一种双功能HDAC6抑制剂、合成方法及应用

技术特征：
1.一种双功能hdac6抑制剂，其特征在于，所述双功能hdac6抑制剂的分子结构通式为：2.根据权利要求1所述的双功能hdac6抑制剂，其特征在于，所述双功能hdac6抑制剂对hsp90抑制活性剂量为98nm～821nm，对hdac6的抑制活性剂量为15.7nm～140.8nm。3.根据权利要求1所述的双功能hdac6抑制剂，其特征在于，r为下列分子式中的一种：4.根据权利要求1所述的双功能hdac6抑制剂，其特征在于，所述双功能hdac6抑制剂的分子结构通式中碳原子包括
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c以及
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c，氢原子包括1h、2h以及3h。5.一种根据权利要求1所述双功能hdac6抑制剂的合成方法，其特征在于，所述双功能hdac6抑制剂合成路线为：
6.根据权利要求5所述双功能hdac6抑制剂的合成方法，其特征在于，所述双功能hdac6抑制剂的合成方法具体包括：将化合物2,4二羟基苯甲酸甲酯、溴代烷、三氯化铝溶于装有100毫升无水二氯甲烷的玻璃耐压瓶中，在氩气保护条件下50℃搅拌反应；反应2小时后，再补加溴代烷；继续50℃搅拌反应12小时后，将反应液冰浴冷却至0℃，加入2m氢氧化钠中和至ph为7，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥；真空浓缩溶剂，柱层析纯化粗产物，得到第二中间体；将第二中间体，溶于20毫升无水dmf，加入无水碳酸钾，氩气保护状态下，加入溴苄，120℃搅拌反应12小时；反应结束后，冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥；干燥完成后，真空浓缩溶剂，柱层析纯化粗产物，得到第三中间体；将第三中间体溶于四氢呋喃，加入20毫升1m氢氧化锂水溶液和20毫升水，50℃搅拌反应12h；反应结束后，冷却至室温，加入1m盐酸水溶液中和至ph≈2，乙酸乙酯萃取3次，饱和氯化钠洗涤3次，无水硫酸钠干燥；干燥完成后，真空浓缩溶剂，得到第四中间体；将第四中间体，溶于无水二氯甲烷30毫升，加入1-羟基苯并三唑，第五中间体，冰浴冷却至0℃后，加入三乙胺，冰浴搅拌30分钟后转至室温，反应12小时；反应结束后，真空浓缩溶剂，柱层析纯化粗产物，得到第六中间体；将第六中间体，溶于无水二氯甲烷20毫升，冷却至-78℃后，加入1m三氯化硼二氯甲烷溶液，-78℃反应1小时，转入室温反应2小时；反应结束后，真空浓缩蒸干溶剂，加入甲醇洗涤，真空浓缩蒸干甲醇，反复3次，柱层析纯化粗产物(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得到第七中间体；将第七中间体，加入1m羟胺钾甲醇溶液20毫升，室温搅拌，反应3小时，反应结束后，真空浓缩蒸干溶剂，加水，加入1m盐酸中和至ph≈2，过滤得到粗产物，hplc纯化，得到终产物。7.根据权利要求5所述双功能hdac6抑制剂的合成方法，其特征在于，所述双功能hdac6抑制剂合成路线还包括：
所述双功能hdac6抑制剂合成路线还包括：
8.一种利用权利要求1～7任意一项所述双功能hdac6抑制剂制备吉西他滨前药，其特征在于，所述吉西他滨前药结构式为：9.根据权利要求8所述双功能hdac6抑制剂制备吉西他滨前药，其特征在于，所述吉西他滨前药给药剂量为5毫克/千克和10毫克/千克。10.一种利用权利要求8～9任意一项所述双功能hdac6抑制剂在制备用于治疗肺癌、乳腺癌、肝癌、软巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、囊性纤维化和肾纤维化药物中的应用。

技术总结
本发明属于医药学技术领域，公开了一种双功能HDAC6抑制剂、合成方法及应用。双功能HDAC6抑制剂对HDAC6显示出了强的选择性，且能够有效抑制HSP90的活性，抑制多种肿瘤细胞的增殖，对成纤维细胞的增值展现出了较好的抑制活性。本发明同时还提供了一种含有HDAC6抑制剂的吉西他滨前药，能够有效抑制多种癌细胞的增殖，活性强于吉西他滨本身。本发明每个化合物中所有的碳原子、氢原子包含了所有的同位素，例如C


技术研发人员：栾业鹏 李勇良 迟子玮 房溪溪
受保护的技术使用者：青岛大学
技术研发日：2022.02.26
技术公布日：2022/5/31