一种热响应磁性水凝胶、制备方法及其应用

1.本发明涉及磁性材料技术领域，具体涉及一种热响应磁性水凝胶、制备方法及其应用。


背景技术：

2.原发性肝癌(hcc)是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤之一，手术切除是针对早期肝癌治疗一线方案，手术切除肝癌治疗方案面临2个重要难题：
3.(1)原发性肝癌发病隐匿，早期无特异性症状，多数患者确诊时已属于病程中晚期。经动脉栓塞化疗(tace)是针对中晚期肝癌的一线治疗方案。以碘化油混合化疗药阿霉素(iodide@dox)和阿霉素洗脱微球(debdox)为栓塞剂实施tace可有效治疗hcc。iodide@dox为强流动性液态栓塞剂，血液清除快、无法长久栓塞。debdox固体颗粒栓子尺寸较大难以栓塞细小的hcc供养血管末端；(2)术后复发率高是手术切除肝癌治疗方案面临的另一大困难。肝癌切除后5年之内的复发率高达60％-70％，复发患者的死亡率几乎高达100％。全身性放射治疗和化学药物治疗对防止手术切除后肿瘤的复发能够起到一定的作用，但是放、化疗所引起的全身毒性对患者造成的伤害不容忽视。新型靶向药物和免疫药物的上市，为肝癌患者的术后治疗带来了新的希望和选择。但是，肝癌患者能否从中受益还需要进一步临床病案积累，极高的用药成本也使多数普通患者无法承受。
4.可剪切变稀水凝胶凭借优异的可注射性、力学可调控性和药物负载功能，具有开发成为新型栓塞剂和纳米材料局部递送载体的潜质。目前已报道水凝胶栓塞剂存在力学性能弱和功能单一的缺点。水凝胶力学强度较弱无法承受动脉内生理压力而易发生碎裂，凝胶碎片游弋到正常组织血管形成异位栓塞，单一栓塞化疗难以取得最佳疗效，需结合射频消融、
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i放射治疗等侵入式辅助疗法。这些治疗手段易引发正常肝组织放射性损伤或穿刺性出血。另外，肝脏质地柔软，血供丰富，拥有门静脉系统和肝动脉系统双重血液供应，肝癌手术切除面临切缘伤口大量出血的问题。大量出血会造成切缘伤口表面湿滑，需要水凝胶具有较强的软组织粘附能力。目前大多数报道针对肿瘤切缘治疗的水凝胶材料因无法满高粘附需求，难以真正应用于临床肝癌切除治疗。
5.磁热疗通过磁性材料在高频交变磁场(amf)下将磁能转换为热能，提高肿瘤部位组织温度(42℃以上)，达到诱导癌细胞凋亡的目的。磁感应热疗凭借无组织穿透深度、较高的肿瘤热杀伤效率、几乎无全身毒性、微创等优点成为当下肿瘤治疗领域的研究热点，被认为是一种具有巨大临床应用潜力的新兴肝癌治疗方法。
6.鉴于上述缺陷，本发明创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本发明。


技术实现要素：

7.本发明的目的在于解决现有水凝胶材料因功能单一、力学性能弱及粘附性能不足而无法同时兼顾肝癌介入栓塞治疗及术后防复发治疗的问题，提供了一种热响应磁性水凝胶、制备方法及其应用。
8.为了实现上述目的，本发明公开了一种热响应磁性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
9.s1：将聚乙二醇和三乙胺溶解在二氯甲烷中，通入氩气保护，得到混合溶液；
