o-ch2)；4.16-4.24(m,2h,ph-o-ch2)；6.92-6.98(m,3h,ar)；7.27-7.32(m,2h,ar)；7.37(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.85(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:439
[0784]
化合物27:4-[1-[[4-[丙基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0785]
根据通用方法iii-b，以化合物25和丙醛开始得到化合物27。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物27，为黄色油状物，60％产率。m/z(m h)
:481
[0786]
实施例26:4-[1-[[4-[丙基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙
基]苯甲酸盐酸盐
[0787][0788]
根据通用方法iv-b，以化合物27开始得到实施例26。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例26，为白色粉末，40％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):0.77-0.84(m,3h,ch
2-ch
2-ch3)；1.20-1.28(m,2h,c(ch
2-ch2))；1.28-1.35(m,2h,c(ch
2-ch2))；1.53-1.64(m,2h,ch
2-ch
2-ch3)；1.84-1.95(m,2h,ch2)；2.28-2.39(m,2h,ch2)；2.81-2.95(m,2h,n-ch2)；3.22(t,j 11.6hz,2h,o-ch2)；3.29-3.43(m,2h,n-ch2)；3.86-3.97(m,2h,o-ch2)；4.07-4.16(m,2h,ph-o-ch2)；6.87-7.00(m,3h,ar)；7.25-7.34(m,4h,ar)；7.81-7.88(m,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:467
[0789]
化合物28:4-[1-[[4-[环丙基甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0790]
根据通用方法iii-b，以化合物25和环丙烷甲醛开始得到化合物28。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物28，为无色油状物，85％产率。m/z(m h)
:494
[0791]
实施例27:4-[1-[[4-[环丙基甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0792][0793]
根据通用方法v-b，以化合物28开始得到实施例27。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例27，为白色粉末，42％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):0.23-0.33(m,2h,ch(ch
2-ch2))；0.54-0.63(m,2h,ch(ch
2-ch2))；1.00-1.09(m,1h,ch(ch
2-ch2))；1.21-1.34(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.91-2.02(m,2h,ch2)；2.34-2.43(m,2h,ch2)；2.87-2.97(m,2h,n-ch2)；3.16-3.25(m,2h,o-ch2)；3.45-3.56(m,2h,n-ch2)；3.89-3.96(m,2h,o-ch2)；4.21-4.29(m,2h,ph-o-ch2)；6.91-6.99(m,3h,ar)；7.27-7.34(m,4h,ar)；7.85(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:479
[0794]
化合物29:4-[1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙
基]苯甲酸甲酯
[0795]
根据通用方法iii-a，以化合物24和2-(3-氯苯氧基)乙醛开始得到化合物29。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-20/80)，得到化合物29，为无色油状物，72％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[0796]
实施例28:4-[1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0797][0798]
根据通用方法iv-b，以化合物29开始得到实施例28。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法2)，得到实施例28，为白色粉末，50％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.27-1.37(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.90-2.03(m,2h,ch2)；2.38-2.47(m,2h,ch2)；3.09-3.18(m,2h,n-ch2)；3.35-3.45(m,2h,o-ch2)；3.87-3.96(m,2h,o-ch2)；4.25-4.32(m,2h,ph-o-ch2)；6.98(dd,j 8.2,1.8hz,1h,ar)；7.04-7.10(m,2h,ar)；7.32(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.35(t,j8.2hz,1h,ar)；7.85(d,j 8.5hz,2h,ar)；9.52(bs,1h,conh)；9.80(bs,2h,nh hcl盐)；12.75(bs,1h,co2h)。m/z(m[
35
cl] h)
:459
[0799]
化合物30:4-[1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0800]
根据通用方法iii-a，以化合物29和甲醛开始得到化合物30，为无色油状物，85％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:487
[0801]
实施例29:4-[1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0802][0803]
根据通用方法iv-b，以化合物30开始得到实施例29。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法2)，得到实施例29，为白色粉末，39％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz,80℃):1.25-1.35(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.84-1.96(m,2h,ch2)；2.16-2.26(m,2h,ch2)；3.01-3.11(m,3h,n-ch3)；3.20-3.40(m,4h,n-ch2 o-ch2)；3.81-3.89(m,2h,o-ch2)；4.17-4.27(m,2h,ph-o-ch2)；6.90-6.94(m,1h,ar)；6.98-7.03(m,2h,ar)；7.32(d,j 8.2hz,1h,ar)；7.37(t,
j 8.4hz,2h,ar)；7.85(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[0804]
化合物31:4-[1-[[4-[2-(2-氯苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0805]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(2-氯苯氧基)乙醛开始得到化合物31。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物31，为无色油状物，定量产率。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[0806]
化合物32:4-[1-[[4-[2-(2-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0807]
根据通用方法iii-b，以化合物31和甲醛开始得到化合物32，并且照此用于下一步。m/z(m[
35
cl] h)
:487
[0808]
实施例30:4-[1-[[4-[2-(2-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0809][0810]
根据通用方法iv-b，以化合物32开始得到实施例30。通过制备型lc-ms纯化，得到实施例30，为白色粉末，75％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.22-1.34(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.85-1.95(m,2h,ch2)；2.43-2.46(m,2h,ch2)；2.82(bs,3h,n-ch3)；3.18(t,j 12.0hz,2h,o-ch2)；3.43(bs,2h,n-ch2)；3.92-4.00(m,2h,o-ch2)；4.26(bs,2h,ph-o-ch2)；6.99(t,j 7.6hz,1h,ar)；7.04(d,j 7.6hz,1h,ar)；7.29(t,j 7.6hz,1h,ar)；7.33(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.40(d,j 7.6hz,1h,ar)；7.85(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[0811]
化合物33:4-[1-[[4-[2-(4-氯苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0812]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(4-氯苯氧基)乙醛开始得到化合物33。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物33，为无色油状物，65％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[0813]
化合物34:4-[1-[[4-[2-(4-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0814]
根据通用方法iii-b，以化合物33和甲醛开始得到化合物34，并且照此用于下一步。m/z(m[
35
cl] h)
:487
[0815]
实施例31:4-[1-[[4-[2-(4-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
8.2hz,2h,ar),9.56(bs,1h,conh)；10.69(bs,1h,hcl盐)；12.77(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:457
[0825]
化合物37:4-[1-[[4-[2-(2-氟苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0826]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(2-氟苯氧基)乙醛开始得到化合物37。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物37，为白色粉末，49％产率。m/z(m h)
:457
[0827]
化合物38:4-[1-[[4-[2-(2-氟苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0828]
根据通用方法iii-b，以化合物37和甲醛开始得到化合物38，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:471
[0829]
实施例33:4-[1-[[4-[2-(2-氟苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0830][0831]
根据通用方法iv-b，以化合物38开始得到实施例33。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例33，为白色粉末，41％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.21-1.34(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.81-1.92(m,2h,ch2)；2.33-2.43(m,2h,ch2)；2.73(s,3h,n-ch3)；3.21(t,j 11.6hz,2h,o-ch2)；3.27-3.35(m,2h,n-ch2)；3.89-3.98(m,2h,o-ch2)；4.24(t,j 4.4hz,2h,ph-o-ch2)；6.94-7.00(m,1h,ar)；7.06-7.15(m,2h,ar)；7.15-7.22(m,1h,ar)；7.31(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.84(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:457
[0832]
化合物39:4-[1-[[4-[2-(4-氟苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0833]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(4-氟苯氧基)乙醛开始得到化合物39。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物39，为无色油状物，54％产率。m/z(m h)
:457
[0834]
化合物40:4-[1-[[4-[2-(4-氟苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0835]
根据通用方法iii-b，以化合物39和甲醛开始得到化合物40，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:471
[0836]
实施例34:4-[1-[[4-[2-(4-氟苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0837][0838]
根据通用方法iv-b，以化合物40开始得到实施例34。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例34，为白色粉末，25％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.21-1.34(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.83-1.93(m,2h,ch2)；2.31-2.40(m,2h,ch2)；2.71(bs,3h,n-ch3)；3.20(t,j 11.5hz,2h,o-ch2)；3.25(bs,2h,n-ch2)；3.90-3.98(m,2h,o-ch2)；4.11-4.16(m,2h,ph-o-ch2)；6.88-6.93(m,2h,ar)；7.08(t,j 9.0hz,2h,ar)；7.31(d,j8.5hz,2h,ar)；7.83(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:457
[0839]
化合物41:4-[1-[[4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0840]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(3-甲基苯氧基)乙醛开始得到化合物41。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物41，为无色油状物，77％产率。m/z(m h)
:453
[0841]
化合物42:4-[1-[[4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0842]
根据通用方法iii-b，以化合物41和甲醛开始得到化合物42，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:467
[0843]
实施例35:4-[1-[[4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0844][0845]
根据通用方法iv-b，以化合物42开始得到实施例35。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例35，为白色粉末，68％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.21-1.34(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.85-1.94(m,2h,ch2)；2.21(s,3h,ph-ch3)；2.31-2.38(m,2h,ch2)；2.72(s,3h,n-ch3)；3.20(t,j 12.0hz,2h,o-ch2)；3.27(bs,2h,n-ch2)；3.91-3.98(m,2h,o-ch2)；4.12(t,j 4.3hz,2h,ph-o-ch2)；6.64-6.69(m,2h,ar)；6.77(d,j 7.6hz,1h,ar)；7.13(t,j 7.6hz,1h,ar)；7.32(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.82(d,
j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:453
[0846]
化合物43:4-[1-[[4-[2-(2-甲基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0847]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(2-甲基苯氧基)乙醛开始得到化合物43。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物43，为无色油状物，86％产率。m/z(m h)
:453
[0848]
化合物44:4-[1-[[4-[2-(2-甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0849]
根据通用方法iii-b，以化合物43和甲醛开始得到化合物44，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:467
[0850]
实施例36:4-[1-[[4-[2-(2-甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0851][0852]
根据通用方法iv-b，以化合物44开始得到实施例36。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例36，为白色粉末，44％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.21-1.34(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.82-1.92(m,2h,ch2)；2.09(s,3h,ph-ch3)；2.38-2.45(m,2h,ch2)；2.74(s,3h,n-ch3)；3.20(t,j 11.7hz,2h,o-ch2)；3.32(bs,2h,n-ch2)；3.91-3.98(m,2h,o-ch2)；4.10-4.16(m,2h,ph-o-ch2)；6.82(d,j 8.8hz,1h,ar)；6.87(d,j 7.3hz,1h,ar)；7.10-7.15(m,2h,ar)；7.33(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.84(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:453
[0853]
化合物45:4-[1-[[4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0854]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(4-甲基苯氧基)乙醛开始得到化合物45。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物45，为无色油状物，90％产率。m/z(m h)
:453
[0855]
化合物46:4-[1-[[4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0856]
根据通用方法iii-b，以化合物45和甲醛开始得到化合物46，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:467
[0857]
实施例37:4-[1-[[4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0858][0859]
根据通用方法iv-b，以化合物46开始得到实施例37。浓缩反应混合物，然后在dmso/hcl1n混合物(2/1)中研磨，得到实施例37，为白色粉末，33％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.25-1.35(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.85-1.95(m,2h,ch2)；2.21(s,3h,ph-ch3)；2.38-2.44(m,2h,ch2)；2.75(s,3h,n-ch3)；3.20(t,j 12.0hz,2h,o-ch2)；3.30(bs,2h,n-ch2)；3.91-3.98(m,2h,o-ch2)；4.17(t,j 4.7hz,2h,ph-o-ch2)；6.82(d,j 8.6hz,2h,ar)；7.10(d,j8.6hz,2h,ar)；7.32(d,j 8.4hz,2h,ar)；7.85(d,j 8.4hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:453
[0860]
化合物47:4-[1-[[4-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0861]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(3甲氧基苯氧基)乙醛开始得到化合物47。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物47，为无色油状物，53％产率。m/z(m h)
:469
[0862]
化合物48:4-[1-[[4-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0863]
根据通用方法iii-b，以化合物47和甲醛开始得到化合物48，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:483
[0864]
实施例38:4-[1-[[4-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0865][0866]
根据通用方法iv-b，以化合物48开始得到实施例38。通过制备型lc-ms纯化，得到实施例38，为白色粉末，75％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.26-1.37(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.88-1.97(m,2h,ch2)；2.39-2.46(m,2h,ch2)；2.76(s,3h,n-ch3)；3.22(t,j 11.6hz,2h,o-ch2)；3.26-3.41(m,2h,n-ch2)；3.72(s,3h,o-ch3)；3.93-3.99(m,2h,o-ch2)；4.23(t,j 4.2hz,2h,ph-o-ch2)；6.49-6.59(m,3h,ar)；7.21(t,j 8.1hz,1h,ar)；7.33(d,j8.5hz,2h,ar)；7.86(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观
察到hcl盐信号。m/z(m h)
:469
[0867]
化合物49:4-[1-[[4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0868]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(2甲氧基苯氧基)乙醛开始得到化合物49。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物49，为无色油状物，64％产率。m/z(m h)
:469
[0869]
化合物50:4-[1-[[4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0870]
根据通用方法iii-b，以化合物49和甲醛开始得到化合物50，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:483
[0871]
实施例39:4-[1-[[4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0872][0873]
根据通用方法iv-b，以化合物50开始得到实施例39。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例39，为白色粉末，20％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.22-1.34(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.85-1.95(m,2h,ch2)；2.39-2.45(m,2h,ch2)；2.79(s,3h,n-ch3)；3.19(t,j 12.0hz,2h,o-ch2)；3.34(bs,2h,n-ch2)；3.72(s,3h,o-ch3)；3.92-3.99(m,2h,o-ch2)；4.18(t,j 3.8hz,2h,ph-o-ch2)；6.85-7.01(m,4h,ar)；7.31(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.84(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:469
[0874]
化合物51:4-[1-[[4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0875]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(4甲氧基苯氧基)乙醛开始得到化合物51。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物51，为无色油状物，57％产率。m/z(m h)
:469
[0876]
化合物52:4-[1-[[4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0877]
根据通用方法iii-b，以化合物51和甲醛开始得到化合物52，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:483
[0878]
实施例40:4-[1-[[4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0879][0880]
根据通用方法iv-b，以化合物52开始得到实施例40。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例40，为白色粉末，16％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.15-1.22(m,2h,c(ch
2-ch2))；1.22-1.30(m,2h,c(ch
2-ch2))；1.62-1.71(m,2h,ch2)；1.89-1.97(m,2h,ch2)；2.27(s,3h,n-ch3)；2.65-2.71(m,2h,n-ch2)；3.35(t,j 10.1hz,2h,o-ch2)；3.66(s,3h,o-ch3)；3.72-3.79(m,2h,o-ch2)；3.91(t,j 5.8hz,2h,ph-o-ch2)；6.82(bs,4h,ar)；7.24(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.79(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:469
[0881]
化合物53:4-[1-[[4-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0882]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(3-三氟甲基苯氧基)乙醛开始得到化合物53。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物53，为白色粉末，40％产率。m/z(m h)
:507
[0883]
化合物54:4-[1-[[4-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0884]
根据通用方法iii-b，以化合物53和甲醛开始得到化合物54，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:521
[0885]
实施例41:4-[1-[[4-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0886][0887]
根据通用方法iv-b，以化合物54开始得到实施例41。浓缩反应混合物，然后在dmso/hcl1n混合物(2/1)中研磨，得到实施例41，为白色粉末，46％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.26-1.36(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.86-1.96(m,2h,ch2)；2.37-2.45(m,2h,ch2)；2.75(s,3h,n-ch3)；3.23(t,j 11.7hz,2h,o-ch2)；3.29-3.39(m,2h,n-ch2)；
3.91-4.00(m,2h,o-ch2)；4.27-4.37(m,2h,ph-o-ch2)；7.22-7.27(m,2h,ar)；7.29-7.36(m,3h,ar)；7.51-7.58(m,1h,ar)；7.85(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:507
[0888]
化合物55:4-[1-[[4-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0889]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(2-三氟甲基苯氧基)乙醛开始得到化合物55。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物55，为白色粉末，57％产率。m/z(m h)
:507
[0890]
化合物56:4-[1-[[4-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0891]
根据通用方法iii-b，以化合物55和甲醛开始得到化合物56，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:521
[0892]
实施例42:4-[1-[[4-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0893][0894]
根据通用方法iv-b，以化合物56开始得到实施例42。浓缩反应混合物，然后在dmso/hcl1n混合物(2/1)中研磨，得到实施例42，为白色粉末，41％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.24-1.35(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.80-1.90(m,2h,ch2)；2.39-2.46(m,2h,ch2)；2.71(s,3h,n-ch3)；3.21(t,j 11.5hz,2h,o-ch2)；3.28-3.37(m,2h,n-ch2)；3.89-3.98(m,2h,o-ch2)；4.32-4.37(m,2h,ph-o-ch2)；7.14(t,j 7.6hz,1h,ar)；7.21(d,j 8.8hz,1h,ar)；7.32(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.61-7.67(m,2h,ar)；7.85(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:507
[0895]
化合物57:4-[1-[[4-[2-(3-三氟甲氧基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0896]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(3-三氟甲氧基苯氧基)乙醛开始得到化合物57。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物57，为白色粉末，40％产率。m/z(m h)
:523
[0897]
化合物58:4-[1-[[4-[2-(3-三氟甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0898]
根据通用方法iii-b，以化合物57和甲醛开始得到化合物58，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:537
[0899]
实施例43:4-[1-[[4-[2-(3-三氟甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0900][0901]
根据通用方法iv-b，以化合物58开始得到实施例43。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例43，为白色粉末，18％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.26-1.36(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.85-1.95(m,2h,ch2)；2.36-2.43(m,2h,ch2)；2.73(s,3h,n-ch3)；3.23(t,j 11.5hz,2h,o-ch2)；3.27-3.36(m,2h,n-ch2)；3.91-3.98(m,2h,o-ch2)；4.26(t,j 4.3hz,2h,ph-o-ch2)；6.93(bs,1h,ar)；6.95-7.01(m,2h,ar)；7.32(d,j8.5hz,2h,ar)；7.44(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.85(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:523
[0902]
化合物59:4-[1-[[4-[2-(2-三氟甲氧基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0903]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(2-三氟甲氧基苯氧基)乙醛开始得到化合物59。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物59，为白色粉末，44％产率。m/z(m h)
:523
[0904]
化合物60:4-[1-[[4-[2-(2-三氟甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0905]
根据通用方法iii-b，以化合物59和甲醛开始得到化合物60，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:537
[0906]
实施例44:4-[1-[[4-[2-(2-三氟甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0907][0908]
根据通用方法iv-b，以化合物60开始得到实施例44。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例44，为白色粉末，27％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.23-1.29(m,2h,c(ch
2-ch2))；1.29-1.35(m,2h,c(ch
2-ch2))；1.81-1.91(m,2h,ch2)；2.39-2.47(m,2h,ch2)；2.71(s,3h,n-ch3)；3.22(t,j 11.5hz,2h,o-ch2)；3.27-3.38(m,2h,n-ch2)；3.88-3.95(m,2h,o-ch2)；4.28(t,j 4.0hz,2h,ph-o-ch2)；7.06(td,j 8.2,1.3hz,1h,ar)；7.18(dd,j 8.8,0.9hz,1h,ar)；7.32(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.34-7.39(m,2h,ar)；7.85(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察
到hcl盐信号。m/z(m h)
:523
[0909]
化合物61:4-[1-[[4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0910]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙醛开始得到化合物61。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物61，为白色粉末，58％产率。m/z(m h)
:523
[0911]
化合物62:4-[1-[[4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0912]
根据通用方法iii-b，以化合物61和甲醛开始得到化合物62，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:537
[0913]
实施例45:4-[1-[[4-[2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0914][0915]
根据通用方法iv-b，以化合物62开始得到实施例45。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例45，为白色粉末，39％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.26-1.36(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.84-1.94(m,2h,ch2)；2.35-2.42(m,2h,ch2)；2.72(s,3h,n-ch3)；3.23(t,j 11.4hz,2h,o-ch2)；3.26-3.33(m,2h,n-ch2)；3.90-3.97(m,2h,o-ch2)；4.22(t,j 4.3hz,2h,ph-o-ch2)；7.03(d,j 9.1hz,2h,ar)；7.28-7.35(m,4h,ar)；7.86(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:523
[0916]
化合物63:4-[1-[[4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0917]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(3-氰基苯氧基)乙醛开始得到化合物63。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物63，为无色油状物，39％产率。m/z(m h)
:464
[0918]
化合物64:4-[1-[[4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0919]
根据通用方法iii-b，以化合物63和甲醛开始得到化合物64，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:478
[0920]
实施例46:4-[1-[[4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0921][0922]
根据通用方法iv-b，以化合物64开始得到实施例46。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例46，为白色粉末，17％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.17-1.25(m,2h,c(ch
2-ch2))；1.25-1.33(m,2h,c(ch
2-ch2))；1.67(dd,j13.6,10.0,3.9hz,2h,ch2)；1.96-2.05(m,2h,ch2)；2.30(s,3h,n-ch3)；2.72-2.78(m,2h,o-ch2)；3.31-3.41(m,2h,n-ch2)；3.73-3.80(m,2h,o-ch2)；4.07(t,j 5.9hz,2h,ph-o-ch2)；7.24-7.29(m,3h,ar)；7.37-7.42(m,2h,ar)；7.48(d,j 8.0hz,1h,ar)；7.82(d,j 8.5hz,2h,ar),8.42(s,1h,conh)；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:464
[0923]
化合物65:4-[1-[[4-[2-(2-氰基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0924]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(2-氰基苯氧基)乙醛开始得到化合物65。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-30/70)，得到化合物65，为无色油状物，61％产率。m/z(m h)
:464
[0925]
化合物66:4-[1-[[4-[2-(2-氰基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0926]
根据通用方法iii-b，以化合物65和甲醛开始得到化合物66，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:478
[0927]
实施例47:4-[1-[[4-[2-(2-氰基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0928][0929]
根据通用方法iv-b，以化合物66开始得到实施例47。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例47，为白色粉末，29％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.23-1.36(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.83-1.93(m,2h,ch2)；2.38-2.47(m,2h,ch2)；2.74(s,3h,n-ch3)；3.22(t,j 11.6hz,2h,o-ch2)；3.30-3.40(m,2h,n-ch2)；3.87-3.97(m,2h,o-ch2)；4.28-4.34(m,2h,ph-o-ch2)；7.10-7.18(m,2h,ar)；7.30(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.64-7.69(m,1h,ar)；7.72(dd,j 7.5,1.5hz,1h,ar)；7.85(d,j 8.5hz,2h,ar)；未
观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:464
[0930]
化合物67:4-[1-[[4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0931]
根据通用方法iii-b，以化合物24(盐酸盐)和2-(4-氰基苯氧基)乙醛开始得到化合物67。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-20/80)，得到化合物67，为白色粉末，30％产率。m/z(m h)
:464
[0932]
化合物68:4-[1-[[4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0933]
根据通用方法iii-b，以化合物67和甲醛开始得到化合物68，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:478
[0934]
实施例48:4-[1-[[4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0935][0936]
根据通用方法iv-b，以化合物68开始得到实施例48。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例48，为白色粉末，15％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.24-1.35(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.81-1.92(m,2h,ch2)；2.31-2.40(m,2h,ch2)；2.69(s,3h,n-ch3)；3.18-3.33(m,4h,n-ch2 o-ch2)；3.89-3.96(m,2h,o-ch2)；4.24-4.30(m,2h,ph-o-ch2)；7.09(d,j 9.0hz,2h,ar)；7.32(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.76(d,j 9.0hz,2h,ar)；7.85(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:464
[0937]
化合物69:4-[1-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]-2-氟-苯甲酸甲酯
[0938]
根据通用方法i-a，以4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)-2-氟-苯甲酸甲酯开始得到化合物69。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：80/20-20/80)，得到化合物69，为白色粉末，72％产率。m/z(m na)
:459
[0939]
化合物70:4-[1-[(4-氨基四氢吡喃-4-羰基)氨基]环丙基]-2-氟-苯甲酸甲酯盐酸盐
[0940]
根据通用方法ii-b，以化合物69开始得到化合物70，为白色粉末，定量产率。m/z(m h)
:337
[0941]
化合物71:2-氟-4-[1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0942]
根据通用方法iii-b，以化合物70和2-苯氧基乙醛开始得到化合物71。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：80/20-0/100)，得到化合物71，为无色油状物，39％产率。m/z(m h)
:457
[0943]
化合物72:2-氟-4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0944]
根据通用方法iii-b，以化合物71和甲醛开始得到化合物72，为无色油状物，照此用于下一步。m/z(m h)
:471
[0945]
实施例49:2-氟-4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0946][0947]
根据通用方法iv-b，以化合物72开始得到实施例49。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例49，为黄褐色粉末，30％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz,80℃):1.27-1.42(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.88-2.00(m,2h,ch2)；2.38-2.46(m,2h,ch2)；2.76(s,3h,n-ch3)；3.15-3.26(m,2h,o-ch2)；3.28-3.40(m,2h,n-ch2)；3.93-4.02(m,2h,o-ch2)；4.19-4.28(m,2h,ph-o-ch2)；6.91-7.02(m,3h,ar)；7.08(d,j 12.6hz,1h,ar)；7.15(d,j8.0hz,1h,ar)；7.28-7.34(m,2h,ar)；7.80(t,j 8.0hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:457
[0948]
化合物73:4-[1-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]-3-氟-苯甲酸甲酯
[0949]
根据通用方法i-a，以4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)-3-氟-苯甲酸甲酯开始得到化合物73。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-20/80)，得到化合物73，为白色粉末，96％产率。m/z(m na)
:459
[0950]
化合物74:4-[1-[(4-氨基四氢吡喃-4-羰基)氨基]环丙基]-3-氟-苯甲酸甲酯盐酸盐
[0951]
根据通用方法ii-b，以化合物73开始得到化合物74，为白色粉末，定量产率。m/z(m h)
:337
[0952]
化合物75:3-氟-4-[1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0953]
根据通用方法iii-b，以化合物74和2-苯氧基乙醛开始得到化合物75。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物75，为无色油状物，65％产率。m/z(m h)
:457
[0954]
化合物76:3-氟-4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0955]
根据通用方法iii-b，以化合物75和甲醛开始得到化合物76，为黄褐色粉末，照此用于下一步。m/z(m h)
:471
[0956]
实施例50:3-氟-4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0957][0958]
根据通用方法iv-b，以化合物76开始得到实施例50。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例50，为白色粉末，50％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz,80℃):1.21-1.28(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.78-1.90(m,2h,ch2)；2.34-2.42(m,2h,ch2)；2.69(s,3h,n-ch3)；2.96-3.03(m,2h,o-ch2)；3.13-3.35(m,2h,n-ch2)；3.83-3.92(m,2h,o-ch2)；4.13-4.22(m,2h,ph-o-ch2)；6.91(d,j 8.2hz,2h,ar)；6.98(t,j 7.6hz,1h,ar)；7.30(dd,j 8.2,7.6hz,2h,ar)；7.58(d,j 11.1hz,1h,ar)；7.60-7.66(m,1h,ar)；7.68-7.72(m,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:457
[0959]
化合物77:4-[1-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]-2-氯-苯甲酸甲酯
[0960]
根据通用方法i-a，以4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)-2-氯-苯甲酸甲酯开始得到化合物77。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-96/4)，得到化合物77，为白色粉末，定量产率。m/z((m[
35
cl]-boc) h)
:353
[0961]
化合物78:4-[1-[(4-氨基四氢吡喃-4-羰基)氨基]环丙基]-2-氯-苯甲酸甲酯盐酸盐
[0962]
根据通用方法ii-b，以化合物77开始得到化合物78，为白色粉末，定量产率。m/z(m[
35
cl] h)
:353
[0963]
化合物79:2-氯-4-[1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0964]
根据通用方法iii-b，以化合物78和2-苯氧基乙醛开始得到化合物79。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物79，为黄色油状物，64％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[0965]
化合物80:2-氯-4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0966]
根据通用方法iii-b，以化合物79和甲醛开始得到化合物80，为白色粉末，照此用于下一步。m/z(m[
35
cl] h)
:487
[0967]
实施例51:2-氯-4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0968][0969]
根据通用方法iv-b，以化合物80开始得到实施例51。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例51，为黄褐色粉末，64％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz,80℃):1.25-1.37(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.84-1.94(m,2h,ch2)；2.31-2.41(m,2h,ch2)；2.70(s,3h,n-ch3)；3.17-3.32(m,4h,o-ch2 n-ch2)；3.92-3.99(m,2h,o-ch2)；4.14-4.23(m,2h,ph-o-ch2)；6.89-7.00(m,3h,ar)；7.20-7.36(m,4h,ar)；7.70-7.75(m,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[0970]
化合物81:4-[1-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]-3-氯-苯甲酸甲酯
[0971]
根据通用方法i-a，以4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-甲酸和4-(1-氨基环丙基)-3-氯-苯甲酸甲酯开始得到化合物81。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-97/3)，得到化合物81，为白色粉末，89％产率。m/z((m[
35
cl]-boc) h)
:353
[0972]
化合物82:4-[1-[(4-氨基四氢吡喃-4-羰基)氨基]环丙基]-3-氯-苯甲酸甲酯盐酸盐
[0973]
根据通用方法ii-b，以化合物81开始得到化合物82，为白色粉末，定量产率。m/z(m[
35
cl] h)
:353
[0974]
化合物83:3-氯-4-[1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0975]
根据通用方法iii-b，以化合物82和2-苯氧基乙醛开始得到化合物83。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物83，为白色粉末，86％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[0976]
化合物84:3-氯-4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[0977]
根据通用方法iii-b，以化合物83和甲醛开始得到化合物84。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物84，为白色粉末，70％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:487
[0978]
实施例52:3-氯-4-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[0979][0980]
根据通用方法iv-b，以化合物84开始得到实施例52。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例52，为白色粉末，62％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz,80℃):1.14-1.21(m,2h,c(ch
2-ch2))；1.26-1.35(m,2h,c(ch
2-ch2))；1.75-1.87(m,2h,ch2)；2.27-2.37(m,2h,ch2)；2.61-2.70(m,3h,n-ch3)；2.93-3.04(m,2h,o-ch2)；3.07-3.25(m,2h,n-ch2)；3.80-3.92(m,2h,o-ch2)；4.09-4.22(m,2h,ph-o-ch2)；6.87-6.94(m,2h,ar)；6.95-7.01(m,1h,ar)；7.27-7.34(m,2h,ar)；7.74-7.79(m,1h,ar)；7.79-7.87(m,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[0981]
化合物85:5-[1-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]吡啶-2-甲酸甲酯
[0982]
根据通用方法i-a，以4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-甲酸和5-(1-氨基环丙基)吡啶-2-甲酸甲酯开始得到化合物85。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-96/4)，得到化合物85，为黄色油状物，定量产率。m/z(m h)
:420
[0983]
化合物86:5-[1-[(4-氨基四氢吡喃-4-羰基)氨基]环丙基]吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐
[0984]
根据通用方法ii-b，以化合物85开始得到化合物86，为黄色粉末，定量产率。m/z(m h)
:320
[0985]
化合物87:5-[1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]吡啶-2-甲酸甲酯
[0986]
根据通用方法iii-b，以化合物86和2-苯氧基乙醛开始得到化合物87。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-20/80)，得到化合物87，为无色油状物，23％产率。m/z(m h)
:440
[0987]
化合物88:5-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]吡啶-2-甲酸甲酯
[0988]
根据通用方法iii-b，以化合物87和甲醛开始得到化合物88。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：50/50-20/80)，得到化合物88，为无色油状物，46％产率。m/z(m h)
:454
[0989]
实施例53:5-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]吡啶-2-甲酸盐酸盐
[0990][0991]
根据通用方法v-e，以化合物88开始得到实施例53。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例53，为白色粉末，46％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz,80℃):1.29-1.49(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.90-2.02(m,2h,ch2)；2.42-2.48(m,2h,ch2)；2.81(s,3h,n-ch3)；3.12-3.23(m,2h,o-ch2)；3.33-3.45(m,2h,n-ch2)；3.93-4.02(m,2h,o-ch2)；4.22-4.31(m,2h,ph-o-ch2)；6.91-7.02(m,3h,ar)；7.26-7.34(t,j 7.6hz,2h,ar)；7.82(d,j 8.0hz,1h,ar)；8.00(d,j 8.0hz,1h,ar)；8.59(s,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:440
[0992]
化合物89:6-[1-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]吡啶-3-甲酸甲酯
[0993]
根据通用方法i-a，以4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-甲酸和6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯开始得到化合物89。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：50/50-10/90)，得到化合物89，为白色粉末，69％产率。m/z(m na)
:420
[0994]
化合物90:6-[1-[(4-氨基四氢吡喃-4-羰基)氨基]环丙基]吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐
[0995]
根据通用方法ii-b，以化合物89开始得到化合物90，为黄褐色粉末，定量产率。m/z(m h)
:320
[0996]
化合物91:6-[1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]吡啶-3-甲酸甲酯
[0997]
根据通用方法iii-b，以化合物90和2-苯氧基乙醛开始得到化合物91。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物91，为无色油状物，78％产率。m/z(m h)
:440
[0998]
化合物92:6-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]吡啶-3-甲酸甲酯
[0999]
根据通用方法iii-b，以化合物91和甲醛开始得到化合物92。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物92，为白色粉末。m/z(m h)
:454
[1000]
实施例54:6-[1-[[4-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]吡啶-3-甲酸盐酸盐
3.17(m,2h,nh-ch2)；4.20-4.30(m,2h,ph-o-ch2)；5.03(五重峰,j 7.2hz,1h,conh-ch-ch3)；6.92-7.01(m,3h,ar)；7.32(dd,j 8.6,7.5hz,2h,ar)；7.49(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.89(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.94(d,j 7.2hz,1h,conh-ch)；9.28-9.44(m,2h,nh hcl盐)；12.85(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:411
[1012]
化合物96:4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1013]
根据通用方法iii-b，以化合物94(盐酸盐)和2-(3-氯苯氧基)乙醛开始得到化合物96。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物96，为无色油状物，77％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:459
[1014]
实施例56:4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1015][1016]
