3,6-二氨基-哒嗪-3-基衍生物、含有它们的药物组合物及其作为促凋亡剂的用途的制作方法

3,6-二氨基-哒嗪-3-基衍生物、含有它们的药物组合物及其作为促凋亡剂的用途
发明领域
1.本发明涉及3,6-二氨基-哒嗪-3-基衍生物、含有它们的药物组合物和它们作为促细胞凋亡剂的用途。本发明的化合物抑制bcl-xl蛋白的活性，并且可能在癌症、免疫和自身免疫疾病的治疗中是令人感兴趣的。


背景技术：

2.细胞凋亡(程序性细胞死亡)是一种进化上保守的途径，对于组织稳态、发育和受损细胞的清除至关重要。细胞凋亡的失调促成人类疾病，包括恶性肿瘤、神经变性病症、免疫系统疾病和自身免疫疾病(hanahan和weinberg，cell.2011mar 4；144(5):646-74；marsden和strasser，annu rev immunol.2003；21:71-105；vaux和flavell，curr opinimmunol.2000dec；12(6):719-24)。逃避细胞凋亡被认为是癌症的标志，参与肿瘤的发展以及持续的肿瘤扩张和对抗癌治疗的抗性(hanahan和weinberg，cell.2000jan 7；100(1):57-70)。
3.bcl-2蛋白家族包含细胞存活的关键调节剂，其可抑制(例如bcl-2、bcl-xl、mcl-1)或促进(例如bad、bax)细胞凋亡(gross等，genes dev.1999aug 1；13(15):1899-911；youle和strasser，nat.rev.mol.cell biol.2008jan；9(1):47-59)。
4.在面临应激刺激时，细胞是存活还是经历凋亡取决于促进细胞死亡的bcl-2家族成员与促进细胞存活的家族成员之间的配对程度。在很大程度上，这些相互作用涉及促凋亡家族成员的bcl-2同源性3(bh3)结构域对接到促存活成员表面上的沟中。bcl-2同源性(bh)结构域的存在定义了bcl-2家族的成员，根据蛋白质中存在的特定bh结构域，将其分为三个主要的组。bcl-2、bcl-xl和mcl-1等促存活成员含有bh结构域1-4，而凋亡过程中线粒体外膜透化的促凋亡效应子bax和bak含有bh结构域1-3(youle和strasser，nat.rev.mol.cell biol.2008jan；9(1):47-59)。
5.bcl-2家族的存活成员的过表达是癌症的标志，并且已经表明这些蛋白在肿瘤发展、维持和对抗癌疗法的抗性中起重要作用(czabotar等，nat.rev.mol.cell biol.2014jan；15(1):49-63)。bcl-xl(也称为bcl2l1，来自bcl2-like 1)在癌症中频繁扩增(beroukhim等，nature 2010feb 18；463(7283):899-905)，并且已经显示其表达与对一组代表性癌细胞系(nci-60)中超过120种抗癌治疗分子的敏感性呈负相关(amundson等人，cancer res.2000nov 1；60(21):6101-10)。
6.此外，使用转基因敲除小鼠模型和bcl-2家族成员的转基因过表达的一些研究突出了这些蛋白质在免疫系统疾病和自身免疫疾病中的重要性(综述参见merino等人，apoptosis 2009apr；14(4):570-83.doi:10.1007/s10495-008-0308-4.pmid:19172396)。bcl-xl在t细胞区室中的转基因过表达导致对糖皮质激素、g-辐射和cd3交联诱导的凋亡的抗性，这表明转基因bcl-xl过表达可以减少静息和活化t细胞中的凋亡(droin等，biochim biophys acta 2004mar 1；1644(2-3):179-88.doi:10.1016/
j.bbamcr.2003.10.011.pmid:14996502)。在患者样品中，已经观察到抗细胞凋亡bcl-2家族蛋白的持续或高表达(pope等，nat rev immunol.2002jul；2(7):527-35.doi:10.1038/nri846.pmid:12094227)。特别地，从类风湿性关节炎患者的关节分离的t细胞表现出bcl-xl表达增加并且对自发性细胞凋亡有抗性(saln等，j clin invest.1997feb 1；99(3):439-46.doi:10.1172/jci119178.pmid:9022077)。bh3模拟物的使用也显示了在免疫系统疾病和自身免疫疾病的临床前模型中的益处。用abt-737(bcl-2、bcl-xl和bcl-w抑制剂)处理导致体外淋巴细胞增殖的有效抑制。重要的是，在关节炎和狼疮动物模型中用abt-737治疗的小鼠显示出疾病严重程度的显著降低(bardwell等人，j clin invest.1997feb 1；99(3):439-46.doi:10.1172/jci119178.pmid:9022077)。此外，已经显示abt-737在体外预防同种异体t-细胞活化、增殖和细胞毒性，并且在皮肤移植后以对淋巴样细胞的高选择性抑制同种异体t-细胞和b-细胞应答(cippa等，transpl int.2011jul；24(7):722-32.doi:10.1111/j.1432-2277.2011.01272.x.epub 2011may 25.pmid:21615547)。
7.上述发现推动了称为bh3模拟物的一类新药的发现和开发。这些分子能够破坏bcl-2家族的促凋亡成员和抗凋亡成员之间的相互作用，并且是细胞凋亡的有效诱导物。这类新药包括bcl-2、bcl-xl、bcl-w和mcl-1的抑制剂。所记载的第一bh3模拟物是abt-737和abt-263，其靶向bcl-2、bcl-xl和bcl-w(park等，j.med.chem.2008nov 13；51(21):6902-15；roberts等，j.clin.oncol.2012feb 10；30(5):488-96)。此后，还发现了bcl-2的选择性抑制剂(abt-199和s55746-souers等，nat med.2013feb；19(2):202-8；casara等，oncotarget 2018apr 13；9(28):20075-20088)、bcl-xl的选择性抑制剂(a-1155463和a-1331852-tao等，acs med chem lett.2014aug 26；5(10):1088-93；leverson等，sci transl med.2015mar 18；7(279):279ra40)和mcl-1的选择性抑制剂(a-1210477、s63845、s64315、amg-176和azd-5991-leverson等，cell death dis.2015jan 15；6:e1590；kotschy等，nature 2016,538,477-482；maragno等，aacr 2019,poster#4482；kotschy等，wo 2015/097123；caenepeel等，cancer discov.2018dec；8(12):1582-1597；tron等，nat.commun.2018dec 17；9(1):5341)。现已批准选择性bcl-2抑制剂abt-199用于以联合疗法治疗cll和aml患者，而其它抑制剂仍处于临床前或临床开发中。在临床前模型中，abt-263已在若干血液学恶性肿瘤和实体瘤中显示活性(shoemaker等人，clin.cancer res.2008jun 1；14(11):3268-77；ackler等人，cancer chemother.pharmacol.2010oct；66(5):869-80；chen等人，mol.cancer ther.2011dec；10(12):2340-9)。在临床研究中，abt-263在淋巴恶性肿瘤中显示客观的抗肿瘤活性(wilson等，lancet oncol.2010dec；11(12):1149-59；roberts等，j.clin.oncol.2012feb 10；30(5):488-96)，并且正在与几种疗法联合研究其在实体瘤中的活性。选择性bcl-xl抑制剂a-1155463或a-1331852在t-all(t-细胞急性成淋巴细胞白血病)和不同类型实体瘤的临床前模型中显示体内活性(tao等，acs med chem lett.2014aug 26；5(10):1088-93；leverson等，sci.transl.med.2015mar 18；7(279):279ra40)。mcl-1选择性抑制剂在临床前模型中已在若干类型的血液细胞恶性肿瘤中显示出有希望的体内活性，并且其中三种(s64315、amg176和azd5991)目前正在临床试验中进行研究(yang等，eur.j.med.chem.2019may 8；177:63-75)。因此，bh3模拟物代表了在肿瘤学以及免疫和自身免疫疾病领域开发新疗法的高度有吸引力的途径。特别地，需要选择性抑制bcl-xl蛋白的小分子。本发明满足了这种需要。
8.发明概述
9.本发明提供了如下定义的式(i)的有效的选择性bcl-xl抑制剂。我们已经证实这些化合物能够在体内诱导癌细胞的凋亡，从而触发小鼠中的肿瘤消退。基于它们的促凋亡特性，本发明的化合物可用于治疗涉及凋亡失调的病理，例如癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。此外，这些化合物在小鼠中耐受良好，在用有效剂量治疗后没有临床相关的体重减轻，表明在癌症治疗中使用这些bcl-xl靶向小分子具有可能的治疗余量。与之前描述的bcl-xl在调节血小板寿命中的作用一致(zhang等，cell death differ.2007may；14(5):943-51；mason等，cell.2007mar 23；128(6):1173-86)，我们观察到在用这些抑制剂处理小鼠后循环血小板的数量减少，在处理停止后恢复。考虑到对血小板存活的这种作用，本发明的bcl-xl抑制剂也可用于治疗特征在于血小板活性过度或失调的疾病或病症，例如血栓形成前病症。
10.发明详述
11.在第一个实施方案(e1)中，本发明提供了式(i)的化合物：
[0012][0013]
其中：
[0014]
◆
r1和r2彼此独立地选自：氢；任选地被羟基或c
1-c6烷氧基取代的直链或支链的c
1-c6烷基；c
3-c6环烷基；三氟甲基；直链或支链的c
1-c6亚烷基-杂环烷基，其中的杂环烷基任选地被直链或支链的c
1-c6烷基取代；
[0015]
或者r1和r2与携带它们的碳原子一起形成c
3-c6亚环烷基，
[0016]
◆
r3代表选自下列的基团：氢；c
3-c6环烷基；直链或支链的c
1-c6烷基；-x
1-nrarb；-x
1-n

rarbrc；-x
1-o-rc；-x
1-coorc；-x
1-po(oh)2；-x
1-so2(oh)；-x
1-n3和
[0017]
◆
ra和rb彼此独立地选自：氢；杂环烷基；-so
2-苯基，其中的苯基可被直链或支链的c
1-c6烷基取代；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链的c
1-c6烷基；c
1-c6亚烷基-so2oh；c
1-c6亚烷基-so2o-；c
1-c6亚烷基-cooh；c
1-c6亚烷基-po(oh)2；c
1-c6亚烷基-nrdre；c
1-c6亚烷基-n

rdrerf；c
1-c6亚烷基-苯基，其中的苯基可被c
1-c6烷氧基取代；
[0018]
如下基团：
[0019][0020]
或者ra和rb与携带它们的氮原子一起形成环b1；
[0021]
或者ra、rb和rc与携带它们的氮原子一起形成桥接的c
3-c8杂环烷基，
[0022]
◆
rc、rd、re、rf彼此独立地代表氢或直链或支链的c
1-c6烷基，
[0023]
或者rd和re与携带它们的氮原子一起形成环b2，
[0024]
或者rd、re和rf与携带它们的氮原子一起形成桥接的c
3-c8杂环烷基，
[0025]
◆
het1代表选自下列的基团：
[0026][0027]
◆
het2代表选自下列的基团：
[0028][0029]
◆
a1是
–
nh-、-n(c
1-c3烷基)、o、s或se，
[0030]
◆
a2是n、ch或c(r5)，
[0031]
◆
g选自：
[0032]-c(o)or
g3
、-c(o)nr
g1rg2
、-c(o)r
g2
、-nr
g1
c(o)r
g2
、-nr
g1
c(o)nr
g1rg2
、-oc(o)nr
g1rg2
、-nr
g1
c(o)or
g3
、-c(＝nor
g1
)nr
g1rg2
、-nr
g1
c(＝ncn)nr
g1rg2
、-nr
g1
s(o)2nr
g1rg2
、-s(o)2r
g3
、-s(o)2nr
g1rg2
、-nr
g1
s(o)2r
g2
、-nr
g1
c(＝nr
g2
)nr
g1rg2
、-c(＝s)nr
g1rg2
、-c(＝nr
g1
)nr
g1rg2
、卤素、-no2和-cn，其中：
[0033]-r
g1
和r
g2
在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1至3个卤原子取代的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、苯基和-(ch2)
1-4-苯基；
[0034]-r
g3
选自任选地被1至3个卤原子取代的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环
烷基、苯基和-(ch2)
1-4-苯基；或者
[0035]rg1
和r
g2
与它们均与之连接的原子一起形成c
3-c8杂环烷基；或者替代地，g选自：
[0036][0037]
其中r
g4
选自任选地被1至3个卤原子取代的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基和c
3-c6环烷基，
[0038]
◆
r4代表氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基基团，
[0039]
◆
r5代表选自下列的基团：任选地被1至3个卤原子取代的c
1-c6烷基；c
2-c6烯基；c
2-c6炔基；卤素或
–
cn，
[0040]
◆
r6代表选自下列的基团：
[0041]
氢；
[0042]-c
2-c6烯基；
[0043]-x
2-o-r7；
[0044][0045]-x
2-nso
2-r7；
[0046]-c＝c(r9)-y
1-o-r7；
[0047]c3-c6环烷基；
[0048]
任选地被羟基取代的c
3-c6杂环烷基；
[0049]c3-c6亚环烷基-y
2-r7；
[0050]c3-c6亚杂环烷基-y
2-r7，
[0051]
任选地被直链或支链的c
1-c6烷基取代的亚杂芳基-r7，
[0052]
◆
r7代表选自下列的基团：直链或支链的c
1-c6烷基；(c
3-c6)亚环烷基-r8；或
po(oh)2；c
1-c6亚烷基-nr’d
r’e
；c
1-c6亚烷基-n

r’d
r’e
r’f
；c
1-c6亚烷基-o-c
1-c6亚烷基-oh；c
1-c6亚烷基-苯基，其中的苯基可被羟基或c
1-c6烷氧基取代；
[0065]
如下基团：
[0066][0067]
或者r’a
和r’b
与携带它们的氮原子一起形成环b3，
[0068]
或者r’a
、r’b
和r’c
与携带它们的氮原子一起形成桥接的c
3-c8杂环烷基，
[0069]
◆
r’c
、r’d
、r’e
、r’f
彼此独立地代表氢或直链或支链的c
1-c6烷基，
[0070]
或者r’d
和r’e
与携带它们的氮原子一起形成环b4，
[0071]
或者r’d
、r’e
和r’f
与携带它们的氮原子一起形成桥接的c
3-c8杂环烷基，
[0072]
◆
y1代表直链或支链的c
1-c4亚烷基，
[0073]
◆
y2代表键、-o-、-o-ch
2-、-o-co-、-o-so
2-、-ch
2-、-ch
2-o、-ch
2-co-、-ch
2-so
2-、-c2h
5-、-co-、-co-o-、-co-ch
2-、-co-nh-ch
2-、-so
2-、-so
2-ch
2-、-nh-co-、-nh-so
2-，
[0074]
◆
m＝0、1或2，
[0075]
◆
p＝1、2、3或4，
[0076]
◆
b1、b2、b3和b4彼此独立地代表c
3-c8杂环烷基，该基团可以：(i)是单环或二环基团，其中的二环基团包括稠环、桥环或螺环环系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下列的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链的c
1-c6烷基、羟基、
–
nh2、氧代或哌啶基，
[0077]
还应理解：
[0078]
‑“
芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基，
[0079]
‑“
杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任何单环或二环基团，具有至少一个芳族部分并含有1至4个选自氧、硫和氮(包括季氮)的杂原子，
[0080]
‑“
环烷基”是指含有3至10个环成员的任何单环或二环非芳族碳环基团，其可包括稠环、桥环或螺环系统，
[0081]
‑“
杂环烷基”是指由3至10个环成员组成的任何单环或二环非芳族碳环基团，其含有1至3个选自氧、硫、so、so2和氮的杂原子，应理解为该二环基团可以是稠合的或螺型的，
[0082]-杂亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基是指二价杂芳基、环烷基和杂环烷基，其对映体和非对映体、及其与可药用酸或碱的加成盐。
[0083]
在可药用酸中，可以提及但不意味着任何限制的是，盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸和樟脑酸。
[0084]
在可药用碱中，可以提及但不意味着任何限制的是，氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和叔丁胺。
[0085]
本文描述了本发明的进一步列举的实施方案(e)。将认识到，在每个实施方案中指定的特征可以与其他指定的特征组合以提供本发明的进一步的实施方案。
[0086]
e2.根据e1所述的化合物，其中het1代表：
[0087][0088]
e3.根据e1或e2所述的化合物，其中r1代表甲基并且r2代表氢原子。
[0089]
e4.根据e1或e2所述的化合物，其中r1和r2均代表甲基或均代表氢原子。
[0090]
e5.根据e1或e2所述的化合物，其中r1或r2代表任选地被羟基或c
1-c6烷氧基取代的直链或支链的c
1-c6烷基，优选选自如下基团：甲基、甲氧基甲基、羟基甲基、乙基和丙-2-基。
[0091]
e6.根据e1或e2所述的化合物，其中r1或r2代表c
3-c6环烷基，优选环丙基。
[0092]
e7.根据e1或e2所述的化合物，其中r1代表三氟甲基。
[0093]
e8.根据e1或e2所述的化合物，其中r2代表直链或支链的c
1-c6亚烷基-杂环烷基，优选(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基。
[0094]
e9.根据e1或e2所述的化合物，其中r1和r2与携带它们的碳原子一起形成环己烯或环戊烯基团。
[0095]
e10.根据e1至e9任意一项所述的化合物，其中r3代表氢原子或甲基。
[0096]
e11.根据e1至e9任意一项所述的化合物，其中r3代表-x
1-po(oh)2、-x
1-so2(oh)、-x
1-nrarb；-x
1-n

rarbrc，其中ra或rb，或者二者同时，代表选自下列的基团：c
1-c6亚烷基-so2oh、c
1-c6亚烷基-so2o-和c
1-c6亚烷基-po(oh)2。
[0097]
e12.根据e1至e9任意一项所述的化合物，其中r8代表-nr’a
r’b
；-n

r’a
r’b
r’c
；-nh-x’2-n

r’a
r’b
r’c
，其中r’a
和r’b
，或者二者同时，代表选自c
1-c6亚烷基-so2oh和c
1-c6亚烷基-po(oh)2的基团。
[0098]
e13.根据e1至e9任意一项所述的化合物，其中r3代表选自下列的基团：乙基、丙基；2-甲氧基-乙基、2-(吗啉-4-基)乙基、3-(吗啉-4-基)丙基、3-二乙基氨基-丙基、3-甲氧基-丙基、3-羟基-丙基、3,4-二羟基-丁基、4-甲氧基-3-羟基-丁基、4-羟基-3-甲氧基-丁基、2,3-二羟基-丙基、4,5-二羟基-戊基、4-羟基-丁基、3-羟基-2-吗啉代-丙基、5-羟基-4-甲氧基-戊基、5-吗啉代-4-羟基-戊基、3-羟基-2-甲氧基-丙基、5-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-羟基-戊基、5-羟基-戊基、5-甲氧基-4-羟基-戊基、5-(二甲基氨基)-4-羟基-戊基、4-羟基-5-(三甲基铵基)戊基、5-[3-磺酸根-丙基-二甲基-铵基]-4-羟基-戊基、4-羟基-5-(甲基氨基)戊基、3-羧基-丙基、5-[甲基(4-哌啶基)氨基]戊基、5-(2-吗啉代乙基氨基)戊基、5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基氨基)戊基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基氨基)丁基、4-羟基-5-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基]戊基、5-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-4-羟基-戊基、5-(4-氨基-1-哌啶基)-4-羟基-戊基、4-羟基-5-哌嗪-1-基-戊基、5-[2-(1-哌啶基)乙基氨基]戊基、4-(4-氨基-1-哌啶基)丁基、4-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]丁基、5-(4-氨基-1-哌啶基)戊基、4-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基]丁基、4-(2-吗啉代乙
基氨基)丁基、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基氨基)丁基、4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]丁基、5-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]戊基、4-哌嗪-1-基丁基、4-(甲基氨基)丁基、5-哌嗪-1-基戊基、5-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基、5-氨基戊基、4-氨基丁基、5-(甲基氨基)戊基、5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]戊基、4-羟基-5-[甲基(2-膦酰基乙基)氨基]戊基、6-(二甲基氨基)己基、3-(二甲基氨基)丙基、2-(三甲基铵基)乙基、3-(三甲基铵基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、4-(二甲基氨基)丁基、5-[3-磺酸根-丙基-二甲基-铵基]戊基、4-(三甲基铵基)丁基、4-羟基-5-奎宁环-1-正离子-1-基-戊基、4-羟基-5-(1-氮杂-4-氮正离子杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)戊基、4-羟基-5-(4-甲基吗啉-4-正离子-4-基)戊基、5-(三甲基铵基)戊基、4-羟基-5-(1-甲基哌啶-1-正离子-1-基)戊基、5-(1,4-二甲基哌嗪-1-正离子-1-基)-4-羟基-戊基、6-(三甲基铵基)己基、5-[3-羟基丙基(二甲基)铵基]戊基、5-[2-羟基乙基(二甲基)铵基]戊基、5-[羧基甲基(二甲基)铵基]戊基、5-[羧基甲基(二甲基)铵基]戊基、3-膦酰基丙基、3-[3-磺酸根-丙基-二甲基-铵基]丙基、3-磺酸基丙基、4-磺酸基丁基、4-膦酰基丁基、4-羧基丁基、3-氨基丙基、3-叠氮基丙基、戊-4-炔-1-基、4-氨基丁基、4-叠氮基丁基、己-5-炔-1-基、5-叠氮基戊基。
[0099]
e14.根据e1至e13任意一项所述的化合物，其中het2代表：
[0100][0101]
e15.根据e1至e13任意一项所述的化合物，其中het2代表：
[0102][0103]
e16.根据e14或e15所述的化合物，其中r6代表氢原子。
[0104]
e17.根据e14所述的化合物，其中r6代表
–
x
2-o-r7基团，其中x2是亚丙基。
[0105]
e18.根据e17所述的化合物，其中r7代表如下基团：
[0106][0107]
e19.根据e17所述的化合物，其中r7代表如下基团：
[0108][0109]
e20.根据e17所述的化合物，其中r7代表如下基团：
[0110][0111]
e21.根据e18至e20任意一项所述的化合物，其中r8代表nr’a
r’b
。
[0112]
e22.根据e18至e20任意一项所述的化合物，其中r8代表选自下列的基团：二甲基氨基、甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基、(2-羟基乙基)(甲基)氨基、4-吗啉基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基、羟基、二(3-磺酸基丙基)氨基、3-磺酸基丙基氨基、甲基(3-磺酸基丙基)氨基、甲基(对甲苯磺酰基)氨基、(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基和：
[0113][0114]
e23.根据e18至e20任意一项所述的化合物，其中r8代表选自下列的基团：3-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基丙基(甲基)氨基、[(3s)-3,4-二羟基丁基]-甲基-氨基、3-羟基丙基氨基、[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基、4-羟基丁基(甲基)氨基、[(3r)-3,4-二羟基丁基]-甲基-氨基、4-羟基丁基氨基、[(3r)-3,4-二羟基丁基]氨基。
[0115]
e24.根据e17所述的化合物，其中r7代表：
[0116][0117]
其中r
11
选自二甲基氨基甲酰基、3-(二甲基氨基)丙基、3-(甲基氨基)丙基、3-(甲基氨基)丙基。
[0118]
e25.根据e14所述的化合物，其中r6代表c
3-c6亚杂环烷基-y
2-r7，其中的亚杂环烷基选自：
[0119][0120]
e26.根据e25所述的化合物，其中r7选自：甲基、甲基乙基、叔丁基、2-甲基丙基和苯基，优选苯基。
[0121]
e27.根据e14或e15所述的化合物，其中r6代表-c＝c(r9)-y
1-o-r7，其中y1是亚甲基。
[0122]
e28.根据e14或e15所述的化合物，其中r6代表：
[0123][0124]
e29.根据e28所述的化合物，其中r7代表选自下列的基团：
[0125][0126]
其中r8代表-o-x’2-nr’a
r’b
或-x’2-nr’a
r’b
，优选-o-x’2-nr’a
r’b
。
[0127]
e30.根据e28所述的化合物，其中r7代表选自下列的基团：
[0128][0129]
其中r8代表选自下列的基团：氢、2-(甲基氨基)乙氧基和：
[0130][0131]
e31.根据e28所述的化合物，其中r7代表选自下列的基团：
[3-[2-氟-4-[3-[甲基(3-磺酸基丙基)氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0147]-5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0148]-5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-环丙基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0149]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-4-羟基-戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0150]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0151]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基-5-哌嗪-1-基-戊基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0152]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(2s)-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0153]-2-[4-氨基丁基-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0154]-2-[5-氨基戊基-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0155]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0156]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丁-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0157]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-(三甲基铵基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐，
[0158]-3-[2-[3-[4-[3-[2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-4-羧基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基氨基]乙基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐，
[0159]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-(4-甲基吗啉-4-正离子-4-基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐，
[0160]-2-[3-[4-[3-[2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-4-羧基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基氨基]乙基-三甲基-铵，
[0161]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[6-(三甲基铵基)己基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐，
[0162]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-羟基乙基(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐，
[0163]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[羧基甲基(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐，
[0164]-3-[[5-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羧基-5-[3-[2-氟-4-[(e)-3-氧代丙-1-烯基]苯氧基]丙基]噻唑-2-基]氨基]-2-羟基-戊基]-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐，
[0165]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0166]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[1-[(二甲基氨基)甲基]-3-二环[1.1.1]戊烷基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0167]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-膦酰基丙基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0168]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-羧基丙基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0169]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-膦酰基丙基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0170]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-磺酸基丙基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0171]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(4-磺酸基丁基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0172]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(4-膦酰基丁基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0173]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(4-羧基丁基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0174]-2-[{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(戊-4-炔-1-基)氨基]-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0175]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{3-[2-氟-4-(3-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0176]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(2-氟-4-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0177]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{3-[2-氟-4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0178]-2-[5-叠氮基戊基-[6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0179]
其对映异构体和非对映异构体，及其与可药用酸或碱的加成盐。
[0180]
e33.根据e1所述的化合物，选自：
[0181]-6-[{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基]-3-[1-({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基金刚烷-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡
啶-2-甲酸，
[0182]-6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-3-[1-[[3-[2-(3-羟基丙基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0183]-6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-3-[1-[[3-[2-(3-甲氧基丙基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0184]-6-[{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基]-3-(1-{[3-(2-{[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基金刚烷-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸，
[0185]-6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0186]-6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-3-[1-[[3-[2-(2-羧基乙基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0187]-6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-3-[1-[[3-[2-[(3-羟基苯基)甲基氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0188]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0189]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基丙基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0190]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，其对映异构体和非对映异构体，及其与可药用酸或碱的加成盐。
[0191]
e34.制备根据e1至e33任意一项的式(i)化合物的方法，该方法的特征在于使用式(ii)化合物作为原料：
[0192][0193]
其中r1和r2如式(i)中所定义，
[0194]
将式(ii)化合物在水或有机介质中，在钯催化剂(优选pd2(dba)3)、碱(优选cs2co3和dipea)、膦(优选xantphos)和式(iii)化合物的存在下进行buchwald反应:
[0195][0196]
其中r4和m如式(i)中所定义,
[0197]
以得到式(iv)化合物:
[0198][0199]
将式(iv)化合物的氨基官能团进一步保护以得到式(v)化合物:
[0200][0201]
其中代表保护基(优选2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)，
[0202]
将式(v)化合物在水或有机介质中，在钯催化剂(优选pd2(dba)3)、碱(优选cs2co3和dipea)、膦(优选xantphos)和式(vi)化合物的存在下进一步进行buchwald反应:
[0203][0204]
其中a1、r3和r6如式(i)中所定义且alk代表c
1-c6烷基，
[0205]
以得到式(vii-a)或(vii-b)化合物:
[0206][0207]
将式(vii-a)或(vii-b)化合物的苯并噻唑基团脱保护(优选使用hf
×
pyr)并将酯官能团水解(优选使用lioh
×
h2o)以得到式(i)化合物，
[0208]
可以根据常规分离技术纯化式(i)化合物，可以将其用可药用的酸或碱转化为其加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离为其异构体，
[0209]
应当理解，在上述方法过程中认为合适的任何时间，合成的试剂或中间体的羟基、氨基、羧基和膦酰基可以根据合成需要被保护然后脱保护。
[0210]
e35.根据e34的方法，其中化合物(vi-b)是：
[0211][0212]
并且其中r7选自：
[0213][0214]
其中r8、r
12
和r
13
如式(i)中所定义。
[0215]
e36.制备根据e28的式(i)化合物的方法，其中r6代表：
[0216][0217]
并且r7如式(i)中所定义，
[0218]
该方法的特征在于使用式(ii)化合物作为原料：
[0219][0220]
其中r1和r2如式(i)中所定义，
[0221]
将式(ii)化合物在水或有机介质中，在钯催化剂(优选pd2(dba)3)、碱(优选cs2co3和dipea)、膦(优选xantphos)和式(iii)化合物的存在下进行buchwald反应:
[0222][0223]
其中r4和m如式(i)中所定义，
[0224]
以得到式(iv)化合物：
[0225][0226]
将式(iv)化合物的氨基官能团进一步保护以得到式(v)化合物：
[0227][0228]
其中代表保护基(优选2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)，
[0229]
将式(v)化合物在水或有机介质中，在钯催化剂(优选pd2(dba)3)、碱(优选cs2co3和dipea)、膦(优选xantphos)和式(vi’)化合物的存在下进一步进行buchwald反应：
[0230][0231]
其中a1和r3如式(i)中所定义且alk代表c
1-c6烷基，
[0232]
以得到式(viii)化合物：
[0233][0234]
将式(viii)化合物进行卤化(优选使用n-溴丁二酰亚胺或n-碘丁二酰亚胺)以得到式(ix)化合物：
[0235][0236]
其中hal代表卤素原子，
[0237]
将式(ix)化合物进一步在水或有机介质中，在钯催化剂(优选pd(dppf)cl2)、碱(优选碳酸钾)存在下，与式(x)化合物进行suzuki偶联反应：
[0238][0239]
以得到式(xi)化合物:
[0240][0241]
将式(xi)化合物的苯并噻唑基团脱保护(优选使用hf
×
pyr)并将酯官能团水解(优选使用lioh
×
h2o)以得到式(i)化合物，
[0242]
可以根据常规分离技术纯化式(i)化合物，可以将其用可药用的酸或碱转化为其加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离为其异构体，
[0243]
应当理解，在上述方法过程中认为合适的任何时间，合成的试剂或中间体的羟基、氨基、羧基和膦酰基可以根据合成需要被保护然后脱保护。
[0244]
e37.根据e34或e36的合成中间体，其为：
[0245][0246]
其中r4和m如通式(i)中所定义，优选r4代表氢原子。
[0247]
e38.根据e1所述的化合物，其中r4代表氢、氟、氯或溴原子、甲基或甲氧基。
[0248]
e39.根据e1所述的化合物，其中r8代表选自下列的基团：氢；直链或支链的c
1-c6烷
基、-nr’a
r’b
；-nr’a-co-or’c
；-n

r’a
r’b
r’c
；-o-r’c；-nh-x’2-n

r’a
r’b
r’c
；-o-x’2-nr’a
r’b
、-nr’c-x’2-n3和
[0249]
e40.根据e1所述的化合物，其中r’a
和r’b
彼此独立地代表选自下列的基团：氢；杂环烷基；-so
2-苯基，其中的苯基可被直链或支链的c
1-c6烷基取代；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链的c
1-c6烷基；c
1-c6亚烷基-so2oh；c
1-c6亚烷基-so2o-；c
1-c6亚烷基-cooh；c
1-c6亚烷基-po(oh)2；c
1-c6亚烷基-nr’d
r’e
；c
1-c6亚烷基-n

r’d
r’e
r’f
；c
1-c6亚烷基-o-c
1-c6亚烷基-oh；c
1-c6亚烷基-苯基，其中的苯基可被c
1-c6烷氧基取代；
[0250]
如下基团:
[0251][0252]
或者r’a
和r’b
与携带它们的氮原子一起形成环b3，
[0253]
或者r’a
、r’b
和r’c
与携带它们的氮原子一起形成桥接的c
3-c8杂环烷基。
[0254]
e41.根据e1至e31任意一项的化合物，其中m＝1。
[0255]
本发明化合物的药理学研究表明它们具有促凋亡特性。重新激活细胞中的凋亡过程的能力在癌症以及免疫和自身免疫疾病的治疗中具有重大的治疗意义。特别地，根据本发明的化合物将可用于治疗化学抗性或辐射抗性的癌症。
[0256]
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗以血小板活性过度或失调为特征的疾病或病症，特别是血栓形成前病症。
[0257]
如本文所用，术语任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或两者调节疾病或病症。
[0258]
在所设想的癌症治疗中，可以提及但不意味着任何限制的是，血液学恶性肿瘤和实体瘤的治疗。血液学恶性肿瘤包括骨髓瘤，特别是多发性骨髓瘤，淋巴瘤，特别是非霍奇金淋巴瘤(nhl)，更特别是弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)，和白血病，特别是慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性t淋巴细胞白血病(t-all)、急性b淋巴细胞白血病(b-all)和急性髓性白血病(aml)。实体瘤包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、管癌和肝癌、结肠直肠癌、肾癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌，尤其是非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
[0259]
特别地，t-all由胸腺细胞前体的白血病转化和它们在分化的特定阶段的停滞引起。尽管最近对导致t-all发病和进展的分子和细胞机制有了深入的了解，但这些知识尚未转化为有效的靶向治疗。目前的临床治疗包括伴随或不伴随造血干细胞移植的化学疗法，在成人和儿童病例中的存活率分别保持在50％和70％左右。在儿科和成人病例中，复发均显示预后非常差，这增强了对发现新的治疗选择的需要(pasaro等，immunol rev.2016年五月；271(1)：156-72)。已经表明，bcl-2/bcl-xl双重抑制剂，如abt-263和abt-737，在t-all患者衍生的异种移植模型中具有有希望的活性(van delft等人，cancer cell 2006；10:
389-99；suryani等人，clin cancer res.2014，20:4520-31)。其它研究报道了bcl-xl或bcl-2对于成熟和非常不成熟(etp亚群)t-all存活的不同需要(chonghaile等，cancer discov.2014；4:1074-87)。先前记载的选择性bcl-xl抑制剂a-1331852也已显示在成熟t-all细胞系异种移植物模型molt-4中具有体外和体内活性(leverson等，sci transl med.2015 mar 18；7(279):279ra40)。在一个具体的实施方案中，在用本发明的bcl-xl抑制剂处理后，在molt-4异种移植物模型中也观察到肿瘤生长抑制。这些数据支持本发明化合物在治疗t-all中的应用。
[0260]
在设想的自身免疫疾病的治疗中，可以提及但不意味着任何限制的是，类风湿性关节炎(ra)和系统性红斑狼疮(sle)的治疗。
[0261]
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式(i)化合物作为活性成分，以及一种或多种可药用的赋形剂。特别地，这些药物组合物作为促凋亡剂和/或抗增殖剂的用途是令人感兴趣的，特别是在癌症以及自身免疫和免疫系统疾病的治疗中。
[0262]
根据本发明的合适的赋形剂包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、吸收剂、着色剂、甜味剂和矫味剂。
[0263]
作为非限制性示例，可以提及：
[0264]
◆
作为稀释剂：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，
[0265]
◆
作为润滑剂：二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐和钙盐、聚乙二醇，
[0266]
◆
作为粘合剂：硅酸铝镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，
[0267]
◆
作为崩解剂：琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾剂混合物。
[0268]
在本发明的药物组合物中，可以更特别地提及适于口服、肠胃外、鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼或呼吸给药的那些，特别是片剂、糖衣丸、舌下片剂、胶囊、glossettes、胶囊、锭剂、注射或可饮用的制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶剂。
[0269]
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得对于特定患者、组合物和给药方式有效实现所需治疗反应而对患者无毒的活性成分的量。所选的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的本发明的特定化合物的活性、给药途径、给药时间、所用的特定化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗持续时间、与所用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和先前病史，以及医学领域中公知的类似因素。
[0270]
本发明化合物的合适的日剂量将取决于上述因素，并且在每天0.01mg至2.5g的范围内，一次或多次给药。
[0271]
在另一方面，本发明还涉及式(i)化合物与选自基因毒性剂、有丝分裂毒剂、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体的抗癌剂的组合，并且还涉及包含该类型组合的药物组合物以及它们在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
[0272]
在另一方面，本发明的化合物可以与放射疗法组合用于治疗癌症。
[0273]
或者，本发明的化合物可以与单克隆抗体连接。抗体药物缀合物(adc)代表一类新的治疗剂，其通过将细胞毒性药物通过接头化学连接至单克隆抗体形成。adc的单克隆抗体选择性地结合细胞(例如癌细胞)的靶抗原并将药物释放到细胞中。adc具有治疗潜力，因为它们结合了抗体的特异性和药物的细胞毒性潜力。尽管如此，由于多种因素如不利的毒性
特征、低的功效和差的药理学参数，开发作为治疗剂的adc迄今为止仅取得了有限的成功。因此，仍然需要克服这些问题并且可以选择性地递送bcl-xl至靶癌细胞的新adc。
[0274]
在另一个方面，本发明的化合物可以与单克隆抗体的片段连接或与支架蛋白连接，所述支架蛋白可以与单克隆抗体相关或不相关。抗体片段必须理解为fv、scfv、fab、f(ab')2、f(ab')、scfv-fc型或双抗体的片段，它们通常具有与它们所起源的抗体相同的结合特异性。根据本发明，本发明的抗体片段可以从抗体开始通过诸如酶消化，如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶消化，和/或通过化学还原切割二硫键的方法获得。在另一种方式中，本发明所包含的抗体片段可以通过本领域技术人员同样熟知的遗传重组技术获得，或者通过肽合成获得，例如通过自动肽合成仪如applied biosystems公司提供的那些，等等。
[0275]
可以与单克隆抗体相关或不相关的支架蛋白应理解为是指含有或不含免疫球蛋白折叠并且产生与单克隆抗体相似的结合能力的蛋白。本领域技术人员知道如何选择蛋白质支架。更特别地，已知的是，被选择的支架应该显示如下几个特征(skerra，j.mol.recogn.2000，13,167-187)：系统发育上良好的保守性，具有公知的三维分子组织(例如晶体学或nmr)的稳健结构，小尺寸，没有或仅有低程度的翻译后修饰，易于生产、表达和纯化。这样的蛋白质支架可以是，但不限于，选自纤连蛋白、优选第十纤连蛋白iii型结构域(fnfn10)、脂质运载蛋白、anticalin(skerra，j.biotechnol.2001,74,257-75)、葡萄球菌蛋白a的结构域b的蛋白z衍生物、硫氧还蛋白a或具有重复结构域如“锚蛋白重复”(kohl等pnas 2003,100,1700-1705)、“南美犰狳(armadillo)重复”、“富含亮氨酸的重复”或“三十四肽(tetratricopeptide)重复”的任意蛋白质。还可以提及来自毒素(例如蝎、昆虫、植物或软体动物毒素)或神经元一氧化氮合酶的蛋白质抑制剂(pin)的支架衍生物。
[0276]
以下实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。用于制备实施例的所有中间体是可商购的或者可以由本领域技术人员使用文献中描述的常规化学反应获得。
[0277]
通用方法
[0278]
所有从商业来源获得的试剂都不经进一步纯化而使用。无水溶剂从商业来源获得，并且不经进一步干燥而使用。
[0279]
柱色谱法
[0280]
使用rf正相硅胶快速柱(35-70μm,)、redisep rf正相硅胶高性能柱(20-40μm,)、rf反相c18柱(40-63m,)或redisep反相c18高性能柱(20-40m,)，在iscorf 200或rf lumen
tm
上进行自动化快速柱色谱。
[0281]
薄层色谱(tlc)
[0282]
薄层色谱用merck type 60f
254
硅胶涂布的5
×
10cm板进行。
[0283]
微波反应
[0284]
用cemsp或用anton paar单波微波反应器进行微波加热。
[0285]
核磁共振(nmr)
[0286]
在bruker avance iii 500mhz光谱仪、bruker avance iii 400mhz光谱仪或bruker dpx-400光谱仪上使用dmso-d6或cdcl3作为溶剂进行1h-nmr测量。1h nmr数据为δ值形式，以百万分率(ppm)给出，使用溶剂的残留峰(dmso-d6为2.50ppm，cdcl3为7.26ppm)作为
内标。分裂模式被指定为：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、br s(宽单峰)、dd(双二重峰)、td(三二重峰)、dt(双三重峰)、ddd(双重双二重峰)。
[0287]
分析型lc-ms
[0288]
本发明的某些化合物通过在agilent hp1200上用agilent 6140四极lc/ms以正或负离子电喷雾电离模式操作的高效液相色谱-质谱(hplc-ms)来表征。分子量扫描范围为100至1350。在210nm和254nm进行平行uv检测。样品以1mm的acn溶液或thf/h2o(1:1)溶液以5μl环注射提供。lcms分析在两种仪器上进行，其中一种仪器使用碱性洗脱剂操作，另一种仪器使用酸性洗脱剂操作。
[0289]
碱性lcms：gemini-nx,3μm,c18,50mm
×
3.00mm i.d.柱，23℃，流速为1ml/分钟，使用5mm碳酸氢铵(溶剂a)和乙腈(溶剂b)，梯度从100％溶剂a开始，在不同的/特定的持续时间内，以100％溶剂b结束。
[0290]
酸性lcms：kinatex xb-c18-100a，2.6mm,50mm*2.1mm柱，40℃，流速为1ml/分钟，使用0.02％v/v甲酸水溶液(溶剂a)和0.02％v/v甲酸的乙腈溶液(溶剂b)，梯度从100％溶剂a开始，在不同的/特定的持续时间内，以100％溶剂b结束。
[0291]
本发明的某些其它化合物用如下特定命名的方法进行hplc-ms表征。对于所有这些方法，uv检测是通过二极管阵列检测器在230、254和270nm进行的。样品注入体积为1μl，梯度洗脱通过定义流速和以下流动相的混合物百分比来进行，使用hplc级溶剂：
[0292]
溶剂a：10mm甲酸铵水溶液 0.04％(v/v)甲酸
[0293]
溶剂b：乙腈 5.3％(v/v)溶剂a 0.04％(v/v)甲酸。
[0294]
这些命名的方法的保留时间(rt)以分钟报告。电离以正模式、负模式或正负切换模式记录。下面是各个方法的具体细节。
[0295]
lcms-v-b方法
[0296]
使用与具有esi-apci多模式源的agilent msd 6140单四极相连的agilent 1200sl系列仪器(方法lcms-v-b1和lcms-v-b2)或使用与具有esi-喷流源的agilent tof 6230连接的agilent 1290infinity ii系列仪器(方法lcms-v-b1)；柱：thermo accucore 2.6mm，c18，50mm
×
2.1mm，55℃。方法lcms-v-b1和lcms-v-b2的梯度细节：
[0297]
[0298][0299]
lcms-v-c方法
[0300]
使用与具有esi-apci多模式源的agilent msd 6140单四极相连的agilent 1200sl系列仪器；柱：agilent zorbax eclipse plus 3.5mm,c18(2),30mm x 2.1mm，35℃。方法lcms-v-c的梯度细节：
[0301][0302]
制备型hplc
[0303]
本发明的某些化合物通过在armen spot液相色谱或teledyne ez系统上的高效液相色谱(hplc)纯化，使用以118ml/min的流速运行的gemini-10μm c18,250mm
×
50mm i.d.柱，uv二极管阵列检测(210-400nm)，使用25mm nh4ho3水溶液和mecn或0.1％tfa水溶液和mecn作为洗脱剂。
[0304]
本发明的某些其它化合物通过hplc用如下特定命名的方法纯化：
[0305]
hplc-v-a方法
[0306]
该方法在waters fractionlynx ms自动纯化系统上进行，使用来自phenomenex的5μm c18(2),100mm
×
20mm i.d.柱，以20cm
3 min-1
的流速运行，uv二极管阵列检测(210-400nm)和质量定向收集。质谱仪是waters micromass zq2000质谱仪，以正或负离子电喷雾电离模式操作，分子量扫描范围为150-1000。
[0307]
方法hplc-v-a1(ph4)：
[0308]
溶剂a：10mm乙酸铵水溶液 0.08％(v/v)甲酸；溶剂b：乙腈 5％(v/v)溶剂a 0.08％(v/v)甲酸
[0309]
方法hplc-v-a2(ph9)：
[0310]
溶剂a：10mm乙酸铵水溶液 0.08％(v/v)浓氨水；溶剂b：乙腈 5％(v/v)溶剂a 0.08％(v/v)浓氨水
[0311]
hplc-v-b方法
[0312]
在accqprephp125(teledyneisco)系统上进行，使用来自phenomenex的nx5μmc18(2),150mm
×
21.2mmi.d.柱，以20cm3min-1
的流速运行，使用uv(214和254nm)和els检测。
[0313]
方法hplc-v-b1(ph4)：
[0314]
溶剂a：水 0.08％(v/v)甲酸；溶剂b：乙腈 0.08％(v/v)甲酸。
[0315]
方法hplc-v-b2(ph9)：
[0316]
溶剂a：水 0.08％(v/v)浓氨水；溶剂b：乙腈 0.08％(v/v)浓氨水。
[0317]
方法hplc-v-b3(中性)：
[0318]
溶剂a：水；溶剂b：乙腈。
[0319]
分析gc-ms
[0320]
气相色谱和低分辨率质谱(gc-ms)的组合在agilent6850气相色谱和agilent5975c质谱仪上进行，使用15m
×
0.25mm柱，0.25μmhp-5ms涂层，用氦气作为载气。离子源：ei ，70ev，230℃，四极：150℃，界面：300℃。
[0321]
高分辨率ms
[0322]
在装备有处于正离子模式的喷射流电喷雾离子源的agilent6230飞行时间质谱仪上获得高分辨率质谱。使用agilent1290infinityhplc系统，将0.5μl注射液以1.5ml/min的流速(5mm甲酸铵水溶液和乙腈梯度程序)导入质谱仪。射流参数：干燥气体(n2)流量和温度：分别为8.0l/min和325℃；喷雾器气体(n2)压力：30psi；毛细管电压：3000v；护套气流和温度：325℃和10.0l/min；tofms参数：碎裂电压：100v；撇渣器电位：60v；oct1rfvpp：750v。以995.6ms/光谱的采集速率在m/z范围105-1700采集全扫描质谱，并由agilentmasshunterb.04.00软件处理。
[0323]
化学命名
[0324]
iupac优选的名称是使用marvinsketch或jchemforexcel(jchem版本16.6.13-18.22.3)内的chemaxon's“结构命名”(s2n)功能或使用由draw4.2提供的化学命名功能产生的。
[0325]
缩写
[0326]
ahx6-己酸单体
[0327]
boc叔丁基氧基羰基
[0328]
boc2o二碳酸二叔丁酯
[0329]
t
buoh叔丁醇
[0330]
cc.或conc.浓的
[0331]
cyoh环己醇
[0332]
dba(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮，二亚苄基丙酮
[0333]
dcm二氯甲烷
[0334]
dea二乙醇胺
[0335]
diad偶氮二甲酸二异丙酯
[0336]
dibal-h二异丁基氢化铝
[0337]
dipan-异丙基丙-2-胺，二异丙基胺
[0338]
dipean-乙基-n-异丙基-丙-2-胺，二异丙基乙基胺
[0339]
eto2乙醚
[0340]
etoac乙酸乙酯
[0341]
eq.当量
[0342]
hf
×
pyr氟化氢吡啶
[0343]
hs智人
[0344]
lda二异丙基氨化锂
[0345]
mecn乙腈
[0346]
meoh甲醇
[0347]
mtbe甲基叔丁基醚
[0348]
on过夜
[0349]
pd\c钯碳
[0350]
pph3三苯基膦
[0351]
rt室温
[0352]
rt保留时间(分钟)
[0353]
tbaf四丁基氟化铵
[0354]
tbaoh四丁基氢氧化铵
[0355]
tbscl叔丁基二甲基氯硅烷
[0356]
tean,n-二乙基乙胺
[0357]
tfa2,2,2-三氟乙酸
[0358]
ptsa4-甲基苯磺酸
[0359]
thf四氢呋喃
[0360]
tipscl(三异丙基)氯硅烷
[0361]
xantphos4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
[0362]
xantphospdg3[(4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)-2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
二苯基)]甲磺酸钯(ii)
[0363]
binap2,2
′‑
二(二苯基膦)-1,1
′‑
联萘
[0364]
rac-dinappdg3[(2,2
′‑
二(二苯基膦)-1,1
′‑
联萘)-2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)]甲磺酸钯(ii)
[0365]
pd(dppf)cl2.ch2cl2[1,1
′‑
二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)
[0366]
pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0367]
pd(pph3)2cl2二(三苯基膦)氯化钯
[0368]
pd(ataphos)2cl2二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(ii)
[0369]
命名的通用方法
[0370]
以下是代表性的实验方法，在随后的制备例中以名称提及。
[0371]
sonogashira通用方法
[0372]
将1当量芳基卤化物、2当量乙炔、0.05当量pd(pph3)2cl2、0.05当量cui和dipa(1ml/mmol)在thf(5ml/mmol)中的混合物保持在60℃。在达到适当转化率后，减压除去挥发物，将中间体粗品通过快速柱色谱纯化。
[0373]
用hfip脱保护的通用方法
[0374]
将底物在1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(10ml/mmol)中的溶液在100-120℃下保存在加压瓶中。在达到适当转化率后，减压除去挥发物，将中间体粗品通过快速柱色谱纯化。
[0375]
烷基化通用方法
[0376]
将1当量酚/氨基甲酸酯、1-2当量烷基碘或溴和2-3当量cs2co3在丙酮(5ml/mmol)中的混合物在室温下搅拌(对于酚而言)或在55℃搅拌(对于氨基甲酸酯而言)。在达到适当的转化率后，减压除去挥发物，将中间体粗品通过快速柱色谱或者反相快速柱色谱纯化。
[0377]
mitsunobu通用方法
[0378]
向1.0-1.5当量脂肪醇、1当量氨基甲酸酯/苯酚和1-2当量三苯基膦在thf或甲苯(5ml/mmol)中的混合物中一次性加入1-3当量偶氮二甲酸二叔丁酯/偶氮二甲酸二异丙酯。将混合物在室温下或于50℃搅拌，如果需要的话(对于氨基甲酸酯而言)，并且在室温下搅拌(对于酚而言)。在达到适当转化率后，减压除去挥发物，将中间体粗品通过快速柱色谱纯化。
[0379]
buchwald通用方法i
[0380]
将1当量氯代底物、2当量1,3-苯并噻唑-2-胺、0.1当量pd2(dba)3、0.2当量xantphos和3当量dipea在cyoh(5ml/mmol)中的混合物保持在140℃。在达到适当转化率后，将反应混合物用dcm稀释(10ml/mmol)，注射到预处理的硅胶柱上并通过快速柱色谱纯化。
[0381]
buchwald通用方法ii
[0382]
将1当量噻唑胺、1.2-1.5当量(z)-n-(6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚胺、3当量cs2co3、0.1当量pd2(dba)3、0.2当量xantphos和3当量dipea在1,4-二恶烷(5ml/mmol)中的混合物保持回流。在达到适当转化率后，减压除去挥发物，中间体粗品通过快速柱色谱纯化。
[0383]
finkelstein通用方法
[0384]
将1当量烷基氯和2当量nai在丙酮(5ml/mmol)中的混合物保持回流。在达到适当转化率后，减压除去挥发物，中间体粗品通过快速柱色谱纯化。
[0385]
nucleophile取代通用方法
[0386]
将1当量噻唑胺、1当量3,6-二氯-4-甲基哒嗪和1.5当量cs2co3在甲苯(4ml/mmol)中的混合物保持在150℃下。在达到适当转化率后，减压除去挥发物，中间体粗品通过快速柱色谱纯化。
[0387]
用甲苯磺酸酯烷基化的通用方法
[0388]
在烘箱干燥的小瓶中装配ptfe涂覆的磁搅拌棒，加入1当量甲苯磺酸酯并将5当量适当的胺悬浮于mecn(5ml/mmol)中。然后将反应混合物升温至50℃并在该温度下搅拌直至观察不到进一步的转化。将反应混合物用dcm稀释，然后将其注射到dcm预处理的硅胶柱上。
然后通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂。
[0389]
用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法
[0390]
在烘箱干燥的小瓶中装备ptfe涂覆的磁搅拌棒，并向其中加入1当量羟基衍生物、3当量n,n-二乙基乙胺、催化量的n,n-二甲基吡啶-4-胺和dcm(5ml/mmol)，然后一次性加入2当量4-甲基苯磺酰氯并在室温下搅拌直至观察不到进一步的转化(通常》90％，1-5小时)。于40℃用n2蒸发挥发物后，加入30当量适当的伯、仲或叔胺的乙腈(3ml/mmol)溶液并将混合物于50℃搅拌直至观察到甲苯磺酰基衍生物的完全转化(通常是1-3小时)。将反应混合物浓缩在硅藻土上并通过快速柱色谱纯化，用etoac和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂，或者通过反相快速柱色谱纯化(0.1％tfa的水溶液:mecn)。
[0391]
用原位产生的碘烷基化的通用方法
[0392]
在烘箱干燥的小瓶中装备ptfe涂覆的磁搅拌棒，向其中加入2当量pph3和2当量咪唑，然后加入dcm(5ml/mmol)。向所形成的混合物中分批加入2当量碘，然后在室温下搅拌15分钟。向所形成的混合物中加入1当量适当的溶于dcm的醇并在室温下搅拌直至观察不到进一步的转化。向所生成的碘化合物中加入5当量适当的胺，然后在室温下搅拌30分钟，同时观察到完全转化。将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后通过快速色谱纯化，利用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂。
[0393]
甲硅烷基保护的酚的烷基化通用方法
[0394]
将1当量硅烷基保护的酚、1当量烷基碘和1.15当量tbaf(1m的thf溶液)在thf(2ml/mmol)中的混合物在室温下搅拌。在达到适当转化率后，减压除去挥发物，将中间体粗品通过快速柱色谱纯化。
[0395]
脱保护和水解通用方法
[0396]
将1当量底物和100当量hf
×
pyr在mecn(15ml/mmol)中的混合物于60℃搅拌。在达到适当转化率后，减压除去挥发物并将残余物悬浮于1,4-二恶烷
–
水的1:1混合物(30ml/mmol)中，用150当量lioh
×
h2o处理并于60℃搅拌。在达到适当转化率后，减压除去挥发物并将粗产物通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh(含1.2％nh3)作为洗脱剂。
[0397]
季盐形成通用方法
[0398]
在烘箱干燥的小瓶中装备ptfe涂覆的磁搅拌棒，加入1当量甲苯磺酸酯和20当量适当的胺悬浮于cyoh(5ml/mmol)中。然后将反应混合物升温至140℃并在该温度下搅拌直至观察不到进一步的转化。将反应混合物用dcm稀释，然后将其注射到dcm预处理的硅胶柱上。然后将其通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂。
[0399]
季盐脱保护通用方法
[0400]
向适当季盐的thf(5ml/mmol)溶液中加入3当量tbaf，然后在室温下搅拌直至观察不到进一步的转化。将反应混合物减压蒸发至干。向1当量脱硅烷基化的季盐的干燥mecn(15ml/mmol)悬浮液中加入100当量hfxpyr，然后于60℃搅拌。在达到适当转化率后，减压除去挥发物，将残余物悬浮于1:1thf-水混合物(30ml/mmol)中，加入150当量lioh xh2o并将混合物在室温下搅拌。在达到适当转化率后，减压除去挥发物。将粗产物通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh(含有1.2％nh3)作为洗脱剂。
[0401]
烷基化、脱保护和水解通用方法
[0402]
将叔胺(1当量)和烷基化剂(10当量)在乙腈(3ml/mmol)中的混合物在室温下搅
拌。在达到适当转化率后，减压除去挥发物并通过反相快速柱色谱纯化(如果需要的话)，或者将残余物直接溶于乙腈(3ml/mmol)，加入hf
×
pyr(100当量)并将混合物于60℃搅拌。在达到适当转化率后，减压除去挥发物，将残余物悬浮于1:1 1,4-二恶烷
–
水混合物(10ml/mmol)，加入lioh
×
h2o(150当量)并将混合物于60℃搅拌。达到向所需产物的适当转化率后，减压除去挥发物并将粗产物通过反相快速柱色谱纯化。
[0403]
叔丁基-二甲基-硅烷基保护基的脱保护通用方法
[0404]
将适当的tbs保护的化合物和[(1s,4r)-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲磺酸(通常是0.25当量，如果分子中存在n,n-二甲基-胺的话，则是1.25当量)在甲醇(2.5ml/mmol)和二氯甲烷(2.5ml/mmol)的混合物中在密封试管中混合并于50℃搅拌，直至观察到完全转化(通常是1-5小时)。反应时间后，将混合物倒入分液漏斗中，用dcm稀释并用浓nahco3和水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并上样至硅藻土上，然后通过快速柱色谱纯化。
[0405]
磷酸衍生物的脱保护和水解通用方法
[0406]
将磷酸二乙酯衍生物的dcm(5ml/mmol)和mecn(5ml/mmol)溶液用氮气冲洗，然后加入40当量tea，然后冷却至0℃。一次性加入20当量(三甲基)溴硅烷，然后于0℃继续搅拌30分钟。升温至室温并搅拌至乙酯完全转化(通常是1-5小时)。boc保护基通常发生部分消除，得到产物混合物。完全转化后，将混合物用几毫升meoh于0℃终止反应，浓缩至硅藻土上，然后通过快速柱色谱纯化，用etoac和meoh(含1.2％nh3)作为洗脱剂。将两种产物(含boc、不含boc)合并并继续进行脱保护和水解通用方法。
[0407]
胺取代和水解通用方法
[0408]
向制备例14的产物在乙腈和n-甲基-2-吡咯烷酮的1:1混合物(10ml/mmol)中的溶液中加入适当的胺(3-10当量)并将混合物于50℃搅拌2-24小时。在室温下加入70％hf的吡啶溶液(50-100当量)后，将混合物搅拌4-18小时。将取代产物通过柱色谱纯化(硅胶，利用dcm和meoh作为洗脱剂)，将产物溶于thf(8ml/mmol)和水(2ml/mmol)并加入lioh
×
h2o(5当量)，于20-40℃搅拌1-4小时。水解产物通过制备型hplc(利用乙腈和5mm nh4hco3水溶液作为洗脱剂)纯化，得到所需产物。
[0409]
制备例
[0410]
下面的实验细节描述了合成中间体的制备。
[0411]
制备例1a:2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-[3-(2-氟-4-碘苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0412]
步骤a:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-碘-噻唑-4-甲酸甲酯
[0413]
将50.00g 2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(193.55mmol,1当量)悬浮于600ml干燥的mecn中。加入52.25g n-碘琥珀酰亚胺(232.30mmol,1.2当量)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和盐水稀释，然后将其用etoac萃取。将合并的有机层用1mna2s2o3萃取，然后再次用盐水洗涤。然后用na2so4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化，用庚烷作为洗脱剂得到60g(156mmol,80％)所需产物。
[0414]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 12.03/11.06(br s),3.78(s,3h),1.47(s,9h)；
13
c nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 153.8,82.5,77.7,52.3,28.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c10h14
in2o4s的计算值:384.9713，实测值:384.9708。
[0415]
步骤b:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(3-羟基丙-1-炔基)噻唑-4-甲酸甲酯
[0416]
在500ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入9.6g步骤a的产物(25mmol,1当量)、2.80g丙-2-炔-1-醇(2.91ml,50mmol,2当量)和36.10g dipa(50ml,356.8mmol,14.27当量)，然后加入125ml干燥的thf并将该体系用氩气冲洗。在惰性气氛下搅拌5分钟后加入549mg pd(pph3)2cl2(1.25mmol,0.05当量)和238mg cui(1.25mmol,0.05当量)。将形成的反应混合物升温至60℃并在该温度下搅拌直至观察不到进一步的转化。将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到7.30g(23mmol,93％)黄色固体状所需产物。
[0417]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 12.10(br s,1h),5.45(t,1h),4.36(d,2h),3.79(s,3h),1.48(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 161.3,142.4,118.1,101.4,73.9,52.4,50.2,28.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c13h17
n2o5s的计算值:313.0853，实测值:313.0866。
[0418]
步骤c:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(3-羟基丙基)噻唑-4-甲酸甲酯
[0419]
在1l烘箱干燥的加压瓶中装备ptfe涂覆的磁搅拌棒，向其中加入44.75g步骤b的产物(143.3mmol,1当量)、7.62g pd/c(7.17mmol,0.05当量)和340ml乙醇，然后利用加氢系统置于氮气氛下。然后用4巴h2充满并在室温下搅拌过夜。观察到完全转化，但仅形成烯烃产物。通过硅藻土垫滤出催化剂后，将整个过程用5mol％新催化剂重复。将形成的反应混合物搅拌过夜以实现完全转化。将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到31.9g(101mmol,70％)浅黄色结晶状所需产物。
[0420]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.61(br s,1h),4.54(t,1h),3.76(s,3h),3.43(m,2h),3.09(t,2h),1.74(m,2h),1.46(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.8,143.1,135.4,60.3,51.9,34.5,28.3,23.4；hrms-esi(m/z):[m h]
c13h21
n2o5s的计算值:317.1166，实测值:317.1164。
[0421]
步骤d:2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-[3-(2-氟-4-碘苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0422]
在250ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装备ptfe涂覆的磁搅拌棒，向其中加入3.40g 2-氟-4-碘-苯酚(14mmol,1当量)、5.00g步骤c的产物(16mmol,1.1eq)和4.10g pph3(16mmol,1.1当量)和71ml干燥的甲苯。在氮气氛下搅拌5分钟后，一次性加入3.10ml diad(3.20g,16mmol,1.1当量)，同时将反应混合物加热。然后将反应混合物加热至50℃并在该温度下搅拌30分钟，此时反应达到完全转化。将反应混合物直接注射到预处理的硅胶柱上，然后将其通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂。将粗产物用meoh结晶得到4.64g(9.24mmol,66％)所需产物。
[0423]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.64(br s,1h),7.59(dd,1h),7.45(dd,1h),6.98(t,1h),4.06(t,2h),3.73(s,3h),3.22(t,2h),2.06(m,2h),1.46(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 134.0,124.9,117.6,68.2,51.9,30.5,28.3,23.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c19h23
n2o5fsi的计算值:537.0351，实测值:537.0348。
[0424]
制备例1b:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0425]
在500ml的单颈圆底烧瓶中装配ptfe涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入13.41g制备例1a(25mmol,1当量)、8.46g n-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(50mmol,2当量)和50ml dipa(36.10g,50ml,356.8mmol,14.27当量)，然后加入125ml干燥的thf并将该体系用氩气冲洗。在氮气氛下搅拌5分钟后，加入549mg pd(pph3)2cl2(1.25mmol,0.05当量)和238mg cui(1.25mmol,0.05当量)。然后将形成的反应混合物升温至60℃并在该温度下搅拌直至观察不到进一步的转化。将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到10.5g(18.2mmol,73％)所需产物。
[0426]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.65(br s,1h),7.31(br d,1h),7.21(br d,1h),7.14(t,1h),4.23(s,2h),4.10(t,2h),3.73(s,3h),3.23(t,2h),2.86(s,3h),2.07(m,2h),1.46/1.41(s,18h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.2,115.4,68.1,51.9,38.6,33.8,30.5,23.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c28h37
fn3o7s的计算值:578.2331，实测值:578.2331。
[0427]
制备例1c:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0428]
在250ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入5.36g制备例1a(10mmol,1当量)、1.66g n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(20mmol,2当量)和20ml dipa(142.7mmol,14.27当量)，然后加入50ml燥的thf并将该体系用氩气冲洗。在惰性气氛下搅拌5分钟后，加入220mg pd(pph3)2cl2(0.5mmol,0.05当量)和95mg cui(0.5mmol,0.05当量)。然后将形成的反应混合物升温至60℃并在该温度下搅拌直至观察不到进一步的转化。将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到4.5g(7.8mmol,78％)所需产物。
[0429]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.66(s,1h),7.29(dd,1h),7.19(m,1h),7.12(t,1h),4.09(t,2h),3.73(s,3h),3.44(s,2h),3.23(t,2h),2.24(s,6h),2.07(m,2h),1.45(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.8,147.3,129.0,119.2,115.4,84.3,68.0,51.9,48.1,44.2,30.6,28.3,23.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c24h31
fn3o5s的计算值:492.1963，实测值:492.1956。
[0430]
制备例2a:5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-戊-1-醇
[0431]
步骤a:戊-4-烯基苯甲酸酯
[0432]
将30.00g戊-4-烯-1-醇(0.35mol,1当量)和58.5ml n,n-二乙基乙胺(0.42mol,1.2当量)在200ml dcm中混合，然后冷却至0℃。将48.5ml苯甲酰氯(0.42mol,1.2当量)于0℃在惰性气氛下通过滴液漏斗加入到混合物中。加入后，将混合物进一步在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下继续搅拌。将混合物用100ml dcm稀释，然后将有机相分别用水、1m naoh、1m hcl、盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到63.19g(95％)无色液体状所需产物。
[0433]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.97(dd,2h),7.66(t,1h),7.53(t,2h),5.91-5.81(m,1h),5.09-4.97(m,2h),4.27(t,2h),2.17(q,2h),1.81(qv,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 166.2,138.2,133.8,130.3,129.6,129.2,115.8,64.5,30.1,27.8；gc-ms-ei(m/
醇
[0444]
将46.10g步骤d的产物(0.08mol,1eq)溶于227ml meoh和117ml thf，然后缓慢加入12.79g naoh(0.32mol,4.0当量)的85ml水溶液并将混合物用冰冷却。加入后，将混合物在室温下搅拌直至观察到完全转化(约4小时)。加入etoac和水，然后分离并将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到29.32g(78％)无色油状所需产物。
[0445]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.65-7.37(m,10h),4.34(t,1h),3.71(m,1h),3.42(m,2h),3.26(m,2h),1.52(m,2h),1.42(m,2h),0.99(s,9h),0.77(s,9h),-0.13(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 135.8,135.8,134.3,134.0,130.3,130.2,128.2,128.0,74.0,66.4,61.4,30.4,28.3,27.3,26.2,-5.1；hrms-esi(m/z):[m na]
c27h44
nao3si2的计算值:495.2721，实测值:495.2706。
[0446]
制备例2b:5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-戊-1-醇
[0447]
步骤a:[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-戊基]苯甲酸酯
[0448]
将3.66g制备例2a,步骤c(10.8mmol,1eq)、6.95g n1,n1,n8,n8-四甲基萘-1,8-二胺(32.4mmol,3当量)和一小份分子筛在210ml dcm中混合，然后一次性加入4.00g三甲基氧鎓；四氟硼酸盐(27.0mmol,2.5当量)并将混合物在室温下搅拌5小时。观察到完全转化。将混合物通过硅藻土垫过滤，用dcm洗涤，然后浓缩。将剩余物重新溶于dcm并分别用水、1m cuso4、盐水洗涤。将溶液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩在硅藻土上并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到2.58g(68％)无色油状所需产物。
[0449]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.95(d,2h),7.65(t,1h),7.51(t,2h),4.27(t,2h),3.56(ddd,2h),3.30(s,3h),3.23-3.18(m,1h),1.84-1.44(m,4h),0.83(s,9h),0.02(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 165.7,133.2,129.9,129.0,128.7,80.5,64.7,63.9,57.0,27.2,25.7,24.2,17.9,-5.5,-5.5。
[0450]
步骤b:5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-戊-1-醇
[0451]
将2.54g步骤a的产物(7.20mol,1eq)溶于54ml meoh，然后将1.44g naoh(36mmol,5.0当量)的18ml水溶液缓慢加入到混合物中。加入后，将混合物在室温下搅拌直至观察到完全转化(约1.5h)。加入etoac和水，然后分离并将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.76g(98％)浅黄色油状所需产物。
[0452]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 4.37(t,1h),3.58-3.50(m,2h),3.39-3.32(m,2h),3.29(s,3h),3.17-3.10(m,1h),1.51-1.32(m,4h),0.86(s,9h),0.03(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 81.0,64.4,60.9,57.0,28.4,27.2,25.8,18.0,-5.4,-5.4；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c12h29
o3si的计算值:249.2，实测值:249.2。
[0453]
制备例2c:5-甲氧基-4-三异丙基硅烷氧基-戊-1-醇
[0454]
步骤a:[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-三异丙基硅烷氧基-戊基]苯甲酸酯
[0455]
将2.0g制备例2a,步骤c(5.91mmol,1eq)和1.21g咪唑(17.73mmol,3当量)在6ml n,n-二甲基甲酰胺中混合，然后一次性加入1.71g(三异丙基)氯硅烷(8.86mol,1.5当量)并于60℃下搅拌3.5小时。补加(三异丙基)氯硅烷(0.5当量)和咪唑(1当量)并继续搅拌3小时。观察到完全转化。将混合物冷却至室温，然后加入etoac和水，将有机相分离，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩在硅藻土上并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱
剂得到2.27g(99％)无色粘稠油状所需产物。
[0456]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.94(d,2h),7.66(t,1h),7.52(t,2h),4.29(t,2h),3.86(qv,1h),3.53(ddd,2h),1.83-1.56(m,4h),1.02(m,21h),0.84(s,9h),0.02(s,6h)。
[0457]
步骤b:(5-羟基-4-三异丙基硅烷氧基-戊基)苯甲酸酯
[0458]
利用叔丁基-二甲基-硅烷基保护基脱保护通用方法，用2.25g步骤a的产物(4.54mmol,1当量)作为起始原料，然后通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到1.13g(65％)所需产物。
[0459]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.95(d,2h),7.65(t,1h),7.52(t,2h),4.63(t,1h),4.29(qv,2h),3.85-3.78(m,1h),3.45-3.26(m,2h),1.83-1.54(m,4h),1.01(s,21h)；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c21h37
o4si的计算值:381.2，实测值:381.3。
[0460]
步骤c:(5-甲氧基-4-三异丙基硅烷氧基-戊基)苯甲酸酯
[0461]
将1.11g步骤b的产物(2.91mmol,1eq)和1.87g n1,n1,n8,n8-四甲基萘-1,8-二胺(8.7mmol,3当量)在45ml dcm中混合，然后一次性加入1.87g三甲基氧鎓；四氟硼酸盐(8.7mmol,3当量)并将混合物在室温下搅拌4小时。观察到完全转化。将混合物通过硅藻土垫过滤，用dcm洗涤，然后将有机相分别用水、1m cuso4、盐水洗涤。将溶液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩在硅藻土上并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到963mg(84％)无色油状所需产物。
[0462]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.95(d,2h),7.66(t,1h),7.52(t,2h),4.28(t,2h),3.96(qv,1h),3.31(d,2h),3.25(s,3h),1.82-1.54(m,4h),1.01(m,21h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 165.7,133.3,129.8,129.0,128.7,75.9,70.4,64.7,58.4,30.7,23.5,18.0,17.9,12.0。
[0463]
步骤d:5-甲氧基-4-三异丙基硅烷氧基-戊-1-醇
[0464]
将953mg步骤c的产物(2.41mmol,1eq)溶于12ml meoh和6ml thf，然后缓慢加入487mg naoh(12.1mmol,5.0当量)的6ml水溶液。加入后，将混合物在室温下搅拌直至观察到完全转化(约2小时)。加入etoac和水，然后分离并将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩在硅藻土上并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到687mg(78％)无色油状所需产物。
[0465]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 4.39(t,1h),3.89(m,1h),3.37(m,2h),3.27(d,2h),3.24(s,3h),1.47(m,2h),1.47(m,2h),1.03(m,21h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 76.8,71.4,61.4,58.8,31.4,28.3,18.5,12.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c15h35
o3si的计算值:291.2350，实测值:291.2349。
[0466]
制备例2d:4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-(二甲基氨基)戊-1-醇
[0467]
步骤a:3-(氧杂环丙烷-2-基)丙基苯甲酸酯
[0468]
在分离漏斗中将19.01g 3-氯过氧化苯甲酸(77w％,85.83mmol,1.3当量)溶于dcm(3ml/mmol)，然后将有机相(不包括3-4ml水)直接加入到12.41g制备例2a,步骤a(65.25mmol,1当量)的dcm溶液(3ml/mmol)中并在室温下搅拌4小时。观察到完全转化。加入100ml dcm，然后用2
×
100ml浓nahco3和1
×
100ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到13.92g(定量)无色油状所需产物。
[0469]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.97(dm,2h),7.66(tm,1h),7.53(tm,2h),4.31(m,2h),2.97(m,1h),2.68-2.48(dd dd,2h),1.84(m,2h),1.67-1.56(m m,2h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 166.2,133.8,129.6,129.3,64.8,51.7,46.6,29.1,25.4；hrms-ei(m/z):[m]
c12h14
o3的计算值:206.0943，实测值:206.0941。
[0470]
步骤b:[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-(二甲基氨基)戊基]苯甲酸酯
[0471]
将7.01g步骤a的产物(34mmol,1当量)和51ml二甲基胺溶液(2m的meoh溶液,102mml,3当量)在密封试管中混合，然后于60℃下搅拌1小时。观察到完全转化。将反应混合物浓缩，得到粘稠浅黄色油状的[5-(二甲基氨基)-4-羟基-戊基]苯甲酸酯。hrms-esi(m/z):[m h]
c14h22
no3的计算值:252.1594，实测值:252.1597。
[0472]
将粗产物重新溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml/mmol)，然后加入6.95g咪唑(102mmol,3当量)、208mg n,n-二甲基吡啶-4-胺(1.70mmol,0.05当量)，变成澄清溶液后一次性加入12.8g叔丁基-二甲基氯硅烷(85.0mmol,2.5当量)。将混合物于60℃搅拌3小时(观察到》95％的转化)。冷却至室温，然后加入3-4ml浓nh4cl，搅拌5分钟，然后蒸发挥发物。加入300ml etoac、50ml水和50ml浓nahco3，然后将有机层分离。将有机相用1
×
50ml h2o、1
×
50ml盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将粗产物通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh作为洗脱剂得到8.37g(67％)无色油状所需产物。
[0473]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.99-7.49(m,5h),4.29-4.27(m m,2h),3.78(m,1h),2.20-2.17(dd dd,2h),2.13(s,6h),1.80-1.73(m m,2h),1.67-1.46(m m,2h),0.84(s,9h),0.05(s,3h),0.04(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 166.2,130.3,70.0,66.0,65.3,46.6,32.0,26.3,24.5,-3.8,-4.4；hrms-esi(m/z):[m h]
c20h36
no3si的计算值:366.2459，实测值:366.2463。
[0474]
步骤c:4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-(二甲基氨基)戊-1-醇
[0475]
将3.12g步骤b的产物(8.53mmol,1eq)溶于34ml meoh和17ml thf，然后缓慢加入1.36g naoh(34mmol,4.0当量)的17ml水溶液。加入后，将混合物在室温下搅拌直至观察到完全转化(约1.5小时)。加入etoac和水，然后分离并将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩在硅藻土上并通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh作为洗脱剂得到1.60g(72％)无色油状所需产物。
[0476]1h nmr(400mhz,cdcl3)3.83-3.76(m,1h),3.65-3.55(m,3h),2.31(ddd,2h),2.22(s,6h),1.72-1.54(m,4h),0.87(s,9h),0.05(s,3h),0.05(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δppm；70.1,65.2,62.9,46.4,31.9,27.9,26.0,18.2,-4.36,-4.62；hrms-esi(m/z):[m h]
c13h32
no2si的计算值:262.2197，实测值:262.2197。
[0477]
制备例2e:4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-吗啉代-戊-1-醇
[0478]
步骤a:[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-吗啉代-戊基]苯甲酸酯
[0479]
将1.50g制备例2d,步骤a(7.27mmol,1当量)和1.91g吗啉(21.87mmol,3当量)在15ml mecn中在82℃下搅拌24小时。将反应混合物浓缩得到粘稠浅黄色油状的(4-羟基-5-吗啉代-戊基)苯甲酸酯。lc-ms-esi(m/z):[m h]
c16h24
no4的计算值:294.2，实测值:294.2。
[0480]
将粗产物重新溶于7ml n,n-二甲基甲酰胺，然后加入1.19g咪唑(17.52mmol,3当量)，变成澄清溶液后一次性加入1.76g叔丁基-二甲基氯硅烷(11.68mmol,2当量)。将混合物于60℃搅拌2小时。冷却至室温，然后加入etoac，将有机层用水、盐水洗涤，然后用硫酸镁
干燥，过滤然后浓缩在硅藻土上。将粗产物通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到2.18g(92％)无色油状所需产物。
[0481]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.96(dd,2h),7.66(t,1h),7.53(t,2h),4.29(t,2h),3.85(m,1h),3.52(t,4h),2.42-2.30(m,4h),2.26(t,2h),1.85-1.44(m,4h),0.85(s,9h),0.07(s,3h),0.04(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δppm 165.7,133.3,129.9,129.0,128.7,68.7,66.2,64.8,64.7,54.2,31.6,25.8,24.1,17.8,-4.2,-4.8；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c22h38
no4si的计算值:408.3，实测值:408.3。
[0482]
步骤b:4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-吗啉代-戊-1-醇
[0483]
将2.18g步骤a的产物(8.53mmol,1eq)溶于20ml meoh和20ml thf，然后一次性加入2.22g k2co3(16.06mmol,3.0当量)。加入后，将混合物在室温下搅拌至观察到完全转化。蒸发大部分挥发物，然后加入etoac和水，分离并将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。得到1.49g(72％)无色油状所需产物。
[0484]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.97(d,2h),7.66(t,1h),7.53(t,2h),4.37(t,1h),3.80-3.72(m,1h),3.55(t,4h),3.37(q,2h),2.44-2.29(m,4h),2.22(ddd,2h),1.56-1.29(m,4h),0.85(s,9h),0.06(s,3h),0.04(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 69.3,66.2,65.3,61.0,54.3,32.1,28.5,25.8,17.9,-4.2,-4.7；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c15h34
no3si的计算值:304.2，实测值:304.3。
[0485]
制备例2f:4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]戊-1-醇
[0486]
步骤a:[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]戊基]苯甲酸酯
[0487]
将908mg制备例2d,步骤a(4.40mmol,1当量)和1.35g n,n',n'-三甲基乙烷-1,2-二胺(13.2mmol,3当量)在12ml mecn中在82℃下搅拌。将反应混合物浓缩得到粘稠浅黄色油状的[5-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-羟基-戊基]苯甲酸酯。lc-ms-esi(m/z):[m h]
c17h29
n2o3的计算值:309.2，实测值:309.3。
[0488]
将粗产物重新溶于4ml n,n-二甲基甲酰胺，然后加入609mg咪唑(8.95mmol,3当量)，变成澄清溶液后一次性加入898mg叔丁基-二甲基氯硅烷(5.96mmol,2当量)。将混合物于60℃搅拌2小时。冷却至室温，然后加入etoac，然后将有机层用水、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩在硅藻土上。将粗产物通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh作为洗脱剂得到1.11g(88％)无色油状所需产物。
[0489]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.95(d,2h),7.66(t,1h),7.52(t,2h),4.28(t,2h),3.81-3.74(m,1h),2.42-2.36(m,2h),2.32-2.26(m,4h),2.16(s,3h),2.10(s,6h),1.83-1.40(m,4h),0.84(s,9h),0.05(s,3h),0.04(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 165.7,133.3,129.9,129.0,128.7,69.8,64.8,63.9,57.0,56.1,45.4,43.4,31.5,25.8,24.0,17.8,-4.3,-4.8；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c23h43
n2o3si的计算值:423.3，实测值:423.3。
[0490]
步骤b:4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]戊-1-醇
[0491]
将3.42g步骤a的产物(8.09mmol,1eq)溶于40ml meoh和20ml thf，然后一次性加
入1.62g naoh(40.5mmol,5.0当量)的20ml水溶液。加入后，将混合物在室温下搅拌至观察到完全转化。加入etoac和水，分离并将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。得到2.60g(定量)浅黄色油状所需产物。
[0492]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 3.69(m,1h),3.36(t,2h),2.39(m,2h),2.30(m,2h),2.25(m,2h),2.16(s,3h),2.13(s,6h),1.56-1.30(m m,2h),1.50-1.40(m m,2h),0.85(s,9h),0.04(s,3h),0.03(s,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 70.7,64.8,61.5,57.5,56.7,46.0,43.8,32.3,29.0,26.3,-3.8,-4.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c16h39
n2o2si的计算值:319.2775，实测值:319.2788。
[0493]
制备例2g:3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-吗啉代-丁-1-醇
[0494]
步骤a:2-(氧杂环丙烷-2-基)乙基苯甲酸酯
[0495]
将4.063g丁-3-烯基苯甲酸酯(23.06mmol,1eq)溶于50ml chcl3，然后加入4.97g 3-氯过氧化苯甲酸(77w％,28.80mmol,1.25eq)并在室温下搅拌。加入60ml dcm，然后用浓nahco3和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到3.81g(86％)无色油状所需产物。
[0496]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.98(d,2h),7.66(t,1h),7.53(t,2h),4.39(t,2h),3.11-3.05(m,1h),2.73(t,1h),2.53(dd,1h),2.03-1.82(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 165.7,133.4,129.7,129.2,128.8,62.0,49.2,45.9,31.4；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c11h13
o3的计算值:193.1，实测值:193.1。
[0497]
步骤b:[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-吗啉代-丁基]苯甲酸酯
[0498]
将723mg步骤a的产物(3.76mmol,1eq)和983mg吗啉(11.28mmol,3eq)在10ml mecn中于82℃搅拌24小时。将反应混合物浓缩得到粘稠浅黄色油状的(3-羟基-4-吗啉代-丁基)苯甲酸酯。lc-ms-esi(m/z):[m h]
c15h22
no4的计算值:280.2，实测值:280.2。
[0499]
将粗产物重新溶于5ml n,n-二甲基甲酰胺，然后加入487mg咪唑(7.15mmol,3eq)，变成澄清溶液后一次性加入719mg叔丁基-二甲基氯硅烷(4.77mmol,2eq)。将混合物于60℃搅拌2小时。冷却至室温，然后加入etoac，然后将有机层用水、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩在硅藻土上。将粗产物通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到669mg(71％)无色油状所需产物。
[0500]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.96(d,2h),7.66(t,1h),7.53(t,2h),4.42-4.26(m,2h),4.04-3.97(m,1h),3.54(t,4h),2.45-2.27(m,6h),2.08-1.98(m,1h),1.82-1.73(m,1h),0.85(s,9h),0.07(s,3h),0.02(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 165.7,133.3,129.8,129.0,128.8,66.3,66.2,65.1,61.7,54.2,34.3,25.8,17.8,-4.2,-5.1；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c21h36
no4si的计算值:394.2，实测值:394.3。
[0501]
步骤c:3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-吗啉代-丁-1-醇
[0502]
366mg步骤b的产物(0.93mmol,1eq)溶于2ml meoh和6.75ml thf，然后一次性加入186mg naoh(4.65mmol,5.0eq)的2.25ml水溶液。加入后，将混合物在室温下搅拌至观察到完全转化。加入etoac和水，分离并将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。得到262mg(97％)无色油状所需产物。
[0503]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 4.42(br.,1h),3.93-3.87(m,1h),3.55(t,4h),3.52-3.41(m,2h),2.37(dm,4h),2.29-2.20(m,2h),1.73-1.66(m,1h),1.52-1.44(m,1h),
0.85(s,9h),0.06(s,3h),0.04(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 66.2,65.4,57.4,54.2,39.0,25.8,17.8,-4.3,-4.8；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c14h32
no3si的计算值:290.2，实测值:290.3。
[0504]
制备例2h:3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-丁-1-醇
[0505]
步骤a:3-羟基-4-甲氧基-丁酸甲酯
[0506]
向1.00g 4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯(6.84mmol,1eq)的30ml meoh溶液中于0℃分批加入264mg nabh4(6.98mmol,1eq)并将混合物在0℃下搅拌10小时。浓缩后，将残余物用水稀释，用etoac萃取。将合并的有机相干燥并浓缩得到0.72g(71％)所需产物。
[0507]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 4.97(d,1h),3.97(m,1h),3.58(s,3h),3.27(dd,1h),3.24(s,3h),3.20(dd,1h),2.46(dd,1h),2.27(dd,1h)。
[0508]
步骤b:3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-丁酸甲酯
[0509]
向8.89g步骤a的产物(60mmol,1eq)和4.3g咪唑(63.2mmol,1.05eq)的100ml dmf溶液中一次性加入10g叔丁基-二甲基氯硅烷(66.3mmol,1.1当量)并将混合物搅拌18小时。用300ml盐水稀释，然后用etoac萃取，将合并的有机相干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到11.77g(75％)所需产物。
[0510]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 4.17(sx,1h),3.58(s,3h),3.27(m.2h),3.26(s,3h),2.54(dd,1h),2.32(dd,1h),0.82(s,9h),0.03(d,6h)。
[0511]
步骤c:3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-丁-1-醇
[0512]
向10.77g步骤b的产物(41mmol,1eq)的288ml dcm溶液中于0℃缓慢加入124ml dibal-h(1m的thf溶液,124mmol,3当量)。于0℃搅拌2.5小时后，依次加入5ml水、5ml15w％naoh溶液、0.5ml水和无水mgso4。搅拌15分钟后，将混合物过滤并浓缩得到6.73g(70％)所需产物。
[0513]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 4.34(t,1h),3.89(m,1h),3.48/3.44(m m,2h),3.24(s,3h),3.24/3.21(dd dd,2h),1.59/1.46(m m,2h),0.85(s,9h),0.04/0.03(s s,6h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c11h27
o3si的计算值:235.1729，实测值：235.1725。
[0514]
制备例2i:4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-甲氧基-丁-1-醇
[0515]
步骤a:3,4-二羟基丁基苯甲酸酯
[0516]
将20.1g丁-3-烯基苯甲酸酯(113.5mmol,1eq)、21.8g 4-甲基-4-氧化-吗啉-4-阳离子；水合物(161.3mmol,1.42eq)和2.83g四氧化锇(2.5w％的2-甲基丙-2-醇溶液，0.28mmol,0.0025eq)在227ml 2-甲基丙-2-醇和27ml水中的混合物于60℃搅拌18小时。通过在室温下补加270ml 1m na2s2o3溶液而终止反应，然后将混合物用dcm稀释并将有机相用水和盐水洗涤，干燥并浓缩得到22.22g(93％)3,4-二羟基丁基苯甲酸酯。
[0517]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.97(m,2h),7.65(m,1h),7.53(m,2h),4.68(d,1h),4.59(t,1h),4.39/4.34(m m,2h),3.63(m,1h),3.37/3.30(m m,2h),1.93/1.64(m m,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 166.2,133.7,129.5,129.2,68.5,66.4,62.5,33.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c11h15
o4的计算值:211.0970，实测值：211.0971。
[0518]
步骤b:[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-羟基-丁基]苯甲酸酯
[0519]
向10g步骤a的产物(47.6mmol,1eq)和6.52g咪唑(0.096mol,2eq)的100ml dmf溶液中一次性加入7.17g叔丁基-二甲基氯硅烷(47.6mmol,1eq)并将混合物搅拌1小时。然后
将混合物用etoac稀释，将有机相用浓nahco3、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到14.1g(91％)所需产物。
[0520]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.95(m,2h),7.64(m,1h),7.51(t,2h),4.76(s,1h),4.38(m,2h),3.65(m,1h),3.56(dd,1h),3.43(dd,1h),1.96(m,1h),1.65(m,1h),0.84(s,9h),0.02(s,6h)。
[0521]
步骤c:[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-甲氧基-丁基]苯甲酸酯
[0522]
将7.03g步骤b的产物(21.7mmol,1eq)和13.9g n1,n1,n8,n8-四甲基萘-1,8-二胺(64.9mmol,3当量)在420ml dcm中混合，然后一次性加入8.0g三甲基氧鎓；四氟硼酸盐(54.1mmol,2.5当量)并将混合物在室温下搅拌18小时。观察到完全转化。将混合物通过硅藻土垫过滤，用dcm洗涤，然后将有机相分别用水、盐水洗涤。将溶液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩在硅藻土上并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到4.03g(55％)所需产物。
[0523]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.97(m,2h),7.67(tt,1h),7.52(t,2h),4.35(m,2h),3.63(m,2h),3.35(m,1h),3.33(s,3h),1.94(m,1h),1.80(m,1h),0.85(s,9h),0.03(s,6h)。
[0524]
步骤d:4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-甲氧基-丁-1-醇
[0525]
向4.0g步骤c的产物(11.83mmol,1eq)的100ml 1:1thf和meoh混合物溶液中于0℃加入5.1g k2co3(36.96mmol,3eq)并将混合物于0℃搅拌3小时，然后在室温下搅拌2小时。于0℃加入浓nh4cl和dcm后，将有机相用浓nahco3、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到4.14g(94％)所需产物和苯甲酸甲酯的1:1混合物。
[0526]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 4.38(t,1h),3.57(dd,2h),3.45(q,2h),3.29(s,3h),3.28(m,1h),1.53(m,2h),0.87(s,9h),0.04(s,6h)。
[0527]
制备例2j:3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-甲氧基-丙-1-醇
[0528]
步骤a:(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基苯甲酸酯
[0529]
向20g(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(151mmol,1eq)和25ml n,n-二乙基乙胺(182mmol,1.2eq)的92ml dcm溶液中于0℃加入21ml苯甲酰氯(182mmol,1.2eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。用浓nahco3终止反应并将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩得到37.0g(98％)所需产物。
[0530]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.98(dd,2h),7.67(m,1h),7.54(t,2h),4.42(m,1h),4.37(dd,1h),4.27(dd,1h),4.09(dd,1h),3.82(dd,1h),1.33(s,3h),1.29(s,3h)。
[0531]
步骤b:2,3-二羟基丙基苯甲酸酯
[0532]
将20g步骤a的产物(80mmol,1eq)、220ml 1n hcl溶液和220ml etoh的混合物在室温下搅拌18小时。用浓na2co3终止反应并浓缩后，将残余物用etoac萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并干燥得到15.48g(98.7％)所需产物。
[0533]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 8.00(dd,2h),7.67(tt,1h),7.54(t,2h),5.03(d,1h),4.71(t,1h),4.30(dd,1h),4.17(dd,1h),3.79(sx,1h),3.45(m,2h)。
[0534]
步骤c:[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-羟基-丙基]苯甲酸酯
[0535]
向5.62g步骤b的产物(28.7mmol,1eq)和3.47g咪唑(51.0mol,2eq)的50ml dmf溶液中一次性加入4.04g叔丁基-二甲基氯硅烷(26.8mmol,1eq)并将混合物搅拌1小时。将混
合物用etoac稀释，然后将有机相用浓nahco3、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到3.23g(36％)所需产物。
[0536]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.99(dd,2h),7.66(tt,1h),7.53(t,2h),5.13(d,1h),4.31(dd,1h),4.19(dd,1h),3.83(sx,1h),3.63(m,2h),0.85(s,9h),0.03(s,6h)。
[0537]
步骤d:[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-甲氧基-丙基]苯甲酸酯
[0538]
将3.0g步骤c的产物(9.6mmol,1eq)和6.2g n1,n1,n8,n8-四甲基萘-1,8-二胺(28.9mmol,3eq)在160ml dcm中混合，然后一次性加入3.54g三甲基氧鎓；四氟硼酸盐(23.9mmol,2.5eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用dcm洗涤，然后将有机相分别用水、盐水洗涤。将溶液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩在硅藻土上并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到1.7g(55％)所需产物。
[0539]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.97(dd,2h),7.67(tt,1h),7.54(t,2h),4.44(dd,1h),4.26(dd,1h),3.72(d,2h),3.57(m,1h),3.38(s,3h),0.86(s,9h),0.05(s,3h),0.04(s,3h)。
[0540]
步骤e:3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-甲氧基-丙-1-醇
[0541]
向1.68g步骤d的产物(5.17mmol,1eq)的40ml 1:1thf和meoh混合物溶液中于0℃加入2.19g k2co3(15.85mmol,3eq)并将混合物于0℃搅拌3小时，然后在室温下搅拌2小时。于0℃加入浓nh4cl和dcm后，将有机相用浓nahco3、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.26g(定量)所需产物和苯甲酸甲酯的1:0.25混合物。
[0542]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 4.54(t,1h),3.63(dd,1h),3.55(dd,1h),3.39(m,2h),3.32(s,3h),3.15(m,1h),0.86(s,9h),0.03(s,6h)。
[0543]
制备例2k:3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-吗啉代-丙-1-醇
[0544]
步骤a:2-吗啉代丙二酸二乙酯
[0545]
向16g吗啉(184mmol,1.6eq)、30g k2co3(217mmol,1.9eq)的50ml mecn溶液中加入27g溴代丙二酸二乙酯(113mmol,1eq)并将该放热反应液搅拌0.5小时。将混合物冷却至室温，然后过滤并浓缩，将粗产物通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到26.2g(94％)所需产物。
[0546]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 4.27(s,1h),4.16(q,4h),3.57(dd,4h),2.68(dd,4h),1.20(s,6h)。
[0547]
步骤b:2-吗啉代丙烷-1,3-二醇
[0548]
向3.0g lialh4(79mmol,4.8当量)的60ml thf溶液中于0℃加入4.0g步骤a的产物(16.3mmol,1当量)的25ml thf溶液并将混合物于60℃搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物用10n naoh溶液处理，将形成的沉淀物滤出，用dcm洗涤。分相后，将水相用dcm萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.4g(53％)所需产物。
[0549]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 4.28(dd,2h),3.52(m,4h),3.49/3.44(m m,4h),2.59(m,4h),2.40(qui,1h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 67.5,67.3,59.1,50.5；ir:3373,2856；hrms-ei(m/z):[m]