10.s2：将4-氰基-4-(苯基羰基硫基硫)戊酸-琥珀酰亚胺酯溶解在二氯甲烷后，逐滴加入混合溶液中，在室温下搅拌10～24h，所得产物在乙醚中沉降，真空干燥后得到大分子链转移剂；
11.s3：将步骤s2中得到的大分子链转移剂溶解在二氧六环中，然后加入温敏性单体、丙烯酸-n-琥珀酰亚胺酯、自由基引发剂，充分溶解，通入氩气保护，三次冻融循环后在50-90℃下反应24～48h，所得产物在乙醚中沉降三次，真空干燥后得到温敏性聚合物；
12.s4：将步骤s3中得到的温敏性聚合物溶解在二氯甲烷中，然后加入三乙胺和粘附官能团的小分子，充分溶解，通入氩气保护，在室温下反应12～48h，得到的产物在乙醚中沉降两次，真空干燥后获得温敏性共聚物；
13.s5：将二维纳米片材加入蒸馏水中，超声均匀分散后，加入聚苯乙烯硫酸钠、水合肼，在100℃下反应24～48h，所得产物经抽滤、冻干后，获得二维纳米片-聚苯乙烯硫酸钠复合物，将二维纳米片-聚苯乙烯硫酸钠复合物和乙酰丙酮铁加入三缩四乙二醇中，超声分散均匀，通入氩气保护，将溶液梯度升温至270-300℃，反应结束后离心并去除上清液，获得载铁纳米片水溶液；
14.s6：将步骤s4中得到的温敏性共聚物溶解在步骤s5中得到载铁纳米片水溶液中，即可获得热响应磁性水凝胶。
15.所述步骤s1中聚乙二醇、三乙胺、二氯甲烷的量分别为1～20g、1～10g、20～200ml。
16.所述步骤s2中4-氰基-4-(苯基羰基硫基硫)戊酸-琥珀酰亚胺酯和二氯甲烷的量分别为1～10g、5～20ml。
17.所述步骤s3中大分子链转移剂取、二氧六环、温敏性单体、丙烯酸-n-琥珀酰亚胺酯、自由基引发剂的量分别为0.1～1g、5～20ml、2～20g、1～10g、0.1～1g，所述温敏性单体为n-异丙基丙烯酰胺、n,n-二乙基-2-丙烯酰胺、n-正丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸聚乙二醇酯中的任意一种，所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异丁酸二甲酯、过氧化苯甲酰中的任意一种。
18.所述步骤s4中温敏性聚合物、二氯甲烷、三乙胺、带有粘附官能团的小分子的量分别为0.1～2g、10～40ml、0.1～2g、1～20g，所述带有粘附官能团的小分子为盐酸多巴胺或没食子酸。
19.所述步骤s5中二维纳米片材、蒸馏水、聚苯乙烯硫酸钠、水合肼、二维纳米片-聚苯乙烯硫酸钠复合物、乙酰丙酮铁、三缩四乙二醇的量分别为100～500mg、100～500ml、1～10g、100～500μl、50～200mg、10～20g、50～200ml，所述二维纳米片材为氧化石墨烯、云母、蒙脱土中的任意一种。
20.所述步骤s5冻干温度为-60℃。
21.所述步骤s5中梯度升温速率设置为5℃/min。
22.本发明还公开了采用上述制备方法制得的热响应磁性水凝胶以及这种热响应磁性水凝胶在辅助肝癌切除和术后防复发器材中的应用。
23.热响应磁性水凝胶包含了温敏性共聚物和载铁纳米片两种材料。其中温敏性共聚物赋予水凝胶体系热成胶性能和组织粘附性，载铁纳米片为热响应磁性水凝胶提供磁热性能。两种材料相复合制备出一种磁热性能优异、力学性能稳定并具有组织粘附性的新型热响应磁性水凝胶，实现了热响应磁性水凝胶介导的肝癌介入栓塞联合磁热疗及术后磁热防复发治疗。