根据通用方法iv-b，以化合物96开始得到实施例56。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例56，为黄色粉末，10％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.27-1.56(m,7h,ch2 ch-ch3)；1.64-1.83(m,4h,ch2)；2.30-2.41(m,2h,ch2)；3.02-3.18(m,2h,nh-ch2)；4.24-4.32(m,2h,ph-o-ch2)；5.02(五重峰,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.96(dd,j 8.3,1.5hz,1h,ar)；7.03-7.08(m,2h,ar)；7.34(t,j 8.3hz,1h,ar)；7.49(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.89(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.98(d,j 7.1hz,1h,conh-ch)；9.39(bs,2h,nh hcl盐)；12.80(bs,1h,co2h)。m/z(m[
35
cl] h)
:445
[1017]
化合物97:4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1018]
根据通用方法iii-b，以化合物96和甲醛开始得到化合物97，并且照此用于下一步。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[1019]
实施例57:4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1020]
[1021]
根据通用方法iv-b，以化合物97开始得到实施例57。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法2)，得到实施例57，为白色粉末，9％，2步产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.12-1.32(m,3h,ch2 chahb)；1.49(d,j 6.7hz,3h,ch-ch3)；1.53-1.61(m,1h,chahb)；1.68-1.82(m,4h,ch2)；2.51-2.62(m,2h,ch2)；2.80(bs,3h,n-ch3)；3.15-3.29(m,1h,n-chahb)；3.50-3.64(m,1h,n-chahb)；4.30-4.40(m,2h,ph-o-ch2)；5.05-5.14(m,1h,conh-ch-ch3)；6.89-6.94(m,1h,ar)；7.03-7.08(m,2h,ar)；7.33(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.47-7.55(m,2h,ar)；7.86-7.94(m,2h,ar)；8.95(d,j 6.7hz,1h,conh-ch)；10.18(bs,1h,hcl盐)；12.85(bs,1h,co2h)。m/z(m[
35
cl] h)
:459
[1022]
化合物98:4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-甲基苯氧基)乙基氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1023]
根据通用方法iii-b，以化合物94(盐酸盐)和2-(3-甲基苯氧基)乙醛开始得到化合物98。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物98，为无色油状物，78％产率。m/z(m h)
:439
[1024]
实施例58:4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-甲基苯氧基)乙基氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1025][1026]
根据通用方法iv-b，以化合物98开始得到实施例58。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法2)，得到实施例58，为白色粉末，51％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.27-1.55(m,7h,ch2 ch-ch3)；1.63-1.83(m,4h,ch2)；2.29(s,3h,ph-ch3)；2.30-2.38(m,2h,ch2)；3.04-3.13(m,2h,nh-ch2)；4.21(t,j 5.1hz,2h,ph-o-ch2)；5.03(五重峰,j 7.2hz,1h,conh-ch-ch3)；6.73-6.82(m,3h,ar)；7.18(t,j 7.8hz,1h,ar)；7.49(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.89(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.90(d,j 7.2hz,1h,conh-ch)；9.32(bs,2h,nh hcl盐)；12.84(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:425
[1027]
化合物99:4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-甲基苯氧基)乙基-甲基-氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1028]
根据通用方法iii-b，以化合物98和甲醛开始得到化合物99，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:452
[1029]
实施例59:4-[(1s)-1-[[1-[甲基-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1030][1031]
根据通用方法iv-b，以化合物99开始得到实施例59。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法2)，得到实施例59，为白色粉末，36％，2步产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.12-1.34(m,3h,ch2 chahb)；1.49(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.53-1.60(m,1h,chahb)；1.69-1.82(m,4h,ch2)；2.28(s,3h,ph-ch3)；2.51-2.62(m,2h,ch2)；2.76-2.84(m,3h,n-ch3)；3.13-3.29(m,1h,n-chahb)；3.37-3.63(m,1h,n-chahb)；4.22-4.39(m,2h,ph-o-ch2)；5.10(五重峰,j 6.9hz,1h,conh-ch-ch3)；6.69-6.77(m,2h,ar)；6.80(d,j 7.5hz,1h,ar)；7.18(t,j 7.5hz,1h,ar)；7.48-7.55(m,2h,ar)；7.87-7.94(m,2h,ar)；9.02(bs,1h,conh-ch)；10.46(bs,1h,hcl盐)；12.86(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:439
[1032]
化合物100:4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1033]
根据通用方法iii-b，以化合物94(盐酸盐)和2-(3-甲氧基苯氧基)乙醛开始得到化合物100。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物100，为无色油状物，76％产率。m/z(m h)
:455
[1034]
化合物101:4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1035]
根据通用方法iii-b，以化合物100和甲醛开始得到化合物101，并且照此用于下一步。
[1036]
m/z(m h)
:469
[1037]
实施例60:4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基-甲基-氨基]环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1038][1039]
根据通用方法iv-b，以化合物101开始得到实施例60。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法2)，得到实施例60，为白色粉末，17％，2步产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.12-1.35(m,3h,ch2 chahb)；1.49(d,j 6.8hz,3h,ch-ch3)；1.52-1.61(m,1h,chahb)；1.68-1.83(m,4h,ch2)；2.52-2.63(m,2h,ch2)；2.80(bs,3h,n-ch3)；3.13-3.29(m,
1h,n-chahb)；3.47-3.62(m,1h,n-chahb)；3.74(s,3h,o-ch3)；4.24-4.41(m,2h,ph-o-ch2)；5.05-5.14(m,1h,conh-ch-ch3)；6.49-6.55(m,2h,ar)；6.57(d,j 8.3hz,1h,ar)；7.21(t,j 8.3hz,1h,ar)；7.48-7.54(m,2h,ar)；7.87-7.94(m,2h,ar)；9.02(d,j 6.8hz,1h,conh-ch)；10.46(bs,1h,hcl盐)；12.84(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:455
[1040]
化合物102:4-[(1s)-1-[[1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1041]
根据通用方法i-a，以1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物102。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物102，为白色粉末，88％产率。m/z(m h)
:391
[1042]
化合物103:4-[(1s)-1-[(1-氨基环戊烷羰基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1043]
根据通用方法ii-a，以化合物102开始得到化合物103，定量产率。m/z(m h)
:291
[1044]
化合物104:4-[(1s)-1-[[4-(2-苯氧基乙基氨基)环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1045]
根据通用方法iii-a，以化合物103和2-苯氧基乙醛开始得到化合物104。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-0/100)，得到化合物104，为白色粉末，54％产率。m/z(m h)
:411实施例61:4-[(1s)-1-[[1-(2-苯氧基乙基氨基)环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1046][1047]
根据通用方法iv-a，以化合物104开始得到实施例61，为橙色粉末，55％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.45(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.67-1.77(m,2h,ch2)；1.77-1.88(m,2h,ch2)；2.00-2.12(m,2h,ch2)；2.18-2.30(m,2h,ch2)；3.12-3.22(m,2h,nh-ch2)；4.23(t,j 4.4hz,2h,ph-o-ch2)；5.03(五重峰,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.95-7.00(m,3h,ar)；7.32(dd,j 8.8,7.2hz,2h,ar)；7.47(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.89(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.87(d,j 7.1hz,1h,conh-ch)；9.49(bs,2h,nh hcl盐)；12.85(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:397
[1048]
化合物105:4-[(1s)-1-[[1-[2-苯氧基乙基-甲基-氨基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1049]
根据通用方法iii-a，以化合物104和甲醛开始得到化合物105，并且照此用于下一步。m/z(m h)
:425
[1050]
实施例62:4-[(1s)-1-[[1-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1051][1052]
根据通用方法iv-b，以化合物105开始得到实施例62。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例62，为白色粉末，74％，2步产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.47(d,j 6.8hz,3h,ch-ch3)；1.59-1.87(m,4h,ch2)；2.10-2.28(m,3h,ch2 chahb)；2.36-2.45(m,1h,chahb)；2.87(bs,3h,n-ch3)；3.26-3.40(m,2h,n-ch2)；4.27-4.43(m,2h,ph-o-ch2)；5.06(五重峰,j 6.8hz,1h,conh-ch-ch3)；6.93-7.02(m,3h,ar)；7.28-7.36(m,2h,ar)；7.47(d,j 8.1hz,2h,ar)；7.89(d,j 8.1hz,2h,ar,旋转异构体信号)；7.91(d,j 7.8hz,2h,ar,旋转异构体信号)；8.91(bs,1h,conh-ch)；10.48(bs,1h,hcl盐)；12.86(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:411
[1053]
化合物106:4-[(1s)-1-[[4-(2-(3-氯苯氧基)乙基氨基)环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1054]
根据通用方法iii-a，以化合物103和2-(3-氯苯氧基)乙醛开始得到化合物106。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物106，为白色粉末，46％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:445
[1055]
实施例63:4-[(1s)-1-[[1-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1056][1057]
根据通用方法iv-a，以化合物106开始得到实施例63，为白色粉末，44％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.44(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.68-1.89(m,4h,ch2)；1.99-2.13(m,2h,ch2)；2.17-2.30(m,2h,ch2)；3.13-3.23(m,2h,nh-ch2)；4.26(t,j 4.2hz,2h,ph-o-ch2)；5.02(五重峰,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.93-6.99(m,1h,ar)；7.03-7.07(m,2h,ar)；7.34(t,j 8.4hz,1h,ar)；7.46(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.89(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.84(d,j 7.1hz,1h,conh-ch)；9.43(bs,2h,nh hcl盐)；12.85(bs,1h,co2h)。m/z(m[
35
cl] h)
:431
[1058]
化合物107:3-[(1s)-1-[[1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷羰基]氨基]乙基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
[1059]
根据通用方法i-a，以1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷甲酸和3-[(1s)-1-氨基乙基]
双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯开始得到化合物107。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-30/70)，得到化合物107，为白色粉末，91％产率。m/z(m h)
:381
[1060]
化合物108:3-[(1s)-1-[(1-氨基环戊烷羰基)氨基]乙基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
[1061]
根据通用方法ii-a，以化合物107开始得到化合物108，75％产率。m/z(m h)
:281
[1062]
化合物109:3-[(1s)-1-[[1-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]环戊烷羰基]氨基]乙基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
[1063]
根据通用方法iii-a，以化合物108和2-(3-氯苯氧基)乙醛开始得到化合物109，并且照此用于下一步。m/z(m[
35
cl] h)
:435
[1064]
实施例64:3-[(1s)-1-[[1-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]环戊烷羰基]氨基]乙基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸盐酸盐
[1065][1066]
根据通用方法iv-a，以化合物109开始得到实施例64。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例64，为黄褐色粉末，8％，2步产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.04(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.67-1.87(m,10h,ch2)；1.99-2.08(m,2h,ch2)；2.15-2.27(m,2h,ch2)；3.15-3.24(m,2h,nh-ch2)；3.96-4.04(m,1h,conh-ch-ch3)；4.28(t,j 4.8hz,2h,ph-o-ch2)；6.98(dd,j 8.2,1.5hz,1h,ar)；7.04-7.08(m,2h,ar)；7.35(t,j 8.2hz,1h,ar)；8.03(d,j 8.3hz,1h,conh-ch)；9.36(bs,2h,nh hcl盐)；12.30(bs,1h,co2h)。m/z(m[
35
cl] h)
:421
[1067]
化合物110:4-[(1s)-1-[[1-(叔丁氧基羰基氨基)-4,4-二氟-环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1068]
根据通用方法i-a，以1-(叔丁氧基羰基氨基)-4,4-二氟-环己烷甲酸和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物110。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物110，为白色粉末，40％产率。m/z(m na)
:463
[1069]
化合物111:4-[(1s)-1-[(1-氨基-4,4-二氟-环己烷羰基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1070]
根据通用方法ii-a，以化合物110开始得到化合物111，87％产率。m/z(m h)
:341
[1071]
化合物112:4-[(1s)-1-[[4,4-二氟-1-(2-苯氧基乙基氨基)环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1072]
根据通用方法iii-a，以化合物111和2-苯氧基乙醛开始得到化合物112。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物112，为无色油状物，36％产率。m/z(m h)
:461
[1073]
实施例65:4-[(1s)-1-[[4,4-二氟-1-(2-苯氧基乙基氨基)环己烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
6.95(m,3h,ar)；7.27(dd,j 8.6,7.5hz,2h,ar)；7.41(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.85(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.20(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；未观察到co2h信号；未观察到nh信号。m/z(m h)
:429
[1085]
化合物116:4-[(1s)-1-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1,1-二氧代-噻烷-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1086]
在化合物113(1当量)在dcm中的溶液(0.1m)中加入mcpba(2.5当量)。将反应混合物在rt搅拌3小时。用碳酸氢钠饱和溶液水解反应混合物，用dcm萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩，得到化合物116，为黄色粉末，98％产率。m/z(m na)
:455
[1087]
化合物117:4-[(1s)-1-[(4-氨基-1,1-二氧代-噻烷-4-羰基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1088]
根据通用方法ii-a，以化合物116开始得到化合物117，为白色粉末，92％产率。m/z(m h)
:355
[1089]
化合物118:4-[(1s)-1-[[1,1-二氧代-4-(2-苯氧基乙基氨基)噻烷-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1090]
根据通用方法iii-a，以化合物117和2-苯氧基乙醛开始得到化合物118。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-20/80)，得到化合物118，为无色油状物，46％产率。m/z(m h)
:475
[1091]
实施例67:4-[(1s)-1-[[1,1-二氧代-4-(2-苯氧基乙基氨基)噻烷-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1092][1093]
根据通用方法iv-a，以化合物118开始得到实施例67。通过制备型lc-ms纯化，得到实施例67，为白色粉末，21％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.39(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；2.06-2.26(m,4h,ch2)；2.63-2.73(m,2h,nh-ch2)；2.89-3.02(m,2h,so
2-ch2)；3.20-3.31(m,2h,so
2-ch2)；4.03(t,j 5.1hz,2h,ph-o-ch2)；4.93-5.02(m,1h,conh-ch-ch3)；6.86-7.96(m,3h,ar)；7.28(dd,j 8.5,7.6hz,2h,ar)；7.43(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.87(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.34(d,j 7.9hz,1h,conh-ch)；未观察到co2h信号；未观察到nh信号。m/z(m h)
:461
[1094]
化合物119:4-[(1s)-1-[[2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-2-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1095]
根据通用方法i-a，以2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物119。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物119，为白色粉末，84％产率。m/z(m na)
:417
[1096]
化合物120:4-[(1s)-1-[(2-氨基螺[3.3]庚烷-2-羰基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1097]
根据通用方法ii-a，以化合物119开始得到化合物120，为黄色油状物，定量产率。m/z(m h)
:317
[1098]
化合物121:4-[(1s)-1-[[2-(2-苯氧基乙基氨基)螺[3.3]庚烷-2-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1099]
根据通用方法iii-a，以化合物120和2-苯氧基乙醛开始得到化合物121。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-60/40)，得到化合物121，为无色油状物，50％产率。m/z(m h)
:437
[1100]
实施例68:4-[(1s)-1-[[2-(2-苯氧基乙基氨基)螺[3.3]庚烷-2-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1101][1102]
根据通用方法iv-a，以化合物121开始得到实施例68，为白色粉末，53％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.45(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.70-1.79(m,2h,ch2)；1.93-2.02(m,4h,ch2)；2.45-2.55(m,2h,ch2)；2.64-2.73(m,2h,ch2)；2.94-3.02(m,2h,nh-ch2)；4.11-4.21(m,2h,ph-o-ch2)；5.05(五重峰,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.95-7.01(m,3h,ar)；7.32(dd,j 8.7,7.3hz,2h,ar)；7.48(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.89(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.86(bs,1h,conh-ch)；9.77(bs,2h,nh hcl盐)；12.86(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:423
[1103]
化合物122:4-[(1s)-1-[[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1104]
根据通用方法i-a，以2-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物122。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物122，为白色粉末，90％产率。m/z(m na)
:377
[1105]
化合物123:4-[(1s)-1-[(1-氨基环丁烷羰基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1106]
根据通用方法ii-a，以化合物122开始得到化合物123，为黄色油状物，90％产率。m/z(m h)
:277
[1107]
化合物124:4-[(1s)-1-[[1-(2-苯氧基乙基氨基)环丁烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1108]
根据通用方法iii-a，以化合物123和2-苯氧基乙醛开始得到化合物124。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-60/40)，然后通过制备型lc-ms纯化，得到化合物124，为无色油状物，45％产率。m/z(m h)
:397
[1109]
实施例69:4-[(1s)-1-[[1-(2-苯氧基乙基氨基)环丁烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1110][1111]
根据通用方法iv-a，以化合物124开始得到实施例69。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法2)，得到实施例69，为黄褐色粉末，27％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.47(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.90-2.10(m,2h,ch2)；2.52-2.63(m,4h,ch2)；3.03-3.15(m,2h,nh-ch2)；4.20(t,j 4.8hz,2h,ph-o-ch2)；5.07(五重峰,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.95-7.01(m,3h,ar)；7.32(dd,j 8.8,7.2hz,2h,ar)；7.49(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.90(d,j8.2hz,2h,ar)；9.03(bs,1h,conh-ch)；9.77(bs,2h,nh hcl盐)；12.85(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:383
[1112]
化合物125:4-[(1s)-1-[[7-(叔丁氧基羰基氨基)-8,8-二甲基-2-氧杂双环[4.2.0]辛烷-7-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1113]
根据通用方法i-a，以7-(叔丁氧基羰基氨基)-8,8-二甲基-2-氧杂双环[4.2.0]辛烷-7-甲酸和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物125。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：80/20-60/40)，得到化合物125，为白色粉末，67％产率。m/z(m h)
:461
[1114]
化合物126:4-[(1s)-1-[(7-氨基-8,8-二甲基-2-氧杂双环[4.2.0]辛烷-7-羰基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1115]
根据通用方法ii-a，以化合物125开始得到化合物126，为黄色油状物，87％产率。m/z(m h)
:361
[1116]
化合物127:4-[(1s)-1-[[8,8-二甲基-7-(2-苯氧基乙基氨基)-2-氧杂双环[4.2.0]辛烷-7-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1117]
根据通用方法iii-a，以化合物126和2-苯氧基乙醛开始得到化合物127。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-40/60)，得到化合物127，为无色油状物，18％产率。m/z(m h)
:481
[1118]
实施例70:4-[(1s)-1-[[8,8-二甲基-7-(2-苯氧基乙基氨基)-2-氧杂双环[4.2.0]辛烷-7-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1119][1120]
根据通用方法iv-a，以化合物127开始得到实施例70。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法3)，得到实施例70，为黄褐色粉末，25％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ
3.70(m,1h,o-chahb)；3.70-3.78(m,1h,o-chahb)；4.10-4.25(m,2h,ph-o-ch2)；5.05(五重峰,j 6.8hz,1h,conh-ch-ch3)；6.93-7.03(m,3h,ar)；7.32(t,j 7.7hz,2h,ar)；7.58(d,j 8.0hz,2h,ar)；7.88(d,j 8.0hz,2h,ar)；9.19(bs,1h,conh-ch)；9.61(bs,1h,nh)；9.79(bs,1h,hcl盐)；12.77(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:441
[1130]
实施例72:4-[(1s)-1-[[2,2-二甲基-4-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1131][1132]
根据通用方法iv-a，以化合物130b开始得到实施例72。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法3)，得到实施例72，为白色粉末，34％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):0.83(s,3h,c-ch3)；1.14(s,3h,c-ch3)；1.48(d,j 6.6hz,3h,ch-ch3)；1.64-1.76(m,1h,chahb)；1.80-1.87(m,1h,chahb)；2.41-2.49(m,2h,ch2)；2.82-2.95(m,1h,nh-ch2)；3.25-3.38(m,1h,nh-ch2)；3.60-3.70(m,1h,o-chahb)；3.70-3.79(m,1h,o-chahb)；4.16-4.24(m,2h,ph-o-ch2)；5.08(五重峰,j 6.6hz,1h,conh-ch-ch3)；6.93-7.01(m,3h,ar)；7.32(t,j 7.7hz,2h,ar)；7.52(d,j 8.0hz,2h,ar)；7.90(d,j 8.0hz,2h,ar)；9.18(d,j 6.6hz,1h,conh-ch)；9.56(bs,1h,nh)；9.78(bs,1h,hcl盐)；12.87(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:441
[1133]
化合物131:4-[(1s)-1-[[3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1134]
根据通用方法i-a，以3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-3-甲酸和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物131。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-96/4)，得到化合物131，为白色粉末，60％产率。m/z(m h)
:407
[1135]
化合物132:4-[(1s)-1-[(3-氨基四氢吡喃-3-羰基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐
[1136]
根据通用方法ii-b，以化合物131开始得到化合物132，为白色粉末，定量产率。m/z(m h)
:307
[1137]
化合物133:4-[(1s)-1-[[3-(2-苯氧基乙基氨基)四氢吡喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1138]
根据通用方法iii-b，以化合物132和2-苯氧基乙醛开始得到化合物133。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物133，为无色油状物，69％产率。m/z(m h)
:427
[1139]
化合物134:4-[(1s)-1-[[3-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1140]
根据通用方法iii-b，以化合物133和甲醛开始得到化合物134。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物134，为无色油状物，64％产率。m/z(m h)
:441
[1141]
实施例73:4-[(1s)-1-[[3-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢吡喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1142][1143]
根据通用方法iv-b，以化合物134开始得到实施例73。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例73，为白色粉末，77％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.45(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.46-1.68(m,1h,chahb)；1.72-1.87(m,1h,chahb)；2.01-2.16(m,1h,chahb)；2.34-2.44(m,1h,chahb)；2.84(s,3h,n-ch3,非对映异构体信号)；2.85(s,3h,n-ch3,非对映异构体信号)；3.34-3.47(m,1h,n-chahb)；3.47-3.58(m,1h,n-chahb)；3.84(d,j 12.1hz,2h,o-chahb)；4.16-4.24(m,2h,ph-o-ch2)；4.32(d,j 12.1hz,1h,o-chahb)；4.39(d,j 12.1hz,1h,o-chahb)；5.00-5.08(m,1h,conh-ch-ch3)；6.89(d,j 8.3hz,2h,ar,非对映异构体信号)；6.92(d,j 8.3hz,2h,ar,非对映异构体信号)；6.97(t,j 7.3hz,1h,ar,非对映异构体信号)；6.98(t,j 7.3hz,1h,ar,非对映异构体信号)；7.26-7.33(m,2h,ar)；7.46(d,j 8.2hz,2h,ar,非对映异构体信号)；7.47(d,j 8.2hz,2h,ar,非对映异构体信号)；7.89(d,j 8.2hz,2h,ar,非对映异构体信号)；7.90(d,j 8.2hz,2h,ar,非对映异构体信号)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:427
[1144]
化合物135:4-[(1s)-1-[[3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢呋喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1145]
根据通用方法i-a，以3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢呋喃-3-甲酸和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物135。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-96/4)，得到化合物135，为白色粉末，53％产率。m/z(m na)
:415
[1146]
化合物136:4-[(1s)-1-[(3-氨基四氢呋喃-3-羰基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯盐酸盐
[1147]
根据通用方法ii-b，以化合物135开始得到化合物136，为白色粉末，定量产率。m/z(m h)
:293
[1148]
化合物137:4-[(1s)-1-[[3-(2-苯氧基乙基氨基)四氢呋喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1149]
根据通用方法iii-b，以化合物136和2-苯氧基乙醛开始得到化合物137。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物137，为无色油状物，85％产率。m/z(m h)
:413
[1150]
化合物138:4-[(1s)-1-[[3-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1151]
根据通用方法iii-b，以化合物137和甲醛开始得到化合物138。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物138，为无色油状物，62％产率。m/z(m h)
:427
[1152]
实施例74:4-[(1s)-1-[[3-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1153][1154]
根据通用方法iv-b，以化合物138开始得到实施例74。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例74，为白色粉末，62％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.36(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.88-1.99(m,1h,chahb)；2.17(s,3h,n-ch3,非对映异构体信号)；2.21(s,3h,n-ch3,非对映异构体信号)；2.22-2.34(m,1h,chahb)；2.41-2.70(m,2h,n-ch2)；3.42-3.59(m,2h,o-ch2)；3.86-3.95(m,2h,o-ch2)；4.00-4.06(m,2h,ph-o-ch2)；4.94(q,j 6.9hz,1h,conh-ch-ch3)；6.81(d,j 8.3hz,2h,ar,非对映异构体信号)；6.84(d,j 8.3hz,2h,ar,非对映异构体信号)；6.90(t,j 7.3hz,1h,ar)；7.23(dd,j 8.3,7.3hz,2h,ar)；7.38(d,j 8.2hz,2h,ar,非对映异构体信号)；7.41(d,j 8.2hz,2h,ar,非对映异构体信号)；7.80(d,j 8.2hz,2h,ar,非对映异构体信号)；7.84(d,j 8.2hz,2h,ar,非对映异构体信号)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:413
[1155]
化合物139:4-[(1s)-1-[[3-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1156]
根据通用方法iii-b，以化合物136和2-(3-氯苯氧基)乙醛开始得到化合物139。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物139，为无色油状物，64％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:447
[1157]
化合物140:4-[(1s)-1-[[3-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1158]
根据通用方法iii-b，以化合物139和甲醛开始得到化合物140。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物140，为无色油状物，76％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:461
[1159]
实施例75:4-[(1s)-1-[[3-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1160][1161]
根据通用方法iv-b，以化合物140开始得到实施例75。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例75，为白色粉末，64％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.42(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3,旋转异构体信号)；1.43(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3,旋转异构体信号)；2.28-2.44(m,1h,chahb)；2.52-2.60(m,1h,chahb)；2.67(s,3h,n-ch3)；3.03-3.17(m,1h,n-chahb)；3.17-3.31(m,1h,n-chahb)；3.67-3.87(m,2h,o-ch2)；4.00-4.10(m,2h,o-ch2)；4.13-4.27(m,2h,ph-o-ch2)；4.93-5.04(m,1h,conh-ch-ch3)；6.86-6.92(m,1h,ar)；6.96-7.03(m,2h,ar)；7.26-7.33(m,1h,ar)；7.42(d,j 8.2hz,2h,ar,旋转异构体信号)；7.43(d,j 8.2hz,2h,ar,旋转异构体信号)；7.86(d,j 8.2hz,2h,ar,旋转异构体信号)；7.88(d,j 8.2hz,2h,ar,旋转异构体信号)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m[
35
cl] h)
:447
[1162]
化合物141:4-[1-[[3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢呋喃-3-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1163]
根据通用方法i-a，以3-(叔丁氧基羰基氨基)四氢呋喃-3-甲酸和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物141。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：90/10-20/80)，得到化合物141，为橙色粉末，98％产率。m/z(m na)
:427
[1164]
化合物142:4-[1-[(3-氨基四氢呋喃-3-羰基)氨基]环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐
[1165]
根据通用方法ii-b，以化合物141开始得到化合物142，为橙色粉末，定量产率。m/z(m h)
:305
[1166]
化合物143:4-[1-[[3-(2-苯氧基乙基氨基)四氢呋喃-3-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1167]
根据通用方法iii-b，以化合物142和2-苯氧基乙醛开始得到化合物143。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物143，为无色油状物，61％产率。m/z(m h)
:425
[1168]
化合物144:4-[1-[[3-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1169]
根据通用方法iii-b，以化合物143和甲醛开始得到化合物144。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物144，为无色油状物，53％产率。m/z(m h)
:439
[1170]
实施例76:4-[1-[[3-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[1171][1172]
根据通用方法iv-b，以化合物144开始得到实施例76。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例76，为白色粉末，89％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.25-1.35(m,4h,c(ch
2-ch2))；2.35-2.46(m,1h,chahb)；2.54-2.62(m,1h,chahb)；2.73(s,3h,n-ch3)；3.14-3.24(m,1h,n-chahb)；3.24-3.36(m,1h,n-chahb)；3.80-3.92(m,2h,o-ch2)；4.03-4.12(m,1h,o-chahb)；4.19-4.28(m,3h,o-chahb ph-o-ch2)；6.91-6.98(m,3h,ar)；7.23(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.31(dd,j 8.0,7.6hz,2h,ar)；7.83(d,j 8.2hz,2h,ar,旋转异构体信号)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m h)
:425
[1173]
化合物145:4-[1-[[3-[2-(3-氯苯氧基)乙基氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1174]
根据通用方法iii-b，以化合物142和2-(3-氯苯氧基)乙醛开始得到化合物145。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物145，为无色油状物，59％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:459
[1175]
化合物146:4-[1-[[3-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1176]
根据通用方法iii-b，以化合物145和甲醛开始得到化合物146。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物146，为无色油状物，93％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[1177]
实施例77:4-[1-[[3-[2-(3-氯苯氧基)乙基-甲基-氨基]四氢呋喃-3-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[1178][1179]
根据通用方法iv-b，以化合物146开始得到实施例77。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例77，为白色粉末，63％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.25-1.33(m,4h,c(ch
2-ch2))；2.31-2.43(m,1h,chahb)；2.53-2.72(m,4h,chahb n-ch3)；3.05-3.19(m,1h,n-chahb)；3.19-3.36(m,1h,n-chahb)；3.72-3.89(m,2h,o-ch2)；4.01-4.11(m,1h,o-chahb)；4.16-4.32(m,3h,o-chahb ph-o-ch2)；6.92(d,j 7.7hz,1h,ar)；
6.98-7.04(m,2h,ar)；7.23(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.31(dd,j 8.1,7.7hz,1h,ar)；7.83(d,j 8.2hz,2h,ar,旋转异构体信号)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐信号。m/z(m[
35
cl] h)
:459
[1180]
化合物147:2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸苄酯
[1181]
在4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(1当量)在甲醇中的溶液(0.95m)中加入碳酸铵(2当量)在水中的溶液(0.75m)和氰化钾(2当量)。将反应混合物在rt搅拌72小时。过滤得到的黄色混悬液，用水洗涤。使用p2o5真空干燥得到的固体过夜，得到化合物147，为黄褐色粉末，81％产率。tlc(环己烷/etoac,kmno4染色):rf＝0.25。
[1182]
化合物148:2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-1,3,8-三甲酸1,3-二-叔丁酯8-苄基酯
[1183]
在化合物147(1当量)在dme中的溶液(0.1m)中加入dmap(0.015当量)、三乙胺(1.1当量)和二碳酸二-叔丁酯(4当量)。将黄色溶液在rt搅拌7小时。半浓缩反应混合物。过滤得到的混悬液，用乙醚洗涤(3次)，然后真空干燥过夜，得到化合物148，为白色粉末，79％产率。m/z(m na)
:526
[1184]
化合物149:4-氨基-1-苄氧基羰基-哌啶-4-甲酸盐酸盐
[1185]
在化合物148(1当量)在thf中的溶液(0.12m)中加入在水中的lioh 1m(4当量)。将反应混合物在rt搅拌48小时。浓缩反应混合物，然后用hcl 1m水溶液酸化。过滤得到的混悬液，用水和二异丙基醚洗涤，然后使用p2o5真空干燥过夜，得到化合物149，为白色粉末，77％产率。m/z(m h)
:279
[1186]
化合物150:1-苄氧基羰基-4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-4-甲酸
[1187]
在化合物149(1当量)在二烷/水混合物(1/1,0.15m)中的混悬液中加入三乙胺(5当量)和二碳酸二-叔丁酯(1.6当量)。将反应混合物在rt搅拌72小时。用甲酸将反应混合物酸化至ph4，然后用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-90/10)，得到化合物150，为黄褐色粉末，83％产率。m/z(m na)
:400
[1188]
化合物151:4-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[[(1s)-1-(4-甲氧基羰基苯基)乙基]氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸苄酯
[1189]
根据通用方法i-a，以化合物150和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物151。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：95/5-0/100)，得到化合物151，为黄褐色粉末，44％产率。m/z(m na)
:562
[1190]
化合物152:4-[(1s)-1-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1191]
在化合物151在乙醇中的混悬液(0.1m)中加入pd/c(10wt％)。将反应混合物在rt在氢气(6巴)下搅拌过夜。将反应混合物在硅藻土垫上过滤。浓缩得到的滤液。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,dcm/meoh：100/0-93/7)，得到化合物152，为无色结晶，90％产率。m/z(m na)
:406
[1192]
化合物153:4-[(1s)-1-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1193]
根据通用方法iii-a，以化合物152和甲醛开始得到化合物153。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,dcm/meoh：100/0-95/5)，得到化合物153，为黄褐色粉末，73％产率。m/z(m h)
:
420
[1194]
化合物154:4-[(1s)-1-[(4-氨基-1-甲基-哌啶-4-羰基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1195]
根据通用方法ii-a，以化合物153开始得到化合物154，为黄褐色粉末，93％产率。m/z(m h)
:320
[1196]
化合物155:4-[(1s)-1-[[1-甲基-4-(2-苯氧基乙基氨基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1197]
根据通用方法iii-a，以化合物154和2-苯氧基乙醛开始得到化合物155。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-90/10)，然后通过制备型lc-ms纯化，得到化合物155，为黄色油状物，44％产率。m/z(m h)
:440
[1198]
实施例78:4-[(1s)-1-[[1-甲基-4-(2-苯氧基乙基氨基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1199][1200]
根据通用方法iv-a，以化合物155开始得到实施例78，为黄褐色固体，75％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.44(t,j 7.1hz,3h,ch-ch3,次要旋转异构体)；1.48(t,j7.1hz,3h,ch-ch3,major rotamer)；2.14-2.44(m,4h,ch2)；2.69(s,3h,n-ch3,主要旋转异构体)；2.78(s,3h,n-ch3,次要旋转异构体)；2.81-2.98(m,2h,n-ch2)；3.08-3.34(m,2h,n-ch2)；3.38-3.57(m,2h,n-ch2)；4.18-4.26(m,2h,ph-o-ch2)；5.04(五重峰,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.92-7.02(m,3h,ar)；7.27-7.35(m,2h,ar)；7.49(d,j 8.2hz,2h,ar,次要旋转异构体)；7.57(d,j 8.2hz,2h,ar,主要旋转异构体)；7.88(d,j 8.2hz,2h,ar,次要旋转异构体)；7.89(d,j 8.2hz,2h,ar,主要旋转异构体)；9.56-9.72(m,1h,conh-ch)；10.10-10.86(m,3h,nh hcl盐s)；12.76(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:426
[1201]
化合物156:4-[(1s)-1-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1202]
在化合物152(1当量)在dmf中的混悬液(0.1m)中加入碳酸钾(2当量)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(1当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。用etoac萃取反应混合物，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥，然后浓缩。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-90/10)，得到化合物156，为黄褐色粉末，72％产率。m/z(m h)
:464
[1203]
化合物157:4-[(1s)-1-[[4-氨基-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1204]
根据通用方法ii-a，以化合物156开始得到化合物157，为黄褐色粉末，92％产率。m/z(m h)
:364
[1205]
化合物158:4-[(1s)-1-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-(2-苯氧基乙基氨基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1206]
根据通用方法iii-a，以化合物157和2-苯氧基乙醛开始得到化合物158。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-0/100)，得到化合物158，为黄色油状物，58％产率。m/z(m h)
:484
[1207]
实施例79:4-[(1s)-1-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-(2-苯氧基乙基氨基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1208][1209]
根据通用方法iv-a，以化合物158开始得到实施例79，为黄褐色固体，88％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz,80℃):1.48(d,j 6.8hz,3h,ch-ch3)；2.18-2.46(m,4h,ch2)；2.83-3.11(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.17-3.35(m,2h,n-ch2)；3.31(s,3h,o-ch3)；3.42-3.58(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.70-3.76(m,2h,o-ch2)；4.16-4.23(m,2h,ph-o-ch2)；5.00-5.09(m,1h,conh-ch-ch3)；6.94-6.99(m,3h,ar)；7.26-7.33(m,2h,ar)；7.47-7.55(m,2h,ar)；7.89(d,j 8.3hz,2h,ar)；8.64(bs,1h,conh-ch)；9.24(bs,1h,nh)；10.22(bs,1h,hcl盐)；在80℃未观察到co2h信号。m/z(m h)
:470
[1210]
化合物159:4-[(1s)-1-[[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(环丙基甲基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1211]
在化合物152(1当量)在dmf中的混悬液(0.1m)中加入碳酸钾(2当量)和碘甲基环丙烷(1.05当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。将碳酸氢钠饱和溶液倾入反应混合物。过滤得到的沉淀，用水洗涤，然后使用p2o5真空干燥过夜。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-90/10)，得到化合物159，为黄褐色粉末，47％产率。m/z(m h)
:460
[1212]
化合物160:4-[(1s)-1-[[4-氨基-1-(环丙基甲基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1213]
根据通用方法ii-a，以化合物159开始得到化合物160，为黄色油状物，定量产率。m/z(m h)
:360
[1214]
化合物161:4-[(1s)-1-[[1-(环丙基甲基)-4-(2-苯氧基乙基氨基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1215]
根据通用方法iii-a，以化合物160和2-苯氧基乙醛开始得到化合物161。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,dcm/meoh：100/0-90/10)，得到化合物161，为黄色油状物，74％产率。m/z(m h)
:480
[1216]
实施例80:4-[(1s)-1-[[1-(环丙基甲基)-4-(2-苯氧基乙基氨基)哌啶-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1217][1218]
根据通用方法iv-a，以化合物161开始得到实施例80，为黄褐色粉末，76％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz,80℃):0.36-0.45(m,2h,ch(ch
2-ch2))；0.58-0.71(m,2h,ch(ch
2-ch2))；1.05-1.18(m,1h,ch(ch
2-ch2))；1.42-1.52(m,3h,ch-ch3)；2.13-2.44(m,4h,ch2)；2.83-3.11(m,5h,n-ch2 n-chahb)；3.32-3.50(m,2h,n-ch2)；3.51-3.36(m,1h,n-chahb)；4.12-4.23(m,2h,ph-o-ch2)；4.98-5.10(m,1h,conh-ch-ch3)；6.92-6.99(m,3h,ar)；7.29(t,j 7.8hz,2h,ar)；7.45-7.55(m,2h,ar)；7.89(d,j 8.3hz,2h,ar)；8.52(bs,1h,conh-ch)；9.16(bs,1h,nh)；10.20(bs,1h,hcl盐)；在80℃未观察到co2h信号。m/z(m h)
:466
[1219]
化合物162:3-碘丙氧基苯
[1220]
在3-苯氧基丙烷-1-醇(1当量)在dcm中的溶液(0.2m)中加入碘(1.3当量)、咪唑(3当量)和ps-三苯膦(2.1当量)。将反应混合物在rt振摇2小时。过滤反应混合物，然后用硫代硫酸钠饱和溶液和水洗涤。干燥有机层，然后浓缩，得到化合物162，为黄色油状物，90％产率。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):2.19(五重峰,j 6.1hz,2h,ch2)；3.39(t,j 6.1hz,2h,i-ch2)；4.01(t,j 6.1hz,2h,ph-o-ch2)；6.91-6.97(m,3h,ar)；7.25-7.32(m,2h,ar).