c7h
15
no3的计算值:161.1052，实测值：161.1053。
[0550]
步骤c:3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-吗啉代-丙-1-醇
[0551]
向1.32g步骤b的产物(8.22mmol,1当量)和0.56g咪唑(8.24mmol,1当量)的60ml dcm溶液中滴加1.24g叔丁基-二甲基氯硅烷(8.23mmo,1当量)的10ml dcm溶液并将混合物
在室温下搅拌0.5小时。加入dcm后，将溶液用水和盐水洗涤，干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到0.79g(35％)所需产物。
[0552]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 4.30(brt,1h),3.69/3.65(dd dd,2h),3.51(m,4h),3.48/3.43(m m,2h),2.64/2.59(m m,4h),2.44(m,1h),0.87(s,9h),0.04/0.03(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 67.4,67.4,61.2,59.2,50.8,26.3,18.3,-5.0；ir:2855；hrms-ei(m/z):[m-c4h9]

c9h
20
no3si的计算值:218.1217，实测值：218.1202。
[0553]
制备例3a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-戊基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0554]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0555]
利用mitsunobu通用方法，原料使用制备例1b作为适宜的氨基甲酸叔丁酯和制备例2a作为适宜的醇，得到2.5g(61％)所需产物。
[0556]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.60-7.33(m,10h),7.28(dd,1h),7.17(m,1h),7.1(t,1h),4.22(s,2h),4.09(t,2h),3.94(m,2h),3.71(s,3h),3.67(m,1h),3.38(m,2h),3.22(t,2h),2.85(s,3h),2.07(m,2h),1.65(m,2h),1.48(m,2h),1.45/1.40(s s,18h),0.93(s,9h),0.71(s,9h),-0.17/-0.22(s s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 147.4,129,119.3,115.4,85.1,82.3,73.3,68.1,65.6,51.9,46.5,38.4,33.8,30.5,30.5,28.5/28,27.2,26.0,23.1,23.0,-5.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c55h79
fn3o9ssi2的计算值:1032.5054，实测值:1032.5060。
[0557]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-戊基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0558]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到1.2g(53％)所需产物。
[0559]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.68-7.35(m,10h),7.56(t,1h),7.30(d,1h),7.20(d,1h),7.11(t,1h),4.22(br.,2h),4.07(t,2h),3.70(m,1h),3.68(s,3h),3.42/3.38(dd dd,2h),3.11(t,2h),3.04(brq.,2h),2.86(br.,3h),1.99(quint.,2h),1.54(m,2h),1.53/1.45(m m,2h),1.41(s,9h),0.97(s,9h),0.74(s,9h),-0.14/-0.18(s s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm164.6,163.0,154.9,151.4,147.5,136.9,136.0,129.1,119.3,115.4,114.8,85.2,82.3,79.8,73.6,68.0,66.2,51.7,44.7,38.5,33.8,31.1,30.6,28.5,27.2,26.2,24.3,23.3,19.4,18.3,-5.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c50h71
fn3o7ssi2的计算值:932.4530，实测值:932.4526。
[0560]
制备例3b:2-[[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0561]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻
1.44(m,4h),0.84(s,9h),0.01(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 164.7,163.0,152.1,147.0,136.9,136.1,134.0,124.9,117.6,82.4,68.0,62.7,51.7,44.3,30.6,30.6,26.3,25.6,23.3,-4.8；hrms-esi(m/z):[m h]
c24h37
fin2o4ssi的计算值:623.1266，实测值:623.1272。
[0574]
步骤c:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0575]
采用sonogashira通用方法，原料使用3.00g步骤b的产物(4.82mmol,1当量)并用1.63gn-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(9.63mmol,2当量)作为适宜的乙炔，得到2.50g(65％)所需产物。
[0576]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.58(t,1h),7.31(brd.,1h),7.21(d,1h),7.13(t,1h),4.23(br.,2h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.58(t,2h),3.16(q,2h),3.11(t,2h),2.86(br.,3h),2(quint.,2h),1.54(m,2h),1.49(m,2h),1.41(s,9h),0.84(s,9h),0.01(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.3,115.4,68.0,62.7,51.7,44.3,38.6,33.8,30.6,30.1,28.5,26.3,25.6,23.3,-4.8；hrms-esi(m/z):[m h]
c33h51
fn3o6ssi的计算值:664.3246，实测值:664.3245。
[0577]
制备例3d:2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0578]
采用sonogashira通用方法，原料使用3.00g制备例3c,步骤b(4.82mmol,1当量)并用801mg n,n-二甲基-n-丙-2-炔-1-胺(9.63mmol,2当量)作为适宜的乙炔，得到2.20g(79％)所需产物。
[0579]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.58(t,1h),7.30(dd,1h),7.20(dm,1h),7.12(t,1h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.58(t,2h),3.44(s,2h),3.16(q,2h),3.12(t,2h),2.24(s,6h),2.00(m,2h),1.60-1.44(m,4h),0.84(s,9h),0.01(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm129.0,119.2,115.4,84.9,84.3,68.0,62.7,51.7,48.1,44.3,44.2,30.6,30.2,26.3,25.6,23.3,-4.8；hrms-esi(m/z):[m h]
c29h45
fn3o4ssi的计算值:578.2878，实测值:578.2865。
[0580]
制备例3e:5-(3-氯丙基)-2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯
[0581]
将2.25g甲基硫脲(25.0mmol,1当量)的100ml乙醇悬浮液冷却至0℃，然后在该温度下滴加7.46g 3-溴-6-氯-2-氧代-己酸乙酯(27.5mmol,1.1当量)。于0℃搅拌15分钟后加入7ml tea(5.06g,50mmol,2当量)。将形成的反应混合物在室温下搅拌过夜。观察到完全转化。真空除去挥发物，然后将形成的残余物在etoac和水之间进行分配。将分离各层，然后将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。然后将其通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到5g(76％)所需产物。
[0582]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.55(q,1h),4.21(q,2h),3.65(t,2h),3.09(m,2h),2.78(d,3h),1.98(m,2h),1.26(t,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 165.6,162.5,137.4,135.5,60.5,45.0,34.1,31.2,24.4,14.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c10h16
cln2o2s的计算值:263.0616，实测值:263.0615。
[0583]
制备例3f:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-戊基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0584]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0585]
利用mitsunobu通用方法，原料使用577mg制备例1b(1mmol)作为适宜的氨基甲酸叔丁酯和496mg制备例2b(2mmol)作为适宜的醇790mg(96％)得到所需产物。
[0586]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-戊基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0587]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用790mg步骤a的产物(0.95mmol)作为适宜的氨基甲酸酯，得到270mg(38％)所需产物。
[0588]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.58(t,1h),7.31(brd,1h),7.21(dm,1h),7.13(t,1h),4.23(brs,2h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.56/3.53(dd dd,2h),3.29(s,3h),3.16(m,1h),3.15(m,2h),3.11(t,2h),2.86(brs,3h),2.00(m,2h),1.63-1.43(m,4h),1.42(s,9h),0.84(s,9h),0.02(s,6h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c35h55
fn3o7ssi的计算值:708.3508，实测值:708.3502。
[0589]
制备例3g:5-[3-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0590]
采用sonogashira通用方法，原料使用880mg制备例3c,步骤b(1.41mmol,1当量)并用438mg n-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(2.82mmol,2当量)作为适宜的乙炔，得到918mg(85％)所需产物。
[0591]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.58(t,1h),7.34(t,1h),7.26(ff,1h),7.17(m,1h),7.12(t,1h),4.06(t,2h),3.95(d,2h),3.69(s,3h),3.58(t,2h),3.17(q,2h),3.11(t,2h),2.00(m,2h),1.54(m,2h),1.50(m,2h),1.39(s,9h),0.85(s,9h),0.01(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 164.7,163.0,147.4,136.9,136.1,129.0,119.1,115.4,68.0,62.7,51.7,44.3,30.6,30.5,30.2,28.7,26.3,25.6,23.3,18.4,-4.8hrms-esi(m/z):[m h]
c32h49
fn3o6ssi的计算值:650.3090，实测值:650.3093。
[0592]
制备例3h:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0593]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基]氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0594]
利用mitsunobu通用方法，原料使用2.68g制备例1a(5mmol,1当量)并用1.46g 2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙醇(1.42ml,10mmol,2当量)作为适宜的醇，得到2.8g(84％)所需产物。
[0595]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.57(dd,1h),7.44(dm,1h),6.96(t,1h),4.12/4.02(m m,2h),4.07(m,1h),4.05(t,2h),4.02/3.54(dd dd,2h),3.75(s,3h),3.21(t,2h),2.06(m,2h),1.86/1.82(m m,2h),1.51(s,9h),1.29(s,3h),1.22(s,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 134.0,124.9,117.6,73.8,68.9,68.1,52.0,44.0,32.2,30.5,28.1,27.3,25.9,23.1；hrms-esi(m/z):[m h]
c26h35
fin2o7s的计算值:665.1188，实测值:665.1175。
[0596]
步骤b:2-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0597]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用2.5g步骤a的产物(3.80mmol)作为适宜的氨基甲酸酯，得到1.6g(75％)所需产物。
[0598]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.6(t,1h),7.59(dd,1h),7.45(dm,1h),6.97(dd,1h),4.10(m,1h),4.03(t,2h),4.01/3.48(dd dd,2h),3.69(s,3h),3.27/3.19(m m,2h),3.11(t,2h),1.99(m,2h),1.76/1.72(m m,2h),1.31(s,3h),1.25(s,3h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c21h27
fin2o5s的计算值:565.0663，实测值:565.0642。
[0599]
步骤c:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0600]
采用sonogashira通用方法，原料使用400mg步骤b的产物(0.71mmol,1当量)并用240mg n-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(1.42mmol,2当量)作为适宜的乙炔，得到300mg(70％)所需产物。
[0601]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.60(t,1h),7.31(brd,1h),7.21(dd,1h),7.13(t,1h),4.23(brs,2h),4.09(m,1h),4.07(t,2h),4.00/3.48(dd dd,2h),3.69(s,3h),3.27/3.19(m m,2h),3.12(t,2h),2.86(brs,3h),2.00(m,2h),1.74(m,2h),1.41(s,9h),1.31(s,3h),1.25(s,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 164.5,136.9,136.4,129.1,119.3,115.4,85.2,82.3,73.8,69.0,68.0,51.7,41.4,38.4,33.8,33.2,30.6,28.5,27.3,26.1,23.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c30h41
fn3o7s的计算值:606.2644，实测值:606.2650。
[0602]
制备例3i:5-[3-[4-[3-(二甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0603]
采用sonogashira通用方法，原料使用400mg制备例3h,步骤b(0.71mmol,1eq)并用117mg n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(1.42mmol,2eq)作为适宜的乙炔，得到250mg(58％)所需产物。
[0604]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.61(t,1h),7.29(dd,1h),7.2(dd,1h),7.12(t,1h),4.1(m,1h),4.07(t,2h),4/3.48(dd dd,2h),3.69(s,3h),3.41(s,2h),3.28/3.19(m m,2h),3.12(t,2h),2.22(s,6h),2(qn,2h),1.75/1.72(m m,2h),1.31(s,3h),1.25(s,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 164.5,163,151.5,147.3,136.9,136.4,128.9,119.2,115.4,115.3,108.4,85.2,84.2,73.8,69.0,68.0,51.8,48.1,44.3,41.4,33.3,30.6,27.4,26.1,23.4；hrms-esi(m/z):[m h]
c26h35
fn3o5s的计算值:520.2281，实测值:520.2272。
[0605]
制备例3j:2-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0606]
采用sonogashira通用方法，原料使用400mg制备例3h,步骤b的产物(0.71mmol,1eq)并用268mg n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-n-甲基-丙-2-炔-1-胺(1.42mmol,2eq)作为适宜的乙炔，得到280mg(63％)所需产物。
[0607]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.61(t,1h),7.33(dd,1h),7.24(dd,1h),7.23(d,2h),7.13(t,1h),6.89(d,2h),4.10(qn,1h),4.07(t,2h),4/3.48(dd dd,2h),3.73(s,3h),3.7(s,3h),3.49(s,2h),3.44(s,2h),3.28/3.19(m m,2h),3.13(t,2h),2.24(s,3h),2.01(qn,2h),1.75/1.73(m m,2h),1.31(s,3h),1.25(s,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 164.5,163.0,158.8,151.5,147.3,136.6,136.5,130.8,130.5,129.0,119.3,115.4,
115.3,114.1,108.4,84.9,84.5,73.8,69.0,68.0,59.4,55.5,51.8,45.8,41.7,41.4,33.3,30.6,27.3,26.1,23.4；hrms-esi(m/z):[m h]
c33h41
fn3o6s的计算值:626.2694，实测值:626.2697。
[0608]
制备例3k:2-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[甲基(对甲苯磺酰基)氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0609]
采用sonogashira通用方法，原料使用400mg制备例3h,步骤b(0.71mmol,1eq)并用316mg n,4-二甲基-n-丙-2-炔基-苯磺酰胺(1.42mmol,2eq)作为适宜的乙炔，得到260mg(55％)所需产物。
[0610]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.72(d,2h),7.61(t,1h),7.4(d,2h),7.07(t,1h),6.88(dd,1h),6.86(dd,1h),4.25(s,2h),4.1(qn,1h),4.05(t,2h),4/3.48(dd dd,2h),3.69(s,3h),3.27/3.19(m m,2h),3.11(t,2h),2.79(s,3h),2.33(s,3h),1.99(qn,2h),1.75/1.73(m m,2h),1.31(s,3h),1.25(s,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 164.5,163.0,151.2,147.5,144.0,136.9,136.4,134.4,130.2,128.9,128.2,119.1,115.2,114.2,108.4,84.6,81.9,73.9,69.0,68.1,51.8,41.5,40.4,34.9,33.3,30.6,27.4,26.1,23.4,21.4；hrms-esi(m/z):[m h]
c32h39
fn3o7s2的计算值:660.22079，实测值:660.2231。
[0611]
制备例3l:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-丁基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0612]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0613]
利用mitsunobu通用方法，原料使用577mg制备例1b(1mmol,1eq)作为适宜的氨基甲酸叔丁酯和469mg制备例2h(2mmol,2eq)作为适宜的醇得到794mg(99％)所需产物。
[0614]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-丁基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0615]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用794mg步骤a的产物(1mmol)作为适宜的氨基甲酸酯，得到320mg(46％)所需产物。
[0616]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.54(t,1h),7.28(d,1h),7.18(d,1h),7.09(t,1h),4.04(t,2h),4.20(bs,2h),3.89-3.81(m,1h),3.67(s,3h),3.23-3.14(m,4h),3.22(s,3h),3.10(t,2h),2.83(brs,3h),2.03-1.93(m,2h),1.74-1.50(m,2h),1.39(s,9h),0.81(s,9h),0.00(s,3h),-0.01(s,3h)。
[0617]
制备例3m:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0618]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊基]氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0619]
采用烷基化通用方法，原料使用5.00g制备例1a(7.55mmol,1eq)并用2.97g叔丁基-(5-碘戊氧基)-二甲基-硅烷(9.06mmol,1.2eq)作为适宜的卤化物，得到4.72g(85％)所需产物。
[0620]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.59(dm,1h),7.46(dm,1h),6.99(t,1h),4.07(t,2h),4.01(t,2h),3.76(s,3h),3.56(t,2h),3.21(t,2h),2.07(m,2h),1.64(m,2h),1.52(s,
9h),1.48(m,2h),1.30(m,2h),0.82(s,9h),-0.02(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,156.3/153.2,151.8,147.0,143.2,135.6,133.9,124.9,117.6,83.5,82.3,67.3,62.5,52.0,46.5,32.3,30.5,28.1,27.6,26.3,22.9,22.6,18.1,-4.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c30h47
fin2o6ssi的计算值:737.1947，实测值:737.1948。
[0621]
步骤b:2-[[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊基]氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0622]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用2.36g步骤a的产物(3.20mmol)作为适宜的氨基甲酸酯。反应完成后将反应混合物减压蒸发至干，得到所需粗产物。
[0623]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.60-7.54(m,2h),7.44(d,1h),6.96(t,1h),4.03(t,2h),3.69(s,3h),3.56(t,2h),3.18-3.08(m,4h),1.98(qv.,2h),1.55-1.42(m,4h),1.37-1.29(m,2h),0.84(s,9h),0.00(s,6h)。
[0624]
步骤c:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0625]
采用sonogashira通用方法，原料使用步骤b的粗产物并用n-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯作为适宜的乙炔，得到1.92g(89％，2个步骤)所需产物。
[0626]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.57(br.,1h),7.31(d,1h),7.21(d,1h),7.12(t,1h),4.23(br.,2h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.56(t,2h),3.14(m,2h),3.11(t,2h),2.86(br.,3h),2.00(quint.,2h),1.51(m,2h),1.45(m,2h),1.41(s,9h),1.33(m,2h),0.84(s,9h),0.00(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.3,115.4,68.0,62.8,51.7,44.5,38.6,33.8,32.4,30.6,28.9,28.5,26.3,23.3,23.2,-4.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c34h53
fn3o6ssi的计算值:678.3403，实测值:678.3393。
[0627]
制备例3n:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0628]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0629]
利用mitsunobu通用方法，原料使用577mg制备例1b(1mmol,1eq)作为适宜的氨基甲酸叔丁酯和380mg 3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙-1-醇(2mmol,2eq)作为适宜的醇，得到600mg(80％)所需产物。
[0630]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0631]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到310mg(47％)所需产物。
[0632]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.50(t,1h),7.30(d,1h),7.20(d,1h),7.11(t,1h),4.21(bs,2h),4.05(t,2h),3.62(t,2h),3.67(s,3h),3.19(q,2h),3.10(t,2h),2.84(brs,3h),2.04-1.94(m,2h),1.74-1.63(m,2h),1.40(s,9h),0.84(s,9h),0.00(s,6h)。
[0633]
制备例3o:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0634]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲
酯
[0635]
利用mitsunobu通用方法，原料使用577mg制备例1b(1mmol,1eq)作为适宜的氨基甲酸叔丁酯和264mg(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(2mmol,2eq)作为适宜的醇，得到640mg(92％)所需产物。
[0636]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0637]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到282mg(51％)所需产物。
[0638]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.73(t,1h),7.31(d,1h),7.21(d,1h),7.13(t,1h),4.23(bs,2h),4.19(q,1h),4.07(t,2h),4.05-3.96(m,2h),3.64(dd,1h),3.69(s,3h),3.31-3.24(m,1h),3.11(t,2h),2.86(brs,3h),2.05-1.95(m,2h),1.41(s,9h),1.33(s,3h),1.26(s,3h)。
[0639]
制备例3p:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0640]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0641]
利用mitsunobu通用方法，原料使用491mg制备例1c(1mmol,1eq)作为适宜的氨基甲酸叔丁酯和292mg(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(2mmol,2eq)作为适宜的醇，得到573mg(92％)所需产物。
[0642]
步骤b:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0643]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到378mg(74％)制备例3p。
[0644]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.74(t,1h),7.30(dd,1h),7.21(d,1h),7.13(t,1h),4.21(qui,1h),4.07(t,2h),4.02-3.96(m,2h),3.70(s,3h),3.65(dd,1h),3.42(s,2h),3.33-3.26(m,1h),3.12(t,2h),2.23(s,6h),2.05-1.96(m,2h),1.34(s,3h),1.26(s,3h)。
[0645]
制备例3q:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-甲氧基-丙基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0646]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-甲氧基-丙基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0647]
利用mitsunobu通用方法，原料使用577mg制备例1b(1mmol,1eq)作为适宜的氨基甲酸叔丁酯和440mg制备例2j(2mmol,2eq)作为适宜的醇，得到780mg(定量)所需产物。
[0648]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-甲氧基-丙基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0649]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到400mg(58％)所需产物。
[0650]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.60(t,1h),7.31(d,1h),7.21(d,1h),7.13(t,
1h),4.23(bs,2h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.67-3.57(m,2h),3.40-3.31(m,2h),3.33(s,3h),3.26-3.18(m,1h),3.12(t,2h),2.87(brs,3h),2.01(qui,2h),1.42(s,9h),0.86(s,9h),0.03(s,3h),0.02(s,3h)。
[0651]
制备例3r:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-吗啉代-丙基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0652]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-吗啉代-丙基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0653]
利用mitsunobu通用方法，原料使用577mg制备例1b(1mmol,1eq)作为适宜的氨基甲酸叔丁酯和413mg制备例2k(1.5mmol,1.5eq)作为适宜的醇，得到473mg(56％)所需产物。
[0654]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-吗啉代-丙基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0655]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到390mg(93％)所需产物。
[0656]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.38(t,1h),7.32(d,1h),7.21(d,1h),7.12(t,1h),4.23(bs,2h),4.07(t,2h),3.73(dd,1h),3.69(s,3h),3.64(dd,1h),3.58-3.46(m,4h),3.25(t,2h),3.13(t,2h),2.87(brs,3h),2.72-2.63(m,3h),2.59-2.53(m,2h),2.01(qui,2h),1.42(s,9h),0.86(s,9h),0.03(s,6h)。
[0657]
制备例3s:5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]-2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯
[0658]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0659]
采用烷基化通用方法，原料使用2.68g制备例1a(10mmol,1eq)并用1.70g碘甲烷(12mmol,1.2eq)作为适宜的烷基卤化物，得到2.8g(77％)所需产物。
[0660]
步骤b:5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]-2-(甲基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯
[0661]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用2.0g步骤a的产物(4.44mmol)作为适宜的氨基甲酸酯，得到1.2g(73％)所需产物。
[0662]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.59(dd,1h),7.50(q,1h),7.45(m,1h),6.97(t,1h),4.03(t,2h),3.70(s,3h),3.12(t,2h),2.77(d,3h),1.99(m,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 165.4,163.0,147.0,134.0,124.9,117.6,68.0,51.8,31.1,30.6,23.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c15h17
fin2o3s的计算值:450.9983，实测值:450.9971。
[0663]
制备例3t:2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊基氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0664]
采用sonogashira通用方法，原料使用制备例3m,步骤b的粗产物并用n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺作为适宜的乙炔，得到3.73g(定量2个步骤)所需产物。
[0665]
hrms-esi(m/z):[m h]
c30h47
fn3o4ssi的计算值:592.3035，实测值:592.3033。
[0666]
制备例3u:2-氨基-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0667]
步骤a:3-溴-6-氯-2-氧代己酸乙酯
[0668]
将溴(1.6ml,31.2mmol,1.2eq)加入到搅拌着的6-氯-2-氧代己酸乙酯(5g,
26.0mmol,1eq)的氯仿(70ml)溶液中。将反应液在室温下搅拌6.5小时，然后用二氯甲烷稀释并用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂得到无色油状所需化合物(7g,25.8mmol,99％)。
[0669]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.25(dd,j＝9.0,4.7hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.72(t,j＝6.3hz,2h),2.24
–
2.10(m,1h),2.07
–
1.89(m,2h),1.92
–
1.76(m,1h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[0670]
步骤b:5-(3-氯丙基)-2-乙酰氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0671]
将n-乙酰基硫脲(3.05g,25.78mmol,1eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(7g,25.8mmol,1eq)的乙醇(150ml)溶液中。将反应液加热回流6小时，然后冷却至室温，真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(150ml)，然后加入乙酸酐(4.74ml,50.21mmol,2eq)和4-二甲基氨基吡啶(6.13g,50.21mmol,2eq)。在室温下搅拌2小时，然后将混合物用二氯甲烷稀释，然后用水(x2)和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。将粗产物用乙醚研制并通过过滤收集固体，用乙醚洗涤得到所需产物(1.1g,3.78mmol,13.9％)。经过两轮的滤液蒸发、重新研磨和过滤得到另外批次的产物(3.42g,11.76g,43％)。最后，将最终的滤液蒸发并通过自动快速柱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到更多的所需产物(1.46g,5.02mmol,18.5％)[总收率:76％]。
[0672]
lc/ms(c
11h15
cln2o3s)291[m h]

；rt 1.08(lcms-v-b1)；
[0673]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.43(s,1h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),3.68(t,j＝6.4hz,2h),3.27-3.18(m,2h),2.13(s,3h),2.19-2.00(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)。
[0674]
步骤c:2-乙酰氨基-5-(3-碘丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0675]
将步骤b的产物(5.84g,20.1mmol,1eq)和碘化钠(18.1g,0.12mol,6eq)的乙腈(130ml)溶液加热回流6小时。将混合物冷却至室温，然后真空除去溶剂。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将形成的固体用乙醚研制，然后通过过滤收集得到奶油色固体状所需产物(6.28g,16.4mmol,82％)。
[0676]
lc/ms(c
11h15
in2o3s)383[m h]

；rt 0.96(lcms-v-b1)
[0677]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.43(s,1h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),3.29(t,j＝6.7hz,2h),3.18(t,j＝7.4hz,2h),2.12(s,3h),2.16
–
2.04(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[0678]
步骤d:5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-2-乙酰氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0679]
将氢化钠(60％的矿物油分散液)(0.56g,14.1mmol,2eq)加入到搅拌中的步骤c的产物(1.64g,8.46mmol,1.2eq)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。将反应液在室温下搅拌30分钟，然后在冰浴中冷却并缓慢加入制备例6b的产物(2.7g,7.05mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液。40分钟后将反应液升温至室温并搅拌5小时。真空除去溶剂，将粗产物在乙酸乙酯和水之间进行分配，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(1.48g,3.32mmol,47％)。
[0680]
lc/ms(c
22h26
fn3o4s)448[m h]

；rt 0.76(lcms-v-b1)。
[0681]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.41(s,1h),7.30(dd,j＝11.9,2.3hz,1h),7.25
–
7.18(m,1h),7.17
–
7.10(m,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),4.11(t,j＝6.1hz,2h),3.42(s,2h),3.24(dt,j＝14.7,7.5hz,2h),2.23(s,6h),2.10(s,3h),2.12
–
2.01(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[0682]
步骤e:2-氨基-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0683]
将步骤d的产物(1.49g,3.32mmol,1eq)和盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液)(8.3ml,0.03mol,10eq)的乙醇(40ml)溶液在60℃下加热18小时。将反应液冷却至室温，然后真空除去溶剂。将形成的油溶于少量甲醇，然后上样至scx-2短柱上(50g，用甲醇洗涤)。将短柱用甲醇洗涤，然后用3.5n甲醇氨溶液洗脱。真空除去溶剂并将形成的油状物通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(0.78g,1.93mmol,58％)。
[0684]
lc/ms(c
20h24
fn3o3s)406[m h]

；rt 0.706(lcms-v-b1)
[0685]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.30(dd,j＝12.0,2.0hz,1h),7.25
–
7.17(m,1h),7.13(t,j＝8.7hz,1h),7.02(s,2h),4.16(q,2h),4.07(t,2h),3.42(s,2h),3.12(t,j＝7.5hz,2h),2.23(s,6h),2.09
–
1.94(m,2h),1.23(t,j＝7.1hz,3h)。
[0686]
制备例3v:2-氨基-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0687]
步骤a:5-溴-2-乙酰氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0688]
将2-氨基-5-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(2g,7.96mmol,1eq)、乙酸酐(0.83ml,8.76mmol,1.1eq)和4-二甲基氨基吡啶(1.12g,9.16mmol,1.15eq)的二氯甲烷(30ml)溶液在室温下搅拌3天。将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂。将形成的固体用乙醚研制，过滤，真空干燥得到米白色固体状所需产物(1.8g,6.14mmol,77％)。
[0689]
lc/ms(c8h9brn2o3s)293[m h]

；rt 1.01(lcms-v-b1)
[0690]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.80(s,1h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),2.16(s,3h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[0691]
步骤b:2-乙酰氨基-5-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0692]
将步骤a的产物(200mg,0.68mmol,1eq)、苯基炔丙基醚(0.18ml,1.36mmol,2eq)、三乙胺(0.28ml,2.05mmol,3eq)、碘化亚铜(i)(13mg,0.07mmol,0.1eq)和四(三苯基膦)钯(0)(39.4mg,0.03mmol,0.05eq)混合。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于100℃下加热1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米白色固体状所需产物(122mg,0.35mmol,52％)。
[0693]
lc/ms(c
17h16
n2o4s)345[m h]

；rt 1.21(lcms-v-b1)
[0694]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.85(s,1h),7.34(t,j＝7.8hz,2h),7.09
–
7.03(m,2h),7.02
–
6.96(m,1h),5.13(s,2h),4.24(q,j＝7.0hz,2h),2.16(s,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[0695]
步骤c:2-乙酰氨基-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0696]
在氮气氛下将乙酸乙酯(10ml)加入到含步骤b的产物(122mg,0.35mmol,1eq)和氧
化铂(iv)(8.04mg,0.04mmol,0.1eq)的烧瓶中。将混合物在室温下在氢气氛下摇晃6.5小时。补加氧化铂(iv)(一刮刀尖)并将反应液在氢气氛下继续摇晃18小时。将混合物通过甲醇润湿的硅藻土垫过滤，用甲醇洗脱，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(77.2mg,0.22mmol,63％)。
[0697]
lc/ms(c
17h20
n2o4s)349[m h]

；rt 1.22(lcms-v-b1)
[0698]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.41(s,1h),7.36
–
7.24(m,2h),7.03
–
6.88(m,3h),4.23(q,j＝7.1hz,2h),4.00(t,j＝6.2hz,2h),3.26(dd,j＝8.3,6.8hz,2h),2.12(s,3h),2.11
–
2.01(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。
[0699]
步骤d:2-氨基-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0700]
将盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；0.55ml,2.22mmol,10eq)加入到搅拌中的步骤c的产物(77.2mg,0.22mmol,1eq)的乙醇(5ml)溶液中。将反应液在60℃下加热5小时。真空除去溶剂，然后将残余物溶于甲醇并上样至甲醇润湿的scx-2短柱上(5g)。将短柱用甲醇洗涤，然后用3.5n甲醇氨溶液洗脱，真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(48.2mg,0.16mmol,71％)。
[0701]
lc/ms(c
15h18
n2o3s)307[m h]

；rt 1.16(lcms-v-b1)
[0702]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.33
–
7.24(m,2h),7.02(s,2h),6.95
–
6.90(m,3h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.97(t,j＝6.2hz,2h),3.13(t,2h),2.03
–
1.94(m,2h),1.24(t,j＝7.1hz,3h)。
[0703]
制备例3w:2-氨基-5-(3-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0704]
步骤a:2-乙酰氨基-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0705]
将二甲基甲酰胺(10ml)加入制备例3v,步骤a的产物(400mg,1.36mmol,1eq)、甲基炔丙基醚(0.23ml,2.73mmol,2eq)、三乙胺(0.57ml,4.09mmol,3eq)和碘化亚铜(i)(26mg,0.14mmol,0.1eq)中，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(78.8mg,0.07mmol,0.05eq)。将该容器用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于100℃下加热1小时。真空除去溶剂并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体，将其用乙醚研制得到奶油色固体状所需产物(213.7mg,0.76mmol,55％)。将滤液蒸发得到另一批橙色胶状所需产物(94.6mg,0.34mmol,24％)[总收率79％]。
[0706]
lc/ms(c
12h14
n2o4s)283[m h]

；rt 1.00(lcms-v-b1)
[0707]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.84(s,1h),4.41(s,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.36(s,3h),2.16(s,3h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[0708]
步骤b:2-乙酰氨基-5-(3-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0709]
在氮气氛下将步骤a的产物(308mg,1.09mmol,1eq)的2:1乙酸乙酯/甲醇(15ml)溶液加入到含催化量的氧化铂(iv)的烧瓶中。将容器抽真空并回填氮气(x3)，然后抽真空并置于氢气氛下。在室温下摇晃18小时后，将反应液用硅藻土过滤并用甲醇洗脱，真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(207mg,0.72mmol,66％)。
[0710]
lc/ms(c
12h18
n2o4s)287[m h]

；rt 0.99(lcms-v-b1)
[0711]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.40(s,1h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.39
–
3.31(m,2h),3.24(s,3h),3.17
–
3.08(m,2h),2.12(s,3h),1.89
–
1.77(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)。
[0712]
步骤c:2-氨基-5-(3-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0713]
将盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；2.1ml,8.38mmol,10eq)加入到搅拌中的步骤b的产物(240mg,0.84mmol,1eq)的乙醇(10ml)溶液中。将混合物在60℃下加热7小时，然后冷却至室温，真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(219mg,0.81mmol,97％)。
[0714]
lc/ms(c
10h16
n2o3s)245[m h]

；rt 0.88(lcms-v-b1)
[0715]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(br s,2h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.34(t,j＝6.3hz,2h),3.23(s,3h),3.05
–
2.96(m,2h),1.84
–
1.72(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。
[0716]
制备例3x:2-氨基-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0717]
步骤a:2-乙酰氨基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0718]
向制备例3v,步骤a的产物(1g,3.41mmol,1eq)、炔丙醇(0.4ml,6.82mmol,2eq)、三乙胺(1.42ml,10.2mmol,3eq)和碘化亚铜(i)(65mg,0.34mmol,0.1eq)的二甲基甲酰胺(20ml)混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(197mg,0.17mmol,0.05eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于100℃加热1小时。真空除去溶剂，然后通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色固体状所需产物(1.01g,3.75mmol,》100％)。
[0719]
lc/ms(c
11h12
n2o4s)269[m h]

；rt 0.82(lcms-v-b1)
[0720]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.80(s,1h),5.45(t,j＝6.0hz,1h),4.37(d,j＝6.1hz,2h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),2.16(s,3h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[0721]
步骤b:2-乙酰氨基-5-(3-羟基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0722]
将步骤a的产物(1.01g,3.75mmol,1eq)的4:1乙酸乙酯/甲醇(25ml)溶液在氮气氛下加入到含水合氧化铂(iv)(一刮刀尖)的烧瓶中。将反应液抽真空并用氮气回填(3次)，然后抽真空并置于氢气氛下。将反应液在室温下摇晃30小时，然后用硅藻土过滤，用甲醇洗脱，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(582mg,2.14mmol,57％)。
[0723]
lc/ms(c
11h16
n2o4s)273[m h]

；rt 0.81(lcms-v-b1)
[0724]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.39(s,1h),4.54(t,j＝5.1hz,1h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.44(td,j＝6.4,5.1hz,2h),3.15
–
3.09(m,2h),2.12(s,3h),1.81
–
1.69(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)。
[0725]
步骤c:2-乙酰氨基-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0726]
将2-氟苯酚(0.1ml,1.1mmol,1.5eq)、步骤b的产物(200mg,0.73mmol,1eq)和三苯基膦(289mg,1.1mmol,1.5eq)的四氢呋喃(10ml)溶液在冰浴中冷却，然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.22ml,1.1mmol,1.5eq)。将反应液逐渐升温至室温，然后搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(162mg,0.44mmol,60％)。
[0727]
lc/ms(c
17h19
fn2o4s)367[m h]

；rt 1.22(lcms-v-b1)
[0728]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.41(s,1h),7.29
–
7.07(m,3h),7.00
–
6.89(m,1h),4.23(q,j＝7.1hz,2h),4.08(t,j＝6.2hz,2h),3.27(dd,j＝8.2,6.9hz,2h),2.12(s,3h),2.18
–
2.03(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[0729]
步骤d:2-氨基-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0730]
将步骤c的产物(217mg,0.59mmol,1eq)和盐酸(4m的二恶烷溶液；1.48ml,5.92mmol,10eq)的乙醇(8ml)溶液在60℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(181mg,0.56mmol,94％)。
[0731]
lc/ms(c
15h17
fn2o3s)325[m h]

；rt 1.16(lcms-v-b1)
[0732]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.62(br s,2h),7.26
–
7.07(m,3h),6.99
–
6.89(m,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),4.07(t,j＝6.1hz,2h),3.15(t,j＝7.5hz,2h),2.08
–
1.99(m,2h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)。
[0733]
制备例3y:2-氨基-5-[3-(4-溴-2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0734]
步骤a:5-[3-(4-溴-2-氟苯氧基)丙基]-2-乙酰氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0735]
将制备例3x,步骤b的产物(248mg,0.91mmol,1eq)、4-溴-2-氟苯酚(0.15ml,1.37mmol,1.5eq)和三苯基膦(358mg,1.37mmol,1.5eq)的四氢呋喃(10ml)溶液在冰浴中冷却，然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.27ml,1.37mmol,1.5eq)。将反应液在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(229mg,0.51mmol,56％)。
[0736]
lc/ms(c
17h18
brfn2o4s)445[m h]

；rt 1.36(lcms-v-b1)
[0737]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.42(s,1h),7.53(dd,j＝10.9,2.4hz,1h),7.32(ddd,j＝8.8,2.4,1.5hz,1h),7.13(t,j＝9.0hz,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),4.08(t,j＝6.1hz,2h),3.25(dd,j＝8.4,6.7hz,2h),2.12(s,3h),2.18
–
2.02(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[0738]
步骤b:2-氨基-5-[3-(4-溴-2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0739]
将步骤a的产物(229mg,0.51mmol,1eq)和盐酸(4m的二恶烷溶液；1.29ml,5.14mmol,10eq)的乙醇(8ml)溶液在60℃下加热18小时。将反应液冷却至室温，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(199mg,0.49mmol,96％)。
[0740]
lc/ms(c
15h16
brfn2o3s)405[m h]

；rt 1.30(lcms-v-b1)
[0741]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54(dd,j＝11.0,2.4hz,1h),7.33(ddd,j＝8.8,2.4,1.5hz,1h),7.13(t,j＝9.0hz,1h),4.19(q,j＝7.1hz,2h),4.07(t,j＝6.1hz,2h),3.16
–
3.10(m,2h),2.11
–
1.96(m,2h),1.24(t,j＝7.1hz,3h)。
[0742]
制备例3z:2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0743]
在氮气氛下将丙酮酸乙酯(2.5ml,17.9mmol,1.07eq)于0℃下加入到2-甲氧基乙基硫脲(2.25g,16.8mmol,1eq)的乙醇(40ml)悬浮液中并将混合物在室温下搅拌1小时。加
入三乙胺(4.7ml,33.5mmol,2eq)并将混合物在75℃下加热18小时。将溶液冷却至室温并在乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)之间进行分配。将有机相用水(200ml)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用1:1乙酸乙酯/庚烷洗脱得到固体，将其用庚烷(20ml)研制，过滤，用庚烷洗涤(2x 15ml)，真空干燥得到浅棕色固体状所需产物(3.15g,13.7mmol,82％)。
[0744]
lc/ms(c9h
14
n2o3s)231[m h]

；rt 0.88(lcms-v-b1)
[0745]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(s,1h),5.78(t,1h),4.34(q,j＝7.1hz,2h),3.60
–
3.54(m,2h),3.48(td,j＝5.5,4.4hz,2h),3.36(s,3h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)。
[0746]
制备例3za:5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0747]
步骤a:5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0748]
将5-溴噻唑-4-甲酸乙酯(500mg,2.12mmol,1eq)、4-苄氧基-哌啶盐酸盐(579mg,2.54mmol,1.2eq)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.64ml,4.24mmol,2eq)的乙腈(10ml)溶液在微波照射下于100℃加热2小时。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩，在二氯甲烷和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(499mg,1.44mmol,68％)。
[0749]
lc/ms(c
18h22
n2o3s)347[m h]

；rt 1.08(lcms-v-b1)
[0750]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h),7.41
–
7.33(m,4h),7.32
–
7.26(m,1h),4.55(s,2h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.62(tt,j＝7.7,3.6hz,1h),3.42
–
3.30(m,2h),3.08
–
2.97(m,2h),2.05
–
1.95(m,2h),1.81
–
1.66(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。
[0751]
步骤b:5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0752]
将n-溴琥珀酰亚胺(308mg,1.73mmol,1.2eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(499mg,1.44mmol,1eq)的乙腈(20ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(454mg,1.07mmol,74％)。
[0753]
lc/ms(c
18h21
brn2o3s)427[m h]

；rt 1.26(lcms-v-b1)
[0754]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.41
–
7.33(m,4h),7.32
–
7.26(m,1h),4.54(s,2h),4.24(q,j＝7.1hz,2h),3.62(tt,j＝7.5,3.5hz,1h),3.43
–
3.28(m,2h),3.07(ddd,j＝11.8,8.5,3.4hz,2h),2.06
–
1.88(m,2h),1.79
–
1.65(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。
[0755]
步骤c:5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0756]
在氮气氛下将步骤b的产物(454mg,1.07mmol,1eq)和甲基氨基甲酸叔丁酯(0.19ml,1.28mmol,1.2eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(48.9mg,0.05mmol,0.05eq)和xantphos(61.8mg,0.11mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷溶液(10ml)中。加入碳酸铯(522mg,1.6mmol,1.5eq)并将混合物在100℃下加热过夜。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,50g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(339mg,0.71mmol,67％)。
[0757]
lc/ms(c
24h33
n3o5s)476[m h]

；rt 1.37(lcms-v-b1)
[0758]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.41
–
7.33(m,4h),7.32
–
7.26(m,1h),4.55(s,2h),4.23(q,j＝7.1hz,2h),3.59(tt,j＝8.0,3.7hz,1h),3.38(s,3h),3.37
–
3.29(m,2h),2.97(ddd,j＝11.6,8.8,3.1hz,2h),2.06
–
1.91(m,2h),1.76
–
1.62(m,2h),1.52(s,9h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。
[0759]
步骤d:5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0760]
将三氟乙酸(0.53ml,7.11mmol,10eq)于0℃加入到搅拌中的步骤c的产物(339mg,0.71mmol,1eq)的二氯甲烷(10ml)溶液中并将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将产物用乙醚研制，过滤，真空干燥得到白色固体状所需产物(213mg,0.57mmol,80％)。
[0761]
lc/ms(c
19h25
n3o3s)376[m h]

；rt 1.07(lcms-v-b1)
[0762]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.38
–
7.33(m,3h),7.32
–
7.23(m,2h),4.53(s,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.54(dt,j＝8.2,4.3hz,1h),3.19
–
3.08(m,2h),2.83
–
2.72(m,5h),2.02
–
1.89(m,2h),1.76
–
1.60(m,2h),1.26(t,j＝7.1hz,3h)。
[0763]
制备例3zb:5-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0764]
步骤a:({1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)(碘)锌
[0765]
向烘箱干燥的schlenk烧瓶中加入锌(3.3g,50.5mmol,1.5eq)并将该容器在160℃下真空加热20分钟，然后冷却至室温并置于氮气氛下。加入二甲基乙酰胺(25ml)，然后缓慢加入三甲基氯硅烷(0.69ml,5.42mmol,0.16eq)和1,2-二溴乙烷(0.49ml,5.69mmol,0.17eq)的混合物。将形成的混合物冷却至室温，然后缓慢加入1-boc-3-(碘甲基)氮杂环丁烷(10g,33.65mmol,1eq)的二甲基乙酰胺(7ml)溶液并将混合物搅拌过夜。通过过滤器(棉羊毛/硅藻土/棉羊毛)插管到干燥的25ml schlenk管中，得到0.62m溶液形式的所需产物(通过用0.5m碘溶液滴定确定)，其不经进一步表征即可使用。
[0766]
步骤b:3-(3-乙氧基-2,3-二氧代丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0767]
将碘化亚铜(i)(3.54g,18.6mmol,2eq)的四氢呋喃(20ml)溶液冷却至-20℃，然后缓慢加入步骤a的产物(0.62m的二甲基乙酰胺溶液；30ml,18.6mmol,2eq)并将混合物在-20℃下搅拌10分钟，然后在0℃下搅拌20分钟。将混合物冷却至-20℃，然后缓慢加入氯乙醛酸乙酯(1.04ml,9.3mmol,1eq)，将混合物升温至室温并搅拌1小时。通过加入饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取(x2)并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色油状所需产物(0.57g,2.1mmol,23％)。
[0768]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ4.33(q,j＝7.2hz,2h),4.13(t,j＝8.5hz,2h),3.57(dd,j＝8.9,5.4hz,2h),3.20(d,j＝7.5hz,2h),2.99
–
2.84(m,1h),1.43(s,9h),1.37(t,j＝7.1hz,3h)。
[0769]
步骤c:3-[(1z)-3-乙氧基-3-氧代-2-[(三甲基硅烷基)氧基]丙-1-烯-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0770]
向步骤b的产物(570mg,2.1mmol,1eq)和三甲基氯硅烷(0.3ml,2.35mmol,1.12eq)
的四氢呋喃(10ml)溶液中缓慢加入三乙胺(0.38ml,2.73mmol,1.3eq)并将混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩得到无色油状所需产物(643mg,1.87mmol,89％)。
[0771]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ6.23(d,j＝8.9hz,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),4.14(t,j＝8.5hz,2h),3.74(dd,j＝8.4,6.0hz,2h),3.61
–
3.46(m,1h),1.44(s,9h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.20(s,9h)。
[0772]
步骤d:3-(1-溴-3-乙氧基-2,3-二氧代丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0773]
将步骤c的产物(643mg,1.87mmol,1eq)和n-溴琥珀酰亚胺(367mg,2.06mmol,1.1eq)的四氢呋喃(15ml)溶液加热回流2.5小时，然后冷却至室温。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(507mg,1.45mmol,77％)。
[0774]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ5.25(d,j＝9.3hz,1h),4.40(q,2h),4.14(t,1h),4.08(t,j＝8.8hz,1h),3.85(dd,j＝9.1,5.5hz,1h),3.58(dd,j＝9.3,5.2hz,1h),3.25
–
3.10(m,1h),1.44(s,9h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)。
[0775]
步骤e:5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0776]
将步骤d的产物(452mg,1.29mmol,1eq)和n-甲基硫脲(140mg,1.55mmol,1.2eq)的乙醇(8ml)溶液加热回流4.5小时，然后冷却至室温。将形成的沉淀物通过过滤收集，用乙醇洗涤(2ml)，真空干燥得到白色固体状所需产物(161mg,0.5mmol,39％)。将滤液转移到微波瓶中，加入盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液,0.2ml,0.8mmol)并将混合物在微波照射下于60℃加热40分钟。将反应混合物上样至甲醇处理过的scx-2短柱上(10g)，然后用甲醇洗涤，并用3.5n甲醇氨溶液洗脱。真空除去溶剂并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
15％2.33n甲醇氨的二氯甲烷梯度洗脱得到无色胶状所需产物(115mg,0.48mmol,37％)。将两份产物批次合并并用于随后的步骤。
[0777]
lc/ms(c
10h15
n3o2s)242[m h]

；rt 0.34(lcms-v-b1)
[0778]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.84(s,1h),8.57(s,1h),7.83(q,j＝4.8hz,1h),4.76(p,j＝8.8hz,1h),4.32
–
4.17(m,4h),3.95(q,j＝8.0hz,2h),2.82(d,j＝4.7hz,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。
[0779]
步骤f:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0780]
向步骤e的产物(298mg,1.23mmol,1eq)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(809mg,3.7mmol,3eq)、4-(二甲基氨基)吡啶(45.3mg,0.37mmol,0.3eq)和三乙胺(0.51ml,3.7mmol,3eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色泡沫状所需产物(390mg,0.88mmol,72％)。
[0781]
lc/ms(c
20h31
n3o6s)442[m h]

；rt 1.47(lcms-v-b1)
[0782]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.53(tt,j＝8.6,5.8hz,1h),4.38
–
4.30(m,2h),4.27(q,4h),3.85
–
3.76(m,2h),3.45(s,3h),1.54(s,9h),1.40(s,9h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[0783]
步骤g:5-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0784]
将步骤f的产物(390mg,0.88mmol,1eq)的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(3ml)溶液在微波照射下于100℃加热55分钟。将混合物真空浓缩并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(199mg,0.58mmol,66％)。
[0785]
lc/ms(c
15h23
n3o4s)342[m h]

；rt 0.98(lcms-v-b1)
[0786]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.70(q,j＝4.7hz,1h),4.49(tt,j＝8.6,5.9hz,1h),4.28(t,j＝8.6hz,2h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),3.73
–
3.65(m,2h),2.81(d,j＝4.7hz,3h),1.39(s,9h),1.26(t,j＝7.1hz,3h)。
[0787]
制备例3zc:5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2,2-二甲基丙基)-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0788]
步骤a:4-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
[0789]
向冷却至0℃的2,2-二甲基琥珀酸(20g,137mmol,1eq)的甲醇(200ml)溶液中加入硫酸(2ml)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液真空浓缩，然后通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)终止反应并用异庚烷洗涤(x2)。将水相冷却至0℃，用6n盐酸水溶液酸化并用乙醚萃取(x2)。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩得到澄清油状所需产物(13.7g,85.4mmol,62％)。
[0790]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ3.67(s,3h),2.62(s,2h),1.30(s,6h)。
[0791]
步骤b:4-羟基-3,3-二甲基丁酸甲酯
[0792]
将步骤a的产物(13.7g,85.4mmol,1eq)的四氢呋喃(140ml)溶液冷却至-30℃并滴加硼烷二甲基硫化物复合物(13g,16.2ml,171mmol,2eq)。将混合物在-30℃下搅拌1.5小时，然后升温至0℃并在该温度下搅拌45分钟。通过缓慢滴加甲醇(50ml)而终止反应，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(8.14g,55.7mmol,65％)。
[0793]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.65(t,j＝5.4hz,1h),3.57(s,3h),3.15(d,j＝5.4hz,2h),2.19(s,2h),0.89(s,6h)。
[0794]
步骤c:4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-3,3-二甲基丁酸甲酯
[0795]
向步骤b的产物(8.14g,55.7mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入叔丁基(氯)二苯基硅烷(17.4ml,66.8mmol,1.2eq)和咪唑(7.36ml,111mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在庚烷(500ml)和2:1水/饱和氯化铵水溶液(500ml)之间进行分配并将水相用庚烷(500ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,330g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(14.4g,37.4mmol,67％)。
[0796]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65-7.58(m,4h),7.53-7.40(m,6h),3.56(s,3h),3.41(s,2h),2.33(s,2h),1.01(s,9h),0.97(s,6h)。
[0797]
步骤d:4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-3,3-二甲基丁-1-醇
[0798]
将步骤c的产物(14.4g,37.4mmol,1eq)的四氢呋喃(70ml)溶液冷却至-78℃并加入二异丁基氢化铝(1m的四氢呋喃溶液；112ml,112mmol,3eq)，将混合物在-78℃下搅拌2小
时。加入饱和氯化铵水溶液并将混合物在-78℃下加热10分钟，然后升温至室温。将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗脱并将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
15％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(12.5g,35mmol,94％)。
[0799]
lc/ms(c
22h32
o2si)357[m h]

；rt 2.68(lcms-v-c)
[0800]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65-7.56(m,4h),7.53-7.40(m,6h),4.28(t,j＝5.0hz,1h),3.50
–
3.41(m,2h),3.30(s,2h),1.48(dd,j＝8.1,7.1hz,2h),1.02(s,9h),0.88(s,6h)。
[0801]
步骤e:4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-3,3-二甲基丁基甲磺酸酯
[0802]
向步骤d的产物(12.5g,35mmol,1eq)的冷却至0℃的二氯甲烷(200ml)溶液中加入三乙胺(7.31ml,52.5mmol,1.5eq)和甲磺酰氯(3.25ml,42mmol,1.2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩得到黄色油状所需产物(15.1g,34.8mmol,99％)。
[0803]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66-7.58(m,4h),7.53-7.40(m,6h),4.27(t,j＝7.4hz,2h),3.33(s,2h),3.15(s,3h),1.74(t,j＝7.4hz,2h),1.02(s,9h),0.92(s,6h)。
[0804]
步骤f:(4-溴-2,2-二甲基丁氧基)(叔丁基)二苯基硅烷
[0805]
向步骤e的产物(15.1g,34.8mmol,1eq)的四氢呋喃(400ml)溶液中滴加溴化锂(9.07g,105mmol,3eq)并将混合物在70℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。将反应液真空浓缩，然后在二氯甲烷和盐水之间进行分配并将有机相用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
2％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(12.8g,30.5mmol,88％)。
[0806]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65-7.55(m,4h),7.53-7.40(m,6h),3.52-3.42(m,2h),3.34(s,2h),1.96-1.86(m,2h),1.03(s,9h),0.88(s,6h)。
[0807]
步骤g:6-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-5,5-二甲基-2-氧代己酸乙酯
[0808]
向烘箱干燥的烧瓶中加入镁(496mg,20.4mmol,1.2eq)并将其在氮气下剧烈搅拌20分钟。将步骤f的产物(7.13g,17mmol,1eq)的四氢呋喃(12ml)溶液用氮气喷射(10分钟)并将该溶液的一部分加入到镁中(不搅拌)。将混合物短暂加热回流(加热枪)并加入碘晶体。开始搅拌，并将剩余溶液以维持温和回流的速率加入到镁悬浮液中。加入完成后，将混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。将搅拌中的草酸二乙酯(2.31ml,17mmol,1eq)的四氢呋喃(6ml)溶液用氮气喷射(10分钟)，然后冷却至-78℃。向其中滴加上述的格氏试剂溶液，然后将混合物在2小时内逐渐升温至室温。将反应液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
8％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(3.06g,6.95mmol,41％)。
[0809]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.67-7.61(m,4h),7.45-7.34(m,6h),4.31(q,j＝7.0hz,2h),3.31(s,2h),2.80-2.71(m,2h),1.67-1.58(m,2h),1.36(s,3h),1.05(s,9h),0.88(s,6h)。
[0810]
步骤gh:3-溴-6-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-5,5-二甲基-2-氧代己酸乙酯
[0811]
向搅拌中的溴化铜(ii)(3.1g,13.9mmol,2eq)的乙酸乙酯(80ml)混合物中分批加入步骤g的产物(3.06g,6.94mmol,1eq)的氯仿(40ml)溶液并将反应液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷洗脱并蒸发。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(2.62g,5.04mmol,72％)。
[0812]
lc/ms(c
26h35
bro4si)441[m-ph]

；rt 1.36(lcms-v-b2)
[0813]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.69
–
7.61(m,4h),7.50
–
7.34(m,6h),5.28(dd,j＝8.4,4.5hz,1h),4.36(qd,j＝7.1,1.4hz,2h),3.33(d,j＝1.5hz,2h),2.56(dd,j＝14.9,8.5hz,1h),2.11(dd,j＝14.9,4.5hz,1h),1.38(t,j＝7.1hz,3h),1.07(s,9h),0.88(d,j＝3.7hz,6h)。
[0814]
步骤h:5-{3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基}-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0815]
向步骤gh的产物(2.62g,5.04mmol,1eq)的乙醇(35ml)溶液中加入n-甲基硫脲(455mg,5.04mmol,1eq)和三乙胺(1.4ml,10.1mmol,2eq)并将混合物于85℃加热4小时，然后冷却至室温。将反应液在二氯甲烷和盐水之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(1.45g,2.84mmol,56％)。
[0816]
lc/ms(c
28h38
n2o3sis)511[m h]

；rt 1.28(lcms-v-b2)
[0817]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66-7.58(m,4h),7.52-7.40(m,6h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),3.37(s,2h),3.08(s,2h),2.77(d,j＝4.8hz,3h),1.20(t,3h),1.04(s,9h),0.86(s,6h)。
[0818]
步骤i:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-{3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0819]
向步骤h的产物(1g,1.96mmol,1eq)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(23.9mg,0.2mmol,0.1eq)、三乙胺(0.82ml,5.87mmol,3eq)和二碳酸二叔丁酯(0.84ml,3.92mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
15％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(1.19g,1.95mmol,100％)。
[0820]
lc/ms(c
33h46
n2o5sis)611[m h]

；rt 1.48(lcms-v-b2)
[0821]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68-7.60(m,4h),7.52-7.39(m,6h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),3.44(s,3h),3.37(s,2h),3.20(s,2h),1.54(s,9h),1.23(t,3h),1.04(s,9h),0.87(s,6h)。
[0822]
步骤j:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[0823]
向步骤i的产物(600mg,0.98mmol,1eq)的四氢呋喃(12ml)溶液中加入tbaf(1m的四氢呋喃溶液；2.95ml,2.95mmol,3eq)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到
白色固体状所需产物(178mg,0.52mmol,53％)。
[0824]
lc/ms(c
15h24
n2o5s)345[m h]

；rt 1.87(lcms-v-c)
[0825]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.69(br s,1h),4.72(br s,1h),3.34(s,3h),3.16(s,2h),3.10(s,2h),1.53(s,9h),0.83(s,6h)。
[0826]
步骤k:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0827]
向冷却至0℃的步骤j的产物(178mg,0.52mmol,1eq)的1:1二氯甲烷/甲醇(4ml)溶液中加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2m的己烷溶液；0.31ml,0.62mmol,1.2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(119mg,0.33mmol,64％)。
[0828]
lc/ms(c
16h26
n2o5s)359[m h]

；rt 2.10(lcms-v-c)
[0829]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.74(t,j＝5.1hz,1h),3.78(s,3h),3.43(s,3h),3.16(d,j＝5.2hz,2h),3.10(s,2h),1.53(s,9h),0.82(s,6h)。
[0830]
步骤l:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-[3-(2-氟-4-碘苯氧基)-2,2-二甲基丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0831]
向步骤k的产物(119mg,0.33mmol,1eq)的甲苯(2ml)溶液中加入2-氟-4-碘苯酚(158mg,0.66mmol,2eq)、三苯基膦(174mg,0.66mmol,2eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(131μl,0.66mmol,2eq)并将混合物于120℃加热24小时。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
20％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明胶状所需产物(136mg,0.24mmol,71％)。
[0832]
lc/ms(c
22h28
fin2o5s)579[m h]

；rt 2.76(lcms-v-c)
[0833]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.60(dd,j＝10.7,2.1hz,1h),7.49-7.42(m,1h),3.75(s,5h),3.42(s,3h),3.26(s,2h),1.49(s,9h),1.01(s,6h)。
[0834]
步骤m:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2,2-二甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0835]
向步骤l的产物(136mg,0.24mmol,1eq)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入3-二甲基氨基-1-丙炔(38.1μl,0.35mmol,1.5eq)、碘化亚铜(i)(4.48mg,0.02mmol,0.1eq)和n,n-二异丙基乙胺(81.9μl,0.47mmol,2eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后加入二(三苯基膦)二氯化钯(ii)(16.5mg,0.02mmol,0.1eq)并将混合物于70℃加热过夜。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
4％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(27mg,0.05mmol,22％)。
[0836]
lc/ms(c
27h36
fn3o5s)534[m h]