24.本发明热响应磁性水凝胶具有优异的磁热性能、稳定的力学性能并具有良好的组织粘附性。
25.本发明热响应磁性水凝胶的应用，应用于各种原因导致的无法手术切除的原发性或转移性肝癌、或者患者不愿手术的小肝癌的介入栓塞治疗联合磁热疗，及可切除性原发性或转移性肝癌的术后防复发治疗。
26.与现有技术比较本发明的有益效果在于：
27.1、本发明所提供热响应磁性水凝胶磁热性能优异、力学性能稳定并具有组织粘附性。所述磁性热响应性水凝胶弥补了现有水凝胶栓塞剂功能单一、力学性能不足、血管内易碎裂的缺点，可借助机体温度实现血管内原位成胶并表现出稳定的血管内栓塞性能，实现了磁性热响应磁性水凝胶介导的肝癌介入栓塞联合磁热疗；同时具有软组织粘附性能，可用于肝癌术后局部磁热防复发治疗；
28.2、本发明所提供的热响应磁性水凝胶，制备方法简单，制备条件温和，生物安全性高，无污染，是一种安全性很高的材料，可作为临床医用水凝胶材料；
29.3、本发明所提供热响应磁性水凝胶，结构稳定，实用性强，具有较高的临床和市场应用潜力。
附图说明
30.图1为本发明实施例1所制备的热响应磁性水凝胶的(a)xrd图谱、(b)红外光谱、(c)储能模量、损耗模量随温度变化曲线图、(d)截面扫描电镜图(sem,zeiss supra 40,germany)、(e)扫描电镜能谱(eds,x-max,oxford)、(f)磁热升温曲线、(g)黏附猪皮、金属片及玻璃的照片、(h)对猪皮、金属片及玻璃的黏附强度图；
31.图2为本发明实施例1所制备的热响应磁性水凝胶及对照组的(a)大鼠肝脏止血过程图片、(b)大鼠肝脏失血量观察对比图、(c)大鼠肝脏失血量统计对比图、(d-e)与红细胞接触后的扫描图片；
32.图3为本发明实施例1所制备的热响应磁性水凝胶及对照组的(a)治疗肿瘤小鼠14天后的效果图、(b-c)处理后小鼠的侧热升温红外热像图及温度变化曲线图、(d)治疗肿瘤小鼠14天内的肿瘤复发率曲线图、(e)治疗肿瘤小鼠14天后的肿瘤质量及体积对比图；
33.图4为本发明实施例1所制备的热响应磁性水凝胶的(a)栓塞家兔耳缘动脉前后的照片和红外热像图、(b)兔耳氧合血红蛋白饱和度及栓塞区域温度变化曲线图、(c)对家兔vx2肝脏肿瘤供血动脉的栓塞动脉造影照片；
34.图5为本发明实施例1所制备的热响应磁性水凝胶的(a)腹腔镜下微创手术治疗vx2肝肿瘤模型过程图、(b)磁热治疗后的肝脏照片、(c-d)与对照组肿瘤的病理切片图片及肿瘤坏死因子对比图。
具体实施方式
35.以下结合附图，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。
36.实施例1
37.本实施例按如下步骤进行热响应磁性水凝胶的制备：
38.步骤1：取1.5g聚乙二醇(mw＝4000)和1g三乙胺溶解在20ml二氯甲烷中，通入氩气保护，将1.5g 4-氰基-4-(苯基羰基硫基硫)戊酸-琥珀酰亚胺酯溶解在10ml二氯甲烷中，通过滴液漏斗逐滴加入到上述溶液中，将溶液在室温下搅拌24小时，所得产物在乙醚中沉降三次，真空干燥后获得大分子链转移剂；
39.步骤2：将步骤1获得的所述大分子链转移剂取0.1g溶解在5ml 1,4-二氧六环中，放入至聚合瓶，然后加入5g n-异丙基丙烯酰胺、2g丙烯酸-n-琥珀酰亚胺酯、0.1g偶氮二异丁腈，充分溶解，通入氩气保护，在三次冻融循环后在78℃下反应24小时，所得产物在乙醚中沉降三次，真空干燥后获得温敏性聚合物；