[1221]
化合物163:4-(3-苯氧基丙基)四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1222]
在-15℃在四氢吡喃-4-甲酸甲酯(1当量)在thf中的溶液(0.1m)中滴加在thf中的lda1m(1.2当量)。将反应混合物在-15℃搅拌10分钟，然后在rt搅拌30分钟。加入化合物162(1.2当量)。将反应混合物在rt搅拌1小时，然后用hcl 1n水溶液水解，并且用dcm萃取。干燥有机层，然后浓缩。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物163，为无色油状物，60％产率。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.39-1.51(m,2h,ch2)；1.53-1.61(m,2h,ch2)；1.61-1.68(m,2h,ch2)；1.93-2.00(m,2h,ch2)；3.26-3.33(m,2h,o-ch2)；3.65(s,3h,o-ch3)；3.73(dt,j 11.6,3.8hz,2h,o-ch2)；3.91(t,j 6.1hz,2h,ph-o-ch2),6.87-6.93(m,3h,ar)；7.24-7.30(m,2h,ar).
[1223]
化合物164:4-(3-苯氧基丙基)四氢吡喃-4-甲酸锂
[1224]
根据通用方法v-a，以化合物163开始得到化合物164，为白色固体，定量产率。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.13(td,j 11.0,3.2hz,2h,ch2)；1.35-1.42(m,2h,ch2)；1.61-1.71(m,2h,ch2)；1.93-2.00(m,2h,ch2)；3.41(td,j 11.0,3.2hz,2h,o-ch2)；3.73(dt,j 11.0,3.2hz,2h,o-ch2)；3.91(t,j 6.1hz,2h,ph-o-ch2),6.86-6.91(m,3h,ar)；7.22-7.29(m,2h,ar).
[1225]
化合物165:4-[(1s)-1-[[4-(3-苯氧基丙基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1226]
根据通用方法i-a，以化合物164和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物165。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物165，为黄褐色粉
末，67％产率。m/z(m na)
:426
[1227]
实施例81:4-[(1s)-1-[[4-(3-苯氧基丙基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1228][1229]
根据通用方法v-b，以化合物165开始得到实施例81。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：80/20-0/100)，得到实施例81，为白色粉末，13％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.33-1.72(m,6h,ch2)；1.39(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；2.04-2.12(m,2h,ch2)；3.25-3.35(m,2h,o-ch2)；3.63-3.70(m,2h,o-ch2)；3.86(t,j 6.2hz,2h,ph-o-ch2)；5.03-5.12(m,1h,conh-ch-ch3)；6.85-6.93(m,3h,ar)；7.27(dd,j 8.7,7.3hz,2h,ar)；7.43(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.87(d,j 8.3hz,2h,ar)；8.07(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；12.80(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:412
[1230]
化合物166:2-[2-(3-氯苯氧基)乙氧基]乙腈
[1231]
在3-氯苯酚(1当量)在dma中的溶液(0.2m)中加入碳酸钾(2当量)和2-(2-氯乙氧基)乙腈(1.2当量)。将反应混合物在120℃搅拌过夜。用碳酸铵饱和溶液水解反应混合物，用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物166，为白色粉末，定量产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):3.83-3.87(m,2h,o-ch2)；4.15-4.19(m,2h,o-ch2)；4.55(s,2h,o-ch
2-cn)；6.93(ddd,j 8.2,2.1,0.8hz,1h,ar)；7.00(ddd,j 8.2,2.1,0.8hz,1h,ar)；7.04(t,j 2.1,1h,ar)；7.31(t,j 8.2hz,1h,ar).
[1232]
化合物167:4-[2-(3-氯苯氧基)乙氧基]四氢吡喃-4-甲腈
[1233]
在-78℃在化合物166(1当量)和2-溴乙醚(1.5当量)在thf/dmpu混合物(1/1,0.2m)中的溶液中滴加在thf中的lda 1m(2.5当量)。将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时。用饱和碳酸铵溶液水解反应混合物，用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物167，为黄色油状物，53％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.84(ddd,j 12.3,8.6,3.9hz,2h,ch2)；2.11-2.18(m,2h,ch2)；3.50(ddd,j 12.3,8.6,2.9hz,2h,o-ch2)；3.79-3.85(m,2h,o-ch2)；3.90-3.93(m,2h,o-ch2)；4.19-4.22(m,2h,o-ch2)；6.94(ddd,j 8.2,2.1,0.9hz,1h,ar)；7.00(ddd,j 8.2,2.1,0.9hz,1h,ar)；7.04(t,j 2.1,1h,ar)；7.31(t,j 8.2hz,1h,ar).
[1234]
化合物168:4-[2-(3-氯苯氧基)乙氧基]四氢吡喃-4-甲酸
[1235]
在化合物167(1当量)在水中的混悬液(0.1m)中加入氢氧化钾(1.2当量)。将反应混合物在100℃加热过夜。冷却反应混合物，用1n hcl水溶液水解，用dcm萃取。干燥有机层，然后浓缩。将得到的残留物溶于hcl 6n/二烷混合物(3/1,0.1m)。将反应混合物在100℃加热过夜。冷却反应混合物，用水稀释，用dcm萃取。干燥有机层，然后浓缩，得到化合物168，为无色油状物，82％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:301
[1236]
化合物169:4-[1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙氧基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1237]
根据通用方法i-a，以化合物168和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物169。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-30/70)，得到化合物169，为黄色粉末，75％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:474
[1238]
实施例82:4-[1-[[4-[2-(3-氯苯氧基)乙氧基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸
[1239][1240]
根据通用方法v-b，以化合物169开始得到实施例82。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：50/50-0/100)，得到实施例82，为黄褐色粉末，57％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.21-1.27(m,2h,c(ch
2-ch2))；1.28-1.33(m,2h,c(ch
2-ch2))；1.72-1.80(m,2h,ch2)；1.92(ddd,j 14.4,10.7,4.4hz,2h,ch2)；3.53-3.69(m,6h,o-ch2)；4.23(dd,j 4.5,2.9hz,2h,ph-o-ch2)；6.93(ddd,j 8.2,2.1,0.8hz,1h,ar)；7.00(ddd,j 8.2,2.1,0.8hz,1h,ar)；7.04(t,j 2.1hz,1h,ar)；7.23(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.31(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.82(d,j 8.5hz,2h,ar)；8.58(s,1h,conh)；12.72(bs,1h,co2h)。m/z(m[
35
cl] h)
:460
[1241]
化合物170:4-(3-氟苯基)四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1242]
根据通用方法vi-a，以四氢吡喃-4-甲酸甲酯和1-溴-3-氟苯开始得到化合物170。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-75/25)，得到化合物170，为黄色油状物，29％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:179
[1243]
化合物171:4-(3-氟苯基)四氢吡喃-4-甲酸
[1244]
根据通用方法v-b，以化合物170开始得到化合物171，为棕色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:179
[1245]
化合物172:4-[(1s)-1-[[4-(3-氟苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1246]
根据通用方法i-b，以化合物171和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物172。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物172，为无色油状物，83％产率。m/z(m h)
:386
[1247]
实施例83:4-[(1s)-1-[[4-(3-氟苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1248]
[1249]
根据通用方法v-c，以化合物172开始得到实施例83，为白色粉末，88％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.31(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.79(ddd,j 14.0,10.9,3.8hz,1h,chahb)；1.92(ddd,j 14.0,10.9,3.8hz,1h,chahb)；2.43-2.48(m,2h,ch2)；3.37-3.48(m,2h,o-ch2)；3.69-3.81(m,2h,o-ch2)；4.95-5.04(m,1h,conh-ch-ch3)；7.07-7.21(m,5h,ar)；7.39(ddd,j 8.1,7.9,6.4hz,1h,ar)；7.76(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.01(d,j 7.9hz,1h,conh-ch)；12.83(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:372
[1250]
化合物173:1-溴-4-(2-甲基戊氧基)苯
[1251]
根据通用方法ix-a，以4-溴苯酚和2-甲基戊烷-1-醇开始得到化合物173。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物173，为无色油状物，96％产率。m/z(m[
79
br] h)
:257
[1252]
化合物174:4-[4-(2-甲基戊氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1253]
根据通用方法vi-a，以四氢吡喃-4-甲酸甲酯和化合物173开始得到化合物174。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-75/25)，得到化合物174，为黄色油状物，89％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:261
[1254]
化合物175:4-[4-(2-甲基戊氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸锂
[1255]
根据通用方法v-a，以化合物174开始得到化合物175，为黄褐色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:261
[1256]
化合物176:4-[(1s)-1-[[4-[4-(2-甲基戊氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1257]
根据通用方法i-b，以化合物175和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物176。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-30/70)，得到化合物176，为黄色油状物，58％产率。m/z(m h)
:468
[1258]
实施例84:4-[(1s)-1-[[4-[4-(2-甲基戊氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1259][1260]
根据通用方法v-c，以化合物176开始得到实施例84，为白色粉末，63％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.88(t,j 7.2hz,3h,ch
2-ch3)；0.97(d,j 6.7hz,3h,ch-ch3)；1.14-1.23(m,1h,chahb)；1.31(d,j 7.1hz,3h,conh-ch-ch3)；1.32-1.50(m,3h,ch2 chahb)；1.73-1.82(m,1h,ch-ch3)；1.83-1.92(m,2h,ch2)；2.41-2.48(m,2h,ch2)；3.36-3.46(m,2h,o-ch2)；3.67-3.76(m,2h,o-ch2)；3.79-3.85(m,2h,ph-o-ch2)；4.95-5.04(m,1h,conh-ch-ch3)；6.89(d,j 8.9hz,2h,ar)；7.15(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.24(d,j 8.9hz,2h,ar)；7.75(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.87(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；未观察到co2h信号。m/z(m h)
:454
[1261]
化合物177:4-(4-甲氧基苯基)四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1262]
根据通用方法vi-a，以四氢吡喃-4-甲酸甲酯和1-溴-4-甲氧基苯开始得到化合物177。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-75/25)，得到化合物177，为黄色油状物，48％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:191
[1263]
化合物178:4-(4-甲氧基苯基)四氢吡喃-4-甲酸
[1264]
根据通用方法v-b，以化合物177开始得到化合物178，为棕色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:191
[1265]
化合物179:4-[(1s)-1-[[4-(4-甲氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1266]
根据通用方法i-a，以化合物178和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物179。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物179，为黄色油状物，69％产率。m/z(m h)
:398
[1267]
实施例85:4-[(1s)-1-[[4-(4-甲氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1268][1269]
根据通用方法v-c，以化合物179开始得到实施例85，为黄褐色粉末，71％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.31(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.78(ddd,j 14.3,10.6,3.9hz,1h,chahb)；1.87(ddd,j 14.3,10.6,3.9hz,1h,chahb)；2.42-2.48(m,2h,ch2)；3.37-3.45(m,2h,o-ch2)；3.68-3.74(m,2h,o-ch2)；3.75(s,3h,o-ch3)；4.95-5.05(m,1h,conh-ch-ch3)；6.90(d,j 6.8hz,2h,ar)；7.17(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.26(d,j 6.8hz,2h,ar)；7.76(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.88(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；12.79(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:384
[1270]
化合物180:4-(3-异丙氧基苯基)四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1271]
根据通用方法vi-b，以四氢吡喃-4-甲酸甲酯和1-溴-3-异丙氧基苯开始得到化合物180。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物180，为黄色油状物，62％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:219
[1272]
化合物181:4-(3-异丙氧基苯基)四氢吡喃-4-甲酸
[1273]
根据通用方法v-b，以化合物180开始得到化合物181，为黄褐色粉末，98％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:219
[1274]
化合物182:4-[(1s)-1-[[4-(3-异丙氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1275]
根据通用方法i-a，以化合物181和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物182。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物182，为黄褐色粉末，78％产率。m/z(m h)
:426
[1276]
实施例86:4-[(1s)-1-[[4-(3-异丙氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1277][1278]
根据通用方法v-c，以化合物182开始得到实施例86，为黄褐色粉末，82％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.21(d,j 5.9hz,3h,ch-(ch3)2)；1.23(d,j 5.9hz,3h,ch-(ch3)2)；1.32(d,j 7.2hz,3h,conh-ch-ch3)；1.75(ddd,j 14.1,11.0,3.9hz,1h,chahb)；1.92(ddd,j14.1,11.0,3.9hz,1h,chahb)；2.42-2.48(m,2h,ch2)；3.39-3.45(m,2h,o-ch2)；3.68-3.80(m,2h,o-ch2)；4.52(septuplet,j 5.9hz,1h,o-ch)；4.97-5.07(m,1h,conh-ch-ch3)；6.79-6.84(m,2h,ar)；6.89(d,j 8.0hz,1h,ar)；7.15(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.23(dd,j 8.8,8.0hz,1h,ar)；7.75(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.96(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；12.78(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:412
[1279]
化合物183:4-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1280]
根据通用方法vi-b，以四氢吡喃-4-甲酸甲酯和1-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯开始得到化合物183。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物183，为黄色油状物，42％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:259
[1281]
化合物184:4-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1282]
根据通用方法v-b，以化合物183开始得到化合物184，为黄褐色粉末，90％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:259
[1283]
化合物185:4-[(1s)-1-[[4-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1284]
根据通用方法i-a，以化合物184和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物185。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物185，为黄褐色粉末，定量产率。m/z(m h)
:466
[1285]
实施例87:4-[(1s)-1-[[4-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1286][1287]
根据通用方法v-c，以化合物185开始得到实施例87，为黄褐色粉末，89％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.31(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.79(ddd,j 14.1,11.0,3.9hz,1h,chahb)；1.92(ddd,j 14.1,11.0,3.9hz,1h,chahb)；2.42-2.49(m,2h,ch2)；3.37-3.48(m,2h,o-ch2)；3.68-3.80(m,2h,o-ch2)；4.65-4.75(m,2h,ph-o-ch
2-cf3)；4.94-5.04
(m,1h,conh-ch-ch3)；6.95-7.03(m,3h,ar)；7.16(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.31(t,j 8.0hz,1h,ar)；7.75(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.96(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；12.75(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:452
[1288]
化合物186:4-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1289]
根据通用方法vi-b，以四氢吡喃-4-甲酸甲酯和(4-溴苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷开始得到化合物186。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-75/25)，得到化合物186，为黄色油状物，45％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:291
[1290]
化合物187:4-(4-羟基苯基)四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1291]
根据通用方法xv-a，以化合物186开始得到化合物187。通过快速色谱纯化(dcm/etoac：100/0-80/20)，得到化合物187，为白色粉末，93％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:177
[1292]
化合物188:4-(4-苄氧基苯基)四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1293]
根据通用方法x，以化合物187和苄基溴开始得到化合物188，为白色粉末，32％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:267
[1294]
化合物189:4-(4-苄氧基苯基)四氢吡喃-4-甲酸
[1295]
根据通用方法v-b，以化合物188开始得到化合物189，为白色粉末，40％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:267
[1296]
化合物190:4-[(1s)-1-[[4-(4-苄氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1297]
根据通用方法i-a，以化合物189和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物190。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物190，为白色粉末，53％产率。m/z(m h)
:474
[1298]
实施例88:4-[(1s)-1-[[4-(4-苄氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1299][1300]
根据通用方法v-c，以化合物190开始得到实施例88，为黄褐色粉末，76％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.31(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.76(ddd,j 14.1,10.8,3.9hz,1h,chahb)；1.87(ddd,j 14.1,10.8,3.9hz,1h,chahb)；2.41-2.49(m,2h,ch2)；3.36-3.45(m,2h,o-ch2)；3.67-3.77(m,2h,o-ch2)；4.95-5.05(m,1h,conh-ch-ch3)；5.10(s,2h,ph-o-ch
2-ph)；6.97(d,j 8.8hz,2h,ar)；7.15(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.26(d,j 8.8hz,2h,ar)；7.30-7.34(m,1h,ar)；7.37-7.41(m,2h,ar)；7.41-7.47(m,2h,ar)；7.76(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.88(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；12.80(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:460
[1301]
化合物191:4-[4-(环己基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1302]
根据通用方法ix-a，以化合物187和环己基甲醇开始得到化合物191。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物191，为白色粉末，64％产率。m/z(m h)
:333
[1303]
化合物192:4-[4-(环己基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1304]
根据通用方法v-b，以化合物191开始得到化合物192，为白色粉末，72％产率。m/z(m h)
:319
[1305]
化合物193:4-[(1s)-1-[[4-[4-(环己基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1306]
根据通用方法i-a，以化合物192和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物193。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物193，为白色粉末，74％产率。m/z(m h)
:480
[1307]
实施例89:4-[(1s)-1-[[4-[4-(环己基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1308][1309]
根据通用方法v-c，以化合物193开始得到实施例89，为黄褐色粉末，64％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.98-1.09(m,2h,ch2)；1.13-1.28(m,3h,ch,ch2)；1.30(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.61-1.92(m,8h,ch2)；2.41-2.49(m,2h,ch2)；3.34-3.45(m,2h,o-ch2)；3.66-3.76(m,2h,o-ch2)；3.77(d,j 6.3hz,2h,ph-o-ch2)；4.95-5.05(m,1h,conh-ch-ch3)；6.88(d,j 8.8hz,2h,ar)；7.14(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.23(d,j 8.8hz,2h,ar)；7.75(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.86(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；12.75(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:466
[1310]
化合物194:4-[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1311]
根据通用方法ix-a，以化合物187和四氢吡喃-4-基甲醇开始得到化合物194。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物194，为白色粉末，58％产率。m/z(m h)
:335
[1312]
化合物195:4-[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1313]
根据通用方法v-b，以化合物194开始得到化合物195，为白色粉末，70％产率。m/z(m h)
:321
[1314]
化合物196:4-[(1s)-1-[[4-[4-(环己基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1315]
根据通用方法i-a，以化合物195和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物196。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物196，为白色粉末，57％产率。m/z(m h)
:482
[1316]
实施例90:4-[(1s)-1-[[4-[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
9.0hz,2h,ar)；7.77(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.92(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；12.78(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:452
[1328]
化合物200:4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1329]
根据通用方法ix-a，以化合物187和3-苯基丙烷-1-醇开始得到化合物200。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物200，为白色粉末，65％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:295
[1330]
化合物201:4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1331]
根据通用方法v-d，以化合物200开始得到化合物201，为白色粉末，88％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:295
[1332]
化合物202:4-[(1s)-1-[[4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1333]
根据通用方法i-a，以化合物201和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物202。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物202，为白色粉末，69％产率。m/z(m h)
:502
[1334]
实施例92:4-[(1s)-1-[[4-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1335][1336]
根据通用方法v-c，以化合物202开始得到实施例92，为白色粉末，36％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.31(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.76(ddd,j 14.1,10.8,3.9hz,1h,chahb)；1.87(ddd,j 14.1,10.8,3.9hz,1h,chahb)；1.98-2.05(m,2h,ch2)；2.41-2.49(m,2h,ch2)；2.75(dd,j 8.0,7.3hz,2h,ch2)；3.36-3.45(m,2h,o-ch2)；3.67-3.77(m,2h,o-ch2)；3.95(t,j 6.3hz,2h,ph-o-ch2)；4.95-5.05(m,1h,conh-ch-ch3)；6.88(d,j 8.8hz,2h,ar)；7.16(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.17-7.31(m,7h,ar)；7.76(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.88(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；12.79(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:488
[1337]
化合物203:4-[4-(2-四氢吡喃-4-基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1338]
根据通用方法ix-a，以化合物187和2-(四氢吡喃-4-基)乙醇开始得到化合物203。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物203，为白色粉末，45％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:289
[1339]
化合物204:4-[4-(2-四氢吡喃-4-基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1340]
根据通用方法v-d，以化合物203开始得到化合物204，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:289
[1341]
化合物205:4-[(1s)-1-[[4-[4-(2-四氢吡喃-4-基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1342]
根据通用方法i-a，以化合物204和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化
合物205。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-10/90)，得到化合物205，为白色粉末，61％产率。m/z(m h)
:496
[1343]
实施例93:4-[(1s)-1-[[4-[4-(2-四氢吡喃-4-基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1344][1345]
根据通用方法v-c，以化合物205开始得到实施例93，为白色粉末，61％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.16-1.28(m,2h,ch2)；1.30(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.58-1.80(m,6h,ch 2ch2 chahb)；1.88(ddd,j 14.1,10.5,3.7hz,1h,chahb)；2.41-2.49(m,2h,ch2)；3.24-3.30(m,2h,o-ch2)；3.37-3.47(m,2h,o-ch2)；3.67-3.77(m,2h,o-ch2)；3.79-3.86(m,2h,o-ch2)；4.01(t,j 6.4hz,2h,ph-o-ch2)；4.95-5.05(m,1h,conh-ch-ch3)；6.89(d,j 8.9hz,2h,ar)；7.14(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.24(d,j 8.9hz,2h,ar)；7.75(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.87(d,j8.0hz,1h,conh-ch)；12.78(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:482
[1346]
化合物206:4-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1347]
根据通用方法ix-a，以化合物187和2-苯乙烷-1-醇开始得到化合物206。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物206，为白色粉末，74％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:281
[1348]
化合物207:4-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1349]
根据通用方法v-d，以化合物206开始得到化合物207，为白色粉末，95％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:281
[1350]
化合物208:4-[(1s)-1-[[4-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1351]
根据通用方法i-a，以化合物207和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物208。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-30/70)，得到化合物208，为白色粉末，60％产率。m/z(m h)
:488
[1352]
实施例94:4-[(1s)-1-[[4-[4-(3-苯基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1353]
[1354]
根据通用方法v-c，以化合物208开始得到实施例94，为白色粉末，60％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.30(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.76(ddd,j 14.0,10.8,3.9hz,1h,chahb)；1.86(ddd,j 14.0,10.8,3.9hz,1h,chahb)；2.41-2.49(m,2h,ch2)；3.03(t,6.8hz,2h,ph-ch2)；3.36-3.46(m,2h,o-ch2)；3.67-3.76(m,2h,o-ch2)；4.18(t,j 6.8hz,2h,ph-o-ch2)；4.95-5.04(m,1h,conh-ch-ch3)；6.90(d,j 8.8hz,2h,ar)；7.16(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.19-7.24(m,1h,ar)；7.24(d,j 8.8hz,2h,ar)；7.28-7.34(m,4h,ar)；7.76(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.88(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；12.76(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:474
[1355]
化合物209:4-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1356]
根据通用方法vi-b，以四氢吡喃-4-甲酸甲酯和1-溴-4-(2-环己基乙氧基)苯开始得到化合物209。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物209，为黄色粉末，61％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:287
[1357]
化合物210:4-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1358]
根据通用方法v-b，以化合物209开始得到化合物210，为黄色粉末，76％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:287
[1359]
化合物211:4-[(1s)-1-[[4-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1360]
根据通用方法i-a，以化合物210和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物211。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物211，为白色粉末，96％产率。m/z(m h)
:494
[1361]
实施例95:4-[(1s)-1-[[4-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1362][1363]
根据通用方法v-c，以化合物211开始得到实施例95，为白色粉末，67％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.89-1.01(m,2h,ch2)；1.10-1.27(m,3h,ch,ch2)；1.30(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.42-1.51(m,1h,chahb)；1.57-1.80(m,8h,ch2)；1.87(ddd,j 14.1,10.6,3.7hz,1h,chahb)；2.42-2.49(m,2h,ch2)；3.36-3.46(m,2h,o-ch2)；3.67-3.78(m,2h,o-ch2)；3.99(t,j 6.6hz,2h,ph-o-ch2)；4.95-5.04(m,1h,conh-ch-ch3)；6.88(d,j 8.8hz,2h,ar)；7.15(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.24(d,j 8.8hz,2h,ar)；7.76(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.87(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；12.78(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:480
[1364]
化合物212:4-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1365]
根据通用方法x，以化合物187和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐开始得到化合物212。在该特别情况下，使用3当量的碳酸钾。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-0/100)，得到化合物212，为白色粉末，54％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:177
[1366]
化合物213:4-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1367]
根据通用方法v-d，以化合物212开始得到化合物213，为白色粉末，定量产率。m/z(m h)
:314
[1368]
化合物214:4-[(1s)-1-[[4-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1369]
根据通用方法i-a，以化合物213和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物214。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-90/10)，得到化合物214，为白色粉末，80％产率。m/z(m h)
:475
[1370]
实施例96:4-[(1s)-1-[[4-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1371][1372]
根据通v-c用方法，以化合物214开始得到实施例96，为棕色粉末，20％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.31(d,j 7.0hz,3h,ch-ch3)；1.72-1.82(m,1h,chahb)；1.82-1.92(m,1h,chahb)；2.41-2.49(m,2h,ch2)；3.35-3.45(m,2h,o-ch2)；3.67-3.76(m,2h,o-ch2)；4.95-5.03(m,1h,conh-ch-ch3)；5.27(s,2h,ph-o-ch2)；7.02(d,j 8.7hz,2h,ar)；7.17(d,j8.1hz,2h,ar)；7.29(d,j 8.7hz,2h,ar)；7.76(d,j 8.1hz,2h,ar)；7.80-7.85(m,1h,ar)；7.92(d,j 7.9hz,1h,ar)；8.34(d,j 7.9hz,1h,conh-ch)；8.76(d,j 4.4hz,1h,ar)；8.89(s,1h,ar)，未观察到co2h信号。m/z(m h)
:461
[1373]
化合物215:4-(3-羟基苯基)四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1374]
根据通用方法vi-b，以四氢吡喃-4-甲酸甲酯和(3-溴苯氧基)-三甲基-硅烷开始得到化合物215。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-96/4)，得到化合物215，为白色粉末，54％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:177
[1375]
化合物216:4-[3-(环己基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1376]
化合物216根据通用方法得到ix-a，以化合物215和环己基甲醇开始。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物216，为黄褐色粉末，55％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:273
[1377]
化合物217:4-[3-(环己基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1378]
根据通用方法v-d，以化合物216开始得到化合物217，为白色粉末，90％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:273
[1379]
化合物218:4-[(1s)-1-[[4-[3-(环己基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1380]
根据通用方法i-a，以化合物217和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物218。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物218，为白色粉末，85％产率。m/z(m h)
:480
1.68(m,2h,ch2)；1.74(ddd,j 14.0,10.9,3.9hz,1h,chahb)；1.89-2.00(m,2h,ch chahb)；2.40-2.48(m,2h,ch2)；3.26-3.30(m,2h,o-ch2)；3.39-3.48(m,2h,o-ch2)；3.68-3.81(m,4h,o-ch2)；3.83-3.89(m,2h,ph-o-ch2)；4.97-5.06(m,1h,conh-ch-ch3)；6.79-6.85(m,2h,ar)；6.92(d,j 7.9hz,1h,ar)；7.14(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.25(t,j 7.9hz,1h,ar)；7.75(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.96(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；12.80(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:468
[1393]
化合物222:4-(3-苄氧基苯基)四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1394]
根据通用方法x，以化合物215和苄基溴开始得到化合物222。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物222，为无色油状物，72％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:267
[1395]
化合物223:4-(3-苄氧基苯基)四氢吡喃-4-甲酸
[1396]
根据通用方法v-d，以化合物222开始得到化合物223，为黄褐色粉末，98％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:267
[1397]
化合物224:4-[(1s)-1-[[4-(3-苄氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1398]
根据通用方法i-a，以化合物223和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物224。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物224，为无色油状物，95％产率。m/z(m h)
:474
[1399]
实施例99:4-[(1s)-1-[[4-(3-苄氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1400][1401]
根据通用方法v-c，以化合物224开始得到实施例99，为黄褐色粉末，85％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.30(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.72-1.82(m,1h,chahb)；1.86-1.97(m,1h,chahb)；2.41-2.49(m,2h,ch2)；3.37-3.47(m,2h,o-ch2)；3.67-3.78(m,2h,o-ch2)；4.96-5.08(m,3h,conh-ch-ch3 ph-o-ch2)；6.90-6.97(m,3h,ar)；7.16(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.26(t,j 7.8hz,2h,ar)；7.30-7.46(m,4h,ar)；7.76(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.97(d,j 7.9hz,1h,conh-ch)；12.80(s,1h,co2h)。m/z(m h)
:460
[1402]
化合物225:4-[3-(环己氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1403]
根据通用方法ix-a，以化合物215和环己醇开始得到化合物225。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物225，为黄褐色粉末，39％产率。m/z(m h)
:319
[1404]
化合物226:4-[3-(环己氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1405]
根据通用方法v-d，以化合物225开始得到化合物226，为白色粉末，91％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:259
[1406]
化合物227:4-[(1s)-1-[[4-[3-(环己氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1407]
根据通用方法i-a，以化合物226和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物227。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物227，为白色粉末，73％产率。m/z(m h)
:466
[1408]
实施例100:4-[(1s)-1-[[4-[3-(环己氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1409][1410]
根据通用方法vc，以化合物227开始得到实施例100，为白色粉末，63％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.20-1.44(m,8h,2ch2 ch-ch3 chahb)；1.48-1.54(m,1h,chahb)；1.65-1.79(m,3h,ch2 chahb)；1.84-1.96(m,3h,ch2 chahb)；2.42-2.49(m,2h,ch2)；3.36-3.48(m,2h,o-ch2)；3.68-3.79(m,2h,o-ch2)；4.21-4.29(m,1h,ph-o-ch)；4.97-5.06(m,1h,conh-ch-ch3)；6.80-6.85(m,2h,ar)；6.89(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.14(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.23(t,j 7.8hz,1h,ar)；7.74(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.96(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；12.74(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:452
[1411]
化合物228:4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1412]
根据通用方法ix-a，以化合物215和环丙基甲醇开始得到化合物228。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-65/35)，得到化合物228，为黄褐色粉末，85％产率。m/z(m h)
:291
[1413]
化合物229:4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1414]
根据通用方法v-d，以化合物228开始得到化合物229，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:231
[1415]
化合物230:4-[(1s)-1-[[4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1416]
根据通用方法i-a，以化合物229和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物230。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物230，为白色粉末，63％产率。m/z(m h)
:438
[1417]
实施例101:4-[(1s)-1-[[4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1418][1419]
根据通用方法v-c，以化合物230开始得到实施例101，为白色粉末，54％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.27-0.31(m,2h,ch(ch
2-ch2))；0.52-0.57(m,2h,ch(ch
2-ch2))；1.13-1.21(m,1h,ch(ch
2-ch2))；1.31(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.76(ddd,j 14.1,10.9,3.9hz,1h,chahb)；1.92(ddd,j 14.1,10.9,3.9hz,1h,chahb)；2.40-2.47(m,2h,ch2)；3.37-3.47(m,2h,o-ch2)；3.67-3.80(m,4h,ph-o-ch2 o-ch2)；4.96-5.05(m,1h,conh-ch-ch3)；6.79-6.85(m,2h,ar)；6.90(d,j 8.6hz,1h,ar)；7.14(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.24(t,j 8.0hz,1h,ar)；7.75(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.94(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；12.79(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:424
[1420]
化合物231:4-[3-(环戊基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1421]
根据通用方法ix-a，以化合物215和环戊基甲醇开始得到化合物231。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物231，为黄褐色粉末，87％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:259
[1422]
化合物232:4-[3-(环戊基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1423]
根据通用方法v-d，以化合物231开始得到化合物232，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:259
[1424]
化合物233:4-[(1s)-1-[[4-[3-(环戊基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1425]
根据通用方法i-a，以化合物232和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物233。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物233，为白色粉末，57％产率。m/z(m h)
:466
[1426]
实施例102:4-[(1s)-1-[[4-[3-(环戊基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1427][1428]