；rt 2.053(lcms-v-c)
[0837]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31(dd,j＝11.9,2.0hz,1h),7.25-7.18(m,1h),7.13(t,j＝8.7hz,1h),3.78(s,2h),3.75(s,3h),3.43(s,2h),3.42(s,3h),3.27(s,2h),2.24(s,6h),(s,9h),1.02(s,6h)。
[0838]
步骤n:5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2,2-二甲基丙
基)-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0839]
向步骤m的产物(27mg,0.05mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后冷却至0℃并通过加入2n氢氧化钠水溶液中和。将分离各层并干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
7％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色固体状所需产物(8mg,0.02mmol,37％)。
[0840]
lc/ms(c
22h28
fn3o3s)434[m h]

；rt 1.62(lcms-v-c)
[0841]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52
–
7.46(m,1h),7.32(dd,j＝11.8,2.0hz,1h),7.24
–
7.19(m,1h),7.13(t,j＝8.7hz,1h),3.76(s,2h),3.71(s,3h),3.42(s,2h),3.16(s,2h),2.76(d,j＝4.8hz,3h),2.23(s,6h),1.00(s,6h)。
[0842]
制备例3zd:5-{[1-({4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}甲基)环丙基]甲基}-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0843]
步骤a:2-(1-{[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基}环丙基)乙腈
[0844]
向2-[1-(羟基甲基)环丙基]乙腈(8g,72mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入叔丁基(氯)二苯基硅烷(22.5ml,86.4mmol,1.2eq)和咪唑(9.51ml,144mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在异庚烷(600ml)和2:1水/饱和氯化铵水溶液(600ml)之间进行分配并将水相用异庚烷(600ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,330g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
6％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(23g,65.7mmol,91％)。
[0845]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67-7.57(m,4h),7.53-7.36(m,6h),3.54(s,2h),2.71(s,2h),1.02(s,9h),0.57-0.50(m,2h),0.50
–
0.43(m,2h)。
[0846]
步骤b:2-(1-{[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基}环丙基)乙醛
[0847]
向冷却至0℃的步骤a的产物(23g,65.7mmol,1eq)的二氯甲烷(300ml)溶液中滴加二异丁基氢化铝(1m的己烷溶液；72.3ml,72.3mmol,1.1eq)并将混合物于0℃搅拌1.5小时。通过添加水猝灭反应，然后加入2n盐酸水溶液(100ml)，随后加入饱和酒石酸钠钾水溶液(500ml)。将混合物用二氯甲烷萃取(2x 400ml)并将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,330g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(19.6g,55.5mmol,85％)。
[0848]
lc/ms(c
22h28
o2si)353[m h]

；rt 1.19(lcms-v-b2)
[0849]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.77(t,j＝2.5hz,1h),7.61-7.56(m,4h),7.50-7.38(m,6h),3.33(s,2h),2.41(d,j＝2.5hz,2h),0.97(s,9h),0.57-0.50(m,2h),0.47-0.40(m,2h)。
[0850]
步骤c:2-(1-{[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基}环丙基)乙-1-醇
[0851]
向冷却至0℃的步骤b的产物(19.6g,55.5mmol,1eq)的甲醇(200ml)溶液中滴加硼氢化钠(2.31g,61.1mmol,1.1eq)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应液真空浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩得到澄清油状所需产物(18.8g,53mmol,96％)。
[0852]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66-7.57(m,4h),7.52-7.37(m,6h),4.32(t,j＝5.1hz,1h),3.57-3.47(m,2h),3.46(s,2h),1.59(t,j＝7.3hz,2h),1.00(s,9h),0.35
–
0.26
(m,4h)。
[0853]
步骤d:2-(1-{[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基}环丙基)乙基甲磺酸酯
[0854]
向冷却至0℃的步骤c的产物(18.8g,53mmol,1eq)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入三乙胺(22.1ml,159mmol,3eq)和甲磺酰氯(4.92ml,63.6mmol,1.2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相分离并干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩得到棕色油状所需产物(23.3g,53mmol,100％)。
[0855]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67-7.56(m,4h),7.53-7.37(m,6h),4.31(t,j＝7.1hz,2h),3.48(s,2h),3.13(s,3h),1.84(t,j＝7.1hz,2h),1.01(s,9h),0.49-0.38(m,2h),0.36-0.29(m,2h)。
[0856]
步骤e:{[1-(2-溴乙基)环丙基]甲氧基}(叔丁基)二苯基硅烷
[0857]
向步骤d的产物(23.3g,53.9mmol,1eq)的四氢呋喃(600ml)溶液中加入溴化锂(14g,162mmol,3eq)并将混合物于70℃加热5小时，然后冷却至室温并真空除去溶剂。将残余物在二氯甲烷和盐水之间进行分配并将有机相用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,330g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
2％乙醚的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(17.4g,41.6mmol,77％)。
[0858]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65-7.58(m,4h),7.53-7.39(m,6h),3.54(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),3.47(s,2h),1.98(dd,j＝8.6,7.3hz,2h),1.02(s,9h),0.46-0.38(m,2h),0.35-0.28(m,2h)。
[0859]
步骤f:4-(1-{[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基}环丙基)-2-氧代丁酸乙酯
[0860]
向烘箱干燥的烧瓶中加入镁(1.21g,49.9mmol,1.2eq)并将其在氮气下剧烈搅拌20分钟。将步骤e的产物(17.4g,41.6mmol,1eq)的四氢呋喃(30ml)溶液用氮气喷射(10分钟)，然后将该溶液的一部分加入到镁中(不搅拌)，将混合物短暂加热回流并加入碘晶体。开始搅拌并将剩余溶液以维持温和回流的速率加入到镁中。加入完成后，将混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。将草酸二乙酯(5.64ml,41.6mmol,1eq)的四氢呋喃(15ml)溶液用氮气喷射(10分钟)，然后冷却至-78℃。缓慢加入上述格氏试剂溶液，然后将混合物在2小时内升温至室温。将反应液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,330g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
8％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(10g,22.8mmol,55％)。
[0861]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65-7.57(m,4h),7.53
–
7.36(m,6h),4.19(q,j＝24.7,7.1hz,2h),3.45(s,2h),2.89-2.80(m,2h),1.67-1.59(m,2h),1.33-1.17(m,5h),1.05
–
0.96(s,11h)。
[0862]
步骤g:3-溴-4-(1-{[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基}环丙基)-2-氧代丁酸乙酯
[0863]
将步骤f的产物(10g,22.8mmol,1eq)的氯仿(125ml)溶液加入到溴化铜(ii)(10.2g,45.6mmol,2eq)的乙酸乙酯(250ml)溶液中并将混合物于85℃加热过夜。将反应液用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
8％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(2.09g,4.04mmol,18％)。
[0864]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68
–
7.59(m,4h),7.53-7.40(m,6h),5.52(dd,j＝8.9,5.2hz,1h),4.28(q,2h),3.68(d,1h),3.37(s,1h),2.44(dd,j＝15.2,5.2hz,1h),2.02-1.88(m,1h),1.26(t,3h),1.03(s,9h),0.62
–
0.53(m,1h),0.48
–
0.39(m,1h),0.39
–
0.32(m,1h),0.32-0.23(m,1h)。
[0865]
步骤h:5-[(1-{[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基}环丙基)甲基]-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0866]
向步骤g的产物(2.09g,4.04mmol,1eq)的乙醇(30ml)溶液中加入n-甲基硫脲(364mg,4.04mmol,1eq)和三乙胺(1.12ml,8.08mmol,2eq)并将混合物于85℃加热过夜。将反应液在二氯甲烷和盐水之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色色固体状所需产物(1.8g,3.53mmol,88％)。
[0867]
lc/ms(c
28h36
n2o3sis)509[m h]

；rt 2.69(lcms-v-c)
[0868]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59-7.51(m,4h),7.46
–
7.36(m,6h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.44(s,2h),3.22(s,2h),2.79(d,j＝4.8hz,3h),1.20(t,3h),0.96(s,9h),0.55-0.48(m,2h),0.48
–
0.41(m,2h)。
[0869]
步骤i:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-[(1-{[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]甲基}环丙基)甲基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0870]
向步骤h的产物(1.8g,3.54mmol,1eq)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(43.2mg,0.35mmol,0.1eq)、三乙胺(1.48ml,10.6mmol,3eq)和二碳酸二叔丁酯(1.51ml,7.08mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40gredisep
tm
硅胶柱)，用0
–
15％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(2.03g,3.33mmol,94％)。
[0871]
lc/ms(c
33h44
n2o5sis)609[m h]

；rt 1.98(lcms-v-c)
[0872]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56-7.48(m,4h),7.46-7.34(m,6h),4.23(q,j＝7.1hz,2h),3.48
–
3.42(m,5h),3.32(s,2h),1.53(s,9h),1.24(t,3h),0.94(s,9h),0.62-0.55(m,1h),0.55-0.46(m,1h)。
[0873]
步骤j:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-{[1-(羟基甲基)环丙基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[0874]
向步骤i的产物(2.03g,3.33mmol,1eq)的四氢呋喃(35ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液；10ml,10mmol,3eq)并将混合物于70℃搅拌2.5小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(460mg,1.34mmol,40％)。
[0875]
lc/ms(c
15h22
n2o5s)343[m h]

；rt 1.77(lcms-v-c)
[0876]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.54(br s,1h),3.44(s,3h),3.22(s,2h),3.19(s,2h),1.53(s,9h),0.50
–
0.42(m,4h)。
[0877]
步骤k:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-{[1-(羟基甲基)环丙基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0878]
向冷却至0℃的步骤j的产物(460mg,1.34mmol,1eq)的1:1二氯甲烷/甲醇(12ml)溶液中加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2m的己烷溶液；0.87ml 1.75mmol,1.3eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(418mg,1.17mmol,87％)。
[0879]
lc/ms(c
16h24
n2o5s)357[m h]

；rt 1.98(lcms-v-c)
[0880]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.54(t,j＝5.5hz,1h),3.78(s,3h),3.44(s,3h),3.22(d,2h),3.20(s,2h),1.53(s,9h),0.51
–
0.44(m,4h)。
[0881]
步骤l:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-({1-[(2-氟-4-碘苯氧基)甲基]环丙基}甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0882]
向步骤k的产物(418mg,1.17mmol,1eq)的甲苯(10ml)溶液中加入2-氟-4-碘苯酚(558mg,2.35mmol,2eq)、三苯基膦(615mg,2.35mmol,2eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.46ml,2.35mmol,2eq)并将混合物于120℃加热过夜，然后冷却至室温。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相分离并干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
20％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(649mg,1.13mmol,96％)。
[0883]
lc/ms(c
22h26
fin2o5s)577[m h]

；rt 2.65(lcms-v-c)
[0884]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56(dd,j＝10.8,2.1hz,1h),7.39(dt,j＝8.6,1.7hz,1h),6.84(t,j＝8.8hz,1h),3.75(s,3h),3.42(s,3h),3.34(s,2h),3.31(s,2h),1.52(s,9h),0.77-0.64(m,4h)。
[0885]
步骤m:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-{[1-({4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}甲基)环丙基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0886]
向步骤l的产物(649mg,1.13mmol,1eq)的四氢呋喃(12ml)溶液中加入3-二甲基氨基-1-丙炔(182μl,1.69mmol,1.5eq)、碘化亚铜(i)(21.4mg,0.11mmol,0.1eq)和n,n-二异丙基乙胺(392μl,2.25mmol,2eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后加入二(三苯基膦)二氯化钯(ii)(79mg,0.11mmol,0.1eq)并将混合物于80℃加热24小时。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
7％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色固体状所需产物(173mg,0.33mmol,29％)。
[0887]
lc/ms(c
27h34
fn3o5s)532[m h]

；rt 2.004(lcms-v-c)
[0888]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.27(dd,j＝11.9,2.0hz,1h),7.18-7.10(m,1h),6.99(t,j＝8.7hz,1h),3.79(s,2h),3.65(s,3h),3.42(s,5h),3.32(s,2h),2.23(s,6h),1.52(s,9h),0.77-0.65(m,4h)。
[0889]
步骤n:5-{[1-({4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}甲基)环丙基]甲基}-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0890]
向步骤m的产物(173mg,0.33mmol,1eq)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后冷却至0℃并通过加入2n氢氧化钠水溶液中和。将有机相分离并干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
7％甲醇的二氯甲烷溶液
梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(84mg,0.19mmol,60％)。
[0891]
lc/ms(c
22h26
fn3o3s)432[m h]

；rt 1.55(lcms-v-c)
[0892]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51(q,j＝4.7hz,1h),7.28(dd,j＝11.9,2.0hz,1h),7.19
–
7.12(m,1h),7.01(t,j＝8.7hz,1h),3.78(s,2h),3.60(s,3h),3.42(s,2h),3.20(s,2h),2.78(d,j＝4.7hz,3h),2.23(s,6h),0.69
–
0.60(m,4h)。
[0893]
制备例3ze:2-{[4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0894]
步骤a:2-{[4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基][(叔丁氧基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0895]
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(5.2g,19.1mmol,1eq)和4-羟基丁酸叔丁酯(4.59g,28.6mmol,1.5eq)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入三苯基膦(7.51g,28.6mmol,1.5eq)，然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(5.64ml,28.6mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x 60ml)并将合并的有机萃取液用盐水洗涤(100ml)，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
20％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色油状所需产物(7.7g,18.6mmol,97％)。
[0896]
lc/ms(c
19h30
n2o6s)415[m h]

；rt 1.49(lcms-v-b1)。
[0897]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(s,1h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),4.12
–
4.02(m,2h),2.26(t,j＝7.2hz,2h),1.90(p,j＝7.1hz,2h),1.54(s,9h),1.37(s,9h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[0898]
步骤b:2-{[4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0899]
将步骤a的产物(7.7g,18.6mmol,1eq)的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(40ml)溶液在密封烧瓶中于80℃加热7小时。将反应液真空浓缩并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
35％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(3.61g,11.5mmol,62％)。
[0900]
lc/ms(c
14h22
n2o4s)315[m h]

；rt 1.20(lcms-v-b1)
[0901]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(t,j＝5.4hz,1h),7.50(s,1h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),3.22(td,j＝7.0,5.4hz,2h),2.29(t,j＝7.4hz,2h),1.76(p,j＝7.2hz,2h),1.40(s,9h),1.26(t,j＝7.1hz,3h)。
[0902]
制备例3zf:5-[(2s)-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙基]-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0903]
步骤a:[(2r)-3-溴-2-甲基丙氧基](叔丁基)二苯基硅烷
[0904]
向(r)-(-)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(5g,32.68mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(120ml)溶液中加入咪唑(4.32ml,65.4mmol,2eq)和叔丁基(氯)二苯基硅烷(11.1ml,42.5mmol,1.3eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在异庚烷(300ml)和2:1水/饱和氯化铵水溶液(200ml)之间进行分配，将水相用异庚烷(200ml)萃取，将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
2％乙醚的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(12.1g,30.9mmol,95％)。
[0905]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67-7.59(m,4h),7.53-7.40(m,6h),3.63(d,2h),3.61
–
3.54(m,2h),2.10
–
1.98(m,1h),1.01(s,9h),0.96(d,3h)。
[0906]
步骤b:(3s)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-3-甲基丁腈
[0907]
向步骤a的产物(12.1g,30.9mmol,1eq)的二甲基亚砜(120ml)溶液中加入氰化钠(4.54g,92.7mmol,3eq)并将混合物于120℃加热5小时。将反应液在乙醚和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
3％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(7.17g,21.2mmol,69％)。
[0908]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67
–
7.57(m,4h),7.55-7.40(m,6h),3.62-3.46(m,2h),2.68-2.53(m,2h),2.12
–
1.96(m,1h),1.02(m,9h),0.98(d,3h)。
[0909]
步骤c:(3s)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-3-甲基丁醛
[0910]
向冷却至0℃的步骤b的产物(7.17g,21.2mmol,1eq)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二异丁基氢化铝(23.4ml,23.4mmol,1.1eq)并将混合物搅拌过夜。加入水，然后加入2n盐酸水溶液(36ml)和饱和酒石酸钠钾水溶液(180ml)。将混合物继续用水和二氯甲烷稀释，将有机相依次用水和盐水洗涤，干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
6％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(6.21g,18.2mmol,86％)。
[0911]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.70(t,j＝1.9hz,1h),7.66-7.57(m,4h),7.53-7.40(m,6h),3.56-3.42(m,2h),2.57-2.44(m,1h),2.37-2.20(m,2h),0.99(s,9h),0.90(d,j＝6.0hz,3h)。
[0912]
步骤d:(3s)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-3-甲基丁-1-醇
[0913]
向冰水浴中冷却的步骤c的产物(6.21g,18.24mmol,1eq)的甲醇(80ml)溶液中加入硼氢化钠(759mg,20.1mmol,1.1eq)并将混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应液真空浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩得到澄清油状所需产物(6.36g,18.6mmol,》100％)。
[0914]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66-7.56(m,4h),7.52-7.39(m,6h),4.35(t,j＝5.1hz,1h),3.56-3.34(m,4h),1.85-1.70(m,1h),1.65
–
1.51(m,1h),1.31-1.21(m,1h),1.01(s,9h),0.91(d,j＝6.7hz,3h)。
[0915]
步骤e:(3s)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-3-甲基丁基甲磺酸酯
[0916]
向冷却的步骤d的产物(6.36g,18.6mmol,1eq)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(7.75ml,55.7mmol,3eq)和甲磺酰氯(1.72ml,22.3mmol,1.2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相分离并干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩得到棕色油状所需产物(8.28g,19.7mmol,》100％)。
[0917]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66-7.58(m,4h),7.53-7.40(m,6h),4.25(t,j＝6.6hz,2h),3.56-3.46(m,2h),3.15(s,3h),1.95-1.76(m,2h),1.59-1.46(m,1h),1.01(s,9h),0.93(d,j＝6.7hz,3h)。
[0918]
步骤f:[(2s)-4-溴-2-甲基丁氧基](叔丁基)二苯基硅烷
[0919]
向步骤e的产物(8.28g,19.7mmol,1eq)的四氢呋喃(180ml)溶液中加入溴化锂(5.13g,59.1mmol,3eq)并将混合物于70℃加热5小时。将反应液真空浓缩，将残余物在二氯甲烷和盐水之间进行分配，将有机相分离并干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
2％乙醚的异庚烷溶液梯度
洗脱得到澄清油状所需产物(6.3g,15.5mmol,79％)。
[0920]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66-7.58(m,4h),7.53-7.40(m,6h),3.64-3.47(m,4h),2.08
–
1.93(m,1h),1.92-1.79(m,1h),1.74
–
1.60(m,1h),1.01(s,9h),0.90(d,j＝6.8hz,3h)。
[0921]
步骤g:(5s)-6-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-5-甲基-2-氧代己酸乙酯
[0922]
向烘箱干燥的烧瓶中在氮气下加入镁(453mg,18.7mmol,1.2eq)并将该固体剧烈搅拌20分钟，然后停止搅拌。制备步骤f的产物(6.3g,15.5mmol,1eq)的四氢呋喃(12ml)溶液并将一部分加入到镁中，然后加入碘(39.4mg,0.16mmol,0.01eq)并将混合物短暂加热回流。以维持温和回流的速率加入剩余溶液，一旦加入完成就将混合物加热回流2小时，然后却至室温。向搅拌中的冷却至-78℃的草酸二乙酯(2.11ml,15.5mmol,1eq)的四氢呋喃(6ml)溶液中通过套管加入格氏试剂溶液，将混合物升温至室温并搅拌5小时。将反应液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
8％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(4.13g,9.68mmol,62％)。
[0923]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65-7.57(m,4h),7.53
–
7.38(m,6h),4.32-4.18(m,2h),3.53-3.45(m,2h),2.86
–
2.74(m,1h),1.74-1.61(m,1h),1.32-1.14(m,6h),1.01(s,9h),0.88(d,3h)。
[0924]
步骤h:(5s)-3-溴-6-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-5-甲基-2-氧代己酸乙酯
[0925]
向溴化铜(ii)(4.14g,18.5mmol,2eq)的乙酸乙酯(120ml)的混合物中加入步骤g的产物(3.95g,9.26mmol,1eq)的氯仿(60ml)溶液并将混合物于85℃加热过夜。将反应液用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
8％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(1.92g,3.8mmol,41％)，其不经表征即可直接用于随后的步骤。
[0926]
步骤i:5-[(2s)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-甲基丙基]-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0927]
向步骤h的产物(1.67g,3.3mmol,1eq)的乙醇(30ml)溶液中加入n-甲基硫脲(298mg,3.3mmol,1eq)，然后加入三乙胺(0.92ml,6.61mmol,2eq)并将混合物于80℃加热4小时。将反应液冷却至室温并通过旋转蒸发除去溶剂。将粗产物在二氯甲烷和水之间进行分配，将水相用二氯甲烷萃取并将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(914mg,1.84mmol,56％)。
[0928]
lc/ms(c
27h36
n2o3sis)497[m h]

；rt 1.46(lcms-v-b1)
[0929]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.64
–
7.56(m,4h),7.55
–
7.36(m,6h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.60
–
3.47(m,2h),3.08(dd,j＝14.4,6.6hz,1h),2.92(dd,j＝14.4,7.7hz,1h),2.78(d,j＝4.8hz,3h),1.96
–
1.84(m,1h),1.21(t,j＝7.1hz,3h),1.01(s,9h),0.92(d,j＝6.7hz,3h)。
[0930]
步骤j:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-[(2s)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-甲基丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0931]
向步骤i的产物(914mg,1.84mmol,1eq)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入二碳酸二叔
丁酯(803mg,3.68mmol,2eq)，然后加入三乙胺(0.77ml,5.52mmol,3eq)和4-(二甲基氨基)吡啶(22.5mg,0.18mmol,0.1eq)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
20％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(961mg,1.61mmol,88％)。
[0932]
lc/ms(c
32h44
n2o5sis)597[m h]

；rt 1.67(lcms-v-b1)
[0933]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.64
–
7.56(m,4h),7.51
–
7.37(m,6h),4.23(q,j＝7.1hz,2h),3.60
–
3.47(m,2h),3.44(s,3h),3.19(dd,j＝14.4,6.8hz,1h),3.00(dd,j＝14.3,7.5hz,1h),2.06
–
1.94(m,1h),1.54(s,9h),1.24(t,j＝7.1hz,3h),1.00(s,9h),0.94(d,j＝6.7hz,3h)。
[0934]
步骤k:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-[(2s)-3-羟基-2-甲基丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0935]
向步骤j的产物(961mg,1.61mmol,1eq)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液,4.83ml,4.83mmol,3eq)并将混合物加热回流1.5小时。将反应液冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
80％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色胶状所需产物(204mg,0.57mmol,35％)。
[0936]
lc/ms(c
16h26
n2o5s)359[m h]

；rt 1.07(lcms-v-b1)
[0937]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.59(t,j＝5.2hz,1h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),3.43(s,3h),3.37
–
3.22(m,2h),3.12(dd,j＝14.3,6.0hz,1h),2.91(dd,j＝14.3,8.2hz,1h),1.89
–
1.75(m,1h),1.53(s,9h),1.29(t,j＝7.1hz,3h),0.85(d,j＝6.7hz,3h)。
[0938]
步骤l:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-[(2s)-3-(2-氟-4-碘苯氧基)-2-甲基丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0939]
向步骤k的产物(159mg,0.44mmol,1eq)的甲苯(6ml)溶液中加入2-氟-4-碘苯酚(211mg,0.89mmol,2eq)，然后加入三苯基膦(233mg,0.89mmol,2eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.17ml,0.89mmol,2eq)并将混合物于120℃加热过夜。将反应液冷却至室温并通过旋转蒸发除去溶剂。将形成的油在二氯甲烷和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
20％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色胶状所需产物(203mg,0.35mmol,79％)。
[0940]
lc/ms(c
22h28
fin2o5s)579[m h]

；rt 1.46(lcms-v-b1)
[0941]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59(dd,j＝10.8,2.1hz,1h),7.48
–
7.42(m,1h),6.97(t,j＝8.8hz,1h),4.24(q,2h),3.99
–
3.87(m,2h),3.43(s,3h),3.24(dd,j＝14.2,6.5hz,1h),3.08(dd,j＝14.3,7.9hz,1h),2.33
–
2.20(m,1h),1.51(s,9h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),1.01(d,j＝6.7hz,3h)。
[0942]
步骤m:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-[(2s)-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0943]
向步骤l的产物(226mg,0.39mmol,1eq)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入3-二甲基氨基-1-丙炔(0.08ml,0.78mmol,2eq)、n,n-二异丙基乙胺(0.19ml,1.17mmol,3eq)和碘化亚铜(i)(7.44mg,0.04mmol,0.1eq)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(45.2mg,0.04mmol,0.1eq)
甲酸乙酯
[0957]
向冰水中冷却的步骤a的产物(1.29g,3.95mmol,1eq)的丙酮(16ml)溶液中加入n-溴琥珀酰亚胺(774mg,4.35mmol,1.1eq)、乙酸铵(30.5mg,0.4mmol,0.1eq)和水(4ml)并将形成的溶液在室温下搅拌45分钟。加入乙酸乙酯(150ml)并将混合物依次用水(2x75ml)和盐水(75ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用0
–
25％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色胶状所需产物(960mg,2.27mmol,57％)。
[0958]
lc/ms(c
15h23
brn2o5s)425[m h]

；rt 1.29(lcms-v-b1)
[0959]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.59(d,j＝5.4hz,1h),4.27(q,2h),3.95
–
3.80(m,1h),3.54
–
3.45(m,3h),3.44(s,3h),3.08(dd,j＝14.7,8.3hz,1h),1.53(s,9h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[0960]
步骤c:5-[3-溴-2-(环氧己烷-2-基氧基)丙基]-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0961]
向冷却至0℃的步骤b的产物(1.15g,2.72mmol,1eq)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入3,4-二氢-2h-吡喃(1ml,11mmol,4eq)、然后加入吡啶对甲苯磺酸盐(75mg,0.3mmol,0.11eq)并将混合物于0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌5小时。加入二氯甲烷(30ml)并将混合物依次用水(2x 25ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩得到黄色胶状所需产物(1.52g,2.7mmol,99％)，其不经进一步表征即可直接用于下一步骤。
[0962]
步骤d:5-[3-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-(环氧己烷-2-基氧基)丙基]-2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0963]
将4-溴-2-氟苯酚(0.4ml,3.65mmol,1.35eq)加入到叔丁醇钾(400mg,3.56mmol,1.32eq)的二甲基亚砜(5ml)悬浮液中并将混合物搅拌。加入步骤c的产物(1.52g,2.7mmol,1eq)的二甲基亚砜(10ml)溶液并将混合物在室温下搅拌60分钟，然后于60℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，在乙酸乙酯(150ml)和水(75ml)之间进行分配并将有机相依次用水(2x75ml)和盐水(75ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用0
–
25％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到浅黄色胶状所需产物(1.05g,1.7mmol,63％)。
[0964]
lc/ms(c
26h34
brfn2o7s)617[m h]

；rt 1.61(lcms-v-b1)
[0965]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54(dd,j＝10.8,2.4,0.8hz,1h),7.35
–
7.28(m,1h),7.12(td,j＝9.0,1.1hz,1h),4.25(q,3h),4.19
–
4.08(m,2h),3.56
–
3.37(m,7h),1.77
–
1.55(m,4h),1.52(d,j＝2.2hz,9h),1.49
–
1.38(m,4h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[0966]
步骤e:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-(环氧己烷-2-基氧基)丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0967]
向步骤d的产物(1.05g,1.7mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入二甲基(丙-2-炔-1-基)胺(0.25ml,2.32mmol,1.37eq)、碘化亚铜(i)(32.4mg,0.17mmol,0.1eq)和二(三苯基膦)二氯化钯(ii)(119mg,0.17mmol,0.1eq)。加入n,n-二异丙基乙胺(0.9ml,5.1mmol,3eq)并将混合物于75℃加热24小时。将反应液冷却至室温，在乙酸乙酯(150ml)和水(75ml)之间进行分配并将有机相依次用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(395mg,0.64mmol,38％)。
[0968]
lc/ms(c
31h42
fn3o7s)620[m h]

；rt 1.31(lcms-v-b1)
[0969]
步骤f:5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-(环氧己烷-2-基氧基)丙基)-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0970]
将步骤e的产物(390mg,0.63mmol,1eq)的1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(7ml)溶液在密封试管中在于100℃加热60分钟，然后冷却至室温并真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(20g硅胶)，用0
–
2.5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(170mg,0.33mmol,52％)。lc/ms(c
26h34
fn3o5s)520[m h]

；rt 1.05(lcms-v-b1)
[0971]
制备例3zh:5-(2-甲氧基-3-{[三(丙-2-基)硅烷基]氧基}丙基)-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0972]
步骤a:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-(2,3-二羟基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0973]
向制备例3zg,步骤a的产物(8.39g,25.7mmol,1eq)的9:1丙酮/水(250ml)溶液中加入4-甲基吗啉-n-氧化物(4.75g,40.6mmol,1.58eq)、然后加入四氧化锇(3.5ml,0.28mmol,0.01eq)并将形成的反应混合物在室温下搅拌18小时。加入水(300ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取(4x 200ml)，并将合并的有机液用盐水洗涤(150ml)，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(8.66g,24mmol,94％)。
[0974]
lc/ms(c
15h24
n2o6s)361[m h]

；rt 1.07(lcms-v-b1)
[0975]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.95(d,j＝5.4hz,1h),4.66(t,j＝5.6hz,1h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),3.69
–
3.58(m,1h),3.49
–
3.40(m,1h),3.38
–
3.26(m,2h),2.89(dd,j＝14.9,8.7hz,1h),1.53(s,9h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)。
[0976]
步骤b:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-(2-羟基-3-{[三(丙-2-基)硅烷基]氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0977]
向冰水中冷却的步骤a的产物(8.65g,24mmol,1eq)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入咪唑(3.5g,51.4mmol,2.14eq)，然后滴加三异丙基氯硅烷(6ml,28mmol,1.17eq)并将混合物于0℃搅拌60分钟，然后在室温下搅拌18小时。将反应液真空浓缩并通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用0
–
25％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色油状所需产物(12.2g,23.5mmol,98％)。
[0978]
lc/ms(c
24h44
n2o6sis)517[m h]

；rt 1.69(lcms-v-b1)
[0979]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.07(d,j＝5.2hz,1h),4.24(q,j＝7.1hz,2h),3.75
–
3.61(m,2h),3.55
–
3.48(m,2h),3.42(s,3h),2.98(dd,j＝15.0,8.3hz,1h),1.53(s,9h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),1.09
–
0.97(m,21h)。
[0980]
步骤c:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-(2-甲氧基-3-{[三(丙-2-基)硅烷基]氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0981]
将三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.5g,10.1mmol,2.02eq)加入到冷却的步骤b的产物(2.6g,5.03mmol,1eq)和n,n,n’,n
’‑
四甲基萘-1,8-二胺(2.2g,10.3mmol,2.04eq)的二氯甲烷(75ml)溶液中并将混合物与于0℃搅拌60分钟，然后在室温下搅拌24小时。将混合物用二氯甲烷(75ml)稀释并依次用1m硫酸铜(ii)水溶液(2x 75ml)、水(75ml)和盐水(75ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用0
–
5％乙酸乙酯的异
庚烷溶液梯度洗脱得到无色胶状所需产物(2.54g,4.79mmol,95％)。
[0982]
lc/ms(c
25h46
n2o6sis)531[m h]

；rt 1.80(lcms-v-b1)
[0983]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.37(q,j＝7.1hz,2h),3.75(dd,j＝5.0,2.6hz,2h),3.55(s,3h),3.52
–
3.44(m,2h),3.41(s,3h),3.26
–
3.14(m,1h),1.39(t,j＝7.1hz,3h),1.09
–
1.01(m,21h)。
[0984]
步骤d:5-(2-甲氧基-3-{[三(丙-2-基)硅烷基]氧基}丙基)-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0985]
将步骤c的产物(2.54g,4.79mmol,1eq)的1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(20ml)溶液在密封试管中于100℃加热5小时。将溶液冷却至室温，真空浓缩，真空干燥得到白色固体状所需产物(1.75g,4.06mmol,85％)。
[0986]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.44(q,j＝5.1hz,1h),4.35(q,j＝7.1hz,2h),3.79
–
3.69(m,2h),3.52(dd,j＝15.0,4.1hz,1h),3.48
–
3.39(m,4h),3.13(dd,j＝15.0,7.8hz,1h),2.95(d,j＝5.0hz,3h),1.37(t,j＝7.1hz,3h),1.09
–
1.01(m,21h)。
[0987]
制备例4a:n-(6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚胺
[0988]
步骤a:n-(6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
[0989]
在2l烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入34.0g 6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺(237mmol,1eq)、34ml 2-氯-1,3-苯并噻唑(44.2g,260mmol,1.1eq)、124ml dipea(91.8g,710mmol,3eq)和137g cs2co3(710mmol,3eq)，然后加入1l dmf并将该体系用氩气冲洗。在惰性气氛下搅拌5分钟后，加入2.01g pd2(dba)3(5.9mmol,0.025eq)和6.85g xantphos(11.8mmol,0.05eq)。然后将形成的反应混合物升温至75℃并在该温度下搅拌4小时以达到完全转化。将反应混合物冷却至室温，然后倒入3l水中，同时剧烈搅拌。30分钟后，将沉淀物通过过滤除去，然后将其用水洗涤2次(2
×
2l)。将产物在高真空下干燥过夜。将干燥的粗产物在1l庚烷:et2o(3:2)中搅拌30分钟，然后滤出得到64.5g(98％)绿色粉末状所需产物。
[0990]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.96(brs,1h),7.86(d,1h),7.65(s,1h),7.51(d,1h),7.38(t,1h),7.21(t,1h),2.37(s,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 130.3,129.5,126.6,122.8,122.3,17.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c12h10
cln4s的计算值:277.0309，实测值:277.0305。
[0991]
步骤b:n-(6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基)-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚胺
[0992]
在2l烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装备ptfe涂覆的磁搅拌棒，向其中加入64.5g步骤a的产物(236mmol,1eq)，将123ml dipea(9.16g,708mmol,3eq)、14.43g n,n-二甲基吡啶-4-胺(11.81mmol,0.05eq)的1l干燥的dcm溶液在n2下冷却至0℃。在剧烈机械搅拌下将46.00ml 2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(43.32g,259mmol,1.1eq)于5分钟内滴加到该混合物中。将其在0℃下搅拌30分钟，此时反应达到完全转化。将24.5ml水加入到反应混合物中，然后将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。将其通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到46.62g(48％)所需产物。
[0993]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.85(dm,1h),7.72(q,1h),7.53(dm,1h),7.47(m,
1h),7.29(m,1h),5.89(s,2h),3.70(m,2h),2.39(d,3h),0.90(m,2h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 159.5,158.5,150.0,138.1,137.4,129.5,127.4,125.5,123.8,123.2,112.4,73.0,66.8,17.7,17.1,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c18h24
cln4ossi的计算值:407.1123，实测值:407.1120。
[0994]
制备例4b:(2z)-n-(6-氯哒嗪-3-基)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚胺
[0995]
在氮气氛下将n,n-二异丙基乙胺(3ml,16.6mmol,3eq)于0℃下加入到制备例9b的产物(1.45g,5.52mmol,1eq)的二氯甲烷(75ml)悬浮液中。加入[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(1.2ml,6.78mmol,1.23eq)和4-二甲基氨基吡啶(33.7mg,0.28mmol,0.05eq)并将混合物在室温下搅拌3小时。加入二氯甲烷(75ml)并将混合物用水(2x75ml)和盐水(75ml)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。用甲醇(20ml)研制得到固体，将其过滤，用甲醇洗涤(2x10ml)并真空干燥得到浅棕色固体状所需产物(1.85g,4.71mmol,85％)。
[0996]
lc/ms(c
17h21
cln4osis)393[m h]

；rt 1.56(lcms-v-b1)。
[0997]
制备例5a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-(对甲苯磺酰基氧基)戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0998]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-[叔丁基(二苯基硅烷基]氧基-戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0999]
采用buchwald通用方法ii，原料使用12g制备例3a(13mmol)并用6.30g制备例4a(15.6mmol)作为适宜的卤化物，得到14g(83％)所需产物。
[1000]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.85-7.23(m,14h),7.58(s,1h),7.31(t,1h),7.19(m,1h),7.14(t,1h),5.86(s,2h),4.37(t,2h),4.20(s,2h),4.15(t,2h),3.73(s,3h),3.71(t,2h),3.67(m,1h),3.39(m,2h),3.27(t,2h),2.83(s,3h),2.41(s,3h),2.12(m,2h),1.72(m,2h),1.52(m,2h),1.40(s,9h),0.90(t,2h),0.89(s,9h),0.69(s,9h),-0.14(s,9h),-0.19/-0.23(s s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 147.5,129.1,119.3,117.5,115.4,73.4,72.3,68.4,66.8,65.8,51.8,46.6,38.5,33.8,31.0,30.5,28.5,27.1,26.1,23.0,22.6,17.9,17.8,-1.0,-5.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c68h93
fn7o8s2si3的计算值:1302.5813，实测值:1302.5819。
[1001]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-羟基-戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1002]
在100ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入1.40g步骤a的产物(1.1mmol,1eq)、12mg樟脑磺酸(0.054mmol,0.05eq)、5ml dcm和1ml meoh。将形成的反应混合物在室温下搅拌过夜以达到完全转化。将反应混合物直接浓缩至硅藻土上，然后通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到700mg(55％)黄色固体状所需产物。
112.0,128.9,119.2,117.6,115.5,73.4,72.9,68.4,66.8,65.9,51.9,48.1,46.6,44.2,31.0,30.9,27.3,26.0,23.1,22.6,17.9,17.8,-1.0,-5.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c64h87
fn7o6s2si3的计算值:1216.5446，实测值:1216.5425。
[1011]
步骤b:2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-羟基-戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1012]
在100ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入7.0g步骤a的产物(5.75mmol,1eq)和1.60g樟脑磺酸(6.90mmol,1.2eq)溶于25ml dcm和5ml meoh。将形成的反应混合物在室温下搅拌过夜以达到完全转化。将反应混合物直接浓缩至硅藻土上并通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到3.0g(47％)黄色固体状所需产物。
[1013]
步骤c:2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-(对甲苯磺酰基氧基)戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1014]
在100ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装备ptfe涂覆的磁搅拌棒，加入3.80g步骤b的产物(3.40mmol,1eq)、5.40g n,n-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡啶-1-正离子-4-胺氯化物(17.0mmol,5当量,tetrahedron lett.2016,57,4620)和20ml dcm，然后在室温下搅拌过夜。反应达到完全转化。将反应混合物直接浓缩至硅藻土上，然后通过快速柱色谱纯化，利用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到3.58g(83％)所需产物。
[1015]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm(m,10h),7.85(d,1h),7.59(d,2h),7.53(m,1h),7.47(d,1h),7.44(t,1h),7.32(d,2h),7.3(dd,1h),7.26(t,1h),7.20(d,1h),7.15(t,1h),5.87(s,2h),4.16(t,2h),4.16(br.,2h),3.92(m,2h),3.84(m,1h),3.72(t,2h),3.70(s,3h),3.38(s,2h),3.27(t,2h),2.42(s,3h),2.33(s,3h),2.19(s,6h),2.13(m,2h),1.47(br.,2h),1.47(br.,2h),0.91(t,2h),0.87(s,9h),-0.13(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 130.5,128.9,128.0,127.2,123.5,123.2,119.2,117.4,115.5,112.0,72.9,72.6,70.4,68.4,66.8,51.8,48.1,46.1,44.2,31.0,30.1,27.0,23.1,22.4,21.5,17.8,17.8,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c65h79
fn7o8s3si2的计算值:1256.4669，实测值:1256.4677。
[1016]
制备例5c:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-羟基丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1017]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1018]
采用buchwald通用方法ii，原料使用250mg制备例3c(0.38mmol,1eq)并用250mg制备例4a(0.38mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到295mg(75％)所需产物。
[1019]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.83-7.25(m,4h),7.64(s,1h),7.31(dd,1h),7.21(m,1h),7.15(t,1h),5.85(s,2h),4.41(t,2h),4.20(s,2h),4.14(t,2h),3.77(s,3h),3.71(t,2h),3.61(t,2h),3.26(t,2h),2.84(s,3h),2.44(s,3h),2.12(m,2h),1.74(m,2h),1.51
(m,2h),1.40(s,9h),0.91(t,2h),0.79(s,9h),-0.03(s,6h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 147.5,137.6,129.1,127.2-112,119.3,117.7,115.5,72.8,68.4,66.8,62.5,51.9,46.7,38.3,33.8,31.0,29.8,28.5,26.2,23.8,23.1,17.9,17.8,-1.0,-4.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c51h73
fn7o7s2si2的计算值:1034.4530，实测值:1034.4517。
[1020]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-羟基丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1021]
采用叔丁基-二甲基-硅烷基保护基脱保护的通用方法，原料使用650mg步骤a的产物(0.63mmol,1eq)和36mg[(1s,4r)-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲磺酸(0.16mmol,0.25eq)，得到178mg(31％)所需产物。
[1022]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.68(s,1h),7.46(d,1h),7.43(td,1h),7.32(brd.,1h),7.25(td,1h),7.22(d,1h),7.17(t,1h),5.86(s,2h),4.39(t,2h),4.20(br.,2h),4.15(t,2h),3.76(s,3h),3.72(t,2h),3.45(q,2h),3.26(t,2h),2.84(br.,3h),2.45(s,3h),2.12(m,2h),1.72(m,2h),1.50(m,2h),1.40(s,9h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,127.2,123.4,123.2,119.3,117.6,115.5,111.9,72.9,68.4,66.7,60.9,52.0,46.8,38.5,33.8,31.0,29.9,28.5,24.1,23.2,17.9,17.8,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c45h59
fn7o7s2si的计算值:920.3665，实测值:920.3650。
[1023]
制备例5d:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-羟基丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1024]
步骤a:2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1025]
采用buchwald通用方法ii，原料使用1800mg制备例3d(3.11mmol,1eq)并用1267mg制备例4a(3.11mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到2035mg(69％)所需产物。
[1026]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.82(dm,1h),7.61(s,1h),7.44(dm,1h),7.42(m,1h),7.29(dd,1h),7.23(m,1h),7.19(dm,1h),7.13(t,1h),5.83(s,2h),4.40(t,2h),4.13(t,2h),3.77(s,3h),3.70(m,2h),3.60(t,2h),3.38(s,2h),3.25(m,2h),2.42(s,3h),2.19(s,6h),2.11(m,2h),1.73(m,2h),1.51(m,2h),0.90(m,2h),0.78(s,9h),-0.03(s,6h),-0.13(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 128.9,127.1,123.4,123.2,119.2,117.5,115.4,111.9,72.8,68.4,66.7,62.5,51.9,48.1,46.5,44.2,30.9,29.7,26.2,23.7,23.1,17.9,17.8,-1.0,-4.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c47h67
fn7o5s2si2的计算值:948.4162，实测值:948.4161。
[1027]
步骤b:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-羟基丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1028]
采用叔丁基-二甲基-硅烷基保护基脱保护的通用方法，原料使用7.23g步骤a的产物(7.63mmol,1eq)和2.22g[(1s,4r)-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲磺酸(9.54mmol,1.25eq)，得到5.23g(82％)所需产物。
[1029]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.69(s,1h),7.47(d,1h),7.44(td,1h),7.35(dd,1h),7.25(td,1h),7.25(dm,1h),7.18(t,1h),5.86(s,2h),4.46(t,1h),4.39(t,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.72(m,2h),3.65(s,2h),3.45(q,2h),3.27(t,2h),2.46(s,3h),2.39(s,6h),2.13(m,2h),1.72(m,2h),1.50(m,2h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.2,129.2,127.2,123.4,123.2,119.3,117.6,115.5,112.0,72.9,68.4,66.8,60.9,52.0,47.8,46.8,43.6,31.0,29.9,24.1,23.1,17.9,17.8,-0.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c41h53
fn7o5s2si的计算值:834.3297，实测值:834.3296。
[1030]
制备例5e:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-羟基戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1031]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1032]
采用buchwald通用方法ii，原料使用350mg制备例3m(0.52mmol,1eq)并用210mg制备例4a(0.52mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到481mg(88％)所需产物。
[1033]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.81(dd,1h),7.62(s,1h),7.45(dd,1h),7.42(m,1h),7.28(dd,1h),7.24(m,1h),7.19(m,1h),7.15(t,1h),5.84(s,2h),4.38(t,2h),4.20(s,2h),4.16(t,2h),3.78(s,3h),3.73(t,2h),3.55(t,2h),3.26(t,2h),2.85(s,3h),2.44(s,3h),2.13(m,2h),1.71(m,2h),1.51(m,2h),1.41(s,9h),1.40(m,2h),0.92(t,2h),0.80(s,9h),-0.04(s,6h),-0.10(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.2,147.5,137.6,129.0,127.1,123.5,123.1,119.3,117.7,115.7,111.9,73.0,68.6,66.8,62.7,51.8,47.0,38.6,33.8,32.4,31.0,28.5,27.1,26.2,23.1,23.0,17.9,17.8,-1.0,-5.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c52h75
fn7o7s2si2的计算值:1048.4686，实测值:1048.4692。
[1034]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-羟基戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1035]
采用叔丁基-二甲基-硅烷基保护基脱保护的通用方法，原料使用2.52g步骤a的产物(2.40mmol,1eq)和0.70g[(1s,4r)-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲磺酸(3.00mmol,1.25eq)，得到1.19g(53％)所需产物。
[1036]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.66(s,1h),7.46(d,1h),7.43(t,1h),7.32(d,1h),7.25(t,1h),7.22(d,1h),7.16(t,1h),5.86(s,2h),4.36(t,2h),4.20(s,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.72(t,2h),3.4(t,2h),3.26(t,2h),2.84(s,3h),2.46(s,3h),2.12(qn,2h),1.69(qn,2h),1.49(m,2h),1.40(s,9h),1.40(qn,2h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,127.2,123.4,123.2,119.3,117.6,115.5,112.0,72.9,68.4,66.7,61.0,52.0,47.0,38.5,33.9,32.5,31.0,28.5,27.1,23.2,23.1,17.9,17.8,-1.0；hrms-esi(m/z):[m na]
c46h60
fn7nao7s2si的计算值:956.3641，实测值:956.3646。
[1037]
制备例5f:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-羟基戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]
哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1038]
步骤a:2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1039]
采用buchwald通用方法ii，原料使用3.68g制备例3t(6.22mmol,1eq)并用3.29g制备例4a(8.08mmol,1.3eq)作为适宜的卤化物，得到3.92g(65％)所需产物。
[1040]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.83(dm,1h),7.66(s,1h),7.46(dm,1h),7.43(m,1h),7.30(dd,1h),7.25(m,1h),7.15(dm,1h),5.85(s,2h),4.40(t,2h),4.14(t,2h),4.14(t,1h),3.77(s,3h),3.71(m,2h),3.54(t,2h),3.38(s,2h),3.26(t,2h),2.44(s,3h),2.19(s,6h),2.12(m,2h),1.70(m,2h),1.49(m,2h),1.37(m,2h),0.91(m,2h),0.79(s,9h),-0.06(s,6h),-0.12(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c48h69
fn7o5s2si2的计算值:962.4319，实测值:962.4301。
[1041]
步骤b:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-羟基戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1042]
采用叔丁基-二甲基-硅烷基保护基脱保护的通用方法，原料使用3.91g步骤a的产物(4.06mmol,1eq)和1.18g[(1s,4r)-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲磺酸(5.08mmol,1.25eq)，得到2.61g(76％)所需产物。
[1043]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.67(s,1h),7.47(dm,1h),7.42(td,1h),7.31(dd,1h),7.25(td,1h),7.21(dd,1h),7.16(t,1h),5.86(s,2h),4.37(m,1h),4.37(m,2h),4.14(t,2h),3.78(s,3h),3.72(t,2h),3.40(m,2h),3.38(s,2h),3.27(m,2h),2.46(s,3h),2.20(s,6h),2.12(m,2h),1.69(m,2h),1.49(m,2h),1.39(m,2h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.0,127.2,123.5,123.2,119.2,117.6,115.5,111.9,72.9,68.4,66.7,61.0,52.0,48.1,47.0,44.2,32.5,31.0,27.1,23.1,23.1,17.8,17.8,-0.9；hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c42h56
fn7o5s2si的计算值:424.6764，实测值:424.6755。
[1044]
制备例5g:5-(3-碘丙基)-2-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[1045]
步骤a:5-(3-氯丙基)-2-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[1046]
采用buchwald通用方法ii，原料使用3.15g制备例3e(12mmol,1.2eq)并用4.07g制备例4a(10mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到2.6g(41％)所需产物。
[1047]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.65(s,1h),7.45(d,1h),7.43(tm,1h),7.25(tm,1h),5.85(s,2h),4.30(q,2h),3.77(s,3h),3.71(t,2h),3.71(t,2h),3.22(t,2h),2.48(s,3h),2.10(quin,2h),1.31(t,3h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.6,157.4,156.8,155.1,151.7,140.5,137.6,137.1,135.3,125.6,123.5,123.2,123.1,117.6,111.9,72.9,66.7,60.7,45.3,35.4,34.4,24.3,18.0,17.8,14.7,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c28h38
cln6o3s2si的计算值:633.1899，实测值:633.1891。
[1048]
步骤b:5-(3-碘丙基)-2-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[1049]
在100ml单颈圆底烧瓶中装配ptfe涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入2.6g步骤a的产物(4.10mmol,1eq)、1.23g nai(8.2mmol,2eq)和20ml干燥的丙酮。将反应混合物升温至60℃并在该温度下搅拌3天，此时反应达到完全转化。将反应混合物通过加入水稀释然后通过过滤收集沉淀的产物，用水洗涤然后高真空干燥得到2.5g(84％)所需产物。
[1050]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.82(d,1h),7.61(s,1h),7.47-7.39(m,1h),7.47-7.39(m,1h),7.23(t,1h),5.83(s,2h),4.29(q,2h),3.75(s,3h),3.71(t,2h),3.33(t,2h),3.16(t,2h),2.42(s,3h),2.13(quint.,2h),1.33(t,3h),0.91(t,2h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.6,157.3,156.7,155.1,151.6,140.2,137.6,137.1,135.2,127.1,125.4,123.4,123.2,117.5,111.9,72.8,66.7,60.7,35.2,35.2,27.6,17.8,17.8,14.8,7.8,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c28h38
i n6o3s2si的计算值:725.1255，实测值:725.1248。
[1051]
制备例5h:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[1052]
步骤a:n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯
[1053]
将365mg n',n'-二甲基-n-丙-2-炔基-乙烷-1,2-二胺(1.83mmol,1eq)和22mg n,n-二甲基吡啶-4-胺(0.18mmol,0.1eq)在二氯甲烷(2.2ml/mmol)中混合，然后在室温下一次性加入600mg叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(2.75mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌3小时。达到反应时间后，加入约10ml dcm和约10ml浓nahco3，分离并将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到黄色油状粗产物:332mg(77％)所需产物。
[1054]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 4.02(s,2h),3.29(t,2h),3.18(t,1h),2.37(t,2h),2.15(s,6h),1.40(s,9h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 149.3,106.7,79.2,57.0,45.3,43.7,38.6,28.0。
[1055]
步骤b:(2-氟-4-碘-苯氧基)-三异丙基-硅烷
[1056]
在100ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe涂覆的磁搅拌棒。向其中加入2.38g 2-氟-4-碘-苯酚(10.00mmol)、1.98g k2co3(20.00mmol,2eq)和乙腈(4ml/mmol)。在室温下在强烈搅拌下向所形成的混合物中滴加2.31g(三异丙基)氯硅烷(12.00mmol,1.2eq)。将形成的反应混合物在室温下搅拌30分钟，此时反应达到完全转化。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后浓缩在硅藻土上并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到3.70g(94％)无色油状所需产物(94％)。
[1057]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.60(dd,1h),7.40(dm,1h),6.82(dd,1h),1.24(sp,3h),1.04(d,18h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 153.9,143.8,134.2,125.5,124.1,83.6,18.0,12.5；hrms-ei(m/z):[m]
c15h24
fiosi的计算值:394.0625，实测值:394.0616。
[1058]
步骤c:n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-[3-(3-氟-4-三异丙基硅烷氧基-苯基)丙-2-炔基]氨基甲酸叔丁酯
[1059]
采用sonogashira通用方法，原料使用99mg步骤b的产物(0.25mmol,1eq)和73mg步
骤a的产物，得到90mg(75％)黄色油状所需产物。
[1060]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.09(dd,1h),7.03(d,1h),6.83(t,1h),4.40-4.15(br.,2h),3.46(brt.,2h),2.50(t,2h),2.26(s,6h),1.47(s,9h),1.25(m,3h),1.07(d,18h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 128.1,121.6,119.7,57.5,45.7,44.2,37.8,36.8,28.4,17.7,12.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c27h46
fn2o3si的计算值:493.3256，实测值:493.3264。
[1061]
步骤d:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[1062]
采用甲硅烷基保护的酚的烷基化通用方法，原料使用147mg制备例5g,步骤b(0.20mmol,1eq)和100mg步骤c的产物(0.20mmol,1eq)，得到164mg(87％)棕色固体状所需产物。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.66(s,1h),7.45(m,1h),7.44(td,1h),7.30(br,1h),7.25(td,1h),7.20(m,1h),7.17(t,1h),5.86(s,2h),4.26(q,2h),4.22(br,2h),4.15(t,2h),3.77(s,3h),3.72(t,2h),3.37(m,2h),3.27(t,2h),2.48(m,2h),2.45(s,3h),2.22(br,6h),2.12(quin,2h),1.41(s,9h),1.28(t,3h),0.92(t,2h),-0.10(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 171.0,157.6,156.7,155.3,154.7,151.7,151.5,147.6,141.2,137.6,137.1,135.3,129.0,127.2,125.4,123.5,123.1,119.2,117.8,115.5,114.7,111.9,85.6,82.1,79.9,72.8,68.7,66.7,60.3,57.0,45.8,44.0,36.9,35.2,31.2,28.5,23.3,17.8,17.5,14.7,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c46h62
fn8o6s2si的计算值:933.3982，实测值:933.3977。
[1063]
制备例5i:5-[3-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1064]
采用buchwald通用方法ii，原料使用780mg制备例3g(1.20mmol,1eq)并用489mg制备例4a(1.20mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到570mg(47％)所需产物。
[1065]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.83(dd,1h),7.64(s,1h),7.45(dd,1h),7.43(m,1h),7.33(t,1h),7.27(dd,1h),7.26(m,1h),7.18(m,1h),7.15(t,1h),5.85(s,2h),4.41(t,2h),4.14(t,2h),3.93(d,2h),3.76(s,3h),3.71(t,2h),3.61(t,2h),3.25(t,2h),2.44(s,3h),2.12(m,2h),1.74(m,2h),1.51(m,2h),1.39(s,9h),0.91(t,2h),0.79(s,9h),-0.03(s,6h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.2,147.4,137.6,129.0,127.2,123.4,123.2,119.2,117.6,115.4,111.9,80.8,72.8,68.4,66.7,62.5,51.9,46.5,31.1,30.5,29.7,28.7,26.1,23.8,23.1,17.9,17.8,-1.0,-4.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c50h71
fn7o7s2si2的计算值:1020.4373，实测值:1020.4373。
[1066]
制备例5j:5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1067]
步骤a:5-{3-[4-(3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙-1-炔-1-基)-2-氟苯氧基]丙基}-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
schlenk管中，得到0.5m溶液形式的所需产物(通过用0.5m碘溶液滴定确定)，其不经进一步表征即可使用。
[1078]
步骤b:4-[4-(乙氧基羰基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1079]
向烘箱干燥的烧瓶中加入制备例11b的产物(500mg,0.79mmol,1eq)和碘化亚铜(i)(300mg,1.57mmol,2eq)，将混合物抽真空并用氮气净化(x3)。加入二甲基乙酰胺(15ml)，得到棕色悬浮液并搅拌5分钟。加入步骤a的产物(0.5m的四氢呋喃溶液；9.44ml,4.72mmol,6eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和氯化铵水溶液(25ml)终止反应，然后进一步用1:1水/饱和氯化铵水溶液(150ml)稀释。将有机相用二氯甲烷萃取(x3)并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到浅黄色泡沫状所需产物(429mg,0.58mmol,74％)。
[1080]
lc/ms(c
35h49
n7o5sis2)740[m h]

；rt 1.40(lcms-v-b2)
[1081]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(dt,j＝7.7,1.0hz,1h),7.46
–
7.34(m,2h),7.31(d,j＝1.2hz,1h),7.22(ddd,j＝7.7,5.8,2.6hz,1h),5.85(s,2h),4.40(q,j＝7.1hz,2h),4.26(s,2h),3.90(ddd,j＝12.1,8.5,3.7hz,1h),3.85(s,3h),3.80
–
3.69(m,2h),2.85(s,2h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),2.04(d,j＝12.8hz,2h),1.71(q,j＝12.1hz,2h),1.50(s,9h),1.47(s,0h),1.44(t,j＝7.1hz,3h),1.02
–
0.93(m,2h),-0.07(s,9h)。
[1082]
步骤c:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1083]
将三氟乙酸(0.5ml,6.71mmol,49.7eq)缓慢加入到冷却的步骤b的产物(100mg,0.14mmol,1eq)的二氯甲烷(6ml)溶液中并将混合物于0℃搅拌1.5小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到米白色玻璃状所需产物(59mg,0.09mmol,68％)。
[1084]
lc/ms(c
30h41
n7o3sis2)640[m h]

；rt 1.23(lcms-v-b1)
[1085]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(dd,j＝7.6,1.1hz,1h),7.67(d,j＝1.1hz,1h),7.51
–
7.40(m,2h),7.25(ddd,j＝8.3,6.9,1.5hz,1h),5.87(s,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.90
–
3.61(m,6h),3.12(d,j＝12.2hz,2h),2.68(td,j＝12.5,2.3hz,3h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.00
–
1.89(m,2h),1.71
–
1.54(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.92(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),-0.11(s,9h)。
[1086]
制备例5l:5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1087]
步骤a:5-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1088]
向制备例4a的产物(401mg,0.98mmol,2eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入制备例
3zb的产物(168mg,0.49mmol,1eq)、n,n-二异丙基乙胺(0.24ml,1.48mmol,3eq)、碳酸铯(481mg,1.48mmol,3eq)和xantphos(56.9mg,0.1mmol,0.2eq)并将混合物用氮气喷射(10分钟)。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(45.1mg,0.05mmol,0.1eq)并将混合物在微波照射下于120℃加热2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色固体状所需产物(99mg,0.14mmol,28％)。
[1089]
lc/ms(c
33h45
n7o5sis2)712[m h]

；rt 1.52(lcms-v-b1)
[1090]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90
–
7.81(m,1h),7.70(d,j＝1.1hz,1h),7.52
–
7.39(m,2h),7.29
–
7.21(m,1h),5.87(s,2h),4.59(tt,j＝8.6,6.0hz,1h),4.37(t,j＝8.6hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.89(t,j＝7.3hz,2h),3.79(s,3h),3.76
–
3.68(m,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),1.43(s,9h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.99
–
0.83(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1091]
步骤b:5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1092]
向在冰浴中冷却的步骤a的产物(78mg,0.11mmol,1eq)的二氯甲烷(6ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(0.5ml,6.71mmol,61.2eq)并将混合物于0℃搅拌5小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(29.6mg,0.05mmol,44％)。
[1093]
lc/ms(c
28h37
n7o3sis2)612[m h]

；rt 1.18(lcms-v-b1)
[1094]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(d,j＝7.7hz,1h),7.71(s,1h),7.52
–
7.40(m,2h),7.30
–
7.23(m,1h),5.87(s,2h),4.76(p,j＝8.2hz,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),4.17(t,j＝9.0hz,2h),3.91(t,j＝8.5hz,2h),3.79(s,3h),3.75
–
3.66(m,2h),2.47(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.98
–
0.87(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1095]
制备例5m:5-[(1e)-3-羟基-2-甲基丙-1-烯-1-基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1096]
步骤a:叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷
[1097]
向冷却的炔丙醇(5.21ml,89.2mmol,1eq)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入咪唑(8.84ml,134mmol,1.5eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(20.2g,134mmol,1.5eq)并将混合物于0℃搅拌90分钟。将反应液在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间进行分配，分离(ptfe相分离器)，将有机相真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(4.07g,23.9mmol,27％)。
[1098]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.28(d,j＝2.4hz,2h),3.37(t,j＝2.4hz,1h),0.86(s,9h),0.08(s,6h)。
[1099]
步骤b:叔丁基二甲基{[(2e)-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氧基}硅烷
[1100]
向烘箱干燥的烧瓶中加入氯化亚铜(i)(237mg,2.39mmol,0.1eq)、xantphos(1.38g,2.39mmol,0.1eq)、双(频哪醇)二硼(6.67g,26.3mmol,1.1eq)和四氢呋喃(17ml)并将混合物用氮气喷射(10分钟)。加入2-甲基丙-2-醇钠(2.53g,26.3mmol,1.1eq)的四氢呋喃(14ml)溶液并将混合物搅拌5分钟。加入步骤a的产物(4.07g,23.9mmol,1eq)的四氢呋喃(14ml)溶液，然后加入碘甲烷(5.95ml,95.6mmol,4eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(616mg,1.97mmol,8％)。
[1101]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.34
–
5.30(m,1h),4.04-3.97(m,2h),1.83(s,3h),1.23-1.16(m,12h),0.88(s,9h),0.03(s,6h)。
[1102]
步骤c:5-[(1e)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-甲基丙-1-烯-1-基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1103]
向制备例11e的产物(224mg,0.33mmol,1eq)的四氢呋喃(7.5ml)溶液中加入步骤b的产物(123mg,0.39mmol,1.2eq)，然后加入水(2.5ml)和碳酸钾(136mg,0.98mmol,3eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后加入[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)(24mg,0.03mmol,0.1eq)并将混合物在微波照射下于100℃加热1小时。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(192mg,0.26mmol,79％)。
[1104]
lc/ms(c
35h52
n6o4si2s2)741[m h]

；rt 1.58(lcms-v-b2)
[1105]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86-7.79(m,1h),7.70(d,j＝1.1hz,1h),7.51-7.40(m,2h),7.29-7.20(m,2h),5.86(s,2h),4.28(q,2h),4.22(s,2h),3.79(s,3h),3.76-3.67(m,2h),2.46(s,3h),1.93(s,3h),1.30(t,3h),0.93(s,9h),0.91
–
0.83(m,2h),0.11(s,6h),-0.12(s,9h)。
[1106]
步骤d:5-[(1e)-3-羟基-2-甲基丙-1-烯-1-基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1107]
向步骤c的产物(192mg,0.26mmol,1eq)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液；0.39ml,0.39mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(160mg,0.26mmol,99％)。
[1108]
lc/ms(c
29h38
n6o4sis2)627[m h]

；rt 2.71(lcms-v-c)
[1109]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86-7.80(m,1h),7.70(d,j＝1.1hz,1h),7.49-7.39(m,2h),7.28-7.21(m,2h),5.86(s,2h),5.12(t,j＝5.7hz,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),4.09
–
3.98(m,2h),3.81(s,3h),3.77-3.67(m,2h),2.46(d,j＝6.8hz,3h),1.94(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.97-0.89(m,2h),-0.12(s,9h)。
[1110]
制备例6a:n-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)丙-2-炔基]-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[1111]
采用sonogashira通用方法，原料使用10.00g 2-氟-4-碘-苯酚(42.0mmol,1eq)作为适宜的酚以及10.67g n-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(63.1mmol,1.5eq)作为炔反应物，得到10.8g(92％)所需产物。
[1112]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 10.32(s,1h),7.22(brd,1h),7.08(dm,1h),6.92(dd,1h),4.21(s,2h),2.85(s,3h),1.41(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 150.8,146.4,129.0,119.6,118.4,113.2,84.4,82.7,38.5,33.8,28.5；hrms-esi(m/z):[m-c4h8 h]
c11h11
fno3的计算值:224.0717，实测值:224.0720。
[1113]
制备例6b:4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯酚
[1114]
采用sonogashira通用方法，原料使用10.00g 2-氟-4-碘-苯酚(42.0mmol,1eq)作为适宜的酚以及5.24g n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(63mmol,1.5eq)作为炔反应物，得到7.30g(90％)所需产物。
[1115]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.20(dd,1h),7.07(dm,1h),6.91(m,1h),3.39(m,2h),2.21(m,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 150.9,146.2,128.9,119.5,118.4,113.6,84.5,84.2,48.2,44.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c11h13
fno的计算值:194.0976，实测值:194.0981。
[1116]
制备例6c:2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)苯酚
[1117]
步骤a:3-(3-氟-4-三异丙基硅烷氧基-苯基)丙-2-炔-1-醇
[1118]
在500ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装备ptfe涂覆的磁搅拌棒，向其中加入4.76g 2-氟-4-碘-苯酚(20mmol,1eq)和3.96g k2co3(40mmol,2eq)，然后加入100ml干燥的mecn。在剧烈搅拌下于室温下向所形成的混合物中滴加5.13ml tipscl(4.62g,24mmol,1.2eq)。将形成的反应混合物在室温下搅拌30分钟，此时反应达到完全转化。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以除去固体颗粒，然后向滤液中加入2.33ml丙-2-炔-1-醇(2.24g,40mmol,2eq)和20ml dipa并通过进气口置于氮气氛下。加入702mg pd(pph3)2cl2(1mmol,0.05eq)和190mg cui(1mmol,0.05eq)后将形成的反应混合物在室温下搅拌30分钟，此时反应达到完全转化。将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到5.2g(81％)棕色油状所需产物。
[1119]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.26(dd,1h),7.14(dm,1h),6.96(t,1h),4.27(d,2h),1.23(m,3h),1.03(d,18h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 153.3,144.1,128.8,122.3,119.6,116.5,89.8,82.8,49.8,17.9,12.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c18h28
fo2si的计算值:323.1837，实测值:323.1832。
[1120]
步骤b:[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)苯氧基]-三异丙基-硅烷
[1121]
用原位产生的碘烷基化的通用方法，原料使用322mg步骤a的产物(1mmol,1eq)作为适宜的醇和355mg吡咯烷(5mmol,5eq)，得到130mg(34％)所需产物。
[1122]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.29(dd,1h),7.14(dm,1h),6.97(t,1h),3.56(s,2h),2.55(m,4h),1.71(m,4h),1.25(m,3h),1.05(d,18h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 153.2,144.0,129.0,122.3,119.8,116.6,86.2,83.2,52.3,43.3,23.8,18.0,12.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c22h35
fnosi的计算值:376.2466，实测值:376.2456。
[1123]
步骤c:2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)苯酚
[1124]
在4ml烘箱干燥的小瓶中装备ptfe涂覆的磁搅拌棒，在室温下滴加83mg步骤b的产
物(0.221mmol,1eq)和1.1ml干燥的thf，然后滴加265ul tbaf(1m的thf溶液,225.9mg,0.2652mmol,1.2eq)。将形成的反应混合物在室温下搅拌15分钟，此时反应达到完全转化。将反应混合物用200ul浓nh4cl终止反应，然后将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到43mg(88％)所需产物。
[1125]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 10.30(brs,1h),7.17(dd,1h),7.04(dm,1h),6.88(t,1h),3.53(s,2h),2.54(m,4h),1.70(m,4h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 151.1,146.8,128.9,119.4,118.5,113.1,84.8,83.8,52.3,43.4,23.8；hrms-esi(m/z):[m h]
c13h15
fno的计算值:220.1132，实测值:220.1129。
[1126]
制备例6d:2-氟-4-[3-(1-哌啶基)丙-1-炔基]苯酚
[1127]
步骤a:[2-氟-4-[3-(1-哌啶基)丙-1-炔基]苯氧基]-三异丙基-硅烷
[1128]
用原位产生的碘烷基化的通用方法，原料使用322mg制备例6c,步骤a(1mmol,1eq)作为适宜的醇和425mg哌啶(5mmol,5eq)，得到250mg(64％)所需产物。
[1129]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.3(dd,1h),7.15(dm,1h),6.98(t,1h),3.42(s,2h),2.46(br.,4h),1.51(m,4h),1.37(br.,2h),1.26(m,3h),1.05(d,18h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 153.2,144.0,129.0,122.3,119.8,116.6,85.9,83.8,53.1,48.0,25.9,24.0,18.0,12.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c23h37
fnosi的计算值:390.2622，实测值:390.2608。
[1130]
步骤b:2-氟-4-[3-(1-哌啶基)丙-1-炔基]苯酚
[1131]
在4ml烘箱干燥的小瓶中装备ptfe涂覆的磁搅拌棒，在室温下向其中滴加溶于3.5ml干燥的thf的272mg步骤a的产物(0.69mmol,1eq)，然后滴加698ul tbaf(1m的thf溶液,0.69mmol,1eq)。将形成的反应混合物在室温下搅拌15分钟，此时反应达到完全转化。将反应混合物通过加入200ul浓nh4cl终止反应，然后将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到143mg(87％)所需产物。
[1132]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 10.27(s,1h),7.20(dd,1h),7.07(dm,1h),6.90(t,1h),3.40(s,2h),2.44(br,4h),1.51(m,4h),1.37(br,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 150.9,146.1,128.9,119.5,118.4,113.7,84.7,84.2,53.1,48.0,25.9,24.1；hrms-esi(m/z):[m h]
c14h17
fno的计算值:234.1289，实测值:234.1292。
[1133]
制备例6e:2-氟-4-(3-吗啉代丙-1-炔基)苯酚
[1134]
步骤a:[2-氟-4-(3-吗啉代丙-1-炔基)苯氧基]-三异丙基-硅烷
[1135]
用原位产生的碘烷基化的通用方法，原料使用322mg制备例6c,步骤a(1mmol,1eq)作为适宜的醇和435mg吗啉(5mmol,5eq)，得到160mg(41％)所需产物。
[1136]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.32(dd,1h),7.16(dd,1h),6.98(t,1h),3.6(t,4h),3.47(s,2h),2.49(t,4h),1.25(m,3h),1.05(d,18h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 153.3,144.1,129.0,122.3,119.8,116.4,85.3,84.1,66.6,52.3,47.5,18.0,12.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c22h35
fno2si的计算值:392.2415，实测值:392.2408。
[1137]
步骤b:2-氟-4-(3-吗啉代丙-1-炔基)苯酚
[1138]
在4ml烘箱干燥的小瓶中装备ptfe涂覆的磁搅拌棒，在室温下向其中滴加溶于
3.0ml干燥的thf的220mg步骤a的产物(0.56mmol,1eq)，然后滴加525ul tbaf(1m的thf溶液,0.52mmol,1eq)。将形成的反应混合物在室温下搅拌15分钟，此时反应达到完全转化。将反应混合物通过加入200ul浓nh4cl终止反应，然后将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。将其通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到120mg(91％)所需产物。
[1139]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 10.28(s,1h),7.22(dd,1h),7.08(dm,1h),6.91(dd,1h),3.60(m,4h),3.45(s,2h),2.48(m,4h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 150.8,146.2,128.9,119.5,118.4,113.6,84.6,84.1,66.5,52.2,47.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c13h15
fno2的计算值:236.1081，实测值:236.1082。
[1140]
制备例6f:4-[3-(二甲基氨基)丁-1-炔基]-2-氟-苯酚
[1141]
步骤a:4-(3-氟-4-三异丙基硅烷氧基-苯基)丁-3-炔-2-醇
[1142]
在500ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装备ptfe涂覆的磁搅拌棒，向其中加入4.76g 2-氟-4-碘-苯酚(20mmol,1eq)和3.96g k2co3(40mmol,2eq)，然后加入100ml干燥的mecn。在强烈搅拌下于室温下向所形成的混合物中滴加5.13ml tipscl(4.62g,24mmol,1.2eq)。将形成的反应混合物在室温下搅拌30分钟，此时反应达到完全转化。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以除去固体颗粒，然后向滤液中加入3.10ml丁-3-炔-2-醇(2.81g,40mmol,2eq)和20ml dipa并通过进气口通入氮气。加入702mg pd(pph3)2cl2(1mmol,0.05eq)和190mg cui(1mmol,0.05eq)后，将形成的反应混合物在室温下搅拌30分钟，此时反应达到完全转化。将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到6.2g(92％)黄色油状所需产物。
[1143]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.26(dd,1h),7.12(dm,1h),6.98(t,1h),5.44(d,1h),4.55(m,1h),1.36(d,3h),1.24(sp,1h),1.05(d,18h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 153.2,144.1,128.8,122.3,119.6,116.5,93.4,81.4,57.1,25.0,18.0,12.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c19h30
fo2si的计算值:337.1994，实测值:337.1994。
[1144]
步骤b:4-(3-氟-4-三异丙基硅烷氧基-苯基)-n,n-二甲基-丁-3-炔-2-胺
[1145]
用原位产生的碘烷基化的通用方法，原料使用644mg步骤a的产物(2mmol,1eq)作为适宜的醇和5ml n-甲基甲胺(10mmol,5当量,2m的meoh溶液)，得到360mg(50％)所需产物。
[1146]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.28(dd,1h),7.14(dm,1h),6.97(t,1h),3.67(q,1h),2.19(s,6h),1.27(d,3h),1.25(m,3h),1.05(d,18h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 153.1,144.0,129.0,122.3,119.8,116.6,88.2,84.1,52.3,41.3,20.1,18.0,12.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c21h35
fnosi的计算值:364.2466，实测值:364.2470。
[1147]
步骤c:4-[3-(二甲基氨基)丁-1-炔基]-2-氟-苯酚
[1148]
向4ml烘箱干燥的、装备ptfe涂覆的磁搅拌棒的小瓶中加入200mg溶于3.0ml干燥thf的步骤b的产物(0.55mmol,1eq)，然后在室温下滴加660ul tbaf(1m的thf溶液,0.66mmol,1.1eq)。将形成的反应混合物在室温下搅拌15分钟，此时反应达到完全转化。将反应混合物通过加入200ul浓nh4cl终止反应，然后将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到80mg(70％)所需产物。
[1149]
制备例6g和6h:2-氟-4-(3-吗啉代丁-1-炔基)苯酚(对映体1和2)
[1150]
步骤a:[2-氟-4-(3-吗啉代丁-1-炔基)苯氧基]-三异丙基-硅烷
[1151]
用原位产生的碘烷基化的通用方法，原料使用644mg制备例6f,步骤a(2mmol,1eq)作为适宜的醇和5ml吗啉(10mmol,5当量,2m的meoh溶液)，得到370mg(45％)所需产物。
[1152]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.29(dd,1h),7.15(dm,1h),6.98(t,1h),3.69(q,1h),3.60(m,4h),2.6/2.45(m m,4h),1.30(d,3h),1.25(m,3h),1.05(d,18h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 153.2,144.0,129.0,122.3,119.8,116.5,88.5,84.1,66.7,52.1,49.5,19.3,18.0,12.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c23h37
fno2si的计算值:406.2572，实测值:406.2579。
[1153]
步骤b:2-氟-4-(3-吗啉代丁-1-炔基)苯酚
[1154]
在4ml烘箱干燥的小瓶中装备ptfe涂覆的磁搅拌棒，加入370mg溶于3.0ml干燥thf的步骤a的产物(0.90mmol,1eq)，然后在室温下滴加990ul tbaf(1m的thf溶液,0.99mmol,1.1eq)。将形成的反应混合物在室温下搅拌15分钟，此时反应达到完全转化。将反应混合物通过加入200ul浓nh4cl终止反应，然后将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到150mg(60％)所需产物。
[1155]
将对映体通过手性色谱分离。柱:ad-h,洗脱剂:庚烷/etoh 0.1％dea；收集先洗脱出的对映体为制备例6g，99.8％ee，收集后洗脱出的对映体为制备例6h，99.4％ee。
[1156]
制备例6i:4-[1-[(二甲基氨基)甲基]-3-二环[1.1.1]戊烷基]苯酚
[1157]
步骤a:1-(4-甲氧基苯基)-n,n-二甲基-二环[1.1.1]戊烷-3-甲酰胺
[1158]
将300mg 1-(4-甲氧基苯基)二环[1.1.1]戊烷-3-甲酸(1.38mmol,1eq)和278mg n,n-二乙基乙胺(2.75mmol,2eq)在etoac(3ml/mmol)中混合，然后一次性加入1312mg 2,4,6-三丙基-1,3,5,2λ^{5},4λ^{5},6λ^{5}-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50w％的etoac溶液,2.06mmol,1.5eq)，然后在室温下搅拌40分钟。达到反应时间后，加入1.03ml n-甲基甲胺(2m的meoh溶液,2.06mmol,1.5eq)并在室温下搅拌直至观察到完全转化(30分钟)。将反应混合物用dcm稀释，然后用浓nahco3洗涤，然后将有机相用浓nacl洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，真空干燥得到346mg(定量)桃红色固体状所需产物。
[1159]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.14(m,2h),6.86(m,2h),3.72(s,3h),3.08(s,3h),2.81(s,3h),2.26(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 168.9,158.6,132.5,127.6,114.1,55.5,54.2,42.0,39.0,37.4,35.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c15h20
no2的计算值:246.1488，实测值:246.1495。
[1160]
步骤b:1-[3-(4-甲氧基苯基)-1-二环[1.1.1]戊烷基]-n,n-二甲基-甲胺
[1161]
将289mg步骤a的产物(1.18mmol,1eq)溶于thf(5ml/mmol)，然后在氮气氛下在室温下加入2.36ml lialh4(1m的thf溶液,2.36mmol,2eq)，然后搅拌至达到完全转化(约1小时)。将混合物冷却至0℃，然后用浓nh4cl淬灭反应。淬灭后加入～5ml水和～10ml etoac并用力摇晃。加入2m hcl并将(酸性)水相分离，然后将有机相进一步用2m hcl萃取。将合并的水相用2m naoh碱化并用dcm萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，真空干燥。得到219mg(80％)粘稠油状所需产物。
[1162]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.10(m,2h),6.84(m,2h),3.71(s,3h),2.35(s,
2h),2.16(s,6h),1.89(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 158.4,133.4,127.4,114,60.8,55.5,52.9,46.6,41.9,38.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c15h22
no的计算值:232.1696，实测值:232.1700。
[1163]
步骤c:4-[1-[(二甲基氨基)甲基]-3-二环[1.1.1]戊烷基]苯酚
[1164]
将50mg步骤b的产物(0.22mmol,1eq)溶于dcm(5ml/mmol)，然后在氮气氛下于0℃加入0.65ml bbr3(1m的dcm溶液,0.65mmol,3eq)，然后于0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌至达到完全转化(约45分钟)。加入dcm，然后倒入nahco3溶液，搅拌几分钟，然后用浓nh4cl中和。将有机相分离并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，真空干燥。得到47mg(定量)粘稠油状粗所需产物。
[1165]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.07(d,2h),6.81(d,2h),5.18(br.s,1h),3.83(s,2h),3.17/3.16(s s,6h),2.23(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δppm 155.0,131.3,127.3,115.4,59.6,54.7,53.4,46.0,44.1；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c14h20
no的计算值:218.2，实测值:218.2。
[1166]
制备例6j:n,n-二甲基-3-(4-三异丙基硅烷氧基苯基)丙-2-炔-1-胺
[1167]
将500mg 4-碘苯酚(2.27mmol,1eq)和628mg k2co3(4.55mmol,2eq)在乙腈(5ml/mmol)中混合，然后在室温下加入526mg(三异丙基)氯硅烷(2.73mmol,1.2eq)并搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后加入236mg n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(2.84mmol,1.25eq)、50mg pd(pph3)2cl2(0.11mmol,0.05eq)、22mg cui(0.11mmol,0.05eq)和2.27ml n-异丙基丙-2-胺(1ml/mmol)，然后在50℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩至硅藻土上并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到449mg(60％)黄色油状所需产物。
[1168]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.32(dm,2h),6.84(dm,2h),3.41(s,2h),2.22(s,6h),1.24(m,3h),1.06(d,18h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)156,133.5,120.3,116,85.1/84.5,44.3,18.3,12.4；hrms-esi(m/z):[m h]
c20h34
nosi的计算值:332.2404，实测值:332.2405。
[1169]
制备例6k:2-氟-4-{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丙-1-炔-1-基}苯酚
[1170]
步骤a:4-溴-2-氟苯基乙酸酯
[1171]
向4-溴-2-氟苯酚(2.29ml,20.9mmol,1eq)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(5.12g,41.9mmol,2eq)和乙酸酐(4.94ml,52.4mmol,2.5eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应液浓缩，然后在二氯甲烷和水之间进行分配，用盐水洗涤，分离(相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(5.1g,21.9mmol,》100％)。
[1172]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.75(dd,j＝10.0,2.3hz,1h),7.48(ddd,j＝8.6,2.3,1.3hz,1h),7.30(t,j＝8.5hz,1h),2.41(s,3h)。
[1173]
步骤b:1-甲氧基-4-[(丙-2-炔-1-基氧基)甲基]苯
[1174]
向搅拌中的冷却至0℃的氢化钠(60％分散液；856mg,21.4mmol,1.2eq)的四氢呋喃(25ml)悬浮液中加入炔丙醇(1.04ml,17.8mmol,1eq)的四氢呋喃(10ml)溶液，然后加入1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(3.09ml,21.4mmol,1.2eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，过滤然后真
空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(2.44g,13.9mmol,78％)。
[1175]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31
–
7.18(m,2h),6.97
–
6.86(m,2h),4.44(s,2h),4.13(d,j＝2.4hz,2h),3.75(s,3h),3.48(t,j＝2.4hz,1h)。
[1176]
步骤c:2-氟-4-{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丙-1-炔-1-基}苯基乙酸酯
[1177]
向烘箱干燥的加压试管中加入步骤a的产物(1.68g,7.23mmol,1eq)、三乙胺(18ml)、步骤b的产物(1.91g,10.8mmol,1.5eq)、碘化亚铜(i)(275mg,1.45mmol,0.2eq)和四(三苯基膦)钯(0)(835mg,0.72mmol,0.1eq)并将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后密封并在90℃下加热4小时。将反应液冷却至室温，然后在二氯甲烷和盐水之间进行分配，将有机相分离并干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色固体状所需产物(2.11g,6.43mmol,89％)。
[1178]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55(dd,j＝11.1,1.7hz,1h),7.44
–
7.28(m,4h),6.96
–
6.91(m,2h),4.53(s,2h),4.39(s,2h),3.76(s,3h),2.34(s,3h)。
[1179]
步骤d:2-氟-4-{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丙-1-炔-1-基}苯酚
[1180]
向步骤c的产物(200mg,0.61mmol,1eq)的甲醇(15ml)溶液中加入碳酸钾(253mg,1.83mmol,3eq)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应液真空浓缩，在二氯甲烷和稀盐酸水溶液之间进行分配并将有机相分离(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(128mg,0.45mmol,73％)。
[1181]
lc/ms(c
17h15
fo3)285[m-h]-；rt 2.09(lcms-v-c)
[1182]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h),7.32
–
7.24(m,3h),7.16
–
7.10(m,1h),6.98
–
6.90(m,3h),4.50(s,2h),4.34(s,2h),3.75(s,3h)。
[1183]
制备例7c:3,6-二氯-4-(丙-2-基)哒嗪
[1184]
将3,6-二氯哒嗪(5g,33.6mmol,1eq)、硝酸银(5.7g,33.6mmol,1eq)和异丁酸(2.96g,33.6mmol,1eq)悬浮于水(100ml)中。将混合物加热至50℃并加入硫酸(9.88g,101mmol,3eq)。将混合物加热至60℃并滴加1.6m过硫酸铵水溶液(62.9ml,101mmol,3eq)并将反应液在70℃下加热30分钟。将混合物冷却至室温，然后冷却至0℃并用浓氢氧化铵溶液缓慢中和至ph 7，然后调节至ph 8-9。形成黄色沉淀物，将其过滤并用水和乙酸乙酯洗涤得到白色固体。将滤液合并，分层，将水相用乙酸乙酯萃取(100ml)。将合并的有机液用盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩得到黄色油。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱得到无色油状所需产物(4.61g,24.1mmol,72％)。
[1185]
lc/ms(c7h8cl2n2)191[m h]