40.步骤3：将步骤2获得的所述温敏性聚合物取1g溶解在10ml二氯甲烷中，然后加入0.5g三乙胺和2g带有盐酸多巴胺，充分溶解，通入氩气保护，在室温下反应16小时，所得产物在乙醚中沉降两次，真空干燥后获得温敏性共聚物(命名为ndp)；
41.步骤4：取100mg氧化石墨烯加入到100ml蒸馏水中，超声均匀分散后，加入2g聚苯乙烯硫酸钠、100μl水合肼，在100℃下反应24小时，所得产物经抽滤、冻干(冻干温度-60℃)后，获得石墨烯-聚苯乙烯硫酸钠复合物。取100mg石墨烯-聚苯乙烯硫酸钠复合物和10g乙酰丙酮铁加入到50ml三缩四乙二醇中，超声分散均匀，通入氩气保护，将溶液梯度升温至270℃(升温速率设置为5℃/min)。反应结束后离心并去除上清液，获得载铁石墨烯水溶液(命名为fg)；
42.步骤5：将步骤3获得的温敏性共聚物溶解在载铁石墨烯水溶液(载铁石墨烯浓度为10～100mg/ml)中，即可获得热响应磁性水凝胶(命名为ndp-fg)。
43.步骤5中，共聚物与载铁石墨烯水溶液的质量比为1:4。
44.为对比热响应磁性水凝胶的磁热性能，本实施例按如下方式制作对照组水凝胶：将步骤3获得的共聚物溶解在去离子水溶液中(共聚物与去离子水的质量比为1:4)，即获得对照组水凝胶(命名为ndp)。
45.图1(a)为本实施例所制备的热响应磁性水凝胶(ndp-fg)与载铁石墨烯(fg)的xrd图谱，可以看出ndp-fg在38
°
、57
°
和62
°
方向上的出现了三个较强的衍射峰，这与fe3o4纳米颗粒的(311)，(511)和(440)晶面衍射峰高度一致(jcpds no.19-0629)；图1(b)为ndp-fg和ndp的红外光谱图，可以看出ndp-fg水凝胶在波长为585cm-1
和1750cm-1
处出现了峰值，这是由于fg纳米片所携带的fe-o键和羧基形成的，证明了热响应磁性水凝胶(ndp-fg)的成功制备。图1(d-e)为热响应磁性水凝胶截面扫描电镜图及扫描电镜能谱，可以看出热响应磁性水凝胶为孔道结构，包含碳、氧、铁三种特征元素，且在热响应磁性水凝胶的原始溶液中铁元素分布均匀。
46.图1(c)为热响应磁性水凝胶的储能模量、损耗模量随温度变化变化曲线图，可以看出：随着温度的升高，在15℃左右ndp-fg表现出明显的相变行为，右溶液态转变为凝胶态，且随着温度的进一步升高，一直保持凝胶状态，表现出敏感的热响应性。
47.图1(f)为热响应磁性水凝胶和对照组水凝胶在交变磁场(amf)中的磁热升温曲线
图，可以看出ndf-fg在10分钟内温度从20℃升高到49℃，而ndp材料中没有观察到温度升高，表明热响应磁性水凝胶具有良好的磁热升温效果。
48.图1(g-h)为热响应磁性水凝胶对猪皮、金属片及玻璃的黏附照片及黏附强度图，可以看出热响应磁性水凝胶对有机/无机材料均具有良好的粘附性，为其在临床肝脏止血中的应用提供了有利的条件。