根据通用方法v-c，以化合物233开始得到实施例102，为白色粉末，51％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.24-1.34(m,2h,ch2)；1.32(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.47-1.65(m,4h,ch2)；1.70-1.80(m,3h,ch2 chahb)；1.93(ddd,j 14.1,10.9,3.9hz,1h,chahb)；2.22-2.31(m,1h,ch)；2.40-2.47(m,2h,ch2)；3.37-3.48(m,2h,o-ch2)；3.69-3.80(m,4h,
ph-o-ch2 o-ch2)；4.98-5.06(m,1h,conh-ch-ch3)；6.81-6.85(m,2h,ar)；6.92(d,j 8.1hz,1h,ar)；7.15(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.24(t,j 8.1hz,1h,ar)；7.75(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.96(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；12.76(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:452
[1429]
化合物234:4-[3-(环庚基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1430]
根据通用方法ix-a，以化合物215和环庚基甲醇开始得到化合物234。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物234，为黄褐色粉末，48％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:287
[1431]
化合物235:4-[3-(环庚基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1432]
根据通用方法v-d，以化合物234开始得到化合物235，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:287
[1433]
化合物236:4-[(1s)-1-[[4-[3-(环庚基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1434]
根据通用方法i-a，以化合物235和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物236。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物236，为白色粉末，76％产率。m/z(m h)
:494
[1435]
实施例103:4-[(1s)-1-[[4-[3-(环庚基甲氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1436][1437]
根据通用方法v-c，以化合物236开始得到实施例103，为白色粉末，64％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.19-1.30(m,2h,ch2)；1.32(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.37-1.99(m,13h,ch,ch2)；2.39-2.47(m,2h,ch2)；3.37-3.48(m,2h,o-ch2)；3.61-3.81(m,4h,ph-o-ch2 o-ch2)；4.97-5.07(m,1h,conh-ch-ch3)；6.81-6.85(m,2h,ar)；6.92(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.15(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.24(dd,j 8.6,7.8hz,1h,ar)；7.75(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.96(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；12.80(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:480
[1438]
化合物237:4-(3-异戊氧基苯基)四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1439]
根据通用方法ix-a，以化合物215和3-异戊醇开始得到化合物237。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物237，为黄褐色粉末，68％产率。m/z(m h)
:307
[1440]
化合物238:4-(3-异戊氧基苯基)四氢吡喃-4-甲酸
[1441]
根据通用方法v-d，以化合物237开始得到化合物238，为白色粉末，97％产率。m/z(m h)
:293
[1442]
化合物239:4-[(1s)-1-[[4-(3-异戊氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1443]
根据通用方法i-a，以化合物238和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物239。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物239，为白色粉末，75％产率。m/z(m h)
:454
[1444]
实施例104:4-[(1s)-1-[[4-(3-异戊氧基苯基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1445][1446]
根据通用方法v-c，以化合物239开始得到实施例104，为白色粉末，55％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.91(d,j 6.6hz,6h,ch(ch3)2)；1.32(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.58(q,j 6.6hz,2h,ch2)；1.70-1.81(m,2h,ch(ch3)2 chahb)；1.93(ddd,j 14.1,10.9,3.9hz,1h,chahb)；2.41-2.49(m,2h,ch2)；3.37-3.48(m,2h,o-ch2)；3.68-3.80(m,2h,o-ch2)；3.85-3.96(m,2h,ph-o-ch2)；4.97-5.07(m,1h,conh-ch-ch3)；6.81-6.85(m,2h,ar)；6.91(d,j 8.1hz,1h,ar)；7.15(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.24(dd,j 8.6,8.1hz,1h,ar)；7.74(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.95(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；12.78(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:440
[1447]
化合物240:4-[3-(2-环己基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1448]
根据通用方法ix-a，以化合物215和2-环己基乙醇开始得到化合物240。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物240，为黄褐色粉末，44％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:287
[1449]
化合物241:4-[3-(2-环己基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1450]
根据通用方法v-d，以化合物240开始得到化合物241，为白色粉末，82％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:287
[1451]
化合物242:4-[(1s)-1-[[4-[3-(2-环己基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1452]
根据通用方法i-a，以化合物241和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物242。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物242，为白色粉末，81％产率。m/z(m h)
:494
[1453]
实施例105:4-[(1s)-1-[[4-[3-(2-环己基乙氧基)苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1454]
[1455]
根据通用方法v-c，以化合物242开始得到实施例105，为白色粉末，43％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.87-0.98(m,2h,ch2)；1.07-1.26(m,3h,ch ch2)；1.32(d,j7.1hz,3h,ch-ch3)；1.38-1.48(m,1h,chahb)；1.58(q,j 6.7hz,2h,ch2)；1.61-1.80(m,6h,ch2)；1.93(ddd,j 14.1,10.9,3.9hz,1h,chahb)；2.41-2.49(m,2h,ch2)；3.37-3.48(m,2h,o-ch2)；3.68-3.79(m,2h,o-ch2)；3.86-3.96(m,2h,ph-o-ch2)；4.97-5.06(m,1h,conh-ch-ch3)；6.81-6.85(m,2h,ar)；6.91(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.15(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.24(dd,j 8.7,7.8hz,1h,ar)；7.74(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.95(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；12.79(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:480
[1456]
化合物243:4-[3-[[(3s)-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1457]
根据通用方法ix-a，以化合物215和[(3r)-四氢呋喃-3-基]甲醇开始得到化合物243。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物243，为黄褐色粉末。m/z(m[-h-co2me] h)
:261
[1458]
化合物244:4-[3-[[(3s)-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1459]
根据通用方法v-d，以化合物243开始得到化合物244，为白色粉末，26％，2步产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:261
[1460]
化合物245:4-[(1s)-1-[[4-[3-[[(3s)-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1461]
根据通用方法i-a，以化合物244和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物245。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：50/50-0/100)，得到化合物245，为黄褐色粉末。m/z(m h)
:468
[1462]
实施例106:4-[(1s)-1-[[4-[3-[[(3s)-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1463][1464]
根据通用方法v-c，以化合物245开始得到实施例106，为白色粉末，13％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.32(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.59-1.68(m,1h,chahb)；1.75(ddd,j 14.1,10.9,3.9hz,1h,chahb)；1.92(ddd,j 14.1,10.9,3.9hz,1h,chahb)；1.97-2.05(m,1h,chahb)；2.40-2.47(m,2h,ch2)；2.56-2.65(m,1h,ch)；3.37-3.47(m,2h,o-ch2)；3.50(dd,j 8.6,5.7hz,1h,o-chahb)；3.61-3.83(m,6h,ph-o-ch2 2o-ch2)；3.88(dd,j 9.3,6.8hz,1h,o-chahb)；4.97-5.05(m,1h,conh-ch-ch3)；6.82-6.87(m,2h,ar)；6.93(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.15(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.24(dd,j 8.6,7.8hz,1h,ar)；7.75(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.95(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；12.79(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:454
[1465]
化合物246:4-[3-[[(3r)-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1466]
根据通用方法ix-a，以化合物215和[(3s)-四氢呋喃-3-基]甲醇开始得到化合物
246。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物246，为黄褐色粉末。m/z(m[-h-co2me] h)
:261
[1467]
化合物247:4-[3-[[(3r)-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]四氢吡喃-4-甲酸
[1468]
根据通用方法v-d，以化合物246开始得到化合物247，为白色粉末，38％，2步产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:261
[1469]
化合物248:4-[(1s)-1-[[4-[3-[[(3r)-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1470]
根据通用方法i-a，以化合物247和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物248。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：0/100-0/100)，得到化合物248，为黄褐色粉末。m/z(m h)
:468
[1471]
实施例107:4-[(1s)-1-[[4-[3-[[(3r)-四氢呋喃-3-基]甲氧基]苯基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1472][1473]
根据通用方法v-c，以化合物248开始得到实施例107，为白色粉末，10％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.31(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.58-1.67(m,1h,chahb)；1.75(ddd,j 14.1,10.9,3.9hz,1h,chahb)；1.93(ddd,j 14.1,10.9,3.9hz,1h,chahb)；1.97-2.05(m,1h,chahb)；2.40-2.47(m,2h,ch2)；2.56-2.65(m,1h,ch)；3.38-3.48(m,2h,o-ch2)；3.50(dd,j 8.6,5.6hz,1h,o-chahb)；3.61-3.85(m,7h,ph-o-ch2 o-ch2 o-chahb)；4.97-5.05(m,1h,conh-ch-ch3)；6.82-6.87(m,2h,ar)；6.93(d,j 7.7hz,1h,ar)；7.14(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.24(dd,j 8.3,7.7hz,1h,ar)；7.75(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.95(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；12.80(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:454
[1474]
化合物249:1-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]环戊烷甲酸甲酯
[1475]
根据通用方法vi-b，以环戊烷甲酸甲酯和(4-溴苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷开始得到化合物249。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物249，为黄色油状物，45％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:291
[1476]
化合物250:1-(4-羟基苯基)环戊烷甲酸甲酯
[1477]
根据通用方法xv-a，以化合物249开始得到化合物250。通过快速色谱纯化(dcm/etoac：100/0-60/40)，得到化合物250，为橙色粉末，64％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:161
[1478]
化合物251:1-[4-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷甲酸甲酯
[1479]
根据通用方法ix-a，以化合物250和环己基甲醇开始得到化合物251。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物251，为白色粉末，42％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:257
[1480]
化合物252:1-[4-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷甲酸
[1481]
根据通用方法v-b，以化合物251开始得到化合物252，为白色粉末，86％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:257
[1482]
化合物253:4-[(1s)-1-[[1-[4-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1483]
根据通用方法i-a，以化合物252和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物253。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物253，为白色粉末，68％产率。m/z(m h)
:464
[1484]
实施例108:4-[(1s)-1-[[1-[4-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1485][1486]
根据通用方法v-c，以化合物253开始得到实施例108，为白色粉末，66％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.98-1.26(m,5h,ch,ch2)；1.29(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.48-1.85(m,12h,ch2)；2.41-2.49(m,2h,ch2)；3.77(d,j 6.3hz,2h,ph-o-ch2)；4.88-4.96(m,1h,conh-ch-ch3)；6.86(d,j 8.7hz,2h,ar)；7.17(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.23(d,j 8.7hz,2h,ar)；7.74(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；7.77(d,j 8.2hz,2h,ar)；12.80(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:450
[1487]
化合物254:1-(4-苄氧基苯基)环戊烷甲酸甲酯
[1488]
根据通用方法x，以化合物250和苄基溴开始得到化合物254。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物254，为白色粉末，83％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:251
[1489]
化合物255:1-(4-苄氧基苯基)环戊烷甲酸
[1490]
根据通用方法v-b，以化合物254开始得到化合物255，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:251
[1491]
化合物256:4-[(1s)-1-[[1-(4-苄氧基苯基)环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1492]
根据通用方法i-a，以化合物255和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物256。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物256，为白色粉末，59％产率。m/z(m h)
:458
[1493]
实施例109:4-[(1s)-1-[[1-(4-苄氧基苯基)环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1494]
[1495]
根据通用方法v-c，以化合物256开始得到实施例109，为黄褐色粉末，80％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.28(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.47-1.66(m,4h,ch2)；1.69-1.85(m,2h,ch2)；2.41-2.49(m,2h,ch2)；4.87-4.95(m,1h,conh-ch-ch3)；5.09(s,2h,ph-o-ch2)；6.94(d,j 8.7hz,2h,ar)；7.16(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.24(d,j 8.7hz,2h,ar)；7.32(t,j 7.2hz,1h,ar)；7.39(t,j 7.2hz,2h,ar)；7.45(d,j 7.2hz,2h,ar)；7.75(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；7.77(d,j 8.2hz,2h,ar)；12.80(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:444
[1496]
化合物257:1-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]环戊烷甲酸甲酯
[1497]
根据通用方法ix-a，以化合物250和2-环己基乙醇开始得到化合物257。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物257，为白色粉末，77％产率。m/z(m h)
:331
[1498]
化合物258:1-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]环戊烷甲酸
[1499]
根据通用方法v-b，以化合物257开始得到化合物258，为白色粉末，92％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:271
[1500]
化合物259:4-[(1s)-1-[[4-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1501]
根据通用方法i-a，以化合物258和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物259。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物259，为白色粉末，93％产率。m/z(m h)
:478
[1502]
实施例110:4-[(1s)-1-[[1-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1503][1504]
根据通用方法v-c，以化合物259开始得到实施例110，为白色粉末，55％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.89-1.00(m,2h,ch2)；1.09-1.25(m,3h,ch,ch2)；1.28(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.41-1.84(m,14h,ch2)；2.52-2.57(m,2h,ch2)；3.98(t,j 6.6hz,2h,ph-o-ch2)；4.88-4.96(m,1h,conh-ch-ch3)；6.86(d,j 8.8hz,2h,ar)；7.17(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.23(d,j 8.8hz,2h,ar)；7.72(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；7.76(d,j 8.2hz,2h,ar)；12.77(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:464
[1505]
化合物260:4-[(1s)-1-[[1-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]环戊烷羰基]-甲基-氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1506]
在0℃在化合物259(1当量)在dmf中的溶液(0.1m)中加入氢化钠(1.2当量)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后温至rt。加入碘甲烷(1.2当量)。将反应混合物在rt搅拌1.5小时，然后水解。用etoac萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-65/35)，得到化合物260，为白色粉末。m/z(m h)
:478
[1507]
实施例111:4-[(1s)-1-[[1-[4-(2-环己基乙氧基)苯基]环戊烷羰基]-甲基-氨基]乙基]苯甲酸
[1508][1509]
根据通用方法v-c，以化合物260开始得到实施例111，为白色粉末，33％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz,80℃):0.94-1.06(m,2h,ch2)；1.15-1.29(m,3h,ch,ch2)；1.28(d,j 6.7hz,3h,ch-ch3)；1.43-1.53(m,1h,chahb)；1.57-1.77(m,11h,ch2 chahb)；1.91-2.02(m,2h,ch2)；2.33(s,3h,n-ch3)；2.34-2.44(m,2h,ch2)；3.99(t,j 6.6hz,2h,ph-o-ch2)；5.61-5.75(m,1h,con-ch-ch3)；6.87(d,j 8.8hz,2h,ar)；7.13(d,j 8.8hz,2h,ar)；7.21(bd,j 8.2hz,2h,ar)；7.86(d,j 8.2hz,2h,ar)；12.21-12.50(m,1h,co2h)。m/z(m h)
:478
[1510]
化合物261:1-(3-羟基苯基)环戊烷甲酸甲酯
[1511]
根据通用方法vi-b，以环戊烷甲酸甲酯和(3-溴苯氧基)-三甲基-硅烷开始得到化合物261。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物261，为黄褐色粉末，19％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:161
[1512]
化合物262:1-[3-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷甲酸甲酯
[1513]
根据通用方法ix-a得到化合物262，以化合物261和环己基甲醇开始。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物262，为白色粉末，45％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:257
[1514]
化合物263:1-[3-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷甲酸
[1515]
根据通用方法v-b得到化合物263，以化合物262开始，为白色粉末，84％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:257
[1516]
化合物264:4-[(1s)-1-[[1-[3-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1517]
根据通用方法i-a，以化合物263和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物264。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物264，为白色粉末，80％产率。m/z(m h)
:464
[1518]
实施例112:4-[(1s)-1-[[1-[3-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1519][1520]
根据通用方法v-c，以化合物264开始得到实施例112，为白色粉末，54％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.96-1.09(m,2h,ch2)；1.14-1.28(m,3h,ch,ch2)；1.29(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.50-1.82(m,10h,ch2)；1.83-1.92(m,2h,ch2)；2.52-2.61(m,2h,ch2)；3.64-3.73(m,2h,ph-o-ch2)；4.89-4.97(m,1h,conh-ch-ch3)；6.76-6.82(m,2h,ar)；6.89(d,j 8.0hz,1h,ar)；7.16(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.20(t,j 8.0hz,1h,ar)；7.75(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.80(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；12.77(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:450
[1521]
化合物265:1-(3-苄氧基苯基)环戊烷甲酸甲酯
[1522]
根据通用方法x，以化合物261和苄基溴开始得到化合物265。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物265，为白色粉末，79％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:251
[1523]
化合物266:1-(3-苄氧基苯基)环戊烷甲酸
[1524]
根据通用方法v-b，以化合物265开始得到化合物266，为白色粉末，89％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:251
[1525]
化合物267:4-[(1s)-1-[[1-(3-苄氧基苯基)环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1526]
根据通用方法i-a，以化合物266和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物267。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物267，为白色粉末，83％产率。m/z(m h)
:458
[1527]
实施例113:4-[(1s)-1-[[1-(3-苄氧基苯基)环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1528][1529]
根据通用方法v-c，以化合物267开始得到实施例113，为黄褐色粉末，55％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):1.29(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.48-1.66(m,4h,ch2)；1.71-1.80(m,1h,chahb)；1.80-1.88(m,1h,chahb)；2.51-2.60(m,2h,ch2)；4.89-4.98(m,1h,conh-ch-ch3)；5.03(d,j 11.9hz,1h,ph-o-ch2)；5.06(d,j 11.9hz,1h,ph-o-ch2)；6.86-6.93(m,2h,ar)；6.95-6.97(m,1h,ar)；7.18(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.23(t,j 8.0hz,1h,ar)；7.30-7.35(m,1h,ar)；7.36-7.42(m,2h,ar)；7.42-7.46(m,2h,ar)；7.77(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.79(d,j 8.2hz,1h,conh-ch)；12.80(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:444
[1530]
化合物268:2-[2-(环己基甲氧基)苯基]乙腈
[1531]
根据通用方法x，以2-(2-羟基苯基)乙腈和溴甲基环己烷开始得到化合物268。在该特定情况下，反应在dma中进行，将反应混合物在150℃在微波辐射下搅拌15分钟。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物268，为黄色油状物，77％产率。m/z(m h)
:230
[1532]
化合物269:2-[2-(环己基甲氧基)苯基]乙酰胺
[1533]
根据通用方法xi-a，以化合物268开始得到化合物269，为白色粉末，86％产率。m/z(m h)
:248
[1534]
化合物270:2-[2-(环己基甲氧基)苯基]乙酸甲酯
[1535]
根据通用方法xii，以化合物269开始得到化合物270。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物270，为无色油状物，93％产率。m/z(m h)
:263
[1536]
化合物271:1-[2-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷甲酸甲酯
[1537]
根据通用方法viii-a，以化合物270和1,4-二溴丁烷开始得到化合物271。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物271，为无色油状物，45％产率。m/z(m[-h-co2me] h)
:257
[1538]
化合物272:1-[2-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷甲酸
[1539]
根据通用方法v-b，以化合物271开始得到化合物272，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:257
[1540]
化合物273:4-[(1s)-1-[[1-[2-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1541]
根据通用方法i-a，以化合物272和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物273。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物273，为无色油状物，63％产率。m/z(m h)
:464
[1542]
实施例114:4-[(1s)-1-[[1-[2-(环己基甲氧基)苯基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1543][1544]
根据通用方法v-c，以化合物273开始得到实施例114。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到实施例114，为白色粉末，56％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.81-0.99(m,2h,ch2)；1.05-1.19(m,3h,ch,ch2)；1.22(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.28-1.41(m,1h,chahb)；1.45-1.68(m,8h,ch2)；1.67-1.83(m,2h,ch2)；1.94-2.03(m,1h,chahb)；2.18-2.27(m,1h,chahb)；2.35-2.45(m,1h,chahb)；3.50-3.61(m,2h,ph-o-ch2)；4.89-4.99(m,1h,conh-ch-ch3)；6.81(d,j 8.1hz,1h,ar)；6.88-6.95(m,2h,ar conh-ch)；7.19-7.25(m,3h,ar)；7.32(dd,j 8.1,1.6hz,1h,ar)；7.80(d,j 8.2hz,2h,ar)；12.56(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:450
[1545]
化合物274:2-(6-氯-2-吡啶基)乙腈
[1546]
根据通用方法vii-b，以2,6-二氯吡啶开始得到化合物274。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物274，为无色油状物，82％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:153
[1547]
化合物275:4-(6-氯-2-吡啶基)四氢吡喃-4-甲腈
[1548]
根据通用方法viii-a，以化合物275和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷开始得到化合物275。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物275，为黄色粉末，85％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:223
[1549]
化合物276:4-[6-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-甲腈
[1550]
根据通用方法vii-c，以化合物275和环己基甲醇开始得到化合物276。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物276，为黄褐色粉末，76％产率。m/z(m h)
:301
[1551]
化合物277:4-[6-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酰胺
[1552]
根据通用方法xi-b，以化合物276开始得到化合物277，为黄色粉末，99％产率。m/z(m h)
:319
[1553]
化合物278:4-[6-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1554]
根据通用方法xii，以化合物277开始得到化合物278。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物278，为无色油状物，87％产率。m/z(m h)
:334
[1555]
化合物279:4-[6-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酸锂
[1556]
根据通用方法v-a，以化合物278开始得到化合物279，为黄褐色粉末，97％产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:320
[1557]
化合物280:4-[(1s)-1-[[4-[6-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1558]
根据通用方法i-a，以化合物279和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物280。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物280，为无色油状物，85％产率。m/z(m h)
:481
[1559]
实施例115:4-[(1s)-1-[[4-[6-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1560][1561]
根据通用方法v-b，以化合物280开始得到实施例115，为黄褐色粉末，52％产率。1h-nmr(meod-d4,400mhz)δ(ppm):0.96-1.07(m,2h,ch2)；1.17-1.34(m,3h,ch,ch2)；1.42(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.65-1.83(m,6h,ch2)；2.13-2.20(m,1h,chahb)；2.26-2.34(m,1h,chahb)；2.38-2.47(m,2h,ch2)；3.63-3.79(m,4h,o-ch2)；3.94-4.00(m,2h,pyr-o-ch2)；
chahb)；3.73(dd,j 9.1,6.4hz,1h,o-chahb)；3.77(dd,j 11.7,3.8hz,1h,pyr-o-ch2)；3.91(dd,j 11.7,3.8hz,1h,pyr-o-ch2)；5.05-5.12(m,1h,conh-ch-ch3)；7.14(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.16(t,j2.4hz,1h,ar)；7.86(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.06(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；8.14(d,j 2.4hz,1h,ar)；8.16(d,j 2.4hz,1h,ar)；未观察到co2h信号。m/z(m h)
:467
[1607]
化合物299:2-(5-溴-2-吡啶基)乙腈
[1608]
根据通用方法vii-b，以5-溴-2-氟吡啶开始得到化合物299。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物299，为黄色油状物，81％产率。m/z(m[
79
br] h)
:197
[1609]
化合物300:4-(5-溴-2-吡啶基)四氢吡喃-4-甲腈
[1610]
根据通用方法viii-a，以化合物299和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷开始得到化合物300。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物300，为黄色油状物，86％产率。m/z(m[
79
br] h)
:267
[1611]
化合物301:4-(5-溴-2-吡啶基)四氢吡喃-4-甲酰胺
[1612]
根据通用方法xi-b，以化合物300开始得到化合物301，为白色粉末，88％产率。m/z(m[
79
br] h)
:285
[1613]
化合物302:4-(5-溴-2-吡啶基)四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1614]
根据通用方法xii，以化合物301开始得到化合物302。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物302，为白色粉末，96％产率。m/z(m[
79
br] h)
:300
[1615]
化合物303:4-[5-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1616]
根据通用方法xiii，以化合物302和环己基甲醇开始得到化合物303。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物303，为黄色油状物，定量产率。m/z(m h)
:334
[1617]
化合物304:4-[5-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酸锂
[1618]
根据通用方法v-a，以化合物303开始得到化合物304，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:320
[1619]
化合物305:4-[(1s)-1-[[4-[5-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1620]
根据通用方法i-a，以化合物304和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物305。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物305，为无色油状物，50％产率。m/z(m h)
:481
[1621]
实施例119:4-[(1s)-1-[[4-[5-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1622][1623]
根据通用方法v-b，以化合物305开始得到实施例119。通过快速色谱纯化(环己烷/
etoac：50/50-0/100，然后dcm/meoh：80/20)，得到实施例119，为白色粉末，37％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.99-1.10(m,2h,ch2)；1.14-1.29(m,3h,ch,ch2)；1.31(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.61-1.84(m,6h,ch2)；2.02(ddd,j 13.3,9.3,3.5hz,1h,chahb)；2.10(ddd,j13.3,9.3,3.5hz,1h,chahb)；2.32-2.41(m,2h,ch2)；3.43-3.51(m,2h,o-ch2)；3.57-3.67(m,2h,o-ch2)；3.85(d,j 6.3hz,2h,pyr-o-ch2)；4.94-5.03(m,1h,conh-ch-ch3)；7.19(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.24(d,j 8.8hz,1h,ar)；7.34(dd,j 8.8,3.0hz,1h,ar)；7.78(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.86(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；8.26(d,j 3.0hz,1h,ar)；未观察到co2h信号。m/z(m h)
:467
[1624]
化合物306:4-[5-(2-环己基乙氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1625]
根据通用方法xiii，以化合物302和2-环己基乙醇开始得到化合物306。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物306，为黄色油状物，定量产率。m/z(m h)
:348
[1626]
化合物307:4-[5-(2-环己基乙氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酸锂
[1627]
根据通用方法v-a，以化合物306开始得到化合物307，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:334
[1628]
化合物308:4-[(1s)-1-[[4-[5-(2-环己基乙氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1629]
根据通用方法i-a，以化合物307和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物308。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物308，为无色油状物，64％产率。m/z(m h)
:495
[1630]
实施例120:4-[(1s)-1-[[4-[5-(2-环己基乙氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1631][1632]
根据通用方法v-b，以化合物308开始得到实施例120。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-90/100)，得到实施例120，为黄褐色粉末，70％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.90-1.01(m,2h,ch2)；1.09-1.28(m,3h,ch,ch2)；1.31(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.41-1.52(m,1h,chahb)；1.57-1.77(m,7h,ch2 chahb)；2.02(ddd,j 13.4,9.3,3.5hz,1h,chahb)；2.10(ddd,j 13.4,9.3,3.5hz,1h,chahb)；2.31-2.41(m,2h,ch2)；3.41-3.53(m,2h,o-ch2)；3.57-3.68(m,2h,o-ch2)；4.08(t,j 6.6hz,2h,pyr-o-ch2)；4.94-5.03(m,1h,conh-ch-ch3)；7.21(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.25(d,j 8.8hz,1h,ar)；7.34(dd,j 8.8,3.0hz,1h,ar)；7.78(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.87(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；8.26(d,j 3.0hz,1h,ar)；12.75(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:481
[1633]
化合物309:甲磺酸(6-溴-3-吡啶基)甲酯
[1634]
在0℃在6-溴吡啶-3-甲醇(1当量)在thf中的溶液(0.2m)中加入dipea(1.1当量)和甲磺酰氯(1.1当量)。将反应混合物在rt搅拌1小时。用水水解反应混合物，用dcm萃取，干燥，然后浓缩，得到化合物309，为黄色粉末，定量产率。m/z(m[
79
br] h)
:266
[1635]
化合物310:2-(6-溴-3-吡啶基)乙腈
[1636]
在化合物309(1当量)在dmso中的溶液(0.1m)中加入氰化钾(1.5当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。用碳酸氢钠饱和溶液水解反应混合物，用etoac萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物310，为黄色粉末，73％产率。m/z(m[
79
br] h)
:197
[1637]
化合物311:4-(6-溴-3-吡啶基)四氢吡喃-4-甲腈
[1638]
根据通用方法viii-a，以化合物310和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷开始得到化合物311。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物311，为黄色粉末，87％产率。m/z(m[
79
br] h)
:267
[1639]
化合物312:4-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-甲腈
[1640]
根据通用方法vii-c，以化合物311和环己基甲醇开始得到化合物312。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物312，为白色粉末，83％产率。m/z(m h)
:301
[1641]
化合物313:4-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酰胺
[1642]
根据通用方法xi-b，以化合物312开始得到化合物313，为白色粉末，88％产率。m/z(m h)
:319
[1643]
化合物314:4-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1644]
根据通用方法xii，以化合物313开始得到化合物314。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物314，为白色粉末，88％产率。m/z(m h)
:334
[1645]
化合物315:4-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酸锂
[1646]
根据通用方法v-a，以化合物314开始得到化合物315，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:320
[1647]
化合物316:4-[(1s)-1-[[4-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1648]
根据通用方法i-a，以化合物315和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物316。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物316，为无色油状物，71％产率。m/z(m h)
:481
[1649]
实施例121:4-[(1s)-1-[[4-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1650][1651]
根据通用方法v-b，以化合物316开始得到实施例121，为黄褐色粉末，61％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.96-1.08(m,2h,ch2)；1.14-1.28(m,3h,ch,ch2)；1.31(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.60-1.84(m,7h,ch2 chahb)；1.92(ddd,j 13.8,10.6,3.4hz,1h,chahb)；2.40-2.49(m,2h,ch2)；3.37-3.48(m,2h,o-ch2)；3.67-3.78(m,2h,o-ch2)；4.01-4.10(m,2h,pyr-o-ch2)；5.00(五重峰,j 7.2hz,1h,conh-ch-ch3)；6.76(d,j 8.8hz,1h,ar)；7.16(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.59(dd,j 8.8,2.7hz,1h,ar)；7.77(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.00(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；8.09(d,j 2.7hz,1h,ar)；12.80(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:467
[1652]
化合物317:4-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-甲腈
[1653]
根据通用方法vii-c，以化合物311和2-环己基乙醇开始得到化合物317。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物317，为无色油状物，98％产率。m/z(m h)
:315
[1654]
化合物318:4-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酰胺
[1655]
根据通用方法xi-b，以化合物317开始得到化合物318，为白色粉末，78％产率。m/z(m h)
:333
[1656]
化合物319:4-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1657]
根据通用方法xii，以化合物318开始得到化合物319。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物319，为无色油状物，94％产率。m/z(m h)
:348
[1658]
化合物320:4-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酸锂
[1659]
根据通用方法v-a，以化合物319开始得到化合物320，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:334
[1660]
化合物321:4-[(1s)-1-[[4-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1661]
根据通用方法i-a，以化合物320和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物321。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物321，为无色油状物，81％产率。m/z(m h)
:495
[1662]
实施例122:4-[(1s)-1-[[4-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1663][1664]
根据通用方法v-b，以化合物321开始得到实施例122，为白色粉末，64％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.89-0.99(m,2h,ch2)；1.07-1.27(m,3h,ch,ch2)；1.31(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.38-1.48(m,1h,chahb)；1.57-1.75(m,7h,ch2 chahb)；1.80(ddd,j 13.8,10.6,3.4hz,1h,chahb)；1.92(ddd,j 13.8,10.6,3.4hz,1h,chahb)；2.42-2.49(m,2h,ch2)；3.37-3.47(m,2h,o-ch2)；3.67-3.78(m,2h,o-ch2)；4.23-4.33(m,2h,pyr-o-ch2)；
4.95-5.05(m,1h,conh-ch-ch3)；6.75(d,j 8.7hz,1h,ar)；7.16(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.59(dd,j 8.7,2.7hz,1h,ar)；7.76(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.01(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；8.10(d,j 2.7hz,1h,ar)；12.76(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:481
[1665]
化合物322:1-(6-氯-2-吡啶基)环戊烷甲腈
[1666]
根据通用方法vii-a，以2,6-二氯吡啶和环戊烷甲腈开始得到化合物322。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物322，为白色粉末，定量产率。m/z(m[
35
cl] h)
:207
[1667]
化合物323:4-[6-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷甲腈
[1668]
根据通用方法vii-c，以化合物322和环己基甲醇开始得到化合物323。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-97/3)，得到化合物323，为黄褐色粉末，60％产率。m/z(m h)
:285
[1669]
化合物324:1-[6-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷甲酸
[1670]
根据通用方法xi-c，以化合物323开始得到化合物324，为白色粉末，定量产率。m/z(m h)
:304
[1671]
化合物325:4-[(1s)-1-[[1-[6-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1672]
根据通用方法i-a，以化合物324和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物325。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物325，为无色油状物，67％产率。m/z(m h)