；rt 1.11(lcms-v-b1)
[1186]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(d,j＝0.6hz,1h),3.16(h,1h),1.26(d,j＝6.8hz,6h)。
[1187]
制备例7e:3,6-二氯-4-甲基-5-(丙-2-基)哒嗪
[1188]
将3,6-二氯-4-甲基-哒嗪(0.5g,3.07mmol,1eq)、异丁酸(0.28ml,3.07mmol,1eq)和硝酸银(0.52g,3.07mmol,1eq)的水(10ml)悬浮液加热至50℃。加入硫酸(0.49ml,
9.2mmol,3eq)并将混合物加热至60℃。滴加1.6m过硫酸铵水溶液(5.75ml,9.2mmol,3eq)并将混合物搅拌30分钟，然后冷却至室温。用氢氧化铵中和，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗脱得到两相混合物。将分离各层，将水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
15％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(476mg,2.32mmol,76％)。
[1189]
lc/ms(c8h
10
cl2n2)205[m h]

；rt 1.15(lcms-v-b1)
[1190]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ3.57(hept,j＝7.2hz,1h),2.49(s,3h),1.35(d,j＝7.2hz,6h)。
[1191]
制备例7f:3,6-二氯-4-乙基-5-甲基哒嗪
[1192]
向搅拌中3,6-二氯-4-甲基哒嗪(5g,30.7mmol,1eq)和丙酸(2.75ml,36.8mmol,1.2eq)的水(100ml)悬浮液中加入硝酸银(5.21g,30.7mmol,1eq)并将混合物加热至50℃。滴加硫酸(4.91ml,92mmol,3eq)并将反应液加热至60℃。然后在20分钟内滴加1.6m过硫酸铵水溶液(57.5ml,92mmol,3eq)。将反应液在70℃加热30分钟，然后冷却至室温。将混合物用浓氢氧化铵碱化至ph 8并将产物用乙酸乙酯萃取(100ml x 2)。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
25％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(4.11g,21.5mmol,70％)。
[1193]
lc/ms(c7h8cl2n2)191[m h]

；rt 2.17(lcms-v-c)
[1194]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ2.82(q,j＝7.6hz,2h),2.44(s,3h),1.13(t,j＝7.6hz,3h)。
[1195]
制备例7g:4-[(苄氧基)甲基]-3,6-二氯-5-甲基哒嗪
[1196]
向3,6-二氯-4-甲基哒嗪(5.1g,30.7mmol,1eq)和苄氧基乙酸(5.61g,33.7mmol,1.1eq)的水(100ml)悬浮液中加入硝酸银(5.21g,30.7mmol,1eq)并将混合物加热至50℃。加入硫酸(4.91ml,92mmol,3eq)并将混合物加热至60℃。滴加1.6m过硫酸铵水溶液(57.5ml,92mmol,3eq)并将反应液在70℃加热30分钟。将混合物冷却至室温并用浓氢氧化铵水溶液碱化至ph 8。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x150ml)并将合并的有机液用盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
25％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(4.67g,16.5mmol,54％)。
[1197]
lc/ms(c
13h12
cl2n2o)283[m h]

；rt 1.26(lcms-v-b1)
[1198]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.42
–
7.27(m,5h),4.71(s,2h),4.60(s,2h),2.46(s,3h)。
[1199]
制备例7h:3,6-二氯-4-环丙基-5-甲基哒嗪
[1200]
向3,6-二氯-4-甲基哒嗪(4.88g,29.9mmol,1eq)和环丙烷甲酸(2.63ml,32.9mmol,1.1eq)的水(100ml)悬浮液中加入硝酸银(5.09g,29.9mmol,1eq)并将混合物加热至50℃。向其中加入硫酸(4.79ml,89.8mmol,3eq)并将混合物加热至60℃。在20分钟内滴加1.6m过硫酸铵水溶液(56.1ml,89.8mmol,3eq)，然后将混合物加热至70℃并搅拌30分钟。将混合物冷却至室温并用浓氢氧化铵碱化至ph 8。将产物用乙酸乙酯(2x200ml)萃取进入
有机相，并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(3.99g,19.7mmol,66％)。
[1201]
lc/ms(c8h8cl2n2)203[m h]

；rt 1.09(lcms-v-b1)
[1202]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ2.49(d,j＝0.9hz,3h),1.98
–
1.88(m,1h),1.26-1.11(m,2h),0.78-0.67(m,2h)。
[1203]
制备例7l:3,6-二氯-4-环丙基哒嗪
[1204]
向3,6-二氯哒嗪(2g,13.4mmol,1eq)和环丙烷甲酸(1.07ml,13.4mmol,1eq)的水(85ml)悬浮液中加入硝酸银(2.28g,13.4mmol,1eq)并将混合物加热至50℃。加入硫酸(2.15ml,40.3mmol,3eq)并将混合物加热至60℃。在15分钟内滴加1.6m过硫酸铵水溶液(25.2ml,40.3mmol,3eq)并将反应液然后在70℃加热30分钟。将混合物冷却至室温并用浓氢氧化铵碱化至ph 10。将产物用乙酸乙酯萃取(2x 150ml)并将萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
20％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(985mg,5.21mmol,39％)。
[1205]
lc/ms(c7h6cl2n2)189[m h]

；rt 1.00(lcms-v-b1)
[1206]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.61(d,j＝0.6hz,1h),2.19
–
2.09(m,1h),1.25
–
1.19(m,2h),1.08
–
1.03(m,2h)。
[1207]
制备例7m:4-[3-(苄氧基)丙基]-3,6-二氯-5-甲基哒嗪
[1208]
步骤a:[(戊-4-炔-1-基氧基)甲基]苯
[1209]
向烘箱干燥的烧瓶中加入4-戊炔-1-醇(5.53ml,59.4mmol,1eq)和四氢呋喃(50ml)并将溶液冷却至0℃。分批加入氢化钠(60％；2.85g,119mmol,2eq)并将反应液于0℃搅拌30分钟。滴加苄基溴(7.42ml,62.4mmol,1.05eq)，将反应液升温至室温并搅拌16小时。将反应液冷却至0℃并通过加入饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭反应。加入水(20ml)并分层。将水层用乙酸乙酯萃取(2x 50ml)并将合并的有机液用盐水洗涤(50ml)，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(8.93g,51.3mmol,86％)。
[1210]
lc/ms(c
12h14
o)175[m h]

；rt 1.25(lcms-v-b1)
[1211]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42
–
7.21(m,5h),4.52(s,2h),3.57(t,j＝6.2hz,2h),2.32(td,j＝7.1,2.7hz,2h),1.94(t,j＝2.7hz,1h),1.84(tt,j＝7.1,6.2hz,2h)。
[1212]
步骤b:[(己-4-炔-1-基氧基)甲基]苯
[1213]
向烘箱干燥的烧瓶中在氮气下加入步骤a的产物(3.9g,22.4mmol,1eq)的四氢呋喃(30ml)溶液。将反应液冷却至-78℃，在30分钟内加入正-丁基锂(2.2m的己烷溶液；12.2ml,26.9mmol,1.2eq)并将混合物于-78℃搅拌1小时。滴加碘甲烷(2.09ml,33.6mmol,1.5eq)并将形成的混合物在2小时内升温至0℃。通过加入饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭反应，然后用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x20ml)。将合并的有机萃取液依次用2m硫代硫酸钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到淡黄色液体状所需产物(3.61g,19.2mmol,86％)。
[1214]
lc/ms(c
13h16
o)未电离；rt 1.15(lcms-v-b1)
[1215]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.43
–
7.19(m,5h),4.46(s,2h),3.48(t,j＝6.3hz,2h),2.23
–
2.14(m,2h),1.72(t,3h),1.71
–
1.62(m,2h)。
[1216]
步骤c:4-[3-(苄氧基)丙基]-3,6-二氯-5-甲基哒嗪
[1217]
将二氯-1,2,4,5-四嗪(2.5g,16.6mmol,1eq)和步骤b的产物(3.74g,19.9mmol,1.2eq)的甲苯(15ml)溶液在密封试管中于160℃加热20小时。将混合物冷却至室温，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
35％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色油状所需产物(3.06g,9.83mmol,62％)。
[1218]
lc/ms(c
15h16
cl2n2o)311[m h]

；rt 1.35(lcms-v-b1)
[1219]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.47
–
7.14(m,5h),4.48(s,2h),3.53(t,j＝5.9hz,2h),2.96
–
2.81(m,2h),2.42(s,3h),1.87
–
1.72(m,2h)。
[1220]
制备例8ca和8cb:6-氯-5-(丙-2-基)哒嗪-3-胺和6-氯-4-(丙-2-基)哒嗪-3-胺
[1221]
将制备例7c的产物(3.61g,18.9mmol,1eq)悬浮于氢氧化铵(20ml)并在150℃下在微波照射下加热4小时。通过过滤收集固体，用水洗涤并干燥得到米白色固体状6-氯-5-(丙-2-基)哒嗪-3-胺(2.06g,12mmol,64％)[与其他位置异构体的～9:1混合物](制备例8ca)。
[1222]
lc/ms(c7h
10
cln3)172[m h]

；rt 0.81(lcms-v-b1)
[1223]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ6.76(d,j＝0.7hz,1h),6.51(s,2h),3.06-2.82(m,1h),1.18(d,6h)。
[1224]
将滤液真空浓缩并将粗固体残余物用二氯甲烷萃取，过滤并蒸发得到黄色油状的6-氯-4-异丙基哒嗪-3-胺(447mg,2.6mmol,14％)[与其他位置异构体的～7:3混合物](制备例8cb)。lc/ms(c7h
10
cln3)172[m h]

；rt 0.79(lcms-v-b1)
[1225]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.23(s,1h),6.53(s,2h),2.95-2.80(m,1h),1.15(d,6h)。
[1226]
制备例8d:6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺
[1227]
将3,6-二氯-4-甲基-哒嗪(2g,12.3mmol,1eq)的氢氧化铵(40ml)悬浮液在加压反应器中于150℃加热6小时，然后冷却至室温。将形成的沉淀物过滤，用水洗涤(10ml)并干燥得到棕色细针状所需产物(1.31g,0.01mol,74％)[～6:4位置异构体比率]。该异构体的混合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
[1228]
lc/ms(c5h6cln3)未离子化；rt 0.28(lcms-v-b1)
[1229]
制备例8e:6-氯-4-甲基-5-(丙-2-基)哒嗪-3-胺和6-氯-5-甲基-4-(丙-2-基)哒嗪-3-胺
[1230]
将制备例7e的产物(480mg,2.34mmol,1eq)引入
‘
炸弹式容器’装置。加入氢氧化铵(15ml)并将该容器密封，将混合物于160℃搅拌6小时。冷却至室温后，打开容器并将反应混合物真空浓缩，该异构体的混合物不经纯化即可用于下一步骤。
[1231]
lc/ms(c8h
12
cln3)186[m h]

；rt 0.88(lcms-v-b1)
[1232]
制备例8f:6-氯-5-乙基-4-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-4-乙基-5-甲基哒嗪-3-胺
[1233]
将制备例7f的产物(4g,21mmol,1eq)的氢氧化铵(15ml)悬浮液于160℃在密封烧瓶中搅拌24小时。将混合物冷却至室温并沉淀析出棕色固体。通过过滤收集固体，用水洗
涤，真空干燥得到棕色固体状所需产物(1.4g,8.16mmol,39％)[位置异构体的2:1混合物]。该异构体的混合物不经纯化即可用于下一步骤。
[1234]
lc/ms(c7h
10
cln3)172[m h]

；rt 1.53(lcms-v-c)
[1235]
制备例8g:5-[(苄氧基)甲基]-6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺和4-[(苄氧基)甲基]-6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺
[1236]
将制备例7g的产物(600mg,2.12mmol,1eq)在密封试管中以油状悬浮于氢氧化铵(7ml)中并在160℃下加热5小时。将混合物冷却至室温并沉淀析出棕色固体。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥得到所需产物(455mg,1.73mmol,81％)，为两种位置异构体的混合物，该异构体混合物直接用于下一步骤。
[1237]
lc/ms(c
13h14
cln3o)264[m h]

；rt 1.02(lcms-v-b1)
[1238]
制备例8ha和8hb:6-氯-5-环丙基-4-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-4-环丙基-5-甲基哒嗪-3-胺
[1239]
将制备例7h的产物(3.99g,19.7mmol,1eq)在密封试管中悬浮于氢氧化铵(10ml)并加热20小时。将混合物冷却至室温，将沉淀析出的固体通过过滤收集并干燥得到6-氯-5-环丙基-4-甲基哒嗪-3-胺(2.44g,13.3mmol,68％)[制备例8ha]。其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[1240]
lc/ms(c8h
10
cln3)184[m h]

；rt 0.80(lcms-v-b1)
[1241]
将滤液减压浓缩，然后用甲苯蒸发(x 3)以除去残余的水得到含有6-氯-4-环丙基-5-甲基哒嗪-3-胺的粗产物(2.00g,10.89mmol,55％)，其不经进一步纯化即可直接用于随后的步骤[制备例8hb]。
[1242]
lc/ms(c8h
10
cln3)184[m h]

；rt 0.79(lcms-v-b1)
[1243]
制备例8ia和8ib:(6-氨基-3-氯-5-甲基哒嗪-4-基)甲醇和(3-氨基-6-氯-5-甲基哒嗪-4-基)甲醇
[1244]
向冷却的制备例8g的产物(3.1g,11.8mmol,1eq)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加(58.8ml,1m,0.06mol,5eq)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应液冷却至0
–
5℃并通过加入甲醇(30ml)小心地淬灭反应。补加甲醇(30ml)并将混合物加热回流30分钟。真空除去溶剂并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
17.5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到所需的位置异构体产物:
[1245]
米色固体状的(3-氨基-6-氯-5-甲基哒嗪-4-基)甲醇(0.87g,5.0mmol,42％)[制备例8ib]。
[1246]
lc/ms(c6h8cln3o)174[m h]

；rt 0.26(lcms-v-b1)
[1247]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.13(s,2h),4.57(s,2h),2.40(s,3h)。
[1248]
米色固体状的(6-氨基-3-氯-5-甲基哒嗪-4-基)甲醇(1.38g,7.9mmol,67％)[制备例8ia]。
[1249]
lc/ms(c6h8cln3o)174[m h]

；rt 0.18(lcms-v-b1)
[1250]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18(s,2h),4.56(s,2h),2.31(s,3h)。
[1251]
制备例8ja:6-氯-5-(甲氧基甲基)-4-甲基哒嗪-3-胺
[1252]
步骤a:5-(溴甲基)-6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺
[1253]
向制备例8ia的产物(960mg,5.53mmol,1eq)的二氯甲烷(50ml)悬浮液中在室温下
加入三溴化磷(0.62ml,6.34mmol,1.2eq)并将混合物搅拌1小时。通过加入甲醇(20ml)淬灭反应，然后真空浓缩得到固体(3.2g)。该产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[1254]
lc/ms(c6h7brcln3)238[m h]

；rt 0.81(lcms-v-b1)
[1255]
步骤b:6-氯-5-(甲氧基甲基)-4-甲基哒嗪-3-胺
[1256]
将将步骤a的粗产物(780mg)的甲醇(10ml)溶液在微波照射下于120℃下加热1小时。将混合物真空浓缩并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色油状所需产物(323mg,0.90mmol,66％,两步)。
[1257]
lc/ms(c7h
10
cln3o)188[m h]

；rt 0.61(lcms-v-b1)
[1258]
制备例8jb:6-氯-4-(甲氧基甲基)-5-甲基哒嗪-3-胺
[1259]
步骤a:4-(溴甲基)-6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺
[1260]
向制备例8ib的产物(500mg,2.88mmol,1eq)的二氯甲烷(50ml)悬浮液中在室温下加入三溴化磷(0.32ml,3.46mmol,1.2eq)并将混合物搅拌1小时。通过加入甲醇(20ml)淬灭反应，然后真空除去挥发性有机物。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到橙色固体状所需产物(695mg,2.94mmol,100％)。
[1261]
lc/ms(c6h7brcln3)238[m h]

；rt 0.82(lcms-v-b1)
[1262]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(br s包含水峰),4.76(s,2h),2.38(s,3h)。
[1263]
步骤b:6-氯-4-(甲氧基甲基)-5-甲基哒嗪-3-胺
[1264]
将步骤a的产物(430mg,1.82mmol,1eq)的甲醇(10ml)溶液在微波照射下在120℃下加热30分钟。将混合物真空浓缩并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到紫色结晶固体状所需产物(91mg,0.49mmol,27％)。
[1265]
lc/ms(c7h
10
cln3o)188[m h]

；rt 0.70(lcms-v-b1)
[1266]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66(s,2h),4.50(s,2h),3.32(s,3h),2.38(s,3h)。
[1267]
制备例8ka:6-氯-5-(乙氧基甲基)-4-甲基哒嗪-3-胺
[1268]
将制备例8ja,步骤a的产物(500mg,2.11mmol,1eq)的乙醇(15ml)溶液在微波照射下于120℃加热1小时。将混合物真空浓缩并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到稠的油状所需产物，其在刮擦时结晶(136mg,0.67mmol,32％)。
[1269]
lc/ms(c8h
12
cln3o)202[m h]

；rt 0.63(lcms-v-b1)
[1270]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.56(s,2h),3.55(q,j＝7.0hz,2h),2.28(s,3h),1.14(t,j＝7.0hz,3h)。
[1271]
制备例8ma和8mb:5-[3-(苄氧基)丙基]-6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺和4-[3-(苄氧基)丙基]-6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺
[1272]
将制备例7m的产物(3.06g,9.83mmol,1eq)和氢氧化铵(15ml)在密封烧瓶中于160℃加热48小时。将混合物冷却至室温并用二氯甲烷萃取(2x 100ml)。将有机相用盐水(50ml)洗涤，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到所需的位置异构体产物:
[1273]
米色固体状的5-[3-(苄氧基)丙基]-6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺(1.3g,4.46mmol,45％)[制备例8ma]。
[1274]
lc/ms(c
15h18
cln3o)292[m h]

；rt 1.12(lcms-v-b1)
[1275]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.47
–
7.20(m,5h),6.33(s,2h),4.48(s,2h),3.49(t,j＝6.0hz,2h),2.79
–
2.66(m,2h),2.08(s,3h),1.84
–
1.65(m,2h)。
[1276]
米色固体状的4-[3-(苄氧基)丙基]-6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(500mg,1.71mmol,17％)[制备例8mb]。
[1277]
lc/ms(c
15h18
cln3o)292[m h]

；rt 1.15(lcms-v-b1)
[1278]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49
–
7.15(m,5h),6.34(s,2h),4.48(s,2h),3.47(t,j＝6.2hz,2h),2.72
–
2.54(m,2h),2.22(s,3h),1.83
–
1.61(m,2h)。
[1279]
制备例9a:n-(6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1280]
向3-氨基-6-氯-4,5-二甲基哒嗪(450mg,2.86mmol,1eq)和2-溴-1,3-苯并噻唑(672mg,3.14mmol,1.1eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散液；457mg,11.42mmol,4eq)并将混合物回流16小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸终止反应。将混合物用乙酸乙酯稀释(200ml)并用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
3％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(673mg,2.32mmol,81％)。
[1281]
lc/ms(c
13h11
cln4s)291[m h]

；rt 1.22(lcms-v-b1)
[1282]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.80(br s,1h),7.86(d,j＝7.75hz,1h),7.50(s,1h),7.40(td,j＝1.28,7.69hz,1h),7.22(t,j＝7.67hz,1h),2.37(s,3h),2.33(s,3h)。
[1283]
制备例9b:n-(6-氯哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1284]
向3-氨基-6-氯哒嗪(2g,15.4mmol,1eq)和2-溴-1,3-苯并噻唑(3.64g,17.0mmol,1.1eq)的1,4-二恶烷(120ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散液；2.47g,61.8mmol,4eq)并将混合物回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后在冰水浴中冷却并用甲醇终止反应。通过旋转蒸发除去甲醇，沉淀析出固体。将混合物在冰水中冷却并通过过滤收集固体，用冰冷的1,4-二恶烷(100ml)洗涤，然后用乙醚(100ml)洗涤。最终将固体悬浮于水中，将ph调节至7，通过过滤收集固体并真空干燥得到所需产物(1.94g,7.38mmol,48％)。
[1285]
lc/ms(c
11
h7cln4s)263[m h]

；rt 1.1(lcms-v-b1)
[1286]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03(s,1h),8.00-7.93(m,1h),7.82(d,j＝9.3hz,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),7.59(d,j＝9.3hz,1h),7.46-7.37(m,1h),7.30
–
7.23(m,1h)。
[1287]
制备例9ca:n-[6-氯-5-(丙-2-基)哒嗪-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1288]
向制备例8ca的产物(2.06g,12mmol,1eq)的1,4-二恶烷(70ml)悬浮液中加入2-溴-1,3-苯并噻唑(2.83g,13.2mmol,1.1eq)，然后分批加入氢化钠(60％分散液；0.96g,24.01mmol,2eq)并将混合物于90℃加热30分钟。冷却至室温后将反应液在冰水中冷却，通过加入乙酸终止反应，然后真空浓缩。将形成的固体用水研磨，过滤，并真空干燥。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到固体，将其用乙酸乙酯研制，过滤，真空干燥得到米白色固体状所需产物(1.54g,5.05mmol,42％)。
[1289]
lc/ms(c
14h13
cln4s)305[m h]

；rt 1.31(lcms-v-b1)
[1290]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.87(s,1h),7.99
–
7.91(m,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.51(s,1h),7.42(ddd,j＝8.3,7.2,1.3hz,1h),7.26(ddd,j＝8.2,7.3,1.2hz,1h),3.25
–
3.06(m,1h),1.26(d,j＝6.8hz,6h)。
[1291]
制备例9cb:n-[6-氯-4-(丙-2-基)哒嗪-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1292]
向制备例8cb的产物(47mg,2.6mmol,1eq)和2-溴-1,3-苯并噻唑(669mg,3.13mmol,1.2eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散液；208mg,5.21mmol,2eq)并将混合物回流1小时。将混合物冷却至室温，然后冷却至0℃并通过加入乙酸终止反应。蒸发后将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
20％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到亮黄色固体状所需产物(367mg,1.2mmol,46％)。
[1293]
lc/ms(c
14h13
cln4s)305[m h]

；rt 1.35(lcms-v-b1)
[1294]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.64(s,1h),7.82(br s,1h),7.61(s,1h),7.40(br s t,j＝7.3hz,2h),7.22(t,j＝6.8hz,1h),3.49(p,j＝6.8hz,1h),1.25(d,j＝6.9hz,6h)。
[1295]
制备例9da和9db:n-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺和n-(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1296]
向制备例8d的产物(1.31g,9.1mmol,1eq)和2-溴-1,3-苯并噻唑(2.14g,10.01mmol,1.1eq)的1,4-二恶烷溶液(50ml)悬浮液中分批加入氢化钠(60％分散液；0.73g,18.2mmol,2eq)并将混合物回流1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸终止反应，然后用碳酸氢钠水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取(100ml x3)并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
80％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到所需产物:
[1297]
黄色固体状的n-(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(140mg,0.51mmol,5.6％)[制备例9db]。
[1298]
lc/ms(c
12
h9cln4s)277[m h]

；rt 1.18(lcms-v-b1)
[1299]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(s,1h),7.71(s,1h),7.57(br s,1h),7.41(t,j＝7.5hz,1h),7.24(t,j＝7.5hz,1h),2.39(s,3h)。
[1300]
黄色固体状的n-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(69mg,0.25mmol,2.7％)[制备例9da]。
[1301]
lc/ms(c
12
h9cln4s)277[m h]

；rt 1.15(lcms-v-b1)
[1302]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.92(s,1h),7.96(d,j＝7.7hz,1h),7.69(d,j＝8.5hz,1h),7.48(d,j＝1.2hz,1h),7.42(ddd,j＝8.2,7.2,1.3hz,1h),7.26(ddd,j＝8.2,7.3,1.2hz,1h),2.38(d,j＝1.0hz,3h)。
[1303]
制备例9ea和9eb:n-[6-氯-4-甲基-5-(丙-2-基)哒嗪-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺和n-[6-氯-5-甲基-4-(丙-2-基)哒嗪-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1304]
向制备例8e的产物(434mg,2.34mmol,1eq)和2-溴-1,3-苯并噻唑(551mg,2.57mmol,1.1eq)的1,4-二恶烷(10ml)悬浮液中分批加入氢化钠(60％分散液；187mg,4.68mmol,2eq)并将混合物回流1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸终止反应。将
混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到所需产物的位置异构体:
[1305]
黄色固体状的n-[6-氯-5-甲基-4-(丙-2-基)哒嗪-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(114mg,0.36mmol,15％)[制备例9eb]。
[1306]
lc/ms(c
15h15
cln4s)319[m h]

；rt 1.39(lcms-v-b1)
[1307]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.48(s,1h),7.73(d,j＝7.8hz,1h),7.41-7.32(m,1h),7.32
–
7.26(m,1h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),3.76
–
3.58(m,1h),2.41(s,3h),1.41(d,j＝7.0hz,6h)。
[1308]
橙色固体状的n-[6-氯-4-甲基-5-(丙-2-基)哒嗪-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(300mg,0.94mmol,40％)[制备例9ea]。
[1309]
lc/ms(c
15h15
cln4s)319[m h]

；rt 1.36(lcms-v-b1)
[1310]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.64(br s,1h),7.91-7.78(m,1h),7.46(br s,1h),7.40(t,1h),7.22(t,1h),3.56(h,1h),2.47(s,3h),1.37(d,j＝7.2hz,6h)。
[1311]
制备例9fa和9fb:n-(6-氯-5-乙基-4-甲基哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺和n-(6-氯-4-乙基-5-甲基哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1312]
向制备例8f的产物(1.4g,8.16mmol,1eq)和2-溴-1,3-苯并噻唑(2.1g,9.79mmol,1.2eq)的1,4-二恶烷(50ml)悬浮液中分批加入氢化钠(60％分散液；1.31g,32.6mmol,4eq)。将混合物加热回流1.5小时，然后冷却至室温。将反应液用乙酸终止反应并用碳酸氢钠中和。将混合物用乙酸乙酯萃取(x2)并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
35％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到所需的位置异构体产物:
[1313]
黄色固体状的n-(6-氯-4-乙基-5-甲基哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(330mg,1.08mmol,13％)[制备例9fb]。
[1314]
lc/ms(c
14h13
cln4s)305[m h]

；rt 1.31(lcms-v-b1)
[1315]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(br s,1h),7.38(br s t,2h),7.21(t,1h),2.91(q,j＝7.4hz,2h),2.38(s,3h),1.12(t,j＝7.5hz,3h)。
[1316]
黄色固体状的n-(6-氯-5-乙基-4-甲基哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(750mg,2.46mmol,30％)[制备例9fa]。
[1317]
lc/ms(c
14h13
cln4s)305[m h]

；rt 1.30(lcms-v-b1)
[1318]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(s,1h),7.49(br s,1h),7.40(t,1h),7.22(t,1h),2.79(q,j＝7.5hz,2h),2.41(s,3h),1.14(t,j＝7.5hz,3h)。
[1319]
制备例9ga和9gb:n-{5-[(苄氧基)甲基]-6-氯-4-甲基哒嗪-3-基}-1,3-苯并噻唑-2-胺和n-{4-[(苄氧基)甲基]-6-氯-5-甲基哒嗪-3-基}-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1320]
向制备例8g的产物(1.16g,4.4mmol,1eq)和2-溴-1,3-苯并噻唑(1.22g,5.72mmol,1.3eq)的1,4-二恶烷(30ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散液；352mg,8.8mmol,2eq)并将反应液加热回流2小时。将混合物冷却至室温，用乙酸终止反应并用碳酸氢钠中和。将产物用乙酸乙酯萃取(200ml x 2)并用盐水洗涤(100ml)。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶
柱)，用0
–
30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到所需的位置异构体产物:
[1321]
黄色固体状的n-{4-[(苄氧基)甲基]-6-氯-5-甲基哒嗪-3-基}-1,3-苯并噻唑-2-胺(250mg,0.63mmol,14％)[制备例9gb]。
[1322]
lc/ms(c
20h17
cln4os)398[m h]

；rt 1.43(lcms-v-b1)
[1323]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.53(br s,1h),7.84(d,j＝7.6hz,1h),7.55-7.27(m,7h),7.23(t,1h),4.89(s,2h),4.61(s,2h),2.38(s,3h)。
[1324]
黄色固体状的n-{5-[(苄氧基)甲基]-6-氯-4-甲基哒嗪-3-基}-1,3-苯并噻唑-2-胺(253mg,0.64mmol,14％)[制备例9ga]。
[1325]
lc/ms(c
20h17
cln4os)398[m h]

；rt 1.39(lcms-v-b1)
[1326]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.71(br s,1h),7.85(s,1h),7.45-7.27(m,7h),7.26
–
7.15(m,1h),4.67(s,2h),4.60(s,2h),2.44(s,3h)。
[1327]
制备例9ha:n-(6-氯-5-环丙基-4-甲基哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1328]
向制备例8ha的产物(2.44g,13.3mmol,1eq)和2-溴-1,3-苯并噻唑(3.7g,17.3mmol,1.3eq)的1,4-二恶烷(50ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散液；1.06g,26.6mmol,2eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温，然后用乙酸终止反应并通过加入碳酸氢钠中和。将形成的沉淀物通过过滤收集，真空干燥得到所需产物(0.98g,3.09mmol,23％)。
[1329]
lc/ms(c
15h13
cln4s)317[m h]

；rt 1.30(lcms-v-b1)
[1330]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(br s,1h),7.82(d,1h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.39
–
7.32(m,1h),7.21
–
7.13(m,1h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),1.93-1.79(m,1h),1.23-1.08(m,2h),0.69(td,j＝6.2,4.4hz,2h)。
[1331]
制备例9hb:n-(6-氯-4-环丙基-5-甲基哒嗪-3-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1332]
向2-溴-1,3-苯并噻唑(2.8g,13.1mmol,1.2eq)和制备例8hb的产物(2g,10.9mmol,1eq)的1,4-二恶烷(50ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散液；0.52g,21.8mmol,2eq)并将反应液加热回流1小时。将混合物冷却至室温，然后真空浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，过滤，并将固体残余物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(219mg,0.69mmol,6％)。
[1333]
lc/ms(c
15h13
cln4s)317[m h]

；rt 1.28(lcms-v-b1)
[1334]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.74(br s,1h),8.05
–
7.85(m,1h),7.78-7.55(m,1h),7.42(t,1h),7.25(t,1h),2.47(d,j＝0.9hz,4h),2.01-1.89(m,1h),1.14-1.02(m,2h),0.72-0.60(m,2h)。
[1335]
制备例9ja:n-[6-氯-5-(甲氧基甲基)-4-甲基哒嗪-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1336]
向制备例8ja的产物(323mg,1eq)和2-溴-1,3-苯并噻唑(442mg,2.07mmol,1.2eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散液；138mg,3.44mmol,2eq)并将混合物加热回流1.5小时。将混合物冷却至室温，用乙酸中和，然后真空浓缩。将粗产物在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到亮
黄色固体状所需产物(85mg,0.26mmol,15％)。
[1337]
lc/ms(c
14h13
cln4os)321[m h]

；rt 1.19(lcms-v-b1)
[1338]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18
–
6.98(m,5h),4.58(s,2h),3.35(s,3h),2.46(s,3h)。
[1339]
制备例9jb:n-[6-氯-4-(甲氧基甲基)-5-甲基哒嗪-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1340]
向制备例8jb的产物(140mg,0.81mmol,1eq)和2-溴-1,3-苯并噻唑(224mg,1.05mmol,1.3eq)的1,4-二恶烷(7ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散液；58.1mg,2.42mmol,3eq)并将混合物加热回流30分钟。将反应液冷却至0℃并用水缓慢终止反应，用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(169mg,0.53mmol,58％)。
[1341]
lc/ms(c
14h13
cln4os)321[m h]

；rt 1.23(lcms-v-b1)
[1342]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.63(s,1h),7.79(s,1h),7.54
–
7.26(m,2h),7.22(s,1h),4.77(s,2h),3.36(s,3h),2.41(s,3h)。
[1343]
制备例9ka:n-[6-氯-5-(乙氧基甲基)-4-甲基哒嗪-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1344]
向制备例8ka的产物(136mg,0.67mmol,1eq)和2-溴-1,3-苯并噻唑(173mg,0.81mmol,1.2eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散液；53.9mg,1.35mmol,2eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温并用水终止反应。将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(113mg,0.34mmol,50％)。
[1345]
lc/ms(c
15h15
cln4os)335[m h]

；rt 1.28(lcms-v-b1)
[1346]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(s,1h),7.46(br s,1h),7.41(t,1h),7.23(t,j＝7.7hz,1h),4.61(s,2h),3.56(q,j＝7.0hz,2h),2.47(s,3h),1.16(t,j＝7.0hz,3h)。
[1347]
制备例9ma:n-{5-[3-(苄氧基)丙基]-6-氯-4-甲基哒嗪-3-基}-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1348]
向制备例8ma的产物(1.3g,4.46mmol,1eq)和2-溴-1,3-苯并噻唑(1.14g,5.35mmol,1.2eq)的1,4-二恶烷(50ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散液；356mg,8.91mmol,2eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温，然后通过加入水终止反应，并在乙酸乙酯(100ml)和碳酸氢钠(50ml)之间进行分配。将有机相用盐水洗涤(50ml)，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
55％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(1.59g,3.74mmol,84％)。
[1349]
lc/ms(c
22h21
cln4os)425[m h]

；rt 1.25(lcms-v-b1)
[1350]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(s,1h),7.67
–
7.11(m,8h),4.50(s,2h),3.53(t,j＝6.0hz,2h),2.94
–
2.81(m,2h),2.41(s,3h),1.89
–
1.72(m,2h)。
[1351]
制备例10a:1-(1-金刚烷基甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑
[1352]
步骤a:1-(1-金刚烷基甲基)-4-碘-吡唑
[1353]
将35.9g 1-金刚烷基甲醇(216mmol)、73.48g三苯基膦(280mmol,1.3eq)、54.25g 4-碘-1h-吡唑(280mmol,1.3eq)和64.4g n-(叔丁氧基羰基亚氨基亚甲基)氨基甲酸叔丁酯(266mmol.1.3eq)的1078ml thf混合物在室温下搅拌48小时。加入过量10.94g 4-碘-1h-吡唑(56mmol,0.26eq)、12.81g n-(叔丁氧基羰基亚氨基亚甲基)氨基甲酸叔丁酯(53mmol,0.26eq)和14.69g三苯基膦(56mmol,0.26eq)后，将反应液在室温下搅拌24小时，然后浓缩，通过快速柱色谱纯化，用dcm作为洗脱剂，在冷meoh中研制并滤出得到53.6g(73％)所需产物。
[1354]
步骤b:1-(1-金刚烷基甲基)-4-碘-5-甲基-吡唑
[1355]
向9.8ml二异丙基胺(69.5mmol,1.1eq)的180ml thf溶液中于-78℃滴加33.4ml 2.5m丁基锂溶液(84mmol,1.3eq)并将混合物于-78℃搅拌0.5小时，用22.0g步骤a的产物(64.28mmol,1eq)的90ml thf溶液处理，于-78℃搅拌1小时，用4.67ml碘甲烷(73.3mmol,1.14eq)处理并于-78℃搅拌18小时。用浓nh4cl终止反应后，将反应液用etoac萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩，用meoh研制，滤出得到21g(92％)所需产物。
[1356]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.44(s,1h),3.77(s,2h),2.30(s,3h),1.99(bs,3h),1.74/1.52(m,12h)。
[1357]
步骤c:1-(1-金刚烷基甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑
[1358]
向21g步骤b的产物(58.95mmol,1eq)的300ml thf溶液中于-78℃加入28.3ml 2.5m丁基锂溶液(70.8mmol,1.2eq)并将混合物于-78℃搅拌0.5小时，用16.4g 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(88.1mmol,1.5eq)处理(在40分钟内分批加入)并于-78℃保持24小时。在室温下用浓nh4cl终止反应后，将反应液用etoac萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩，用meoh研制，滤出得到19.7g(94％)所需产物。
[1359]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.45(s,1h),3.69(s,2h),2.36(s,3h),1.91(m,1h),1.64/1.54(m,6h),1.50(m,6h),1.24(s,12h)；
13
c nmr(500mhz,,dmso-d6)δppm 146.9,144.1,104.6,59.7,40.6,36.8,35.4,28.1,25.1,12.1；hrms-esi(m/z):[m h] c
21h34
bn2o2的计算值:357.2713，实测值:357.2704。
[1360]
制备例10b:1-{[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基}-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑
[1361]
步骤a:1-(3-甲氧基丙基)环辛烷甲酸甲酯
[1362]
向4.74g(1.14eq)二异丙基胺的90ml四氢呋喃溶液中于-78℃加入18.8ml(1.14eq)2.5m丁基锂溶液，0.5小时后于-78℃在1小时内加入7.0g(41.1mmol)环辛烷甲酸甲酯的40ml四氢呋喃溶液。1小时后于-78℃加入7.2g(1.14eq)1-溴-3-甲氧基-丙烷并将混合物搅拌18小时。通过加入饱和nh4cl溶液终止反应，然后将混合物用etoac萃取，将有机相用硫酸镁干燥并浓缩得到8.0g(80％)所需产物。
[1363]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 3.66(s,3h),3.33(t,2h),3.31(s,3h),2.03-1.94(m,2h),1.64-1.38(m,16h)。
[1364]
步骤b:[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲醇
[1365]
向9.0g(37.13mmol)步骤a的产物的93ml乙醚溶液中于0℃分批加入1.76g
(1.25eq)氢化铝锂。在室温下搅拌2小时后，通过加入冰水终止反应并加入etoac和10％naoh溶液。将混合物用etoac萃取，干燥并浓缩得到7.4g(93％)所需产物。
[1366]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 3.37(t,2h),3.34(s,3h),3.30(s,2h),1.61-1.23(m,18h)。
[1367]
步骤c:4-碘-1-[[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基]吡唑
[1368]
向1.39g(6.5mmol)步骤b的产物和1.64g(1.3eq)4-碘-1h-吡唑的33ml四氢呋喃溶液中加入2.22g(1.3eq)三苯基膦和1.95g(1.3eq)偶氮二甲酸二叔丁酯并将混合物在室温下搅拌67小时。向混合物中加入278mg 4-碘-1h-吡唑、444mg三苯基膦和390mg偶氮二甲酸二叔丁酯并在室温下搅拌24小时。重复加入试剂并在室温下搅拌24小时的过程(共搅拌115小时)，然后将混合物浓缩并通过快速柱色谱纯化(硅胶)，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到1.24g(49％)所需产物。
[1369]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.47(s,1h),7.42(s,1h),3.93(s,2h),3.37(t,2h),3.36(s,3h),1.68-1.18(m,18h)。
[1370]
步骤d:4-碘-1-[[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基]-5-甲基-吡唑
[1371]
向1.2g(3.07mmol)步骤c的产物的5ml四氢呋喃溶液中于-78℃加入3.7ml(1.2eq)1m lda溶液。于-78℃下0.6小时后将0.5ml(1.14eq)碘甲烷滴加到混合物中并在20小时内将其升温至室温。用饱和nh4cl溶液终止反应并用etoac萃取。将合并的有机相干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯化(硅胶)，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到0.79g(64％)所需产物。
[1372]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.43(s,1h),3.85(s,2h),3.38(t,2h),3.35(s,3h),2.29(s,3h),1.69-1.24(m,18h)。
[1373]
步骤e:1-[[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑
[1374]
向0.81g(2mmol)步骤d的产物的15ml四氢呋喃溶液中于-78℃滴加0.96ml(1.2eq)2.5m丁基锂。0.5小时后在20分钟内加入0.5ml(1.2eq)2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷并将混合物-78℃保持6小时，然后在室温下保持6小时。用饱和nh4cl溶液终止反应并用etoac萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并通过快速柱色谱纯化(硅胶)，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到0.33g(34％)所需产物。
[1375]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.46(s,1h),3.75(s,2h),3.27(t,2h),3.21(s,3h),2.36(s,3h),1.66-1.1(m,14h),1.57(m,2h),1.24(s,12h),1.24(m,2h)。
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 147.3,144.5,104.5,73.2,58.2,54.4,40.5,33.2,25.1,23.6,11.8.ir:2922,1556,1246,1144,1055.hrms-esi(m/z):[m h] c
23h42
n2o3b的计算值:405.3289，实测值:404.3334。
[1376]
制备例10c:1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑
[1377]
步骤a:1-(3-甲氧基丙基)环己烷甲酸甲酯
[1378]
向6.84g(1.09eq)二异丙基胺的130ml四氢呋喃溶液中于-78℃加入27ml(1.09eq)2.5m丁基锂溶液，于-78℃下0.5小时后，在1小时内加入8.8g环己烷甲酸甲酯的50ml四氢呋喃溶液。于-78℃下1小时后，加入10.7g(1.13eq)1-溴-3-甲氧基-丙烷并将混合物搅拌18小时。通过加入饱和nh4cl溶液终止反应，将混合物用etoac萃取，将有机相用硫酸镁干燥并浓
缩得到12g(92％)所需产物。
[1379]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 3.67(s,3h),3.35(d,1h),3.32(d,1h),3.31(s,3h),2.11-2.03(m,2h),1.60-1.16(m,12h)。
[1380]
步骤b:[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲醇
[1381]
向12g(56.41mmol)步骤a的产物的140ml乙醚溶液中于0℃分批加入2.68g(1.25eq)氢化铝锂。在室温下搅拌2小时后，通过加入冰水终止反应并加入etoac和10％naoh溶液。将混合物用etoac萃取，干燥并浓缩得到9.37g(89％)所需产物。
[1382]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 3.41(s,2h),3.38(t,2h),3.35(s,3h),1.56-1.27(m,14h)。
[1383]
步骤c:4-碘-1-[[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基]吡唑
[1384]
向1.21g(6.5mmol)步骤b的产物和2.58g(2.05eq)4-碘-1h-吡唑的33ml四氢呋喃溶液中加入3.5g(2.05eq)三苯基膦和3.07g(2.05eq)偶氮二甲酸二叔丁酯并将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入140mg 4-碘-1h-吡唑、230mg三苯基膦和200mg偶氮二甲酸二叔丁酯并在室温下搅拌24小时。重复两次加入试剂并在室温下搅拌24小时的过程(总共搅拌96小时)，将混合物浓缩并通过快速柱色谱纯化(硅胶)，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到1.4g(59.5％)所需产物。
[1385]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.47(s,1h),7.41(s,1h),4.00(s,2h),3.36(t,2h),3.35(s,3h),1.62-1.21(m,14h)。
[1386]
步骤d:4-碘-1-[[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基]-5-甲基-吡唑
[1387]
于-78℃下向3.7g(10.21mmol)步骤c的产物的15ml四氢呋喃溶液中加入12.3ml(1.2eq)1m lda的四氢呋喃溶液。于-78℃搅拌0.6小时后，将0.73ml(1.14eq)碘甲烷滴加到混合物中并在20小时内升温至室温。用饱和nh4cl溶液淬灭反应并用etoac萃取。将合并的有机相干燥，浓缩并通过快速柱色谱纯化(硅胶)，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到2.85g(74％)所需产物。
[1388]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.44(s,1h),3.92(s,2h),3.38(t,2h),3.35(s,3h),2.29(s,3h),1.58-1.13(m,14h)。
[1389]
步骤e:1-[[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑
[1390]
于-78℃向5.0g(13.3mmol)步骤d的产物的71ml四氢呋喃溶液中滴加6.38ml(1.2eq)2.5m丁基锂溶液。0.5小时后，在40分钟内加入4.1ml(1.5eq)2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷并将混合物于-78℃保持6小时，然后在室温下保持6小时。用饱和nh4cl溶液淬灭反应并用etoac萃取，然后将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并通过快速柱色谱纯化(硅胶)，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到2.3g(46％)所需产物。
[1391]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.47(s,1h),3.84(s,2h),3.27(t,2h),3.2(s,3h),2.37(s,3h),1.54-1.07(m,10h),1.46(m,2h),1.32(m,2h),1.24(s,12h)。
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 147.3,144.4,104.6,73.1,58.2,55.7,37.9,30.6,25.1,23.1,12.0.ir:2927,1556,1257,1144,1053.hrms-esi(m/z):[m h] c
21h38
n2o3b的计算值:376.2897，实测值:376.3019。
[1392]
制备例11a:5-溴-2-[(4,5-二甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲
基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1393]
步骤a:(2z)-n-(6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-基)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚胺
[1394]
在氮气氛下将n,n-二异丙基乙胺(3.6ml,20.6mmol,2eq)于0℃加入到制备例9a的产物(3g,10.3mmol,1eq)的二氯甲烷(75ml)悬浮液中。加入[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(2ml,11.3mmol,1.1eq)和4-二甲基氨基吡啶(63.0mg,0.52mmol,0.05eq)并将混合物在室温下搅拌3小时。加入二氯甲烷(75ml)并将混合物用水(2x75ml)和盐水(75ml)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速硅胶(20g)柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱得到浅棕色固体状所需产物(3.95g,8.44mmol,82％)，其不经进一步表征即可直接用于下一步骤。
[1395]
步骤b:2-[(4,5-二甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1396]
在氮气氛下将步骤a的产物(500mg,1.19mmol,1eq)和2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(245.4mg,1.43mmol,1.2eq)加入到碳酸铯(1.16g,3.56mmol,3eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(54.4mg,0.06mmol,0.05eq)和xantphos(68.7mg,0.12mmol,0.1eq)的α,α,α-三氟甲苯(10ml)溶液中。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于170℃加热1小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色泡沫状所需产物(301mg,0.54mmol,46％)。
[1397]
lc/ms(c
25h32
n6o3sis2)557[m h]

；rt 1.49(lcms-v-b1)
[1398]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),7.93(s,1h),7.81(dd,j＝7.6,1.1hz,1h),7.48
–
7.37(m,2h),7.27
–
7.20(m,1h),5.84(s,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.71(dd,j＝8.4,7.5hz,2h),2.41(s,3h),2.35(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.86(m,2h),-0.12(s,9h)。
[1399]
步骤c:5-溴-2-[(4,5-二甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1400]
将n-溴琥珀酰亚胺(125mg,0.7mmol,1.3eq)加入到搅拌中的步骤b的产物(301mg,0.54mmol,1eq)的二氯甲烷(15ml)溶液中。将反应液在室温下搅拌1.5小时，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(198mg,0.31mmol,58％)。
[1401]
lc/ms(c
25h31
brn6o3sis2)637[m h]

；rt 1.57(lcms-v-b1)
[1402]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),7.82(d,1h),7.48
–
7.38(m,2h),7.28
–
7.20(m,1h),5.84(s,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.70(dd,j＝8.5,7.4hz,2h),2.41(s,3h),2.34(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.86(m,2h),-0.12(s,9h)。
[1403]
制备例11b:5-溴-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1404]
步骤a:2-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1405]
将3,6-二氯-4-甲基-哒嗪(662mg,4.06mmol,1.02eq)和2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(742mg,3.98mmol,1eq)的四氢呋喃(20ml)溶液在冰浴中冷却，然后缓慢加入氢
化钠(60％的矿物油分散液；188mg,4.7mmol,1.18eq)。将混合物保持在冰浴中1小时，然后在室温下搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液并将溶液用二氯甲烷萃取(x2)。将合并的有机萃取液用水洗涤(x2)，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。将残余物用二氯甲烷和甲醇的混合物研制并通过过滤收集固体，真空干燥得到奶油色固体状所需产物(324mg,1.04mmol,26％)。
[1406]
lc/ms(c
12h13
cln4o2s)313[m h]

；rt 1.15(lcms-v-b1)
[1407]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(s,1h),7.87(d,j＝1.2hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.83(s,3h),2.44(d,j＝1.0hz,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1408]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1409]
在氮气氛下将步骤a的产物(467mg,1.49mmol,1eq)和2-氨基苯并噻唑(269mg,1.79mmol,1.2eq)加入到碳酸铯(1.46g,4.47mmol,3eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(68.3mg,0.07mmol,0.05eq)和xantphos(86.3mg,0.15mmol,0.1eq)的α,α,α-三氟甲苯(10ml)混合物中。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于170℃加热1小时。将溶液冷却至室温，过滤，用二氯甲烷洗脱并将滤液真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(133mg,0.31mmol,21％)。
[1410]
lc/ms(c
19h18
n6o2s2)427[m h]

；rt 1.30(lcms-v-b1)
[1411]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.10(s,1h),7.99(d,j＝6.9hz,1h),7.76
–
7.67(m,1h),7.54
–
7.34(m,2h),7.28-7.17(m,1h),4.30(q,j＝7.2hz,2h),3.83(s,3h),2.48(s,3h),1.31(t,3h)。
[1412]
步骤c:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1413]
将步骤b的产物(133mg,0.31mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液在冰浴中冷却，然后加入n,n-二异丙基乙胺(0.1ml,0.62mmol,2eq)。5分钟后加入4-二甲基氨基吡啶(1.9mg,0.02mmol,0.05eq)，然后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(0.06ml,0.34mmol,1.1eq)。将混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用水(x2)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(56.3mg,0.1mmol,32％)。
[1414]
lc/ms(c
25h32
n6o3sis2)557[m h]

；rt 1.64(lcms-v-b1)
[1415]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(s,1h),7.85(dd,j＝7.6,1.0hz,1h),7.71(d,j＝1.1hz,1h),7.50
–
7.40(m,2h),7.29
–
7.22(m,1h),5.87(s,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.83(s,3h),3.78
–
3.67(m,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.98
–
0.87(m,2h),-0.12(s,9h)。
[1416]
步骤d:5-溴-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1417]
将n-溴琥珀酰亚胺(23.4mg,0.13mmol,1.3eq)加入到搅拌中的步骤c的产物(56.3mg,0.1mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将反应液在室温下搅拌1.5小时，然后真
空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(54.7mg,0.09mmol,85％)
[1418]
lc/ms(c
25h31
brn6o3sis2)635[m h]

；rt 1.73(lcms-v-b1)
[1419]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(dd,j＝7.7,1.0hz,1h),7.73(d,j＝1.1hz,1h),7.52
–
7.38(m,2h),7.25(ddd,j＝8.3,7.0,1.5hz,1h),5.87(s,2h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.78(s,3h),3.76
–
3.66(m,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.98
–
0.85(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1420]
制备例11c:5-溴-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1421]
步骤a:2-[(3-甲氧基丙基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1422]
将氨(2m的异丙醇溶液；60ml,0.12mol,3.45eq)于0℃加入到3-甲氧基丙基异硫氰酸酯(4.5g,34.3mmol,1eq)的异丙醇(15ml)溶液中并将混合物于0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。将悬浮液真空浓缩得到浅黄色胶状物。加入乙醇(60ml)和丙酮酸乙酯(5ml,35.9mmol,1.05eq)并将混合物在氮气氛下搅拌1小时。加入三乙胺(10ml,68.6mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(300ml)和水之间进行分配并将有机相依次用水(150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用99:1二氯甲烷/甲醇洗脱得到深黄色油状物，用庚烷(30ml)研制，过滤，用庚烷(20ml)洗涤并真空干燥得到浅棕色粉末状所需产物(5.75g,23.5mmol,69％)。
[1423]
lc/ms(c
10h16
n2o3s)245[m h]

；rt 0.99(lcms-v-b1)
[1424]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(d,j＝0.7hz,1h),6.03(t,j＝5.6hz,1h),4.34(q,j＝7.1hz,2h),3.54
–
3.42(m,2h),3.40
–
3.33(m,2h),3.32(s,3h),1.97
–
1.83(m,2h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)。
[1425]
步骤b:2-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)(3-甲氧基丙基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1426]
在氮气氛下将氢化钠(60％分散液；350mg,8.75mmol,1.22eq)于0℃加入到步骤a的产物(1.75g,7.16mmol,1eq)和3,6-二氯-4-甲基哒嗪(1.3g,7.98mmol,1.11eq)的1,4-二恶烷(30ml)溶液中并将混合物于0℃搅拌1小时，然后于60℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(300ml)和饱和氯化铵水溶液(150ml)之间进行分配。将有机相依次用水(2x 150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用39:1二氯甲烷/甲醇溶液洗脱得到棕色油，将其用乙醚研制(10ml)，过滤，用乙醚(10ml)洗涤并真空干燥得到浅棕色粉末状所需产物(1.3g,3.51mmol,49％)。
[1427]
lc/ms(c
15h19
cln4o3s)371[m h]

；rt 1.28(lcms-v-b1)
[1428]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(s,1h),7.55(d,j＝1.1hz,1h),4.57
–
4.44(m,2h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),3.45(t,j＝5.5hz,2h),3.34(s,3h),2.45(d,j＝0.9hz,3h),2.20
–
2.06(m,2h),1.39(t,j＝7.1hz,3h)。
[1429]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1430]
在氮气氛下将步骤b的产物(1.3g,3.51mmol,1eq)和2-氨基苯并噻唑(600mg,3.99mmol,1.14eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(161mg,0.18mmol,0.05eq)和xantphos(203mg,0.35mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中并将混合物搅拌。加入n,n-二异丙基乙胺(1.9ml,10.5mmol,3eq)并将混合物在密封试管中于150℃加热24小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用99:1二氯甲烷/甲醇洗脱得到红色胶状物，将其用甲醇(15ml)研制，过滤，用甲醇(10ml)洗涤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(1.35g,2.79mmol,80％)。
[1431]
lc/ms(c
22h24
n6o3s2)485[m h]

；rt 1.41(lcms-v-b1)
[1432]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.15(br s,1h),7.97(s,1h),7.92(br s,1h),7.69(s,1h),7.56(br s,1h),7.40(t,j＝7.4hz,1h),7.22(t,j＝7.5hz,1h),4.44(t,j＝7.2hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.43(t,j＝6.0hz,2h),3.25(s,3h),2.48(s,3h),2.05-1.93(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1433]
步骤d:2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1434]
将步骤c的产物(860mg,1.77mmol,1eq)的二氯甲烷(30ml)溶液在冰浴中冷却，然后加入n,n-二异丙基乙胺(0.59ml,3.55mmol,2eq)。搅拌10分钟后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(0.37ml,2.13mmol,1.2eq)，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(10.8mg,0.09mmol,0.05eq)。将反应液升温至室温并搅拌5小时。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色泡沫状所需产物(0.83g,1.35mmol,76％)。
[1435]
lc/ms(c
28h38
n6o4sis2)615[m h]

；rt 1.51(lcms-v-b1)
[1436]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.85(d,1h),7.69(s,1h),7.50
–
7.40(m,2h),7.30
–
7.22(m,1h),5.86(s,2h),4.43(t,j＝7.2hz,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.78
–
3.67(m,2h),3.42(t,j＝6.0hz,2h),3.24(s,3h),2.46(d,j＝0.9hz,3h),2.06
–
1.92(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.98
–
0.86(m,2h),-0.12(s,9h)。
[1437]
步骤e:5-溴-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1438]
将n-溴琥珀酰亚胺(63.7mg,0.36mmol,1.1eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(200mg,0.33mmol,1eq)的二氯甲烷(10ml)溶液中并将混合物搅拌4小时。真空除去溶剂并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色泡沫状所需产物(193mg,0.28mmol,85％)。
[1439]
lc/ms(c
28h37
brn6o4sis2)695[m h]

；rt 1.60(lcms-v-b1)
[1440]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(dd,j＝7.6,1.1hz,1h),7.72(d,j＝1.2hz,1h),7.53
–
7.39(m,2h),7.26(ddd,j＝8.3,7.0,1.4hz,1h),5.87(s,2h),4.43(t,j＝7.1hz,2h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.77
–
3.67(m,2h),3.41(t,j＝6.0hz,2h),3.23(s,3h),2.47(s,3h),2.04
–
1.90(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.86(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1441]
制备例11d:5-溴-2-[(5-环丙基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲
基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1442]
步骤a:2-[(6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1443]
在氮气氛下向制备例7l的产物(495mg,2.62mmol,1eq)和2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(488mg,2.62mmol,1eq)的四氢呋喃(25ml)溶液中于0℃缓慢加入氢化钠(60％的矿物油分散液；124mg,3.09mmol,1.18eq)。将混合物于0℃搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌18小时。加入饱和氯化铵水溶液(75ml)并将混合物用二氯甲烷萃取(250ml)。将有机相依次用水(2x 75ml)和盐水(75ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色结晶固体状所需产物(398mg,1.17mmol,45％)。
[1444]
lc/ms(c
14h15
cln4o2s)339[m h]

；rt 1.25(lcms-v-b1)
[1445]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(s,1h),7.24(s,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.83(s,3h),2.23
–
2.12(m,1h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),1.24
–
1.16(m,2h),1.13
–
1.06(m,2h)。
[1446]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-环丙基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1447]
在氮气氛下将2-氨基苯并噻唑(0.21g,1.41mmol,1.2eq)和步骤a的产物(398mg,1.17mmol,1eq)加入到xantphos(68mg,0.12mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(53.8mg,0.06mmol,0.05eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中。加入n,n-二异丙基乙胺(0.61ml,3.52mmol,3eq)并将混合物在密封试管中于150℃加热24小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
90％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(249mg,0.55mmol,47％)。
[1448]
lc/ms(c
21h20
n6o2s2)453[m h]

；rt 1.38(lcms-v-b1)
[1449]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.90(s,1h),7.50(br s,1h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),7.29
–
7.08(m,2h),4.30(q,3h),3.82(s,3h),1.32(t,3h),1.21-1.07(m,2h),1.06
–
0.95(m,2h)。
[1450]
步骤c:2-[(5-环丙基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1451]
将步骤b的产物(221mg,0.49mmol,1eq)的二氯甲烷(10ml)溶液在冰浴中冷却，然后加入n,n-二异丙基乙胺(0.16ml,0.98mmol,2eq)并将混合物搅拌10分钟。加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(0.1ml,0.59mmol,1.2eq)，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(2.98mg,0.02mmol,0.05eq)并将混合物在室温下搅拌7小时。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配并将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色泡沫状所需产物(185mg,0.32mmol,65％)。
[1452]
lc/ms(c
27h34
n6o3sis2)583[m h]

；rt 1.45(lcms-v-b1)
[1453]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95(s,1h),7.84(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),7.51
–
7.40(m,2h),7.29
–
7.21(m,1h),7.11(s,1h),5.88(s,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.82(s,3h),3.77
–
3.65(m,2h),2.73
–
2.61(m,1h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),1.24
–
1.12(m,2h),1.11
–
1.03(m,2h),0.96
–
0.86(m,2h),-0.13(s,9h)。
[1454]
步骤d:5-溴-2-[(5-环丙基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1455]
将n-溴琥珀酰亚胺(62.2mg,0.35mmol,1.1eq)加入到搅拌中的步骤c的产物(185mg,0.32mmol,1eq)的二氯甲烷(10ml)溶液中。2.5小时后真空除去溶剂并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(149mg,0.23mmol,71％)。
[1456]
lc/ms(c
27h33
brn6o3sis2)663[m h]

；rt 1.52(lcms-v-b1)
[1457]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(dd,j＝7.8,1.1hz,1h),7.52
–
7.39(m,2h),7.30
–
7.22(m,1h),7.09(s,1h),5.88(s,2h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.79(s,3h),3.75
–
3.66(m,2h),2.74
–
2.61(m,1h),1.33(t,j＝7.1hz,3h),1.22
–
1.13(m,2h),1.13
–
1.05(m,2h),0.95
–
0.84(m,2h),-0.13(s,9h)。
[1458]
制备例11e:5-碘-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1459]
步骤a:2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1460]
向在冰水中冷却的n-甲基硫脲(5g,55.5mmol,1eq)的乙醇(80ml)悬浮液中缓慢加入丙酮酸乙酯(7.45ml,59.4mmol,1.07eq)。10分钟后将混合物升温至室温并搅拌1.5小时。加入三乙胺(15.4ml,111mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应液真空浓缩，将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(x2)并将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(5.26g,28.2mmol,51％)。
[1461]
lc/ms(c7h
10
n2o2s)187[m h]

；rt 0.85(lcms-v-b1)
[1462]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73(q,j＝4.7hz,1h),7.51(d,j＝0.5hz,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),2.83(d,j＝4.8hz,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[1463]
步骤b:2-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1464]
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(4.6g,28.2mmol,1eq)和步骤a的产物(5.26g,28.2mmol,1eq)的四氢呋喃(100ml)溶液在冰浴中冷却并分批加入氢化钠(60％的矿物油分散液；1.24g,31.1mmol,1.1eq)。将混合物逐渐升温至室温并搅拌18小时。加入二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液，形成沉淀物。通过过滤收集固体，用水洗涤，然后于40℃真空干燥12小时得到奶油色固体状所需产物(4.24g,13.6mmol,48％)。
[1465]
lc/ms(c
12h13
cln4o2s)313[m h]

；rt 1.19(lcms-v-b1)
[1466]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(s,1h),7.87(d,j＝1.1hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.83(s,3h),2.44(d,j＝1.0hz,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1467]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1468]
在氮气氛下将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.62g,0.68mmol,0.05eq)和n,n-二异丙基乙胺(6.74ml,40.7mmol,3eq)加入到密封的含步骤b的产物(4.24g,13.6mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(2.44g,16.3mmol,1.2eq)和xantphos(0.78g,1.36mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(250ml)溶液的烧瓶中，将该容器密封并于150℃加热24小时。将反应液冷却至室温并通
过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(3.05g,7.14mmol,53％)。
[1469]
lc/ms(c
19h18
n6o2s2)427[m h]

；rt 1.16(lcms-v-b1)
[1470]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(s,1h),7.95
–
7.82(m,1h),7.71(s,1h),7.55(br s,1h),7.39(t,j＝7.5hz,1h),7.22(t,j＝7.5hz,1h),4.31(q,3h),3.83(s,3h),2.48(s,3h),1.33(t,3h)。
[1471]
步骤d:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1472]
向冷却至0℃的步骤c的产物(3.05g,7.15mmol,1eq)的二氯甲烷(100ml)悬浮液中加入n,n-二异丙基乙胺(2.37ml,14.3mmol,2eq)。10分钟后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.51ml,8.58mmol,1.2eq)，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(43.7mg,0.36mmol,0.05eq)并将混合物升温至室温并搅拌6小时。将反应混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(1.38g,2.47mmol,35％)。
[1473]
lc/ms(c
25h32
n6o3sis2)557[m h]

；rt 1.65(lcms-v-b1)
[1474]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.84(dd,1h),7.70(d,j＝0.9hz,1h),7.51
–
7.39(m,2h),7.25(ddd,j＝8.3,6.9,1.6hz,1h),5.86(s,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.83(s,3h),3.77
–
3.66(m,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.99
–
0.879(m,2h),-0.10(s,9h)。
[1475]
步骤e:5-碘-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1476]
将n-碘琥珀酰亚胺(0.05ml,2.25g/ml,0.54mmol,1.5eq)加入到搅拌中的步骤d的产物(200mg,0.36mmol,1eq)的二氯甲烷(6ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应液依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(180mg,0.26mmol,73％)。
[1477]
lc/ms(c
25h31
in6o3sis2)683[m h]

；rt 1.73(lcms-v-b1)
[1478]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(dd,j＝7.5,1.0hz,1h),7.71(s,1h),7.53
–
7.40(m,2h),7.31
–
7.22(m,1h),5.86(s,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.82(s,3h),3.78
–
3.69(m,2h),2.48(d,j＝1.0hz,3h),1.34(t,j＝7.1hz,3h),0.99
–
0.89(m,2h),-0.13(s,9h)。
[1479]
制备例11f:5-溴-2-[(6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1480]
步骤a:2-[(6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1481]
在氮气氛下将制备例4b的产物(1g,2.54mmol,1eq)和2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(500mg,2.9mmol,1.14eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(116.5mg,0.13mmol,0.05eq)和xantphos(147.2mg,0.25mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中。加入n,n-二异丙基乙胺(1.5ml,7.63mmol,3eq)并将混合物于100℃加热18小时。将溶液冷却至室温，然
后真空浓缩。通过柱色谱纯化(50g硅胶)，用50％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱得到深黄色固体。用庚烷(20ml)研制得到固体，将其通过过滤收集，用庚烷洗涤(2x10ml)，真空干燥得到黄色固体状所需产物(995mg,1.88mmol,74％)[异构体的混合物]。
[1482]
lc/ms(c
23h28
n6o3sis2)529[m h]

；rt 1.54(lcms-v-b1)
[1483]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ10.83(s,1h),7.90
–
7.29(m,6h),7.26
–
7.13(m,1h),5.95
–
5.68(m,2h),4.53
–
4.19(m,2h),3.85
–
3.68(m,2h),1.39
–
1.19(m,3h),1.06
–
0.77(m,2h),0.21
–‑
0.31(m,9h)。
[1484]
步骤b:5-溴-2-[(6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1485]
将n-溴琥珀酰亚胺(45.2mg,0.25mmol,1.3eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(100mg,0.19mmol,1eq)的二氯甲烷(10ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
80％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(64.1mg,0.11mmol,56％)[异构体的混合物]。
[1486]
lc/ms(c
23h27
brn6o3sis2)609[m h]