49.为测试热响应磁性水凝胶的肝脏止血性能，将成年雄性sd大鼠麻醉后露出腹部并用手术剪将腹部的毛剪至暴露出皮肤，经消毒处理后然后使用手术剪逐层打开皮肤，暴露出大鼠肝脏，使用手术刀轻轻的在肝脏表面划出伤口，待有血液从伤口中流出立即将热响应磁性水凝胶注射在出血部位，并拍摄记录。此外，本实施例设计了ndp水凝胶止血、临床使用的明胶海绵(gelfoam)止血、伤口不做任何处理(control)作为对照组。如图2(a-c)所示，热响应磁性水凝胶在止血速度及减少出血量上都要优于对照组。图2(d-e)为ndp-fg水凝胶及ndp水凝胶与红细胞接触后的扫描图片，可以看出ndp-fg与红细胞接触后会导致红细胞伪足向外伸展并相互交联，促使红细胞之间的聚集，从而加快凝血的过程，表明热响应磁性水凝胶具有良好的肝脏止血性能。
50.为测试热响应磁性水凝胶对肿瘤的磁热杀伤效果及抑制肿瘤复发能力，选取30只臀背部肿瘤体积约为100mm3的荷瘤小鼠进行实验。将小鼠麻醉后将小鼠肿瘤部位的皮肤切开，剥离并取出肿瘤块，然后在其中20只小鼠的肿瘤切除部位注射ndp-fg水凝胶(200μl)。作为实验对照组，将磷酸盐缓冲液(pbs，200μl)注射在剩余的10只小鼠肿瘤切除部位，随后将所有小鼠肿瘤切除部位的皮肤缝合。将10只注射ndp-fg水凝胶与注射pbs的小鼠置于交变磁场(amf)下处理15分钟，将所有小鼠在相同环境下培养14天，观察并记录小鼠肿瘤复发情况。在第14天时，将仍然存活的小鼠处死，取出肿瘤，记录肿瘤的重量并拍照。如图3(a)所示，ndp amf组小鼠在14天肿瘤仍未复发，其余两组小鼠肿瘤明显复发。如图3(b-c)所示，热响应磁性水凝胶在小鼠肿瘤切除部位温度能够升到45℃以上，能够有效地杀伤残余肿瘤组织。如图3(d)所示，热响应磁性水凝胶治疗后的小鼠在14天后肿瘤复发率仅为20％，其余两组小鼠肿瘤复发率均达到100％。如图3(e)所示，热响应磁性水凝胶治疗后的小鼠在14天后复发的肿瘤质量及体积远低于其余两组，表明热响应磁性水凝胶具有良好的磁热杀伤肿瘤效果及抑制肿瘤复发的能力。
51.为测试热响应磁性水凝胶动脉栓塞效果，本实施例按如下方法设计兔耳缘动脉栓塞实验：将ndp-fg水凝胶(0.2ml)注射到麻醉后的家兔的耳缘动脉内，并在设定好的时间点(0天，1天，3天，7天)对被栓塞兔耳进行拍照记录，并采用便携式血氧测试仪(yu well.china)和红外热成像仪(fluke-ti400)对被栓塞兔耳进行血氧浓度和温度测试。图4(a)为栓塞家兔耳缘动脉前后的照片和红外热像图，可以看出栓塞7天后，兔耳栓塞部位温度明显降低且出现溃烂。图4(b)为栓塞家兔耳缘动脉部位的血氧浓度及温度变化曲线图，可以看出栓塞区域温度及血氧浓度远低于正常的参数范围，表明热响应磁性水凝胶对兔耳缘动脉具有较好的栓塞作用。
52.为进一步测试热响应磁性水凝胶对原发性肝癌动脉血管的栓塞效果，本实施例按如下方法设计新西兰大白兔肝癌肿瘤动脉栓塞实验：将肝脏长有vx2肿瘤的新西兰大白兔麻醉后使用无菌的外科手术器械对其进行股动脉分离，在血管减影造影(dsa)的辅助下将介入微导管引入到vx2肿瘤供血动脉部位，将ndp-fg溶液(0.1ml)通过微导管注射到vx2肿
瘤供血动脉部位，并观察栓塞效果。图4(c)为热响应磁性水凝胶对家兔vx2肝脏肿瘤供血动脉的栓塞动脉造影照片，可以看出在肿瘤供血动脉中可以清楚地观察到ndp-fg水凝胶，二次血管造影显示肿瘤部位因造影剂不能到达而无法成像。另外，非靶动脉因血流改变(偏离栓塞区)而发生造影剂回流。这些结果证实肿瘤周围的供血血管被水凝胶完全阻塞，表明热响应磁性水凝胶具有经动脉栓塞治疗肝癌的潜力。