:465
[1673]
实施例123:4-[(1s)-1-[[1-[6-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1674][1675]
根据通用方法v-b，以化合物325开始得到实施例123，为黄褐色粉末，46％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.93-1.05(m,2h,ch2)；1.12-1.26(m,3h,ch,ch2)；1.32(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.54-1.79(m,10h,ch2)；2.01-2.18(m,2h,ch2)；2.27-2.39(m,2h,ch2)；3.97-4.04(m,2h,pyr-o-ch2)；4.94-5.01(m,1h,conh-ch-ch3)；6.63(d,j 8.1hz,1h,ar)；6.84(d,j 7.3hz,1h,ar)；7.27(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.20(dd,j 8.1,7.3hz,1h,ar)；7.69(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；7.81(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到co2h信号。m/z(m h)
:451
[1676]
化合物326:1-(2-氯-4-吡啶基)环戊烷甲腈
[1677]
根据通用方法vii-a，以2-氯-4-氟吡啶和环戊烷甲腈开始得到化合物326。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物326，为无色油状物，68％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:207
[1678]
化合物327:4-[2-(环己基甲氧基)-4-吡啶基]环戊烷甲腈
[1679]
根据通用方法vii-c，以化合物326和环己基甲醇开始得到化合物327。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物327，为黄色油状物，70％产率。m/z(m h)
:285
[1680]
化合物328:1-[2-(环己基甲氧基)-4-吡啶基]环戊烷甲酸
[1681]
根据通用方法xi-c，以化合物327开始得到化合物328，为白色粉末，定量产率。m/z(m h)
:304
[1682]
化合物329:4-[(1s)-1-[[1-[2-(环己基甲氧基)-4-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1683]
根据通用方法i-a，以化合物328和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物329。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物329，为无色油状物，31％产率。m/z(m h)
:465
[1684]
实施例124:4-[(1s)-1-[[1-[2-(环己基甲氧基)-4-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1685][1686]
根据通用方法v-b，以化合物329开始得到实施例124，为白色粉末，69％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.96-1.07(m,2h,ch2)；1.13-1.27(m,3h,ch,ch2)；1.29(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.50-1.81(m,11h,ch2 chahb)；1.82-1.90(m,1h,chahb)；2.42-2.59(m,2h,ch2)；4.04(d,j 6.3hz,2h,pyr-o-ch2)；4.90-4.98(m,1h,conh-ch-ch3)；6.66(d,j 1.5hz,1h,ar)；6.84(dd,j 5.4,1.5hz,1h,ar)；7.20(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.78(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.95(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；8.03(d,j 5.4hz,1h,ar)；未观察到co2h信号。m/z(m h)
:451
[1687]
化合物330:1-(4-溴-2-吡啶基)环戊烷甲腈
[1688]
根据通用方法vii-a，以4-溴-2-氟吡啶和环戊烷甲腈开始得到化合物330。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物330，为无色油状物，54％产率。m/z(m[
79
br] h)
:251
[1689]
化合物331:4-[4-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷甲腈
[1690]
根据通用方法vii-c，以化合物330和环己基甲醇开始得到化合物331。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物331，为黄色油状物，70％产率。m/z(m h)
:285
[1691]
化合物332:1-[4-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷甲酰胺
[1692]
根据通用方法xi-b，以化合物331开始得到化合物332，为白色粉末，56％产率。m/z(m h)
:303
[1693]
化合物333:1-[4-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷甲酸甲酯
[1694]
根据通用方法xii，以化合物332开始得到化合物333。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物333，为黄色油状物，50％产率。m/z(m h)
:318
[1695]
化合物334:4-[4-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]四氢吡喃-4-甲酸锂
[1696]
根据通用方法v-a，以化合物333开始得到化合物334，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:304
[1697]
化合物335:4-[(1s)-1-[[1-[4-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1698]
根据通用方法i-a，以化合物334和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物335。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物335，为无色油状物，39％产率。m/z(m h)
:465
[1699]
实施例125:4-[(1s)-1-[[1-[4-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1700][1701]
根据通用方法v-b，以化合物335开始得到实施例125，为灰色粉末，62％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.94-1.07(m,2h,ch2)；1.13-1.27(m,3h,ch,ch2)；1.30(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.51-1.78(m,10h,ch2)；1.92-2.00(m,1h,chahb)；2.21-2.34(m,2h,ch2)；2.38-2.46(m,1h,chahb)；3.68(dd,j 9.3,6.3hz,1h,pyr-o-ch2)；3.76(dd,j 9.3,6.3hz,1h,pyr-o-ch2)；4.92-5.01(m,1h,conh-ch-ch3)；6.67(d,j 2.2hz,1h,ar)；6.83(dd,j 5.7,2.2hz,1h,ar)；7.24(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.79(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.82(d,j 8.1hz,1h,conh-ch)；8.33(d,j 5.7hz,1h,ar)；未观察到co2h信号。m/z(m h)
:451
[1702]
化合物336:4-(5-溴-3-吡啶基)环戊烷甲腈
[1703]
根据通用方法viii-a，以2-(5-溴-3-吡啶基)乙腈和1,4-二溴乙烷开始得到化合物336。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物336，为无色油状物，81％产率。m/z(m[
79
br] h)
:251
[1704]
化合物337:4-(5-溴-3-吡啶基)环戊烷甲酰胺
[1705]
根据通用方法xi-b得到化合物337，以化合物336开始，为白色粉末，55％产率。m/z(m[
79
br] h)
:269
[1706]
化合物338:4-(5-溴-3-吡啶基)环戊烷甲酸甲酯
[1707]
根据通用xii方法，以化合物337开始得到化合物338。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物338，为无色油状物，69％产率。m/z(m[
79
br] h)
:284
[1708]
化合物339:4-[5-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]环戊烷甲酸甲酯
[1709]
根据通用方法xiii，以化合物338和环己基甲醇开始得到化合物339。通过快速色
谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物339，为无色油状物，61％产率。m/z(m h)
:318
[1710]
化合物340:4-[5-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]环戊烷甲酸锂
[1711]
根据通用方法v-a，以化合物339开始得到化合物340，为黄褐色粉末，定量产率。m/z(m h)
:304
[1712]
化合物341:4-[(1s)-1-[[1-[5-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1713]
根据通用方法i-a，以化合物340和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物341。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物341，为无色油状物，52％产率。m/z(m h)
:465
[1714]
实施例126:4-[(1s)-1-[[1-[5-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1715][1716]
根据通用方法v-b，以化合物341开始得到实施例126，为黄褐色粉末，46％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.97-1.08(m,2h,ch2)；1.14-1.28(m,3h,ch,ch2)；1.29(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.54-1.82(m,10h,ch2)；1.88-1.97(m,1h,chahb)；2.51-2.63(m,3h,ch2 chahb)；3.72(dd,j 9.2,6.3hz,1h,pyr-o-ch2)；3.79(dd,j 9.2,6.3hz,1h,pyr-o-ch2)；4.89-4.98(m,1h,conh-ch-ch3)；7.13(bs,1h,ar)；7.17(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.77(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.96(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；8.11-8.16(m,2h,ar)；未观察到co2h信号。m/z(m h)
:451
[1717]
化合物342:4-(5-溴-2-吡啶基)环戊烷甲腈
[1718]
根据通用方法viii-a，以化合物241和1,4-二溴乙烷开始得到化合物342。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物342，为白色粉末，89％产率。m/z(m[
79
br] h)
:251
[1719]
化合物343:4-(5-溴-2-吡啶基)环戊烷甲酰胺
[1720]
根据通用方法xi-b，以化合物342开始得到化合物343，为白色粉末，87％产率。m/z(m[
79
br] h)
:269
[1721]
化合物344:4-(5-溴-2-吡啶基)环戊烷甲酸甲酯
[1722]
根据通用方法xii，以化合物343开始得到化合物344。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物344，为无色油状物，91％产率。m/z(m[
79
br] h)
:284
[1723]
化合物345:4-[5-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷甲酸甲酯
[1724]
根据通用方法xiii，以化合物344和环己基甲醇开始得到化合物345。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物345，为无色油状物，69％产率。m/z(m h)
:
318
[1725]
化合物346:4-[5-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷甲酸锂
[1726]
根据通用方法v-a，以化合物345开始得到化合物346，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:304
[1727]
化合物347:4-[(1s)-1-[[4-[5-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1728]
根据通用方法i-a，以化合物346和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物347。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物347，为无色油状物，91％产率。m/z(m h)
:465
[1729]
实施例127:4-[(1s)-1-[[1-[5-(环己基甲氧基)-2-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1730][1731]
根据通用方法v-b，以化合物347开始得到实施例127。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到实施例127，为白色粉末，43％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.99-1.11(m,2h,ch2)；1.14-1.27(m,3h,ch,ch2)；1.29(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.51-1.59(m,4h,ch2)；1.62-1.85(m,6h,ch2)；2.00-2.16(m,2h,ch2)；2.31-2.42(m,2h,ch2)；3.84(d,j 6.3hz,2h,pyr-o-ch2)；4.89-4.98(m,1h,conh-ch-ch3)；7.20(d,j 8.7hz,1h,ar)；7.23(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.31(dd,j 8.7,3.0hz,1h,ar)；7.70(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；7.79(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.2(d,j 3.0hz,1h,ar)；12.76(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:451
[1732]
化合物348:4-[5-(2-环己基乙氧基)-2-吡啶基]环戊烷甲酸甲酯
[1733]
根据通用方法xiii，以化合物344和2-环己基乙醇开始得到化合物348。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物348，为无色油状物，79％产率。m/z(m h)
:332
[1734]
化合物349:4-[5-(2-环己基乙氧基)-2-吡啶基]环戊烷甲酸锂
[1735]
根据通用方法v-a，以化合物348开始得到化合物349，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:318
[1736]
化合物350:4-[(1s)-1-[[4-[5-(2-环己基乙氧基)-2-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1737]
根据通用方法i-a，以化合物349和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物350。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物350，为无色油状物，74％产率。m/z(m h)
:479
[1738]
实施例128:4-[(1s)-1-[[1-[5-(2-环己基乙氧基)-2-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1739][1740]
根据通用方法v-b，以化合物350开始得到实施例128。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到实施例128，为白色粉末，32％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.89-1.00(m,2h,ch2)；1.11-1.27(m,3h,ch,ch2)；1.29(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.42-1.50(m,1h,chahb)；1.52-1.77(m,11h,ch2 chahb)；2.00-2.15(m,2h,ch2)；2.31-2.43(m,2h,ch2)；4.06(t,j 6.6hz,2h,pyr-o-ch2)；4.89-4.98(m,1h,conh-ch-ch3)；7.21(d,j 8.7hz,1h,ar)；7.23(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.32(dd,j 8.7,3.0hz,1h,ar)；7.71(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；7.80(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.26(d,j 3.0hz,1h,ar)；12.77(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:465
[1741]
化合物351:4-(6-溴-3-吡啶基)环戊烷甲腈
[1742]
根据通用方法viii-a，以化合物299和1,4-二溴乙烷开始得到化合物351。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物351，为无色油状物，81％产率。m/z(m[
79
br] h)
:251
[1743]
化合物352:4-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]环戊烷甲腈
[1744]
根据通用方法vii-c，以化合物351和环己基甲醇开始得到化合物352。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物352，为无色油状物，81％产率。m/z(m h)
:285
[1745]
化合物353:4-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]环戊烷甲酰胺
[1746]
根据通用方法xi-b，以化合物352开始得到化合物353，为白色粉末，定量产率。m/z(m h)
:303
[1747]
化合物354:4-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]环戊烷甲酸甲酯
[1748]
根据通用方法xii，以化合物353开始得到化合物354。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物354，为白色粉末，71％产率。m/z(m h)
:318
[1749]
化合物355:4-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]环戊烷甲酸锂
[1750]
根据通用方法v-a，以化合物354开始得到化合物355，为黄色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:304
[1751]
化合物356:4-[(1s)-1-[[4-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1752]
根据通用方法i-a，以化合物355和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物356。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物356，为无色油状物，85％产率。m/z(m h)
:465
[1753]
实施例129:4-[(1s)-1-[[1-[6-(环己基甲氧基)-3-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1754][1755]
根据通用方法v-b，以化合物356开始得到实施例129，为白色粉末，80％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.96-1.08(m,2h,ch2)；1.13-1.27(m,3h,ch,ch2)；1.29(d,j 7.3hz,3h,ch-ch3)；1.49-1.87(m,12h,ch2)；2.52-2.60(m,2h,ch2)；4.01-4.08(m,2h,pyr-o-ch2)；4.88-4.98(m,1h,conh-ch-ch3)；6.73(d,j 8.8hz,1h,ar)；7.18(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.57(dd,j 8.8,2.5hz,1h,ar)；7.77(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.88(d,j 8.0hz,1h,conh-ch)；8.09(d,j 2.5hz,1h,ar)；12.78(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:451
[1756]
化合物357:4-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]环戊烷甲腈
[1757]
根据通用方法vii-c，以化合物351和2-环己基乙醇开始得到化合物357。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物357，为无色油状物，67％产率。m/z(m h)
:299
[1758]
化合物358:4-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]环戊烷甲酰胺
[1759]
根据通用方法xi-b，以化合物357开始得到化合物358，为白色粉末，87％产率。m/z(m h)
:317
[1760]
化合物359:4-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]环戊烷甲酸甲酯
[1761]
根据通用方法xii，以化合物358开始得到化合物359。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物359，为无色油状物，90％产率。m/z(m h)
:332
[1762]
化合物360:4-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]环戊烷甲酸锂
[1763]
根据通用方法v-a，以化合物359开始得到化合物360，为白色粉末，定量产率。m/z(m[-h-co2h] h)
:318
[1764]
化合物361:4-[(1s)-1-[[4-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1765]
根据通用方法i-a得到化合物361，以化合物360和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物361，为无色油状物，93％产率。m/z(m h)
:479
[1766]
实施例130:4-[(1s)-1-[[1-[6-(2-环己基乙氧基)-3-吡啶基]环戊烷羰基]氨基]乙基]苯甲酸
[1767]
[1768]
根据通用方法v-b，以化合物361开始得到实施例130。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到实施例130，为黄褐色粉末，30％产率。1h-nmr(dmso-d6,400mhz)δ(ppm):0.88-1.00(m,2h,ch2)；1.10-1.27(m,3h,ch,ch2)；1.29(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.38-1.49(m,1h,chahb)；1.50-1.87(m,13h,ch2 chahb)；2.52-2.60(m,2h,ch2)；4.22-4.31(m,2h,pyr-o-ch2)；4.88-4.96(m,1h,conh-ch-ch3)；6.72(d,j 8.6hz,1h,ar)；7.18(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.57(dd,j 8.6,2.7hz,1h,ar)；7.77(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.88(d,j 7.8hz,1h,conh-ch)；8.10(d,j 2.7hz,1h,ar)；12.76(bs,1h,co2h)。m/z(m h)
:465
[1769]
化合物362:4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1770]
根据通用方法ix-b，以4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-氯苯酚开始得到化合物362。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物362，为无色油状物，83％产率。m/z((m[
35
cl]-tbu) h)
:256
[1771]
化合物363:(3-氯苯氧基)哌啶
[1772]
根据通用方法ii-c，以化合物362开始得到化合物363。通过scx树脂过滤，得到化合物363，为黄色油状物，定量产率。m/z(m[
35
cl] h)
:212
[1773]
化合物364:4-[4-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-甲腈
[1774]
在化合物363(1当量)在dma中的溶液(0.1m)中加入四氢-4h-吡喃-4-酮(1.05当量)、硫酸镁(5当量)和丙酮氰醇(1当量)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。用水水解反应混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，然后浓缩。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物364，为白色粉末，58％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:321
[1775]
化合物365:4-[4-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-甲酰胺
[1776]
根据通用方法xi-a，以化合物364开始得到化合物365。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：50/50-0/100)，得到化合物365，为白色粉末，34％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:339
[1777]
化合物366:4-[4-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-甲酸
[1778]
将化合物365在hcl 12n中的溶液(0.1m)在密封试管(1当量)中在150℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩至干，得到化合物366，为绿色粉末，照此用于下一步。m/z(m[
35
cl] h)
:340
[1779]
化合物367:4-[(1s)-1-[[4-[4-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1780]
根据通用方法i-a，以化合物366和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物367。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-30/70)，得到化合物367，为棕色粉末，14％，2步产率。m/z(m[
35
cl] h)
:501
[1781]
实施例131:4-[(1s)-1-[[4-[4-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1782][1783]
根据通用方法iv-b，以化合物367开始得到实施例131。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例131，为黄褐色粉末，38％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.48(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.77-2.16(m,6h,ch2)；2.82-3.34(m,6h,ch2 n-ch2 o-ch2)；3.67-3.84(m,2h,n-ch2)；3.89-3.98(m,2h,o-ch2)；4.61(bs,1h,ph-o-ch)；5.14(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.72-6.82(m,1h,ar)；6.87-6.94(m,1h,ar)；6.98(d,j 8.2hz,1h,ar)；7.27(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.49(d,j 8.1hz,2h,ar)；7.91(d,j 8.1hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:487
[1784]
化合物368:2,2,2-三氯乙亚氨酸(3-氯苯基)甲酯
[1785]
在3-氯苄醇(1当量)在乙醚中的溶液(0.3m)中加入氢化钠(0.1当量)。将反应混合物在rt搅拌10分钟，冷却至0℃，然后加入三氯乙腈(1当量)。将反应混合物在rt搅拌2小时。用戊烷稀释反应混合物。过滤出得到的沉淀。浓缩滤液至干，得到化合物368，为黄色油状物，定量产率。
[1786]
化合物369:3-[(3-氯苯基)甲氧基]戊二酸二甲酯
[1787]
在化合物368(1.2当量)在环己烷/dcm混合物(2/1，0.5m)中的溶液中加入3-羟基戊二酸二甲酯(1当量)和三氟甲磺酸(0.15当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。过滤出得到的沉淀。用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤滤液，干燥，然后浓缩。通过快速色谱纯化得到的黄色油状物(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物369，为无色油状物，68％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):2.65(d,j 6.2hz,4h,ch
2-co
2-ch3)；3.60(s,6h,ch
2-co
2-ch3)；4.18(五重峰,j 6.2hz,1h,o-ch)；4.52(s,2h,ph-ch
2-o)；7.19-7.22(m,1h,ar)；7.28-7.39(m,3h,ar).
[1788]
化合物370:3-[(3-氯苯基)甲氧基]戊烷-1,5-二醇
[1789]
在0℃在化合物369(1当量)在thf中的溶液(0.3m)中滴加在thf中的lialh
4 1m(4当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。用乙醚稀释反应混合物，然后依次加入水、naoh 20mol％，并且最终加入水。过滤出得到的沉淀。浓缩滤液，然后通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-95/5)，得到化合物370，为无色油状物，77％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:245
[1790]
化合物371:1-[[3-溴-1-(2-溴乙基)丙氧基]甲基]-3-氯-苯
[1791]
根据通用方法xvi，以化合物370开始得到化合物371。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物371，为无色油状物，50％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.95-2.15(m,4h,ch2)；3.53-3.60(m,4h,br-ch2)；3.68-3.76(m,1h,o-ch)；4.54(m,2h,ph-ch
2-o)；7.30-7.43(m,4h,ar)。
[1792]
化合物372:4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-1-哌啶基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1793]
根据通用方法viii-b，以化合物371和4-氨基四氢吡喃-4-甲酸甲酯开始得到化合
物372。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物372，为白色粉末，83％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:368
[1794]
化合物373:4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-1-哌啶基]四氢吡喃-4-甲酸
[1795]
根据通用方法v-d，以化合物372开始得到化合物373，为白色粉末，定量产率。m/z(m[
35
cl] h)
:354
[1796]
化合物374:4-[(1s)-1-[[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1797]
根据通用方法i-b，以化合物373和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物374。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物374，为无色油状物，90％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:515
[1798]
实施例132:4-[(1s)-1-[[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1799][1800]
根据通用方法v-e，以化合物374开始得到实施例132。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例132，为白色粉末，59％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.43(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.77-2.16(m,6h,ch2)；2.80-3.03(m,2h,ch2)；3.04-3.21(m,2h,o-ch2)；3.20-3.77(m,5h,o-ch n-ch2)；3.84-3.96(m,2h,o-ch2)；4.45(s,2h,ph-ch
2-o)；5.14(q,j 6.9hz,1h,conh-ch-ch3)；7.20-7.24(m,1h,ar)；7.29-7.39(m,3h,ar)；7.45(d,j 8.2hz,1h,ar)；7.87(d,j 8.2hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:501
[1801]
化合物375:4-[1-[[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1802]
根据通用方法i-b，以化合物373和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物375。通过快速色谱纯化(kp-nh柱,环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物375，为无色油状物，52％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:527
[1803]
实施例133:4-[1-[[4-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[1804][1805]
根据通用方法v-e，以化合物375开始得到实施例133。通过制备型lc-ms纯化，然后
制备hcl盐(方法1)，得到实施例133，为白色粉末，67％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.15-1.34(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.68-2.18(m,6h,ch2)；2.79-3.03(m,2h,ch2)；3.10-3.23(m,2h,o-ch2)；3.23-3.46(m,2h,n-ch2)；3.52-3.77(m,3h,o-ch n-ch2)；3.89-3.97(m,2h,o-ch2)；4.47(s,2h,ph-ch
2-o)；7.23-7.39(m,6h,ar)；7.83(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:513
[1806]
化合物376:(2r)-戊烷-1,2,5-三醇
[1807]
在(2r)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(1当量)在氯仿中的溶液(0.2m)中加入bh3.me2s(1.2当量)。将反应混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，加入甲醇。将反应混合物浓缩至干，得到化合物376，为无色油状物，95％产率。1h-nmr(d2o,400mhz)δ(ppm):1.41-1.53(m,1h,chahb)；1.54-1.79(m,3h,ch2 chahb),3.48-3.55(m,1h,o-chahb)；3.60-3.70(m,3h,o-ch2 o-chahb)；3.71-3.79(m,1h,ho-ch),未观察到oh信号。
[1808]
化合物377:(2r)-1,5-双[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]戊烷-2-醇
[1809]
根据通用方法xiv，以化合物376开始得到化合物377。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物377，为无色油状物，68％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):0.01-0.03(m,12h,si-ch3)；0.86(s,18h,c(ch3)3)；1.16-1.27(m,1h,chahb)；1.40-1.50(m,1h,chahb)；1.52-1.63(m,2h,ch2)；3.31-3.37(m,1h,o-chahb)；3.38-3.46(m,1h,o-chahb)；3.46-3.53(m,1h,o-chahb)；3.54-3.62(m,2h,ho-ch o-chahb)；4.41(d,j 4.9hz,1h,oh).
[1810]
化合物378:叔丁基-[(2s)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(3-氯苯氧基)戊氧基]-二甲基-硅烷
[1811]
根据通用方法ix-b，以化合物377和3-氯苯酚开始得到化合物378。通过快速色谱纯化(戊烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物378，为无色油状物，38％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):-0.05-0.05(m,12h,si-ch3)；0.81-0.87(m,18h,c(ch3)3)；1.45-1.73(m,4h,ch2)；3.31-3.37(m,1h,o-chahb)；3.55-3.63(m,1h,o-chahb)；3.66-3.76(m,2h,o-ch2)；4.41-4.47(m,1h,ph-o-ch)；6.89-6.97(m,2h,ar)；7.02(t,j 2.1hz,1h,ar)；7.26(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1812]
化合物379:(2s)-2-(3-氯苯氧基)戊烷-1,5-二醇
[1813]
根据通用方法xv-b，以化合物378开始得到化合物379。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-95/5)，得到化合物379，为无色油状物，82％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.39-1.72(m,4h,ch2)；3.38(q,j 6.0hz,2h,ho-ch
2-ch2)；3.51(t,j 5.3hz,2h,ho-ch
2-ch)；4.29-4.36(m,1h,ph-o-ch)；4.39(t,j 5.3hz,1h,ho-ch
2-ch)；4.80(t,j 6.0hz,1h,ho-ch
2-ch2)；6.89-6.97(m,2h,ar)；7.03(t,j 2.1hz,1h,ar)；7.26(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1814]
化合物380:1-[(1s)-4-溴-1-(溴甲基)丁氧基]-3-氯-苯
[1815]
根据通用方法xvi，以化合物379开始得到化合物380。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物380，为无色油状物，68％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.80-2.00(m,4h,ch2)；3.57(t,j 6.2hz,2h,br-ch
2-ch2)；3.67(dd,j 11.2,4.8hz,1h,br-ch
2-ch)；3.83(dd,j 11.2,4.0hz,1h,br-ch
2-ch)；4.67-4.73(m,1h,ph-o-ch)；6.96-7.04(m,2h,ar)；7.10(t,j 2.1hz,1h,ar)；7.32(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1816]
化合物381:[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-基]甲醇
[1817]
根据通用方法viii-b，以化合物380和(4-氨基四氢吡喃-4-基)甲醇开始得到化合物381。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-97/3)，得到化合物381，为无色油状物，70％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:326
[1818]
化合物382:4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-甲酸
[1819]
根据通用方法xvii，以化合物381开始得到化合物382，为棕色粉末，43％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:340
[1820]
化合物383:4-[(1s)-1-[[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1821]
根据通用方法i-a，以化合物382和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物383。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-30/70)，得到化合物383，为黄色粉末，70％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:501
[1822]
实施例134:4-[(1s)-1-[[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1823][1824]
根据通用方法v-e，以化合物383开始得到实施例134。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例134，为白色粉末，59％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.41-1.51(m,3h,ch-ch3)；1.51-1.78(m,2h,ch2)；1.78-2.04(m,4h,ch2)；2.25-2.41(m,2h,ch2)；2.95-3.35(m,4h,n-ch2 o-ch2)；3.58-3.71(m,2h,n-ch2)；3.84-3.94(m,2h,o-ch2)；4.71(bs,1h,ph-o-ch)；5.02-5.13(m,1h,conh-ch-ch3)；6.92-7.00(m,1h,ar)；7.00-7.11(m,2h,ar)；7.29-7.36(m,1h,ar)；7.42-7.50(m,2h,ar)；7.82-7.89(m,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:487
[1825]
化合物384:4-[1-[[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1826]
根据通用方法i-b，以化合物382和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物384。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物384，为黄色油状物，42％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:513
[1827]
实施例135:4-[1-[[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[1828][1829]
根据通用方法v-e，以化合物384开始得到实施例135。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例135，为白色粉末，54％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.16-1.32(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.52-1.77(m,2h,ch2)；1.81-1.99(m,4h,ch2)；2.26-2.36(m,2h,ch2)；2.71-3.31(m,6h,2n-ch2 o-ch2)；3.84-3.94(m,2h,o-ch2)；4.67(bs,1h,ph-o-ch)；6.90-7.12(m,3h,ar)；7.25-7.39(m,3h,ar)；7.76-7.89(m,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:499
[1830]
化合物385:(2s)-戊烷-1,2,5-三醇
[1831]
在(2s)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(1当量)在氯仿中的溶液(0.2m)中加入bh3.me2s(1.2当量)。将反应混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，加入甲醇。将反应混合物浓缩至干，得到化合物385，为无色油状物，95％产率。1h-nmr(d2o,400mhz)δ(ppm):1.41-1.53(m,1h,chahb)；1.54-1.79(m,3h,ch2 chahb),3.48-3.55(m,1h,o-chahb)；3.60-3.70(m,3h,o-ch2 o-chahb)；3.71-3.79(m,3h,o-ch),未观察到oh信号。
[1832]
化合物386:(2s)-1,5-双[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]戊烷-2-醇
[1833]
根据通用方法xiv，以化合物385开始得到化合物386。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物386，为无色油状物，58％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):0.01-0.03(m,12h,si-ch3)；0.86(s,18h,c(ch3)3)；1.16-1.27(m,1h,chahb)；1.40-1.50(m,1h,chahb)；1.52-1.63(m,2h,ch2)；3.31-3.37(m,1h,o-chahb)；3.38-3.46(m,1h,o-chahb)；3.46-3.53(m,1h,o-chahb)；3.54-3.62(m,2h,o-ch o-chahb)；4.41(d,j 4.9hz,1h,oh)。
[1834]
化合物387:叔丁基-[(2r)-5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(3-氯苯氧基)戊氧基]-二甲基-硅烷
[1835]
根据通用方法ix-b，以化合物386和3-氯苯酚开始得到化合物387。通过快速色谱纯化(戊烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物387，为无色油状物，36％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):-0.05-0.05(m,12h,si-ch3)；0.81-0.87(m,18h,c(ch3)3)；1.45-1.73(m,4h,ch2)；3.31-3.37(m,1h,o-chahb)；3.55-3.63(m,1h,o-chahb)；3.66-3.76(m,2h,o-ch2)；4.41-4.47(m,1h,ph-o-ch)；6.89-6.97(m,2h,ar)；7.02(t,j 2.1hz,1h,ar)；7.26(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1836]
化合物388:(2r)-2-(3-氯苯氧基)戊烷-1,5-二醇
[1837]
根据通用方法xv-b，以化合物387开始得到化合物388。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-95/5)，得到化合物388，为无色油状物，86％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.39-1.72(m,4h,ch2)；3.38(q,j 6.0hz,2h,ho-ch
2-ch2)；3.51(t,j 5.3hz,2h,ho-ch
2-ch)；4.29-4.36(m,1h,ph-o-ch)；4.39(t,j 5.3hz,1h,ho-ch
2-ch)；4.80(t,j 6.0hz,
1h,ho-ch
2-ch2)；6.89-6.97(m,2h,ar)；7.03(t,j 2.1hz,1h,ar)；7.26(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1838]
化合物389:1-[(1r)-4-溴-1-(溴甲基)丁氧基]-3-氯-苯
[1839]
根据通用方法xvi，以化合物388开始得到化合物389。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物389，为无色油状物，68％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.80-2.00(m,4h,ch2)；3.57(t,j 6.2hz,2h,br-ch
2-ch2)；3.67(dd,j 11.2,4.8hz,1h,br-ch
2-ch)；3.83(dd,j 11.2,4.0hz,1h,br-ch
2-ch)；4.67-4.73(m,1h,ph-o-ch)；6.96-7.04(m,2h,ar)；7.10(t,j 2.1hz,1h,ar)；7.32(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1840]
化合物390:[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-基]甲醇
[1841]
根据通用方法viii-b，以化合物389和(4-氨基四氢吡喃-4-基)甲醇开始得到化合物390。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-97/3)，得到化合物390，为无色油状物，71％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:326
[1842]
化合物391:4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-甲酸
[1843]
根据通用方法xvii，以化合物390开始得到化合物391，为棕色粉末，53％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:340
[1844]
化合物392:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1845]
根据通用方法i-a，以化合物391和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物392。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-30/70)，得到化合物392，为无色油状物，51％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:501
[1846]
实施例136:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1847][1848]
根据方法v-e，以化合物392开始得到实施例136。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例136，为白色粉末，67％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.41(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.46-1.81(m,2h,ch2)；1.81-2.04(m,4h,ch2)；2.30-2.46(m,2h,ch2)；3.02-3.33(m,4h,n-ch2 o-ch2)；3.58-3.71(m,2h,n-ch2)；3.84-3.92(m,2h,o-ch2)；4.69(bs,1h,ph-o-ch)；5.06(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.92-6.98(m,1h,ar)；7.01-7.09(m,2h,ar)；7.32(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.45(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.88(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:487
[1849]
化合物393:4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1850]
根据通用方法i-b，以化合物391和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物
393。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物393，为黄色油状物，42％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:513
[1851]
实施例137:4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)-1-哌啶基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[1852][1853]
根据通用方法v-e，以化合物393开始得到实施例137。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例137，为白色粉末，66％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.16-1.32(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.55-1.77(m,2h,ch2)；1.81-1.99(m,4h,ch2)；2.26-2.36(m,2h,ch2)；2.80-2.94(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.13-3.26(m,3h,n-chahb o-ch2)；3.84-3.94(m,2h,o-ch2)；4.67(bs,1h,ph-o-ch)；6.92-6.97(m,1h,ar)；6.99-7.07(m,2h,ar)；7.28-7.35(m,3h,ar)；7.81(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:499
[1854]
化合物394:(2r)-1,4-双[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁烷-2-醇
[1855]
根据通用方法xiv，以(2r)-丁烷-1,2,4-三醇开始得到化合物394。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物394，为无色油状物，87％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):0.01-0.03(m,12h,si-ch3)；0.85(s,9h,c(ch3)3)；0.86(s,9h,c(ch3)3)；1.34-1.43(m,1h,chahb)；1.64-1.74(m,1h,chahb)；3.34-3.39(m,1h,o-chahb)；3.47-3.53(m,1h,o-chahb)；3.52-3.59(m,1h,o-ch)；3.68(dd,j 7.6,5.6hz,2h,o-ch2)；4.41(d,j 5.1hz,1h,oh)。
[1856]
化合物395:叔丁基-[(2s)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(3-氯苯氧基)丁氧基]-二甲基-硅烷
[1857]
根据通用方法ix-b，以化合物394和3-氯苯酚开始得到化合物395。通过快速色谱纯化(戊烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物395，为无色油状物，37％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):-0.09-0.06(m,12h,si-ch3)；0.79-0.87(m,18h,c(ch3)3)；1.74-1.83(m,2h,ch2)；3.64-3.75(m,3h,o-ch2 o-chahb)；3.79(dd,j 11.2,3.8hz,1h,o-chahb)；4.49-4.56(m,1h,ph-o-ch)；6.89-6.97(m,2h,ar)；7.03(t,j 2.1hz,1h,ar)；7.26(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1858]
化合物396:(2s)-2-(3-氯苯氧基)丁烷-1,4-二醇
[1859]
根据通用方法xv-b，以化合物395开始得到化合物396。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-94/6)，得到化合物396，为无色油状物，91％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.65-1.82(m,2h,ch2)；3.44-3.56(m,4h,ho-ch2)；4.41-4.48(m,1h,ph-o-ch)；4.55(t,j 5.1hz,1h,ho-ch
2-ch)；4.82(t,j 5.7hz,1h,ho-ch
2-ch2)；6.91-6.97(m,2h,ar)；7.05(t,j 2.1hz,1h,ar)；7.27(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1860]
化合物397:1-[(1s)-3-溴-1-(溴甲基)丙氧基]-3-氯-苯
[1861]