；rt 1.47(lcms-v-b1)
[1487]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),12.31(s,1h),8.13
–
8.04(m,1h),8.04
–
7.90(m,2h),7.84
–
7.71(m,1h),7.69
–
7.48(m,5h),7.46
–
7.32(m,3h),5.98(s,2h),5.92(s,2h),4.41(qd,j＝7.1,2.4hz,4h),3.87
–
3.74(m,4h),1.43(td,j＝7.1,1.1hz,6h),1.03(s,2h),1.08
–
0.98(m,2h),0.26
–‑
0.36(m,18h)。
[1488]
制备例12:叔丁基-二苯基-[2-[[3,5-二甲基-7-[[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]-1-金刚烷基]氧基]乙氧基]硅烷
[1489]
步骤a:3-溴-5,7-二甲基金刚烷-1-甲酸
[1490]
将铁(6.7g,120mmol)在溴(30.7ml,600mmol,5eq)中于0℃搅拌1小时后，加入3,5-二甲基金刚烷-1-甲酸(25g,1eq)并将反应混合物在室温下搅拌2天。加入etoac后，将反应混合物小心地用饱和硫代硫酸钠溶液于0℃处理并搅拌15分钟。通过硅藻土垫过滤并用etoac冲洗，然后将有机相分离，用饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，干燥，浓缩得到所需产物(34.28g,74.6％)，其不经进一步纯化即可使用。
[1491]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 12.33(br.,1h),2.21(s,2h),1.96/1.91(d d,4h),1.50/1.43(d d,4h),1.21/1.14(dm dm,2h),0.86(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 176.8,66.8,54.0,48.7,48.5,45.7,43.3,35.5,29.4；hrms-esi(m/z):[m-h]-c
13h18
bro2的计算值:285.0496；实测值：285.0498。
[1492]
步骤b:3-溴-5,7-二甲基-1-金刚烷基-甲醇
[1493]
向步骤a的产物(34.3g,119mmol)的thf(77.6ml)溶液中缓慢加入1m bh
3-thf的thf溶液(358ml,3eq)并将反应混合物搅拌18小时。加入甲醇并搅拌30分钟后，通过柱色谱纯化(硅胶,庚烷和mtbe作为洗脱剂)得到所需产物(16.19g,49.6％)。
[1494]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 4.51(t,1h),3.05(d,2h),1.91(s,2h),1.91(s,4h),1.19/1.09(d d,2h),1.19/1.05(d d,4h),0.85(s,6h)
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 70.4,68.9,54.9,49.8,49.3,43.8,41.4,35.7,29.7；hrms-esi(m/z):[m-br]-c
13h21
o的计算值:193.1598，实测值：193.1589。
1-金刚烷基]氧基]乙氧基]硅烷
[1508]
向步骤f的产物(27.0g,48.56mmol)的dmf(243ml)溶液中加入n-碘琥珀酰亚胺(13.6g,1.25eq)并将反应混合物搅拌2小时。用水稀释后，将混合物用dcm萃取。将合并的有机层用饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩得到所需产物(30.1g,90％)。
[1509]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.68-7.37(m,10h),7.45(s,1h),3.89(s,2h),3.67(t,2h),3.44(t,2h),2.23(s,3h),1.30(s,2h),1.26/1.17(d d,4h),1.12/1.05(d d,4h),1.00/0.96(d d,2h),0.98(s,9h),0.82(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 142.5,140.8,133.7,64.4,61.7,60.3,59.9,49.9,46.8,45.9,43.2,39.7,33.5,30.1,27.1,19.3,12.2；hrms-esi(m/z):[m h] c
35h48
in2o2si的计算值:683.2530，实测值：683.2533。
[1510]
步骤h:叔丁基-二苯基-[2-[[3,5-二甲基-7-[[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]-1-金刚烷基]氧基]乙氧基]硅烷
[1511]
向步骤g的产物(17.5g,25.6mmol)的thf(128ml)溶液中于0℃加入(异丙基)氯化镁-licl(1.3m的thf溶液,24ml,1.2eq)，搅拌40分钟，用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(15.7ml,3eq)处理并将反应混合物搅拌10分钟。用饱和nh4cl溶液稀释并用etoac萃取后，将合并的有机相浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,庚烷和mtbe作为洗脱剂)得到所需产物(15.2g,86.9％)。
[1512]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.65(dm,4h),7.47(s,1h),7.45(tm,2h),7.40(tm,4h),3.80(s,2h),3.66(t,2h),3.44(t,2h),2.35(s,3h),1.35-0.94(m,12h),1.24(s,12h),0.97(s,9h),0.83(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 146.9,144.3,135.6,130.2,128.2,104.7,83.0,74.2,64.4,61.7,58.4,30.1,27.1,25.2,19.3,12.0；hrms-esi(m/z):[m h] c
41h60
bn2o4si的计算值:683.4415，实测值：683.4423。
[1513]
制备例13:3-溴-6-(甲基氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
[1514]
步骤a:6-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-3-溴-吡啶-2-甲酸甲酯
[1515]
向6-氨基-3-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(25.0g,108.2mmol)和dmap(1.3g,0.1eq)的dcm(541ml)溶液中于0℃加入boc2o(59.0g,2.5eq)并将反应混合物搅拌2.5小时。加入饱和nahco3溶液并用dcm萃取后，将合并的有机相干燥并浓缩得到所需产物(45.0g,72.3％)。lc/ms(c
17h23
brn2o6na)453[m h]

。
[1516]
步骤b:3-溴-6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
[1517]
向步骤a的产物(42.7g,74.34mmol)的dcm(370ml)溶液中于0℃加入tfa(17.1ml,3eq)并将反应混合物搅拌18小时。用饱和nahco3溶液和盐水洗涤后，将合并的有机相干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,庚烷和etoac作为洗脱剂)得到所需产物(28.3g,115.2％)。
[1518]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 10.29(s,1h),8.11(d,1h),7.88(d,1h),3.87(s,3h),1.46(s,9h)
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 165.6,153.1,151.8/148.3,143.5,116.3,109.2,53.2,28.4。lc/ms(c
12h15
brn2o4na)353[m h]

。
[1519]
步骤c:3-溴-6-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1520]
向步骤b的产物(2.96g,8.93mmol)的丙酮(45ml)溶液中加入cs2co3(8.7g,3eq)和碘甲烷(0.67ml,1.2eq)并将反应混合物搅拌3小时。用水稀释并用etoac萃取后，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩得到所需产物(3.5g,112％)。
[1521]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 8.13(d,1h),7.78(d,1h),3.90(s,3h),3.27(s,
3h),1.47(s,9h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 165.5,153.6,153.6,147.5,142.8,122.5,111.3,82.0,53.3,34.3,28.2；hrms-esi(m/z):[m h] c
13h18
brn2o4的计算值:345.0450，实测值：345.0429。
[1522]
步骤d:3-溴-6-(甲基氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
[1523]
将步骤c的产物(3.0g,8.9mmol)的1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(90ml)溶液于100℃搅拌18小时。通过柱色谱纯化(硅胶,庚烷和etoac作为洗脱剂)得到所需产物(2.1g,96％)。
[1524]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.63(d,1h),7.04(q,1h),6.53(d,1h),3.83(s,3h),2.73(d,3h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 166.6,158.2,148.2,141.3,112.1,101.3,52.9,28.3；hrms-esi(m/z):[m] c8h9brn2o2的计算值:243.9847，实测值：243.9843。
[1525]
制备例14:3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1526]
步骤a:3-[1-[[3-[2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-(甲基氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
[1527]
将制备例13的产物(2.07g,8.45mmol)、制备例12的产物(6.9g,1.2eq)、cs2co3(8.26g,3eq)和pd(ataphos)2cl2(374mg,0.1eq)在1,4-二恶烷(51ml)和水(8.5ml)中的混合物于80℃搅拌1小时。通过柱色谱纯化(硅胶,庚烷和etoac作为洗脱剂)得到所需产物(4.5g,74％)。
[1528]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.66(dm,4h),7.47-7.38(m,6h),7.31(d,1h),7.23(s,1h),6.78(q,1h),6.59(d,1h),3.82(s,2h),3.67(t,2h),3.58(s,3h),3.46(t,2h),2.77(d,3h),2.06(s,3h),1.35(s,2h),1.27/1.20(d d,4h),1.14/1.09(d d,4h),1.05/0.97(d d,2h),0.98(s,9h),0.84(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 140.1,137.4,135.6,130.2/128.3,109.8,74.2,64.4,61.7,58.9,52.2,50.0,46.9,46.0,43.4,39.8,33.5,30.1,28.4,27.1,10.8；hrms-esi(m/z):[m h] c
43h57
n4o4si的计算值:721.4149，实测值：721.4148。
[1529]
步骤b:3-[1-[[3-[2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1530]
采用buchwald通用方法ii，使用步骤a的产物作为原料，回流18小时，得到4.7g(86％)所需产物。
[1531]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.78(dm,1h),7.69-7.36(m,10h),7.63(q,1h),7.63(d,1h),7.47(dm,1h),7.44(m,1h),7.35(s,1h),7.31(d,1h),7.24(m,1h),5.86(s,2h),3.86(s,2h),3.72(m,2h),3.67(t,2h),3.64(s,3h),3.61(s,3h),3.46(t,2h),2.36(d,3h),2.13(s,3h),1.40-0.94(m,12h),0.97(s,9h),0.92(m,2h),0.85(s,6h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h] c
61h79
n8o5ssi2的计算值:1091.5433，实测值：1091.5426。
[1532]
步骤c:3-[1-[[3-(2-羟基乙氧基)-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1533]
向步骤b的产物(1.0g,0.916mmol)的thf(9ml)溶液中于0℃加入1m tbaf的thf溶
液(1.0ml,1.1eq)并将反应混合物搅拌1小时。用饱和nh4cl溶液终止反应并用etoac萃取后，将合并的有机相干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶,dcm和meoh作为洗脱剂)，得到所需产物(752mg,96％)。
[1534]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.79(dm,1h),7.66(d,1h),7.64(s,1h),7.47(dm,1h),7.43(m,1h),7.36(s,1h),7.33(d,1h),7.25(m,1h),5.87(s,2h),4.46(t,1h),3.86(s,2h),3.73(m,2h),3.68(s,3h),3.62(s,3h),3.40(m,2h),3.35(t,2h),2.37(s,3h),2.14(s,3h),1.42-0.96(m,12h),0.92(m,2h),0.86(s,6h),-0.10(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h] c
45h61
n8o5ssi的计算值:853.4255，实测值：853.4256。
[1535]
步骤d:3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1536]
向步骤c的产物(752mg,0.88mmol)和三乙胺(0.5ml,4eq)的dcm(4.4ml)溶液中加入对甲苯磺酰基-4-甲基苯磺酸酯(575.4mg,1.76mmol,2eq)并将反应混合物搅拌1小时。通过柱色谱纯化(硅胶,庚烷和etoac作为洗脱剂)，得到所需产物(722mg,81％)。
[1537]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.79(dm,1h),7.76(dm,2h),7.68(d,1h),7.64(s,1h),7.47(m,1h),7.46(dm,2h),7.43(td,1h),7.36(s,1h),7.33(d,1h),7.25(td,1h),5.87(s,2h),4.06(m,2h),3.84(s,2h),3.73(t,2h),3.66(s,3h),3.62(s,3h),3.48(m,2h),2.40(s,3h),2.37(s,3h),2.13(s,3h),1.31-0.94(m,12h),0.92(t,2h),0.83(s,6h),-0.10(s,9h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 141.2,137.5,130.6,128.1,127.2,123.4,123.4,123.1,114.7,112.0,72.9,71.5,66.7,58.8,58.4,52.6,36.6,30.1,21.6,17.8,17.4,10.8,-0.9；hrms-esi(m/z):[m h] c
52h67
n8o7s2si的计算值:1007.4343，实测值：1007.4344。
[1538]
实施例1:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1539][1540]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1541]
向烘箱干燥的微波瓶中加入2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(71mg,0.41mmol,1.2eq)、制备例9a的产物(100mg,0.34mmol,1eq)、xantphos(19.9mg,0.03mmol,0.1eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15.8mg,0.02mmol,0.05eq)和碳酸铯(134.5mg,0.41mmol,1.2eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(6ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于180℃加热1.5小时。将混合物在乙酸乙酯(100ml)和盐水(50ml)之间进行分配，将
有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12gredisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到所需产物(63mg,0.15mmol,43％)。
[1542]
lc/ms(c
19h18
n6o2s2)427[m h]

；rt 1.32(lcms-v-b1)
[1543]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),10.87(br s,1h),7.95(s,1h),7.89(br s,1h),7.57(br s,1h),7.37(t,j＝7.59hz,1h),7.20(t,1h),4.30(q,j＝7.10hz,2h),2.38(s,3h),2.36(s,3h),1.32(t,j＝7.11hz,3h)。
[1544]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1545]
向步骤a的产物(38mg,0.09mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(90μl,0.18mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后于40℃加热1小时，最终于80℃加热1小时。冷却至室温后，将反应液在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间进行分配，调节至ph 6。将水相真空浓缩，将残余物用水研制并通过过滤收集。用水、乙醚洗涤，然后用二氯甲烷洗涤并真空干燥得到橙色固体状所需产物(14mg,0.04mmol,39％)。hrms-esi(m/z)[m h] c
17h15
n6o2s 2
的计算值:399.0692，实测值:399.0729。
[1546]
实施例2:6-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)吡啶-2-甲酸
[1547][1548]
步骤a:6-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)吡啶-2-甲酸乙酯
[1549]
向烘箱干燥的微波瓶中加入6-氨基吡啶-2-甲酸乙酯(171mg,1.03mmol,1.5eq)、制备例9a的产物(200mg,0.69mmol,1eq)、xantphos(39.8mg,0.07mmol,0.1eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(31.5mg,0.03mmol,0.05eq)和碳酸铯(336mg,1.03mmol,1.5eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(5ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于180℃加热3小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释并通过小二氧化硅垫过滤。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状固体状所需化合物(55mg,0.13mmol,19％)。
[1550]
lc/ms(c
21h20
n6o2s)421[m h]

；rt 1.17(lcms-v-b1)
[1551]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.91(br s,1h),9.17(s,1h),7.85(br s,1h),7.84(dd,j＝7.32,8.47hz,1h),7.66(d,j＝8.47hz,1h),7.55(d,j＝7.20hz,1h),7.37(t,j＝
7.73hz,1h),7.19(s,1h),4.32(q,j＝7.13hz,2h),2.38(s,3h),2.27(s,3h),1.32(t,j＝7.10hz,3h)。
[1552]
步骤b:6-({6-[1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)吡啶-2-甲酸
[1553]
向步骤a的产物(50mg,0.12mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.12ml,0.24mmol,2eq)并将混合物于90℃加热1小时。将混合物冷却至室温，真空蒸发溶剂并将残余物用水研制，通过过滤收集得到橙色固体状所需产物(9mg,0.02mmol,19％)。
[1554]
hrms-esi(m/z)[m h] c
19h17
n6o2s的计算值:393.1128，实测值:393.1163。
[1555]
实施例3:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1556][1557]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1558]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9a的产物(376mg,1.29mmol,1.5eq)、制备例3u的产物(350mg,0.86mmol,1eq)、碳酸铯(394mg,1.21mmol,1.4eq)、xantphos(49.9mg,0.09mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(39.5mg,0.04mmol,0.05eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入三氟甲苯(10ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于180℃加热1小时。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 43g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液洗脱得到亮黄色玻璃状所需产物(266mg,0.4mmol,47％)。
[1559]
lc/ms(c
33h34
fn7o3s2)660[m h]

；rt 1.18(lcms-v-b1)
[1560]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(br s,1h),10.81(br s,1h),7.88(d,j＝7.8hz,1h),7.50(d,j＝7.8hz,1h),7.37(ddd,j＝8.2,7.3,1.3hz,1h),7.31(dd,j＝11.9,2.0hz,1h),7.25
–
7.11(m,3h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),4.16(t,j＝6.2hz,2h),3.39(s,2h),3.30(t,j＝7.6hz,2h),2.37(s,3h),2.35(s,3h),2.21(s,6h),2.14(q,j＝7.2,6.5hz,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)。
[1561]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1562]
向步骤a的产物(266mg,0.4mmol,1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.4ml,0.81mmol,2eq)并将混合物在回流下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应液
噻唑-4-甲酸乙酯
[1576]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9cb的产物(367mg,1.2mmol,1eq)、2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(249mg,1.44mmol,1.2eq)、碳酸铯(589mg,1.81mmol,1.5eq)、xantphos(69.7mg,0.12mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(55.1mg,0.06mmol,0.05eq)。将小瓶抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(10ml)。将混合物用氮气喷射(15分钟)，然后在微波照射下于180℃加热1小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到亮黄色固体状所需产物(303mg,0.69mmol,57％)。
[1577]
lc/ms(c
20h20
n6o2s2)441[m h]

；rt 1.39(lcms-v-b1)
[1578]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03(d,j＝233.3hz,1h),11.72(s,1h),7.94(s,1h),7.85
–
7.09(m,5h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.33(s,1h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),1.25(d,j＝6.8hz,6h)。
[1579]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-(丙-2-基)哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1580]
向步骤a的产物(300mg,0.68mmol,1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.68ml,1.36mmol,2eq)并将反应液在60℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将残余物用水稀释并用2m盐酸水溶液酸化。将形成的固体通过过滤收集，用水洗涤，真空干燥得到棕色固体(130mg,0.32mmol,46％)[盐酸盐的形式]。
[1581]
hrms-esi(m/z)[m h] c
18h17
n6o2s2的计算值:413.0849，实测值:413.0885。
[1582]
实施例6:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-(丙-2-基)哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1583][1584]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-(丙-2-基)哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1585]
向烘箱干燥的烧瓶中加入制备例9ca的产物(500mg,1.64mmol,1eq)、2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(339mg,1.97mmol,1.2eq)、xantphos(94.9mg,0.16mmol,0.1eq)、碳酸铯(802mg,2.46mmol,1.5eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(75.1mg,0.08mmol,0.05eq)。将小瓶抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(20ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于200℃加热1.5小时。补加xantphos(94.9mg,0.16mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(75.1mg,0.08mmol,0.05eq)，将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于180℃加热3小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取并将合并的有机液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化
(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
55％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色固体状所需产物(147mg,0.33mmol,20％)。
[1586]
lc/ms(c
20h20
n6o2s2)441[m h]

；rt 1.35(lcms-v-b1)
[1587]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-(丙-2-基)哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1588]
向步骤a的产物(147mg,0.33mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.33ml,0.67mmol,2eq)并将混合物加热回流1小时。将混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将残余物溶于水并酸化至ph 6。将水相用乙酸乙酯萃取并将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 4.3g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(7mg,0.02mmol,5％)。
[1589]
hrms-esi(m/z)[m h] c
18h17
n6o2s2的计算值:413.0849，实测值:413.0886。
[1590]
实施例7:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1591][1592]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1593]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9db的产物(400mg,1.45mmol,1eq)、2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(373mg,2.17mmol,1.5eq)、碳酸铯(706mg,2.17mmol,1.5eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(66.2mg,0.07mmol,0.05eq)和xantphos(83.6mg,0.14mmol,0.1eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(15ml)。将混合物用氮气喷射(5分钟)，然后在微波照射下于150℃加热2小时。补加2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(375mg,2.17mmol,1.5eq)、xantphos(83.6mg,0.14mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(66.2mg,0.07mmol,0.05eq)，将混合物用氮气喷射(5分钟)，然后在微波照射下于180℃加热1小时。将混合物真空浓缩并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 4.3g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到所需产物(169mg,0.41mmol,28％)。
[1594]
lc/ms(c
18h16
n6o2s2)413[m h]

；rt 1.27(lcms-v-b1)
[1595]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.81(s,1h),11.04(br s,1h),7.94(s,1h),7.90(br s,1h),7.55(br s,1h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),7.21(t,j＝7.5hz,1h),7.14(s,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),2.40(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1596]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1597]
向搅拌中的步骤a的产物(169mg,0.41mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)悬浮液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.49ml,0.49mmol,1.2eq)并将混合物于100℃搅拌4.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将粗产物悬浮于2:1异丙醇/水混合物并搅拌30分钟。通
过过滤收集固体并真空干燥得到亮黄色所需产物(17mg,0.04mmol,11％)[锂盐形式]。
[1598]
hrms-esi(m/z)[m h] c
16h13
n6o2s2的计算值:385.0536，实测值:385.0567。
[1599]
实施例8:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基-4-(丙-2-基)哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1600][1601]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基-4-(丙-2-基)哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1602]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9ea的产物(300mg,0.94mmol,1eq)、2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(243mg,1.41mmol,1.5eq)、碳酸铯(460mg,1.41mmol,1.5eq)、xantphos(218mg,0.38mmol,0.4eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(172.4mg,0.18mmol,0.2eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(4ml)。将混合物用氮气喷射(15分钟)，然后在微波照射下于180℃加热2小时。将混合物真空浓缩并将残余物吸附到isolute上。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 4.3g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到所需产物(22mg,0.05mmol,5％)。
[1603]
lc/ms(c
21h22
n6o2s2)455[m h]

；rt 1.42(lcms-v-b1)
[1604]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(s,1h),7.92(s,1h),7.87(br s,1h),7.53(br s,1h),7.38(t,j＝7.5hz,1h),7.20(t,j＝7.6hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.66(p,j＝7.0hz,1h),2.48(s,3h),1.35(d,6h),1.32(t,3h)。
[1605]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基-4-(丙-2-基)哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1606]
向步骤a的产物(22mg,0.05mmol,1eq)的四氢呋喃(2ml)和甲醇(0.5ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(50μl,0.1mmol,2eq)并将混合物于75℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将形成的固体溶于水(2ml)并将ph调节至6。将有机相用乙酸乙酯(20ml)萃取，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，真空干燥得到淡橙色固体状所需产物(19mg,0.04mmol,92％)。
[1607]
hrms-esi(m/z)[m h] c
19h19
n6o2s2的计算值:427.1005，实测值:427.1043。
[1608]
实施例9:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1609][1610]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1611]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9a的产物(45.7mg,0.16mmol,1eq)、制备例3v的产物(48.2mg,0.16mmol,1eq)、xantphos(9.1mg,0.02mmol,0.1eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.2mg,0.01mmol,0.05eq)和碳酸铯(61.5mg,0.19mmol,1.2eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(2ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于180℃加热2小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，然后依次用水和盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇溶液梯度洗脱得到棕色玻璃状所需产物(19.2mg,0.03mmol,22％)。
[1612]
lc/ms(c
28h28
n6o3s2)561[m h]

；rt 1.51(lcms-v-b1)
[1613]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(br s,2h),7.65(s,1h),7.38(s,1h),7.31(t,2h),7.21(s,2h),7.00-6.89(m,3h),4.27(q,j＝7.2hz,2h),4.06(t,j＝6.2hz,2h),3.30(d,j＝8.3hz,2h),2.37(s,3h),2.35(s,3h),2.13(q,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[1614]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1615]
向步骤a的产物(19mg,0.03mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(14.2mg,0.34mmol,10eq)并将混合物加热回流10小时。冷却至室温后真空除去溶剂，将残余物用水研制并将粗产物通过过滤收集。通过反相制备型hplc纯化(hplc-v-a2方法)得到米色固体状所需产物(3.5mg,6.6mol,19％)。
[1616]
hrms-esi(m/z)[m h] c
26h25
n6o3s2的计算值:533.1424，实测值:533.1460。
[1617]
实施例10:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5-(丙-2-基)哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1618][1619]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5-(丙-2-基)哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1620]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9eb的产物(114mg,0.36mmol,1eq)、2-氨基-1,
3-噻唑-4-甲酸乙酯(92.4mg,0.54mmol,1.5eq)、碳酸铯(175mg,0.54mmol,1.5eq)、xantphos(41.4mg,0.07mmol,0.2eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32.7mg,0.04mmol,0.1eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(4ml)。将混合物用氮气喷射(15分钟)，然后在微波照射下于180℃加热1小时。将混合物真空浓缩并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 4.3g redisep柱)，用5
–
70％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(20mg,0.04mmol,12％)。
[1621]
lc/ms(c
21h22
n6o2s2)455[m h]

；rt 1.45(lcms-v-b1)。
[1622]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5-(丙-2-基)哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1623]
向步骤a的产物(20mg,0.04mmol,1eq)的四氢呋喃(2ml)和甲醇(0.5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(3.69mg,0.09mmol,2eq)并将反应液加热回流1小时。将混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将产物溶于水(3ml)，用1m盐酸水溶液酸化至ph 6并用19:1二氯甲烷/异丙醇萃取。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩得到脆的黄色固体状所需产物(13.5mg,0.03mmol,72％)。
[1624]
hrms-esi(m/z)[m h] c
19h19
n6o2s2的计算值:427.1005，实测值:427.1043。
[1625]
实施例11:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1626][1627]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1628]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9da的产物(240mg,0.87mmol,1eq)、2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(224mg,1.3mmol,1.5eq)、碳酸铯(424mg,1.3mmol,1.5eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(39.7mg,0.04mmol,0.05eq)和xantphos(50.2mg,0.09mmol,0.1eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(15ml)。将混合物用氮气喷射(5分钟)，然后在微波照射下于180℃加热3小时。将混合物真空浓缩并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 26g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到棕色固体状所需产物(44mg,0.11mmol,12％)。
[1629]
lc/ms(c
18h16
n6o2s2)413[m h]

；rt 1.24(lcms-v-b1)
[1630]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.61(br s,1h),11.17(s,1h),7.97(s,1h),7.95(br s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.39(ddd,j＝8.2,7.2,1.3hz,1h),7.31(d,j＝1.2hz,1h),7.22(ddd,j＝8.2,7.3,1.2hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),2.42(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1631]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1632]
向步骤a的产物(44mg,0.11mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.21ml,0.21mmol,2eq)并将反应液加热回流1小时。将混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将固体用4:1异丙醇/水(4ml)研制并搅拌30分钟。通过过滤收集固体，用更多的异丙醇(3ml)洗涤，真空干燥得到棕色固体状所需产物(33mg,0.09mmol,80％)。
[1633]
hrms-esi(m/z)[m h] c
16h13
n6o2s2的计算值:385.0536，实测值:385.0572。
[1634]
实施例12:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(3-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1635][1636]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(3-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1637]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9a的产物(260mg,0.89mmol,1eq)、制备例3w的产物(219mg,0.89mmol,1eq)、xantphos(51.8mg,0.09mmol,0.1eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(41mg,0.04mmol,0.05eq)和碳酸铯(350mg,1.07mmol,1.2eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(5ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于180℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液洗脱得到黄色玻璃状所需产物(72.5mg,0.15mmol,16％)。
[1638]
lc/ms(c
23h26
n6o3s2)499[m h]

；rt 1.38(lcms-v-b1)
[1639]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.76(br s,1h),7.88(d,j＝7.7hz,1h),7.50(br s,1h),7.37(td,j＝8.1,7.7,1.3hz,1h),7.20(t,j＝7.7hz,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.41(t,j＝6.3hz,1h),3.27(s,3h),3.21
–
3.12(m,2h),2.37(s,3h),2.35(s,3h),1.96
–
1.84(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1640]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(3-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1641]
向步骤a的产物(72.5mg,0.15mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(12.2mg,0.29mmol,2eq)并将混合物加热回流10小时。将反应液冷却至室温然后真空除去溶剂。将形成的残余物用水研制，然后通过过滤收集，用水洗涤，真空干燥得到棕色固体状所需产物(40.9mg,0.09mmol,60％)[锂盐形式]。
[1642]
hrms-esi(m/z)[m h] c
21h23
n6o3s2的计算值:471.1268，实测值:471.1306。
[1643]
实施例13:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[1644][1645]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1646]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9a的产物(162mg,0.56mmol,1eq)、制备例3x的产物(181mg,0.56mmol,1eq)、xantphos(36.0mg,0.06mmol,0.11eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(25.6mg,0.03mmol,0.05eq)和碳酸铯(243mg,0.75mmol,1.34eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(4ml)和二甲基甲酰胺(1ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于180℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到棕色玻璃状所需产物(76.1mg,0.13mmol,24％)。
[1647]
lc/ms(c
28h27
fn6o3s2)579[m h]

；rt 1.49(lcms-v-b1)
[1648]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.78(br s,1h),7.89(brs,1h),7.42-7.28(m,2h),7.28-7.08(m,4h),7.00-6.86(m,1h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),4.14(t,j＝6.2hz,2h),3.30(d,j＝6.8hz,2h),2.37(s,3h),2.35(s,3h),2.21
–
2.11(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[1649]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[1650]
向步骤a的产物(76mg,0.13mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(11.02mg,0.26mmol,2eq)并将混合物加热回流8小时。将混合物冷却至室温，真空除去溶剂。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到产物，将其进一步通过反相制备型hplc纯化(hplc-v-a2方法)得到米色固体状所需产物(7.2mg,0.01mmol,10％)。
[1651]
hrms-esi(m/z)[m h] c
26h24
fn6o3s2的计算值:551.1330，实测值:551.1368。
[1652]
实施例14:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-{3-[4-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1653]
[1654]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-{3-[4-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1655]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9a的产物(143mg,0.49mmol,1eq)、制备例3y的产物(199mg,0.49mmol,1eq)、xantphos(28.5mg,0.05mmol,0.1eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(22.5mg,0.02mmol,0.05eq)和碳酸铯(192mg,0.59mmol,1.2eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(4ml)和二甲基甲酰胺(1ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于180℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，然后加入盐水。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色玻璃状所需产物(60mg,0.09mmol,19％)。
[1656]
lc/ms(c
31h32
fn7o4s2)650[m h]

；rt 1.36(lcms-v-b1)
[1657]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.77(br s,1h),7.87(s,1h),7.42-7.28(m,2h),7.26-7.17(m,4h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),4.19(t,j＝6.2hz,2h),2.97
–
2.94(m,2h),2.93(s,6h),2.37(s,3h),2.35(s,3h),2.18(q,j＝7.3,6.9hz,2h),1.29(t,3h)。
[1658]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-{3-[4-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1659]
向步骤a的产物(60mg,0.09mmol,1eq)的1,4-二恶烷溶液中加入一水合氢氧化锂(19.4mg,0.46mmol,5eq)并将混合物加热回流14小时。将反应液冷却至室温然后真空除去溶剂。将残余物用水研磨，然后用乙醇研磨，然后通过反相制备型hplc纯化(hplc-v-a2方法)得到棕色固体状所需产物(11.6mg,0.02mmol,20％)。
[1660]
hrms-esi(m/z)[m h] c
29h29
fn7o4s2的计算值:622.1701，实测值:622.1740。
[1661]
实施例15:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-乙基-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1662][1663]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-乙基-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1664]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9fa的产物(400mg,1.31mmol,1eq)、2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(316mg,1.84mmol,1.4eq)、碳酸铯(599mg,1.84mmol,1.4eq)、xantphos(75.9mg,0.13mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(60.1mg,0.07mmol,0.05eq)。将小瓶抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(15ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于200℃加热2小时。将反应液真空浓缩并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到所需产物(70mg,0.16mmol,12％)。
esi(m/z)[m h] c
18h17
n6o2s2的计算值:413.0849，实测值:413.0848。
[1678]
实施例17:2-[[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-基]氨基]噻唑-4-甲酸
[1679][1680]
步骤a:4-溴-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-胺
[1681]
将4.0g 1,4-二溴-5,6,7,8-四氢酞嗪(13.7mmol)在50ml 25％nh3的水溶液中的混合物在100℃下保持18小时。浓缩后，将残余物溶于甲醇，用木炭处理，搅拌，过滤，浓缩，溶于etoac，用10％naoh溶液洗涤，用mgso4干燥，过滤并浓缩得到1.28g(41％)所需产物。
[1682]
lc-ms-esi(m/z):[m h]

c8h
11
brn3的计算值:228,230，实测值：228,230。
[1683]
步骤b:n-(4-溴-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1684]
将1.05g步骤a的产物(4.6mmol,1eq)、1.8g 2-溴-1,3-苯并噻唑(8.4mmol,1.8eq),736mg氢化钠(60％悬浮液,18.4mmol,3.6eq)在80ml 1,4-二恶烷中的混合物保持回流0.5小时。冷却并用甲醇终止反应后，将混合物浓缩，用水处理，过滤并干燥。将固体用etoac研制，过滤并干燥得到1.56g(94％)所需产物。
[1685]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.51(br.,1h),7.83(d,1h),7.53(brd.,1h),7.38(td,1h),7.22(td,1h),2.75/2.62(m m,4h),1.79(m,4h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 126.6,122.9,122.2,28.8/24,21.4/21.1；hrms-esi(m/z):[m h]
c15h14
brn4s的计算值:361.0117，实测值：361.0107。
[1686]
步骤c:2-[[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[1687]
将120mg步骤b的产物(0.33mmol,1eq)、57mg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(0.33mmol,1eq)、12mg pd2(dba)3(0.013mmol,0.04eq)、19mg xantphos(0.033mmol,0.1eq)和217mg cs2co3(0.66mmol,2eq)在10ml三氟甲基苯中的混合物在200℃下保持0.5小时。将反应混合物浓缩并通过制备型hplc纯化得到31mg(21％)所需产物。
[1688]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.90(s,1h),7.86(br.,1h),7.55(br.,1h),7.36(t,1h),7.19(t,1h),4.31(q,2h),2.75(br.,4h),1.81(br.,4h),1.33(t,3h)；
13
c nmr(125mhz dmso-d6)δppm 126.3,122.5,121.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c21h21
n6o2s2的计算值:453.1162，实测值：453.1151。
[1689]
步骤d:2-[[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-基]氨基]噻唑-4-甲酸
[1690]
将31mg步骤c的产物(0.069mmol,1eq)、5.8mg lioh
×
h2o(2eq)和8滴水在10ml 1,4-二恶烷中的混合物保持回流2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型hplc纯化得到24mg(83％)所需产物。
[1691]
hrms-esi(m/z):[m h]
c19h17
n6o2s2的计算值:425.0849，实测值：425.0854。
[1692]
实施例18:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-(羟基甲基)-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1693][1694]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-[(苄氧基)甲基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1695]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9ga的产物(176mg,0.44mmol,1eq)、2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(115mg,0.67mmol,1.5eq)、碳酸铯(202mg,0.62mmol,1.4eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(40.6mg,0.04mmol,0.1eq)和xantphos(12.8mg,0.02mmol,0.05eq)。将小瓶抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入甲苯(15ml)。将混合物用氮气喷射(5分钟)，然后在微波照射下于180℃加热1小时。将混合物真空浓缩并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 24g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到所需产物(82mg,0.15mmol,35％)。
[1696]
lc/ms(c
26h24
n6o3s2)533[m h]

；rt 1.44(lcms-v-b1)
[1697]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.91(br s,1h),7.96(s,1h),7.88(br s,1h),7.56(br s,1h),7.43-7.26(m,6h),7.23
–
7.18(m,1h),4.87(s,2h),4.65(s,2h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),2.40(s,3h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)。
[1698]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-(羟基甲基)-5-甲基吡啶-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1699]
将步骤a的产物(72mg,0.14mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃并滴加1m三氯化硼溶液(0.68ml,0.68mmol,5eq)。然后将混合物在2小时内升温至室温。将反应混合物通过加入甲醇终止反应，然后真空浓缩。将形成的固体用二氯甲烷研制，过滤，用二氯甲烷洗涤，真空干燥得到奶油色固体状所需产物(54mg,0.12mmol,90％)。
[1700]
lc/ms(c
19h18
n6o3s2)443[m h]

；rt 1.23(lcms-v-b1)
[1701]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(s,1h),7.89(d,j＝7.7hz,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.39(ddd,j＝8.2,7.3,1.3hz,1h),7.22(td,j＝7.5,1.2hz,1h),4.83(s,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),2.43(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1702]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-(羟基甲基)-5-甲基吡啶-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1703]
向步骤b的产物(50mg,0.11mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.56ml,0.56mmol,5eq)并将混合物加热回流30分钟。将混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将固体溶于水(5ml)并用1m hcl中和至ph 6，然后真空浓缩。然后将固体用4:1异丙醇/水研制并搅拌30分钟。通过过滤收集固体，真空干燥得到橙色固体状所需产物(30mg,
0.07mmol,64％)。
[1704]
hrms-esi(m/z)[m h] c
17h15
n6o3s2的计算值:415.0642，实测值:415.0638。
[1705]
实施例19:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-环丙基-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1706][1707]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-环丙基-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1708]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9ha的产物(300mg,0.95mmol,1eq)、2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(245mg,1.42mmol,1.5eq)、碳酸铯(463mg,1.42mmol,1.5eq)、xantphos(54.8mg,0.09mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(43.4mg,0.05mmol,0.05eq)。将小瓶抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入α,α,α-三氟甲苯(10ml)。将混合物用氮气喷射(5分钟)，然后在微波照射下于180℃加热1小时。将反应混合物真空浓缩并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 26g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(含0.08％甲酸)的水(含0.08％甲酸)溶液梯度洗脱得到亮黄色固体状所需产物(67mg,0.15mmol,16％)。
[1709]
lc/ms(c
21h20
n6o2s2)453[m h]

；rt 1.34(lcms-v-b1)
[1710]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.37(br s,1h),10.56(s,1h),7.96(s,1h),7.89(d,j＝7.7hz,1h),7.51(s,1h),7.38(td,j＝7.7,1.3hz,1h),7.20(t,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),2.49(s,3h),1.90(q,1h),1.31(t,3h),1.27
–
1.21(m,2h),0.59(dt,j＝5.9,3.1hz,2h)。
[1711]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-环丙基-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1712]
向步骤a的产物(67mg,0.15mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.15ml,0.3mmol,2eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液真空浓缩，然后加入水并将ph用1n盐酸水溶液调节至6，然后真空重新浓缩。用5:1异丙醇/水(5ml)研制得到固体，将其通过过滤收集，用异丙醇洗涤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(28mg,0.07mmol,45％)。
[1713]
hrms-esi(m/z)[m h] c
19h17
n6o2s2的计算值:425.0849，实测值:425.0857。
[1714]
实施例20:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-环丙基-4-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
二氯-4-甲基哒嗪(850mg,5.21mmol,1.02eq)和2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(950mg,5.1mmol,1eq)的四氢呋喃(25ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌1小时并在室温下搅拌18小时得到深棕色悬浮液。加入饱和氯化铵水溶液(75ml)并将混合物用二氯甲烷萃取(250ml)。将萃取液用水(2x75ml)和盐水(75ml)洗涤。将溶液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到固体，将其用乙醚研制(15ml)，过滤，用乙醚洗涤(2x10ml)并真空干燥得到浅棕色固体状所需产物(960mg,3.07mmol,60％)。
[1727]
lc/ms(c
12h13
cln4o2s)313[m h]

；rt 1.17(lcms-v-b1)
[1728]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(s,1h),7.86(s,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.83(s,3h),2.43(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1729]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1730]
在氮气氛下将2-氨基苯并噻唑(245mg,1.63mmol,1.16eq)和步骤a的产物(440mg,1.41mmol,1eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(64.4mg,0.07mmol,0.05eq)和xantphos(81.4mg,0.14mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中并将混合物搅拌。加入n,n-二异丙基乙胺(0.75ml,4.22mmol,3eq)并将混合物在密封试管中于150℃加热24小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用乙酸乙酯洗脱得到黄色固体，将其用甲醇(10ml)研制，过滤，用甲醇洗涤(15ml)，真空干燥得到黄色固体状所需产物(315mg,0.74mmol,53％)。
[1731]
lc/ms(c
19h18
n6o2s2)427[m h]

；rt 1.32(lcms-v-b1)
[1732]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.23(br s,1h),7.97(s,1h),7.91(br s,1h),7.70(s,1h),7.54(br s,1h),7.39(td,j＝7.7,1.2hz,1h),7.22(t,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.82(s,3h),2.46(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1733]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1734]
向步骤b的产物(200mg,0.47mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(98.4mg,2.34mmol,5eq)并将混合物在室温下搅拌3小时。加入水(10ml)并将溶液用硅藻土过滤，将固体用水(5ml)洗涤并将合并的滤液用乙酸酸化得到浅黄色悬浮液。通过过滤收集固体，用水(20ml)洗涤，真空干燥得到浅黄色固体状所需产物(150mg,0.34mmol,72％)。
[1735]
lc/ms(c
17h14
n6o2s2)399[m h]

；rt 1.1(lcms-v-b1)
[1736]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.21(br s,2h),7.95
–
7.84(m,2h),7.71(s,1h),7.54(d,j＝8.0hz,1h),7.39(ddd,j＝8.2,7.3,1.3hz,1h),7.22(td,j＝7.6,1.2hz,1h),3.82(s,3h),2.47(s,3h)。
[1737]
实施例22:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1738][1739]
步骤a:5-(3-{4-[(1e)-3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-2-乙酰氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1740]
将氢化钠(60％的矿物油分散液)(1.61g,40.3mmol,2.34eq)加入到搅拌中的制备例6b的产物(4.65g,24.1mmol,1.4eq)的二甲基甲酰胺(70ml)溶液中。将反应液在室温下搅拌30分钟，然后在冰浴中冷却并缓慢加入制备例3u,步骤c的产物(6.57g,17.2mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液。40分钟后将反应液升温至室温并搅拌5小时。将混合物冷却，用2nhcl水溶液酸化并将有机液用乙酸乙酯萃取，然后用3:1二氯甲烷/异丙醇萃取。将合并的有机液干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色泡沫状所需产物(2.26g,5.69mmol,33％)，其不经进一步纯化即可用于随后的步骤。将产物进一步通过制备型hplc纯化(method hplc-v-a1)以生成分析数据。
[1741]
lc/ms(c
22h28
fn3o4s)450[m h]

；rt 0.75(lcms-v-b1)
[1742]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.25-7.08(m,2h),7.05(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),6.45(dt,j＝12.0,1.9hz,1h),5.69(dt,j＝12.4,6.4hz,1h),4.23(qd,j＝7.1,2.2hz,2h),4.09(t,2h),3.27(t,j＝7.5hz,2h),3.11(dd,j＝6.4,1.9hz,2h),2.16(s,6h),2.12(s,3h),2.11
–
2.06(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[1743]
步骤b:2-氨基-5-(3-{4-[(1e)-3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1744]
向步骤a的产物(2.25g,4.99mmol,1eq)的乙醇(40ml)溶液中加入盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；12.5ml,49.9mmol,10eq)并将混合物于60℃加热18小时。将反应液冷却至室温，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到粗产物。将其溶于甲醇并上样至甲醇-润湿的scx-2短柱上(10g)。用甲醇洗脱，然后加入3.5n甲醇氨溶液，然后蒸发得到棕色胶状所需产物(2.07g,5.07mmol,100％)。
[1745]
lc/ms(c
20h26
fn3o3s)408[m h]

；rt 0.71(lcms-v-b1)
[1746]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.34(br s,2h),7.26
–
7.15(m,3h),6.74(d,j＝11.9hz,1h),5.80(dt,j＝12.5,6.5hz,1h),4.16(q,2h),4.09(t,2h),4.03(dd,2h),3.14(t,j＝7.5hz,2h),2.73(s,6h),2.02(p,j＝6.3hz,2h),1.24(t,3h)。
[1747]
步骤c:2-氨基-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1748]
在氮气氛下将步骤b的产物(0.84g,2.06mmol,1eq)的1:1乙酸乙酯/甲醇(40ml)溶液加入到含水合氧化铂(iv)(一刮刀尖)的烧瓶中。将容器抽真空并回填氮气(x3)，然后抽真空，置于氢气氛下并在室温下摇晃72小时。将混合物用硅藻土过滤(10g预填充的短柱)，用甲醇洗脱，真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
20％甲醇(含20％氨)的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(519mg,1.27mmol,53％)。
[1749]
lc/ms(c
20h28
fn3o3s)410[m h]

；rt 0.70(lcms-v-b1)
[1750]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.15
–
7.03(m,2h),7.02(s,2h),6.95(dt,j＝8.3,1.3hz,1h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),4.02(t,j＝6.2hz,2h),3.12(dd,j＝8.2,6.8hz,2h),2.63
–
2.57(m,2h),2.54(t,2h),2.44(s,6h),2.05
–
1.93(m,2h),1.79(p,j＝7.9hz,2h),1.24(t,j＝7.1hz,3h)。
[1751]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1752]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9a的产物(118mg,0.41mmol,1eq)、步骤c的产物(200mg,0.49mmol,1.2eq)、碳酸铯(265mg,0.81mmol,2eq)、xantphos(23.6mg,0.04mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18.6mg,0.02mmol,0.05eq)。将小瓶抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入α,α,α-三氟甲苯(4ml)。将混合物用氮气喷射(5分钟)，然后在微波照射下于170℃加热1小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液洗脱得到黄色泡沫状所需产物(36mg,0.05mmol,13％)。
[1753]
lc/ms(c
33h38
fn7o3s2)664[m h]

；rt 1.01(lcms-v-b1)
[1754]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.71(br s,1h),7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.44(d,j＝8.0hz,1h),7.30(td,1h),7.13(td,j＝7.5,1.1hz,1h),7.05
–
6.95(m,2h),6.91
–
6.82(m,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),4.03(t,j＝6.2hz,2h),3.28
–
3.19(m,4h),2.30(s,3h),2.28(s,3h),2.15
–
2.02(m,4h),2.04(s,6h),1.57(p,j＝7.4hz,2h),1.23(t,j＝7.1hz,3h)。
[1755]
步骤e:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1756]
向步骤d的产物(57.1mg,0.09mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(14.4mg,0.34mmol,4eq)并将混合物加热回流5.5小时。将混合物冷却至室温，然后真空除去溶剂。将残余物用水研制并通过过滤收集固体。将固体进一步用乙醚研磨，然后通过过滤收集，真空干燥得到棕色固体状所需产物(19.1mg,0.03mmol,35％)。
[1757]
hrms-esi(m/z)[m h] c
31h35
fn7o3s2的计算值:636.2221，实测值:636.2224。
[1758]
实施例23:2-[[1-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]哒嗪-4-基]氨基]噻唑-4-甲酸
[1759][1760]
步骤a:1,4-二溴-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]哒嗪
[1761]
将1.86g 2,3,6,7-四氢-1h-环戊二烯并[d]哒嗪-1,4(5h)-二酮(12.3mmol,1eq)和10.55g(36.8mmol,3eq)pobr3在50ml 1,2-二氯乙烷中的混合物保持回流3小时。冷却至室温并浓缩后，将残余物用100g冰处理，通过加入浓nahco3调节ph至7，将固体沉淀物滤出得到1.88g(55％)所需产物。
[1762]
步骤b:4-溴-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]哒嗪-1-胺
[1763]
将1.88g步骤a的产物(6.8mmol)在25ml 30％nh3的水溶液中的混合物在130℃下保持18小时。浓缩后，向残余物中加入etoac，用10％naoh溶液洗涤，用mgso4干燥，过滤并浓缩得到1.28g(88％)所需产物。
[1764]
lc-ms-esi(m/z):[m h]

c7h9brn3的计算值:214,216，实测值：214,216。
[1765]
步骤c:n-(4-溴-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]哒嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺
[1766]
将214mg步骤b的产物(1mmol,1eq)、321mg 2-溴-1,3-苯并噻唑(1.50mmol,1.5eq)、160mg氢化钠(60％悬浮液)(4mmol,4eq)在25ml 1,4-二恶烷中的混合物保持回流1小时。冷却并用甲醇终止反应后，将混合物浓缩，用水处理，过滤并干燥。将固体用etoac研制并干燥得到275mg(79％)所需产物。
[1767]
lc-ms-esi(m/z):[m h]
c14h12
brn4s的计算值:347,349，实测值：347,349。
[1768]
步骤d:2-[[1-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]哒嗪-4-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[1769]
将270mg步骤c的产物(0.778mmol,1eq)、134mg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(0.78mmol,1eq)、29mg pd2(dba)3(0.032mmol、0.04eq)、45mg xantphos(0.078mmol,0.1eq)和507mg cs2co3(1.56mmol,2eq)在10ml三氟甲基苯中的混合物在200℃下保持0.5小时。将反应混合物浓缩并通过制备型hplc纯化得到97mg(28％)所需产物。
[1770]
lc-ms-esi(m/z):[m h]
c20h19
n6o2s2的计算值:439.5，实测值：439。
[1771]
步骤e:2-[[1-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]哒嗪-4-基]氨基]噻唑-4-甲酸
[1772]
将90mg步骤d的产物(0.22mmol,1eq)、18mg lioh
×
h2o(0.43mmol,2eq)和13滴水在5ml 1,4-二恶烷中的混合物保持回流2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型hplc纯化得到54mg(64％)所需产物。
[1773]
hrms-esi(m/z):[m h] c
18h15
n6o2s2的计算值:411.0697，实测值：411.0685。
[1774]
实施例24:6-[[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-基]氨基]吡啶-2-甲酸
[1775][1776]
步骤a:6-[[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-基]氨基]吡啶-2-甲酸乙酯
[1777]
将245mg实施例17,步骤b(0.68mmol,1eq)、113mg 6-氨基吡啶-2-甲酸乙酯(0.68mmol,1eq)、25mg pd2(dba)3(0.027mmol,0.04eq)、40mg xantphos(0.069mmol,0.1eq)和443mg cs2co3(1.36mmol,2eq)在10ml三氟甲基苯中的混合物在200℃下保持1.5小时。将反应混合物浓缩并通过制备型hplc纯化得到45mg(15％)所需产物。
[1778]
lc-ms-esi(m/z):[m h]
c23h23
n6o2s的计算值:447，实测值：447。
[1779]
步骤b:6-[[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5,6,7,8-四氢酞嗪-1-基]氨基]吡啶-2-甲酸
[1780]
将45mg步骤a的产物(0.11mmol,1eq)、8.5mg lioh
×
h2o(0.20mmol,2eq)和10滴水在10ml 1,4-二恶烷中的混合物保持回流2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型hplc纯化得到21mg(50％)所需产物。
[1781]
hrms-esi(m/z):[m h] c
21h19
n6o2s的计算值:419.1290，实测值：419.1294。
[1782]
实施例25:6-[[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]哒嗪-1-基]氨基]吡啶-2-甲酸
[1783][1784]
步骤a:6-[[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]哒嗪-1-基]氨基]吡啶-2-甲酸酯
[1785]
将290mg实施例23,步骤c(0.84mmol,1eq)、139mg 6-氨基吡啶-2-甲酸乙酯(0.84mmol,1eq)、31mg pd2(dba)3(0.034mmol,0.04eq)、48mg(0.083mmol,0.1eq)xantphos和545mg cs2co3(1.67mmol,2eq)在10ml三氟甲基苯中的混合物在200℃下保持1.5小时。将反应混合物浓缩并通过制备型hplc纯化得到70mg(19.4％)所需产物。
[1786]
lc-ms-esi(m/z):[m h]
c22h21
n6o2s的计算值:433.5，实测值：433和431[m-h]-。
[1787]
步骤b:6-[[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[d]哒嗪-1-基]氨基]吡啶-2-甲酸
[1788]
将70mg步骤a的产物(0.16mmol,1eq)、14mg lioh
×
h2o(0.33mmol,2eq)和10滴水在10ml 1,4-二恶烷中的混合物保持回流2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型hplc纯化
得到24mg(31％)所需产物。
[1789]
hrms-esi(m/z):[m h] c
20h17
n6o2s的计算值:405.1134，实测值：405.1123。
[1790]
实施例26:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1791][1792]
步骤a:2-[(6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1793]
于0℃在氮气氛下将氢化钠(60％分散液,250mg,6.25mmol,1.16eq)缓慢加入到3,6-二氯-4,5-二甲基哒嗪(950mg,5.37mmol,1eq)和2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.2g,6.44mmol,1.2eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(75ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取(150ml)。将有机萃取液用水(2x75ml)、盐水(75ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过柱色谱纯化(100g硅胶)，用乙酸乙酯洗脱得到棕色胶状所需产物(715mg,2.19mmol,41％)。
[1794]
lc/ms(c
13h15
cln4o2s)327[m h]

；rt 1.09(lcms-v-b1)
[1795]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(s,1h),4.34(q,j＝7.2hz,2h),3.66(s,3h),2.43(s,3h),2.23(s,3h),1.36(t,j＝7.2hz,3h)。
[1796]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1797]
将2-氨基苯并噻唑(250mg,1.66mmol,1.21eq)和步骤a的产物(500mg,1.38mmol,1eq)在氮气氛下加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63.1mg,0.07mmol,0.05eq)和xantphos(79.7mg,0.14mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中并将混合物搅拌。加入n,n-二异丙基乙胺(0.75ml,4.13mmol,3eq)并将混合物在密封试管中于150℃加热24小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到深黄色胶状物，将其用乙醚研制(15ml)，过滤，用乙醚洗涤(15ml)，真空干燥得到浅黄色固体状所需产物(365mg,0.83mmol,60％)。
[1798]
lc/ms(c
20h20
n6o2s2)441[m h]

；rt 1.26(lcms-v-b1)
[1799]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.22(br s,1h),7.87(br s,1h),7.76(s,1h),7.56(br s,1h),7.40(t,j＝7.5hz,1h),7.23(t,j＝7.7hz,1h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.49(s,3h),2.41(s,3h),2.19(s,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。
[1800]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1801]
向步骤b的产物(200mg,0.45mmol,1eq)的1:3水/1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(95.3mg,2.27mmol,5eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。加入水(10ml)并将溶液用硅藻土过滤，将固体用水洗涤(5ml)和并将合并的滤液用乙酸酸化得到浅黄色悬浮液。通过过滤收集固体，用水洗涤(20ml)，真空干燥得到浅黄色固体状所需产物(150mg,
基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1815][1816]
向实施例27,步骤a的产物(59mg,0.13mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.26ml,0.26mmol,2eq)并将混合物加热回流1小时。将混合物冷却至室温，然后真空浓缩。向残余物中加入最少量的水，用1m盐酸水溶液酸化至ph 6并搅拌10分钟。真空除去溶剂并将残余物用5:1异丙醇/水研制。将悬浮液搅拌30分钟，然后通过过滤收集固体，用异丙醇洗涤，真空干燥得到橙色固体状所需产物(18.5mg,0.04mmol,33％)。
[1817]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
18h15
n6o3s2的计算值:427.0653，实测值:427.0650。
[1818]
实施例29:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-(甲氧基甲基)-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1819][1820]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-(甲氧基甲基)-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1821]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9ja的产物(85mg,0.26mmol,1eq)、2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(59.3mg,0.34mmol,1.3eq)、碳酸铯(121mg,0.37mmol,1.4eq)、xantphos(7.67mg,0.01mmol,0.05eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24.3mg,0.03mmol,0.1eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入α,α,α-三氟甲苯(10ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于180℃加热1小时。将混合物真空浓缩并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到橙色玻璃状固体状所需产物(82.5mg,0.18mmol,68％)。
[1822]
lc/ms(c
19h18
n6o3s2)443[m h]

；rt 1.26(lcms-v-b1)
[1823]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.78(br s,1h),7.98(s,1h),7.42
–
7.34(m,2h),7.25
–
7.14(m,2h),4.77(s,2h),3.83(s,3h),3.39(s,3h),2.44(s,3h)。
[1824]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-(甲氧基甲基)-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1825]
向步骤a的产物(82.5mg,0.18mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.18ml,0.36mmol,2eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温，然后
真空浓缩。向残余物中加入最少量的水，用1m盐酸水溶液酸化至ph 6并搅拌10分钟。真空除去溶剂并将残余物用5:1异丙醇/水研制。通过过滤收集固体，用异丙醇洗涤(2x4ml)并真空干燥。通过反相hplc纯化(hplc-v-a2方法)得到黄色固体状所需产物(22mg,0.05mmol,28％)。
[1826]
hrms-esi(m/z)[m h] c
18h17
n6o3s2的计算值:429.0798，实测值:429.0800。
[1827]
实施例30:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-(乙氧基甲基)-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1828][1829]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-(乙氧基甲基)-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1830]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9ka的产物(113mg,0.34mmol,1eq)、2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(69.7mg,0.4mmol,1.2eq)、碳酸铯(154mg,0.47mmol,1.4eq)、xantphos(19.5mg,0.03mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15.5mg,0.02mmol,0.05eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入α,α,α-三氟甲苯(7ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于180℃加热1小时。将混合物真空浓缩并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到所需产物(47mg,0.1mmol,30％)。
[1831]
lc/ms(c
21h22
n6o3s2)471[m h]

；rt 1.36(lcms-v-b1)
[1832]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(s,1h),7.73(d,j＝35.3hz,3h),7.43(t,1h),7.28
–
7.23(m,1h),4.72(s,2h),4.45(q,j＝7.1hz,2h),3.68(q,j＝7.0hz,2h),2.47(s,3h),1.45(t,j＝7.1hz,3h),1.35(t,j＝7.0hz,3h)。
[1833]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-(乙氧基甲基)-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1834]
向步骤a的产物(49mg,0.1mmol,1eq)的1,4-二恶烷溶液(5ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.1ml,0.21mmol,2eq)并将混合物加热回流2小时。将混合物冷却至室温，然后真空浓缩。向残余物中加入最少量的水，用1m盐酸水溶液酸化至ph 6并搅拌10分钟。将样品用5:1异丙醇/水研制并通过过滤收集固体，用异丙醇洗涤，真空干燥得到棕色固体状所需产物(23.9mg,0.05mmol,52％)。
[1835]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
19h17
n6o3s2的计算值:441.0809，实测值:441.0803。
[1836]
实施例31:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-环丙基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1837][1838]
向制备例11d,步骤b的产物(249mg,0.55mmol,1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.55ml,1.1mmol,2eq)并将混合物加热回流3小时。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 43g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色粉末状所需产物(33mg,0.08mmol,14％)[锂盐形式]。
[1839]
hrms-esi(m/z)[m h] c
19h17
n6o2s2的计算值:425.0849，实测值:425.0851。
[1840]
实施例32:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1841][1842]
步骤a:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-[(6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1843]
向制备例11f的产物(64mg,0.11mmol,1eq)、制备例10a的产物(45.0mg,0.13mmol,1.2eq)和碳酸钾(43.7mg,0.32mmol,3eq)在3:1四氢呋喃/水混合物(4ml)中的溶液中加入[1,1
’‑
二(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(ii)(7.71mg,0.01mmol,0.1eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于120℃加热1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后依次用水和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(39.2mg,0.05mmol,49％)。
[1844]
lc/ms(c
38h48
n8o3sis2)757[m h]

；rt 1.64(lcms-v-b1)
[1845]
步骤b:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1846]
将步骤a的产物(39mg,0.05mmol,1eq)的二氯甲烷(2ml)溶液冷却至0℃，然后加入三氟乙酸(0.3ml,4.03mmol,78.1eq)。将混合物升温至室温并搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释并依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
7％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(10.5mg,0.02mmol,33％)。
[1847]
lc/ms(c
32h34
n8o2s2)627[m h]

；rt 1.38(lcms-v-b1)
[1848]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.87(br s,1h),11.67(br s,1h),7.93(d,j＝7.8hz,1h),7.64(d,1h),7.57(s,1h),7.51(d,j＝27.8hz,1h),7.44
–
7.33(m,2h),7.21(t,j＝7.6hz,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.80(s,2h),2.23(s,3h),1.98(s,3h),1.72
–
1.56(m,12h),1.20(t,j＝7.1hz,3h)。
[1849]
步骤c:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1850]
向步骤b的产物(10.5mg,0.02mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(3.51mg,0.08mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空除去溶剂。将残余物用水研磨并通过过滤收集固体，真空干燥得到米色固体状所需产物(7.2mg,0.01mmol,71％)。
[1851]
hrms-esi(m/z)[m h] c
30h31
n8o2s2的计算值:599.2006，实测值:599.2037。
[1852]
实施例33:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1853][1854]
步骤a:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-[(4,5-二甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1855]
向制备例11a的产物(99mg,0.16mmol,1eq)、制备例10a的产物(66.6mg,0.19mmol,1.2eq)和碳酸钾(64.6mg,0mol,3eq)在3:1四氢呋喃/水(4ml)中的混合物中加入[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(ii)(ii)(11.4mg,0.02mmol,0.1eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于120℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后依次用水和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(65.5mg,0.08mmol,54％)。
[1856]
lc/ms(c
40h52
n8o3sis2)785[m h]

；rt 1.82(lcms-v-b1)
[1857]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.93(br s,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.54(s,1h),7.46
–
7.38(m,2h),7.21(dt,1h),5.84(s,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.78(s,2h),3.71(t,2h),2.40(s,3h),2.36(s,3h),2.20(s,3h),1.96(s,3h),1.71
–
1.55(m,12h),1.17(t,3h),0.91(t,2h),0.00(s,9h)。
[1858]
步骤b:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1859]
将步骤a的产物(65.5mg,0.08mmol,1eq)的二氯甲烷(4ml)溶液在冰浴中冷却，然
后加入三氟乙酸(0.4ml,5.37mmol,64eq)。将混合物升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(34.2mg,0.05mmol,63％)。
[1860]
lc/ms(c
34h38
n8o2s2)655[m h]

；rt 1.47(lcms-v-b1)
[1861]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.94(br s,1h),7.88(br s,1h),7.64(br s,1h),7.55(s,1h),7.36(t,1h),7.22
–
7.13(m,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.80(s,2h),2.38(s s,6h),2.21(s,3h),1.99(d,j＝8.2hz,3h),1.73
–
1.54(m,12h),1.18(t,j＝7.1hz,3h)。
[1862]
步骤c:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1863]
向步骤b的产物(34.2mg,0.05mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(22mg,0.52mmol,10eq)并将混合物加热回流18小时。将反应液冷却至室温，然后真空除去溶剂。将残余物用水研磨，并通过过滤收集固体，真空干燥得到黄色固体状所需产物(28mg,0.04mmol,86％)[锂盐形式]。
[1864]
hrms-esi(m/z)[m h] c
32h35
n8o2s2的计算值:627.2319，实测值:627.2357。
[1865]
实施例34:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-(丙-2-基)哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1866][1867]
步骤a:2-{[6-氯-5-(丙-2-基)哒嗪-3-基](甲基)氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1868]
向制备例7c的产物(300mg,1.57mmol,1eq)和2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(292mg,1.57mmol,1eq)的四氢呋喃(25ml)溶液中于0℃下在氮气氛下缓慢加入氢化钠(60％的矿物油分散液；75.4mg,1.88mmol,1.2eq)并将混合物于0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。加入饱和氯化铵水溶液(20ml)并将混合物用二氯甲烷萃取(75ml)。将有机萃取液依次用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色结晶固体状所需产物(340mg,1mmol,64％)。
[1869]
lc/ms(c
14h17
cln4o2s)341[m h]

；rt 1.31(lcms-v-b1)
[1870]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.05(s,1h),7.67(s,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.88(s,3h),3.20(hept,j＝6.9hz,1h),1.32(dt,j＝7.1,3.7hz,9h)。
[1871]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-(丙-2-基)哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1872]
向步骤a的产物(340mg,1mmol,1eq)和2-氨基苯并噻唑(180mg,1.2mmol,1.2eq)的1,4二恶烷(15ml)溶液中在氮气氛下加入xantphos(115mg,0.2mmol,0.2eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(91.4mg,0.1mmol,0.1eq)。加入n,n-二异丙基乙胺(0.52ml,2.99mmol,3eq)
并将混合物在密封试管中于150℃加热18小时。将混合物冷却至室温，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
3％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(110mg,0.24mmol,24％)。
[1873]
lc/ms(c
21h22
n6o2s2)455[m h]

；rt 1.44(lcms-v-b1)
[1874]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.40(br s,1h),7.97(s,1h),7.79(br s,1h),7.55(s,1h),7.37(br s t,2h),7.19(br s,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.87(s,3h),3.57(p,j＝6.8hz,1h),1.40-1.27(m,9h)。
[1875]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-(丙-2-基)哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1876]
向步骤b的产物(111mg,0.24mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.24ml,0.49mmol,2eq)并将混合物加热回流2小时。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。将粗产物用乙醚研制(10ml)并通过过滤收集固体，用乙醚洗涤并真空干燥。将形成的产物溶于水并用1m盐酸水溶液酸化至ph 5-6，然后真空浓缩。将固体用4:1异丙醇/水(5ml)研制，通过过滤收集，真空干燥得到黄色固体状所需产物(66.7mg,0.16mmol,64％)。hrms-esi(m/z)[m h] c
19h19
n6o2s2的计算值:427.1005，实测值:427.1042。
[1877]
实施例35:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1878][1879]
步骤a:2-[(4,5-二甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1880]
向制备例11a的产物(99mg,0.16mmol,1eq)、制备例10b的产物(75.6mg,0.19mmol,1.2eq)和碳酸钾(64.6mg,0mol,3eq)在3:1四氢呋喃/水(4ml)中的混合物中加入[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(ii)(ii)(11.4mg,0.02mmol,0.1eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于120℃加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，然后加入盐水。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色玻璃状所需产物(43.4mg,0.05mmol,33％)。
[1881]
lc/ms(c
42h60
n8o4sis2)834[m h]

；rt 1.88(lcms-v-b1)
[1882]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.92(br s,1h),7.77(d,j＝7.8hz,1h),7.56(s,1h),
[1883]
7.45
–
7.37(m,2h),7.21(t,j＝7.0hz,1h),5.84(s,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.85(s,2h),3.71(t,j＝8.0hz,2h),2.67(q,3h),2.41(s,3h),2.36(s,3h),2.33(q,2h),
2.19(s,3h),1.65
–
1.52(m,6h),1.49
–
1.36(m,6h),1.34
–
1.22(m,8h),1.18(t,j＝7.1hz,3h),1.07(s,2h),0.91(t,3h),-0.11(s,9h)。
[1884]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1885]
将步骤a的产物(43.4mg,0.05mmol,1eq)的二氯甲烷(4ml)溶液在冰浴中冷却，然后加入三氟乙酸(0.4ml,5.37mmol,103eq)。将混合物升温至室温，将其搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(21.3mg,0.03mmol,58％)。
[1886]
lc/ms(c
36h46
n8o3s2)703[m h]

；rt 1.33(lcms-v-b1)
[1887]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.94(br s,1h),7.88(br s,1h),7.63(br s,1h),7.57(s,1h),7.40
–
7.32(m,1h),7.22
–
7.14(m,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.86(s,2h),3.25(s,3h),2.38(s s,6h),2.21(s,3h),1.70
–
1.51(m,9h),1.50
–
1.35(m,6h),1.34
–
1.23(m,95),1.18(t,3h)。
[1888]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1889]
向步骤b的产物(21.3mg,0.03mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(12.7mg,0.3mmol,10eq)并将混合物加热回流18小时。将反应液冷却至室温然后真空除去溶剂。将残余物用水研磨，通过过滤收集固体并真空干燥得到米色固体状所需产物(13.9mg,0.02mmol,68％)[锂盐形式]。
[1890]
hrms-esi(m/z)[m h] c
34h43
n8o3s2的计算值:675.2894，实测值:675.2933。
[1891]
实施例36:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1892][1893]
步骤a:2-[(4,5-二甲基-6-{[(2z)-3-{[3-(三甲基硅烷基)丙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1894]
向制备例11a的产物(110mg,0.17mmol,1eq)、制备例10c的产物(81mg,0.22mmol,1.25eq)和碳酸钾(71.4mg,0.52mmol,3eq)在3:1四氢呋喃/水(4ml)中的混合物中加入[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(ii)(ii)(12.6mg,0.02mmol,0.1eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于120℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并
依次用水和盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色胶状所需产物(81.2mg,0.1mmol,59％)。
[1895]
lc/ms(c
40h56
n8o4sis2)805[m h]

；rt 1.85(lcms-v-b1)
[1896]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.94(s,1h),7.77(d,j＝7.7hz,1h),7.56(s,1h),7.47
–
7.37(m,2h),7.24
–
7.19(m,1h),5.84(s,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.93(s,2h),3.71(t,2h),3.24(s,3h),2.41(s,3h),2.37(s,3h),2.21(s,3h),1.56
–
1.47(m,5h),1.42
–
1.31(m,8h),1.24
–
1.14(m,6h),0.91(t,2h),-0.11(s,9h)。
[1897]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1898]
将步骤a的产物(81.2mg,0.1mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液在冰浴中冷却并加入三氟乙酸(0.5ml,6.71mmol,67eq)。将混合物升温至室温并搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(49.6mg,0.07mmol,73％)。
[1899]
lc/ms(c
34h42
n8o3s2)675[m h]

；rt 1.54(lcms-v-b1)
[1900]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.94(br s,1h),7.88(br s,1h),7.57(s,1h),7.40
–
7.32(m,1h),7.22
–
7.13(m,1h),4.18(q,2h),3.95(s,2h),3.25(s,3h),2.37(s s,6h),2.22(s,3h),1.60
–
1.45(m,6h),1.44
–
1.34(m,8h),1.28
–
1.22(m,2h),1.19(t,j＝7.1hz,3h)。
[1901]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基哒嗪-3-基}氨基)-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1902]
向步骤b的产物(49.6mg,0.07mmol,1eq)的1,4-二恶烷溶液中加入一水合氢氧化锂(14.7mg,0.37mmol,5eq)并将混合物加热回流2小时。将反应液冷却至室温，然后真空除去溶剂。将残余物用水研磨并通过过滤收集固体，依次用2m盐酸水溶液和二氯甲烷洗涤，真空干燥得到浅黄色固体状所需产物(10.8mg,0.02mmol,23％)。
[1903]
hrms-esi(m/z)[m h] c
32h39
n8o3s2的计算值:647.2581，实测值:647.2620。
[1904]
实施例37:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(乙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1905][1906]
步骤a:2-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)(乙基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1907]
于0℃在氮气氛下将氢化钠(60％分散液；150mg,3.75mmol,1.25eq)加入到3,6-二氯-4-甲基哒嗪(530mg,3.25mmol,1.09eq)和2-(乙基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(600mg,3mmol,1eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌1小时并在室温下搅拌18小
时。加入乙酸乙酯(150ml)并将混合物依次用饱和氯化铵水溶液(75ml)、水(2x 75ml)和盐水(75ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用二氯甲烷洗脱得到浅黄色固体。用乙醚研磨(10ml)得到固体，将其通过过滤收集，用乙醚洗涤(2x5ml)，真空干燥得到米白色固体状所需产物(475mg,1.45mmol,49％)。
[1908]
lc/ms(c
13h15
cln4o2s)327[m h]

；rt 1.25(lcms-v-b1)
[1909]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(s,1h),7.89(s,1h),4.46(q,2h),4.30(q,2h),2.44(s,3h),1.35
–
1.26(m,6h)。
[1910]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(乙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1911]
在氮气氛下将2-氨基苯并噻唑(250mg,1.66mmol,1.2eq)和步骤a的产物(450mg,1.38mmol,1eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63.1mg,0.07mmol,0.05eq)和xantphos(79.7mg,0.14mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中。加入n,n-二异丙基乙胺(0.75ml,4.13mmol,3eq)并将混合物在密封试管中于150℃加热7小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用乙酸乙酯洗脱得到黄色固体。用甲醇研制(10ml)得到固体，将其通过过滤收集，用甲醇洗涤(2x 5ml)，真空干燥得到黄色固体状所需产物(265mg,0.6mmol,44％)。
[1912]
lc/ms(c
20h20
n6o2s2)441[m h]

；rt 1.37(lcms-v-b1)
[1913]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(br s,1h),7.97(s,1h),7.92(s,1h),7.74(s,1h),7.57(br s,1h),7.39(t,j＝7.5hz,1h),7.22(t,j＝7.5hz,1h),4.46(q,j＝6.9hz,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),2.49(s,3h),1.31(t t,6h)。
[1914]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(乙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1915]
向步骤b的产物(210mg,0.48mmol,1eq)的1:3水/1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(80.0mg,1.91mmol,4eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(5ml)，将混合物用硅藻土过滤并将固体用水(10ml)洗涤。将合并的滤液用乙酸酸化得到黄色悬浮液，通过过滤收集固体，用水(30ml)洗涤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(170mg,0.41mmol,86％)。
[1916]
hrms-esi(m/z)[m h] c
18h17
n6o2s2的计算值:413.0849，实测值:413.0882。
[1917]
实施例38:6-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]哒嗪-3-基}(甲基)氨基)吡啶-2-甲酸
[1918][1919]
步骤a:n-[(叔丁氧基)羰基]-n-(6-氯哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[1920]
在氮气氛下将4-二甲基氨基吡啶(122mg,1mmol,0.02eq)加入到3-氨基-6-氯哒嗪(6.5g,50.2mmol,1eq)和二碳酸二叔丁酯(25.2g,115mmol,2.3eq)的二甲基甲酰胺(45ml)
悬浮液中。将悬浮液于50℃加热3小时，然后冷却至室温并加入水(350ml)。通过过滤收集固体，用水洗涤(250ml)，然后溶于二氯甲烷(250ml)并将溶液通过二氧化硅(25g)过滤，用二氯甲烷洗脱。将滤液真空浓缩并用庚烷(50ml)研制得到固体，将其通过过滤收集，用庚烷(50ml)洗涤，真空干燥得到白色固体状所需产物(9.85g,29.9mmol,60％)。
[1921]
lc/ms(c
14h20
cln3o4)174[m-boc-tbu 3h]

；rt 1.28(lcms-v-b1)
[1922]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.53(d,2h),1.46(s,18h)。
[1923]
步骤b:6-[(6-{二[(叔丁氧基)羰基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1924]
在氮气氛下将6-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(1.65g,10.8mmol,1.1eq)和步骤a的产物(3.25g,9.86mmol,1eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(451mg,0.49mmol,0.05eq)和xantphos(570mg,0.99mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷溶液(60ml)中。加入n,n-二异丙基乙胺(5.2ml,29.6mmol,3eq)并将混合物于100℃加热3小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(300ml)和水(200ml)之间进行分配并将有机相依次用水(200ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用2:3乙酸乙酯/庚烷溶液洗脱得到黄色固体。用乙醚(20ml)研磨得到固体，将其通过过滤收集，用乙醚洗涤(20ml)并真空干燥得到浅黄色固体状所需产物(3.35g,7.52mmol,76％)。
[1925]
lc/ms(c
21h27
n5o6)446[m h]

；rt 1.27(lcms-v-b1)
[1926]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),9.02(d,1h),7.97(dd,1h),7.83
–
7.73(m,2h),7.45(d,1h),4.01(s,3h),1.46(s,9h)。
[1927]
步骤c:6-[(6-{二[(叔丁氧基)羰基]氨基}哒嗪-3-基)(甲基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1928]
在氮气氛下将叔丁醇钾(750mg,6.68mmol,1.32eq)加入到步骤b的产物(2.25g,5.05mmol,1eq)的二甲基亚砜(25ml)悬浮液中并将混合物搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.5ml,8.03mmol,1.59eq)并将悬浮液搅拌3小时。将混合物在乙酸乙酯(250ml)和饱和氯化铵水溶液(150ml)之间进行分配，用水(2x150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用2:3乙酸乙酯/庚烷洗脱得到黄色固体状所需产物(1.4g,2.59mmol,51％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[1929]
lc/ms(c
22h29
n5o6)460[m h]

；rt 1.29(lcms-v-b1)。
[1930]
步骤d:6-[(6-氨基哒嗪-3-基)(甲基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1931]
于0℃将三氟乙酸(5ml,64.7mmol,25eq)加入到步骤c的产物(1.4g,2.59mmol,1eq)的二氯甲烷(35ml)溶液中并将溶液于0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。将溶液真空浓缩，加入水(25ml)得到浅黄色悬浮液，将其用碳酸钠中和并通过过滤收集固体，用水(75ml)洗涤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(650mg,2.51mmol,97％)，其不经进一步纯化或表征直接用于下一步骤。
[1932]
步骤e:6-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]哒嗪-3-基}(甲基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
[1933]
在氮气氛下将步骤d的产物(650mg,2.51mmol,1eq)和2-溴-1,3-苯并噻唑(600mg,2.8mmol,1.12eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(115mg,0.13mmol,0.05eq)和xantphos(145mg,0.25mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中。加入n,n-二异丙基乙胺(1.4ml,7.52mmol,3eq)并将混合物于100℃加热24小时。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。加入
水(20ml)得到棕色悬浮液并通过过滤收集固体，用水(40ml)洗涤并真空干燥。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用39:1二氯甲烷/甲醇洗脱得到固体，将其用甲醇(10ml)研磨，过滤，用甲醇(10ml)洗涤，真空干燥得到浅棕色固体状所需产物(225mg,0.57mmol,23％)。
[1934]
lc/ms(c
19h16
n6o2s)393[m h]

；rt 1.14(lcms-v-b1)
[1935]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.73(br s,1h),7.94(d,1h),7.91
–
7.85(m,1h),7.80(d,j＝9.5hz,1h),7.70-7.59(m,2h),7.46(d,1h),7.43-7.35(m,2h),7.28-7.19(m,1h),3.86(s,3h),3.64(s,3h)。
[1936]
步骤f:6-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]哒嗪-3-基}(甲基)氨基)吡啶-2-甲酸
[1937]
向步骤e的产物(200mg,0.51mmol,1eq)的1:3水/1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(85.5mg,2.04mmol,4eq)并将混合物在室温下搅拌2小时。加入水(5ml)，将溶液用硅藻土过滤并将固体用水(10ml)洗涤。将合并的滤液用乙酸酸化得到固体，将其通过过滤收集，用水(20ml)洗涤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(160mg,0.42mmol,83％)。
[1938]
hrms-esi(m/z)[m h] c
18h15
n6o2s的计算值:379.0972，实测值:379.0993。
[1939]
实施例39:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(2-甲氧基乙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1940][1941]
步骤a:2-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1942]
在氮气氛下于0℃将氢化钠(60％分散液；650mg,16.3mmol,1.2eq)加入到制备例3z的产物(3.15g,13.7mmol,1eq)和3,6-二氯-4-甲基哒嗪(2.5g,15.3mmol,1.12eq)的1,4-二恶烷(50ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌1小时，然后于60℃加热24小时。将混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(300ml)和饱和氯化铵水溶液(150ml)之间进行分配并将有机相依次用水(2x 150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。用乙醚研磨(25ml)得到固体，将其通过过滤收集，用乙醚(15ml)洗涤，真空干燥得到浅粉色固体状所需产物(2.55g,7.15mmol,52％)。
[1943]
lc/ms(c
14h17
cln4o3s)357[m h]

