依达拉奉的制备的制作方法

1.本发明涉及化学合成领域，涉及依达拉奉的制备。


背景技术：

2.依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示n-乙酰门冬氨酸(naa)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后脑中naa含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。该药由日本三菱田边制药公司研发，于2001年6月在日本上市，目前中国国内已有多家仿制药上市。依达拉奉目前主要用于治疗脑梗死急性期相关神经症状；2015年6月日本批准新增适应证肌萎缩侧索硬化症(als)；2017年5月美国批准用于依达拉奉治疗als。
3.依达拉奉化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，其化学结构如下：
4.目前已有不少专利、文献报道依达拉奉的合成。一系列专利(cn109608398a、wo200616707、cn 113072502 a、us200527120等)和文献(j.org.chem.,2008,73,9075-9083；tet rahedron,2009,65,9592-9697；org.biomol.chem.2016,14,6996
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7000等)公开了依达拉奉的通用制备方法，苯肼与乙酰乙酸乙酯反应制备得到。该类反应通常在醇类溶剂或者水作为溶剂中进行，也有报道直接以醋酸等作为溶剂进行反应，反应较为剧烈。合成路线如下：
5.上述合成依达拉奉的方法虽然能够制备得到产品，但该方法对于药品质量的控制和提升存在大的缺陷，具体表现在两方面，首先该制备方法会产生较多杂质。如专利cn113072502a提及使用苯肼与乙酰乙酸乙酯反应合成依达拉奉过程中会产生如下杂质：
6.另外，作为起始物料的苯肼属于基因毒性杂质，通过该方法制备得到依达拉奉由于是脑保护剂用药且该药物的制剂有注射剂用药，因此对于基因毒性杂质杂质的残留有严格的控制。通过该方法制备得到的依达拉奉产物中残留的苯肼以及副产物苯肼衍生物即使在浓度很低时仍然能够对人体造成损伤，可能诱发基因突变并导致产生肿瘤，属于基因毒性物质，需要严格控制其在产物中含量。目前，通过该方法制备得到的依达拉奉只有通过连续多次的重结晶精制才有可能将残留的苯肼以及副产物苯肼衍生物控制在符合质量要求的范围内，要彻底完全清除苯肼以及副产物苯肼衍生物单纯通过不断的重结晶是不能实现的。因此，开发新的制备依达拉奉的合成路线对于依达拉奉药品质量的提高具有非常重要的意义。


技术实现要素：

7.本发明所要解决的技术问题在于提供一条制备依达拉奉的合成方法，该方法可以规避基因毒性起始物料苯肼的使用。
8.研究发现，卤代苯(化合物式i)和3-甲基吡唑-5-酮在铜试剂/碱/添加物作用下发生偶联反应，制备得到依达拉奉，反应式如下：
9.反应所使用的铜试剂选自cu2o,cui,cu(acac)2,cu(oac)2。
10.反应所使用的碱选自k3po4,
t
buok。
11.反应所使用的添加物选自草酰二胺化合物，包括n1,n
2-双(噻吩-2-基甲基)草酰二胺，n1,n
2-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰二胺,n1,n
2-双(2-苯基-4-甲基苯基)草酰二胺，n
1-(1-萘基)-n
2-烷基类草酰二胺,n
1-苄基-n
2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺，n1,n
2-双(苯基乙基)草酰二胺，n1,n
2-双([1,1'-联苯]-2-二基)草酰二胺,n
1-苄基-n
2-([1,1'-联苯]-2-基)草酰二胺,n1,n
2-双(萘-1-基甲基)草酰二胺，n1,n
2-双(3-甲基噻吩-2-基甲基)草酰二胺,n1,n
2-双(呋喃-2-基甲基)草酰二胺。
[0012]
反应所使用的溶剂为叔丁醇，1,4-二氧六环，dmso,dmf。
[0013]
式i中的x为br,i,cl。
[0014]
本发明使用的反应操作简单，使用的试剂不具有危险性,规避了苯肼基因毒性化合物的使用，对于最终产品依达拉奉的质量控制和质量提升具有重要意义。
具体实施方式
[0015]
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。实施例一:制备依达拉奉
[0016]
schlenk反应瓶配备磁力搅拌，氮气保护下依次加入氯苯(1.7g,15.10mmol)，3-甲基吡唑-5酮(1.0g,10.19mmol)，氧化亚铜(220mg,1.54mmol),磷酸钾(6.4g,30.15mmol)和
n1,n
2-双(噻吩-2-基甲基)草酰二胺(285mg,1.02mmol)。体系氮气置换3次，然后氮气保护下向反应体系中加入叔丁醇(8ml)。加入完毕后，体系再次氮气置换3次，关闭schlenk反应瓶，体系加热至130
±
5℃快速搅拌反应24小时。反应完成后体系自然降温至室温，加入乙酸乙酯(20ml)搅拌5分钟，过滤，滤液减压条件下去除有机溶剂，残余物乙酸乙酯/庚烷层析纯化，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉,白色固体，1.44g,81.1％)。实施例二:制备依达拉奉
[0017]
schlenk反应瓶配备磁力搅拌，氮气保护下依次加入溴苯(3.5g,22.29mmol)，3-甲基吡唑-5酮(1.45g,14.78mmol)，碘化亚铜(285mg,1.50mmol),叔丁醇钾(3.35g,29.85mmol)和n1,n
2-双(呋喃-2-基甲基)草酰二胺(370mg,1.49mmol)。体系氮气置换3次，然后氮气保护下向反应体系中加入dmso(10ml)。加入完毕后，体系再次氮气置换3次，关闭schlenk反应瓶，体系加热至100
±
5℃快速搅拌反应18小时。体系自然降温至室温，加入乙酸乙酯(25ml)搅拌，过滤，滤液减压条件下去除有机溶剂，残余物乙酸乙酯/庚烷层析纯化，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉,白色固体，2.21g,85.8％)。实施例三:制备依达拉奉
[0018]
schlenk反应瓶配备磁力搅拌，氮气保护下依次加入碘苯(1.5g,7.35mmol)，3-甲基吡唑-5酮(600mg,6.12mmol)，氧化亚铜(90mg,0.63mmol),磷酸钾(3.1g,14.60mmol)和n1,n
2-双(噻吩-2-基甲基)草酰二胺(175mg,0.62mmol)。体系氮气置换3次，然后氮气保护下向反应体系中加入叔丁醇(5ml)。加入完毕后，体系再次氮气置换3次，关闭schlenk反应瓶，体系加热至75
±
5℃快速搅拌反应24小时。体系自然降温至室温，加入乙酸乙酯(10ml)搅拌，过滤，滤液减压条件下去除有机溶剂，残余物乙酸乙酯/庚烷层析纯化，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉,白色固体，800.5mg,75.1％)。