根据通用方法xvi，以化合物396开始得到化合物397。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物397，为无色油状物，68％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):2.17-2.37(m,2h,ch2)；3.55-3.70(m,2h,br-ch
2-ch2)；3.73(dd,j 11.2,4.5hz,1h,br-ch
2-ch)；3.83(dd,j 11.2,4.0hz,1h,br-ch
2-ch)；4.70-4.77(m,1h,ph-o-ch)；6.99-7.07(m,2h,ar)；7.12(t,j 2.1hz,1h,ar)；7.34(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1862]
化合物398:[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-基]甲醇
[1863]
根据通用方法viii-b，以化合物397和(4-氨基四氢吡喃-4-基)甲醇开始得到化合物398。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-95/5)，得到化合物398，为无色油状物，66％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:312
[1864]
化合物399:4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸
[1865]
根据通用方法xvii，以化合物398开始得到化合物399，为棕色粉末，58％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:326
[1866]
化合物400:4-[(1s)-1-[[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1867]
根据通用方法i-a，以化合物399和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物400。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-30/70)，得到化合物400，为无色油状物，86％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:487
[1868]
实施例138:4-[(1s)-1-[[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1869][1870]
根据通用方法v-e，以化合物400开始得到实施例138。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例138，为白色粉末，24％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.33-1.42(m,3h,ch-ch3)；1.84-2.00(m,2h,ch2)；2.06-2.13(m,2h,ch2)；2.36-2.48(m,2h,ch2)；3.03-3.14(m,1h,o-chahb)；3.14-3.24(m,1h,o-chahb)；3.29-3.46(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.59-3.69(m,1h,n-chahb)；3.83-3.94(m,2h,o-ch2)；5.03-5.12(m,2h,ph-o-ch conh-ch-ch3)；6.78-6.85(m,1h,ar)；6.86-6.95(m,1h,ar)；7.01-7.06(m,1h,ar)；7.27-7.34(m,1h,ar)；7.43-7.49(m,2h,ar)；7.90(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[1871]
化合物401:4-[1-[[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1872]
根据通用方法i-a，以化合物399和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物401。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-30/70)，得到化合物401，为橙色油状物，照
此用于下一步。m/z(m[
35
cl] h)
:499
[1873]
实施例139:4-[1-[[4-[(3s)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[1874][1875]
根据通用方法v-e，以化合物401开始得到实施例139。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例139，为白色粉末，11％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.19-1.37(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.85-2.00(m,2h,ch2)；2.06-2.17(m,2h,ch2)；2.34-2.43(m,2h,ch2)；3.13-3.26(m,2h,o-ch2)；3.26-3.47(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.59-3.69(m,1h,n-chahb)；3.86-3.94(m,2h,o-ch2)；5.09(bs,1h,ph-o-ch)；6.84-6.90(m,1h,ar)；6.94-6.99(m,1h,ar)；7.02-7.07(m,1h,ar)；7.29-7.36(m,3h,ar)；7.82-7.88(m,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:485
[1876]
化合物402:(2s)-1,4-双[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁烷-2-醇
[1877]
根据通用方法xiv，以(2s)-丁烷-1,2,4-三醇开始得到化合物402。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物402，为无色油状物，86％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):0.01-0.03(m,12h,si-ch3)；0.85(s,9h,c(ch3)3)；0.86(s,9h,c(ch3)3)；1.34-1.43(m,1h,chahb)；1.64-1.74(m,1h,chahb)；3.34-3.39(m,1h,o-chahb)；3.47-3.53(m,1h,o-chahb)；3.52-3.59(m,1h,o-ch)；3.68(dd,j 7.6,5.6hz,2h,o-ch2)；4.41(d,j 5.1hz,1h,oh)。
[1878]
化合物403:叔丁基-[(2r)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(3-氯苯氧基)丁氧基]-二甲基-硅烷
[1879]
根据通用方法ix-b，以化合物402和3-氯苯酚开始得到化合物403。通过快速色谱纯化(戊烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物403，为无色油状物，39％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):-0.09-0.06(m,12h,si-ch3)；0.79-0.87(m,18h,c(ch3)3)；1.74-1.83(m,2h,ch2)；3.64-3.75(m,3h,o-ch2 o-chahb)；3.79(dd,j 11.2,3.8hz,1h,o-chahb)；4.49-4.56(m,1h,ph-o-ch)；6.89-6.97(m,2h,ar)；7.03(t,j 2.1hz,1h,ar)；7.26(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1880]
化合物404:(2r)-2-(3-氯苯氧基)丁烷-1,4-二醇
[1881]
根据通用方法xv-b，以化合物403开始得到化合物404。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-94/6)，得到化合物404，为无色油状物，89％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.65-1.82(m,2h,ch2)；3.44-3.56(m,4h,ho-ch2)；4.41-4.48(m,1h,ph-o-ch)；4.55(t,j 5.1hz,1h,ho-ch
2-ch)；4.82(t,j 5.7hz,1h,ho-ch
2-ch2)；6.91-6.97(m,2h,ar)；7.05(t,j 2.1hz,1h,ar)；7.27(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1882]
化合物405:1-[(1r)-3-溴-1-(溴甲基)丙氧基]-3-氯-苯
[1883]
根据通用方法xvi，以化合物404开始得到化合物405。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物405，为无色油状物，68％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):2.17-2.37(m,2h,ch2)；3.55-3.70(m,2h,br-ch
2-ch2)；3.73(dd,j 11.2,4.5hz,1h,br-ch
2-ch)；3.83(dd,j 11.2,4.0hz,1h,br-ch
2-ch)；4.70-4.77(m,1h,ph-o-ch)；6.99-7.07(m,2h,ar)；7.12(t,j 2.1hz,1h,ar)；7.34(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1884]
化合物406:[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-基]甲醇
[1885]
根据通用方法viii-b，以化合物405和(4-氨基四氢吡喃-4-基)甲醇开始得到化合物406。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-95/5)，得到化合物406，为无色油状物，44％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:312
[1886]
化合物407:4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸
[1887]
根据通用方法xvii，以化合物406开始得到化合物407，为棕色粉末，77％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:326
[1888]
化合物408:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1889]
根据通用方法i-a，以化合物407和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物408。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-30/70)，得到化合物408，为无色油状物，53％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:487
[1890]
实施例140:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1891][1892]
根据通用方法v-e，以化合物408开始得到实施例140。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例140，为白色粉末，54％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.40-1.54(m,3h,ch-ch3)；1.80-1.93(m,2h,ch2)；2.02-2.13(m,2h,ch2)；2.35-2.45(m,2h,ch2)；3.06-3.20(m,2h,o-ch2)；3.30-3.46(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.59-3.69(m,1h,n-chahb)；3.85-3.94(m,2h,o-ch2)；5.01-5.14(m,2h,ph-o-ch conh-ch-ch3)；6.78-6.94(m,2h,ar)；6.98-7.05(m,1h,ar)；7.25-7.34(m,1h,ar)；7.40-7.48(m,2h,ar)；7.82-7.91(m,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[1893]
化合物409:4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1894]
根据通用方法i-a，以化合物407和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物409。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-30/70)，得到化合物409，为橙色油状物。m/z(m[
35
cl] h)
:499
[1895]
实施例141:4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨
基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[1896][1897]
根据通用方法v-e，以化合物409开始得到实施例141。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例141，为白色粉末，11％，2步产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.19-1.37(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.85-2.00(m,2h,ch2)；2.06-2.17(m,2h,ch2)；2.34-2.43(m,2h,ch2)；3.13-3.41(m,5h,n-ch2 n-chahb o-ch2)；3.59-3.69(m,1h,n-chahb)；3.86-3.94(m,2h,o-ch2)；5.09(bs,1h,ph-o-ch)；6.84-6.90(m,1h,ar)；6.94-6.99(m,1h,ar)；7.02-7.07(m,1h,ar)；7.29-7.36(m,3h,ar)；7.82-7.88(m,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:485
[1898]
化合物410:叔丁基-[(2r)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(3-氟苯氧基)丁氧基]-二甲基-硅烷
[1899]
根据通用方法ix-b，以化合物402和3-氟苯酚开始得到化合物410。通过快速色谱纯化(戊烷/etoac：100/0-85/15)，得到化合物410，为淡黄色油状物，44％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):-0.07-0.05(m,12h,si-ch3)；0.78-0.88(m,18h,c(ch3)3)；1.72-1.84(m,2h,ch2)；3.66-3.75(m,3h,o-ch2 o-chahb)；3.79(dd,j 11.2,3.8hz,1h,o-chahb)；4.48-4.54(m,1h,ph-o-ch)；6.68-6.74(m,1h,ar)；6.76-6.83(m,2h,ar)；7.23-7.29(m,1h,ar)。
[1900]
化合物411:(2r)-2-(3-氟苯氧基)丁烷-1,4-二醇
[1901]
根据通用方法xv-b，以化合物410开始得到化合物411。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-93/7)，得到化合物411，为无色油状物，88％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.65-1.82(m,2h,ch2)；3.44-3.56(m,4h,ho-ch2)；4.40-4.47(m,1h,ph-o-ch)；4.54(bs,1h,ho-ch
2-ch)；4.80(bs,1h,ho-ch
2-ch2)；6.68-6.74(m,1h,ar)；6.78-6.86(m,2h,ar)；7.24-7.31(m,1h,ar)。
[1902]
化合物412:1-[(1r)-3-氟-1-(溴甲基)丙氧基]-3-氯-苯
[1903]
根据通用方法xvi，以化合物411开始得到化合物412。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物412，为无色油状物，60％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):2.18-2.28(m,1h,chahb)；2.28-2.38(m,1h,chahb)；3.54-3.69(m,2h,br-ch
2-ch2)；3.73(dd,j11.2,4.4hz,1h,br-ch
2-ch)；3.84(dd,j 11.2,4.0hz,1h,br-ch
2-ch)；4.69-4.75(m,1h,ph-o-ch)；6.79-6.85(m,1h,ar)；6.85-6.94(m,2h,ar)；7.30-7.37(m,1h,ar)。
[1904]
化合物413:4-[(3r)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1905]
根据通用方法viii-b，以化合物412和4-氨基四氢吡喃-4-甲酸甲酯开始得到化合物413。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物413，为浅棕色油状物，52％产率。m/z(m h)
:324
[1906]
化合物414:4-[(3r)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸锂
[1907]
根据通用方法v-f，以化合物413开始得到化合物414，为黄色粉末，定量产率。m/z(m h)
:310
[1908]
化合物415:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1909]
根据通用方法i-a，以化合物414和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物415。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物415，为无色油状物，53％产率。m/z(m h)
:471
[1910]
实施例142:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1911][1912]
根据通用方法v-e，以化合物415开始得到实施例142。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例142，为白色粉末，48％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.45-1.52(m,3h,ch-ch3)；1.87-2.02(m,2h,ch2)；2.05-2.15(m,2h,ch2)；2.39-2.48(m,2h,ch2)；3.08-3.20(m,2h,o-ch2)；3.30-3.46(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.59-3.69(m,1h,n-chahb)；3.84-3.94(m,2h,o-ch2)；5.02-5.15(m,2h,ph-o-ch conh-ch-ch3)；6.69-6.83(m,3h,ar)；7.28-7.36(m,1h,ar)；7.47(d,j 8.0hz,2h,ar)；7.88(d,j 8.0hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:457
[1913]
化合物416:4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1914]
根据通用方法i-b，以化合物414和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物416。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物416，为无色油状物，定量产率。m/z(m h)
:483
[1915]
实施例143:4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[1916][1917]
根据通用方法v-e，以化合物416开始得到实施例143。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例143，为白色粉末，12％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ
(ppm):1.16-1.40(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.90-2.03(m,2h,ch2)；2.10-2.19(m,2h,ch2)；2.35-2.45(m,2h,ch2)；3.13-3.26(m,2h,o-ch2)；3.26-3.47(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.63-3.78(m,1h,n-chahb)；3.88-3.97(m,2h,o-ch2)；5.09(bs,1h,ph-o-ch)；6.72-6.85(m,3h,ar)；7.29-7.36(m,3h,ar)；7.86(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:469
[1918]
化合物417:叔丁基-[(2r)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷
[1919]
根据通用方法ix-b，以化合物402和3-(三氟甲基)苯酚开始得到化合物417。通过快速色谱纯化(戊烷/etoac：100/0-85/15)，得到化合物417，为无色油状物，57％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):-0.09-0.05(m,12h,si-ch3)；0.78-0.81(m,18h,c(ch3)3)；1.71-1.86(m,2h,ch2)；3.65-3.77(m,3h,o-ch2 o-chahb)；3.81(dd,j 11.2,3.8hz,1h,o-chahb)；4.59-4.65(m,1h,ph-o-ch)；7.22-7.27(m,3h,ar)；7.45-7.50(m,1h,ar)。
[1920]
化合物418:(2r)-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁烷-1,4-二醇
[1921]
根据通用方法xv-b，以化合物417开始得到化合物418。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-93/7)，得到化合物418，为无色油状物，91％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.68-1.84(m,2h,ch2)；3.47-3.59(m,4h,ho-ch2)；4.50-4.55(m,1h,ph-o-ch)；4.57(t,j 4.9hz,1h,ho-ch
2-ch)；4.85(t,j 4.9hz,1h,ho-ch
2-ch2)；7.22-7.30(m,3h,ar)；7.49(t,j 7.8hz,1h,ar)。
[1922]
化合物419:1-[(1r)-3-溴-1-(溴甲基)丙氧基]-3-(三氟甲基)苯
[1923]
根据通用方法xvi，以化合物418开始得到化合物419。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物419，为无色油状物，64％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):2.20-2.30(m,1h,chahb)；2.30-2.40(m,1h,chahb)；3.54-3.71(m,2h,br-ch
2-ch2)；3.76(dd,j11.2,4.4hz,1h,br-ch
2-ch)；3.95(dd,j 11.2,4.0hz,1h,br-ch
2-ch)；4.80-4.86(m,1h,ph-o-ch)；6.79-6.85(m,1h,ar)；7.32-7.37(m,2h,ar)；7.56(t,j 7.8hz,1h,ar)。
[1924]
化合物420:4-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1925]
根据通用方法viii-b，以化合物419和4-氨基四氢吡喃-4-甲酸甲酯开始得到化合物420。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物420，为棕色油状物，39％产率。m/z(m h)
:374
[1926]
化合物421:4-[(3r)-3-[3-三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸锂
[1927]
根据通用方法v-f，以化合物420开始得到化合物421，为白色粉末，定量产率。m/z(m h)
:360
[1928]
化合物422:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1929]
根据通用方法i-a，以化合物421和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物422。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物422，为无色油状物，63％产率。m/z(m h)
:521
[1930]
实施例144:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1931][1932]
根据通用方法v-e，以化合物422开始得到实施例144。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例144，为白色粉末，55％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.48(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.86-1.98(m,2h,ch2)；2.06-2.16(m,2h,ch2)；2.39-2.47(m,2h,ch2)；3.07-3.21(m,2h,o-ch2)；3.31-3.47(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.59-3.69(m,1h,n-chahb)；3.85-3.95(m,2h,o-ch2)；5.07-5.14(m,1h,conh-ch-ch3)；5.17(bs,1h,ph-o-ch)；7.14(bs,1h,ar)；7.18(d,j 8.0hz,1h,ar)；7.32(d,j 8.0hz,1h,ar)；7.45(d,j8.2hz,2h,ar)；7.53(t,j 8.0hz,1h,ar)；7.86(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:507
[1933]
化合物423:4-[1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1934]
根据通用方法i-b，以化合物421和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物423。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物423，为无色油状物，68％产率。m/z(m h)
:533
[1935]
实施例145:4-[1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[1936][1937]
根据通用方法v-e，以化合物423开始得到实施例145。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例145，为白色粉末，22％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.19-1.37(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.87-1.99(m,2h,ch2)；2.08-2.19(m,2h,ch2)；2.30-2.42(m,2h,ch2)；3.15-3.26(m,2h,o-ch2)；3.27-3.44(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.63-3.69(m,1h,n-chahb)；3.87-3.96(m,2h,o-ch2)；5.17(bs,1h,ph-o-ch)；7.17-7.24(m,2h,ar)；7.29-7.36(m,3h,ar)；7.54(t,j 8.0hz,1h,ar)；7.84(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:519
[1938]
化合物424:叔丁基-[(2r)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]丁氧基]-二甲基-硅烷
[1939]
根据通用方法ix-b，以化合物402和3-(三氟甲氧基)苯酚开始得到化合物424。通过快速色谱纯化(戊烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物424，为黄色油状物，42％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):-0.07-0.05(m,12h,si-ch3)；0.78-0.83(m,18h,c(ch3)3)；1.73-1.83(m,2h,ch2)；3.66-3.75(m,3h,o-ch2 o-chahb)；3.80(dd,j 11.2,3.8hz,1h,o-chahb)；4.50-4.57(m,1h,ph-o-ch)；6.86-7.00(m,3h,ar)；7.34-7.39(m,1h,ar)。
[1940]
化合物425:(2r)-2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]丁烷-1,4-二醇
[1941]
根据通用方法xv-b，以化合物424开始得到化合物425。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-95/5)，得到化合物425，为无色油状物，87％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.71-1.83(m,2h,ch2)；3.45-3.60(m,4h,ho-ch2)；4.45-4.51(m,1h,ph-o-ch)；4.58(t,j 5.3hz,1h,ho-ch
2-ch)；4.85(t,j 5.3hz,1h,ho-ch
2-ch2)；6.88-6.92(m,1h,ar)；6.97(bs,1h,ar)；7.01-7.05(m,1h,ar)；7.39(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1942]
化合物426:1-[(1r)-3-溴-1-(溴甲基)丙氧基]-3-(三氟甲氧基)苯
[1943]
根据通用方法xvi，以化合物425开始得到化合物426。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物426，为无色油状物，68％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):2.18-2.38(m,2h,ch2)；3.54-3.71(m,2h,br-ch
2-ch2)；3.74(dd,j 11.2,4.4hz,1h,br-ch
2-ch)；3.84(dd,j 11.2,4.0hz,1h,br-ch
2-ch)；4.73-4.79(m,1h,ph-o-ch)；6.96-7.00(m,1h,ar)；7.03(bs,1h,ar)；7.06-7.10(m,1h,ar)；7.44(t,j 8.2hz,1h,ar)。
[1944]
化合物427:4-[(3r)-3-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1945]
根据通用方法viii-b，以化合物426和4-氨基四氢吡喃-4-甲酸甲酯开始得到化合物427。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物427，为无色油状物，56％产率。m/z(m h)
:390
[1946]
化合物428:4-[(3r)-3-[3-三氟甲氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸锂
[1947]
根据通用方法v-f，以化合物427开始得到化合物428，为白色粉末，定量产率。m/z(m h)
:376
[1948]
化合物429:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1949]
根据通用方法i-b，以化合物428和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物429。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物429，为黄色油状物，77％产率。m/z(m h)
:537
[1950]
实施例146:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1951][1952]
根据通用方法v-e，以化合物429开始得到实施例146。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例146，为白色粉末，62％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.46(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.80-1.94(m,2h,ch2)；2.05-2.13(m,2h,ch2)；2.36-2.46(m,2h,ch2)；3.06-3.19(m,2h,o-ch2)；3.31-3.44(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.60-3.68(m,1h,n-chahb)；3.85-3.95(m,2h,o-ch2)；5.04-5.11(m,2h,conh-ch-ch3 ph-o-ch)；6.79(bs,1h,ar)；6.89(dd,j 8.2,2.0hz,1h,ar)；6.95(d,j 8.2hz,1h,ar)；7.40(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.43(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.86(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:523
[1953]
化合物430:4-[1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1954]
根据通用方法i-b，以化合物428和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物430。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物430，为无色油状物，79％产率。m/z(m h)
:549
[1955]
实施例147:4-[1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[1956][1957]
根据通用方法v-e，以化合物430开始得到实施例147。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例147，为白色粉末，21％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.16-1.35(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.79-1.93(m,2h,ch2)；2.07-2.17(m,2h,ch2)；2.30-2.41(m,2h,ch2)；3.12-3.24(m,2h,o-ch2)；3.24-3.46(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.59-3.89(m,1h,n-chahb)；3.85-3.95(m,2h,o-ch2)；5.06(bs,1h,ph-o-ch)；)；6.78(bs,1h,ar)；6.89(d,j 8.2hz,1h,ar)；6.94(d,j 8.2hz,1h,ar)；7.30(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.40(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.82(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:535
[1958]
化合物431:叔丁基-[(2r)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(3-溴苯氧基)
丁氧基]-二甲基-硅烷
[1959]
根据通用方法ix-b，以化合物402和3-溴苯酚开始得到化合物431。通过快速色谱纯化(戊烷/etoac：100/0-95/5)，得到化合物431，为无色油状物，45％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):-0.06-0.03(m,12h,si-ch3)；0.79-0.87(m,18h,c(ch3)3)；1.70-1.83(m,2h,ch2)；3.64-3.75(m,3h,o-ch2 o-chahb)；3.78(dd,j 11.4,3.8hz,1h,o-chahb)；4.49-4.56(m,1h,ph-o-ch)；6.93-6.97(m,1h,ar)；7.06-7.11(m,1h,ar)；7.15-7.23(m,2h,ar)。
[1960]
化合物432:(2r)-2-(3-溴苯氧基)丁烷-1,4-二醇
[1961]
根据通用方法xv-b，以化合物431开始得到化合物432。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-95/5)，得到化合物431，为无色油状物，95％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.66-1.82(m,2h,ch2)；3.44-3.56(m,4h,ho-ch2)；4.40-4.57(m,1h,ph-o-ch)；4.55(t,j 5.3hz,1h,ho-ch
2-ch)；4.81(t,j 5.3hz,1h,ho-ch
2-ch2)；6.98(ddd,j 8.2,2.4,0.8hz,1h,ar)；7.08(ddd,j 8.2,1.8,0.8hz,1h,ar)；7.18-7.24(m,2h,ar)。
[1962]
化合物433:1-[(1r)-3-溴-1-(溴甲基)丙氧基]-3-溴苯
[1963]
根据通用方法xvi，以化合物432开始得到化合物433。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/0)，得到化合物433，为无色油状物，55％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):2.17-2.37(m,2h,ch2)；3.55-3.70(m,2h,br-ch
2-ch2)；3.73(dd,j 11.2,4.4hz,1h,br-ch
2-ch)；3.83(dd,j 11.2,4.2hz,1h,br-ch
2-ch)；4.70-4.76(m,1h,ph-o-ch)；7.05(ddd,j 8.2,2.4,0.8hz,1h,ar)；7.18(ddd,j 8.2,1.8,0.8hz,1h,ar)；7.24-7.30(m,2h,ar)。
[1964]
化合物434:4-[(3r)-3-(3-溴苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1965]
根据通用方法viii-b，以化合物433和4-氨基四氢吡喃-4-甲酸甲酯开始得到化合物434。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物434，为黄色油状物，33％产率。m/z(m[
79
br] h)
:384
[1966]
化合物435:4-[(3r)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1967]
在化合物434(1.0当量)在二烷中的溶液(0.1m)中加入叔丁醇钠(1.4当量)。用氩气给反应混合物脱气，然后加入tbubrettphos pd g3(10mol％)和甲醇(5当量)。将反应混合物在rt搅拌1.5小时。用硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液至干。通过快速色谱纯化得到的粗产物(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物435，为黄褐色固体，93％产率。m/z(m h)
:336
[1968]
化合物436:4-[(3r)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸锂
[1969]
根据通用方法v-f，以化合物435开始得到化合物436，为白色粉末，定量产率。m/z(m h)
:322
[1970]
化合物437:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1971]
根据通用方法i-b，以化合物436和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物437。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-20/80)，得到化合物437，为黄色油状物，47％产率。m/z(m h)
:483
[1972]
实施例148:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1973][1974]
根据通用方法v-e，以化合物437开始得到实施例148。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例148，为白色粉末，59％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.46(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.80-1.91(m,2h,ch2)；2.01-2.12(m,2h,ch2)；2.31-2.43(m,2h,ch2)；3.09-3.20(m,2h,o-ch2)；3.27-3.36(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.53-3.62(m,1h,n-chahb)；3.69(s,3h,o-ch3)；3.85-3.95(m,2h,o-ch2)；4.98(bs,1h,ph-o-ch)；5.09(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.37-6.41(m,1h,ar)；6.44(dd,j 8.2,2.0hz,1h,ar)；6.55(dd,j 8.2,2.0hz,1h,ar)；7.18(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.44(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.86(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:469
[1975]
化合物438:4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1976]
根据通用方法i-b，以化合物436和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物438。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-30/70)，得到化合物438，为无色油状物，32％产率。m/z(m h)
:495
[1977]
实施例149:4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[1978][1979]
根据通用方法iv-b，以化合物438开始得到实施例149。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例149，为白色粉末，48％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.18-1.34(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.80-1.91(m,2h,ch2)；2.06-2.13(m,2h,ch2)；2.29-2.36(m,2h,ch2)；3.13-3.36(m,5h,o-ch2 n-ch2 n-chahb)；3.54-3.62(m,1h,n-chahb)；3.69(s,3h,o-ch3)；3.85-3.95(m,2h,o-ch2)；5.01(bs,1h,ph-o-ch)；6.40-6.43(m,1h,ar)；6.46(dd,j 8.2,2.0hz,1h,ar)；6.56(dd,j 8.2,2.0hz,1h,ar)；7.19(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.29(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.83(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:481
[1980]
化合物439:4-[(3r)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1981]
在化合物434(1.0当量)在二烷中的溶液(0.1m)中加入在甲苯中的二甲基锌2m(1.5当量)。用氩气给反应混合物脱气，然后加入pd(ptbu3)2(10mol％)。将反应混合物在100
℃搅拌1小时。经硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液至干。通过快速色谱纯化得到的粗产物(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物439，为黄色固体，90％产率。m/z(m h)
:320
[1982]
化合物440:4-[(3r)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸锂
[1983]
根据通用方法v-f，以化合物439开始得到化合物440，为棕色粉末，定量产率。m/z(m h)
:306
[1984]
化合物441:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1985]
根据通用方法i-b，以化合物440和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物441。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-20/80)，得到化合物441，为黄色油状物，54％产率。m/z(m h)
:467
[1986]
实施例150:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[1987][1988]
根据通用方法iv-b，以化合物441开始得到实施例150。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例150，为白色粉末，71％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.47(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.82-1.93(m,2h,ch2)；2.02-2.11(m,2h,ch2)；2.24(s,3h,ph-ch3)；2.38-2.47(m,2h,ch2)；3.09-3.19(m,2h,o-ch2)；3.29-3.42(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.60-3.69(m,1h,n-chahb)；3.86-3.93(m,2h,o-ch2)；4.99(bs,1h,ph-o-ch)；5.09(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.62-6.66(m,2h,ar)；6.78(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.18(dd,j 8.8,7.8hz,1h,ar)；7.45(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.86(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:453
[1989]
化合物442:4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[1990]
根据通用方法i-b，以化合物440和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物442。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-20/80)，得到化合物442，为黄色油状物，49％产率。m/z(m h)
:479
[1991]
实施例151:4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[1992][1993]
根据通用方法iv-b，以化合物442开始得到实施例151。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例151，为白色粉末，45％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.20-1.36(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.84-1.96(m,2h,ch2)；2.06-2.13(m,2h,ch2)；2.24(s,3h,ph-ch3)；2.34-2.42(m,2h,ch2)；3.13-3.24(m,2h,o-ch2)；3.25-3.45(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.62-3.71(m,1h,n-chahb)；3.87-3.95(m,2h,o-ch2)；5.01(bs,1h,ph-o-ch)；6.65-6.70(m,2h,ar)；6.79(d,j 7.6hz,1h,ar)；7.16(t,j 7.6hz,1h,ar)；7.31(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.84(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:465
[1994]
化合物443:4-((3r)-3-苯氧基吡咯烷-1-基)四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[1995]
用氩气给化合物434(1.0当量)在甲醇中的溶液(0.1m)脱气，然后加入pd/c 10％wt(10wt％)。将反应混合物在rt在氢气气氛中(p
atm
)搅拌1小时。经硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液至干。通过快速色谱纯化得到的粗产物(环己烷/etoac：100/0-40/60,然后dcm/meoh：90/10)，得到化合物443，为黄色固体，定量产率。m/z(m h)
:306
[1996]
化合物444:4-((3r)-3-苯氧基吡咯烷-1-基)四氢吡喃-4-甲酸锂
[1997]
根据通用方法v-f，以化合物443开始得到化合物444，为白色粉末，定量产率。m/z(m h)
:292
[1998]
化合物445:4-[(1s)-1-[[4-((3r)-3-苯氧基吡咯烷-1-基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[1999]
根据通用方法i-b，以化合物444和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物445。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-20/80)，得到化合物445，为黄色油状物，87％产率。m/z(m h)
:453
[2000]
实施例152:4-[(1s)-1-[[4-((3r)-3-苯氧基吡咯烷-1-基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[2001][2002]
根据通用方法v-e，以化合物445开始得到实施例152。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例152，为白色粉末，31％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.48(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.84-1.95(m,2h,ch2)；2.03-2.13(m,2h,ch2)；2.37-2.47(m,2h,ch2)；3.09-3.20(m,2h,o-ch2)；3.29-3.41(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.60-3.69(m,
1h,n-chahb)；3.85-3.93(m,2h,o-ch2)；5.02(bs,1h,ph-o-ch)；5.10(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.86(d,j 8.2hz,2h,ar)；6.97(t,j 7.4hz,1h,ar)；7.29(dd,j 8.2,7.4hz,2h,ar)；7.46(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.87(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:439
[2003]
化合物446:4-[1-[[4-((3r)-3-苯氧基吡咯烷-1-基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[2004]
根据通用方法i-b，以化合物444和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物446。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-20/80)，得到化合物446，为黄色油状物，31％产率。m/z(m h)
:465
[2005]
实施例153:4-[1-[[4-((3r)-3-苯氧基吡咯烷-1-基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[2006][2007]
根据通用方法iv-b，以化合物446开始得到实施例153。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例153，为白色粉末，22％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.18-1.34(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.81-1.92(m,2h,ch2)；2.05-2.13(m,2h,ch2)；2.29-2.37(m,2h,ch2)；3.14-3.36(m,5h,o-ch2 n-ch2 n-chahb)；3.55-3.62(m,1h,n-chahb)；3.87-3.95(m,2h,o-ch2)；5.00(bs,1h,ph-o-ch)；)；6.87(d,j 8.0hz,2h,ar)；6.97(t,j7.2hz,1h,ar)；7.26-7.33(m,4h,ar)；7.83(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:451
[2008]
化合物447:4-[(3r)-3-(环己氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸甲酯
[2009]
用氩气给化合物443(1.0当量)在甲苯中的溶液(0.1m)脱气，然后加入rh/c 5％wt(20wt％)。将反应混合物在100℃在氢气气氛中搅拌5天。经硅藻土过滤反应混合物。将滤液浓缩至干，得到化合物447，为无色油状物，76％产率。m/z(m h)
:312
[2010]
化合物448:4-[(3r)-3-(环己氧基)吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-甲酸锂
[2011]
根据通用方法v-f，以化合物447开始得到化合物448，为白色粉末，定量产率。m/z(m h)
:298
[2012]
化合物449:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(环己氧基]吡咯烷-1-基)四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[2013]
根据通用方法i-a，以化合物448和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物449。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物449，为无色油状物，66％产率。m/z(m h)
:459
[2014]
实施例154:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-(环己氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[2015][2016]
根据通用方法iv-b，以化合物449开始得到实施例154。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例154，为白色粉末，29％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.00-1.21(m,5h,ch2 chahb)；1.37-1.42(m,1h,chahb)；1.45(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.53-1.61(m,2h,ch2)；1.65-1.74(m,2h,ch2)；1.75-1.88(m,4h,ch2)；2.33-2.43(m,2h,ch2)；3.03(bs,1h,吡咯烷基-o-ch)；2.99-3.30(m,5h,o-ch2 n-ch2 n-chahb)；3.30-3.40(m,1h,n-chahb)；3.83-3.93(m,2h,o-ch2)；4.11-4.19(m,1h,环己基-o-ch)；5.07(q,j7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；7.45(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.89(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:445
[2017]
化合物450:1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环己烷-1-甲酸甲酯
[2018]
根据通用方法viii-b，以化合物405和1-氨基环己烷-1-甲酸甲酯开始得到化合物450。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-80/20)，得到化合物450，为无色油状物。m/z(m[
35
cl] h)
:338
[2019]
化合物451:1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环己烷-1-甲酸锂
[2020]
根据通用方法v-f，以化合物450开始得到化合物451。m/z(m[
35
cl] h)
:324
[2021]
化合物452:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环己烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[2022]
根据通用方法i-a，以化合物451和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物452。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物452，为无色油状物，34％，3步产率。m/z(m[
35
cl] h)
:485
[2023]
实施例155:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环己烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[2024][2025]
根据通用方法iv-b，以化合物452开始得到实施例155。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例155，为白色粉末，25％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.06-1.20(m,3h,ch2 chahb)；1.46(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.50-1.65(m,3h,ch2 chahb)；1.66-1.77(m,2h,ch2)；2.02-2.13(m,2h,ch2)；2.39-2.47(m,2h,ch2)；3.30-3.47(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.60-3.71(m,1h,n-chahb)；5.02-5.11(m,2h,ph-o-ch conh-ch-ch3)；6.82(bd,j 8.1hz,1h,ar)；6.90(bs,1h,ar)；7.02(dd,j 8.1,1.0hz,1h,ar)；7.30