；rt 1.22(lcms-v-b1)
[1944]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(s,1h),7.65(s,1h),4.60(t,2h),4.39(q,2h),3.91(t,2h),3.32(s,3h),2.46(s,3h),1.41(t,3h)。
[1945]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(2-甲氧基乙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1946]
在氮气氛下将2-氨基苯并噻唑(1.15g,7.66mmol,1.09eq)和步骤a的产物(2.5g,7.01mmol,1eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(321mg,0.35mmol,0.05eq)和xantphos
(405mg,0.7mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(45ml)溶液中。加入n,n-二异丙基乙胺(3.8ml,21.0mmol,3eq)并将混合物在密封烧瓶中于150℃加热18小时。将溶液冷却至室温，用硅藻土过滤并将固体用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液真空浓缩并用甲醇(25ml)研磨得到固体，将其通过过滤收集，用甲醇洗涤(3x15ml)，真空干燥得到橙色固体状所需产物(2.55g,5.42mmol,77％)。
[1947]
lc/ms(c
21h22
n6o3s2)471[m h]

；rt 1.35(lcms-v-b1)
[1948]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.85
–
7.80(m,1h),7.79(s,1h),7.77
–
7.69(m,1h),7.66(d,j＝1.3hz,1h),7.48
–
7.36(m,1h),7.31
–
7.21(m,1h),4.64
–
4.48(m,2h),4.41(q,j＝7.1hz,2h),3.94
–
3.85(m,2h),3.40
–
3.31(m,3h),2.44(s,3h),1.43(t,j＝7.1hz,3h)。
[1949]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(2-甲氧基乙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1950]
向步骤b的产物(250mg,0.53mmol,1eq)的1:3水/1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(89.2mg,2.13mmol,4eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。加入水(10ml)并将悬浮液用乙酸酸化。通过过滤收集固体，用水洗涤(3x25ml)并真空干燥得到黄色固体状所需产物(175mg,0.4mmol,74％)。
[1951]
hrms-esi(m/z)[m h] c
19h19
n6o3s2的计算值:443.0955，实测值:443.0983。
[1952]
实施例40:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1953][1954]
步骤a:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1955]
向制备例11b的产物(54.7mg,0.09mmol,1eq)、制备例10a(36.8mg,0.1mmol,1.2eq)和碳酸钾(35.7mg,0.26mmol,3eq)在3:1四氢呋喃/水(4ml)中的混合物中加入[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(ii)(ii)(6.3mg,0.01mmol,0.1eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于120℃加热1小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色玻璃状所需产物(46.7mg,0.06mmol,69％)。
[1956]
lc/ms(c
40h52
n8o3sis2)785[m h]

；rt 1.91(lcms-v-b1)
[1957]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(dd,j＝7.7,1.1hz,1h),7.71(d,j＝1.1hz,1h),7.53(s,1h),7.48
–
7.39(m,2h),7.23(ddd,j＝8.3,7.0,1.5hz,1h),5.86(s,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.82(s,3h),3.78(s,2h),3.71(t,2h),2.46(s,3h),2.18(s,3h),1.95(s,
3h),1.72
–
1.54(m,12h),1.16(t,j＝7.1hz,3h),0.92(t,3h),-0.11(s,9h)。
[1958]
步骤b:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1959]
将步骤a的产物(46.7mg,0.06mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液在冰浴中冷却，然后加入三氟乙酸(0.3ml,4.03mmol,67.7eq)，然后将混合物升温至室温并搅拌18小时。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(24.2mg,0.04mmol,62％)。
[1960]
lc/ms(c
34h38
n8o2s2)655[m h]

；rt 1.53(lcms-v-b2)
[1961]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(br s,1h),7.73(s,1h),7.54(s,1h),7.37(t,j＝7.7hz,1h),7.24
–
7.15(m,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.81(s,3h),3.79(s,2h),2.47(s,3h),2.20(s,3h),1.97(s,3h),1.72
–
1.55(m,12h),1.17(t,j＝7.1hz,3h)。
[1962]
步骤c:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1963]
向步骤b的产物(24.2mg,0.04mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(7.8mg,0.18mmol,5eq)并将混合物加热回流18小时。将反应液冷却至室温然后真空除去溶剂。将残余物用水研磨，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(16.3mg,0.03mmol,70％)[锂盐形式]。
[1964]
hrms-esi(m/z)[m h] c
32h35
n8o2s2的计算值:627.2319，实测值:627.2358。
[1965]
实施例41:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1966][1967]
步骤a:2-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1968]
在氮气氛下将氨(2m的异丙醇溶液；25ml,50mmol,2.1eq)于0℃加入到1,1-二甲氧基-2-异硫氰酸乙烷(3.5g,20mmol,1eq)的异丙醇(15ml)溶液中并将混合物于0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙醇(60ml)并冷却至0℃。在氮气氛下向其中加入丙酮酸乙酯(3.6ml,25.8mmol,1.09eq)，将混合物升温至室温并搅拌1.5小时。加入三乙胺(5.6ml,39.9mmol,2eq)并将混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯(250ml)和水(150ml)之间进行分配并将有机相依次用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用2:3乙酸
乙酯/庚烷洗脱得到浅黄色固体，将其用庚烷(40ml)研制，过滤，用庚烷(40ml)洗涤，真空干燥得到米白色固体状所需产物(2.95g,11.33mmol,48％)。
[1969]
lc/ms(c
10h16
n2o4s)261[m h]

；rt 0.92(lcms-v-b1)
[1970]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(s,1h),5.59(t,j＝5.5hz,1h),4.52(t,j＝5.4hz,1h),4.35(q,j＝7.1hz,2h),3.41(dd s,8h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)。
[1971]
步骤b:2-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1972]
在氮气氛下将氢化钠(60％分散液；500mg,12.5mmol,1.25eq)于0℃加入到步骤a的产物(2.6g,9.99mmol,1eq)和3,6-二氯-4-甲基哒嗪(1.85g,11.4mmol,1.14eq)的1,4-二恶烷(40ml)溶液中并将混合物于0℃搅拌1小时，然后于60℃搅拌5小时。将溶液冷却至室温，然后在乙酸乙酯(300ml)和饱和氯化铵水溶液(150ml)之间进行分配。将有机相依次用水(2x150ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用99:1二氯甲烷/甲醇洗脱得到橙色胶状物，将其用乙醚(15ml)研制得到固体，通过过滤收集，用乙醚洗涤(20ml)，真空干燥得到浅粉色粉末状所需产物(1.95g,5.04mmol,50％)。
[1973]
lc/ms(c
15h19
cln4o4s)387[m h]

；rt 1.26(lcms-v-b1)
[1974]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.06(s,1h),7.95(d,j＝1.1hz,1h),4.78(t,j＝5.2hz,1h),4.51(d,j＝5.2hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.34(s,6h),2.42(d,j＝0.9hz,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[1975]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(2,2-二甲氧基乙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1976]
在氮气氛下将步骤b的产物(1.6g,4.14mmol,1eq)和2-氨基苯并噻唑(700mg,4.66mmol,1.13eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(189mg,0.21mmol,0.05eq)和xantphos(239mg,0.41mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中并将混合物搅拌。加入n,n-二异丙基乙胺(2.2ml,12.4mmol,3eq)并将混合物在密封试管中于150℃加热18小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。用乙醚(20ml)研磨得到固体，将其通过过滤收集，用乙醚洗涤(2x 10ml)，真空干燥得到黄色/绿色固体状所需产物(1.9g,3.42mmol,83％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[1977]
lc/ms(c
22h24
n6o4s2)501[m h]

；rt 1.37(lcms-v-b1)
[1978]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.11(br s,1h),7.99(s,1h),7.92(br s,1h),7.78(s,1h),7.57(br s,2h),7.40(t,j＝7.6hz,1h),7.22(t,j＝7.6hz,1h),4.78(t,j＝5.2hz,1h),4.48(d,j＝5.2hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.35(s,6h),2.46(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[1979]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1980]
将甲酸(10ml,0.27mol,177eq)加入到步骤c的产物(750mg,1.5mmol,1eq)的水(5ml)悬浮液中并将混合物于85℃加热3小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。加入二氯甲烷(20ml)，然后加入吗啉(0.5ml,5.78mmol,3.86eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.59g,7.49mmol,5eq)并将混合物搅拌18小时。将反应液在二氯甲烷(125ml)和10％碳酸钾水溶液
(75ml)之间进行分配并将有机相依次用水(2x75ml)和盐水(75ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(20g硅胶)，用19:1二氯甲烷/甲醇洗脱得到黄色固体，将其用乙醚研制(15ml)，过滤，用乙醚洗涤(15ml),真空干燥得到浅橙色固体状所需产物(375mg,0.71mmol,48％)。
[1981]
lc/ms(c
24h27
n7o3s2)526[m h]

；rt 1.08(lcms-v-b1)
[1982]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.18(br s,1h),7.97(s,1h),7.91(br s,1h),7.75(s,1h),7.55(br s,1h),7.39(t,1h),7.22(t,j＝7.6hz,1h),4.53(t,j＝6.5hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.48(t,j＝4.5hz,4h),2.65(t,j＝6.5hz,2h),2.47(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[1983]
步骤e:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1984]
向步骤d的产物(275mg,0.52mmol,1eq)的2:3水/1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(87.8mg,2.09mmol,4eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。加入水(10ml)并将混合物用乙酸酸化。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥得到浅橙色固体状所需产物(215mg,0.43mmol,83％)。
[1985]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
22h22
n7o3s2的计算值:496.1231，实测值:496.1232。
[1986]
实施例42:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1987][1988]
步骤a:5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1989]
向制备例11b的产物(110mg,0.17mmol,1eq)、制备例10c的产物(78.2mg,0.21mmol,1.2eq)和碳酸钾(71.8mg,0.52mmol,3eq)的10:1四氢呋喃(4ml)/水(0.4ml)混合物中加入[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(ii)(ii)(12.7mg,0.02mmol,0.1eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于120℃加热1小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(56.1mg,0.07mmol,40％)。
[1990]
lc/ms(c
40h56
n8o4sis2)805[m h]

；rt 1.74(lcms-v-b2)
[1991]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(dd,j＝7.6,1.0hz,1h),7.82(d,j＝1.1hz,1h),7.66(s,1h),7.61
–
7.47(m,2h),7.35(ddd,j＝8.3,7.0,1.5hz,1h),5.96(d,j＝9.8hz,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),4.05(s,2h),3.93(s,3h),3.83(t,2h),3.35(s,3h),2.58(d,j＝
1.0hz,3h),2.31(s,3h),1.69
–
1.58(m,5h),1.52
–
1.44(m,7h),1.38
–
1.32(s,4h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),1.03(t,2h),0.00(s,9h)。
[1992]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1993]
将步骤a的产物(56.1mg,0.07mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液在冰浴中冷却并加入三氟乙酸(0.5ml,6.71mmol,96eq)。将混合物升温至室温，将其搅拌过夜。真空除去溶剂并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(34.2mg,0.05mmol,73％)。
[1994]
lc/ms(c
34h42
n8o3s2)675[m h]

；rt 1.47(lcms-v-b2)
[1995]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(br s,1h),7.73(s,1h),7.55(s,1h),7.52(br s,1h),7.37(t,1h),7.19(t,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.94(s,2h),3.82(s,3h),3.24(s,3h),2.48(s,3h),2.20(s,3h),1.60
–
1.45(m,6h),1.45
–
1.31(m,8h),1.29
–
1.21(m,2h),1.17(t,3h)。
[1996]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1997]
向步骤b的产物(34mg,0.05mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(10.6mg,0.25mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温，然后真空除去溶剂。将残余物用水稀释，用2n盐酸水溶液酸化并用3:1二氯甲烷/异丙醇萃取。将有机萃取液干燥(硫酸镁)，真空浓缩并真空干燥得到奶油色固体状所需产物(16.7mg,0.03mmol,51％)。
[1998]
hrms-esi(m/z)[m h] c
32h39
n8o3s2的计算值:647.2581，实测值:647.2591。
[1999]
实施例43:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2000][2001]
步骤a:5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2002]
向制备例11b的产物(106mg,0.17mmol,1eq)、制备例10b的产物(80.9mg,0.2mmol,1.2eq)和碳酸钾(69.1mg,0.5mmol,3eq)的3:1四氢呋喃/水(4ml)混合物中加入[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(ii)(ii)(12.2mg,0.02mmol,0.1eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于120℃加热1小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配
并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色胶状所需产物(81.3mg,0.1mmol,59％)。
[2003]
lc/ms(c
42h60
n8o4sis2)833[m h]

；rt 1.81(lcms-v-b2)
[2004]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(d,j＝7.6hz,1h),7.82(s,1h),7.66(s,1h),7.61
–
7.50(m,2h),7.37
–
7.28(m,1h),5.98(s,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.96(s,2h),3.93(s,3h),3.83(t,j＝8.0hz,2h),3.35(s,3h),2.58(s,3h),2.29(s,3h),1.76
–
1.64(m,9h),1.60
–
1.45(m,5h),1.46
–
1.33(m,6h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),1.03(t,3h),0.00(s,9h)。
[2005]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2006]
将步骤a的产物(81.3mg,0.1mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液在冰浴中冷却，然后加入三氟乙酸(0.3ml,4.03mmol,41eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(81.5mg,0.12mmol,》100％)。
[2007]
lc/ms(c
36h46
n8o3s2)703[m h]

；rt 1.56(lcms-v-b2)
[2008]1h nmr(400mhz,dmso-d6)7.88(br s,1h),7.73(s,1h),7.56(s,1h),7.50(br s,1h),7.38(t,j＝7.5hz,1h),7.20(t,j＝7.6hz,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.85(s,2h),3.81(s,3h),3.33(t,j＝6.5hz,2h),3.25(s,3h),2.48(s,3h),2.19(s,3h),1.66-1.54(m,9h),1.49
–
1.36(m,4h),1.33
–
1.22(m,5h),1.18(t,j＝7.1hz,3h)。
[2009]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2010]
向步骤b的产物(81.5mg,0.12mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(24.3mg,0.58mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空除去溶剂。将残余物用水稀释，用2n盐酸水溶液酸化并用3:1二氯甲烷/异丙醇萃取。将有机萃取液干燥(硫酸镁)并减压浓缩得到奶油色固体状所需产物(53.6mg,0.08mmol,69％)。
[2011]
hrms-esi(m/z)[m h] c
34h43
n8o3s2的计算值:675.2894，实测值:675.2890。
[2012]
实施例44:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2013][2014]
步骤a:2-{[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2015]
在氮气氛下将丙酮酸乙酯(2.5ml,17.9mmol,1.18eq)于0℃加入到3-(吗啉-4-基)丙基硫脲(3.1g,15.3mmol,1eq)的乙醇(50ml)悬浮液中并将混合物在室温下搅拌1小时。加入三乙胺(4.5ml,30.5mmol,2eq)并将混合物于85℃加热4小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。加入10％碳酸钾水溶液(150ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取(5x100ml)。将合并的有机萃取液用水(2x150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用19:1二氯甲烷/甲醇(19:1)洗脱得到固体，将其用庚烷(50ml)研制，过滤，用庚烷(50ml)洗涤，真空干燥得到浅棕色固体状所需产物(4g,13.4mmol,88％)。
[2016]
lc/ms(c
13h21
n3o3s)300[m h]

；rt 0.58(lcms-v-b1)
[2017]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(s,1h),6.48(t,1h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),3.75(t,j＝4.7hz,4h),3.42(q,j＝6.0hz,2h),2.54
–
2.43(m,6h),1.83(p,j＝6.4hz,2h),1.39(t,j＝7.1hz,3h)。
[2018]
步骤b:2-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2019]
在氮气氛下将氢化钠(60％分散液；350mg,8.75mmol,1.31eq)于0℃加入到步骤a的产物(2g,6.68mmol,1eq)和3,6-二氯-4-甲基哒嗪(1.25g,7.67mmol,1.15eq)的1,4-二恶烷(30ml)溶液中并将混合物于0℃搅拌1小时，然后于60℃搅拌3小时。将溶液冷却至室温，然后在乙酸乙酯(300ml)和饱和氯化铵水溶液(100ml)之间进行分配。将有机相依次用水(150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用乙酸乙酯洗脱得到棕色油。用庚烷(15ml)研制得到固体，将其通过过滤收集，用庚烷(20ml)洗涤，真空干燥得到浅棕色固体状所需产物(1.5g,3.52mmol,53％)。
[2020]
lc/ms(c
18h24
cln5o3s)426[m h]

；rt 0.96(lcms-v-b1)
[2021]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(s,1h),7.56(d,j＝1.1hz,1h),4.51(t,2h),4.40(q,j＝7.1hz,2h),3.75(t,j＝4.6hz,4h),2.52
–
2.42(m,9h),2.06(p,2h),1.41(t,j＝7.1hz,3h)。
[2022]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}[3-(吗啉-4-基)丙基]氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2023]
在氮气氛下将步骤b的产物(900mg,2.11mmol,1eq)和2-氨基苯并噻唑(350mg,2.33mmol,1.1eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(96.8mg,0.11mmol,0.05eq)和xantphos(122mg,0.21mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中并将混合物搅拌。加入n,n-二异丙基乙胺(1.1ml,6.34mmol,3eq)并将混合物在密封试管中于150℃加热24小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用10:1二氯甲烷/甲醇洗脱得到红色/棕色胶状物。用乙醚(20ml)研磨得到固体，将其通过过滤收集，用乙醚洗涤(2x10ml)，真空干燥得到浅棕色固体状所需产物(875mg,1.62mmol,77％)。
[2024]
lc/ms(c
25h29
n7o3s2)540[m h]

；rt 1.12(lcms-v-b1)
[2025]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.16(br s,1h),7.96(s,1h),7.92(s,1h),7.76(s,1h),7.63
–
7.47(m,1h),7.39(t,1h),7.22(t,j＝7.5hz,1h),4.43(t,j＝7.4hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.59(t,j＝5.0hz,4h),2.48(s,3h),2.43
–
2.33(m,6h),1.99
–
1.85(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[2026]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}[3-(吗啉-4-基)
丙基]氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2027]
向步骤c的产物(300mg,0.56mmol,1eq)的3:1 1,4-二恶烷/水(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(93.3mg,2.22mmol,4eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(5ml)并将混合物用硅藻土过滤，进一步用水(10ml)洗涤。将滤液用乙酸酸化并搅拌15分钟，然后通过过滤收集固体，用水(10ml)洗涤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(180mg,0.35mmol,63％)。
[2028]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
23h24
n7o3s2的计算值:510.1388，实测值:510.1406。
[2029]
实施例45:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(丙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2030][2031]
步骤a:2-(丙基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2032]
在氮气氛下将丙酮酸乙酯(4ml,28.7mmol,1.13eq)于0℃加入到丙基硫脲(3g,25.4mmol,1eq)的乙醇(50ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌1小时。加入三乙胺(7ml,50.8mmol,2eq)并将混合物搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(300ml)和水(150ml)之间进行分配并将有机相依次用水(150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用二氯甲烷洗脱得到浅棕色油状所需产物，其在静置后固化(3.4g,15.9mmol,63％)。
[2033]
lc/ms(c9h
14
n2o2s)215[m h]

；rt 1.04(lcms-v-b1)
[2034]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(s,1h),5.63(s,1h),4.37(q,2h),4.40(q,j＝7.1hz,2h),3.24(q,2h),1.75
–
1.64(m,2h),1.39(t,3h),1.00(t,j＝7.1hz,3h)。
[2035]
步骤b:2-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)(丙基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2036]
在氮气氛下将氢化钠(60％分散液；500mg,12.5mmol,1.25eq)于0℃加入到步骤a的产物(2.15g,10.0mmol,1eq)和3,6-二氯-4-甲基哒嗪(1.75g,10.7mmol,1.07eq)的1,4-二恶烷(30ml)溶液中并将混合物于0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(300ml)和饱和氯化铵水溶液(150ml)之间进行分配并将有机相依次用水(2x 150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用二氯甲烷洗脱得到固体，将其用庚烷(30ml)研制，过滤，用庚烷(15ml)洗涤，真空干燥得到白色固体状所需产物(1.3g,3.81mmol,38％)。
[2037]
lc/ms(c
14h17
cln4o2s)341[m h]

；rt 1.32(lcms-v-b1)
[2038]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(s,1h),7.39(d,1h),4.47
–
4.35(m,4h),2.48(d,j＝1.0hz,3h),1.93
–
1.78(m,2h),1.42(t,j＝7.1hz,3h),1.05(t,j＝7.4hz,3h)。
[2039]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(丙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2040]
在氮气氛下将步骤b的产物(850mg,2.49mmol,1eq)和2-氨基苯并噻唑(425mg,2.83mmol,1.13eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(114mg,0.12mmol,0.05eq)和xantphos(144mg,0.25mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中并将混合物搅拌。加入n,n-二异丙基乙胺(1.3ml,7.48mmol,3eq)并将混合物在密封试管中于150℃加热24小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用39:1二氯甲烷/甲醇洗脱得到深黄色固体，将其用甲醇(15ml)研制，过滤，用甲醇洗涤(15ml)，真空干燥得到黄色固体状所需产物(915mg,2.01mmol,81％)。
[2041]
lc/ms(c
21h22
n6o2s2)455[m h]

；rt 1.44(lcms-v-b1)
[2042]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(br s,1h),7.96(s,1h),7.92(br s,1h),7.73(s,1h),7.59(br s,1h),7.39(t,j＝7.5hz,1h),7.22(t,j＝7.3hz,1h),4.37(dd,j＝9.0,6.3hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),2.48(s,3h),1.74(q,j＝7.5hz,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)。
[2043]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(丙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2044]
向步骤c的产物(250mg,0.55mmol,1eq)的3:1 1,4-二恶烷/水(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(92.3mg,2.2mmol,4eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。加入水(5ml)，将溶液用硅藻土过滤并用水(10ml)洗涤。将滤液用乙酸酸化得到悬浮液，通过过滤收集，用水(10ml)洗涤，真空干燥得到浅黄色固体状所需产物(185mg,0.43mmol,79％)。
[2045]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
19h17
n6o2s2的计算值:425.0860，实测值:425.0867。
[2046]
实施例46:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}[3-(二乙基氨基)丙基]氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2047][2048]
步骤a:2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2049]
将氨(2m的异丙醇溶液；60ml,0.12mol,3.45eq)于0℃加入到3-(二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯(6g,34.8mmol,1eq)的异丙醇(15ml)溶液中并将混合物于0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。将悬浮液真空浓缩，然后用庚烷(50ml)研制，过滤并用庚烷洗涤(2x25ml)。加入乙醇(150ml)和丙酮酸乙酯(5ml,39.8mmol,1.14eq)并将混合物在氮气氛下搅拌1小时。加入三乙胺(10ml,69.7mmol,2eq)并将混合物于85℃加热4小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用19:1二氯甲烷/甲醇洗脱得到深棕色胶状所需产物(3.95g,13.8mmol,40％)。
[2050]
lc/ms(c
13h23
n3o2s)286[m h]

；rt 0.78(lcms-v-b1)
[2051]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(s,1h),7.05(s,1h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),3.42(td,j＝6.2,3.1hz,2h),2.64
–
2.51(m,6h),1.84
–
1.76(m,2h),1.39(t,j＝7.1hz,3h),1.06(t,j＝7.1hz,6h)。
[2052]
步骤b:2-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)[3-(二乙基氨基)丙基]氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2053]
在氮气氛下将氢化钠(60％分散液；700mg,17.5mmol,1.26eq)于0℃加入到步骤a的产物(3.95g,13.8mmol,1eq)和3,6-二氯-4-甲基哒嗪(2.5g,15.3mmol,1.11eq)的1,4-二恶烷(50ml)溶液中并将混合物于0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。将反应液在乙酸乙酯(300ml)和水(150ml)之间进行分配并将有机相依次用水(150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用19:1二氯甲烷/甲醇洗脱得到棕色胶状所需产物(2.3g,5.58mmol,40％)。
[2054]
lc/ms(c
18h26
cln5o2s)412[m h]

；rt 1.00(lcms-v-b1)
[2055]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(s,1h),7.63(d,j＝1.1hz,1h),4.47(q,2h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),2.64
–
2.54(m,6h),2.45(d,j＝0.9hz,3h),1.98(q,2h),1.39(t,j＝7.1hz,3h),1.06(t,j＝7.1hz,6h)。
[2056]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}[3-(二乙基氨基)丙基]氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2057]
在氮气氛下将步骤b的产物(2.1g,5.1mmol,1eq)和2-氨基苯并噻唑(850mg,5.66mmol,1.11eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(233mg,0.25mmol,0.05eq)和xantphos(295mg,0.51mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中并将混合物搅拌。加入n,n-二异丙基乙胺(2.7ml,15.3mmol,3eq)并将混合物在密封试管中于150℃加热24小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用5
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到深黄色胶状物，将其用乙醚(10ml)研制，过滤，用乙醚(10ml)洗涤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(240mg,0.46mmol,9％)。
[2058]
lc/ms(c
25h31
n7o2s2)526[m h]

；rt 1.18(lcms-v-b1)
[2059]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.78(br s,1h),7.88
–
7.67(m,4h),7.44
–
7.34(m,1h),7.26
–
7.18(m,1h),4.49(s,2h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),3.31
–
3.22(m,2h),3.22
–
3.12(m,4h),2.52
–
2.39(m,5h),1.39(t,j＝7.1hz,9h)。
[2060]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}[3-(二乙基氨基)丙基]氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2061]
向步骤c的产物(200mg,0.38mmol,1eq)的3:1 1,4-二恶烷/水(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(63.9mg,1.52mmol,4eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。加入水(5ml)并将混合物用硅藻土过滤，用水(10ml)洗涤。将滤液用乙酸酸化得到固体，将其通过过滤收集，用水(10ml)洗涤，真空干燥得到浅黄色固体状所需产物(105mg,0.21mmol,55％)。
[2062]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
23h26
n7o2s2的计算值:496.1595，实测值:496.1614。
[2063]
实施例47:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2064][2065]
向制备例11c,步骤c的产物(300mg,0.62mmol,1eq)的3:1 1,4-二恶烷/水(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(104mg,2.48mmol,4eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(15ml)并将混合物用乙酸酸化得到固体，将其通过过滤收集，用水(25ml)洗涤，真空干燥得到橙色固体状所需产物(245mg,0.54mmol,87％)。
[2066]
hrms-esi(m/z)[m h] c
20h21
n6o3s2的计算值:457.1111，实测值:457.1119。
[2067]
实施例48:2-[[4,5-二甲基-6-[(4-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸
[2068][2069]
步骤a:n-(6-氯-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-4-甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺
[2070]
向611mg 6-氯-4,5-二甲基-哒嗪-3-胺(3.9mmol,1eq)和884mg 2-溴-4-甲基-1,3-苯并噻唑(3.9mmol,1eq)的13ml 1,4-二恶烷溶液中加入1.5g氢化钠(60w％,37.5mmol,9.6eq)并将混合物在回流下搅拌1小时。冷却后，将反应液倒在冰水上，用2n hcl酸化。将沉淀物滤出，用nahco3溶液洗涤并干燥得到810mg(67％)所需产物。
[2071]
lc-ms-esi(m/z):[m h]
c14h14
cln4s的计算值:305，实测值:305。
[2072]
步骤b:2-[[4,5-二甲基-6-[(4-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[2073]
将600mg步骤a的产物(1.96mmol,1eq)、730mg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(4.24mmol,2.1eq)、78mg pd2(dba)3(0.085mmol,0.04eq)、124mg 4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.21mmol,0.1eq)和2.8ml dipea(8eq)在16ml 1,4-二恶烷中的混合物在微波反应器中于185℃搅拌1.5小时。冷却后，除去挥发物并将中间体粗品通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到328mg(38％)所需产物。
[2074]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.00/10.81(s brs,2h),7.94(s,1h),7.72(brs,1h),7.19(d,1h),7.10(t,1h),4.29(q,2h),2.57(brs,3h),2.39/2.36(s s,6h),1.31(t,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 126.9,122.4,121.7,119.4,60.8,18.4,14.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c20h20
n6o2s2的计算值:441.1167，实测值：441.1165。
[2075]
步骤c:2-[[4,5-二甲基-6-[(4-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸
[2076]
将步骤b的产物、lioh
×
h2o、水和1,4-二恶烷的混合物在回流下搅拌1小时。冷却并浓缩后，加入1n hcl并滤出沉淀物，通过反相制备型色谱纯化得到所需产物。
[2077]
hrms-esi(m/z):[m h]
c18h17
n6o2s2的计算值:413.0854，实测值：413.0855。
[2078]
实施例49:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-羟基丙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2079][2080]
步骤a:2-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)(3-羟基丙基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2081]
在氮气氛下将三溴化硼(1m的二氯甲烷溶液；16ml,16.2mmol,2eq)于-78℃加入到制备例11c,步骤b的产物(3g,8.09mmol,1eq)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将混合物于-78℃搅拌1小时，然后于50℃加热1小时。将悬浮液冷却至室温，然后在二氯甲烷(250ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)之间进行分配。将有机相依次用水(2x 150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用39:1二氯甲烷/甲醇洗脱得到固体，将其用乙醚(15ml)研制，过滤，用乙醚(20ml)洗涤并真空干燥得到橙色固体状所需产物(900mg,2.52mmol,31％)。
[2082]
lc/ms(c
14h17
cln4o3s)357[m h]

；rt 1.15(lcms-v-b1)
[2083]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(s,1h),7.87(dd,j＝18.1,1.1hz,1h),4.71(td,j＝5.4,1.1hz,1h),4.46(t,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.50(q,j＝5.9hz,2h),2.43(dd,j＝2.6,0.9hz,3h),1.89(p,j＝6.5hz,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[2084]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-羟基丙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2085]
在氮气氛下将步骤a的产物(500mg,1.4mmol,1eq)和2-氨基苯并噻唑(240mg,1.6mmol,1.14eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(64.2mg,0.07mmol,0.05eq)和xantphos(81.1mg,0.14mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中并将混合物搅拌。加入n,n-二异丙基乙胺(0.75ml,4.2mmol,3eq)并将混合物在密封试管中于150℃加热24小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用19:1二氯甲烷/甲醇洗脱得到红色/橙色胶状物，将其用乙醚(15ml)研制，过滤，用乙醚洗涤(2x 10ml)真空干燥得到橙色固体状所需产物(490mg,0.94mmol,67％)。
[2086]
lc/ms(c
21h22
n6o3s2)471[m h]

；rt 1.31(lcms-v-b1)
[2087]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(br s,1h),7.98(s,1h),7.92(br s,1h),7.72(s,1h),7.63(br s,1h),7.40(t,j＝7.6hz,1h),7.23(t,1h),4.74(t,j＝5.4hz,1h),4.46
(t,j＝7.1hz,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.54-3.46(m,2h),2.48(s,3h),1.90(p,j＝6.5hz,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[2088]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-羟基丙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2089]
向步骤b的产物(275mg,0.53mmol,1eq)的3:1 1,4-二恶烷/水混合物(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(88.3mg,2.1mmol,4eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。加入水(15ml)并将混合物用硅藻土过滤。将滤液用乙酸酸化得到固体，将其通过过滤收集，用水(30ml)洗涤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(190mg,0.43mmol,82％)。
[2090]
hrms-esi(m/z)[m h] c
19h19
n6o3s2的计算值:443.0955，实测值:443.0996。
[2091]
实施例50:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2092][2093]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[2094]
采用烷基化通用方法，原料使用制备例5g并用制备例6b作为适宜的酚，得到所需产物。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.67(s,1h),7.47(d,1h),7.44(t,1h),7.33(dd,1h),7.25(t,1h),7.22(dd,1h),7.16(t,1h),5.86(s,2h),4.26(q,2h),4.15(t,2h),3.77(s,3h),3.72(t,2h),3.49(brs,2h),3.27(t,2h),2.46(s,3h),2.27(s,6h),2.13(qn,2h),1.29(t,3h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.0,127.2,123.5,123.2,119.2,117.7,115.5,111.9,72.8,68.5,66.7,60.7,48.2,44.0,35.3,31.1,23.2,17.9,17.8,14.6,-0.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c39h49
fn7o4s2si的计算值:790.3035，实测值:790.3023。
[2095]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2096]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的乙酯，得到所需产物。
[2097]
hrms-esi(m/z):[m h]
c31h31
fn7o3s2的计算值:632.1908，实测值:632.1913。
[2098]
实施例51:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2099][2100]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-[3-(苄氧基)丙基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2101]
向烘箱干燥的微波瓶中加入制备例9ma的产物(500mg,1.18mmol,1eq)、2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(284mg,1.65mmol,1.4eq)、碳酸铯(575mg,1.76mmol,1.5eq)、xantphos(68.1mg,0.12mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(53.9mg,0.06mmol,0.05eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入α,α,α-三氟甲苯(20ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于180℃加热1小时。将反应液真空浓缩并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(336mg,0.6mmol,51％)。
[2102]
lc/ms(c
28h28
n6o3s2)561[m h]

；rt 1.53(lcms-v-b1)
[2103]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(br s,1h),7.95(d,1h),7.88(br s,1h),7.40
–
7.33(m,6h),7.32
–
7.26(m,1h),7.20(t,1h),4.51(s,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.54(t,j＝6.2hz,2h),2.96(t,j＝7.8hz,2h),2.39(s,3h),1.76(p,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[2104]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-(3-羟基丙基)-5-甲基哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2105]
向冷却的步骤a的产物(330mg,0.59mmol,1eq)的无水二氯甲烷(15ml)溶液中滴加三氯化硼(1m的二氯甲烷溶液；1.18ml,1.18mmol,2eq)并将混合物搅拌3小时。将反应液冷却至0℃并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。将混合物用二氯甲烷稀释，分离各层。将有机相依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩得到所需产物(301mg,0.64mmol,》100％)，其为与相应的甲酯的混合物，将混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。lc/ms(c
21h22
n6o3s2)471[m h]

；rt 1.295(lcms-v-b1)。
[2106]
步骤c:2-{[4-(3-羟基丙基)-5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2107]
向冷却的步骤b的产物(300mg,0.64mmol,1eq)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(0.12ml,0.7mmol,1.1eq)、n,n-二异丙基乙胺(0.22ml,1.28mmol,2eq)和dmap(3.89mg,0.03mmol,0.05eq)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至0℃并通过加入碳酸氢钠水溶液终止反应。分离各层并将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色固体状所需产物(105mg,0.17mmol,27％)，其为与相应的甲酯的混合物。将混合物不经进一步纯化直接用于
下一步骤。
[2108]
lc/ms(c
27h36
n6o4sis2)601[m h]

；rt 1.59(lcms-v-b1)
[2109]
步骤d:2-{[5-甲基-4-(3-氧代丙基)-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2110]
向烘箱干燥的烧瓶中加入二甲基亚砜(29.6μl,0.42mmol,2.5eq)的二氯甲烷(5ml)溶液并将搅拌的溶液冷却至-78℃。滴加草酰氯溶液(2m；91.5μl,0.18mmol,1.1eq)并将混合物搅拌1小时。滴加步骤c的产物(100mg,0.17mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液并将形成的混合物于-78℃搅拌1小时。加入三乙胺(0.14ml,1mmol,6eq)并将混合物在1小时内升温至0℃。将反应用水(10ml)猝灭，用碳酸氢钠(10ml)稀释并用二氯甲烷萃取(2x50ml)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(50ml)，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色玻璃状所需产物(68mg,0.11mmol,68％)，其为与相应的甲酯的混合物，将混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[2111]
lc/ms(c
27h34
n6o4sis2)599[m h]

；rt 1.62(lcms-v-b1)。
[2112]
步骤e:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2113]
向步骤d的产物(68mg,0.11mmol,1eq)的3:1甲醇/乙酸(8ml)溶液中加入1-甲基哌嗪(25.2μl,0.23mmol,2eq)，然后加入氰基硼氢化钠(14.3mg,0.23mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌40分钟。通过加入1m氢氧化钠水溶液终止反应并将混合物用二氯甲烷萃取(3x 50ml)。将合并的有机萃取液用水洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(5ml)，加入三氟乙酸(1ml)并将混合物搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(20ml)稀释并用1m氢氧化钠水溶液(20ml)洗涤。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
20％7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到橙色玻璃状所需产物(40mg,0.07mmol,64％)，其为与相应的甲酯的混合物，将混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[2114]
lc/ms(c
26h32
n8o2s2)553[m h]

；rt 1.17(lcms-v-b1)。
[2115]
步骤f:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]哒嗪-3-基}氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2116]
向步骤e的产物(40mg,0.07mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入2m氢氧化锂水溶液(0.14ml,0.14mmol,2eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液真空浓缩，然后加入盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液)并将混合物搅拌1小时。将混合物真空浓缩并用乙醚研制，过滤，用乙醚洗涤，真空干燥得到深黄色固体状所需产物(14.4mg,0.03mmol,38％)[二-盐酸盐形式]。
[2117]
hrms-esi(m/z)[m h] c
24h29
n8o2s2的计算值:525.1849，实测值:525.1888。
[2118]
实施例52:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2119][2120]
步骤a:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2121]
向制备例11c的产物(100mg,0.14mmol,1eq)、制备例10a的产物(61.6mg,0.17mmol,1.2eq)和碳酸钾(59.8mg,0.43mmol,3eq)的4:1四氢呋喃/水混合物(5ml)溶液中加入[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(ii)(ii)(10.6mg,0.01mmol,0.1eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于120℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色泡沫状所需产物(89.2mg,0.11mmol,73％)。
[2122]
lc/ms(c
43h58
n8o4sis2)843[m h]

；rt 1.88(lcms-v-b2)
[2123]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(dd,j＝7.7,1.0hz,1h),7.70(d,j＝1.1hz,1h),7.52(s,1h),7.48
–
7.40(m,2h),7.23(ddd,j＝8.3,7.0,1.5hz,1h),5.87(s,2h),4.44(t,j＝7.2hz,2h),4.14(q,j＝7.1hz,2h),3.78(s,2h),3.72(t,2h),3.44(t,j＝6.0hz,2h),3.25(s,3h),2.45(s,3h),2.19(s,3h),2.06
–
1.91(m,5h),1.72
–
1.54(m,12h),1.14(t,j＝7.1hz,3h),0.91(t,2h),-0.13(s,9h)。
[2124]
步骤b:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2125]
将步骤a的产物(89mg,0.11mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液在冰浴中冷却并加入三氟乙酸(0.5ml,6.71mmol,64eq)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(63.2mg,0.09mmol,84％)。
[2126]
lc/ms(c
37h44
n8o3s2)713[m h]

；rt 1.48(lcms-v-b1)
[2127]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.10(br s,1h),7.93(br s,1h),7.71(br s s,2h),7.54(s,1h),7.38(t,1h),7.25
–
7.16(m,1h),4.44(t,j＝7.2hz,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.79(s,2h),3.46(t,j＝6.0hz,2h),3.26(s,3h),2.48(s,3h),2.20(s,3h),2.07
–
1.97(m,5h),1.72-1.56(m,12h),1.16(t,j＝7.1hz,3h)。
[2128]
步骤c:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并
噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2129]
向步骤b的产物(63mg,0.09mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(18.5mg,0.44mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。将残余物用水研磨并通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(11.5mg,0.02mmol,19％)[锂盐形式]。
[2130]
hrms-esi(m/z)[m h] c
35h41
n8o3s2的计算值:685.2738，实测值:685.2753。
[2131]
实施例53:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-环丙基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2132][2133]
步骤a:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-[(5-环丙基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2134]
向制备例11d的产物(149mg,0.23mmol,1eq)、制备例10a的产物(96.3mg,0.27mmol,1.2eq)和碳酸钾(93.4mg,0.68mmol,3eq)在5:2四氢呋喃/水(7ml)中的混合物中加入[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(ii)(ii)(16.5mg,0.02mmol,0.1eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后在微波照射下于120℃加热1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色泡沫状所需产物(130mg,0.16mmol,71％)。
[2135]
lc/ms(c
42h54
n8o3sis2)811[m h]

；rt 1.64(lcms-v-b1)
[2136]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.81(dd,j＝7.6,1.0hz,1h),7.52(s,1h),7.49
–
7.40(m,2h),7.23(ddd,j＝8.3,7.0,1.4hz,1h),7.10(s,1h),5.88(s,2h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),3.80(s,3h),3.79(s,2h),3.70(t,2h),2.72
–
2.62(m,1h),2.18(s,3h),2.01
–
1.92(m,3h),1.71
–
1.54(m,12h),1.21
–
1.13(m,5h),1.12
–
1.07(m,2h),0.90(t,3h),-0.13(s,9h)。
[2137]
步骤b:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-环丙基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2138]
将三氟乙酸(1ml,13.4mmol,78.9eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(138mg,0.17mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中并将混合物搅拌18小时。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(104mg,0.15mmol,90％)。
[2139]
lc/ms(c
36h40
n8o2s2)681[m h]

；rt 1.45(lcms-v-b1)
[2140]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.16(br s,1h),7.76(br s,2h),7.51(s,1h),7.41
–
7.33(m,1h),7.24
–
7.14(m,2h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.81(s,3h),3.78(s,2h),2.18(s,3h),2.00
–
1.92(m,3h),1.72
–
1.53(m,12h),1.20
–
1.12(m,5h),1.07
–
1.00(m,2h)。
[2141]
步骤c:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-环丙基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2142]
向步骤b的产物(104mg,0.15mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(32mg,0.76mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。将形成的固体用水研磨，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(83.5mg,0.13mmol,84％)[锂盐形式]。
[2143]
hrms-esi(m/z)[m h] c
34h37
n8o2s2的计算值:653.2475，实测值:653.2475。
[2144]
实施例54:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2145][2146]
步骤a:5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2147]
在氮气氛下将四(三苯基膦)钯(0)(140.6mg,0.12mmol,0.1eq)加入到搅拌中的制备例11c的产物(844mg,1.22mmol,1eq)、炔丙醇(0.28ml,4.86mmol,4eq)、三乙胺(1.02ml,7.3mmol,6eq)和碘化亚铜(i)(46.4mg,0.24mmol,0.2eq)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(671mg,1mmol,83％)。
[2148]
lc/ms(c
31h40
n6o5sis2)669[m h]

；rt 1.43(lcms-v-b1)
[2149]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(d,1h),7.73(s,1h),7.50-7.41(m,2h),7.26(ddd,j＝8.3,7.0,1.5hz,1h),5.88(s,2h),4.45(t,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),4.17(d,j＝6.1hz,2h),3.72(t,2h),3.42(t,j＝5.9hz,2h),3.22(s,3h),2.47(s,3h),1.98(p,j＝6.7hz,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)。
[2150]
步骤b:5-(3-羟基丙基)-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻
唑-4-甲酸乙酯
[2151]
在氮气氛下将步骤a的产物(671mg,1mmol,1eq)的1:1乙酸乙酯/甲醇(30ml)悬浮液加入到含氧化铂(iv)(0.02g,0.1mmol,0.1eq)的烧瓶中。将混合物抽真空并用氮气回填(3次)，然后抽真空并置于氢气氛下。将混合物摇晃3.5小时，然后用硅藻土过滤(10g)并用甲醇洗涤。真空除去溶剂并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(431mg,0.64mmol,64％)。
[2152]
lc/ms(c
31h44
n6o5sis2)673[m h]

；rt 1.43(lcms-v-b1)
[2153]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(d,1h),7.66(s,1h),7.49
–
7.40(m,2h),7.28
–
7.22(m,1h),5.87(s,2h),4.39(t,j＝7.2hz,2h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),3.72(t,2h),3.48(q,2h),3.42(t,2h),3.24(s,3h),3.12(t,2h),2.46(s,3h),1.96(p,j＝6.2hz,2h),1.80(p,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)。
[2154]
步骤c:5-(3-碘丙基)-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2155]
向步骤b的产物(431mg,0.64mmol,1eq)的4:1乙醚/乙腈(25ml)溶液中加入咪唑(65.4mg,0.96mmol,1.5eq)、三苯基膦(252mg,0.96mmol,1.5eq)和碘(244mg,0.96mmol,1.5eq)并将混合物搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用10％硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12gredisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(378mg,0.48mmol,75％)。
[2156]
lc/ms(c
31h43
in6o4sis2)783[m h]

；rt 1.78(lcms-v-b1)
[2157]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(d,1h),7.67(s,1h),7.49
–
7.40(m,2h),7.25(ddd,j＝8.2,6.9,1.6hz,1h),5.87(s,2h),4.38(t,j＝7.2hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.72(t,2h),3.42(t,j＝6.0hz,2h),3.33(t,2h),3.23(s,3h),3.21
–
3.14(m,2h),2.46(s,3h),2.14(p,j＝6.9hz,2h),1.97(p,j＝6.2hz,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)。
[2158]
步骤d:5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2159]
将氢化钠(60％的矿物油分散液；38.6mg,0.96mmol,2eq)加入到制备例6b的产物(103mg,0.53mmol,1.1eq)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中。10分钟后将反应液冷却至0℃并加入步骤c的产物(378mg,0.48mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液。将混合物升温至室温并搅拌5小时。用水终止反应，用2n盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取(x2)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色泡沫状所需产物(115mg,0.14mmol,28％)。
[2160]
lc/ms(c
42h54
fn7o5sis2)848[m h]

；rt 1.43(lcms-v-b1)
[2161]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(dd,j＝7.5,1.1hz,1h),7.67(s,1h),7.49
–
7.41
(m,2h),7.39
–
7.34(m,1h),7.28
–
7.23(m,2h),7.19(t,j＝8.6hz,1h),5.86(s,2h),4.38(t,j＝7.3hz,2h),4.24(q,j＝7.1hz,2h),4.16(t,j＝6.1hz,2h),3.72(t,j＝8.0hz,2h),3.41(t,j＝5.9hz,2h),3.33(s,2h),3.31
–
3.25(m,2h),3.24(s,3h),2.35(s,2h),2.48
–
2.41(m,9h),2.13(p,2h),1.97(p,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h),0.92(t,2h),-0.12(s,9h)。
[2162]
步骤e:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2163]
将三氟乙酸(1ml,13.4mmol,99eq)加入到搅拌中的步骤d的产物(115mg,0.14mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中并将混合物搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(32.2mg,0.04mmol,33％)。
[2164]
lc/ms(c
36h40
fn7o4s2)718[m h]

；rt 1.32(lcms-v-b1)
[2165]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(d,j＝7.6hz,1h),7.67(s,1h),7.54(d,j＝8.2hz,1h),7.44
–
7.37(m,1h),7.31(dd,1h),7.26
–
7.12(m,3h),4.39(t,j＝7.2hz,2h),4.26(q,j＝7.0hz,2h),4.16(t,j＝6.1hz,2h),3.43(t,j＝6.0hz,2h),3.40(s,2h),3.31
–
3.26(m,2h),3.25(s,3h),2.47(s,3h),2.21(s,6h),2.17
–
2.10(m,2h),1.97(p,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[2166]
步骤f:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2167]
向步骤e的产物(32.2mg,0.04mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(9.41mg,0.22mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。将残余物用水研制，然后离心并倾析溶剂。将甲苯加入到残余固体中并将混合物超声处理，离心并倾析溶剂。真空干燥得到黄色固体状所需产物(29.6mg,0.04mmol,96％)[锂盐形式]。
[2168]
hrms-esi(m/z)[m h] c
34h37
fn7o4s2的计算值:690.2327，实测值:690.2318。
[2169]
实施例55:2-[[6-[(4-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸
[2170][2171]
步骤a:n-(6-氯-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-4-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺
[2172]
向158mg 6-氯-4,5-二甲基-哒嗪-3-胺(1mmol,1eq)和232mg 2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑(1mmol,1eq)的8ml 1,4-二恶烷溶液中加入160mg氢化钠(60w％,4mmol,4eq)并将混合物在回流下搅拌1小时。冷却后，将反应用水猝灭并将混合物用etoac萃取。将合并的干燥的有机相浓缩得到311mg(101％)所需产物。
[2173]
lc-ms-esi(m/z):[m h]
c13h11
clfn4s的计算值:309，实测值:309。
[2174]
步骤b:2-[[6-[(4-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[2175]
将300mg步骤a的产物(0.97mmol,1eq)、167mg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(0.97mmol,1eq)、33mg pd2(dba)3(0.036mmol,0.04eq)、53mg 4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.092mmol,0.1eq)和0.23ml dipea(2eq)在8ml 1,4-二恶烷中的混合物在微波反应器中于160℃搅拌0.75小时。冷却后，将粗产物通过反相制备型色谱纯化得到110mg(26％)所需产物。
[2176]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 11.17(s,1h),11.05(s,1h),7.96(s,1h),7.81(m,1h),7.24(m,1h),7.22(m,1h),4.29(q,2h),2.39/2.37(s s,6h),1.31(t,3h)。
[2177]
步骤c:2-[[6-[(4-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸
[2178]
将步骤b的产物、lioh
×
h2o、水和1,4-二恶烷的混合物在回流下搅拌9小时。冷却并浓缩后加入1n hcl，将沉淀物滤出得到所需产物。
[2179]
hrms-esi(m/z):[m h]
c17h14
fn6o2s2的计算值:417.0604，实测值：417.0595。
[2180]
实施例56:5-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)噻吩-2-甲酸
[2181][2182]
步骤a:n-[(叔丁氧基)羰基]-n-(6-氯-4-甲基哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[2183]
向二碳酸二叔丁酯(5.7g,26.1mmol,3eq)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺(1.25g,8.71mmol,1eq)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(53.2mg,0.44mmol,0.05eq)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用2:3乙酸乙酯/庚烷洗脱得到黄色固体。用庚烷(15ml)研制得到固体，将其通过过滤收集，用庚烷洗涤(2x15ml)，真空干燥得到浅黄色固体状所需产物(1.85g,5.38mmol,62％)。
[2184]
lc/ms(c
15h22
cln3o4)188[m-boc-tbu 3h]

；rt 1.28(lcms-v-b1)
[2185]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(d,1h),2.27(d,3h),1.40(s,9h)。
[2186]
步骤b:5-[(6-{二[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-甲基哒嗪-3-基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯
[2187]
在氮气氛下将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(107mg,0.12mmol,0.05eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(800mg,2.33mmol,1eq)、5-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(439mg,2.79mmol,1.2eq)、n,n-二异丙基乙胺(1.16ml,6.98mmol,3eq)和xantphos(135mg,0.23mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到产物，将其用乙醚研制并通过过滤收集固体得到米色固体状所
需产物(442mg,0.95mmol,41％)。
[2188]
lc/ms(c
21h28
n4o6s)465[m h]

；rt 1.10(lcms-v-b1)
[2189]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.22(s,1h),7.64(d,j＝4.2hz,1h),7.17(s,1h),6.74(d,j＝4.3hz,1h),3.78(s,3h),2.17(s,3h),1.39(s,18h)。
[2190]
步骤c:5-[(6-{二[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-甲基哒嗪-3-基)(甲基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯
[2191]
将氢化钠(60％分散液；60.9mg,1.52mmol,1.6eq)加入到搅拌中的步骤b的产物(442mg,0.95mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。15分钟后，加入碘甲烷(0.12ml,1.9mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(x2)，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(295mg,0.62mmol,65％)。
[2192]
lc/ms(c
22h30
n4o6s)479[m h] ；rt 1.23(lcms-v-b1)
[2193]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73(s,1h),7.69(d,1h),6.92(d,j＝4.4hz,1h),3.79(s,3h),3.66(s,3h),2.22(d,j＝0.9hz,3h),1.40(s,18h)。
[2194]
步骤d:5-[(6-氨基-5-甲基哒嗪-3-基)(甲基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯
[2195]
将步骤c的产物(343mg,0.72mmol,1eq)的二氯甲烷(8ml)溶液在冰浴中冷却，然后加入三氟乙酸(2ml,26.8mmol,37eq)。将混合物升温至室温并搅拌18小时。真空除去溶剂然后将残余物溶于甲醇并上样至甲醇处理的scx-2短柱上(5g)。将短柱用甲醇洗涤，然后用3.5n甲醇氨洗脱。真空除去溶剂，将形成的固体用乙醚研制并过滤得到奶油色固体状所需产物(142mg,0.51mmol,71％)。
[2196]
lc/ms(c
12h14
n4o2s)279[m h]

；rt 0.67(lcms-v-b1)
[2197]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59(d,j＝4.4hz,1h),7.35(s,1h),6.58(d,j＝4.4hz,1h),6.00(s,2h),3.75(s,3h),3.50(s,3h),2.16(s,3h)。
[2198]
步骤e:5-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯
[2199]
在氮气氛下将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(23.4mg,0.03mmol,0.05eq)加入到搅拌中的步骤d的产物(142mg,0.51mmol,1eq)、2-溴-1,3-苯并噻唑(131mg,0.61mmol,1.2eq)、n,n-二异丙基乙胺(0.25ml,1.53mmol,3eq)和xantphos(29.5mg,0.05mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中并将混合物于100℃加热18小时。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
6％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色固体状所需产物(158mg,0.38mmol,75％)。
[2200]
lc/ms(c
19h17
n5o2s2)412[m h]

；rt 1.18(lcms-v-b1)
[2201]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(br s,1h),8.01(br s,1h),7.70
–
7.63(m,3h),7.43
–
7.35(m,1h),7.27
–
7.17(m,1h),6.80(d,j＝4.4hz,1h),3.81(s,3h),3.63(s,3h),2.46(s,3h)。
[2202]
步骤f:5-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)噻吩-2-甲酸
[2203]
向步骤e的产物(158mg,0.38mmol,1eq)的1,4-二恶烷(10ml)悬浮液中加入一水合
氢氧化锂(161mg,3.84mmol,10eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温并将形成的悬浮液离心，倾析，真空干燥得到黄色固体状所需产物(90.5mg,0.23mmol,59％)。
[2204]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
18h14
n5o2s2的计算值:396.0594，实测值:396.0576。
[2205]
实施例57:2-[[6-[(5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸
[2206][2207]
步骤a:n-(6-氯-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-胺
[2208]
向158mg 6-氯-4,5-二甲基-哒嗪-3-胺(1mmol,1eq)和250mg 2-溴-5,6-二氟-1,3-苯并噻唑(1mmol,1eq)的8ml 1,4-二恶烷溶液中加入160mg氢化钠(60w％,4mmol,4eq)并将混合物在回流下搅拌1小时。冷却后，将反应用水猝灭并将混合物用etoac萃取。将合并的有机相干燥并浓缩得到300mg(92％)所需产物。
[2209]
lc-ms-esi(m/z):[m h]
c13h10
clf2n4s的计算值:327，实测值:327。
[2210]
步骤b:2-[[6-[(5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[2211]
将300mg步骤a的产物(0.9mmol,1eq)、155mg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(0.9mmol,1eq)、33mg pd2(dba)3(0.036mmol,0.04eq)、53mg 4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.092mmol,0.1eq)和0.23ml dipea(2eq)在8ml 1,4-二恶烷中的混合物在微波反应器中于200℃搅拌1小时。冷却后，将粗产物通过反相制备型色谱纯化得到110mg(26％)所需产物。
[2212]
lc-ms-esi(m/z):[m h]
c19h17
f2n6o2s2的计算值:463，实测值:463。
[2213]
步骤c:2-[[6-[(5,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸
[2214]
将步骤b的产物、lioh
×
h2o、水和1,4-二恶烷的混合物在回流下搅拌9小时。冷却后，将粗产物通过反相制备型色谱纯化得到所需产物。
[2215]
hrms-esi(m/z):[m h]
c17h13
f2n6o2s2的计算值:435.0509，实测值：435.0506。
[2216]
实施例58:2-[[6-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸
[2217][2218]
步骤a:n-(6-氯-4,5-二甲基-哒嗪-3-基)-5-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺
[2219]
向158mg 6-氯-4,5-二甲基-哒嗪-3-胺(1mmol,1eq)和348mg 2-溴-5-氟-1,3-苯并噻唑(1.5mmol,1.5eq)的20ml 1,4-二恶烷溶液中加入160mg氢化钠(60w％,4mmol,4eq)并将混合物在回流下搅拌1小时。冷却后，用2ml etoh终止反应，浓缩并用20ml水处理。将沉淀滤出得到300mg(97％)所需产物。
[2220]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.81(dd,1h),7.29(dd,1h),7.00(td,1h),2.34(s,3h),2.29(s,3h)；
13
c nmr(125mhz dmso-d6)δppm 162.2,161.9,154.1,152.0,145.5,137.4,131.1,125.8,123.3,110.6,103.5,15.7,13.3；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c13h11
clfn4s的计算值:309.8，实测值：309和[m-h]-。
[2221]
步骤b:2-[[6-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[2222]
将300mg步骤a的产物(0.97mmol,1eq)、167mg 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(0.97mmol,1eq)、36mg pd2(dba)3(0.039mmol,0.04eq)、56mg 4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.097mmol,0.1eq)和0.34ml dipea(2eq)在10ml 1,4-二恶烷中的混合物在微波反应器中于200℃搅拌1小时。冷却后，将粗产物通过反相制备型色谱纯化得到150mg(35％)所需产物。lc-ms-esi(m/z):[m h]
c19h18
fn6o2s2的计算值:445.5，实测值：445和443[m-h]-。
[2223]
步骤c:2-[[6-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4,5-二甲基-哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸
[2224]
将150mg步骤b的产物(0.338mmol,1eq)、28mg lioh
×
h2o(0.67mmol,2eq)和10滴水在10ml 1,4-二恶烷中的混合物在回流下搅拌3小时。冷却并浓缩后，将粗产物通过反相制备型色谱纯化得到112mg(79％)所需产物。
[2225]
hrms-esi(m/z):[m h] c
17h14
fn6o2s2的计算值:417.0604，实测值：417.0598。
[2226]
实施例59:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2227][2228]
步骤a:5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅
烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2229]
将氢化钠(60％的矿物油分散液；19.5mg,0.49mmol,2eq)加入到2-氟苯酚(0.03ml,0.29mmol,1.2eq)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中。15分钟后将反应液冷却至0℃并加入制备例5g的产物(177mg,0.24mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液。将混合物升温至室温并搅拌18小时。通过添加水猝灭反应，用2n盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取(x2)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到米色泡沫状所需产物(144mg,0.2mmol,83％)。
[2230]
lc/ms(c
34h41
fn6o4sis2)709[m h]

；rt 1.62(lcms-v-b1)
[2231]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(dd,j＝7.6,1.0hz,1h),7.67(d,j＝1.1hz,1h),7.49
–
7.40(m,2h),7.28
–
7.08(m,4h),6.96
–
6.89(m,1h),5.86(s,2h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),4.13(t,j＝6.2hz,2h),3.77(s,3h),3.72(t,2h),3.31
–
3.25(m,2h),2.45(d,j＝1.0hz,3h),2.17
–
2.08(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h),0.92(t,2h),-0.12(s,9h)。
[2232]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2233]
将三氟乙酸(1ml,13.4mmol,66eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(144mg,0.2mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(71mg,0.12mmol,61％)。
[2234]
lc/ms(c
28h27
fn6o3s2)579[m h]

；rt 1.37(lcms-v-b1)
[2235]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(br s,1h),7.92(s,1h),7.69(s,1h),7.61(br s,1h),7.40(t,j＝7.6hz,1h),7.32
–
7.08(m,4h),6.98
–
6.90(m,1h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),4.13(t,j＝6.2hz,2h),3.77(s,3h),3.34
–
3.24(m,2h),2.47(s,3h),2.14(p,j＝6.2hz,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[2236]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2237]
向步骤b的产物(71mg,0.12mmol,1eq)的1,4-二恶烷溶液(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(25.7mg,0.61mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩。将残余物用水研制并通过过滤收集固体。将固体进一步用乙醚研制，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(49mg,0.09mmol,73％)[锂盐形式]。
[2238]
hrms-esi(m/z)[m h] c
26h24
fn6o3s2的计算值:551.1330，实测值:551.1335。
[2239]
实施例60:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2240][2241]
步骤a:5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2242]
在氮气氛下将四(三苯基膦)钯(0)(36.4mg,0.04mmol,0.1eq)加入到搅拌中的制备例11b的产物(200mg,0.31mmol,1eq)、甲基炔丙基醚(0.06ml,0.76mmol,2.4eq)、三乙胺(0.26ml,1.88mmol,6eq)和碘化亚铜(i)(12mg,0.06mmol,0.2eq)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(78mg,0.12mmol,40％)。
[2243]
lc/ms(c
29h36
n6o4sis2)625[m h]

；rt 1.56(lcms-v-b1)
[2244]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(d,j＝7.7hz,1h),7.74(s,1h),7.51
–
7.41(m,2h),7.26(td,j＝7.6,1.5hz,1h),5.87(s,2h),4.43(s,2h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.82(s,3h),3.72(t,j＝8.0hz,2h),3.38(s,3h),2.47(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.91(dd,j＝10.7,5.4hz,2h),0.00(s,9h)。
[2245]
步骤b:5-(3-甲氧基丙基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2246]
在氮气氛下将步骤a的产物(78mg,0.12mmol,1eq)的1:1乙酸乙酯/甲醇(8ml)悬浮液加入到含氧化铂(iv)(2.83mg,0.01mmol,0.1eq)的烧瓶中。将容器抽真空并回填氮气(x3)，然后抽真空并置于氢气氛下摇晃过夜。将混合物用硅藻土过滤(2.5g)，用甲醇洗脱，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到白色泡沫状所需产物(56.1mg,0.09mmol,71％)。
[2247]
lc/ms(c
29h40
n6o4sis2)629[m h]

；rt 1.54(lcms-v-b1)
[2248]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(dd,j＝7.7,1.0hz,1h),7.66(d,j＝1.1hz,1h),7.49
–
7.41(m,2h),7.25(ddd,j＝8.4,6.9,1.6hz,1h),5.86(s,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,3h),3.72(t,2h),3.38(t,j＝6.3hz,2h),3.26(s,3h),3.189
–
3.09(m,2h),2.46(d,j＝1.1hz,3h),1.86(p,1h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.87(m,2h),0.00(s,9h)。
[2249]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2250]
将三氟乙酸(1ml,13.4mmol,150eq)加入到搅拌中的步骤b的产物(56mg,0.09mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
6％甲醇的二
氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(40mg,0.08mmol,90％)。
[2251]
lc/ms(c
23h26
n6o3s2)499[m h]

；rt 1.25(lcms-v-b1)
[2252]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.11(br s,1h),7.93(br s,1h),7.69(s,1h),7.58(br s,1h),7.39(t,j＝7.5hz,1h),7.22(t,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,3h),3.39(t,j＝6.3hz,2h),3.27(s,3h),3.18
–
3.10(m,2h),2.47(s,3h),1.94
–
1.82(m,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)。
[2253]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2254]
向步骤c的产物(40mg,0.08mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(16.8mg,0.4mmol,5eq)并将混合物加热回流5小时。将反应液冷却至室温，真空浓缩，用水研制并通过过滤收集固体。将固体悬浮于1,4-二恶烷(4ml)，然后加入盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；0.5ml)。将悬浮液在室温下搅拌2小时，然后离心并通过倾析除去溶剂。将固体用1,4-二恶烷洗涤(2x2ml)，然后再次离心并通过倾析除去溶剂。最后将固体用水研磨，过滤，真空干燥得到米白色固体状所需产物(28.4mg,0.06mmol,75％)[盐酸盐的形式]。hrms-esi(m/z)[m h] c
21h23
n6o3s2的计算值:471.1268，实测值:471.1271。
[2255]
实施例61:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(环己基氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2256][2257]
步骤a:5-[3-(环己基氧基)丙-1-炔-1-基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2258]
在氮气氛下将四(三苯基膦)钯(0)(36.4mg,0.04mmol,0.1eq)加入到搅拌中的制备例11b的产物(200mg,0.31mmol,1eq)、(丙-2-炔-1-基氧基)环己烷(120mg,0.86mmol,2.76eq)、三乙胺(0.26ml,1.88mmol,6eq)和碘化亚铜(i)(12mg,0.06mmol,0.2eq)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(x2)，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(50mg,0.07mmol,23％)。
[2259]
lc/ms(c
34h44
n6o4sis2)693[m h]

；rt 1.66(lcms-v-b1)
[2260]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(d,j＝7.7hz,1h),7.75(d,j＝1.1hz,1h),7.52
–
7.39(m,2h),7.25(td,j＝7.5,1.4hz,1h),5.88(s,2h),4.48(s,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.82(s,3h),3.72(t,2h),3.57
–
3.49(m,1h),2.48(d,j＝1.0hz,3h),1.95
–
1.86(m,2h),1.73
–
1.65(m,2h),1.55
–
1.46(m,2h),1.32(t,3h),1.32
–
1.22(m,4h),0.92(dd,j＝8.5,7.5hz,2h),0.00(s,9h)。
[2261]
步骤b:5-[3-(环己基氧基)丙基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2262]
在氮气氛下将步骤a的产物(50mg,0.07mmol,1eq)的1:1乙酸乙酯/甲醇(6ml)悬浮液加入到含氧化铂(iv)(21.6mg,0.01mmol,0.1eq)的烧瓶中。将容器抽真空并回填氮气(x3)，然后抽真空并置于氢气氛下摇晃18小时。将反应液用硅藻土过滤(2.5g)，用乙酸乙酯和甲醇洗脱，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色玻璃状所需产物(42.2mg,0.06mmol,84％)。
[2263]
lc/ms(c
34h48
n6o4sis2)697[m h]

；rt 1.71(lcms-v-b1)
[2264]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,j＝7.5hz,1h),7.67(d,j＝1.1hz,1h),7.50
–
7.41(m,2h),7.28
–
7.23(m,1h),5.87(s,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,3h),3.72(t,2h),3.45(t,j＝6.1hz,2h),3.27
–
3.20(m,1h),3.18
–
3.11(m,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),1.90
–
1.79(m,4h),1.72
–
1.62(m,2h),1.51
–
1.42(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),1.28
–
1.17(m,5h),0.96
–
0.89(m,2h),0.00(s,9h)。
[2265]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(环己基氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2266]
将三氟乙酸(0.6ml,8.06mmol,134eq)加入到搅拌中的步骤b的产物(42mg,0.06mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(19.6mg,0.03mmol,57％)。
[2267]
lc/ms(c
28h34
n6o3s2)567[m h]

；rt 1.43(lcms-v-b1)
[2268]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.085(br s,1h),7.90(s,1h),7.68(s,1h),7.60(br s,1h),7.38(t,1h),7.22(t,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,3h),3.46(t,j＝6.2hz,2h),3.28
–
3.20(m,1h),3.15(t,2h),2.47(s,3h),1.92
–
1.81(m,4h),1.73
–
1.62(m,2h),1.52
–
1.43(m,2h),1.32(t,3h),1.29-1.15(m,4h)。
[2269]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(环己基氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2270]
向步骤c的产物(19.6mg,0.03mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(7.26mg,0.17mmol,5eq)并将混合物于100℃加热6.5小时，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物用水研磨，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(11mg,0.02mmol,59％)[锂盐形式]。
[2271]
hrms-esi(m/z)[m h] c
26h31
n6o3s2的计算值:539.1894，实测值:539.1895。
[2272]
实施例62:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-环丙基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2273][2274]
步骤a:2-[(5-环丙基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2275]
在氮气氛下将四(三苯基膦)钯(0)(422mg,0.36mmol,0.1eq)加入到搅拌中的制备例11d的产物(2.42g,3.65mmol,1eq)、炔丙醇(0.86ml,14.6mmol,4eq)、三乙胺(3.04ml,21.9mmol,6eq)和碘化亚铜(i)(139mg,0.72mmol,0.2eq)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(0.91g,1.43mmol,39％)。
[2276]
lc/ms(c
30h36
n6o4sis2)637[m h]

；rt 1.44(lcms-v-b1)
[2277]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.18(br s,1h),7.87(d,1h),7.50-7.40(m,2h),7.26(td,1h),7.11(s,1h),6.00(d,j＝10.2hz,2h),5.88(s,2h),5.43(t,1h),4.39(d,j＝5.9,0.8hz,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.82(s,3h),3.75-3.67(m,2h),2.72-2.62(m,1h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),1.22
–
1.12(m,2h),1.12
–
1.06(m,2h),0.94
–
0.85(m,2h),0.00(s,9h)。
[2278]
步骤b:2-[(5-环丙基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-5-(3-羟基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2279]
在氮气氛下将步骤a的产物(913mg,1.43mmol,1eq)的1:1乙酸乙酯/甲醇(40ml)悬浮液加入到含氧化铂(iv)(32.6mg,0.14mmol,0.1eq)的烧瓶中。将容器抽真空并用氮气回填(3次)，然后抽真空并置于氢气氛下摇晃3.5小时。将反应液用硅藻土过滤(10g)，用甲醇洗脱，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色泡沫状所需产物(762mg,1.19mmol,83％)。
[2280]
lc/ms(c
30h40
n6o4sis2)641[m h]

；rt 1.44(lcms-v-b1)
[2281]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(dd,j＝7.5,1.0hz,1h),7.49
–
7.39(m,2h),7.28
–
7.22(m,1h),7.07(s,1h),5.87(s,2h),4.56(t,j＝5.1,3.1hz,1h),4.28(q,j＝7.1hz,3h),3.76(s,3h),3.75
–
3.66(m,2h),3.48(q,2h),3.17
–
3.07(m,2h),2.71
–
2.62(m,1h),1.79(p,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),1.19
–
1.12(m,2h),1.11
–
1.04(m,2h),0.94
–
0.86(m,2h),0.00(s,9h)。
[2282]
步骤c:2-[(5-环丙基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二
氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-5-(3-碘丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2283]
向步骤b的产物(762mg,1.19mmol,1eq)的10:3乙醚/乙腈(26ml)溶液中加入咪唑(122mg,1.78mmol,1.5eq)、三苯基膦(468mg,1.78mmol,1.5eq)和碘(453mg,1.78mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色泡沫状所需产物(613mg,0.82mmol,69％)。
[2284]
lc/ms(c
30h39
in6o3sis2)751[m h]

；rt 1.62(lcms-v-b1)
[2285]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(dd,j＝7.7,1.0hz,1h),7.49
–
7.38(m,2h),7.25(ddd,j＝8.2,7.0,1.5hz,1h),7.07(s,1h),5.88(s,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.75(s,3h),3.74
–
3.65(m,2h),3.38
–
3.29(m,2h),3.17(t,j＝6.8hz,2h),2.70
–
2.60(m,1h),2.14(p,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),1.20
–
1.11(m,2h),1.10
–
1.04(m,2h),0.95
–
0.85(m,2h),0.00(s,9h)。
[2286]
步骤d:2-[(5-环丙基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2287]
将氢化钠(60％的矿物油分散液；65.3mg,1.63mmol,2eq)加入到制备例6b的产物(189mg,0.98mmol,1.2eq)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。10分钟后将反应液冷却至0℃并加入步骤c的产物(613mg,0.82mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。将混合物升温至室温并搅拌3.5小时。通过添加水猝灭反应，用2n盐酸水溶液酸化并用二氯甲烷萃取(x2)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体，将其进一步通过制备型hplc纯化(hplc-v-a1方法)得到米白色固体状所需产物(283mg,0.35mmol,43％)。
[2288]
lc/ms(c
41h50
fn7o4sis2)816[m h]

；rt 1.41(lcms-v-b1)
[2289]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35(s,1h),7.82(d,1h),7.48
–
7.39(m,2h),7.33
–
7.11(m,3h),7.06(s,1h),5.86(s,2h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),4.13(t,j＝6.2hz,2h),3.75(s,3h),3.70(t,2h),3.37(s,2h),3.25(t,j＝7.6hz,2h),2.69
–
2.59(m,1h),2.19(s,6h),2.10(p,j＝6.3hz,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),1.19
–
1.11(m,2h),1.10
–
1.02(m,2h),0.89(dd,j＝8.7,7.4hz,2h),0.00(s,9h)。
[2290]
步骤e:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-环丙基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2291]
将三氟乙酸(4ml,53.7mmol,155eq)加入到搅拌中的步骤d的产物(283mg,0.35mmol,1eq)的二氯甲烷(10ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(56.5mg,0.08mmol,24％)。
[2292]
lc/ms(c
35h36
fn7o3s2)686[m h]

；rt 1.12(lcms-v-b1)
[2293]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.71(br s,1h),7.89(d,1h),7.50(d,j＝8.0hz,1h),7.39(ddd,j＝8.2,7.3,1.3hz,1h),7.31(dd,j＝12.0,2.0hz,1h),7.27
–
7.10(m,4h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),4.15(t,j＝6.2hz,2h),3.77(s,3h),3.40(s,2h),3.30
–
3.24(m,2h),2.49
–
2.45(m,1h),2.21(s,6h),2.13(p,j＝6.3hz,2h),1.30(t,j＝7.1hz,2h),1.20
–
1.10(m,2h),1.06
–
0.99(m,2h)。
[2294]
步骤f:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-环丙基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2295]
向步骤e的产物(56.5mg,0.08mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(17.3mg,0.41mmol,5eq)并将混合物于100℃加热6.5小时。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。将残余物用水研磨，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(46.5mg,0.07mmol,86％)[锂盐形式]。
[2296]
hrms-esi(m/z)[m h] c
33h33
fn7o3s2的计算值:658.2065，实测值:658.2070。
[2297]
实施例63:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2298][2299]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2300]
在氮气氛下将四(三苯基膦)钯(0)(85.2mg,0.08mmol,0.1eq)加入到搅拌中的制备例11b的产物(469mg,0.74mmol,1eq)、苯基炔丙基醚(0.38ml,2.96mmol,4eq)、三乙胺(0.62ml,4.42mmol,6eq)和碘化亚铜(i)(28.1mg,0.14mmol,0.2eq)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液中并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色泡沫状所需产物(296mg,0.43mmol,58％)。
[2301]
lc/ms(c
34h38
n6o4sis2)687[m h]

；rt 1.57(lcms-v-b1)
[2302]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(dd,j＝7.8,1.0hz,1h),7.74(d,j＝1.1hz,1h),7.51
–
7.42(m,2h),7.38
–
7.33(m,2h),7.26(ddd,j＝9.2,5.5,1.5hz,1h),7.10
–
7.06(m,2h),7.00(tt,j＝7.4,1.1hz,1h),5.87(s,2h),5.15(s,2h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),3.83(s,3h),3.76
–
3.70(m,2h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.88(m,2h),0.00(s,9h)。
[2303]
步骤b:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2304]
在氮气氛下将步骤a的产物(296mg,0.43mmol,1eq)的1:1乙酸乙酯/甲醇(10ml)悬浮液加入到含氧化铂(iv)(9.78mg,0.04mmol,0.1eq)的烧瓶中。将容器抽真空并回填氮气(x3)，然后抽真空并置于氢气氛下摇晃过夜。将反应液用硅藻土过滤(2.5g)，用甲醇洗脱，真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(148mg,0.21mmol,50％)。
[2305]
lc/ms(c
34h42
n6o4sis2)691[m h]

；rt 1.59(lcms-v-b1)
[2306]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,j＝7.7hz,1h),7.67(d,j＝1.2hz,1h),7.51
–
7.40(m,2h),7.33
–
7.22(m,3h),7.05
–
6.88(m,3h),5.76(s,2h),4.26(q,2h),4.04(t,j＝6.2hz,2h),3.78(s,h),3.73(t,2h),3.33
–
3.22(m,2h),2.46(s,3h),2.11(p,1h),1.30(t,j＝7.1hz,3h),0.93(t,j＝8.0hz,2h),0.00(s,9h)。
[2307]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2308]
将盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；3ml)缓慢加入到步骤b的产物(148mg,0.21mmol,1eq)的四氢呋喃(5ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(46.7mg,0.08mmol,39％)。
[2309]
lc/ms(c
28h28
n6o3s2)561[m h]