53.为测试热响应磁性水凝胶对原发性肝癌切除后的防复发效果，本实施例按如下方法设计新西兰大白兔肝癌肿瘤切除热疗实验：如图5(a)所示，将肝脏长有vx2肿瘤的新西兰大白兔麻醉后在腹腔镜引导下切除肿瘤，随后将ndp-fg水凝胶涂覆于肿瘤切除区域，在切除手术完成后接受磁热治疗。如图5(b)所示，在治疗15天后将肝脏取出，未见肿瘤复发症状。图5(c-d)为未治疗肝癌区域与治疗后肝癌切除区域组织染色h&e切片和荧光染色切片(tnfα)及tnfα定量分析对比图，结果表明与未治疗肝癌相比，治疗后肝癌切除区域未发现明显正常肝癌细胞并出现较多的tnfα(肿瘤坏死因子)阳性表达。上述结果证明，热响应磁性水凝胶在交变磁场下可明显抑制肝癌切除后复发。
54.实施例2
55.本实施例按如下步骤制能够用于多模式治疗肝癌的热响应磁性水凝胶：
56.步骤1：取10g聚乙二醇(mw＝4000)和5g三乙胺溶解在100ml二氯甲烷中，通入氩气保护。将40g4-氰基-4-(苯基羰基硫基硫)戊酸-琥珀酰亚胺酯溶解在10ml二氯甲烷中，通过滴液漏斗逐滴加入到上述溶液中，将溶液在室温下搅拌12小时，所得产物在乙醚中沉降三次，真空干燥后获得大分子链转移剂；
57.步骤2：将步骤1获得的所述大分子链转移剂取0.2g溶解在5ml 1,4-二氧六环中，放入至聚合瓶，然后加入10g n-正丙基丙烯酰胺、50g丙烯酸-n-琥珀酰亚胺酯、0.1过氧化苯甲酰等，充分溶解，通入氩气保护，在三次冻融循环后在78℃下反应24小时，所得产物在乙醚中沉降三次，真空干燥后获得温敏性聚合物；
58.步骤3：将步骤2获得的所述温敏性聚合物取5g溶解在30ml二氯甲烷中，然后加入1g三乙胺和10g没食子酸等，充分溶解，通入氩气保护，在室温下反应12小时，所得产物在乙醚中沉降两次，真空干燥后获得温敏性共聚物；
59.步骤4：取200mg云母加入到200ml蒸馏水中，超声均匀分散后，加入10g聚苯乙烯硫酸钠、500μl水合肼，在100℃下反应24小时，所得产物经抽滤、冻干(冻干温度-60℃)后，获得云母-聚苯乙烯硫酸钠复合物。取200mg云母-聚苯乙烯硫酸钠复合物和20g乙酰丙酮铁加入到200ml三缩四乙二醇中，超声分散均匀，通入氩气保护，将溶液梯度升温至270℃(升温速率设置为5℃/min)。反应结束后离心并去除上清液，获得载铁云母片水溶液；
60.步骤5：将步骤3获得的温敏性共聚物溶解在载铁云母片水溶液(载铁云母片浓度为100mg/ml)中，即可获得热响应磁性水凝胶。
61.步骤5中，共聚物与载铁云母片水溶液的质量比为1:6。
62.经x射线衍射(philips x'pert pro super x-ray diffractometer)和扫描电镜能谱(eds,x-max,oxford)证明，本实施例所制备的热响应磁性水凝胶含有碳、氧、铁三种特征元素。经模量测试证明本实施例所制备的热响应磁性水凝胶具有良好的温度响应性。经磁热升温测试证明本实施例所制备的热响应磁性水凝胶具有良好的磁热升温效果。经黏附实验及大鼠肝脏止血实验证明本实施例所制备的热响应磁性水凝胶具有良好的组织黏附
性及肝脏止血效果。经小鼠肿瘤切除实验证明本实施例所制备的热响应磁性水凝胶具有良好的肿瘤杀伤及抑制肿瘤复发的能力。经新西兰兔肝癌肿瘤动脉栓塞实验证明本实施例所制备的热响应磁性水凝胶具有经动脉栓塞治疗肝癌的潜力。
63.实施例3
64.本实施例按如下步骤制备热响应磁性水凝胶：