(t,j8.1hz,1h,ar)；7.44(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.86(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:471
[2026]
化合物453:1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-4,4-二氟环己烷-1-甲酸甲酯
[2027]
根据通用方法viii-b，以化合物405和1-氨基-4,4-二氟环己烷-1-甲酸甲酯开始得到化合物453。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-80/20)，得到化合物453，为无色油状物，28％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:374
[2028]
化合物454:1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-4,4-二氟环己烷-1-甲酸锂
[2029]
根据通用方法v-f，以化合物453开始得到化合物454。m/z(m[
35
cl] h)
:360
[2030]
化合物455:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-4,4-二氟环己烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[2031]
根据通用方法i-a，以化合物454和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物455。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物455，为无色油状物，66％，2步产率。m/z(m[
35
cl] h)
:521
[2032]
实施例156:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-4,4-二氟环己烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[2033][2034]
根据通用方法iv-b，以化合物452开始得到实施例156。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例156，为白色粉末，22％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.44(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.55-1.75(m,2h,ch2)；1.86-1.97(m,2h,ch2)；1.98-2.18(m,4h,ch2)；2.38-2.48(m,2h,ch2)；3.22-3.34(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.51-3.59(m,1h,n-chahb)；5.00(bs,1h,ph-o-ch)；5.05(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；6.80(dd,j 8.2,1.8hz,1h,ar)；6.86(bs,1h,ar)；7.00(d,j 8.2hz,1h,ar)；7.28(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.42(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.84(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:507
[2035]
化合物456:1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环戊烷-1-甲酸甲酯
[2036]
根据通用方法viii-b，以化合物405和1-氨基环戊烷-1-甲酸甲酯开始得到化合物456。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-80/20)，得到化合物456，为无色油状物，81％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:324
[2037]
化合物457:1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环戊烷-1-甲酸锂
[2038]
根据通用方法v-f，以化合物456开始得到化合物457。m/z(m[
35
cl] h)
:310
[2039]
化合物458:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环戊烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[2040]
根据通用方法i-a，以化合物457和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物458。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物458，为无色油状物，55％，2步产率。m/z(m[
35
cl] h)
:471
[2041]
实施例157:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环戊烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[2042][2043]
根据通用方法iv-b，以化合物458开始得到实施例157。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例157，为白色粉末，25％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.42(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.66-1.84(m,4h,ch2)；1.95-2.27(m,6h,ch2)；3.15-3.74(m,4h,n-ch2)；4.98(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；5.09(bs,1h,ph-o-ch)；6.88(dd,j 8.2,1.6hz,1h,ar)；6.98(bs,1h,ar)；7.02(d,j 8.2hz,1h,ar)；7.30(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.40(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.86(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:457
[2044]
化合物459:4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环戊烷-1-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸甲酯
[2045]
根据通用方法i-b，以化合物457和4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯开始得到化合物459。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物459，为棕色油状物，54％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:483
[2046]
实施例158:4-[1-[[4-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环戊烷-1-羰基]氨基]环丙基]苯甲酸盐酸盐
[2047][2048]
根据通用方法v-e，以化合物459开始得到实施例158。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例158，为白色粉末，40％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.20-1.35(m,4h,c(ch
2-ch2))；1.70-1.84(m,4h,ch2)；1.98-2.25(m,6h,ch2)；3.17-3.50(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.51-3.75(m,1h,n-chahb)；5.10(bs,1h,ph-o-ch)；6.90(dd,j 8.2,1.8hz,1h,ar)；6.98-7.05(m,2h,ar)；7.17(d,j 8.5hz,2h,ar)；7.32(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.82(d,j 8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:469
[2049]
化合物460:1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环丁烷-1-甲酸甲酯
[2050]
根据通用方法viii-b，以化合物405和1-氨基环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐开始得到化合物460。在该特定情况下，反应使用4当量的碳酸钾进行。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-80/20)，得到化合物460，为无色油状物，33％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:310
[2051]
化合物461:1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环丁烷-1-甲酸锂
[2052]
根据通用方法v-f，以化合物460开始得到化合物461。m/z(m[
35
cl] h)
:296
[2053]
化合物462:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环丁烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[2054]
根据通用方法i-a，以化合物461和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物462。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-85/15)，得到化合物462，为无色油状物，88％，2步产率。m/z(m[
35
cl] h)
:457
[2055]
实施例159:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环丁烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[2056][2057]
根据通用方法iv-b，以化合物462开始得到实施例159。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例159，为白色粉末，40％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.46(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.91-2.06(m,2h,ch2)；2.08-2.31(m,2h,ch2)；2.44-2.55(m,4h,ch2)；3.22-3.33(m,1h,n-chahb)；3.40-3.54(m,2h,n-ch2)；3.57-3.74(m,1h,n-chahb)；5.03(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；5.12(bs,1h,ph-o-ch)；6.89(dd,j 8.2,2.0hz,1h,ar)；6.99(t,j 2.0hz,1h,ar)；7.03(dd,j 8.2,2.0hz,1h,ar)；7.31(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.44(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.88(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:443
[2058]
化合物463:1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环丙烷-1-甲酸甲酯
[2059]
根据通用方法viii-b，以化合物405和1-氨基环丙烷-1-甲酸甲酯开始得到化合物463。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-80/20)，得到化合物463，为无色油状物，85％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:296
[2060]
化合物464:1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环丙烷-1-甲酸锂
[2061]
根据通用方法v-f，以化合物463开始得到化合物464。m/z(m[
35
cl] h)
:288
[2062]
化合物465:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环丙烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[2063]
根据通用方法i-a，以化合物464和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物465。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物465，为无色油状物，73％，2步产率。m/z(m[
35
cl] h)
:443
[2064]
实施例160:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环丙烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[2065][2066]
根据通用方法iv-b，以化合物465开始得到实施例160。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例160，为白色粉末，72％产率。1h-nmr(meod
,
400mhz)δ(ppm):1.48(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.50-1.66(m,3h,ch2 chahb)；2.15-2.28(m,1h,chahb)；2.44-2.55(m,2h,ch2)；3.20-3.82(m,4h,n-ch2)；5.07-5.19(m,2h,conh-ch-ch3 ph-o-ch)；6.88(dd,j 8.6,2.0hz,1h,ar)；6.97-7.02(m,2h,ar)；7.28(dd,j 8.6,7.8hz,1h,ar)；7.41(d,j8.4hz,2h,ar)；7.99(d,j 8.4hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:429
[2067]
化合物466:2-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙酸甲酯
[2068]
根据通用方法viii-b，以化合物405和2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐开始得到化合物466。在该特定情况下，反应使用3当量的碳酸钾进行。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-80/20)，得到化合物466，为浅棕色油状物，45％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:298
[2069]
化合物467:2-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙酸锂
[2070]
根据通用方法v-f，以化合物466开始得到化合物467。m/z(m[
35
cl] h)
:284
[2071]
化合物468:4-[(1s)-1-[[2-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙烷-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[2072]
根据通用方法i-a，以化合物467和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物468。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-40/60)，得到化合物468，为无色油状物，64％，2步产率。m/z(m[
35
cl] h)
:445
[2073]
实施例161:4-[(1s)-1-[[2-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙烷-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[2074][2075]
根据通用方法v-e，以化合物468开始得到实施例161。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例161，为白色粉末，55％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.38(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.49(s,3h,c-(ch3)2)；1.54(s,3h,c-(ch3)2)；2.03-2.20(m,2h,ch2)；3.31-3.72(m,4h,n-ch2)；4.87-4.97(m,1h,conh-ch-ch3)；5.09(bs,1h,
ph-o-ch)；6.89(dd,j 8.2,1.6hz,1h,ar)；6.98-7.05(m,2h,ar)；7.31(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.39(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.87(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:431
[2076]
化合物469:1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环己烷-1-甲酸甲酯
[2077]
根据通用方法viii-b，以化合物419和1-氨基环己烷-1-甲酸甲酯开始得到化合物469。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-70/3)，得到化合物469，为淡橙色油状物。m/z(m h)
:372
[2078]
化合物470:1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环己烷-1-甲酸锂
[2079]
根据通用方法v-f，以化合物469开始得到化合物470。m/z(m h)
:358
[2080]
化合物471:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环己烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[2081]
根据通用方法i-a，以化合物470和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物471。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物471，为无色油状物，41％，2步产率。m/z(m h)
:519
[2082]
实施例162:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环己烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[2083][2084]
根据通用方法iv-b，以化合物471开始得到实施例162。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例162，为白色粉末，52％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.03-1.22(m,3h,ch2 chahb)；1.46(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.50-1.66(m,3h,ch2 chahb)；1.66-1.78(m,2h,ch2)；2.02-2.15(m,2h,ch2)；2.40-2.48(m,2h,ch2)；3.33-3.51(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.62-3.74(m,1h,n-chahb)；5.06(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；5.13(bs,1h,ph-o-ch)；7.08-7.19(m,2h,ar)；7.31(d,j 7.7hz,1h,ar)；7.43(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.52(dd,j 8.1,7.7hz,1h,ar)；7.84(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:505
[2085]
化合物472:1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]-4,4-二氟环己烷-1-甲酸甲酯
[2086]
根据通用方法viii-b，以化合物419和1-氨基-4,4-二氟环己烷-1-甲酸甲酯开始得到化合物472。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-80/20)，得到化合物472，为无色油状物，30％产率。m/z(m h)
:408
[2087]
化合物473:1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]-4,4-二氟环己烷-1-甲酸锂
[2088]
根据通用方法v-f，以化合物472开始得到化合物473。m/z(m h)
:394
[2089]
化合物474:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]-4,4-二氟环己烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[2090]
根据通用方法i-a，以化合物473和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物474。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物474，为无色油状物，53％，2步产率。m/z(m h)
:555
[2091]
实施例163:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]-4,4-二氟环己烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[2092][2093]
根据通用方法iv-b，以化合物474开始得到实施例163。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例163，为白色粉末，55％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.43(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.53-1.74(m,2h,ch2)；1.85-1.97(m,2h,ch2)；1.98-2.16(m,4h,ch2)；2.36-2.46(m,2h,ch2)；3.24-3.33(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.51-3.59(m,1h,n-chahb)；5.00-5.08(m,2h,ph-o-ch conh-ch-ch3)；7.06(bs,1h,ar)；7.12(d,j8.3hz,1h,ar)；7.29(d,j 7.7hz,1h,ar)；7.41(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.50(dd,j 8.3,7.7hz,1h,ar)；7.82(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:541
[2094]
化合物475:1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环戊烷-1-甲酸甲酯
[2095]
根据通用方法viii-b，以化合物419和1-氨基环戊烷-1-甲酸甲酯开始得到化合物475。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-70/30)，得到化合物475，为无色油状物，60％产率。m/z(m h)
:358
[2096]
化合物476:1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环戊烷-1-甲酸锂
[2097]
根据通用方法v-f，以化合物475开始得到化合物476。m/z(m h)
:344
[2098]
化合物477:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环戊烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[2099]
根据通用方法i-a，以化合物476和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物477。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物477，为无色油状物，79％，2步产率。m/z(m h)
:505
[2100]
实施例164:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环戊烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
3.51(m,2h,n-ch2)；3.51-3.63(m,1h,n-chahb)；5.00(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；5.16(bs,1h,ph-o-ch)；7.15-7.21(m,2h,ar)；7.30(d,j 7.6hz,1h,ar)；7.42(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.51(dd,j 8.2,7.6hz,1h,ar)；7.85(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:477
[2112]
化合物481:1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环丙烷-1-甲酸甲酯
[2113]
根据通用方法viii-b，以化合物419和1-氨基环丙烷-1-甲酸甲酯开始得到化合物481。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-50/50)，得到化合物481，为无色油状物，72％产率。m/z(m h)
:330
[2114]
化合物482:1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环丙烷-1-甲酸锂
[2115]
根据通用方法v-f，以化合物481开始得到化合物482。m/z(m h)
:322
[2116]
化合物483:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环丙烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[2117]
根据通用方法i-a，以化合物482和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物483。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物483，为浅棕色油状物，42％，2步产率。m/z(m h)
:477
[2118]
实施例166:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环丙烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[2119][2120]
根据通用方法iv-b，以化合物483开始得到实施例166。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例166，为白色粉末，59％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.30-1.44(m,5h,ch-ch3 ch2)；1.97-2.05(m,1h,ch2,旋转异构体的信号)；2.27-2.38(m,1h,ch2,旋转异构体的信号)；2.42-2.48(m,2h,ch2)；3.01-3.09(m,1h,n-chahb)；3.11-3.25(m,2h,n-ch2)；3.46-3.56(m,1h,n-chahb)；4.95(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；5.13(bs,1h,ph-o-ch)；7.18(bs,1h,ar)；7.21(bd,j 8.4hz,1h,ar)；7.30(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.38(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.52(dd,j 8.4,7.8hz,1h,ar)；7.87(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:463
[2121]
化合物484:2-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]-2-甲基丙酸甲酯
[2122]
根据通用方法viii-b，以化合物419和2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐开始得到化合物484。在该特定情况下，使用4当量的碳酸钾进行反应，并且加入3当量的碘化钠。通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-60/40)，得到化合物484，为淡黄色油状物，70％产率。m/z(m h)
:332
[2123]
化合物485:2-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]-2-甲基丙酸锂
[2124]
根据通用方法v-f，以化合物485开始得到化合物485。m/z(m h)
:318
[2125]
化合物486:4-[(1s)-1-[[2-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]-2-甲基丙烷-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[2126]
根据通用方法i-a，以化合物485和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物486。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物486，为无色油状物，60％，2步产率。m/z(m h)
:479
[2127]
实施例167:4-[(1s)-1-[[2-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]-2-甲基丙烷-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[2128][2129]
根据通用方法v-e，以化合物486开始得到实施例167。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例167，为白色粉末，57％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.38(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.50(s,3h,c-(ch3)2)；1.55(s,3h,c-(ch3)2)；2.10-2.29(m,2h,ch2)；3.27-3.71(m,4h,n-ch2)；4.91(q,j 6.9hz,1h,conh-ch-ch3)；5.16(bs,1h,ph-o-ch)；7.17-7.23(m,2h,ar)；7.31(d,j 7.7hz,1h,ar)；7.38(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.52(dd,j 8.2,7.7hz,1h,ar)；7.86(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:465
[2130]
实施例168:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]氨基]乙基]苯甲酰胺盐酸盐
[2131][2132]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺开始得到实施例168。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例168，为白色粉末，60％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.49(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.89-2.04(m,2h,ch2)；2.06-2.20(m,2h,ch2)；2.38-2.47(m,2h,ch2)；3.04-3.19(m,2h,o-ch2)；3.31-3.53(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.67-3.77(m,1h,n-chahb)；3.86-3.96(m,2h,o-ch2)；5.06-5.15(m,1h,conh-ch-ch3)；5.20(bs,1h,ph-o-ch)；7.17-7.24(m,2h,ar)；7.34(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.41(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.55(dd,j 8.2,7.8hz,1h,ar)；7.81(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到conh2信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:506
[2133]
实施例169:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]甲基氨基]乙基]苯甲酰胺盐酸盐
[2134][2135]
根据通用方法i-a，以实施例144和在thf中的甲胺2m开始得到实施例169。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例169，为白色粉末，55％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.48(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.89-2.00(m,2h,ch2)；2.06-2.16(m,2h,ch2)；2.35-2.47(m,2h,ch2)；2.75(s,3h,conh-ch3)；3.06-3.20(m,2h,o-ch2)；3.31-3.51(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.60-3.71(m,1h,n-chahb)；3.84-3.94(m,2h,o-ch2)；5.06-5.13(m,1h,conh-ch-ch3)；5.18(bs,1h,ph-o-ch)；7.17-7.22(m,2h,ar)；7.33(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.41(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.54(dd,j 8.2,7.8hz,1h,ar)；7.81(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh-ch-ch3信号；未观察到conh-ch3信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:520
[2136]
实施例170:4-[(1s)-1-[[4-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]四氢吡喃-4-羰基]二甲基氨基]乙基]苯甲酰胺盐酸盐
[2137][2138]
根据通用方法i-a，以实施例144和在thf中的二甲胺2m开始得到实施例170。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例170，为白色粉末，53％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.49(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.85-1.97(m,2h,ch2)；2.04-2.13(m,2h,ch2)；2.37-2.48(m,2h,ch2)；2.83(bs,3h,con(ch3)2)；2.94(bs,3h,con(ch3)2)；3.09-3.21(m,2h,o-ch2)；3.32-3.47(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.62-3.70(m,1h,n-chahb)；3.85-3.94(m,2h,o-ch2)；5.08(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；5.16(bs,1h,ph-o-ch)；7.17-7.23(m,2h,ar)；7.30-7.36(m,3h,ar)；7.39(d,j 8.1hz,2h,ar)；7.55(t,j 8.0hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:534
[2139]
实施例171:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]环丁烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酰胺盐酸盐
[2140][2141]
根据通用方法i-a，以化合物479和(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺开始得到实施例171。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例171，为白色粉末，94％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.47(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.92-2.06(m,2h,ch2)；2.11-2.31(m,2h,ch2)；2.53-2.59(m,4h,ch2)；3.28-3.56(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.67-3.77(m,1h,n-chahb)；5.00-5.07(m,1h,conh-ch-ch3)；5.23(bs,1h,ph-o-ch)；7.22-7.27(m,2h,ar)；7.34(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.40(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.55(dd,j 8.2,7.8hz,1h,ar)；7.79(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到conh2信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:476
[2142]
实施例172:4-[(1s)-1-[[1-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]环丁烷-1-羰基]氨基]乙基]苯甲酰胺盐酸盐
[2143][2144]
根据通用方法i-a，以化合物461和(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺开始得到实施例172。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例172，为白色粉末，32％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.45(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.89-2.03(m,2h,ch2)；2.07-2.29(m,2h,ch2)；2.39-2.48(m,4h,ch2)；3.16-3.51(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.59-3.64(m,1h,n-chahb)；5.03(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；5.13(bs,1h,ph-o-ch)；6.91(dd,j 8.2,1.8hz,1h,ar)；7.01-7.06(m,2h,ar)；7.32(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.40(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.80(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到conh2信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:442
[2145]
实施例173:4-[(1s)-1-[[2-[(3r)-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]-2-甲基丙烷-羰基]氨基]乙基]苯甲酰胺盐酸盐
[2146][2147]
根据通用方法i-a，以实施例167和在二烷中的nh
3 0.5m开始得到实施例173。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例173，为白色粉末，70％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.39(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.50(s,3h,c-(ch3)2)；1.57(s,3h,c-(ch3)2)；2.03-2.23(m,2h,ch2)；3.26-3.46(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.46-3.60(m,1h,n-chahb)；4.85-4.97(m,1h,conh-ch-ch3)；5.16(bs,1h,ph-o-ch)；7.19-7.25(m,2h,ar)；7.29-7.37(m,3h,ar)；7.52(t,j 8.0hz,1h,ar)；7.76(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:464
[2148]
实施例174:4-[(1s)-1-[[2-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙烷-羰基]氨基]乙基]苯甲酰胺盐酸盐
[2149][2150]
根据通用方法i-a，以化合物467和(s)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺开始得到实施例174。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例174，为黄褐色粉末，42％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.37(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.49(s,3h,c-(ch3)2)；1.54(s,3h,c-(ch3)2)；2.06-2.20(m,2h,ch2)；3.20-3.79(m,4h,n-ch2)；4.85-4.94(m,1h,conh-ch-ch3)；5.07(bs,1h,ph-o-ch)；6.87(dd,j 8.2,1.4hz,1h,ar)；6.97-7.03(m,2h,ar)；7.29(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.34(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.74(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:430
[2151]
实施例175:n-((s)-1-(4-(2h-四唑-5-基)苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2152]
[2153]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(4-(2h-四唑-5-基)苯基)乙-1-胺开始得到实施例175。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例175，为白色粉末，23％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.51(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.84-1.97(m,2h,ch2)；2.04-2.15(m,2h,ch2)；2.35-2.46(m,2h,ch2)；3.12-3.23(m,2h,o-ch2)；3.28-3.44(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.57-3.69(m,1h,n-chahb)；3.84-3.95(m,2h,o-ch2)；5.09-5.18(m,1h,conh-ch-ch3)；5.20(bs,1h,ph-o-ch)；7.13-7.21(m,2h,ar)；7.30(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.51(dd,j 8.2,7.8hz,1h,ar)；7.57(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.97(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到四唑-nh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:531
[2154]
化合物487:(s)-1-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐
[2155]
在(s)-(1-(4-溴苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)在正丁醇/水混合物(7/3,0.07m)中的溶液中加入1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.5当量)和磷酸三钾(2当量)。用氩气给反应混合物脱气10分钟，然后加入sphospd g2(10mol％)。将反应混合物在100℃加热过夜。经硅藻土垫过滤反应混合物。用etoac稀释滤液，用氯化铵饱和溶液洗涤。用etoac萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，然后浓缩。通过快速色谱纯化粗产物(环己烷/etoac：90/10-50/50)，得到白色固体，88％产率。m/z(m h)
:372。将该白色固体溶于dcm/tfa混合物(1/1,0.1m)。将反应混合物在rt搅拌过夜，然后浓缩至干。将得到的残留物与在乙醚中的hcl 2n共蒸发3次，得到化合物487，为灰色固体，定量产率。m/z(m h)
:188
[2156]
实施例176:n-((s)-1-(4-(1h-吡唑-4-基)苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2157][2158]
根据通用方法i-a，以化合物421和化合物487开始得到实施例176。在该特定情况下，使用4当量的二异丙基乙基胺。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例176，为白色粉末，36％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.49(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.87-2.01(m,2h,ch2)；2.06-2.20(m,2h,ch2)；2.46-2.56(m,2h,ch2)；3.04-3.19(m,2h,o-ch2)；3.39-3.58(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.69-3.78(m,1h,n-chahb)；3.86-3.96(m,2h,o-ch2)；5.02-5.10(m,1h,conh-ch-ch3)；5.19(bs,1h,ph-o-ch)；7.17-7.22(m,2h,ar)；7.29-7.35(m,3h,ar)；7.49-7.55(m,3h,ar)；7.98(s,2h,ar)；8.86(d,j 7.1hz,1h,conh)；未观察到吲唑-nh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:529
[2159]
化合物488:(s)-1-(4-(1h-吡唑-5-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐
[2160]
在(s)-(1-(4-溴苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)在正丁醇/水混合物(7/3,0.07m)中的溶液中加入1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.5当量)和磷酸三钾(2当量)。用氩气给反应混合物脱气10分钟，
然后加入sphospd g2(10mol％)。将反应混合物在100℃加热过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用etoac稀释滤液，用氯化铵饱和溶液洗涤。用etoac萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，然后浓缩。通过快速色谱纯化粗产物(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到白色固体，定量产率。m/z(m h)
:372。将该白色固体溶于dcm/tfa混合物(1/1,0.1m)。将反应混合物在rt搅拌过夜，然后浓缩至干。将得到的残留物与在乙醚中的hcl 2n共蒸发3次，得到化合物487，为灰色固体，定量产率。m/z(m h)
:188
[2161]
实施例177:n-((s)-1-(4-(1h-吡唑-5-基)苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2162][2163]
根据通用方法i-a，以化合物421和化合物488开始得到实施例177。在该特定情况下，使用4当量的二异丙基乙基胺。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例176，为白色粉末，50％产率1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.51(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.92-2.06(m,2h,ch2)；2.07-2.21(m,2h,ch2)；2.42-2.57(m,2h,ch2)；3.05-3.21(m,2h,o-ch2)；3.35-3.58(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.69-3.81(m,1h,n-chahb)；3.87-3.98(m,2h,o-ch2)；5.06-5.14(m,1h,conh-ch-ch3)；5.21(bs,1h,ph-o-ch)；6.65(d,j 2.2hz,1h,ar)；7.18-7.24(m,2h,ar)；7.33(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.39(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.50-7.56(m,1h,ar)；7.69(d,j 2.2hz,1h,ar)；7.73(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.91(d,j 7.1hz,1h,conh)；未观察到吲唑-nh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:529
[2164]
实施例178:n-((s)-1-(4-氨磺酰基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2165][2166]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-4-(1-氨基乙基)苯磺酰胺开始得到实施例178。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例178，为白色粉末，60％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.49(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.89-2.05(m,2h,ch2)；2.07-2.20(m,2h,ch2)；2.39-2.47(m,2h,ch2)；3.02-3.19(m,2h,o-ch2)；3.34-3.44(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.65-3.80(m,1h,n-chahb)；3.85-3.98(m,2h,o-ch2)；5.06-5.15(m,
1h,conh-ch-ch3)；5.19(bs,1h,ph-o-ch)；7.18-7.24(m,2h,ar)；7.34(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.41(d,j 8.1hz,2h,ar)；7.55(dd,j 8.2,7.8hz,1h,ar)；7.81(d,j 8.1hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到so
2-nh2信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:542
[2167]
实施例179:n-((s)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2168][2169]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙-1-胺开始得到实施例179。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例179，为白色粉末，28％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.49(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.83-1.98(m,2h,ch2)；2.03-2.15(m,2h,ch2)；2.35-2.44(m,2h,ch2)；3.09-3.23(m,5h,o-ch2 so
2-ch3)；3.29-3.47(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.65-3.71(m,1h,n-chahb)；3.84-3.95(m,2h,o-ch2)；5.09-5.20(m,2h,conh-ch-ch3 ph-o-ch)；7.16-7.24(m,2h,ar)；7.34(d,j 7.5hz,1h,ar)；7.52-7.53(m,3h,ar)；7.87(d,j 7.7hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:541
[2170]
实施例180:n-((1s)-1-(4-(s-甲基氨亚基替磺酰基)苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2171][2172]
根据通用方法i-a，以化合物421和(4-((s)-1-氨基乙基)苯基)(亚氨基)(甲基)-硫烷酮开始得到实施例180。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例180，为白色粉末，27％产率。1h-nmr(d2o,400mhz)δ(ppm):1.65(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；2.05-2.25(m,3h,ch2 chahb)；2.33.2.42(m,1h,chahb)；2.56-2.68(m,2h,ch2)；3.32-3.43(m,2h,o-ch2)；3.43-3.49(m,3h,so(nh)-ch3)；3.66-3.81(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.83-3.91(m,1h,n-chahb)；4.06-4.18(m,2h,o-ch2)；5.22-5.29(m,2h,conh-ch-ch3 ph-o-ch)；7.16(d,j 8.2hz,1h,ar)；7.21(bs,1h,ar)；7.43(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.56(dd,j 8.2,7.8hz,1h,ar)；7.75(d,j 8.2hz,2h,ar)；8.02(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到so(nh)-ch3信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:540
[2173]
实施例181:n-((s)-1-(4-羟基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2174][2175]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(4-羟基苯基)乙-1-胺开始得到实施例181。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例181，为白色粉末，43％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.34-1.43(m,3h,ch-ch3)；1.73-1.87(m,2h,ch2)；1.99-2.15(m,2h,ch2)；2.21-2.38(m,2h,ch2)；3.06-3.58(m,6h,o-ch2,2n-ch2)；3.79-3.87(m,2h,o-ch2)；4.91-4.98(m,1h,conh-ch-ch3)；5.07(bs,1h,ph-o-ch)；6.66(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.11(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.13-7.19(m,2h,ar)；7.28-7.34(m,1h,ar)；7.49-7.56(m,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:515
[2176]
实施例182:n-((s)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2177][2178]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-4-(1-氨基乙基)苄腈开始得到实施例182。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例182，为白色粉末，39％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.40-1.48(m,3h,ch-ch3)；1.76-1.89(m,2h,ch2)；1.95-2.16(m,2h,ch2)；2.22-2.35(m,2h,ch2)；3.11-3.29(m,5h,o-ch2,n-ch2 n-chahb)；3.41-3.52(m,1h,n-chahb)；3.81-3.95(m,2h,o-ch2)；5.01-5.11(m,2h,conh-ch-ch3 ph-o-ch)；7.06-7.19(m,2h,ar)；7.27-7.35(m,1h,ar)；7.47-7.57(m,3h,ar)；7.67-7.76(m,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:488
[2179]