；rt 1.37(lcms-v-b1)
[2310]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(br s,1h),8.01-7.81(m,2h),7.69(s,1h),7.39(t,1h),7.35
–
7.26(m,2h),7.25
–
7.19(m,1h),7.00
–
6.88(m,3h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),4.05(t,j＝6.2hz,2h),3.78(s,3h),3.34
–
3.24(m,2h),2.47(s,3h),2.21
–
1.99(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[2311]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2312]
向步骤c的产物(46.7mg,0.08mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(17.5mg,0.42mmol,5eq)并将混合物于100℃加热6小时。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。将残余物用水研磨，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(28.7mg,0.05mmol,65％)[锂盐形式]。
[2313]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
26h23
n6o3s2的计算值:531.1279，实测值:531.1285。
[2314]
实施例64:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-(3-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2315][2316]
步骤a:5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2317]
在氮气氛下四(三苯基膦)钯(0)(83.3mg,0.08mmol,0.1eq)加入到搅拌中的制备例11c的产物(500mg,0.72mmol,1eq)、甲基炔丙基醚(0.24ml,2.88mmol,4eq)、三乙胺(0.6ml,4.32mmol,6eq)和碘化亚铜(i)(27.5mg,0.14mmol,0.2eq)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
80％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(337mg,0.49mmol,68％)。
[2318]
lc/ms(c
32h42
n6o5sis2)683[m h]

；rt 1.57(lcms-v-b1)
[2319]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(dd,j＝7.4,1.1hz,1h),7.73(d,j＝1.1hz,1h),7.51
–
7.42(m,2h),7.26(dt,1h),5.87(s,2h),4.51
–
4.44(m,2h),4.43(s,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.72(t,2h),3.42(t,j＝5.9hz,2h),3.37(s,3h),3.23(s,3h),2.48(d,j＝0.9hz,3h),1.99(p,j＝6.6hz,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.92(t,j＝8.6,7.4hz,2h),0.00(s,9h)。
[2320]
步骤b:5-(3-甲氧基丙基)-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2321]
在氮气氛下将步骤a的产物(337mg,0.49mmol,1eq)的1:1乙酸乙酯/甲醇(10ml)悬浮液加入到含氧化铂(iv)(11.2mg,0.05mmol,0.1eq)的烧瓶中。将容器抽真空并回填氮气(x3)，然后抽真空并置于氢气氛下摇晃过夜。将反应液用硅藻土过滤(2.5g)，用乙酸乙酯洗脱，然后用甲醇洗脱，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
3％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(286mg,0.42mmol,84％)。
[2322]
lc/ms(c
32h46
n6o5sis2)687[m h]

；rt 1.58(lcms-v-b1)
[2323]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(d,1h),7.66(s,1h),7.49
–
7.41(m,2h),7.29
–
7.22(m,1h),5.86(s,2h),4.39(t,j＝7.2hz,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.77
–
3.68(m,2h),3.48
–
3.36(m,4h),3.27(s,3h),3.24(s,3h),3.16
–
3.09(m,2h),2.46(s,3h),2.02
–
1.93(m,2h),1.92
–
1.82(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.88(m,2h),0.00(s,9h)。
[2324]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)
氨基)-5-(3-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2325]
将盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；5ml,20mmol,48eq)加入到搅拌中的步骤b的产物(286mg,0.42mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(162mg,0.29mmol,70％)。
[2326]
lc/ms(c
26h32
n6o4s2)557[m h]

；rt 1.28(lcms-v-b1)
[2327]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(br s,1h),7.94(s,1h),7.67(br s s,2h),7.40(t,j＝7.5hz,1h),7.22(s,1h),4.39(t,j＝7.2hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.49
–
3.37(m,4h),3.28(s,3h),3.25(s,3h),3.14(dd,j＝8.7,6.7hz,2h),2.47(s,3h),2.03
–
1.93(m,2h),1.96
–
1.82(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[2328]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-(3-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2329]
向步骤c的产物(162mg,0.29mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(60.9mg,1.45mmol,5eq)并将混合物加热回流7小时。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩，然后溶于水，用2n盐酸水溶液酸化并重新蒸发。将残余物用水研磨，过滤，真空干燥得到米色固体状所需产物(87.8mg,0.17mmol,57％)[盐酸盐的形式]。
[2330]
hrms-esi(m/z)[m h] c
24h29
n6o4s2的计算值:529.1686，实测值:529.1685。
[2331]
实施例65:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2332][2333]
步骤a:2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2334]
在氮气氛下将四(三苯基膦)钯(0)(83.3mg,0.08mmol,0.1eq)加入到搅拌中的制备例11c的产物(500mg,0.72mmol,1eq)、苯基炔丙基醚(0.36ml,2.88mmol,4eq)、三乙胺(0.6ml,4.32mmol,6eq)和碘化亚铜(i)(27.5mg,0.14mmol,0.2eq)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色泡沫状所需产物(356mg,0.48mmol,66％)。
[2335]
lc/ms(c
37h44
n6o5sis2)745[m h]

；rt 1.67(lcms-v-b1)
[2336]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),7.73(s,1h),7.52
–
7.42(m,2h),7.38
–
7.32(m,2h),7.30
–
7.24(m,1h),7.10
–
7.05(m,2h),7.00(tt,j＝7.4,1.1hz,1h),5.88(s,2h),5.15(s,2h),4.45(t,j＝7.1hz,2h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.77
–
3.67(m,2h),3.41(t,j＝5.9hz,2h),3.21(s,2h),2.47(s,3h),1.98(p,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),0.92(dd,j＝8.5,7.5hz,2h),0.00(s,9h)。
[2337]
步骤b:2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2338]
在氮气氛下将步骤a的产物(356mg,0.48mmol,1eq)的乙酸乙酯(5ml)悬浮液加入到含氧化铂(iv)(10.8mg,0.05mmol,0.1eq)的烧瓶中。将容器抽真空并回填氮气(x3)，然后抽真空并置于氢气氛下摇晃过夜。将反应液用硅藻土(2.5g)过滤，用乙酸乙酯和甲醇洗脱，真空除去溶剂并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(286mg,0.38mmol,80％)。
[2339]
lc/ms(c
37h48
n6o5sis2)749[m h]

；rt 1.66(lcms-v-b1)
[2340]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(dd,j＝7.7,1.0hz,1h),7.66(s,1h),7.50
–
7.40(m,2h),7.32
–
7.23(m,3h),6.98
–
6.88(m,3h),5.88(s,2h),4.40(t,j＝7.3hz,2h),4.26(q,2h),4.05(t,j＝6.1hz,2h),3.78
–
3.68(m,2h),3.42(t,j＝6.0hz,2h),3.31
–
3.26(m,2h),3.23(s,3h),2.46(s,3h),2.17
–
2.06(m,2h),2.03
–
1.92(m,2h),1.30(t,j＝7.1,5.2hz,3h),0.97
–
0.88(m,2h),0.00(s,9h)。
[2341]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2342]
将盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；5ml,20mmol,52eq)缓慢加入到步骤b的产物(286mg,0.38mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(145mg,0.23mmol,62％)。lc/ms(c
31h34
n6o4s2)619[m h]

；rt 1.40(lcms-v-b1)
[2343]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(br s,1h),7.95(br s,1h),7.68(br s s,2h),7.40(t,1h),7.29(dd,j＝8.8,7.3hz,2h),7.26
–
7.19(m,1h),7.00
–
6.89(m,3h),4.39(t,j＝7.2hz,2h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),4.05(t,j＝6.2hz,2h),3.44(t,j＝6.0hz,2h),3.33
–
3.27(m,2h),3.25(s,3h),2.47(s,3h),2.18
–
2.06(m,2h),2.03
–
1.93(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[2344]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-(3-苯氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2345]
向步骤c的产物(145mg,0.23mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(49.3mg,1.17mmol,5eq)并将混合物于100℃加热7小时。将反应液冷却至室温然后真空浓缩，用水研磨，过滤，真空干燥得到棕色固体状所需产物(90.6mg,0.15mmol,65％)[锂盐形式]。
[2346]
hrms-esi(m/z)[m h] c
29h31
n6o4s2的计算值:591.1843，实测值:591.1843。
[2347]
实施例66:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-[3-(环己基氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2348][2349]
步骤a:5-[3-(环己基氧基)丙-1-炔-1-基]-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2350]
在氮气氛下将四(三苯基膦)钯(0)(83.3mg,0.08mmol,0.1eq)加入到搅拌中的制备例11c的产物(500mg,0.72mmol,1eq)、(丙-2-炔-1-基氧基)环己烷(400mg,2.88mmol,4eq)、三乙胺(0.60ml,4.32mmol,6eq)和碘化亚铜(i)(27.5mg,0.14mmol,0.2eq)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(330mg,0.44mmol,61％)。
[2351]
lc/ms(c
37h50
n6o5sis2)751[m h]

；rt 1.81(lcms-v-b1)
[2352]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(d,1h),7.73(s,1h),7.51
–
7.39(m,2h),7.27(ddd,j＝8.3,7.1,1.4hz,1h),5.88(s,2h),4.50(s,2h),4.46(t,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.73(t,2h),3.60
–
3.50(m,1h),3.42(t,j＝6.0hz,2h),3.23(s,3h),2.48(s,3h),1.98(p,j＝6.3hz,2h),1.94
–
1.86(m,2h),1.75
–
1.63(m,2h),1.54
–
1.45(m,2h),1.36
–
1.17(m,7h),0.92(dd,j＝8.4,7.6hz,2h),0.00(s,9h)。
[2353]
步骤b:5-[3-(环己基氧基)丙基]-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2354]
在氮气氛下将步骤a的产物(330mg,0.44mmol,1eq)的1:1乙酸乙酯/甲醇(10ml)悬浮液加入到含氧化铂(iv)(9.98mg,0.04mmol,0.1eq)的烧瓶中。将容器抽真空并回填氮气(x3)，然后抽真空并置于氢气氛下摇晃过夜。将反应液用硅藻土过滤(2.5g)，用乙酸乙酯和甲醇洗脱，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(272mg,0.36mmol,82％)。
[2355]
lc/ms(c
37h54
n6o5sis2)755[m h]

；rt 1.79(lcms-v-b1)
[2356]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,j＝7.7hz,1h),7.66(s,1h),7.51
–
7.40(m,2h),7.26(ddd,j＝8.2,6.9,1.6hz,1h),4.38(t,2h),4.27(q,j＝7.0hz,2h),3.71(t,2h),
3.50
–
3.38(m,4h),3.24(s,3h),3.23
–
3.19(m,1h),3.14(t,j＝7.6hz,2h),2.45(s,3h),1.97(p,2h),1.91
–
1.79(m,5h),1.72
–
1.58(m,2h),1.52
–
1.39(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),1.28
–
1.14(m,4h),0.92(t,2h),0.00(s,9h)。
[2357]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-[3-(环己基氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2358]
将盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；4ml,16mmol,45eq)加入到搅拌中的步骤b的产物(272mg,0.36mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(120mg,0.19mmol,53％)。
[2359]
lc/ms(c
31h40
n6o4s2)625[m h]

；rt 1.45(lcms-v-b1)
[2360]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.09(br s,1h),7.93(s,1h),7.67(br s s,2h),7.39(t,1h),7.23(t,1h),4.39(t,j＝7.2hz,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.45(dt,j＝9.9,6.1hz,4h),3.25(s,3h),3.24
–
3.20(m,1h),3.15(t,j＝7.6hz,2h),2.47(s,3h),1.97(p,j＝6.3hz,2h),1.94
–
1.78(m,4h),1.74
–
1.62(m,2h),1.54
–
1.41(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),1.29
–
1.16(m,4h)。
[2361]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-[3-(环己基氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2362]
向步骤c的产物(120mg,0.19mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(40.3mg,0.96mmol,5eq)并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩，用水研磨，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(98mg,0.16mmol,86％)[锂盐形式]。
[2363]
hrms-esi(m/z)[m h] c
29h37
n6o4s2的计算值:597.2312，实测值:597.2314。
[2364]
实施例67:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2365][2366]
步骤a:5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2367]
在氮气氛下将四(三苯基膦)钯(0)(83.3mg,0.08mmol,0.1eq)加入到搅拌中的制
备例11c的产物(500mg,0.72mmol,1eq)、炔丙醇(0.16ml,2.88mmol,4eq)、三乙胺(0.60ml,4.32mmol,6eq)和碘化亚铜(i)(27.5mg,0.14mmol,0.2eq)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色固体状所需产物(362mg,0.54mmol,75％)。
[2368]
lc/ms(c
31h40
n6o5sis2)669[m h]

；rt 1.45(lcms-v-b1)
[2369]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(dd,j＝7.4,1.1hz,1h),7.72(s,1h),7.51
–
7.41(m,2h),7.27(ddd,j＝8.3,7.1,1.4hz,1h),5.89(s,2h),5.44(t,j＝6.0hz,1h),4.45(t,j＝7.2hz,2h),4.40(d,j＝5.9hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.77
–
3.68(m,2h),3.42(t,j＝6.0hz,2h),3.24(s,3h),2.48(s,3h),1.99(p,j＝6.3hz,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h),0.99
–
0.88(m,2h),0.00(s,9h)。
[2370]
步骤b:5-(3-羟基丙基)-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2371]
在氮气氛下将步骤a的产物(362mg,0.54mmol,1eq)的1:1乙酸乙酯/甲醇(10ml)悬浮液加入到含氧化铂(iv)(12.3mg,0.05mmol,0.1eq)的烧瓶中。将容器抽真空并回填氮气(x3)，然后抽真空并置于氢气氛下摇晃过夜。将混合物用硅藻土过滤(2.5g)，用甲醇洗脱，然后真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
80％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色泡沫状所需产物(230mg,0.34mmol,63％)。
[2372]
lc/ms(c
31h44
n6o5sis2)673[m h]

；rt 1.47(lcms-v-b1)
[2373]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(dd,j＝7.5,1.1hz,1h),7.66(s,1h),7.51
–
7.40(m,2h),7.25(ddd,j＝8.3,6.9,1.6hz,1h),5.87(s,2h),4.57(t,j＝5.1hz,1h),4.39(t,j＝7.2hz,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.72(dd,j＝8.5,7.5hz,2h),3.52
–
3.44(m,2h),3.43(t,2h),3.23(s,3h),3.16
–
3.08(m,2h),2.46(s,3h),1.96(p,j＝6.4hz,2h),1.86
–
1.75(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.92(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),0.00(s,9h)。
[2374]
步骤c:5-(3-碘丙基)-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2375]
向步骤b的产物(230mg,0.34mmol,1eq)的3:1乙醚/乙腈(16ml)溶液中加入咪唑(34.9mg,0.51mmol,1.5eq)、三苯基膦(135mg,0.51mmol,1.5eq)和碘(130mg,0.51mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(129mg,0.16mmol,48％)。
[2376]
lc/ms(c
31h43
in6o4sis2)783[m h]

；rt 1.63(lcms-v-b1)
[2377]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(dd,j＝7.5,1.1hz,1h),7.67(s,1h),7.49
–
7.41(m,2h),7.26(ddd,j＝8.3,6.9,1.6hz,1h),5.87(s,2h),4.40(t,j＝7.3hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.73(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),3.42(t,j＝6.0hz,2h),3.40
–
3.28(m,2h),3.24
(s,3h),3.21
–
3.14(m,2h),2.45(s,3h),2.14(p,j＝7.0hz,2h),2.02
–
1.95(m,2h),1.34(t,j＝7.1hz,3h),0.92(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),0.00(s,9h)。
[2378]
步骤d:5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-2-[(3-甲氧基丙基)(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2379]
将氢化钠(60％的矿物油分散液；13.2mg,0.33mmol,2eq)加入到2-氟苯酚(0.02ml,0.2mmol,1.2eq)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。15分钟后将混合物冷却至0℃并加入步骤c的产物(129mg,0.16mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液。将混合物升温至室温并搅拌过夜。通过添加水猝灭反应，用2n盐酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取(x2)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
6％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到奶油色胶状所需产物(75.6mg,0.1mmol,60％)。
[2380]
lc/ms(c
37h47
fn6o5sis2)767[m h]

；rt 1.61(lcms-v-b1)
[2381]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,1h),7.67(s,1h),7.51
–
7.40(m,2h),7.30
–
7.07(m,4h),6.97
–
6.89(m,1h),5.87(s,2h),4.40(t,j＝7.2hz,2h),4.26(q,j＝7.0hz,2h),4.13(t,j＝6.1hz,2h),3.78
–
3.69(m,2h),3.42(t,j＝6.0hz,2h),3.31
–
3.25(m,2h),3.24(s,3h),2.46(s,3h),2.25
–
2.05(m,2h),1.97(p,j＝6.2hz,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h),0.98
–
0.89(m,2h),0.00(s,9h)。
[2382]
步骤e:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2383]
将盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；1ml,4mmol,40.6eq)加入到搅拌中的步骤d的产物(75.6mg,0.1mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(36.2mg,0.06mmol,58％)。
[2384]
lc/ms(c
31h33
fn6o4s2)637[m h]

；rt 1.39(lcms-v-b1)
[2385]1h nmr(400mhz,dmso-d6)7.92(br s,1h),7.67(br s s,2h),7.39(t,j＝7.5hz,1h),7.27
–
7.08(m,4h),6.99
–
6.89(m,1h),4.39(t,j＝7.3hz,2h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),4.14(t,j＝6.1hz,2h),3.44(t,j＝6.0hz,2h),3.34
–
3.24(m,2h),3.25(s,3h),2.47(s,2h),2.22
–
2.06(m,2h),1.97(p,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[2386]
步骤f:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-甲氧基丙基)氨基)-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2387]
向步骤e的产物(36.2mg,0.06mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(11.9mg,0.28mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(19.5mg,0.03mmol,56％)。
[2388]
hrms-esi(m/z)[m h] c
29h30
fn6o4s2的计算值:609.1749，实测值:609.1753。
[2389]
实施例68:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2390][2391]
步骤a:5-[3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2392]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入制备例11b的产物(500mg,0.79mmol,1eq)、3-(苄氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(314mg,1.57mmol,2eq)、碳酸铯(769mg,2.36mmol,3eq)和1,4-二恶烷(10ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后加入xantphos pd g3(74.7mg,0.08mmol,0.1eq)并将混合物在微波照射下于140℃加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，用盐水洗涤，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(380mg,0.53mmol,67％)。
[2393]
lc/ms(c
35h43
n7o4sis2)718[m h]

；rt 1.53(lcms-v-b1)
[2394]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,1h),7.57(d,j＝1.0hz,1h),7.50
–
7.42(m,2h),7.40
–
7.35(m,4h),7.34
–
7.28(m,1h),7.27
–
7.21(m,1h),5.84(s,2h),4.52(s,2h),4.52
–
4.44(m,1h),4.32(ddd,j＝8.9,6.3,1.2hz,2h),4.19(q,j＝7.1hz,2h),4.03
–
3.94(m,2h),3.76
–
3.70(m,2h),3.66(s,3h),2.44(d,j＝1.0hz,3h),1.26(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.88(m,2h),0.00(s,9h)。
[2395]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2396]
将三氟乙酸(1ml,13.4mmol,96.3eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(100mg,0.14mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水溶液(ph4；甲酸)梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(48mg,0.08mmol,59％)。
[2397]
lc/ms(c
29h29
n7o3s2)588[m h]

；rt 1.31(lcms-v-b1)
[2398]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(br s,1h),7.90(br s,1h),7.59(br s s,2h),7.44
–
7.28(m,6h),7.21(t,j＝7.5hz,1h),4.52(s,2h),4.51
–
4.46(m,1h),4.37
–
4.28(m,2h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),4.01
–
3.96(m,2h),3.66(s,3h),2.45(s,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[2399]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2400]
向步骤b的产物(48mg,0.08mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(17.1mg,0.41mmol,5eq)并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩。将残余物用水研磨，过滤，真空干燥得到米色固体状所需产物(33.2mg,0.06mmol,73％)[锂盐形式]。
[2401]
hrms-esi(m/z)[m h] c
27h26
n7o3s2的计算值:560.1533，实测值:560.1531。
[2402]
实施例69:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2403][2404]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2405]
向烘箱干燥的小瓶中加入制备例11b的产物(100mg,0.16mmol,1eq)、3-苯氧基-氮杂环丁烷盐酸盐(58.4mg,0.31mmol,2eq)、碳酸铯(154mg,0.47mmol,3eq)和1,4-二恶烷(4ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，加入rac-dinap pd g3(15.6mg,0.02mmol,0.1eq)并将混合物于100℃加热24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(55.7mg,0.08mmol,50％)。
[2406]
lc/ms(c
34h41
n7o4sis2)704[m h]

；rt 1.60(lcms-v-b1)
[2407]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,1h),7.59(d,j＝1.1hz,1h),7.51
–
7.39(m,2h),7.39
–
7.30(m,2h),7.29
–
7.20(m,1h),7.00(tt,j＝7.4,1.1hz,1h),6.91(dt,j＝7.7,1.1hz,2h),5.85(s,2h),5.16(tt,j＝6.6,3.8hz,1h),4.62
–
4.53(m,2h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),4.18
–
4.09(m,2h),3.73(dd,j＝8.5,7.5hz,2h),3.69(s,3h),2.45(d,j＝1.0hz,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.88(m,2h),0.00(s,9h)。
[2408]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2409]
将三氟乙酸(1ml,13.4mmol,170eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(55.7mg,0.08mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(20.4mg,0.04mmol,45％)。
[2410]
lc/ms(c
28h27
n7o3s2)574[m h]

；rt 1.31(lcms-v-b1)
[2411]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(br s,1h),7.60(br s s,2h),7.41
–
7.30(m,3h),7.21(s,1h),7.01(tt,j＝7.4,1.1hz,1h),6.91(dt,j＝7.8,1.1hz,2h),5.16(tt,j＝6.5,
3.7hz,1h),4.62
–
4.53(m,2h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),4.17
–
4.10(m,2h),3.68(s,3h),2.45(s,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。
[2412]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2413]
向步骤b的产物(20mg,0.03mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(7.31mg,0.17mmol,5eq)并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温，真空浓缩，用水研磨，过滤，真空干燥得到米色固体状所需产物(11.2mg,0.02mmol,59％)[锂盐形式]。
[2414]
hrms-esi(m/z)[m h] c
26h24
n7o3s2的计算值:546.1377，实测值:546.1381。
[2415]
实施例70:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(3s)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2416][2417]
步骤a:5-[(3s)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2418]
向烘箱干燥的小瓶中加入制备例11b的产物(200mg,0.31mmol,1eq)、(s)-3-苄氧基-吡咯烷盐酸盐(135mg,0.63mmol,2eq)、碳酸铯(308mg,0.94mmol,3eq)和1,4-二恶烷(8ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后加入rac-dinap pd g3(15.6mg,0.02mmol,0.05eq)并将混合物于100℃加热24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(113mg,0.15mmol,49％)。
[2419]
lc/ms(c
36h45
n7o4sis2)732[m h]

；rt 1.54(lcms-v-b1)
[2420]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,1h),7.57(d,1h),7.49
–
7.40(m,2h),7.36
–
7.31(m,4h),7.31
–
7.22(m,2h),5.84(s,2h),4.60
–
4.48(m,2h),4.30
–
4.26(m,1h),4.25
–
4.17(m,2h),3.71(t,2h),3.68(s,3h),3.64
–
3.52(m,2h),3.48
–
3.36(m,2h),2.44(d,j＝1.0hz,3h),2.14(s,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.88(m,2h),0.00(s,9h)。
[2421]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(3s)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2422]
将盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；4ml,16mmol,104eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(113mg,0.15mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中并将混合物于40℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓
缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(83mg,0.14mmol,89％)。
[2423]
lc/ms(c
30h31
n7o3s2)602[m h]

；rt 1.32(lcms-v-b1)
[2424]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(br s,1h),7.96(br s,1h),7.60(br s s,2h),7.42
–
7.23(m,5h),7.21(s,2h),4.61
–
4.48(m,2h),4.33
–
4.26(m,1h),4.25
–
4.16(m,2h),3.73(dd,j＝11.4,4.6hz,1h),3.67(s,3h),3.64
–
3.53(m,1h),3.45
–
3.36(m,2h),2.45(s,3h),2.26
–
2.05(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)。
[2425]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(3s)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2426]
向步骤b的产物(83mg,0.14mmol,1eq)的1,4-二恶烷(8ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(28.9mg,0.69mmol,5eq)并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩，用水研磨，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(65.6mg,0.11mmol,83％)。
[2427]
hrms-esi(m/z)[m h]
c28h28
n7o3s2的计算值:574.1690，实测值:574.1687。
[2428]
实施例71:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(3r)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2429][2430]
步骤a:5-[(3r)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2431]
向烘箱干燥的小瓶中加入制备例11b的产物(200mg,0.31mmol,1eq)、(r)-3-苄氧基-吡咯烷盐酸盐(135mg,0.63mmol,2eq)、碳酸铯(308mg,0.94mmol,3eq)和1,4-二恶烷(8ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后加入rac-dinap pd g3(31.2mg,0.03mmol,0.1eq)并将混合物于100℃加热24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(101mg,0.14mmol,44％)。
[2432]
lc/ms(c
36h45
n7o4sis2)732[m h]

；rt 1.55(lcms-v-b1)
[2433]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,1h),7.57(d,j＝1.1hz,1h),7.49
–
7.38(m,2h),7.36
–
7.31(m,4h),7.30
–
7.21(m,2h),5.84(s,2h),4.60
–
4.47(m,2h),4.32
–
4.25(m,1h),4.25
–
4.16(m,2h),3.77
–
3.68(m,2h),3.67(s,3h),3.62
–
3.52(m,2h),3.45
–
3.36(m,2h),2.43(s,3h),2.22
–
2.09(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h),0.91(dd,j＝8.4,7.5hz,2h),0.00(s,9h)。
[2434]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(3r)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2435]
将盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；4ml,16mmol,117eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(101mg,0.14mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中并将混合物于40℃搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(80mg,0.13mmol,97％)。
[2436]
lc/ms(c
30h31
n7o3s2)602[m h]

；rt 1.32(lcms-v-b1)
[2437]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98(br s,1h),7.91(s,1h),7.60(br s s,2h),7.42
–
7.11(m,7h),4.60
–
4.48(m,2h),4.33
–
4.27(m,1h),4.27
–
4.13(m,2h),3.67(s,3h),3.63
–
3.55(m,2h),3.42(td,j＝9.3,8.7,3.4hz,2h),2.46(s,3h),2.25
–
2.06(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[2438]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(3r)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2439]
向步骤b的产物(80mg,0.13mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(28mg,0.67mmol,5eq)并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩，用水研磨，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(50.1mg,0.09mmol,65％)[锂盐形式]。
[2440]
hrms-esi(m/z)[m h] c
28h28
n7o3s2的计算值:574.1690，实测值:574.1723。
[2441]
实施例72:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2442][2443]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2444]
将实施例68,步骤b的产物(94.2mg,0.16mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至-78℃并缓慢加入三氯化硼(1m的二氯甲烷溶液；0.48ml,0.48mmol,3eq)。将混合物在-78℃下保持1小时，然后在2小时内升温至室温。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用二氯甲烷萃取(x2)，然后加入3:1二氯甲烷/异丙醇并将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
6％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(13.4mg,0.03mmol,17％)。
[2445]
lc/ms(c
22h23
n7o3s2)498[m h]

；rt 1.00(lcms-v-b1)
[2446]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(d,j＝7.7hz,1h),7.56(s,1h),7.51(br s,1h),7.41
–
7.32(m,1h),7.18(t,j＝7.6hz,1h),5.75(d,1h),4.55(h,j＝6.0hz,1h),4.40
–
4.31(m,2h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),3.88
–
3.80(m,2h),3.65(s,3h),2.43(s,3h),1.28(t,j＝
7.1hz,3h)。
[2447]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2448]
向步骤c的产物(13.4mg,0.03mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(5.65mg,0.13mmol,5eq)并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(8.1mg,0.02mmol,64％)。
[2449]
hrms-esi(m/z)[m h] c
20h20
n7o3s2的计算值:470.1064，实测值:470.1072。
[2450]
实施例73:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2451][2452]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2453]
将三氟乙酸(20ml)加入到搅拌中的制备例5j,步骤a的产物(1.5g,1.71mmol,1eq)的二氯甲烷(60ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，冷却至0℃，然后通过加入2n氢氧化钠水溶液碱化，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(361mg,0.56mmol,33％)。
[2454]
lc/ms(c
32h32
fn7o3s2)646[m h]

；rt 1.98(lcms-v-c)
[2455]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(d,1h),7.68(d,j＝1.2hz,1h),7.53(d,j＝7.9hz,1h),7.39(ddd,j＝8.2,7.2,1.3hz,1h),7.32-7.11(m,4h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),4.15(t,j＝6.2hz,2h),3.77(s,3h),3.46(s,2h),3.27(t,j＝7.7hz,2h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),2.31(s,3h),2.19-2.07(m,2h),2.23(s,1h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[2456]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2457]
向步骤b的产物(361mg,0.56mmol,1eq)的1,4-二恶烷(15ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(352mg,8.39mmol,15eq)并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩。将残余物用水研磨，过滤，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(286mg,0.46mmol,83％)[锂盐形式]。
[2458]
hrms-esi(m/z)[m h] c
30h29
fn7o3s2的计算值:618.1752，实测值:618.1767。
[2459]
实施例74:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{3-[2-氟-4-(3-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻
唑-4-甲酸
[2460][2461]
步骤a:5-[3-(4-{3-[(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(甲基)氨基]丙-1-炔-1-基}-2-氟苯氧基)丙基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2462]
向制备例5j的产物(523mg,0.67mmol,1eq)的乙腈(30ml)溶液中加入n-boc-(甲基氨基)乙醛(234mg,1.35mmol,2eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(343mg,1.62mmol,2.4eq)和冰乙酸(50μl)并将混合物在室温下搅拌6小时。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(705mg,0.76mmol,》100％)。
[2463]
lc/ms(c
46h61
n8o6fsis2)933[m h]

；rt 1.39(lcms-v-b2)
[2464]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,1h),7.67(d,1h),7.51-7.40(m,2h),7.33-7.12(m,4h),5.87(s,2h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),4.15(t,j＝6.1hz,2h),3.77(s,3h),3.76-3.68(m,2h),3.49(s,2h),3.31-3.20(m,6h),2.76(s,3h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),2.26(s,3h),2.18
–
2.07(m,2h),1.37(s,9h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),0.98
–
0.87(m,2h),0.00(s,9h)。
[2465]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{3-[2-氟-4-(3-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2466]
将三氟乙酸(5ml)加入到搅拌中的步骤a的产物(705mg,0.76mmol,1eq)的二氯甲烷(20ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，冷却至0℃并通过添加2n氢氧化钠水溶液进行碱化，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用二氯甲烷到20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(123mg,0.17mmol,22％)。
[2467]
lc/ms(c
35h39
fn8o3s2)703[m h]

；rt 2.07(lcms-v-c)
[2468]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(d,1h),7.67(d,j＝1.2hz,1h),7.53(d,1h),7.42-7.36(m,1h),7.34-7.26(dd,1h),7.25
–
7.12(m,3h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),4.15(t,j＝6.1hz,2h),3.76(s,3h),3.48(s,2h),3.30
–
3.20(m,2h),2.60(dd,j＝6.7,5.2hz,2h),
2.51-2.46(m,2h),2.46(s,3h),2.30(s,3h),2.23(s,3h),2.19
–
2.08(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[2469]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{3-[2-氟-4-(3-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2470]
向步骤b的产物(123mg,0.17mmol,1eq)的1,4-二恶烷(15ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(110mg,2.62mmol,15eq)并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph9；甲酸铵)的水溶液(ph 9；甲酸铵)梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(75.8mg,0.11mmol,64％)[锂盐形式]。
[2471]
hrms-esi(m/z)[m h] c
33h36
fn8o3s2的计算值:675.2330，实测值:675.2331。
[2472]
实施例75:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2473][2474]
步骤a:5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-2-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2475]
将氢化钠(60％的矿物油分散液；27.2mg,0.68mmol,1.2eq)加入到冷却的制备例3za的产物(213mg,0.57mmol,1eq)和3,6-二氯-4-甲基哒嗪(92.5mg,0.57mmol,1eq)的四氢呋喃(6ml)溶液中，将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯/异庚烷梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(101mg,0.2mmol,35％)。
[2476]
lc/ms(c
24h28
cln5o3s)502[m h]

；rt 1.29(lcms-v-b1)
[2477]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.77(d,j＝1.2hz,1h),7.40
–
7.33(m,4h),7.32
–
7.26(m,1h),4.56(s,2h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),3.66
–
3.56(m,1h),3.45
–
3.33(m,2h),3.02(td,j＝10.1,8.7,3.0hz,2h),2.41(d,j＝1.0hz,3h),2.07
–
1.93(m,2h),1.79
–
1.63(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[2478]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2479]
将步骤a的产物(101mg,0.2mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(36.2mg,0.24mmol,1.2eq)、n,n-二异丙基乙胺(0.1ml,0.6mmol,3eq)和xantphos(11.6mg,0.02mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液用氮气喷射(10分钟)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.19mg,
0.01mmol,0.05eq)并将混合物在密封烧瓶中于150℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(31.2mg,0.05mmol,25％)。
[2480]
lc/ms(c
31h33
n7o3s2)616[m h]

；rt 1.36(lcms-v-b1)
[2481]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(s,1h),7.63(br s s,2h),7.43-7.32(m,5h),7.32
–
7.25(m,1h),7.24
–
7.16(m,1h),4.56(s,2h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),3.68-3.57(m,1h),3.46
–
3.35(m,2h),3.08
–
2.97(m,2h),2.46(s,3h),2.08
–
1.97(m,2h),1.80-1.69(m,2h),1.32(t,3h)。
[2482]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2483]
向步骤b的产物(31.2mg,0.05mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(10.6mg,0.25mmol,5eq)并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(12.2mg,0.02mmol,41％)[锂盐形式]。
[2484]
hrms-esi(m/z)[m h] c
29h30
n7o3s2的计算值:588.1846，实测值:588.1854。
[2485]
实施例76:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(2-氟-4-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2486][2487]
步骤a:5-(3-{4-[3-({2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}(甲基)氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2488]
向制备例5j的产物(747mg,0.96mmol,1eq)的乙腈(50ml)溶液中加入(叔丁基二甲基硅氧基)乙醛(367μl,1.93mmol,2eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(612mg,2.89mmol,3eq)和冰乙酸(50μl)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到澄清油状所需产物(907mg,0.96mmol,100％)。
[2489]
lc/ms(c
46h64
fn7o5si2s2)934[m h]

；rt 1.47(lcms-v-b2)
[2490]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,1h),7.67(d,1h),7.50
–
7.40(m 2h),7.31-7.22(m,2h),7.21
–
7.12(m,2h),5.87(s,1h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),4.14(t,j＝6.1hz,2h),3.77(s,3h),3.75
–
3.62(m,4h),3.50(s,2h),2.46(s,3h),2.24(s,3h),2.19
–
2.06(m,
2h),1.29(t,3h),1.24(s,6h),0.96-0.89(m,2h),0.04(s,9h),-0.11(s,9h)。
[2491]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(2-氟-4-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2492]
将三氟乙酸(13ml)加入到搅拌中的步骤a的产物(907mg,0.97mmol,1eq)的二氯甲烷(40ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌9小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，冷却至0℃并通过加入2n氢氧化钠水溶液进行碱化，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(95mg,0.14mmol,14％)。
[2493]
lc/ms(c
34h36
fn7o4s2)690[m h]

；rt 1.98(lcms-v-c)
[2494]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(d,j＝7.9hz,1h),7.67(s,1h),7.56
–
7.48(m,1h),7.39(dt,1h),7.29(dd,j＝11.9,1.9hz,1h),7.26-7.11(m,3h),4.41(t,j＝5.5hz,1h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),4.14(t,j＝6.1hz,2h),3.76(s,3h),3.48(s,3h),3.47
–
3.43(m,2h),3.31-3.25(m,2h),2.46(s,3h),2.24(s,3h),2.21-2.09(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)。
[2495]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(2-氟-4-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2496]
向步骤b的产物(95mg,0.14mmol,1eq)的1,4-二恶烷(15ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(57.8mg,1.38mmol,10eq)并将混合物于100℃加热6小时。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph9；乙酸铵)的水溶液(ph 9；乙酸铵)梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(61.8mg,0.09mmol,67％)。
[2497]
hrms-esi(m/z)[m h] c
32h33
fn7o4s2的计算值:662.2014，实测值:662.2035。
[2498]
实施例77:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(3s)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2499][2500]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-[(3s)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2501]
向烘箱干燥的小瓶中加入制备例11b的产物(200mg,0.31mmol,1eq)、(3s)-3-苯氧基吡咯烷盐酸盐(0.09ml,0.63mmol,2eq)、碳酸铯(308mg,0.94mmol,3eq)和1,4-二恶烷(8ml)。将混合物用氮气喷射(10分钟)，然后加入rac-dinap pd g3(31.2mg,0.03mmol,
0.1eq)并将混合物于100℃加热6小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(184mg,0.26mmol,81％)。
[2502]
lc/ms(c
35h43
n7o4sis2)718[m h]

；rt 1.54(lcms-v-b1)
[2503]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,1h),7.58(d,1h),7.48-7.37(m,2h),7.35-7.20(m,4h),7.01-6.91(m,3h),5.86(s,2h),5.18
–
5.13(m,1h),4.21(qd,j＝7.1,2.3hz,2h),3.96(dd,j＝11.8,4.5hz,1h),3.77-3.60(m,2h),3.68(s,3h),3.67
–
3.61(m,1h),3.49(td,j＝8.7,2.9hz,1h),3.37
–
3.32(m,1h),2.45(d,j＝1.0hz,3h),2.37
–
2.26(m,1h),2.25
–
2.15(m 1h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),0.92(dd,j＝8.4,7.6hz,2h),0.00(s,9h)。
[2504]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(3s)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2505]
将盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；3ml,12mmol,47eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(184mg,0.26mmol,1eq)的1,4-二恶烷(7ml)溶液中并将混合物于50℃搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液洗脱得到黄色胶状所需产物(55.8mg,0.09mmol,37％)。
[2506]
lc/ms(c
29h29
n7o3s2)588[m h]

；rt 1.32(lcms-v-b1)
[2507]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(br s,1h),7.59(br s s,2h),7.38(t,j＝7.5hz,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.19(t,j＝7.6hz,1h),7.01
–
6.91(m,3h),5.18
–
5.13(m,1h),4.21(qd,j＝7.1,2.3hz,2h),3.96(dd,j＝11.8,4.5hz,1h),3.66(s,3h),3.66
–
3.59(m,1h),3.48(td,j＝9.2,8.8,2.8hz,1h),3.38
–
3.28(m,1h),2.44(s,3h),2.40
–
2.26(m,1h),2.24
–
2.15(m,2h),1.26(t,j＝7.1hz,3h)。
[2508]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(3s)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2509]
向步骤b的产物(55.8mg,0.09mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(19.9mg,0.47mmol,5eq)并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温，真空浓缩并将残余物用水研磨，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(38.5mg,0.07mmol,72％)[锂盐形式]。
[2510]
hrms-esi(m/z)[m h] c
27h26
n7o3s2的计算值:560.1533，实测值:560.1541。
[2511]
实施例78:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-环丁基-1,3-噻唑-4-甲酸
[2512][2513]
步骤a:5-环丁基-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲
基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2514]
向烘箱干燥的烧瓶中加入制备例11b的产物(500mg,0.79mmol,1eq)和碘化亚铜(i)(300mg,1.57mmol,2eq)，将该容器抽真空并用氮气冲洗(3次)，然后加入二甲基乙酰胺(15ml)。一次性加入环丁基溴化锌(0.5m的四氢呋喃溶液；9.44ml,4.72mmol,6eq)并将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，生成沉淀。将混合物剧烈搅拌5分钟，然后通过二氯甲烷润湿的硅藻土垫过滤，并用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液洗脱。分离各层并将水相用二氯甲烷萃取(x2)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到浅黄色玻璃状/泡沫状所需产物(313mg,0.51mmol,65％)。
[2515]
lc/ms(c
29h38
n6o3sis2)611[m h]

；rt 1.38(lcms-v-b2)
[2516]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(dt,j＝7.5,0.9hz,1h),7.45
–
7.32(m,3h),7.21(ddd,j＝7.6,5.9,2.5hz,1h),5.85(s,2h),4.51
–
4.28(m,3h),3.84(s,3h),3.81
–
3.67(m,2h),2.62
–
2.47(m,2h),2.46(s,3h),2.38
–
2.16(m,2h),2.15
–
1.83(m,2h),1.42(t,j＝7.1hz,3h),1.05
–
0.93(m,2h),-0.07(s,9h)。
[2517]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-环丁基-1,3-噻唑-4-甲酸
[2518]
将三氟乙酸(5.04ml,65.8mmol,130eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(309mg,0.51mmol,1eq)的二氯甲烷(10ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液真空浓缩。在搅拌下加入1,4-二恶烷(10ml)，得到浓稠的米白色悬浮液，向其中加入1n氢氧化钠水溶液(5ml)并将混合物加热回流20分钟。将混合物冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤，用水洗脱，然后用二恶烷洗脱，然后真空浓缩。将残余物在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将固体产物用乙醚研制，过滤，真空干燥得到黄色粉末状所需产物(98.5mg,0.22mmol,43％)。
[2519]
hrms-esi(m/z)[m h] c
21h21
n6o2s2的计算值:453.1162，实测值:453.1172。
[2520]
实施例79:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(3r)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2521][2522]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-[(3r)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2523]
向烘箱干燥的烧瓶中加入制备例11b的产物(300mg,0.44mmol,1eq)、(r)-3-苯氧基-吡咯烷(0.13ml,0.88mmol,2eq)、碳酸铯(430mg,1.32mmol,3eq)和1,4-二恶烷(12ml)。
将混合物用氮气喷射(10分钟)，加入rac-dinap pd g3(43.6mg,0.04mmol,0.1eq)并将混合物于100℃加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(253mg,0.35mmol,80％)。lc/ms(c
35h43
n7o4sis2)718[m h]

；rt 1.54(lcms-v-b1)
[2524]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85
–
7.78(m,1h),7.57(d,j＝1.1hz,1h),7.47
–
7.38(m,2h),7.35
–
7.19(m,3h),7.01
–
6.80(m,3h),5.85(s,2h),5.22
–
5.10(m,1h),4.21(qd,j＝7.1,2.4hz,2h),3.96(dd,j＝11.8,4.5hz,1h),3.76
–
3.59(m,3h),3.49(td,j＝8.6,2.8hz,1h),3.33(s,4h),3.36
–
3.28(m,1h),2.44(d,j＝1.0hz,3h),2.39
–
2.28(m,1h),2.26
–
2.16(m,1h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),0.96
–
0.83(m,2h),-0.11(s,9h)。
[2525]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(3r)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2526]
将盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；4ml,16mmol,45eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(253mg,0.35mmol,1eq)的1,4-二恶烷(8ml)溶液中并将混合物于50℃搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(189mg,0.32mmol,91％)。
[2527]
lc/ms(c
29h29
n7o3s2)588[m h]

；rt 1.32(lcms-v-b1)
[2528]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98(br s,1h),7.94
–
7.87(m,1h),7.60(br s s,2h),7.39(t,j＝7.7hz,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.25
–
7.16(s,1h),7.02
–
6.87(m,3h),5.20
–
5.13(m,1h),4.21(qd,j＝7.1,2.2hz,2h),3.97(dd,j＝11.8,4.5hz,1h),3.67(s,3h),3.74
–
3.60(m,1h),3.55
–
3.43(m,1h),3.38
–
3.30(m,1h),2.45(s,3h),2.41
–
2.27(m,1h),2.26
–
2.17(m,1h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[2529]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(3r)-3-苯氧基吡咯烷-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2530]
向步骤b的产物(189mg,0.32mmol,1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(67.4mg,1.61mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩，用水研磨，过滤，真空干燥得到米色固体状所需产物(118mg,0.21mmol,65％)[锂盐形式]。
[2531]
hrms-esi(m/z)[m h] c
27h26
n7o3s2的计算值:560.1533，实测值:560.1535。
[2532]
实施例80:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2533][2534]
步骤a:5-(哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2535]
将5-溴噻唑-4-甲酸乙酯(500mg,2.12mmol,1eq)、哌啶(0.25ml,2.54mmol,1.2eq)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.64ml,4.24mmol,2eq)的乙腈(15ml)溶液于80℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24gredisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色油状所需产物(376mg,1.57mmol,74％)。
[2536]
lc/ms(c
11h16
n2o2s)241[m h]

；rt 1.12(lcms-v-b1)
[2537]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.45(s,1h),4.24(q,j＝7.1hz,2h),3.15
–
3.07(m,4h),1.67(p,j＝5.6hz,4h),1.58-1.49(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。
[2538]
步骤b:2-溴-5-(哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2539]
将n-溴琥珀酰亚胺(453mg,2.55mmol,1.2eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(510mg,2.12mmol,1eq)的乙腈(20ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌7小时。将反应液在10％硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配并将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色油状所需产物(482mg,1.51mmol,71％)。
[2540]
lc/ms(c
11h15
brn2o2s)273[m
–
oet-]

；rt 1.14(lcms-v-b1)
[2541]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.23(q,j＝7.1hz,2h),3.18
–
3.10(m,4h),1.70
–
1.60(m,4h),1.59
–
1.49(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。
[2542]
步骤c:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-(哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2543]
在氮气氛下将步骤b的产物(482mg,1.51mmol,1eq)和甲基氨基甲酸叔丁酯(0.26ml,1.81mmol,1.2eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(69.1mg,0.08mmol,0.05eq)和xantphos(87.4mg,0.15mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中。加入碳酸铯(738mg,2.26mmol,1.5eq)并将混合物于100℃加热7.5小时。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,50g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(434mg,1.17mmol,78％)。
[2544]
lc/ms(c
17h27
n3o4s)370[m h]

；rt 1.304(lcms-v-b1)
[2545]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.21(q,j＝7.1hz,2h),3.37(s,3h),3.11
–
3.03(m,4h),1.64(p,j＝5.6hz,4h),1.55
–
1.51(m,2h),1.51(s,9h),1.26(t,j＝7.1hz,3h)。
[2546]
步骤d:2-(甲基氨基)-5-(哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2547]
于0℃将三氟乙酸(1.32ml,17.6mmol,15eq)加入到搅拌中的步骤c的产物(434mg,1.17mmol,1eq)的二氯甲烷(15ml)溶液中，将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应液在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将形成的固体用乙醚研制，通过过滤收集，真空干燥得到白色固体状所需产物(197mg,0.73mmol,62％)。
[2548]
lc/ms(c
12h19
n3o2s)270[m h]

；rt 0.91(lcms-v-b1)
[2549]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.26(q,j＝4.8hz,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),2.91
–
2.84(m,4h),2.75(d,j＝4.8hz,3h),1.61(p,j＝5.6hz,4h),1.52
–
1.42(m,2h),1.25(t,j＝
7.1hz,3h)。
[2550]
步骤e:2-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-5-(哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2551]
将氢化钠(60％的矿物油分散液；35.2mg,0.88mmol,1.2eq)加入到冷却的步骤d的产物(197mg,0.73mmol,1eq)和3,6-二氯-4-甲基哒嗪(119mg,0.73mmol,1eq)的四氢呋喃(8ml)溶液中，将混合物升温至室温并搅拌3.5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(131mg,0.33mmol,45％)。
[2552]
lc/ms(c
17h22
cln5o2s)396[m h]

；rt 1.20(lcms-v-b1)
[2553]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.76(d,j＝1.0hz,1h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),3.16
–
3.08(m,4h),2.41(d,j＝1.0hz,3h),1.66(q,j＝5.8hz,4h),1.60
–
1.46(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[2554]
步骤f:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2555]
将步骤e的产物(131mg,0.33mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(74.7mg,0.5mmol,1.5eq)、n,n-二异丙基乙胺(0.16ml,0.99mmol,3eq)和xantphos(19.2mg,0.03mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(7ml)溶液用氮气喷射(10分钟)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15.2mg,0.02mmol,0.05eq)并将混合物在密封烧瓶中于150℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph4；甲酸)的水(ph4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(64.8mg,0.13mmol,38％)。
[2556]
lc/ms(c
24h27
n7o2s2)510[m h]

；rt 1.32(lcms-v-b1)
[2557]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(br s,1h),7.63(br s s,2h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),7.22(t,j＝7.5hz,1h),4.26(q,2h),3.70(s,3h),3.18
–
3.08(m,4h),2.46(s,3h),1.72
–
1.61(m,4h),1.59
–
1.47(m,2h),1.31(t,j＝7.1,2.7hz,3h)。
[2558]
步骤g:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2559]
向步骤f的产物(64.8mg,0.13mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(26.7mg,0.64mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(23mg,0.05mmol,38％)。
[2560]
hrms-esi(m/z)[m h] c
22h24
n7o2s2的计算值:482.1427，实测值:482.1435。
[2561]
实施例81:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2562][2563]
步骤a:5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2564]
将5-溴噻唑-4-甲酸乙酯(500mg,2.12mmol,1eq)、4-苯氧基哌啶(451mg,2.54mmol,1.2eq)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.64ml,4.24mmol,2eq)的乙腈(15ml)溶液于80℃加热过夜，然后冷却至室温并真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40gredisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色油状所需产物(424mg,1.27mmol,60％)。
[2565]
lc/ms(c
17h20
n2o3s)333[m h]

；rt 1.28(lcms-v-b1)
[2566]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(s,1h),7.35
–
7.25(m,2h),7.05
–
6.96(m,2h),6.94(tt,j＝7.3,1.0hz,1h),4.61(tt,j＝7.6,3.6hz,1h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.45
–
3.35(m,2h),3.20
–
3.08(m,2h),2.15
–
2.02(m,2h),1.88
–
1.75(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)。
[2567]
步骤b:2-溴-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2568]
将n-溴琥珀酰亚胺(272mg,1.53mmol,1.2eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(424mg,1.27mmol,1eq)的乙腈(20ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌5.5小时。通过加入10％硫代硫酸钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(404mg,0.98mmol,77％)。
[2569]
lc/ms(c
17h19
brn2o3s)413[m h]

；rt 1.26(lcms-v-b1)
[2570]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.35-7.25(m,2h),7.04-6.89(m,3h),4.62(dt,j＝7.6,3.9hz,1h),4.25(q,2h),3.46
–
3.36(m,2h),3.24
–
3.13(m,2h),2.12
–
2.01(m,2h),1.87
–
1.74(m,2h),1.28(t,3h)。
[2571]
步骤c:2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2572]
在氮气氛下将步骤b的产物(404mg,0.98mmol,1eq)和甲基氨基甲酸叔丁酯(0.17ml,1.18mmol,1.2eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(45mg,0.05mmol,0.05eq)和xantphos(56.8mg,0.1mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中。加入碳酸铯(480mg,1.47mmol,1.5eq)并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(285mg,0.62mmol,63％)。
[2573]
lc/ms(c
23h31
n3o5s)462[m h]

；rt 1.37(lcms-v-b1)
[2574]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.34
–
7.24(m,2h),7.02
–
6.97(m,2h),6.93(tt,j＝
7.2,1.1hz,1h),4.58(dt,j＝7.9,4.1hz,1h),4.23(q,j＝7.1hz,2h),3.38(s,3h),3.37
–
3.33(m,2h),3.09(ddd,j＝11.8,8.5,3.2hz,2h),2.15
–
1.99(m,2h),1.79(dtd,j＝12.3,8.2,3.6hz,2h),1.52(s,9h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[2575]
步骤d:2-(甲基氨基)-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2576]
于0℃将三氟乙酸(0.46ml,6.17mmol,10eq)加入到搅拌中的步骤c的产物(285mg,0.62mmol,1eq)的二氯甲烷(8ml)溶液中，将混合物升温至室温并搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用二氯甲烷萃取并将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将形成的固体用乙醚/庚烷研制，过滤，真空干燥得到奶油色固体状所需产物(161mg,0.45mmol,72％)。
[2577]
lc/ms(c
18h23
n3o3s)362[m h]

；rt 1.08(lcms-v-b1)
[2578]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.35
–
7.24(m,3h),7.02
–
6.97(m,2h),6.93(tt,j＝7.3,1.1hz,1h),4.53(dt,j＝7.9,4.1hz,1h),4.19(q,j＝7.1hz,2h),3.22
–
3.12(m,2h),2.90(ddd,j＝11.6,8.6,3.2hz,2h),2.76(d,j＝4.7hz,3h),2.10
–
1.95(m,2h),1.77(dtd,j＝12.3,8.2,3.6hz,2h),1.26(t,j＝7.1hz,3h)。
[2579]
步骤e:2-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)(甲基)氨基]-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2580]
将氢化钠(60％的矿物油分散液；21.4mg,0.53mmol,1.2eq)加入到冷却的步骤d的产物(161mg,0.45mmol,1eq)和3,6-二氯-4-甲基哒嗪(72.6mg,0.45mmol,1eq)的四氢呋喃(5ml)溶液中，将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(63.3mg,0.13mmol,29％)。
[2581]
lc/ms(c
23h26
cln5o3s)488[m h]

；rt 1.289(lcms-v-b1)
[2582]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.77(d,j＝1.0hz,1h),7.34
–
7.25(m,2h),7.04
–
6.98(m,2h),6.93(tt,j＝7.4,1.1hz,1h),4.59(dt,j＝8.1,4.1hz,1h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),3.45
–
3.35(m,2h),3.13(ddd,j＝11.5,8.5,3.2hz,2h),2.41(d,j＝1.0hz,3h),2.14
–
2.01(m,2h),1.81(dtd,j＝12.2,8.3,3.5hz,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[2583]
步骤f:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2584]
将步骤e的产物(63.3mg,0.13mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(29.2mg,0.19mmol,1.5eq)、n,n-二异丙基乙胺(0.06ml,0.39mmol,3eq)和xantphos(7.51mg,0.01mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液用氮气喷射(10分钟)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.94mg,0.01mmol,0.05eq)并将混合物在密封烧瓶中于150℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(23mg,0.04mmol,30％)。
[2585]
lc/ms(c
30h31
n7o3s2)602[m h]

；rt 1.37(lcms-v-b1)
[2586]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(br s,1h),7.64(br s s,2h),7.36(dd,j＝31.4,
7.1hz,1h),7.29(dd,j＝8.6,7.3hz,2h),7.25
–
7.17(m,1h),7.07-6.98(m,2h),6.97
–
6.89(m,1h),4.61(dt,1h),4.27(q,2h),3.71(s,3h),3.49
–
3.36(m,2h),3.22
–
3.09(m,3h),2.46(s,3h),2.18
–
2.02(m,2h),1.91
–
1.73(m,2h),1.32(t,3h)。
[2587]
步骤g:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(4-苯氧基哌啶-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2588]
向步骤f的产物(23mg,0.04mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(8.02mg,0.19mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜，然后冷却至室温并真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(3.7mg,0.01mmol,17％)。
[2589]
hrms-esi(m/z)[m h] c
28h28
n7o3s2的计算值:574.1690，实测值:574.1697。
[2590]
实施例82:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{3-[4-(3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙-1-炔-1-基)-2-氟苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2591][2592]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-碘丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2593]
向制备例5g的产物(176mg,0.24mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2n氢氧化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将残余物用乙腈研制，过滤，真空干燥得到白色固体状所需产物(93mg,0.16mmol,64％)。
[2594]
lc/ms(c
22h23
in6o2s2)595[m h]

；rt 2.63(lcms-v-c)
[2595]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(s,1h),7.69(s,1h),7.54(br s,1h),7.40(t,j＝7.8hz,1h),7.22(t,j＝7.5hz,1h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,3h),3.35(t,j＝6.8hz,2h),3.24-3.16(m,2h),2.47(s,3h),2.20
–
2.11(m,2h),1.34(t,j＝7.1hz,3h)。
[2596]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{3-[4-(3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙-1-炔-1-基)-2-氟苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2597]
向步骤a的产物(93mg,0.16mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入制备例6a的产物(56.8mg,0.2mmol,1.3eq)和碳酸铯(153mg,0.47mmol,3eq)并将混合物于80℃加热过夜，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(45mg,0.06mmol,39％)。
[2598]
lc/ms(c
37h40
fn7o5s2)747[m h]

；rt 2.77(lcms-v-c)
[2599]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(d,j＝19.8hz,1h),7.68(s,1h),7.54(br s,1h),7.39(t,1h),7.33(d,1h),7.26-7.12(m,3h),4.26(q,2h),4.21(s,2h),4.15(t,j＝6.1hz,2h),3.77(s,2h),3.31
–
3.22(m,2h),2.85(s,3h),2.47(s,3h),2.20
–
2.09(m,2h),1.41(s,9h),1.30(t,3h)。
[2600]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{3-[4-(3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙-1-炔-1-基)-2-氟苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2601]
向步骤b的产物(45mg,0.06mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(25.3mg,0.6mmol,10eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(5.1mg,0.01mmol,12％)。
[2602]
hrms-esi(m/z)[m h] c
35h37
fn7o5s2的计算值:718.2276，实测值:718.2284。
[2603]
实施例83:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2604][2605]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2606]
将三氟乙酸(1ml,13.4mmol,166eq)加入到搅拌中的制备例5k,步骤b的产物(60mg,0.08mmol,1eq)的二氯甲烷(4ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物上样至scx-2短柱上(5g，用二氯甲烷预处理，然后用甲醇预处理)，然后依次用二氯甲烷和甲醇洗涤。用3.5n甲醇氨溶液洗脱并真空浓缩得到黄色固体状所需产物(40.9mg,0.08mmol,99％)。
[2607]
lc/ms(c
24h27
n7o2s2)510[m h]

；rt 0.857(lcms-v-b1)
[2608]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(d,j＝7.9,1.2hz,1h),7.68(d,j＝1.2hz,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.39(ddd,j＝8.2,7.3,1.3hz,1h),7.21(td,j＝7.6,1.2hz,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.90
–
3.67(m,4h),3.18
–
3.09(m,2h),2.75
–
2.63(m,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.00
–
1.92(m,2h),1.63(qd,j＝12.4,3.9hz,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[2609]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2610]
向步骤a的产物(40.9mg,0.08mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(16.8mg,0.4mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到固体，将其用氯仿研制，过滤，真空干燥得到黄
色固体状所需产物(27.4mg,0.06mmol,71％)。
[2611]
lc/ms(c
22h23
n7o2s2)482[m h]

；rt 0.772(lcms-v-b1)
[2612]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(d,j＝7.7hz,1h),7.55(s,1h),7.46(d,j＝7.9hz,1h),7.35
–
7.27(m,1h),7.16
–
7.05(m,1h),4.21(tt,j＝12.0,3.8hz,1h),3.65(s,3h),3.09
–
2.95(m,2h),2.62
–
2.53(m,2h),2.43(d,j＝1.1hz,3h),1.83(dd,j＝12.9,9.4hz,2h),1.47(qd,j＝12.1,3.9hz,2h)
[2613]
hrms-esi(m/z)[m h] c
22h23
n7o2s2的计算值:482.1427，实测值:482.1430。
[2614]
实施例84:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2615][2616]
步骤a:4-[2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2617]
将四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液,0.48ml,0.48mmol,6eq)加入到搅拌中的制备例5k,步骤b的产物(60mg,0.08mmol,1eq)的四氢呋喃(3ml)溶液中并将混合物于55℃加热过夜。将混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(37.7mg,0.06mmol,76％)。
[2618]
lc/ms(c
29h35
n7o4s2)610[m h]

；rt 1.356(lcms-v-b1)
[2619]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(br s,1h),7.68(br s s,2h),7.52-7.351(m,1h),7.31-7.14(m,1h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),4.22(d,j＝12.8hz,2h),3.86-3.70(m,4h),2.97-2.71(m,2h),2.46(s,3h),2.05
–
1.94(m,2h),1.59
–
1.46(m,2h),1.44(s,9h),1.35(t,3h)。
[2620]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2621]
向步骤a的产物(47mg,0.08mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(16.2mg,0.39mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈(ph 4；甲酸)的水(ph 4；甲酸)溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(23mg,0.04mmol,51％)。
[2622]
hrms-esi(m/z)[m h] c
27h31
n7o4s2的计算值:582.1952，实测值:582.1956。
[2623]
实施例85:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3,4-二羟基丁基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2624][2625]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2626]
利用mitsunobu通用方法，使用2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯和2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙醇作为起始物料得到3.07g(99％)所需产物。
[2627]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 8.08(s,1h),4.17/4.07(m m,2h),4.08(m,1h),4.03/3.54(dd dd,2h),3.80(s,3h),1.88/1.84(m m,2h),1.53(s,9h),1.28(s,3h),1.22(s,3h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c17h26
n2o6s的计算值:387.1589，实测值：387.1585。
[2628]
步骤b:2-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2629]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到1.21g(60％)所需产物。
[2630]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.82(t,1h),7.53(s,1h),4.11(m,1h),4.02/3.49(dd dd,2h),3.74(s,3h),3.33/3.24(m m,2h),1.78/1.75(m m,2h),1.32(s,3h),1.26(s,3h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c12h18
n2o4s的计算值:287.1065，实测值：287.1055。
[2631]
步骤c:2-[(6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2632]
采用亲核取代通用方法，使用步骤b的产物作为起始物料，得到178mg(35％)所需产物。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 8.07(s,1h),7.85(d,1h),4.57/4.37(m m,2h),4.17(m,1h),4.03/3.62(dd dd,2h),3.82(s,3h),2.43(d,3h),1.96(m,2h),1.35/1.23(s s,6h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c17h22
cln4o4s的计算值:413.1045，实测值：413.1048。
[2633]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2634]
采用buchwald通用方法ii，使用步骤c的产物作为原料在甲苯中于150℃反应4小时，得到184mg(81％)所需产物。
[2635]
hrms-esi(m/z):[m h]
c24h27
n6o4s2的计算值:527.1530，实测值:527.1512。
[2636]
步骤e:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3,4-二羟基丁基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2637]
向步骤d的产物的1,4-二恶烷溶液中加入2m naoh溶液并将混合物于80℃搅拌1小时。将混合物用1n hcl溶液酸化后，将反应液于80℃搅拌0.5小时，然后将沉淀物滤出并通过快速柱色谱纯化得到所需产物。
[2638]
hrms-esi(m/z):[m h]
c20h21
n6o4s2的计算值:473.1066，实测值：473.1055。
[2639]
实施例86:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苄基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2640][2641]
步骤a:5-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2642]
向制备例5k的产物(65mg,0.1mmol,1eq)的乙腈(5ml)溶液中加入苯甲醛(0.02ml,0.2mmol,2eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(64.6mg,0.3mmol,3eq)和冰乙酸(5μl)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色胶状所需产物(44.7mg,0.06mmol,60％)。
[2643]
lc/ms(c
37h47
n7o3sis2)730[m h]

；rt 1.32(lcms-v-b1)
[2644]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(d,1h),7.66(d,j＝1.1hz,1h),7.51
–
7.41(m,2h),7.40
–
7.31(m,4h),7.30
–
7.22(m,2h),5.86(s,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.76(s,3h),3.76
–
3.69(m,2h),3.63(tt,j＝12.3,3.8hz,1h),3.51(s,2h),2.94(d,j＝11.1hz,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.15
–
1.89(m,4h),1.67(qd,j＝12.2,3.6hz,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.92(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),-0.11(s,9h)。
[2645]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苄基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2646]
将盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；3ml,12mmol,196eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(44.7mg,0.06mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中并将混合物于60℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(22mg,0.04mmol,60％)。lc/ms(c
31h33
n7o2s2)600[m h]

；rt 0.99(lcms-v-b1)
[2647]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(br s,1h),7.98(br s,1h),7.68(br s s,2h),7.43
–
7.31(m,5h),7.30
–
7.19(m,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.76(s,3h),3.63(tt,j＝12.0,3.8hz,1h),3.52(s,2h),2.98
–
2.91(m,2h),2.46(s,3h),2.05(t,2h),2.01
–
1.94(m,2h),1.67(qd,j＝12.2,3.6hz,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[2648]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苄基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2649]
向步骤b的产物(22mg,0.04mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(7.7mg,0.18mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜，然后冷却至室温并真空浓缩。将形成的固体用水研制，然后用乙醚研制，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(9.6mg,0.02mmol,46％)。
[2650]
hrms-esi(m/z)[m h] c
29h30
n7o2s2的计算值:572.1897，实测值:572.1903。
[2651]
实施例87:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2652][2653]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2654]
向制备例5k的产物(134mg,0.21mmol,1eq)的2:1乙腈/二氯甲烷(6ml)溶液中加入异丁醛(0.04ml,0.42mmol,2eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(133mg,0.63mmol,3eq)和冰乙酸(10μl)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米白色固体状所需产物(114mg,0.16mmol,79％)。
[2655]
lc/ms(c
34h49
n7o3sis2)696[m h]

；rt 1.30(lcms-v-b1)
[2656]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92
–
7.85(m,1h),7.66(d,j＝1.1hz,1h),7.50
–
7.38(m,2h),7.29
–
7.20(m,1h),5.86(s,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.76(s,3h),3.75
–
3.68(m,2h),3.66
–
3.53(m,1h),2.99
–
2.90(m,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.07(d,j＝7.4hz,2h),2.00
–
1.88(m,4h),1.79(hept,j＝6.7hz,1h),1.73
–
1.59(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.85(m,8h),-0.11(s,9h)。
[2657]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2658]
将三氟乙酸(1.2ml,16.1mmol,98eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(114mg,0.16mmol,1eq)的二氯甲烷(4ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液冷却至室温，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(76.8mg,0.14mmol,83％)。
[2659]
lc/ms(c
28h35
n7o2s2)566[m h]

；rt 0.96(lcms-v-b1)
[2660]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(br s,1h),7.68(s,1h),7.56(br s,1h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),7.21(t,j＝7.4hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.76(s,3h),3.67
–
3.55(m,
1h),2.96(d,j＝11.5hz,2h),2.47(s,3h),2.08(d,j＝7.4hz,2h),2.02
–
1.89(m,4h),1.80(hept,j＝6.7hz,1h),1.66(td,j＝14.3,13.7,10.3hz,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h),0.90(d,j＝6.5hz,6h)。
[2661]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2662]
向步骤b的产物(76.8mg,0.14mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(28.5mg,0.68mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(50mg,0.09mmol,69％)。
[2663]
hrms-esi(m/z)[m h] c
26h32
n7o2s2的计算值:538.2053，实测值:538.2060。
[2664]
实施例88:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2665][2666]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2667]
在氮气氛下向制备例11b的产物(200mg,0.31mmol,1eq)、4-(苯氧基甲基)哌啶盐酸盐(143mg,0.63mmol,2eq)和碳酸铯(308mg,0.94mmol,3eq)的1,4-二恶烷(8ml)溶液中加入rac-dinap-pd-g3,(31.2mg,0.03mmol,0.1eq)并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩得到黄色泡沫状所需产物(153mg,0.2mmol,65％)。
[2668]
lc/ms(c
37h47
n7o4sis2)746[m h]

；rt 1.60(lcms-v-b1)
[2669]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,1h),7.61(d,j＝1.1hz,1h),7.50
–
7.39(m,2h),7.33
–
7.20(m,3h),6.99
–
6.90(m,3h),5.85(s,2h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.91(d,j＝6.1hz,2h),3.79
–
3.68(m,5h),3.55(d,j＝11.2hz,2h),2.88(td,j＝11.6,2.3hz,2h),2.44(d,j＝0.9hz,3h),2.00
–
1.82(m,3h),1.54(qd,j＝12.0,3.9hz,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.95
–
0.89(m,2h),-0.11(s,9h)。
[2670]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2671]
将盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；3ml,12mmol,58.7eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(153mg,0.2mmol,1eq)的二氯甲烷(10ml)溶液中并将混合物于50℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，
干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(83.8mg,0.14mmol,67％)。
[2672]
lc/ms(c
31h33
n7o3s2)616[m h]

；rt 1.39(lcms-v-b1)
[2673]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(br s,1h),7.94(br s,1h),7.63(br s s,2h),7.42
–
7.35(m,1h),7.34
–
7.26(m,2h),7.23
–
7.15(m,1h),7.00
–
6.88(m,3h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.91(d,j＝6.1hz,2h),3.70(s,3h),3.55(d,j＝14.2hz,2h),2.88(dd,j＝12.2,9.8hz,2h),2.45(s,3h),2.02
–
1.81(m,3h),1.62
–
1.47(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[2674]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2675]
向步骤b的产物(83.8mg,0.14mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(28.6mg,0.68mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(59.7mg,0.1mmol,75％)。
[2676]
hrms-esi(m/z)[m h] c
29h30
n7o3s2的计算值:588.1846，实测值:588.1853。
[2677]
实施例89:5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2678][2679]
步骤a:5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2680]
向制备例5k的产物(88mg,0.14mmol,1eq)和三乙胺(0.04ml,0.28mmol,2eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.02ml,0.17mmol,1.2eq)并将混合物在室温下搅拌4.5小时，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米白色泡沫状所需产物(89.6mg,0.12mmol,88％)。
[2681]
lc/ms(c
37h45
n7o4sis2)744[m h]

；rt 1.49(lcms-v-b1)
[2682]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(d,j＝7.7hz,1h),7.67(d,j＝1.2hz,1h),7.51
–
7.40(m,7h),7.25(ddd,j＝8.1,7.0,1.5hz,1h),5.86(s,2h),4.66(br s,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.97
–
3.85(m,1h),3.77(s,3h),3.75-3.67(m,2h),3.19(br s,1h),2.88(br s,1h),2.47(d,j＝0.9hz,3h),2.10
–
1.87(m,2h),1.77
–
1.55(m,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),0.98
–
0.88(m,2h),-0.07(s,9h)。
[2683]
步骤b:5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2684]
将三氟乙酸(1.2ml,16.1mmol,134eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(89.6mg,0.12mmol,1eq)的二氯甲烷(4ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(55mg,0.09mmol,74％)。
[2685]
lc/ms(c
31h31
n7o3s2)614[m h]

；rt 1.41(lcms-v-b1)
[2686]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(br s,1h),7.96(br s,1h),7.69(br s s,2h),7.64
–
7.43(m,5h),7.40(t,j＝7.5hz,1h),7.23(t,1h),4.69(br s,1h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),4.00
–
3.80(m,1h),3.82
–
3.66(m,4h),3.30
–
2.74(m,2h),2.47(s,3h),2.21
–
1.84(m,2h),1.76
–
1.57(m,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)。
[2687]
步骤c:5-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2688]
向步骤b的产物(55mg,0.09mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(18.8mg,0.45mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(35.8mg,0.06mmol,68％)。
[2689]
hrms-esi(m/z)[m h] c
29h28
n7o3s2的计算值:586.1690，实测值:586.1702。
[2690]
实施例90:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)吡啶-2-甲酸
[2691][2692]
步骤a:3-溴-6-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}吡啶-2-甲酸乙酯
[2693]
在氮气氛下将碳酸铯(4.9g,15.1mmol,1.5eq)加入到3,6-二溴吡啶-2-甲酸乙酯(3.1g,10.03mmol,1eq)、n-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.65g,12.6mmol,1.25eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(91.9mg,0.1mmol,0.01eq)和xantphos(116mg,0.2mmol,0.02eq)的1,4-二恶烷(40ml)溶液中并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温并加入乙酸乙酯(250ml)。将混合物用水(2x100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(100g硅胶)，用二氯甲烷洗脱得到浅绿色油状所需产物(1.78g,4.96mmol,49％)。
[2694]
lc/ms(c
14h19
brn2o4)303[m-tbu h]

；rt 1.43(lcms-v-b1)
[2695]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.85
–
7.74(m,2h),4.45(q,j＝7.1hz,2h),3.40(s,3h),1.52(s,9h),1.42(t,j＝7.1hz,3h)。
[2696]
步骤b:3-溴-6-(甲基氨基)吡啶-2-甲酸乙酯
[2697]
于0℃将三氟乙酸(1.9ml,24.8mmol,5eq)加入到步骤a的产物(1.78g,4.96mmol,1eq)的二氯甲烷(15ml)溶液，并将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩得到黄色油状所需产物(1.2g,4.63mmol,94％)。
[2698]
lc/ms(c9h
11
brn2o2)260[m h]

；rt 1.11(lcms-v-b1)
[2699]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.9hz,1h),6.36(d,j＝8.9hz,1h),4.82(s,1h),4.43(q,j＝7.1hz,2h),2.90(d,j＝4.3hz,3h),1.41(t,j＝7.1hz,3h)。
[2700]
步骤c:3-溴-6-[(6-氯-1,2,4,5-四嗪-3-基)(甲基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯
[2701]
将3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(664mg,4.4mmol,0.95eq)和步骤b的产物(1.2g,4.63mmol,1eq)的乙腈(20ml)溶液在密封烧瓶中加热18小时。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
15％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到红色固体状所需产物(898mg,2.4mmol,55％)。
[2702]
lc/ms(c
11h10
brcl n6o2)373[m h]

；rt 1.31(lcms-v-b1)
[2703]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝8.7hz,1h),7.69(d,j＝8.7hz,1h),4.49(q,j＝7.1hz,2h),3.87(s,3h),1.44(t,j＝7.1hz,3h)。
[2704]
步骤d:3-溴-6-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)(甲基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯
[2705]
将乙基-1-丙烯醚(2.64ml,23.8mmol,10eq)加入到步骤c的产物(890mg,2.38mmol,1eq)的1,4-二恶烷(15ml)溶液中并将混合物在密封试管中于100℃加热24小时。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色固体状所需产物(776mg,2.01mmol,85％)。
[2706]
lc/ms(c
14h14
brcln4o2)385[m h]

；rt 1.29(lcms-v-b1)
[2707]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(d,j＝8.9hz,1h),7.65(q,j＝1.0hz,1h),7.15(d,j＝8.8hz,1h),4.44(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),2.35(d,j＝1.0hz,3h),1.42(t,j＝7.1hz,3h)。
[2708]
步骤e:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)(甲基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯
[2709]
向步骤d的产物(770mg,2mmol,1eq)和制备例10a的产物(783mg,2.2mmol,1.1eq)的四氢呋喃(12ml)悬浮液中加入碳酸钾(552mg,3.99mmol,2eq)的水(2ml)溶液并将混合物用氮气喷射(10mins)。加入pd(dppf)cl2.ch2cl2(163mg,0.2mmol,0.1eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温，然后在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(680mg,1.27mmol,64％)。
[2710]
lc/ms(c
29h35
cln6o2)535[m h]

；rt 1.55(lcms-v-b1)
[2711]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82-7.73(m,2h),7.50(d,j＝8.6hz,1h),7.35(s,1h),4.14(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,2h),3.63(s,3h),2.32(d,j＝1.0hz,3h),2.18(s,3h),2.01
–
1.88(m,3h),1.72
–
1.62(m,3h),1.61-1.52(m,9h),1.13(t,j＝7.1hz,3h)。
[2712]
步骤f:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-({6-[(1,3-苯并
噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)吡啶-2-甲酸乙酯
[2713]
向步骤e的产物(600mg,1.12mmol,1eq)和2-氨基苯并噻唑(253mg,1.68mmol,1.5eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.59ml,3.36mmol,3eq)、xantphos(64.9mg,0.11mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(51.3mg,0.06mmol,0.05eq)并将混合物在密封试管中加热64小时。将反应液冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 130g redisep柱)，用30
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(513mg,0.79mmol,71％)。
[2714]
lc/ms(c
36h40
n8o2s)649[m h]

；rt 1.62(lcms-v-b1)
[2715]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.09(br s,1h),7.89(br s,1h),7.74
–
7.51(m,3h),7.40(t,1h),7.33(s,1h),7.30(d,1h),7.22(t,1h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),3.76(s,2h),3.61(s,3h),2.39(s,3h),2.17(s,3h),1.95(s,3h),1.74
–
1.62(m,3h),1.62
–
1.46(m,9h),1.12(t,j＝7.1hz,3h)。
[2716]
步骤g:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)吡啶-2-甲酸
[2717]
向步骤f的产物(510mg,0.79mmol,1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(82.5mg,1.97mmol,2.5eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温然后真空浓缩，然后加入水(5ml)并通过加入2m盐酸水溶液将ph调节至3。将混合物用二氯甲烷萃取并将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将形成的固体用甲醇研制，过滤，用甲醇洗涤，真空干燥得到米白色固体状所需产物(362mg,0.58mmol,74％)。
[2718]
hrms-esi(m/z)[m h] c
34h37
n8o2s的计算值:621.2755，实测值:621.2765。
[2719]
实施例91:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苯基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2720][2721]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(1-苯基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2722]
在氮气氛下将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10.7mg,0.01mmol,0.05eq)加入到搅拌中的制备例5k的产物(150mg,0.23mmol,1eq)、溴苯(0.04ml,0.35mmol,1.5eq)、碳酸铯(229mg,0.7mmol,3eq)和xantphos(13.6mg,0.02mmol,0.1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中并将混合物于100℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后在二氯甲烷和水之间进行分配并将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到
棕色泡沫状所需产物(156mg,0.22mmol,93％)。
[2723]
lc/ms(c
36h45
n7o3sis2)716[m h]