65.步骤1：取1.5g聚乙二醇(mw＝4000)和1g三乙胺溶解在20ml二氯甲烷中，通入氩气保护。将1.5g4-氰基-4-(苯基羰基硫基硫)戊酸-琥珀酰亚胺酯溶解在10ml二氯甲烷中，通过滴液漏斗逐滴加入到上述溶液中，将溶液在室温下搅拌24小时，所得产物在乙醚中沉降三次，真空干燥后获得大分子链转移剂；
66.步骤2：将步骤1获得的所述大分子链转移剂取0.1g溶解在5ml1,4-二氧六环中，放入至聚合瓶，然后加入5g n-异丙基丙烯酰胺、2g丙烯酸-n-琥珀酰亚胺酯、0.1g偶氮二异丁腈，充分溶解，通入氩气保护，在三次冻融循环后在40℃下反应48小时，所得产物在乙醚中沉降一次，真空干燥后获得温敏性聚合物；
67.步骤3：将步骤2获得的所述温敏性聚合物取5g溶解在20ml二氯甲烷中，然后加入2g三乙胺和10g没食子酸等，充分溶解，通入氩气保护，在室温下反应36小时，所得产物在乙醚中沉降两次，真空干燥后获得温敏性共聚物；
68.步骤4：将步骤3获得的温敏性共聚物溶解在去离子水溶液中，即可获得温敏性共聚物溶液。
69.步骤4中，共聚物与去离子水的质量比为1:4。
70.经温敏性测试证明，本实施例所制备的温敏性共聚物溶液在温度升高至20℃时不能转变为凝胶态，温度进一步升高仍然保持溶液态，表明温敏性聚合物的合成温度在低于50-90℃时，聚合效率低，不能有效合成温敏性聚合物。
71.实施例4
72.本实施例按如下步骤制备热响应磁性水凝胶：
73.步骤1：取5g聚乙二醇(mw＝4000)和5g三乙胺溶解在100ml二氯甲烷中，通入氩气保护。将5g4-氰基-4-(苯基羰基硫基硫)戊酸-琥珀酰亚胺酯溶解在10ml二氯甲烷中，通过滴液漏斗逐滴加入到上述溶液中，将溶液在室温下搅拌24小时，所得产物在乙醚中沉降三次，真空干燥后获得大分子链转移剂；
74.步骤2：将步骤1获得的所述大分子链转移剂取0.5g溶解在20ml 1,4-二氧六环中，放入至聚合瓶，然后加入10g n,n-二乙基-2-丙烯酰胺、5g丙烯酸-n-琥珀酰亚胺酯、0.2g偶氮二异丁酸二甲酯，充分溶解，通入氩气保护，在三次冻融循环后在60℃下反应24小时，所得产物在乙醚中沉降三次，真空干燥后获得温敏性聚合物；
75.步骤3：将步骤2获得的所述温敏性聚合物取1g溶解在20ml二氯甲烷中，然后加入0.2g三乙胺和10g盐酸多巴胺，充分溶解，通入氩气保护，在室温下反应24小时，所得产物在乙醚中沉降两次，真空干燥后获得温敏性共聚物；
76.步骤4：取10g乙酰丙酮铁加入到100ml三缩四乙二醇中，超声分散均匀，通入氩气保护，将溶液梯度升温至270℃(升温速率设置为5℃/min)。反应结束后离心并去除上清液，获得氧化铁纳米颗粒水溶液；
77.步骤5：将步骤3获得的温敏性共聚物溶解在氧化铁纳米颗粒水溶液(浓度为20mg/
ml)中，即可获得热响应磁性水凝胶。
78.步骤5中，共聚物与氧化铁纳米颗粒的质量比为1:5。
79.经观察凝胶形态证明，本实施例所制备的热响应磁性水凝胶中铁纳米颗粒分散不均匀，经磁热升温测试证明本实施例所制备的热响应磁性水凝胶在交变磁场下升温效果不明显。
80.以上所述仅为本发明的较佳实施例，对本发明而言仅仅是说明性的，而非限制性的。本专业技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效，但都将落入本发明的保护范围内。