实施例183:n-((s)-1-苯基乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2180][2181]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-苯基乙-1-胺开始得到实施例183。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例183，为白色粉末，76％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.45(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.79-1.92(m,2h,ch2)；2.05-2.13(m,2h,ch2)；2.31-2.39(m,2h,ch2)；3.06-3.20(m,2h,o-ch2)；3.30-3.44(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.57-3.64(m,1h,n-chahb)；3.85-3.91(m,2h,o-ch2)；5.04(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；5.12(bs,1h,ph-o-ch)；7.13-7.22(m,3h,ar)；7.25-7.35(m,5h,ar)；7.54(t,j 8.0hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:463
[2182]
实施例184:n-((s)-1-(吡啶-4-基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2183][2184]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(吡啶-4-基)乙-1-胺开始得到实施例184。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例184，为白色粉末，50％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.50(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.84-1.99(m,2h,ch2)；2.05-2.22(m,2h,ch2)；2.34-2.46(m,2h,ch2)；3.14-3.26(m,2h,o-ch2)；3.26-3.42(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.57-3.64(m,1h,n-chahb)；3.84-3.95(m,2h,o-ch2)；5.12-5.20(m,2h,conh-ch-ch3 ph-o-ch)；7.18(bs,1h,ar)；7.22(bd,j 8.6hz,1h,ar)；7.34(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.55(dd,j 8.6,7.8hz,1h,ar)；7.79(d,j 6.4hz,2h,ar)；8.71(d,j 6.4hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:464
[2185]
实施例185:n-((s)-1-(吡啶-3-基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2186][2187]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(吡啶-3-基)乙-1-胺开始得到实施例185。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例185，为白色粉末，31％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.53(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.85-1.98(m,2h,ch2)；2.07-2.15(m,2h,ch2)；2.34-2.46(m,2h,ch2)；3.08-3.19(m,2h,o-ch2)；3.31-3.47(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.57-3.64(m,1h,n-chahb)；3.85-3.94(m,2h,o-ch2)；5.14-5.22(m,2h,conh-ch-ch3 ph-o-ch)；7.18(bs,1h,ar)；7.24(bd,j 8.4hz,1h,ar)；7.35(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.55(dd,j 8.4,7.8hz,1h,ar)；7.71(dd,j 8.0,5.2hz,1h,ar)；8.20(bd,j 8.0hz,1h,ar)；8.62(dd,j 5.2,1.5hz,1h,ar)；8.74(d,j 1.5hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:464
[2188]
实施例186:n-((s)-1-(吡啶-2-基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2189][2190]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺开始得到实施例186。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例186，为白色粉末，38％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.50(d,j 7.2hz,3h,ch-ch3)；1.88-1.99(m,2h,ch2)；2.12-2.24(m,2h,ch2)；2.42-2.47(m,2h,ch2)；3.12-3.21(m,1h,o-chahb)；3.24-3.32(m,1h,o-chahb)；3.42-3.51(m,1h,n-chahb)；3.54-3.60(m,2h,n-ch2)；3.68-3.75(m,1h,n-chahb)；3.86-3.96(m,2h,o-ch2)；5.14(q,j 7.2hz,1h,conh-ch-ch3)；5.20(bs,1h,ph-o-ch)；7.19(bs,1h,ar)；7.23(dd,j 8.4,1.8hz,1h,ar)；7.33-7.37(m,2h,ar)；7.48(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.55(dd,j 8.4,7.8hz,1h,ar)；7.87(td,j 7.8,1.8hz,1h,ar)；8.49-8.51(m,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:464
[2191]
实施例187:n-((s)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2192][2193]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺开始得到实施例187。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例187，为白色粉末，56％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.49(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.85-1.97(m,2h,ch2)；2.06-2.15(m,2h,ch2)；2.34-2.46(m,2h,ch2)；3.12-3.24(m,2h,o-ch2)；3.28-3.45(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.57-3.70(m,1h,n-chahb)；3.84-3.94(m,2h,o-ch2)；5.09-5.18(m,2h,conh-ch-ch3 ph-o-ch)；7.12-7.21(m,2h,ar)；7.30(d,j 8.0hz,1h,ar)；7.51(t,j 8.0hz,1h,ar)；7.57(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.97(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:491
[2194]
实施例188:n-((s)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2195][2196]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(3-氟苯基)乙-1-胺开始得到实施例188。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例188，为白色粉末，40％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.47(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.89-2.03(m,2h,ch2)；2.05-2.17(m,2h,ch2)；2.37-2.46(m,2h,ch2)；3.09-3.20(m,2h,o-ch2)；3.27-3.50(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.60-3.74(m,1h,n-chahb)；3.84-3.96(m,2h,o-ch2)；5.04-5.12(m,1h,conh-ch-ch3)；5.18(bs,1h,ph-o-ch)；7.00-7.07(m,1h,ar)；7.13-7.25(m,4h,ar)；7.30-7.38(m,2h,ar)；7.55(t,j 8.0hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:491
[2197]
实施例189:n-((s)-1-(2-氟苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2198][2199]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺开始得到实施例189。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例189，为黄褐色粉末，40％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.46(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.82-1.96(m,2h,ch2)；2.06-2.19(m,2h,ch2)；2.37-2.46(m,2h,ch2)；3.06-3.15(m,1h,o-chahb)；3.15-3.23(m,1h,o-chahb)；3.28-3.45(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.59-3.66(m,1h,n-chahb)；3.83-3.93(m,2h,o-ch2)；5.16(bs,1h,ph-o-ch)；5.29(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；7.09-7.18(m,3h,ar)；7.21(bd,j 8.4hz,1h,ar)；7.25-7.31(m,1h,ar)；7.34(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.42(td,j 7.8,1.5hz,1h,ar)；7.51(dd,j 8.4,7.8hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:491
[2200]
实施例190:n-((s)-1-(4-溴苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2201][2202]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(4-溴苯基)乙-1-胺开始得到实施例190。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：80/20-0/100)，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例190，为白色粉末，87％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.39-1.47(m,3h,ch-ch3)；1.79-1.93(m,2h,ch2)；2.01-2.16(m,2h,ch2)；2.31-2.41(m,2h,ch2)；3.09-3.19(m,2h,o-ch2)；3.24-3.37(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.57-3.70(m,1h,n-chahb)；3.76-3.82(m,2h,o-ch2)；4.95-5.05(m,1h,conh-ch-ch3)；5.11(bs,1h,ph-o-ch)；7.12-7.20(m,2h,ar)；7.24-7.35(m,3h,ar)；7.42-7.48(m,2h,ar)；7.51-7.57(m,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
79
br] h)
:541
[2203]
实施例191:n-((s)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2204][2205]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(3-氯苯基)乙-1-胺开始得到实施例191。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例191，为白色粉末，44％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.44(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.79-1.91(m,2h,ch2)；2.00-2.14(m,2h,ch2)；2.35-2.42(m,2h,ch2)；3.06-3.20(m,2h,o-ch2)；3.28-3.39(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.53-3.61(m,1h,n-chahb)；3.83-3.93(m,2h,o-ch2)；5.02(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；5.12(bs,1h,ph-o-ch)；7.13(bs,1h,ar)；7.17(bd,j 8.4hz,1h,ar)；7.23-7.34(m,4h,ar)；7.36(bs,1h,ar)；7.53(dd,j 8.4,7.8hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:497
[2206]
实施例192:n-((s)-1-(2-氯苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2207][2208]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(2-氯苯基)乙-1-胺开始得到实施例192。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例191，为黄褐色粉末，42％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.44(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.83-1.99(m,2h,ch2)；2.08-2.20(m,2h,ch2)；2.35-2.47(m,2h,ch2)；3.07-3.17(m,1h,o-chahb)；3.19-3.28(m,1h,o-chahb)；3.32-3.51(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.61-3.70(m,1h,n-chahb)；3.82-3.96(m,2h,o-ch2)；5.17(bs,1h,ph-o-ch)；5.35(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；7.16(bs,1h,ar)；7.19-7.32(m,3h,ar)；7.33(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.39(dd,j 7.8,1.4hz,1h,ar)；7.48(dd,j 7.6,1.4hz,1h,ar)；7.55(dd,j 8.4,7.8hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:497
[2209]
实施例193:n-((s)-1-(4-甲基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2210][2211]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(4-甲基苯基)乙-1-胺开始得到实施例193。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例193，为白色粉末，53％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.42(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.79-1.92(m,2h,ch2)；2.04-2.14(m,2h,ch2)；2.21(s,3h,ch3)；2.30-2.44(m,2h,ch2)；3.08-3.19(m,2h,o-ch2)；3.27-3.40(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.57-3.70(m,1h,n-chahb)；3.84-3.91(m,2h,o-ch2)；4.97-5.05(m,1h,conh-ch-ch3)；5.13(bs,1h,ph-o-ch)；7.07(d,j 7.3hz,2h,ar)；7.13-7.22(m,4h,ar)；7.34(d,j 8.0hz,1h,ar)；7.51(t,j 8.0hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:477
[2212]
实施例194:n-((s)-1-(3-甲基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2213][2214]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(3-甲基苯基)乙-1-胺开始得到实施例194。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例194，为白色粉末，57％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.42(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.76-1.89(m,2h,ch2)；2.04-2.14(m,2h,ch2)；2.21(s,3h,ch3)；2.33-2.45(m,2h,ch2)；3.06-3.20(m,2h,o-ch2)；3.29-3.42(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.54-3.62(m,1h,n-chahb)；3.83-3.92(m,2h,o-ch2)；4.98(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；5.10(bs,1h,ph-o-ch)；7.00(d,j 7.2hz,1h,ar)；7.04-7.18(m,5h,ar)；7.32(d,j 7.6hz,1h,ar)；7.53(dd,j 8.4,7.6hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:477
[2215]
实施例195:n-((s)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2216][2217]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-胺开始得到实施例195。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例195，为白色粉末，35％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.44(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.81-1.94(m,2h,ch2)；2.06-2.13(m,2h,ch2)；2.35-2.45(m,2h,ch2)；3.08-3.17(m,2h,o-ch2)；3.30-3.46(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.60-3.67(m,1h,n-chahb)；3.68(s,3h,o-ch3)；3.85-3.91(m,2h,o-ch2)；4.98-5.07(m,1h,conh-ch-ch3)；5.16(bs,1h,ph-o-ch)；6.84(d,j 8.7hz,2h,ar)；7.16-7.22(m,2h,ar)；7.25(d,j 8.7hz,2h,ar)；7.34(d,j 8.0hz,1h,ar)；7.55(t,j 8.0hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:493
[2218]
实施例196:n-((s)-1-(3-甲氧基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
[2219][2220]
根据通用方法i-a，以化合物421和(s)-1-(3-甲氧基苯基)乙-1-胺开始得到实施例196。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例196，为白色粉末，55％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.46(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.86-2.02(m,2h,ch2)；2.06-2.17(m,2h,ch2)；2.35-2.47(m,2h,ch2)；3.10-3.24(m,2h,o-ch2)；3.26-3.46(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.56-3.69(m,1h,n-chahb)；3.71(s,3h,o-ch3)；3.84-3.94(m,2h,o-ch2)；4.98-5.07(m,1h,conh-ch-ch3)；5.16(bs,1h,ph-o-ch)；6.77-6.81(m,1h,ar)；6.89-6.94(m,2h,ar)；7.15-7.25(m,3h,ar)；7.34(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.55(dd,j 8.4,7.8hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:493
[2221]
实施例197:n-((s)-1-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐
甲酰氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
[2230]
根据通用方法i-a，以化合物421和6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯开始得到化合物490。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：50/50-0/100)，得到化合物490，为无色油状物，70％产率。m/z(m h)
:511
[2231]
实施例199:(r)-6-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸盐酸盐
[2232][2233]
根据通用方法v-e，以化合物490开始得到实施例199。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例199，为白色粉末，57％产率。1h-nmr(d2o,400mhz)δ(ppm):1.87-2.60(m,14h,ch2)；3.07-3.16(m,1h,co-nh-ch)；3.36-3.49(m,2h,o-ch2)；3.70-3.81(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.87(dd,j 13.4,4.0hz,1h,n-chahb)；4.06-4.17(m,3h,o-ch2 ch-co2h)；5.29(t,j 4.2hz,1h,ph-o-ch)；7.23(dd,j 8.0,2.1hz,1h,ar)；7.30(bs,1h,ar)；7.45(d,j 8.0hz,1h,ar)；7.59(t,j 8.0hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:497
[2234]
化合物491:(1r,4r)-4-((4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯
[2235]
根据通用方法i-a，以化合物421和(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐开始得到化合物491。在该特定情况下，使用4当量的二异丙基乙基胺。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：50/50-0/100)，得到化合物491，为无色油状物，76％产率。m/z(m h)
:513
[2236]
实施例200:(1r,4r)-4-((4-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰氨基)甲基)环己烷-1-甲酸盐酸盐
[2237][2238]
根据通用方法v-e，以化合物491开始得到实施例200。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例200，为白色粉末，60％产率。1h-nmr(d2o,400mhz)δ(ppm):
0.95-1.08(m,2h,ch2)；1.24-1.37(m,2h,ch2)；1.50-1.61(m,1h,co-nh-ch
2-ch)；1.72-1.84(m,2h,ch2)；1.91-2.00(m,2h,ch2)；2.06-2.16(m,2h,ch2)；2.24-2.39(m,2h,ch2)；2.42-2.59(m,3h,ch2 ch-co2h)；3.08(dd,j 13.4,6.8hz,1h,co-nh-ch2)；3.20(dd,j 13.4,6.8hz,1h,co-nh-ch2)；3.40-3.52(m,2h,o-ch2)；3.72-3.80(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.89(dd,j13.4,4.4hz,1h,n-chahb)；4.12(dd,j 12.3,3.7,2h,o-ch2)；5.30(t,j 4.2hz,1h,ph-o-ch)；7.24(dd,j 8.0,2.1hz,1h,ar)；7.32(bs,1h,ar)；7.44(d,j 8.0hz,1h,ar)；7.58(t,j 8.0hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:499
[2239]
化合物492:(1r,4r)-4-((2-甲基-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯
[2240]
根据通用方法i-a，以化合物485和(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐开始得到化合物492。在该特定情况下，使用4当量的二异丙基乙基胺。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物492，为黄色油状物，58％产率。m/z(m h)
:471
[2241]
实施例201:(1r,4r)-4-((2-甲基-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰氨基)甲基)环己烷-1-甲酸盐酸盐
[2242][2243]
根据通用方法v-e，以化合物492开始得到实施例201。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例201，为白色粉末，67％产率。1h-nmr(d2o,400mhz)δ(ppm):0.92-1.07(m,2h,ch2)；1.30-1.42(m,2h,ch2)；1.48-1.60(m,1h,co-nh-ch
2-ch)；1.66(s,6h,(ch3)2)；1.73-1.82(m,2h,ch2)；1.95-2.02(m,2h,ch2)；2.24-2.53(m,3h,ch2 ch-co2h)；3.13(d,j 6.9hz,2h,co-nh-ch2)；3.51-3.95(m,4h,n-ch2)；5.34(bs,1h,ph-o-ch)；7.28(bd,j 8.2hz,1h,ar)；7.36(bs,1h,ar)；7.44(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.58(dd,j 8.2,7.8hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:457
[2244]
实施例202:(1r,4r)-4-((2-甲基-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐
[2245]
[2246]
根据通用方法i-a，以实施例201和在二烷中的nh
3 0.5m开始得到实施例202。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例202，为白色粉末，62％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):0.78-0.91(m,2h,ch2)；1.18-1.30(m,2h,ch2)；1.35-1.45(m,1h,co-nh-ch
2-ch)；1.50(s,6h,(ch3)2)；1.60-1.75(m,4h,ch2)；1.96-2.06(m,1h,ch-co2h)；2.11-2.24(m,1h,chahb)；2.53-2.61(m,1h,chahb)；2.92-3.00(m,2h,co-nh-ch2)；3.22-3.60(m,4h,n-ch2)；5.21(bs,1h,ph-o-ch)；7.22-7.29(m,2h,ar)；7.34(d,j 7.8hz,1h,ar)；7.55(t,j 7.8hz,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:456
[2247]
实施例203:2-甲基-n-((s)-1-(4-氨磺酰基苯基)乙基)-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰胺盐酸盐
[2248][2249]
根据通用方法i-a，以化合物485和(s)-4-(1-氨基乙基)苯磺酰胺开始得到实施例203。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例203，为白色粉末，47％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.38(d,j 6.8hz,3h,ch-ch3)；1.49(bs,3h,ch3)；1.54(bs,3h,ch3)；2.05-2.20(m,2h,ch2)；3.24-3.45(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.65-3.61(m,1h,n-chahb)；4.87-4.95(m,1h,conh-ch-ch3)；5.17(bs,1h,ph-o-ch)；7.21-7.25(m,2h,ar)；7.32(d,j 7.2hz,1h,ar)；7.44(d,j 8.3hz,2h,ar)；7.50-7.56(m,1h,ar)；7.74(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到so
2-nh2信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:500
[2250]
实施例204:2-甲基-n-((s)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰胺盐酸盐
[2251][2252]
根据通用方法i-a，以化合物485和(s)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙-1-胺开始得到实施例204。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例204，为白色粉末，20％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.35-1.44(m,3h,ch-ch3)；1.45-1.64(m,6h,(ch3)2)；2.04-2.35(m,2h,ch2)；3.14(s,3h,so
2-ch3)；3.29-3.46(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.46-3.59(m,1h,n-chahb)；4.90-4.99(m,1h,conh-ch-ch3)；5.18(bs,1h,ph-o-ch)；
7.20-7.26(m,2h,ar)；7.32(d,j 7.5hz,1h,ar)；7.51-7.57(m,3h,ar)；7.85(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:499
[2253]
实施例205:2-甲基-n-((1s)-1-(4-(s-甲基氨亚基替磺酰基)苯基)乙基)-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰胺盐酸盐
[2254][2255]
根据通用方法i-a，以化合物485和(4-((s)-1-氨基乙基)苯基)(亚氨基)(甲基)-硫烷酮开始得到实施例205。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例205，为白色粉末，60％产率。1h-nmr(d2o,400mhz)δ(ppm):1.40(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.53(s,3h,ch3)；1.58(s,3h,ch3)；2.07-2.35(m,2h,ch2)；3.31(s,3h,so(nh)-ch3)；3.33-3.45(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.46-3.59(m,1h,n-chahb)；4.92-5.01(m,1h,conh-ch-ch3)；5.19(bs,1h,ph-o-ch)；7.20-7.26(m,2h,ar)；7.32(d,j 7.6hz,1h,ar)；7.50-7.58(m,3h,ar)；7.91(d,j8.5hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到so(nh)-ch3信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:498
[2256]
实施例206:n-((s)-1-(4-(1,2,4-二唑-3-基)苯基)乙基)-2-甲基-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰胺盐酸盐
[2257][2258]
根据通用方法i-a，以化合物485和(s)-1-(4-(1,2,4-二唑-3-基)苯基)乙-1-胺开始得到实施例206。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例206，为白色粉末，41％产率。1h-nmr(d2o,400mhz,80℃):1.45(d,j 7.0hz,3h,ch-ch3)；1.50(s,3h,ch3)；1.54(s,3h,ch3)；2.09-2.17(m,1h,chahb)；2.24-2.32(m,1h,chahb)；3.26-3.38(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.53-3.63(m,1h,n-chahb)；4.99(q,j 7.0hz,1h,conh-ch-ch3)；5.12-5.17(m,1h,ph-o-ch)；7.16-7.22(m,2h,ar)；7.28(d,j 7.7hz,1h,ar)；7.45-7.54(m,3h,ar)；7.95(d,j8.3hz,2h,ar)；9.38(s,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:525
[2259]
实施例207:n-((s)-1-(4-(1,2,4-二唑-5-基)苯基)乙基)-2-甲基-2-((r)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丙酰胺盐酸盐
[2260][2261]
根据通用方法i-a，以化合物485和(s)-1-(4-(1,2,4-二唑-5-基)苯基)乙-1-胺开始得到实施例207。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例207，为白色粉末，23％产率。1h-nmr(dmso/d2o,400mhz)δ(ppm):1.43(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.54(bs,3h,ch3)；1.58(bs,3h,ch3)；2.06-2.25(m,2h,ch2)；3.30-3.46(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.46-3.60(m,1h,n-chahb)；4.91-5.00(m,1h,conh-ch-ch3)；5.19(bs,1h,ph-o-ch)；7.19-7.26(m,2h,ar)；7.28-7.35(m,1h,ar)；7.48-7.56(m,3h,ar)；8.06(d,j 8.3hz,2h,ar)；8.97(s,1h,ar)；未观察到conh信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:525
[2262]
化合物493:(4-溴-2-(溴甲基)丁基)苯
[2263]
根据通用方法xvi，以2-苄基丁烷-1,4-二醇开始得到化合物493。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物493，为无色油状物，73％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):1.79-1.98(m,2h,ch2)；2.10-2.19(m,1h,ph-ch
2-ch)；2.60-2.72(m,2h,ph-ch
2-ch)；3.43(dd,j 10.2,4.0hz,1h,chah
b-br)；3.52-3.65(m,3h,chah
b-br ch
2-br)；7.19-7.25(m,2h,ar)；7.29-7.34(m,3h,ar)。
[2264]
化合物494:2-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
[2265]
根据通用方法viii-b，以化合物493和2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐开始得到化合物494。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物494，为无色油状物，74％产率。m/z(m h)
:262
[2266]
化合物495:2-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基丙酸锂
[2267]
根据通用方法v-f，以化合物494开始得到化合物495，为黄褐色粉末，定量产率。m/z(m h)
:248
[2268]
化合物496:4-((1s)-1-(2-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基丙酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯
[2269]
根据通用方法i-a，以化合物495和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物496。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物496，为无色油状物，50％产率。m/z(m h)
:409
[2270]
实施例208:4-((1s)-1-(2-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基丙酰氨基)乙基)苯甲酸盐酸盐
[2271][2272]
根据通用方法v-e，以化合物496开始得到实施例208。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例208，为白色粉末，48％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):1.38(d,j 6.9hz,3h,ch-ch3)；1.43-1.53(m,6h,c-(ch3)2)；1.87-1.98(m,1h,ph-ch
2-ch)；2.37-2.71(m,4h,ch2 ph-ch
2-ch)；2.79-2.90(m,1h,n-chahb)；3.09-3.33(m,3h,n-ch2 n-chahb)；4.85-4.96(m,1h,conh-ch-ch3)；7.11-7.21(m,3h,ar)；7.21-7.30(m,2h,ar)；7.36(d,j 8.0hz,2h,ar)；7.85(d,j 8.0hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m h)
:431
[2273]
化合物497:(s)-2-((3-氯苯氧基)甲基)琥珀酸二甲酯
[2274]
在化合物368(1.2当量)在环己烷/dcm混合物(2/1,0.5m)中的溶液中加入(r)-羟基琥珀酸二甲酯(1当量)和三氟甲磺酸(0.15当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。过滤出得到的沉淀。用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤滤液，干燥，然后浓缩。通过快速色谱纯化得到的黄色油状物(环己烷/etoac：100/0-80/20)，得到化合物497，为无色油状物，41％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):2.74(dd,j 16.0,8.0hz,1h,chah
b-co
2-ch3)；2.85(dd,j 16.0,4.7hz,1h,chah
b-co
2-ch3)；3.60(s,3h,ch
2-co
2-ch3)；3.69(s,3h,ch-co
2-ch3)；4.40(dd,j 8.0,4.7hz,1h,ch-co
2-ch3)；4.50(d,j 12.3hz,1h,ph-chah
b-o)；4.67(d,j 12.3hz,1h,ph-chah
b-o)；7.25-7.28(m,1h,ar)；7.34-7.39(m,3h,ar)。
[2275]
化合物498:(r)-2-((3-氯苯氧基)甲基)丁烷-1,4-二醇
[2276]
在0℃在化合物497(1当量)在thf中的溶液(0.3m)中滴加在thf中的lialh
4 1m(4当量)。将反应混合物在rt搅拌过夜。用乙醚稀释反应混合物，然后依次添加水、naoh 20mol％，并且最终添加水。过滤出得到的沉淀。浓缩滤液，然后通过快速色谱纯化(dcm/meoh：100/0-96/4)，得到化合物498，为无色油状物，62％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:231
[2277]
化合物499:(s)-1-(4-溴-2-(溴甲基)丁氧基)-3-氯苯
[2278]
根据通用方法xvi，以化合物498开始得到化合物499。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-90/10)，得到化合物499，为无色油状物，92％产率。1h-nmr(dmso-d
6,
400mhz)δ(ppm):2.02-2.20(m,2h,ch2)；3.51-3.64(m,2h,br-ch2)；3.66-3.72(m,1h,o-ch)；3.73-3.83(m,2h,br-ch2)；4.49(d,j 11.5hz,1h,ph-chah
b-o)；4.66(d,j 11.5hz,1h,ph-chah
b-o)；7.28-7.45(m,4h,ar)。
[2279]
化合物500:(r)-2-(3-((3-氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
[2280]
根据通用方法viii-b，以化合物499和2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐开始得到化合物500。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-60/40)，得到化合物500，为黄色油状物，66％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:312
[2281]
化合物501:(r)-2-(3-((3-氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基丙酸锂
[2282]
根据通用方法v-f，以化合物500开始得到化合物501，为黄褐色粉末，定量产率。m/
z(m[
35
cl] h)
:298
[2283]
化合物502:4-((s)-1-(2-((r)-3-((3-氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基丙酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯
[2284]
根据通用方法i-a，以化合物501和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物502。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-50/50)，得到化合物502，为黄色油状物，56％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:459
[2285]
实施例209:4-((s)-1-(2-((r)-3-((3-氯苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲基丙酰氨基)乙基)苯甲酸
[2286][2287]
根据通用方法v-e，以化合物502开始得到实施例209。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例209，为白色粉末，72％产率。1h-nmr(d2o,400mhz)δ(ppm):1.54(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.65(s,3h,c-(ch3)2)；1.68(s,3h,c-(ch3)2)；2.02-2.40(m,2h,ch2)；3.31-3.73(m,4h,n-ch2)；4.44(bs,1h,ph-o-ch
2-ch)；4.47-4.60(m,1h,ph-o-ch
2-ch)；5.03(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；7.26-7.34(m,1h,ar)；7.35-7.45(m,3h,ar)；7.49(d,j 8.3hz,2h,ar)；8.01(d,j 8.3hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:445
[2288]
化合物503:2-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-2-乙基丁酸甲酯
[2289]
根据通用方法viii-b，以化合物405和2-氨基-2-乙基丁酸甲酯开始得到化合物503。通过快速色谱纯化(环己烷/acoet:100/0-70/30)，得到化合物503，为黄色油状物，60％产率。m/z(m[
35
cl] h)
:326
[2290]
化合物504:2-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-2-乙基丁酸锂
[2291]
根据通用方法v-f，以化合物503开始得到化合物504，为黄色粉末。m/z(m[
35
cl] h)
:312
[2292]
化合物505:4-[(1s)-1-[[2-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-2-乙基丁烷-羰基]氨基]乙基]苯甲酸甲酯
[2293]
根据通用方法i-a，以化合物504和4-[(1s)-1-氨基乙基]苯甲酸甲酯开始得到化合物505。通过快速色谱纯化(环己烷/etoac：100/0-70/30)，得到化合物505，为黄色油状物，16％，2步产率。m/z(m[
35
cl] h)
:473
[2294]
实施例210:4-[(1s)-1-[[2-[(3r)-3-(3-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-2-乙基丁烷-羰基]氨基]乙基]苯甲酸盐酸盐
[2295][2296]
根据通用方法v-e，以化合物505开始得到实施例210。通过制备型lc-ms纯化，然后制备hcl盐(方法1)，得到实施例210，为白色粉末，90％产率。1h-nmr(dmso-d6/d2o,400mhz)δ(ppm):0.73(t,j 6.9hz,3h,ch
2-ch3)；0.93(t,j 6.9hz,3h,ch
2-ch3)；1.40(d,j 7.1hz,3h,ch-ch3)；1.89-2.25(m,6h,ch2)；3.27-3.45(m,3h,n-ch2 n-chahb)；3.65-3.79(m,1h,n-chahb)；5.00(q,j 7.1hz,1h,conh-ch-ch3)；5.07(bs,1h,ph-o-ch)；6.87(dd,j 8.2,1.9hz,1h,ar)；6.96(bs,1h,ar)；7.01(dd,j 8.2,1.0hz,1h,ar)；7.31(t,j 8.2hz,1h,ar)；7.43(d,j 8.2hz,2h,ar)；7.87(d,j 8.2hz,2h,ar)；未观察到conh信号；未观察到co2h信号；未观察到hcl盐。m/z(m[
35
cl] h)
:459
[2297]
生物学实验：
[2298]
实施例211:使用bret生物传感器的体外人ep4功能性拮抗剂活性
[2299]
连续测试了本发明实施例在hek-293t细胞中瞬时过表达的人ep4(hep4)受体的激动剂和拮抗剂活性。如果化合物本身在不存在tcs 2510(高选择性ep4激动剂)下激活hep4，则化合物发挥激动剂活性；如果它们降低tcs2510对受体的作用，则它们就会发挥拮抗剂活性。用于测定化合物活性的测定法基于bret技术。用于检测gpcr刺激后胞内camp水平的单分子camp生物传感器由分别与荧光素酶和gfp的n-末端和c-末端融合的epac蛋白组成。
[2300]
细胞培养和转染：将hek-293t细胞维持在补充10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素、37℃/5％co2的dulbecco修饰eagle培养基中。使用聚乙烯亚胺(25kda线性)与两个编码hep4、与荧光素酶(bret供体)和gfp(bret受体)融合的epac dna质粒共转染细胞。转染后，在37℃/5％co2下培养细胞(每孔40,000个细胞)48小时。
[2301]
bret测定：通过bret信号改变来检测受体活性。在测定当天，冲洗细胞并且在测定缓冲液(1.8mm cacl2、1mm mgcl2、2.7mm kcl、137mm nacl、0.4mm nah2po4、5.5mm d-葡萄糖、11.9mm nahco3、25mm hepes)中温育。然后，在添加化合物之前，将板在22℃平衡1小时。使用自动化装置(freedom,tecan)将化合物和荧光素酶底物添加到细胞中，并且使用带有特定过滤器(410nm bw 80nm,515nm bw 30nm)的envision(perkinelmer)采集bret读数。
[2302]
在同一细胞板上连续评估化合物的激动剂和拮抗剂活性。激动剂活性为在细胞上单独与化合物温育5分钟后首次测量。然后，通过ec
60 tcs2510浓度刺激细胞，并且再记录发光10分钟。ec
60 tcs2510浓度为产生最大tcs2510响应的60％的浓度。分别与测定缓冲液或单独的ec
60 tcs2510诱发的基础信号比较评估激动剂或拮抗剂的活性。
[2303]
对于ic
50
测定，使用每种化合物的10个浓度(范围覆盖4.5log)进行剂量-反应测试。使用graphpad prism软件(graphpad software)中的剂量-反应(可变斜率)分析拟合剂量-反应曲线并且计算拮抗剂活性的ic
50
。在两个独立的试验中一式两份地进行剂
量-反应试验。将ic
50
值分类如下：a：ic
50
《0.1μm；b：ic
50
《1μm。
[2304]
[2305][2306]
这些结果表明，式(i)化合物、包括实施例1-210的化合物对人ep4受体表现出有效的拮抗活性。此外，没有观察到这些化合物任一种的激动活性。
[2307]
实施例212:实施例25的化合物在ct26肿瘤模型中的体内抗肿瘤活性
[2308]
将ct26肿瘤细胞维持在体外37℃和5％co2的空气气氛中作为单层培养物在补充10％胎牛血清的rpmi1640培养基中。将细胞通过胰蛋白酶-edta处理每周常规亚传代培养两次。收获指数生长期的细胞并且计数肿瘤接种。
[2309]
在第0天，用在0.1ml pbs中的ct26肿瘤细胞(5
×
105)给雌性balb/c小鼠的右胁腹区域皮下接种，用于肿瘤发育。每周三次使用卡尺以两个尺寸测量肿瘤体积，并且使用如下公式以mm3表示体积：“v＝(l
×w×
w)/2”，其中v为肿瘤体积，l为肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，并且w为肿瘤宽度(垂直于l的最长肿瘤尺寸)。当平均肿瘤大小达到约100mm3时，将小鼠随机分组(每组12只小鼠)并且用对照抗体(rigg2a(2a3),200μg/小鼠,iv,q3d)或抗-pd-1抗体(rpm1-14，200μg/小鼠,iv,q3d)用或不用实施例25(150mg/kg,po,0.5％mc,bid,bid时间间隔:8h)治疗至少3周。
[2310]
每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物对肿瘤生长的任何影响以及对行为的治疗，例如活动能力、食物和水的消耗、体重增加/减轻(体重每周测量三次)、眼睛/毛发无光泽和任何其它异常的任何影响。给药以及肿瘤和体重测量在层流柜中进行。通过使用studydirectortm软件(版本3.1.399.19)监测体重和肿瘤体积。
[2311]
实施例25以150mg/kg bid组合抗-pd-1免疫疗法施用总计导致5例肿瘤完全消退(相当于测试动物的42％)，与之相比，在抗-pd-1组中，2例完全消退(即17％)(参见图1)。
[2312]
这些结果表明，在这种异种移植小鼠模型中，与抗-pd-1抗体组合施用式(i)化合物例如实施例25导致肿瘤全部消退的情况显著增加。这一发现表明本文提供的化合物具有
突出的治疗益处。
[2313]
实施例213:实施例25的化合物在pan02肿瘤模型中的体内抗肿瘤活性
[2314]
将pan02肿瘤细胞维持在体外37℃和5％co2的空气气氛中作为单层培养物在补充10％胎牛血清的rpmi1640培养基中。将细胞通过胰蛋白酶-edta处理每周常规亚传代培养两次。收获指数生长期的细胞并且计数肿瘤接种。
[2315]
在第0天，用在0.1ml pbs中的pan02肿瘤细胞(3
×
106)给雌性c57bl/6小鼠的右胁腹区域皮下接种，用于肿瘤发育。每周三次使用卡尺以两个尺寸测量肿瘤体积，并且使用如下公式以mm3表示体积：“v＝(l
×w×
w)/2”，其中v为肿瘤体积，l为肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，并且w为肿瘤宽度(垂直于l的最长肿瘤尺寸)。当平均肿瘤大小达到约100mm3时，将小鼠随机分组(每组10只小鼠)并且用对照抗体(rigg2a(2a3),200μg/小鼠,iv,q3d)或抗-pd-1抗体(rpm1-14,200μg/小鼠,iv,q3d)用或不用实施例25(150mg/kg,po,0.5％mc,bid,bid时间间隔:8h)治疗至少3周。
[2316]
每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物对肿瘤生长的任何影响以及对行为的治疗，例如活动能力、食物和水的消耗、体重增加/减轻(体重每周测量三次)、眼睛/毛发无光泽和任何其它异常的任何影响。给药以及肿瘤和体重测量在层流柜中进行。通过使用studydirectortm软件(版本3.1.399.19)监测体重和肿瘤体积。
[2317]
实施例25以150mg/kg bid rigg2a施用显示显著的抗肿瘤功效，其中在第21天的肿瘤生长抑制(tgi)值为68.5％(与对照组相比，p《0.001)(参见图2和表1)。实施例25以150mg/kg bid组合抗-pd-1抗体(0.2mg/动物,q3d)施用在第21天时显示出显著的抗肿瘤功效，其中tgi值为71.0％(与对照组相比，p《0.001)。
[2318]
表1:在pan02肿瘤模型中的肿瘤生长抑制(tgi)
[2319][2320]
(第2组:抗-pd1抗体；第3组:实施例25 rigg2a；第4组:实施例25 抗-pd1抗体)
[2321]
这些结果表明，式(i)化合物、包括实施例25表现出有利的有效抗肿瘤活性，其可以通过与抗-pd-1抗体的组合治疗得到进一步增强。
[2322]
实施例214:实施例166的化合物在pan02肿瘤模型中的体内抗肿瘤活性
[2323]
将pan02肿瘤细胞维持在体外37℃和5％co2的空气气氛中作为单层培养物在补充10％胎牛血清的rpmi1640培养基中。将细胞通过胰蛋白酶-edta处理每周常规亚传代培养两次。收获指数生长期的细胞并且计数肿瘤接种。
[2324]
在第0天，用在0.1ml pbs中的pan02肿瘤细胞(3
×
106)给雌性c57bl/6小鼠的右胁腹区域皮下接种，用于肿瘤发育。每周三次使用卡尺以两个尺寸测量肿瘤体积，并且使用如下公式以mm3表示体积：“v＝(l
×w×
w)/2”，其中v为肿瘤体积，l为肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，并且w为肿瘤宽度(垂直于l的最长肿瘤尺寸)。当平均肿瘤大小达到约100mm3时，将小鼠随机分组(每组10只小鼠)并且用或不用实施例166的化合物(3、10、30、100或300mg/kg,
po,qd,5％dmso/95％(10％w/v的hp-β-cd的水溶液)v/v)治疗至少3周。
[2325]
每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物对肿瘤生长的任何影响以及对行为的治疗，例如活动能力、食物和水的消耗、体重增加/减轻(体重每周测量三次)、眼睛/毛发无光泽和任何其它异常的任何影响。给药以及肿瘤和体重测量在层流柜中进行。通过使用studydirectortm软件(版本3.1.399.19)监测体重和肿瘤体积。
[2326]
实施例166以100mg/kg qd施用显示显著的抗肿瘤功效，其中在第18天的肿瘤生长抑制(tgi)值为48.2％(与对照组相比，p《0.05)(参见图3和表2)。实施例166以300mg/kg施用在第18天时显示出抗肿瘤功效，其中tgi值为32.9％。
[2327]
表2:在pan02肿瘤模型中的肿瘤生长抑制(tgi)
[2328][2329]
(第2组:3mg/kg；第3组:10mg/kg；第4组:30mg/kg；第5组:100mg/kg；第6组:300mg/kg)
[2330]
这些结果表明，式(i)化合物、包括实施例166表现出有利的有效抗肿瘤活性，甚至作为单一疗法也是如此。
[2331]
实施例215:实施例166的化合物在mca205肿瘤模型中的体内抗肿瘤活性
[2332]
将肉瘤mca205肿瘤细胞系在体外补充10％fbs、1％青霉素-链霉素、1mm hepes的dmem中培养。在小鼠中接种前，通过流式细胞术分析和活细胞门控评估细胞活力。根据活细胞计数制备细胞混悬液。
[2333]
在第1天，用在0.1ml pbs中的mca205肿瘤细胞(0.5
×
106)给雌性c57bl/6小鼠的右胁腹区域皮下接种，用于肿瘤发育。每周三次使用卡尺以两个尺寸测量肿瘤体积，并且使用如下公式以mm3表示体积：“v＝(l
×w×
w)/2”，其中v为肿瘤体积，l为肿瘤长度(最长的肿瘤尺寸)，并且w为肿瘤宽度(垂直于l的最长肿瘤尺寸)。当平均肿瘤大小达到约80mm3时，将小鼠随机分组(每组10只小鼠)并且用或不用抗-pd-1抗体(rpm1-14,5mg/kg,ip,第1、4、7、10天)用或不用实施例166的化合物(30或100mg/kg,po,qd,5％dmso/95％(10％w/v hp-β-cd的水溶液)v/v)治疗23天。
[2334]
每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物对肿瘤生长的任何影响以及对行为的治疗，例如活动能力、食物和水的消耗、体重增加/减轻(体重每周测量三次)、眼睛/毛发无光泽和任何其它异常的任何影响。
[2335]
实施例166以100mg/kg qd施用显示抗肿瘤功效，其中在第17天的肿瘤生长抑制(tgi)值为31.0％(参见图4和表3)。实施例166以100mg/kg组合抗-pd-1抗体(5mg/kg)施用在第17天时显示出显著的抗肿瘤功效，其中tgi值为68.0％。
[2336]
表3:在mca205肿瘤模型中的肿瘤生长抑制(tgi)
[2337][2338]
(第2组:抗-pd1抗体；第3组:实施例166，30mg/kg；第4组:实施例166，100mg/kg；第5组:实施例166，30mg/kg 抗-pd1抗体；第6组:实施例166，100mg/kg 抗-pd1抗体)
[2339]
这些结果证实，式(i)化合物、包括实施例166表现出有利的有效抗肿瘤活性，特别是与抗-pd-1抗体组合时。
再多了解一些
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