；rt 1.68(lcms-v-b1)
[2724]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,1h),7.67(d,j＝1.1hz,1h),7.50
–
7.39(m,2h),7.30
–
7.18(m,3h),7.04
–
6.96(m,2h),6.79(t,1h),5.86(s,2h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.94
–
3.64(m,8h),2.83
–
2.68(m,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.10(d,j＝12.1hz,2h),1.88
–
1.71(m,2h),1.34(t,j＝7.1hz,3h),1.00
–
0.86(m,2h),-0.11(s,9h)。
[2725]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苯基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2726]
将三氟乙酸(1.2ml,16.1mmol,74eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(156mg,0.22mmol,1eq)的二氯甲烷(6ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将形成的固体用1:1二氯甲烷/庚烷研制，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(92mg,0.16mmol,72％)。
[2727]
lc/ms(c
30h31
n7o2s2)586[m h]

；rt 1.40(lcms-v-b1)
[2728]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.44(br s,1h),11.02(br s,1h),7.98(br s,1h),7.81
–
7.54(m,2h),7.38(br s,1h),7.30
–
7.12(m,3h),7.05
–
6.97(m,2h),6.80(t,1h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.91
–
3.69(m,6h),2.82
–
2.70(m,2h),2.47(s,3h),2.11(d,j＝12.4hz,2h),1.88
–
1.69(m,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)。
[2729]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苯基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2730]
向步骤b的产物(92mg,0.16mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(33mg,0.79mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温，通过过滤收集固体，用1,4-二恶烷洗涤，然后用水研磨，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(50.3mg,0.09mmol,57％)[锂盐形式]。
[2731]
hrms-esi(m/z)[m h] c
28h28
n7o2s2的计算值:558.1740，实测值:558.1749。
[2732]
实施例92:5-[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2733][2734]
步骤a:5-[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2735]
向制备例5k的产物(200mg,0.31mmol,1eq)和三乙胺(0.09ml,0.63mmol,2eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入苯磺酰氯(0.05ml,0.38mmol,1.2eq)和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配并将有机相用
盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(204mg,0.26mmol,84％)。
[2736]
lc/ms(c
36h45
n7o5sis3)780[m h]

；rt 1.53(lcms-v-b1)
[2737]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94
–
7.87(m,1h),7.85
–
7.64(m,6h),7.51
–
7.40(m,2h),7.31
–
7.22(m,1h),5.87(s,2h),4.24(q,j＝7.1hz,2h),3.84(d,j＝11.8hz,2h),3.78
–
3.68(m,5h),3.61
–
3.49(m,1h),2.46(d,j＝0.9hz,3h),2.39
–
2.29(m,2h),2.05(d,j＝11.2hz,2h),1.77
–
1.61(m,2h),1.25(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[2738]
步骤b:5-[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2739]
将三氟乙酸(1ml,13.4mmol,51eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(204mg,0.26mmol,1eq)的二氯甲烷(6ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(121mg,0.19mmol,71％)。
[2740]
lc/ms(c
30h31
n7o4s3)650[m h]

；rt 1.28(lcms-v-b1)
[2741]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.44(br s,1h),11.06(br s,1h),8.14
–
7.86(m,2h),7.86
–
7.63(m,6h),7.45
–
7.34(m,1h),7.28
–
7.16(m,1h),4.23(q,j＝7.1hz,2h),3.88
–
3.80(m,2h),3.75(s,3h),3.62
–
3.47(m,1h),2.46(s,3h),2.40
–
2.29(m,2h),2.04(d,j＝12.5hz,2h),1.75
–
1.58(m,2h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)。
[2742]
步骤c:5-[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2743]
向步骤b的产物(121mg,0.19mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(39.1mg,0.93mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温，通过过滤收集固体并用1,4二恶烷洗涤。将产物用水研磨，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(102mg,0.16mmol,88％)[锂盐形式]。
[2744]
hrms-esi(m/z)[m h] c
28h28
n7o4s3的计算值:622.1359，实测值:622.1367。
[2745]
实施例93:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基-4-甲氧基-丁基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2746][2747]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-丁基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2748]
利用mitsunobu通用方法，使用2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯和制备例
2h作为起始物料在thf中于室温下反应1小时，得到4.16g(81％)所需产物。
[2749]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 8.08(s,1h),4.14/4.07(m m,2h),3.86(m,1h),3.79(s,3h),3.35/3.29(dd dd,2h),3.26(s,3h),1.83/1.74(m m,2h),1.53(s,9h),0.85(s,9h),0.04/0.03(s s,6h)。
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 161.9,160.7,153.0,141.0,124.8,83.8,76.6,69.8,58.9,52.3,44.4,32.7,28.1,26.2,18.3,-4.1/-4.5。
[2750]
步骤b:2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-丁基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2751]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到3.1g(55％)所需产物。
[2752]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.79(t,1h),7.52(s,1h),3.91(m,1h),3.74(s,3h),3.29-3.21(m,7h),1.75(m,1h),1.63(m,1h),0.86(s,9h),0.04(s,6h)。
[2753]
步骤c:2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-丁基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2754]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物并用制备例4a作为适宜的卤化物，得到118mg(61％)所需产物。
[2755]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.99(s,1h),7.84(d,1h),7.58(s,1h),7.47(d,1h),7.44(td,1h),7.25(td,1h),5.87(s,2h),4.52/4.44(m m,2h),4.02(m,1h),3.81(s,3h),3.72(t,2h),3.37(m,2h),3.29(s,3h),2.46(s,3h),1.93/1.81(m m,2h),0.92(t,2h),0.89(s,9h),0.09/0.07(s s,6h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.3,160.4,157.7,155.3,150.9,140.5,137.5,137.2,127.2,125.4,123.5,123.2,123.2,117.5,112.0,76.7,72.9,69.6,66.7,58.9,52.2,44.8,31.8,26.3,17.9,17.8,-1.0,-4.1/-4.5；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c34h53
n6o5s2si2的计算值:745，实测值：745。
[2756]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基-4-甲氧基-丁基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2757]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[2758]
hrms-esi(m/z):[m h]
c21h23
n6o4s2的计算值:487.1217，实测值：487.1222。
[2759]
实施例94:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2760][2761]
步骤a:5-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2762]
向制备例5k的产物(150mg,0.23mmol,1eq)和三乙胺(0.07ml,0.47mmol,2eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.02ml,0.28mmol,1.2eq)，然后加入催化量的4-(二甲基氨基)吡啶并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色泡沫状所需产物(106mg,0.15mmol,63％)。
[2763]
lc/ms(c
31h43
n7o5sis3)718[m h]

；rt 1.45(lcms-v-b1)
[2764]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),7.68(d,j＝1.1hz,1h),7.51
–
7.39(m,2h),7.29
–
7.21(m,1h),5.87(s,2h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,3h),3.76
–
3.63(m,5h),2.93(s,3h),2.89
–
2.78(m,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.12(d,j＝12.3hz,2h),1.78
–
1.63(m,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[2765]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2766]
将三氟乙酸(1ml,13.4mmol,91eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(106mg,0.15mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体，将其用乙醚研制，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(75mg,0.13mmol,86％)。
[2767]
lc/ms(c
25h29
n7o4s3)588[m h]

；rt 1.36(lcms-v-b1)
[2768]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95(br s,1h),7.68(s,1h),7.53(br s,1h),7.38(t,j＝7.6hz,1h),7.20(t,j＝7.5hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.80
–
3.67(m,6h),2.93(s,3h),2.84(dd,j＝13.0,10.6hz,2h),2.46(s,3h),2.12(d,j＝11.9hz,2h),1.79
–
1.59(m,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)。
[2769]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2770]
向步骤b的产物(75mg,0.13mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(26.8mg,0.64mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温，通过过滤收集固体并用1,4二恶烷洗涤。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(37.1mg,0.07mmol,52％)。
[2771]
hrms-esi(m/z)[m h] c
23h26
n7o4s3的计算值:560.1203，实测值:560.1209。
[2772]
实施例95:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苯基甲磺酰基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2773][2774]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(1-苯基甲磺酰基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2775]
向制备例5k的产物和三乙胺(0.07ml,0.47mmol,2eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入α-甲苯磺酰氯(53.6mg,0.28mmol,1.2eq)，然后加入催化量的4-(二甲基氨基)吡啶并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释，用水洗涤然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色泡沫状所需产物(95mg,0.12mmol,51％)。
[2776]
lc/ms(c
37h47
n7o5sis3)794[m h]

；rt 1.50(lcms-v-b1)
[2777]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.81(dd,j＝7.8,1.1hz,1h),7.67(d,j＝1.1hz,1h),7.53
–
7.36(m,7h),7.27
–
7.20(m,1h),5.86(s,2h),4.49(s,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,3h),3.77
–
3.64(m,5h),2.82(td,j＝12.4,2.3hz,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.03
–
1.95(m,2h),1.62
–
1.46(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.92(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),-0.11(s,9h)。
[2778]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苯基甲磺酰基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2779]
将三氟乙酸(0.5ml,6.71mmol,56eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(95mg,0.12mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将形成的固体用乙醚研制，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(74mg,0.11mmol,93％)。lc/ms(c
31h33
n7o4s3)664[m h]

；rt 1.27(lcms-v-b1)
[2780]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.03(br s,1h),7.91(br s,1h),7.74
–
7.65(m,1h),7.53
–
7.33(m,7h),7.25
–
7.13(m,1h),4.49(s,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.76(s,3h),3.74
–
3.64(m,3h),2.88
–
2.77(m,2h),2.50
–
2.44(m,3h),2.03
–
1.94(m,2h),1.60
–
1.46(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[2781]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苯基甲磺酰基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2782]
向步骤b的产物(74mg,0.11mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(23.4mg,0.56mmol,5eq)并将混合物加热回流6.5小时。将反应液冷却至室温并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度
洗脱得到黄色固体状所需产物(43.2mg,0.07mmol,61％)。
[2783]
hrms-esi(m/z)[m h] c
29h30
n7o4s3的计算值:636.1516，实测值:636.1521。
[2784]
实施例96:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(2-苯基乙酰基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2785][2786]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-[1-(2-苯基乙酰基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2787]
向制备例5k的产物(150mg,0.23mmol,1eq)和三乙胺(0.07ml,0.47mmol,2eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入苯基乙酰氯(0.04ml,0.28mmol,1.2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米白色泡沫状所需产物(122mg,0.16mmol,69％)。
[2788]
lc/ms(c
38h47
n7o4sis2)758[m h]

；rt 1.49(lcms-v-b1)
[2789]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88
–
7.81(m,1h),7.66(d,j＝1.1hz,1h),7.51
–
7.41(m,2h),7.39
–
7.32(m,2h),7.30
–
7.20(m,4h),5.87(s,2h),4.59(d,j＝12.7hz,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),4.10(d,j＝13.6hz,1h),3.94
–
3.66(m,8h),3.09(t,j＝12.7hz,1h),2.72
–
2.57(m,1h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.11
–
1.83(m,2h),1.50
–
1.36(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.87(m,2h),-0.11(s,9h)。
[2790]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(2-苯基乙酰基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2791]
将三氟乙酸(0.5ml,6.71mmol,42eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(122mg,0.16mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(81.8mg,0.13mmol,81％)。
[2792]
lc/ms(c
32h33
n7o3s2)628[m h]

；rt 1.22(lcms-v-b1)
[2793]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.06(br s,1h),7.98(br s,1h),7.71
–
7.65(m,2h),7.43
–
7.32(m,3h),7.31
–
7.14(m,4h),4.59(d,j＝13.3hz,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),4.10(d,j＝13.9hz,1h),3.91
–
3.70(m,6h),3.09(t,j＝12.4hz,1h),2.72
–
2.58(m,1h),2.48
–
2.43(m,3h),2.07(d,j＝12.6hz,1h),1.91(d,j＝13.0hz,1h),1.50
–
1.33(m,2h),1.32(t,j
＝7.1hz,3h)。
[2794]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(2-苯基乙酰基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2795]
向步骤b的产物(81.8mg,0.13mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(27.3mg,0.65mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(54.3mg,0.09mmol,70％)。
[2796]
hrms-esi(m/z)[m h] c
30h30
n7o3s2的计算值:600.1846，实测值:600.1850。
[2797]
实施例97:5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2798][2799]
步骤a:5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2800]
向制备例5k的产物和三乙胺(0.07ml,0.47mmol,2eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入乙酰氯(0.02ml,0.28mmol,1.2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色泡沫状所需产物(119mg,0.17mmol,74％)。
[2801]
lc/ms(c
32h43
n7o4sis2)682[m h]

；rt 1.44(lcms-v-b1)
[2802]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90
–
7.83(m,1h),7.67(d,j＝1.2hz,1h),7.50
–
7.39(m,2h),7.29
–
7.21(m,1h),5.86(s,2h),4.57(d,j＝13.3hz,1h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.96(d,j＝13.6hz,1h),3.91
–
3.82(m,1h),3.77(s,3h),3.75
–
3.67(m,2h),3.14(t,j＝12.2hz,1h),2.69
–
2.54(m,1h),2.45(d,3h),2.06(s,3h),2.06
–
1.95(m,2h),1.72
–
1.56(m,1h),1.54
–
1.38(m,1h),1.33(t,j＝7.1hz,3h),0.96
–
0.87(m,2h),-0.11(s,9h)。
[2803]
步骤b:5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2804]
向步骤a的产物(119mg,0.17mmol,1eq)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液；0.07ml,0.5mmol,3eq)和乙二胺(0.03ml,0.5mmol,3eq)并将混合物于60℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
4％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(40mg,0.07mmol,42％)。
[2805]
lc/ms(c
26h29
n7o3s2)552[m h]

；rt 1.09(lcms-v-b1)
[2806]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(br s,1h),7.94(br s,1h),7.69(s,1h),7.57(br s,1h),7.39(t,j＝7.5hz,1h),7.23(t,1h),4.58(d,j＝13.3hz,1h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),4.02
–
3.93(m,1h),3.92
–
3.82(m,1h),3.77(s,3h),3.21
–
3.09(m,1h),2.66
–
2.55(m,1h),2.47(s,3h),2.07(s,3h),2.06
–
1.96(m,2h),1.76
–
1.57(m,1h),1.54
–
1.39(m,1h),1.34(t,j＝7.1hz,3h)。
[2807]
步骤c:5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2808]
向步骤b的产物(40mg,0.07mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(15.2mg,0.36mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(32.4mg,0.06mmol,85％)。
[2809]
hrms-esi(m/z)[m h] c
24h26
n7o3s2的计算值:524.1533，实测值:524.1541。
[2810]
实施例98:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基-3-甲氧基-丁基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2811][2812]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-甲氧基-丁基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2813]
利用mitsunobu通用方法，使用2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯和制备例2i作为起始物料在thf中于室温下反应3小时，得到4.54g(86％)所需产物。
[2814]
lc-ms-esi(m/z):[m h]
c21h39
n2o6ssi的计算值:475，实测值：475。
[2815]
步骤b:2-[[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-甲氧基-丁基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2816]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到2.88g(55％)所需产物。
[2817]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.80(t,1h),7.52(s,1h),3.74(s,3h),3.59(m,2h),3.32(s,3h),3.28(m,3h),1.76(m,1h),1.61(m,1h),0.86(s,9h),0.04(s,6h)。
[2818]
步骤c:2-[[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-3-甲氧基-丁基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2819]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物并用制备例4a作为适宜的卤化物，得到319mg(70％)所需产物。
[2820]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.99(s,1h),7.85(dm,1h),7.66(s,1h),7.48(dm,1h),7.44(m,1h),7.26(m,1h),5.88(s,2h),4.60(m,1h),4.47(m,1h),3.81(s,3h),3.72(m,2h),3.66(dd,1h),3.53(dd,1h),3.29(s,3h),3.27(m,1h),2.46(s,3h),2.03(m,1h),1.76
(m,1h),0.92(m,2h),0.77(s,9h),0.00(s,3h),-0.01(s,3h),-0.12(s,9h)。
[2821]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基-3-甲氧基-丁基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2822]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[2823]
hrms-esi(m/z):[m h]
c21h23
n6o4s的计算值:487.1217，实测值：487.1222。
[2824]
实施例99:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2825][2826]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2827]
向制备例5k的产物(150mg,0.23mmol,1eq)的1:1乙腈/二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲醛(37％的水溶液；0.04ml,0.47mmol,2eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(149mg,0.7mmol,3eq)和冰乙酸(10μl)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米白色泡沫状所需产物(76.7mg,0.12mmol,50％)。
[2828]
lc/ms(c
31h43
n7o3sis2)654[m h]

；rt 1.24(lcms-v-b1)
[2829]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(dd,j＝7.7,1.0hz,1h),7.67(d,j＝1.2hz,1h),7.51
–
7.39(m,2h),7.28
–
7.22(m,1h),5.87(s,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.76(s,3h),3.75
–
3.67(m,2h),3.64
–
3.52(m,1h),2.89(d,j＝11.1hz,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.21(s,3h),2.01
–
1.90(m,4h),1.75
–
1.61(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.99
–
0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[2830]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2831]
将三氟乙酸(1.0ml,13.4mmol,114eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(76.7mg,0.12mmol,1eq)的二氯甲烷(4ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(24.1mg,0.05mmol,39％)。
[2832]
lc/ms(c
25h29
n7o2s2)524[m h]

；rt 0.87(lcms-v-b1)
[2833]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01
–
7.90(m,1h),7.69(s,1h),7.54(br s,1h),7.44
–
7.35(m,1h),7.22(t,j＝7.7hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.76(s,3h),3.64
–
3.53(m,
1h),2.97
–
2.86(m,2h),2.47(s,3h),2.22(s,3h),2.04
–
1.89(m,4h),1.77
–
1.60(m,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)。
[2834]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2835]
向步骤b的产物(24mg,0.05mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(9.62mg,0.23mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(17.2mg,0.03mmol,76％)。
[2836]
hrms-esi(m/z)[m h] c
23h26
n7o2s2的计算值:496.1584，实测值:496.1602。
[2837]
实施例100:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{3-[2-氟-4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2838][2839]
步骤a:5-[3-(2-氟-4-{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丙-1-炔-1-基}苯氧基)丙基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2840]
向制备例5g的产物(249mg,0.34mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入制备例6k的产物(128mg,0.45mmol,1.3eq)和碳酸铯(336mg,1.03mmol,3eq)并将混合物于80℃加热过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(231mg,0.26mmol,76％)。
[2841]
lc/ms(c
45h51
fn6o6sis2)883[m h]

；rt 1.41(lcms-v-b2)
[2842]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,1h),7.67(d,j＝1.1hz,1h),7.49-7.40(m,2h),7.37(dd,j＝11.9,2.0hz,1h),7.31-7.22(m,4h),7.21-7.14(m,1h),6.94-6.89(m,2h),5.86(s,2h),5.87(s,2h),4.48(s,2h),4.32(s,2h),4.26(t,2h),4.16(t,j＝6.1hz,2h),3.78(s,3h),3.75(s,3h),3.75-3.68(m,2h),3.34-3.22(m,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.19
–
2.08(m,2h),1.30(t,3h),0.97-0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[2843]
步骤b:5-{3-[2-氟-4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2844]
将三氟乙酸(1.8ml)加入到步骤a的产物(391mg,0.44mmol,1eq)的二氯甲烷(18ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，冷却至0℃
并通过加入0.5m氢氧化钠水溶液中和。将分离各层，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米白色固体状所需产物(121mg,0.16mmol,36％)。
[2845]
lc/ms(c
37h43
fn6o5sis2)763[m h]

；rt 1.29(lcms-v-b2)
[2846]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87-7.81(m,1h),7.67(s,1h),7.50-7.40(m,2h),7.33-7.13(m,4h),5.86(s,2h),5.30(t,j＝6.0hz,1h),4.34-4.21(m,4h),4.15(t,j＝6.2hz,2h),3.77(s,3h),3.76-3.67(m,2h),3.32
–
3.22(m,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.20
–
2.06(m,2h),1.28(t,3h),0.97-0.88(m,2h),-0.12(s,9h)。
[2847]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{3-[2-氟-4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2848]
向步骤b的产物(121mg,0.16mmol,1eq)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入乙二胺(31.8μl,0.48mmol,3eq)和tbaf(476μl,0.48mmol,3eq)并将混合物于65℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(43mg,0.07mmol,43％)。
[2849]
lc/ms(c
31h29
fn6o4s2)633[m h]

；rt 2.43(lcms-v-c)
[2850]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(br s,1h),7.92(br s,1h),7.67(br s s,2h),7.39(t,j＝7.5hz,1h),7.29(dd,j＝11.9,1.9hz,1h),7.25-7.12(m,2h),5.29(t,j＝5.9hz,1h),4.33-4.20(m,4h),4.14(t,2h),3.77(s,3h),3.31
–
3.21(m,1h),2.46(s,3h),2.20-2.07(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)。
[2851]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{3-[2-氟-4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2852]
向步骤c的产物(50mg,0.08mmol,1eq)的1,4-二恶烷(15ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(33.2mg,0.79mmol,10eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用30
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(31.9mg,0.05mmol,67％)。
[2853]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
29h24
fn6o4s2的计算值:603.1290，实测值:603.1294。
[2854]
实施例101:3-[3-[4-[3-[2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-4-羧基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[2855]
[2856]
利用烷基化、脱保护和水解通用方法，原料使用实施例50,步骤a和氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物，得到所需产物。
[2857]
hrms-esi(m/z):[m h]
c34h37
fn7o6s3的计算值:754.1946，实测值：754.1947。
[2858]
实施例102:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-环己基-1,3-噻唑-4-甲酸
[2859][2860]
步骤a:环己基(碘)锌
[2861]
将锌(3.03g,46.3mmol,3eq)和氯化锂(0.98g,23.1mmol,1.5eq)加入到50ml烘箱干燥的schlenk烧瓶中并将混合物在高真空下于160℃加热20分钟，然后冷却至室温并在氮气下置于schlenk管线。加入二甲基乙酰胺(10ml)，然后加入1,2-二溴乙烷(0.13ml,1.54mmol,0.1eq)并将混合物搅拌20分钟。缓慢加入碘代环己烷(2ml,15.4mmol,1eq)，然后将混合物于40℃加热过夜。将反应液冷却至室温，然后在轻微真空下通过过滤器(棉羊毛/硅藻土/棉羊毛)插管到干燥的25ml schlenk管中，得到1m溶液形式的所需产物(通过用0.5m碘溶液滴定确定)，其不经进一步表征即可使用。
[2862]
步骤b:5-环己基-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2863]
向烘箱干燥的烧瓶中加入制备例11b的产物(200mg,0.31mmol,1eq)和碘化亚铜(i)(112mg,0.63mmol,2eq)的溶液。加入二甲基乙酰胺(5ml)并将混合物搅拌5分钟，然后缓慢加入步骤a的产物(1m的二甲基乙酰胺溶液；1.42ml,1.42mmol,4.5eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒在饱和氯化铵水溶液上，然后用二氯甲烷萃取(x2)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(135mg,0.21mmol,67％)。
[2864]
lc/ms(c
31h42
n6o3s2si)639[m h]

；rt 1.68(lcms-v-b1)
[2865]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(dd,j＝7.6,1.0hz,1h),7.66(d,j＝1.2hz,1h),7.50
–
7.40(m,2h),7.29
–
7.22(m,1h),5.86(s,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.76(s,3h),3.75
–
3.69(m,2h),3.68
–
3.56(m,1h),2.45(s,3h),2.05
–
1.97(m,2h),1.87
–
1.78(m,2h),1.77
–
1.68(m,2h),1.52
–
1.35(m,4h),1.32(t,3h),0.96
–
0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[2866]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-环己基-1,3-噻唑-4-甲酸
[2867]
将三氟乙酸(1ml,13.4mmol,63.7eq)加入到搅拌中的步骤b的产物(135mg,0.21mmol,1eq)的二氯甲烷(6ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将形成的固体悬浮于1,4-二恶烷(4ml)中，然后加入氢氧化锂(44.2mg,1.05mmol,
5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(42mg,0.09mmol,41％)。
[2868]
hrms-esi(m/z)[m h] c
23h25
n6o2s2的计算值:481.1475，实测值:481.1518。
[2869]
实施例103:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(2,3-二羟基丙基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2870][2871]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2872]
利用mitsunobu通用方法，使用2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯和(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇作为起始物料在thf中于室温下反应19小时，得到5.09g(91％)所需产物。
[2873]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 8.10(s,1h),4.40(m,1h),4.26/4.07(dd dd,2h),4.01/3.79(dd dd,2h),3.80(s,3h),1.53(s,9h),1.34(s,3h),1.23(s,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 161.8,161.1,153.2,140.9,124.9,73.1,67.1,52.4,49.1,28.1,27.1,25.8；hrms-esi(m/z):[m h]
c16h25
n2o6s的计算值:373.1433，实测值：373.1431。
[2874]
步骤b:2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2875]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到1.77g(48％)所需产物。
[2876]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.94(t,1h),7.53(s,h),4.23(m,1h),4.00/3.66(dd dd,2h),3.74(s,3h),3.39/3.35(m m,2h),1.34(s,3h),1.26(s,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 168.7,162.0,142.3,117.6,74.3,67.0,52.1,47.4,27.3,25.8；hrms-esi(m/z):[m h]
c11h17
n2o4s的计算值:273.0909，实测值：273.0906。
[2877]
步骤c:2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2878]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物并用制备例4a作为适宜的卤化物，得到450mg(33％)所需产物。
[2879]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 8.00(s,1h),7.84(d,1h),7.83(s,1h),7.47(d,1h),7.44(td,1h),7.25(td,1h),5.87(s,2h),4.60(m,2h),4.55(m,1h),4.09/3.83(dd dd,2h),3.82(s,3h),3.71(t,2h),2.44(s,3h),1.27/1.19(s s,6h),0.92(t,2h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.2,161.1,157.7,155.4,151.7,140.4,137.5,136.4,127.2,125.4,123.5,123.4,123.2,119.1,112.0,73.9,72.8,66.9,66.7,52.3,
50.2,26.6/25.6,17.8,17.7,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c29h39
n6o5s2si的计算值:643.2192，实测值：643.2184。
[2880]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(2,3-二羟基丙基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2881]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,25mm nh4hco3水:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到所需产物。
[2882]
hrms-esi(m/z):[m h]
c19h19
n6o4s2的计算值:459.0909，实测值：459.0891。
[2883]
实施例104:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4,5-二羟基戊基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2884][2885]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基(戊-4-烯基)氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2886]
采用mitsunobu通用方法，使用2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯和4-戊烯-1-醇作为起始物料在thf中于室温下反应2小时，得到4.36g(89％)所需产物。
[2887]
步骤b:2-[3-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)丙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2888]
向4.35g步骤a的产物(13.3mmol)中加入3.6g 4-甲基-4-氧化-吗啉-4-阳离子；水合物(26.6mmol,2eq)、135mg四氧化锇(2.5w％的2-甲基丙-2-醇溶液，0.013mmol,0.001eq)、10ml水和100ml 2-甲基丙-2-醇并将混合物在室温下搅拌18小时。加入50ml 1m na2s2o3并减压除去
t
buoh后，将混合物用dcm萃取，将合并的有机相干燥并浓缩得到6.25g(130％)2-[叔丁氧基羰基(4,5-二羟基戊基)氨基]噻唑-4-甲酸甲酯。将粗产物溶于100ml etoh，用20ml 1nhcl于100℃处理24小时并浓缩得到5.42g(157％)2-(4,5-二羟基戊基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(lc-ms-esi(m/z):[m h]
c10h17
n2o4s的计算值:261，实测值:261)。
[2889]
将产物溶于50ml 2,2-二甲氧基丙烷并加入124mg 4-甲基苯磺酸(0.72mmol,0.05eq)后，将混合物在回流下搅拌3小时。浓缩后，将残余物溶于dcm并用浓nahco3洗涤得到3.66g(92％，三个步骤)所需产物。
[2890]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.81(t,1h),7.50(s,1h),4.04(m,1h),3.98/3.42(dd dd,2h),3.73(s,3h),3.23(q,2h),1.54(m,2h),1.54(m,2h),1.30(s,3h),1.25(s,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 117.0,75.6,69.0,52.0,44.7,27.3,27.3,26.1,25.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c13h21
n2o4s的计算值:301.1222，实测值：301.1217。
[2891]
步骤c:2-[3-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)丙基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2892]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物并用制备例4a作为适宜的卤化物，得到74mg(50％)所需产物。
[2893]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.99(s,1h),7.84(d,1h),7.72(brs.,1h),7.47(d,1h),7.44(td,1h),7.25(td,1h),5.87(s,2h),4.49/4.39(m m,2h),4.13(m,1h),4.02/3.44
(dd t,2h),3.82(s,3h),3.72(m,2h),2.47(s,3h),1.79/1.73(m m,2h),1.67-1.52(m,2h),1.29/1.26(s s,6h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.3,157.7,155.3,150.9,137.5,137.2,127.2,125.4,123.5,123.2,123.2,117.7,112.0,75.5,72.9,69.1,66.7,52.3,47.3,30.3,27.4/26.1,23.7,17.8,17.8,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c31h43
n6o5s2si的计算值:671.2505，实测值：671.2489。
[2894]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4,5-二羟基戊基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2895]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,25mm nh4hco3水:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到所需产物。
[2896]
hrms-esi(m/z):[m h]
c21h23
n6o4s2的计算值:487.1222，实测值：487.1212。
[2897]
实施例105:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-环戊基-1,3-噻唑-4-甲酸
[2898][2899]
步骤a:溴(环戊基)锌
[2900]
将锌(1.83g,28mmol,3eq)和氯化锂(593mg,14mmol,1.5eq)加入到烘箱干燥的schlenk烧瓶(50ml)中。将该烧瓶置于真空下并于160℃加热20分钟，然后冷却至室温并在氮气下置于schlenk管线。加入二甲基乙酰胺(10ml)，然后加入1,2-二溴乙烷(0.08ml,0.93mmol,0.1eq)并将混合物搅拌20分钟。缓慢加入溴环戊烷(1ml,9.33mmol,1eq)，然后将反应液于40℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后在轻微真空下通过过滤器(棉羊毛/硅藻土/棉羊毛)插管到干燥的25ml schlenk管中，得到0.25m溶液形式的所需产物(通过用0.5m碘溶液滴定确定)，其不经进一步表征即可使用。
[2901]
步骤b:5-环戊基-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2902]
向烘箱干燥的烧瓶中加入制备例11b的产物(200mg,0.31mmol,1eq)和碘化亚铜(i)(120mg,0.63mmol,2eq)，然后加入二甲基乙酰胺(5ml)并将混合物搅拌5分钟，然后缓慢加入步骤a的产物(0.25m的二甲基乙酰胺溶液；5.66ml,1.42mmol,4.5eq)并将混合物搅拌过夜。将反应液倒在饱和氯化铵水溶液并用二氯甲烷萃取(x2)。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到固体，将其用异庚烷研制，过滤，用乙醚洗涤，真空干燥得到白色固体状所需产物(112mg,0.18mmol,57％)。
[2903]
lc/ms(c
30h40
n6o3s2si)625[m h]

；rt 1.79(lcms-v-b1)
[2904]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88
–
7.80(m,1h),7.66(d,j＝1.1hz,1h),7.52
–
7.39(m,2h),7.29-7.21(m,1h),5.86(s,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),4.06
–
3.88(m,1h),3.75(s,3h),3.74
–
3.68(m,2h),2.45(d,j＝1.0hz,3h),2.24
–
2.12(m,2h),1.90
–
1.76(m,2h),1.73
–
1.49(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.96
–
0.81(m,2h),-0.11(s,9h)。
[2905]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-环戊基-1,3-噻唑-4-甲酸
[2906]
将三氟乙酸(0.8ml,10.73mmol,60eq)加入到搅拌中的步骤b的产物(112mg,0.18mmol,1eq)的二氯甲烷(4ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将形成的固体悬浮于1,4-二恶烷(3ml)中，然后加入氢氧化锂(37.6mg,0.9mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到棕色固体状所需产物(34.8mg,0.07mmol,42％)。
[2907]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
22h21
n6o2s2的计算值:465.1173，实测值:465.1175。
[2908]
实施例106:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-乙烯基-1,3-噻唑-4-甲酸
[2909][2910]
步骤a:5-乙烯基-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[2911]
向制备例11b的产物(100mg,0.16mmol,1eq)的5:1四氢呋喃/水(6ml)溶液中加入pd(dppf)cl2.ch2cl2(12.9mg,0.02mmol,0.1eq)、乙烯基三氟硼酸钾(31.6mg,0.24mmol,1.5eq)和碳酸钾(65.2mg,0.47mmol,3eq)并将混合物加热回流3天。将反应液冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(39.5mg,0.07mmol,43％)。
[2912]
lc/ms(c
27h34
n6o3s2si)583[m h]

；rt 1.52(lcms-v-b1)
[2913]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88
–
7.80(m,1h),7.71(d,j＝1.1hz,1h),7.59
–
7.40(m,3h),7.28
–
7.23(m,1h),5.87(s,2h),5.71
–
5.62(m,1h),5.45
–
5.37(m,1h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.80(s,3h),3.78
–
3.68(m,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),1.33(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.87(m,2h),-0.11(s,9h)。
[2914]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-乙烯基-1,3-噻唑-4-甲酸
[2915]
将三氟乙酸(0.5ml,6.71mmol,99eq)加入到搅拌中的步骤a的产物(39.5mg,0.07mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。将形成的固体悬浮于1,4-二恶烷(3ml)中，加入一水合氢氧化锂(14.2mg,0.34mmol,5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色
谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(13.4mg,0.03mmol,47％)。
[2916]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
19h15
n6o2s2的计算值:423.0703，实测值:423.0711。
[2917]
实施例107:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基-2-吗啉代-丙基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2918][2919]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-吗啉代-丙基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2920]
利用mitsunobu通用方法，使用2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯和制备例2k作为起始物料在室温下反应1小时，得到1.29g(89％)所需产物。
[2921]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 8.08(s,1h),4.36/3.86(dd dd,2h),3.78(s,3h),3.77/3.67(dd dd,2h),3.32/3.21(m m,4h),3.01(m,1h),2.82/2.36(m m,4h),1.53(s,9h),0.86(s,9h),0.04/0.03(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 161.8,161.6,153.3,140.7,124.5,67.4,63.8,61.0,52.3,50.1,45.8,28.2,26.2,18.3,-5.1；ir:2954,1703；hrms-esi(m/z):[m h]
c23h43
n3o6ssi的计算值:516.2564，实测值：516.2570。
[2922]
步骤b:2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-吗啉代-丙基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2923]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到0.71g(68％)所需产物。
[2924]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.58(t,1h),7.51(s,1h),3.74/3.66(dd dd,2h),3.73(s,3h),3.59-3.45(m,4h),3.32/3.29(m m,2h),2.71(m,1h),2.70/2.56(m m,4h),0.87(s,9h),0.04(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 168.8,162.0,142.5,117.1,67.3,64.5,61.2,52.0,50.1,43.2,26.3,18.3,-5.0；ir:2854,1729；hrms-esi(m/z):[m-c4h9]
c14h24
n3o4ssi的计算值:358.1262，实测值：358.1255。
[2925]
步骤c:2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-吗啉代-丙基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2926]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物并用制备例4a作为适宜的卤化物，然后通过反相制备型色谱纯化(c18,25mm nh4hco3水:mecn)，得到270mg(70％)所需产物。
[2927]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.97(s,1h),7.84(d,1h),7.74(s,1h),7.48(d,
甲氧基-丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2939][2940]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-丁基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2941]
采用buchwald通用方法ii，原料使用320mg制备例3l(0.46mmol,1eq)并用188mg制备例4a(0.46mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到415mg(84％)所需产物。
[2942]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.55(s,1h),7.47(d,1h),7.44(td,1h),7.32(brd.,1h),7.25(td,1h),7.21(d,1h),7.16(t,1h),5.86(s,2h),4.49/4.37(m m,2h),4.20(br.,2h),4.14(t,2h),4.01(m,1h),3.76(s,3h),3.71(t,2h),3.36(m,2h),3.28(s,3h),3.27(t,2h),2.84(br.,3h),2.45(s,3h),2.12(m,2h),1.90/1.79(m m,2h),1.40(s,9h),0.92(t,2h),0.88(s,9h),0.08/0.06(s/s,6h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,127.2,123.4,123.2,119.3,117.3,115.5,112.0,76.6,72.8,69.6,68.4,66.7,58.8,51.9,44.2,38.5,33.8,31.8,30.9,28.5,26.3,23.1,17.8,17.8,-1.0,-4.1/-4.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c52h75
fn7o8s2si2的计算值:1064.4636，实测值:1064.4629。
[2943]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基-4-甲氧基-丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2944]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。hrms-esi(m/z):[m h]
c34h37
fn7o5s2的计算值:706.2276，实测值:706.2285。
[2945]
实施例110:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2946][2947]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2948]
利用mitsunobu通用方法，使用2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯和4-[叔
丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁-1-醇作为起始物料在thf中于室温下反应1小时，得到3.38g(98％)所需产物。
[2949]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 8.09(s,1h),4.07(t,2h),3.79(s,3h),3.59(t,2h),1.69(qn,2h),1.53(s,9h),1.45(qn,2h),0.83(s,9h),0.00(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 161.9,160.9,153.1,141.0,124.8,83.7,62.5,52.4,47,30.0,28.1,26.3,24.5,18.3,-4.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c20h37
n2o5ssi的计算值:445.2192，实测值：445.2193。
[2950]
步骤b:2-[叔丁氧基羰基-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2951]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到2.0g(80％)所需产物。
[2952]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.79(t,1h),7.50(s,1h),3.73(s,3h),3.59(t,2h),3.22(q,2h),1.58(m,2h),1.51(m,2h),0.85(s,9h),0.02(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 168.7,162.0,142.6,116.9,62.7,52.0,44.7,30.2,26.3,25.6,-4.8；ir:2929,1732；hrms-esi(m/z):[m h]
c15h29
n2o3ssi的计算值:345.1668，实测值：345.1652。
[2953]
步骤c:2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2954]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物并用制备例4a作为适宜的卤化物，得到451mg(73％)所需产物。
[2955]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.98(s,1h),7.84(dm,1h),7.69(s,1h),7.47(dm,1h),7.44(m,1h),7.25(m,1h),5.87(s,2h),4.47(t,2h),3.82(s,3h),3.72(m,2h),3.62(t,2h),2.46(s,3h),1.76(m,2h),1.53(m,2h),0.92(m,2h),0.80(s,9h),-0.01(s,6h),-0.10(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 127.2,123.5,123.2,123.1,117.7,112.0,72.9,66.7,62.5,52.2,47.2,29.7,26.2,23.8,17.8,17.8,-1.0,-4.9；ir:2951,1732；hrms-esi(m/z):[m h]
c33h51
n6o4s2si2的计算值:715.2952，实测值：715.2963。
[2956]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2957]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,25mm nh4hco3水:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到所需产物。
[2958]
hrms-esi(m/z):[m h]
c20h21
n6o3s2的计算值:457.1117，实测值：457.1108。
[2959]
实施例111:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基-2-甲氧基-丙基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2960][2961]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-甲氧基-丙基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2962]
利用mitsunobu通用方法，使用2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯和制备例2j作为起始物料在thf中于室温下反应1小时，得到683mg(88％)所需产物。
[2963]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 8.09(s,1h),4.22(dd,1h),4.06(dd,1h),3.79(s,3h),3.71-3.55(m,3h),3.29(s,3h),1.52(s,9h),0.84(s,9h),0.01(s,3h),0.00(s,3h)。
[2964]
步骤b:2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-甲氧基-丙基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2965]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到514mg(定量)所需产物。
[2966]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.80(t,1h),7.52(s,1h),3.73(s,3h),3.34(s,3h),3.66(dd,1h),3.62(dd,1h),3.41(m.1h),3.39(m,1h),3.26(m,1h),0.86(s,9h),0.04(s,3h),0.03(s,3h)；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c15h29
n2o4ssi的计算值:361，实测值：361。
[2967]
步骤c:2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-甲氧基-丙基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2968]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物并用制备例4a作为适宜的卤化物，得到313mg(70％)所需产物。
[2969]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.98(s,1h),7.84(d,1h),7.75(s,1h),7.51-7.41(m,2h),7.26(tm,1h),5.88(s,1h),5.87(s,1h),4.53(dd,1h),4.41(dd,1h),3.81(s,3h),3.78(m,2h),3.75-3.65(m,3h),3.29(s,3h),2.44(s,3h),0.92(t,2h),0.86(s,9h),0.05(s,3h),0.04(s,3h),-0.12(s,9h)。
[2970]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基-2-甲氧基-丙基)氨基]噻唑-4-甲酸
[2971]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[2972]
hrms-esi(m/z):[m h]
c20h21
n6o4s2的计算值:473.1066，实测值：473.1063。
[2973]
实施例112:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(5-羟基-4-甲氧基-戊基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2974][2975]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-4-甲氧基-戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2976]
采用buchwald通用方法ii，原料使用12g制备例3f(13mmol)并用6.30g制备例4a(15.6mmol)作为适宜的卤化物，得到14g(83％)所需产物。
[2977]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(5-羟基-4-甲氧基-戊基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2978]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.91(d,1h),7.66(s,1h),7.53(d,1h),7.39(td,1h),7.26(dd,1h),7.21(td,1h),7.18(dd,1h),7.15(t,1h),4.38(m,2h),4.14(t,2h),3.47(s,2h),3.41/3.36(dd dd,2h),3.28(s,3h),3.26(t,2h),3.20(m,1h),2.46(s,3h),2.31(s,3h),2.13(m,2h),1.72(m,2h),1.57/1.49(m m,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 128.9,126.6,122.6,122.3,119.1,118.3,116.9,115.5,81.4,68.5,62.7,57.1,47.0,40.2,35.2,31.0,28.2,23.3,23.1,17.8hrms-esi(m/z):[m h]
c35h39
fn7o5s2的计算值:720.2433，实测值:720.2437。
[2979]
实施例113:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基-5-吗啉代-戊基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2980][2981]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-吗啉代-戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2982]
采用用甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5a并用吗啉作为适宜的胺，得到所需产物。
[2983]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基-5-吗啉代-戊基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2984]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[2985]
hrms-esi(m/z):[m h]
c38h44
fn8o5s2的计算值:775.2855，实测值:775.2851。
[2986]
实施例114:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(4-羟基丁基)氨基)-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2987][2988]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用适当的甲酯制备例5c,步骤a，得到所需产物。
[2989]
hrms-esi(m/z):[m h]
c33h35
fn7o4s2的计算值:676.2170，实测值:676.2177。
[2990]
实施例115:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基-2-吗啉代-丙基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2991][2992]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-吗啉代-丙基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2993]
采用buchwald通用方法ii，原料使用390mg制备例3r(0.59mmol,1eq)并用216mg制备例4a(0.59mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到500mg(83％)所需产物。
[2994]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.71(s,1h),7.47(dm,1h),7.44(m,1h),7.31(brd,1h),7.25(m,1h),7.21(brd,1h),7.14(t,1h),5.88/5.85(d d,2h),4.66/4.19(dd dd,2h),4.20(brs,2h),4.14(t,2h),3.82/3.77(dd dd,2h),3.75(s,3h),3.71(m,2h),3.29/3.26(m m,2h),3.28/3.18(m m,4h),2.95(m,1h),2.89/2.39(m m,4h),2.84(brs,3h),2.43(s,3h),2.13(m,2h),1.40(s,9h),0.92(m,2h),0.87(s,9h),0.05(s,6h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,157.4,156.8/151.5,141.2,134.6,129.0,127.2,123.4,123.1,119.2,118.3,115.4,111.9,85.1,82.2,72.7,68.3,67.3,66.6,64.1,60.9,51.8,50.1,45.9,38.5,33.7,30.9,28.4,26.2,23.0,17.9,17.7,-1.1,-5.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c54h78
fn8o8s2si2的计算值:1105.4901，实测值:1105.4896。
[2995]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基-2-吗啉
代-丙基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2996]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[2997]
hrms-esi(m/z):[m h]
c36h40
fn8o5s2的计算值:747.2542，实测值:747.2531。
[2998]
实施例116:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2999][3000]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(2-甲基-3-氧代丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3001]
向制备例11b的产物(1.2g,1.89mmol,1eq)的1,4-二恶烷(20ml)溶液中加入2-甲基-2-丙烯-1-醇(0.48ml,5.66mmol,3eq)、n,n-二环己基甲基胺(0.81ml,3.78mmol,2eq)和2-(二-叔丁基-膦基)-1-苯基-1h-吡咯(54.3mg,0.19mmol,0.1eq)。将混合物用氮气喷射(10分钟)并加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(86.4mg,0.09mmol,0.05eq)，将混合物在密封烧瓶中于100℃加热过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(779mg,1.24mmol,66％)。
[3002]
lc/ms(c
29h38
n6o4sis2)627[m h]

；rt 2.86(lcms-v-c)
[3003]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.67(d,j＝1.4hz,1h),7.88-7.81(m,1h),7.68-7.63(m,1h),7.51-7.40(m,2h),7.29-7.21(m,1h),5.85(s,2h),4.28(q,2h),3.77(s,3h),3.75-3.66(m,2h),3.49(dd,j＝14.4,6.7hz,1h),3.16(dd,j＝14.4,7.6hz,1h),2.86
–
2.74(m,1h),2.44(d,3h),1.31(t,3h),1.08(d,3h),0.95
–
0.88(m,2h),-0.12(s,9h)。
[3004]
步骤b:5-(3-羟基-2-甲基丙基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3005]
向步骤a的产物(779mg,1.24mmol,1eq)的冷却至0℃的甲醇(20ml)溶液中加入硼氢化钠(51.7mg,1.37mmol,1.1eq)并将混合物搅拌20分钟。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化
(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(336mg,0.53mmol,43％)。
[3006]
lc/ms(c
29h40
n6o4sis2)629[m h]

；rt 2.74(lcms-v-c)
[3007]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87-7.83(m,1h),7.66(d,j＝1.1hz,1h),7.49-7.40(m,2h),7.28
–
7.21(m,1h),5.85(s,2h),4.62(t,j＝5.2hz,1h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),3.76(s,3h),3.75-3.66(m,3h),3.42-3.26(m,2h),3.13(dd,j＝14.2,6.0hz,1h),2.96(dd,j＝14.2,8.5hz,1h),2.45(d,j＝1.0hz,3h),1.95-1.83(m,1h),1.31(t,3h),0.95
–
0.89(m,2h),0.88(d,3h),-0.11(s,9h)。
[3008]
步骤c:5-(3-碘-2-甲基丙基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3009]
向步骤b的产物(469mg,0.75mmol,1eq)的6:1乙醚/乙腈(21ml)溶液中加入碘(284mg,1.12mmol,1.5eq)、三苯基膦(293mg,1.12mmol,1.5eq)和咪唑(0.07ml,1.12mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应液在乙酸乙酯和10％硫代硫酸钠水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12gredisep
tm
硅胶柱)，用0
–
30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(523mg,0.71mmol,95％)。
[3010]
lc/ms(c
29h39
in6o3sis2)739[m h]

；rt 3.23(lcms-v-c)
[3011]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87-7.81(m,1h),7.67(d,j＝1.2hz,1h),7.52-7.40(m,2h),7.28
–
7.22(m,1h),5.85(s,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.78(s,3h),3.75-3.67(m,2h),3.48
–
3.37(m,1h),3.35-3.27(m,1h),3.17-3.03(m,2h),2.45(d,j＝1.0hz,3h),1.94
–
1.78(m,1h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.97(d,j＝6.5hz,3h),0.95-0.87(m,2h),-0.13(s,9h)。
[3012]
步骤d:5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3013]
向步骤c的产物(523mg,0.71mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入制备例6b的产物(178mg,0.92mmol,1.3eq)和碳酸铯(692mg,2.12mmol,3eq)并将混合物于80℃加热3小时。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(257mg,0.32mmol,45％)。
[3014]
lc/ms(c
40h50
fn7o4sis2)804[m h]

；rt 2.66(lcms-v-c)
[3015]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86
–
7.80(m,1h),7.66(d,j＝1.1hz,1h),7.49-7.40(m,2h),7.33-7.10(m,4h),5.85(s,2h),4.26(q,2h),4.08
–
3.95(m,2h),3.77(s,3h),3.75-3.65(m,2h),3.36(s,2h),3.32
–
3.25(m,1h),3.17
–
3.05(m,1h),2.44(d,j＝1.0hz,3h),2.37-2.24(m,1h),2.18(s,6h),1.29(t,j＝7.1hz,3h),1.04(d,j＝6.7hz,3h),0.96
–
0.85(m,2h),-0.12(s,9h)。
[3016]
步骤e:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙
酯
[3017]
向步骤d的产物(257mg,0.32mmol,1eq)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入乙二胺(64μl,0.96mmol,3eq)，然后加入tbaf(1m的四氢呋喃溶液；0.96ml,0.96mmol,3eq)并将混合物于60℃加热18小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(110mg,0.16mmol,51％)。
[3018]
lc/ms(c
34h36
fn7o3s2)674[m h]

；rt 2.11(lcms-v-c)
[3019]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.55(br s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.69(s,1h),7.54(d,j＝8.0hz,1h),7.43
–
7.36(m,1h),7.31(dd,j＝11.9,1.9hz,1h),7.27-7.17(m,2h),7.15(t,j＝8.6hz,1h),4.26(q,2h),4.08-3.95(m,2h),3.78(s,3h),3.38(s,2h),3.33
–
3.27(m,1h),3.18
–
3.07(m,1h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),2.40
–
2.27(m,1h),2.20(s,6h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),1.05(d,j＝6.7hz,3h)。
[3020]
步骤f:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3021]
向步骤e的产物(110mg,0.16mmol,1eq)的1,4-二恶烷(15ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(68.5mg,1.63mmol,10eq)并将混合物加热回流16小时。将反应液真空浓缩并将残余物用水(5ml)研制，过滤，用水洗涤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(91.2mg,0.14mmol,87％)[锂盐形式]。
[3022]
hrms-esi(m/z)[m h] c
32h33
fn7o3s2的计算值:646.2065，实测值:646.2091。
[3023]
实施例117:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(2,3-二羟基丙基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3024][3025]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3026]
采用buchwald通用方法ii，原料使用280mg制备例3o(0.47mmol,1eq)并用193mg制备例4a(0.47mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到400mg(88％)所需产物。
[3027]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.80(s,1h),7.47(d,1h),7.44(td,1h),7.32(brd.,1h),7.26(td,1h),7.22(d,1h),7.16(t,1h),5.87(s,2h),4.55(m,2h),4.53(m,1h),4.20(br.,2h),4.15(t,2h),4.07/3.83(dd dd,2h),3.77(s,3h),3.71(t,2h),3.27(t,2h),2.84(br.,3h),2.43(s,3h),2.13(m,2h),1.40(s,9h),1.27/1.20(s s,6h),0.92(t,2h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,127.2,123.2,123.2,119.3,118.9,115.5,112.0,109.2,74.0,72.8,68.4,66.9,66.7,52.0,49.6,38.5,33.8,
30.9,28.5,26.6/25.7,23.1,17.8,17.7,-1.0；
[3028]
hrms-esi(m/z):[m h]
c47h61
fn7o8s2si的计算值:962.3771，实测值:962.3767。
[3029]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(2,3-二羟基丙基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3030]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[3031]
hrms-esi(m/z):[m h]
c32h33
fn7o5s2的计算值:678.1963，实测值:678.1965。
[3032]
实施例118:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基-2-甲氧基-丙基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3033][3034]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-甲氧基-丙基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3035]
采用buchwald通用方法ii，原料使用400mg制备例3q(0.59mmol,1eq)并用240mg制备例4a(0.59mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到534mg(86％)所需产物。
[3036]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.72(s,1h),7.47(dm,1h),7.44(m,1h),7.31(brd,1h),7.25(m,1h),7.21(dd,1h),7.16(t,1h),5.88/5.85(d d,2h),4.48/4.35(dd dd,2h),4.20(brs,2h),4.15(t,2h),3.77/3.66(dd dd,2h),3.76(m,1h),3.76(s,3h),3.71(m,2h),3.27(m,2h),3.23(s,3h),2.84(brs,3h),2.42(s,3h),2.12(m,2h),1.40(s,9h),0.92(m,2h),0.85(s,9h),0.04(s,3h),0.03(s,3h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm129.1,127.2,123.4,123.2,119.3,118.6,115.5,112.0,79.4,72.8,68.4,66.7,63.1,58.2,51.8,48.4,38.3,33.7,30.9,28.4,26.2,23.0,18.0,17.7,-1.6,-5.1,-5.1；hrms-esi(m/z):[m h]
c51h73
fn7o8s2si2的计算值:1050.4479，实测值:1050.4469。
[3037]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基-2-甲氧基-丙基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3038]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[3039]
hrms-esi(m/z):[m h]
c33h35
fn7o5s2的计算值:692.2120，实测值:692.2117。
[3040]
实施例119:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4,5-二羟基戊基)氨
[3041]
基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3042][3043]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用制备例5a,步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[3044]
hrms-esi(m/z):[m h]
c34h37
fn7o5s2的计算值:706.2276，实测值:706.2274。
[3045]
实施例120:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3,4-二羟基丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[甲基(对甲苯磺酰基)氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3046][3047]
步骤a:2-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[甲基(对甲苯磺酰基)氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3048]
采用buchwald通用方法ii，原料使用470mg制备例3k(0.71mmol,1eq)并用290mg制备例4a(0.71mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到660mg(90％)所需产物。
[3049]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3,4-二羟基丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[甲基(对甲苯磺酰基)氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3050]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[3051]
hrms-esi(m/z):[m h]
c40h41
fn7o7s3的计算值:846.2208，实测值:846.2201。
[3052]
实施例121:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3,4-二羟基丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3053][3054]
步骤a:2-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3055]
采用buchwald通用方法ii，原料使用625mg制备例3j(1mmol,1eq)并用407mg制备例4a(1mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到550mg(55％)所需产物。
[3056]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3,4-二羟基丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3057]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[3058]
hrms-esi(m/z):[m h]
c41h43
fn7o6s2的计算值:812.2695，实测值:812.2674。
[3059]
实施例122:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(2,3-二羟基丙基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3060][3061]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3062]
采用buchwald通用方法ii，原料使用380mg制备例3p(0.75mmol,1eq)并用306mg制备例4a(0.75mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到480mg(72％)所需产物。
[3063]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.78(s,1h),7.47(dm,1h),7.44(m,1h),7.30(dd,1h),7.26(m,1h),7.21(m,1h),7.15(t,1h),5.86(s,2h),4.57/4.53(m m,2h),4.52(m,1h),4.15(t,2h),4.07/3.83(dd dd,2h),3.77(s,3h),3.71(m,2h),3.38(s,
2h),3.27(m,2h),2.43(s,3h),2.20(s,6h),2.13(m,2h),1.27(s,3h),1.20(s,3h),0.92(m,2h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,157.6,156.8/151.7,141.5,137.6,134.9,128.9,127.1,123.4,123.2,119.2,118.8,115.4,111.9,85.1,84.1,73.9,72.7,68.3,66.9,66.6,51.9,49.6,48.1,44.2,30.9,26.6,25.6,23.0,17.8,17.7,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c43h55
fn7o6s2si的计算值:876.3403，实测值:876.3408。
[3064]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(2,3-二羟基丙基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3065]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[3066]
hrms-esi(m/z):[m h]
c33h35
fn7o5s2的计算值:692.2120，实测值:692.2117。
[3067]
实施例123:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3,4-二羟基丁基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3068][3069]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3070]
采用buchwald通用方法ii，原料使用350mg制备例3i(0.67mmol,1eq)并用275mg制备例4a(0.67mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到510mg(85％)所需产物。
[3071]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3,4-二羟基丁基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3072]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。hrms-esi(m/z):[m h]
c34h37
fn7o5s2的计算值:706.2276，实测值:706.2270。
[3073]
实施例124:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-羟基-戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3074][3075]
步骤a:2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3076]
采用用甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5b并用n,n',n'-三甲基乙烷-1,2-二胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3077]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-羟基-戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3078]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[3079]
hrms-esi(m/z):[m h]
c40h51
fn9o4s2的计算值:804.3484，实测值:804.3487。
[3080]
实施例125:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(5-羟基戊基)氨基]噻唑-4-甲酸
[3081][3082]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3083]
利用mitsunobu通用方法，使用2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯和5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊-1-醇作为起始物料在thf中于室温下反应2小时，得到565mg(82％)所需产物。
[3084]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 8.08(s,1h),4.05(t,2h),3.79(s,3h),3.56(t,2h),1.65(m,2h),1.52(s,9h),1.48(m,2h),1.31(m,2h),0.83(s,9h),-0.02(s,6h)。
[3085]
步骤b:2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3086]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到484mg(113％)所需产物。
[3087]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.78(t,1h),7.50(s,1h),3.57(t,2h),3.73(s,3h),3.20(q,2h),1.59-1.42(m,4h),1.40-1.29(m,2h),0.85(s,9h),0.02(s,6h)。
[3088]
步骤c:2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3089]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物并用制备例4a作为适宜的卤化物，得到535mg(61％)所需产物。
[3090]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.97(s,1h),7.84(d,1h),7.70(s,1h),7.46(t,1h),7.43(t,1h),7.25(dt,1h),5.86(s,2h),4.45(t,2h),3.81(s,3h),3.72(t,2h),3.55(t,2h),2.46(s,3h),1.72(m,2h),1.50(m,2h),1.38(m,2h),0.92(t,2h),0.79(s,9h),-0.04(s,6h),-0.11(s,9h)。
[3091]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(5-羟基戊基)氨基]噻唑-4-甲酸
[3092]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,25mm nh4hco3水:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到所需产物。
[3093]
hrms-esi(m/z):[m h]
c21h23
n6o3s2的计算值:471.1273，实测值：471.1271。
[3094]
实施例126:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基丙基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3095][3096]
步骤a:3-溴-6-氯-2-氧代-己酸乙酯
[3097]
向2g 6-氯-2-氧代-己酸乙酯(10.4mmol,1eq)的20ml ccl4溶液中滴加0.6ml溴(11.5mmol,1.1eq)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物倒入50ml 1m na2s2o3水溶液中，然后用2
×
50ml乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化，用石油醚和etoac作为洗脱剂得到2.05g(73％)所需产物。
[3098]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 5.25(dd,1h),4.30(q,2h),3.71(t,2h),2.21-1.80(m,4h),1.29(t,3h)；gc/lr-ei:[m]

＝270。
[3099]
步骤b:3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙-1-胺
[3100]
向8.25g 3-氨基丙-1-醇(110mmol,1eq)、23ml n,n-二乙基乙胺(170mmol,1.5eq)和30mg咪唑(0.44mmol,0.004eq)的200ml dcm溶液中加入18.2g叔丁基二甲基氯硅烷(150mmol,1.4eq)并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入250ml水中并用2
×
200ml dcm萃取，将合并的有机层用50ml水和50ml盐水洗涤，干燥并浓缩得到20.9g(100％)所需产物。
[3101]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 3.60(t,2h),2.55(t,2h),1.50(quint,2h),0.80(s,9h),0.10(s,6h)；ir:3000-2900,1100,830-770。
[3102]
步骤c:3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基硫脲
[3103]
向5.3g 9-芴基甲氧基羰基异硫氰酸酯(18.9mmol,1eq)和6.4ml dipea(37.6mmol,2eq)的50ml dcm溶液中滴加3.5g步骤b的产物(18.5mmol,1eq)的10ml dcm溶液并将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩后，将粗产物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和etoac作为洗脱剂得到3.87g(80％)所需产物。
[3104]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.49(brs,1h),6.83(brs,1h),7.21(s,1h),3.57(t,2h),3.34/3.02(m,2h),1.61(m,2h),0.83(s,9h),0.02(s,6h)；ir:3275,1619。
[3105]
步骤d:2-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基氨基]-5-(3-氯丙基)噻唑-4-甲酸乙酯
[3106]
将7.4g步骤c的产物(29.7mmol,1eq)、8.1g步骤a的产物(30mmol,1eq)和8.2ml n,n-二乙基乙胺(59.4mmol,2eq)的206ml乙醇溶液加热回流18小时。浓缩后，将粗残余物溶于dcm，用水洗涤，干燥，浓缩并通过柱色谱纯化，用石油醚和etoac作为洗脱剂得到10.1g(81％)所需产物。
[3107]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.56(t,1h),4.17(q,2h),3.62(2t,4h),3.18(q,2h),3.06(t,2h),1.95(m,2h),1.69(m,2h),1.23(t,3h),0.83(s,9h),0.01(s,6h)；ir:3197,1716,1586。
[3108]
步骤e:2-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基-(6-氯哒嗪-3-基)氨基]-5-(3-氯丙基)噻唑-4-甲酸乙酯
[3109]
向10g步骤d的产物(23.7mmol,1eq)和5.8g 3,6-二氯-4-甲基哒嗪(35.6mmol,1.5eq)的120ml thf溶液中于50℃分批加入2.1g氢化钠(52.1mmol,2.2eq)。将冰冷的混合物倒入冰中并用2
×
200ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化，用石油醚和etoac作为洗脱剂得到4.3g(32％)所需产物。
[3110]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.76(s,1h),4.39(t,2h),4.26(q,2h),3.68(m,4h),3.19(t,2h),2.39(s,3h),2.06(m,2h),1.89(m,2h),1.29(t,3h),0.83(s,9h),0.01(s,6h)；ir:1704,1592,1195,1095 1066,649。
[3111]
步骤f:2-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基-(6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)氨基]-5-(3-碘丙基)噻唑-4-甲酸乙酯
[3112]
将4.6g步骤e的产物(8.42mmol,1eq)和12.6g碘化钠(84.2mmol,10eq)在58ml丙酮中的混合物在60℃保持18小时。浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩得到所需产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
[3113]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.78(s,1h),4.41(t,2h),4.29(q,2h),3.71(t,2h),3.31(t,2h),3.17(t,2h),2.41(s,3h),2.12(m,2h),1.91(m,2h),1.32(t,3h),0.84(s,
9h),0.02(s,6h)。
[3114]
步骤g:2-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基-(6-氯-5-甲基-哒嗪-3-基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸乙酯
[3115]
将800mg步骤f的产物(1.25mmol,1eq)、821mg碳酸铯(2.5mmol,2eq)和290mg制备例6b(1.5mmol,1.2eq)在6ml mecn中的混合物加热回流2小时。用100ml乙酸乙酯稀释后，将有机层用50ml水和50ml盐水洗涤，干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化，用dcm和meoh(含7n nh3)作为洗脱剂得到500mg(57％)所需产物。
[3116]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.77(m,1h),7.27(dd,1h),7.18(d,1h),7.11(t,1h),4.40(t,2h),4.23(q,2h),4.11(t,2h),3.69(t,2h),3.40(s,2h),3.24(t,2h),2.40(s,3h),2.21(s,6h),2.10(m,2h),1.89(m,2h),1.27(t,3h),0.83(s,9h),0.00(s,6h)；ir:3600-3100,2237,1716,835,777。
[3117]
步骤h:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基丙基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸乙酯
[3118]
将100mg步骤g的产物(0.142mmol,1eq)、28mg 1,3-苯并噻唑-2-胺(0.185mmol,1.3eq)、10mg 4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.017mmol,0.12eq)、8mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.52μmol,0.06eq)和72μl dipea(0.426mmol,3eq)在0.7ml n-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物于120℃保持18小时。将混合物倒入50ml dcm中，将有机层用10ml水和10ml饱和氯化锂水溶液洗涤，干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化，用dcm和meoh(含7n nh3)作为洗脱剂得到40mg(40％)所需产物。
[3119]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 11.54(brs,1h),7.91(d,1h),7.69(s,1h),7.53(d,1h),7.39(t,1h),7.30(dd,1h),7.22(dd,1h),7.21(dd,1h),7.16(t,1h),4.72(t,1h),4.41(t,2h),4.25(q,2h),4.16(t,2h),3.48(q,2h),3.39(s,2h),3.27(t,2h),2.46(s,3h),2.2(s,6h),2.13(m,2h),1.87(m,2h),1.29(t,3h)；ir:3414,3400-2200,1709,1602,1149/1087。
[3120]
步骤i:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基丙基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3121]
将步骤h的产物和lioh
×
h2o(4eq)在1,4-二恶烷和水中的混合物在室温下搅拌3小时。补加1当量lioh
×
h2o的水溶液后，将反应液在室温下搅拌18小时。缓慢加入2n hcl溶液后，将反应混合物浓缩并通过反相制备型色谱纯化(0.2m nh4co3的水溶液:mecn)得到所需产物。
[3122]
hrms-esi(m/z):[m h]
c33h35
fn7o4s2的计算值:676.2170，实测值：676.2169。
[3123]
实施例127:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基丙基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3124][3125]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3126]
采用buchwald通用方法ii，原料使用300mg制备例3n(0.46mmol,1eq)并用187mg制备例4a(0.46mmol,1eq)作为适宜的卤化物，得到395mg(83％)所需产物。
[3127]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.82(dd,1h),7.60(s,1h),7.44(m,1h),7.44(dd,1h),7.31(dd,1h),7.24(m,1h),7.20(m,1h),7.15(t,1h),5.84(s,2h),4.39(t,2h),4.20(s,2h),4.14(t,2h),3.76(s,3h),3.70(t,2h),3.70(t,2h),3.25(t,2h),2.84(s,3h),2.42(s,3h),2.11(m,2h),1.91(m,2h),1.40(s,9h),0.91(t,2h),0.85(s,9h),0.01(s,6h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.2,147.5,137.6,129.1,127.2,123.4,123.2,119.3,117.5,115.4,112.0,79.7,72.8,68.4,66.7,60.5,51.9,44.6,38.1,33.8,30.9,30.4,28.6,26.3,23.1,17.9,17.8,-0.9,-5.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c50h71
fn7o7s2si2的计算值:1020.4373，实测值:1020.4365。
[3128]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-羟基丙基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3129]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。hrms-esi(m/z):[m h]
c32h33
fn7o4s2的计算值:662.2014，实测值:662.2016。
[3130]
实施例128:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(5-羟基戊基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3131][3132]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用适当的甲酯制备例5e,步骤a，得到所需产物。
[3133]
hrms-esi(m/z):[m h]
c34h37
fn7o4s2的计算值:690.2327，实测值:690.2318。
[3134]
实施例130:3-[3-[4-[3-[2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]-4-羧基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[3135][3136]
步骤a:3-[3-[4-[3-[2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-4-甲氧基羰基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[3137]
向660mg制备例5d,步骤a(0.7mmol,1eq)的5ml干燥乙腈悬浮液中一次性加入257mg氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物(2.1mmol,3eq)。将形成的反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速柱色谱纯化得到550mg(75％)所需产物。
[3138]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.83-7.20(m,4h),7.62(s,1h),7.58(dd,1h),7.41(m,1h),7.22(t,1h),5.83(s,2h),4.55(s,2h),4.40(t,2h),4.17(t,2h),3.77(s,3h),3.70(t,2h),3.60(t,2h),3.57(t,2h),3.25(t,2h),3.12(s,6h),2.52(t,2h),2.42(s,3h),2.12(m,2h),2.12(m,2h),2.05(m,2h),1.73(m,2h),0.90(t,2h),0.78(s,9h),-0.03(s,6h),-0.13(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.2,148.5,137.5,129.8,120.0,117.5,115.3,89.6,72.8,68.5,66.7,63.1,62.5,54.6,51.9,50.3,48.2,46.5,31.0,29.7,26.2,23.7,23.2,19.6,17.9,17.7,-1.0,-4.9；hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c50h74
fn7o8s3si2的计算值:535.7136，实测值:535.7136。
[3139]
步骤b:3-[3-[4-[3-[2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]-4-羧基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[3140]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[3141]
hrms-esi(m/z):[m h]
c37h43
fn7o7s3的计算值:812.2365，实测值:812.2357。
[3142]
实施例131:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基-5-吗啉代-戊基)氨基]噻唑-4-甲酸
3.8,-4.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c38h60
n7o5s2si2的计算值:814.3630，实测值:814.3629。
[3153]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基-5-吗啉代-戊基)氨基]噻唑-4-甲酸
[3154]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱纯化(c18,25mm nh4hco3的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到所需产物。
[3155]
hrms-esi(m/z):[m h]
c25h30
n7o4s2的计算值:556.1795，实测值:556.1807。
[3156]
实施例132:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基-5-甲氧基-戊基)氨基]噻唑-4-甲酸
[3157][3158]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-(5-甲氧基-4-三异丙基硅烷氧基-戊基)氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3159]
利用mitsunobu通用方法，原料使用284mg 2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(1.10mmol,1.1eq)并用291mg制备例2c(1.00mmol,1eq)作为适宜的醇，得到456mg(86％)所需产物。
[3160]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 8.08(s,1h),4.07(dt,2h),3.89(qv,1h),3.79(s 3h),3.27(dd,2h),3.23(s,3h),1.73(qv,2h),1.52(s,9h),1.50-1.38(m,2h),0.96(s,21h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 161.4,160.3,140.6,124.2,75.7,70.5,58.4,51.9,46.8,31.2,22.5,17.89,17.87,11.9；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c25h47
n2o6ssi的计算值:531.3，实测值:531.4。
[3161]
步骤b:2-[(5-甲氧基-4-三异丙基硅烷氧基-戊基)氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3162]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用444mg步骤a的产物(0.84mmol)作为适宜的氨基甲酸酯，得到334mg(93％)所需产物。
[3163]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.82(t,1h),7.50(s,1h),3.91(t,1h),3.73(s,3h),3.28(d,2h),3.24(s,3h),3.21(q,2h),1.61(m,2h),1.52(m,2h),1.01(m,21h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.0,116.9,76.7,71.2,58.9,52.0,45.0,32.2,24.4；hrms-esi(m/z):[m h]
c20h39
n2o4ssi的计算值:431.2394，实测值:431.2392。
[3164]
步骤c:2-[(5-甲氧基-4-三异丙基硅烷氧基-戊基)-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3165]
采用buchwald通用方法ii，原料使用324mg步骤b的产物(0.75mmol,1eq)并用337mg制备例4a(0.83mmol,1.1eq)作为适宜的卤化物，得到540mg(90％)所需产物。
[3166]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.97(s,1h),7.85-7.22(4h),7.68(s,1h),5.86(s,
[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3179]
采用buchwald通用方法ii，原料使用224mg步骤b的产物(0.58mmol,1eq)并用349mg制备例4a(0.86mmol,1.5eq)作为适宜的卤化物，得到357mg(82％)所需产物。
[3180]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.98(s,1h),7.83(d,1h),7.69(s,1h),7.46(d,1h),7.43(td,1h),7.25(td,1h),5.86(s,2h),4.46(t,2h),3.81(s,3h),3.72(t,2h),3.56-3.51(dd dd,2h),3.29(s,3h),3.22(m,1h),2.45(s,3h),1.76(m,2h),1.54-1.47(m m,2h),0.91(t,2h),0.79(s,9h),-0.04(s,6h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.3,127.2,123.4,123.2,123.1,117.6,112.0,80.9,72.9,66.7,64.2,57.3,52.2,47.4,28.1,26.2,23.3,17.9,17.8,-1.0,-5.1；hrms-esi(m/z):[m h]
c35h55
n6o5s2si2的计算值:759.3208，实测值:759.3212。
[3181]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(5-羟基-4-甲氧基-戊基)氨基]噻唑-4-甲酸
[3182]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱纯化(c18,25mm nh4hco3的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到所需产物。
[3183]
hrms-esi(m/z):[m h]
c22h25
n6o4s2的计算值:501.1373，实测值:501.1366。
[3184]
实施例134:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3185][3186]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用适当的甲酯制备例5d,步骤a，得到所需产物。
[3187]
hrms-esi(m/z):[m h]
c34h37
fn7o4s2的计算值:690.2327，实测值:690.2347。
[3188]
实施例135:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[3189]
[3190]
步骤a:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3191]
向制备例5l,步骤a的产物(122mg,0.17mmol,1eq)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液；0.24ml,1.38mmol,8eq)并将混合物于50℃加热13小时。将反应液冷却至室温，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(38mg,0.07mmol,38％)。
[3192]
lc/ms(c
27h31
n7o4s2)582[m h]

；rt 1.26(lcms-v-b1)
[3193]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(br s,1h),7.98(br s,1h),7.81
–
7.61(m,2h),7.50-7.33(m,1h),7.31
–
7.16(m,1h),4.65-4.53(m,1h),4.37(t,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.98
–
3.84(m,2h),3.78(s,3h),2.47(s,3h),1.43(s,9h),1.31(t,3h)。
[3194]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[3195]
向步骤a的产物(38mg,0.07mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(0.5ml,1mmol,15eq)并将混合物于100℃加热30分钟。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(21.4mg,0.04mmol,59％)。
[3196]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
25h26
n7o4s2的计算值:552.1493，实测值:552.1511。
[3197]
实施例136:5-(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3198][3199]
步骤a:5-(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3200]
向制备例5l的产物(29.6mg,0.05mmol,1eq)和苯甲酰氯(6.74μl,0.06mmol,1.2eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(0.01ml,0.1mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌3.5小时。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
85％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色玻璃状所需产物(32mg,0.04mmol,92％)。
[3201]
lc/ms(c
35h41
n7o4sis2)716[m h]

；rt 1.59(lcms-v-b1)
[3202]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(dd,j＝7.6,1.1hz,1h),7.75
–
7.67(m,3h),7.58
–
7.39(m,5h),7.29
–
7.22(m,1h),5.87(s,2h),4.88
–
4.77(m,1h),4.75
–
4.66(m,1h),4.65
–
4.54(m,1h)4.46
–
4.34(m,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),4.22
–
4.10(m,1h),3.79(s,3h),3.76
–
3.67(m,2h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.88(m,2h),-0.11
(s,9h)。
[3203]
步骤b:5-(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3204]
向步骤a的产物(32mg,0.04mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(0.45ml,6.05mmol,135eq)并将混合物在室温下搅拌5小时。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(17.5mg,0.03mmol,67％)。
[3205]
lc/ms(c
29h27
n7o3s2)586[m h]

；rt 1.30(lcms-v-b1)
[3206]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94(br s,1h),7.76
–
7.68(m,3h),7.60
–
7.44(m,4h),7.43
–
7.32(m,1h),7.29
–
7.15(m,1h),4.86
–
4.77(m,1h),4.76
–
4.67(m,1h),4.66
–
4.57(m,1h),4.43
–
4.34(m,1h),4.29(q,2h),4.21
–
4.11(m,1h),3.79(s,3h),2.47(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[3207]
步骤c:5-(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3208]
向步骤b的产物(17.5mg,0.03mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(0.5ml,1mmol,33.5eq)并将混合物加热回流2小时。将反应液冷却至室温并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(16mg,0.03mmol,96％)[钠盐形式]。
[3209]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
27h22
n7o3s2的计算值:556.1231，实测值:556.1260。
[3210]
实施例137:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2,2-二甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3211][3212]
步骤a:5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2,2-二甲基丙基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[3213]
向制备例3zc的产物(8mg,0.02mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中加入制备例4a的产物(9.76mg,0.02mmol,1.3eq)、xantphos(2.14mg,3.69μmol,0.2eq)、碳酸铯(18mg,0.06mmol,3eq)和n,n-二异丙基乙胺(9.64μl,0.06mmol,3eq)。将混合物用氮气喷射(10分
钟)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.69mg,0.1eq)并将混合物于120℃加热过夜。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
6％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(15mg,0.02mmol,100％)。
[3214]
lc/ms(c
40h50
fn7o4sis2)804[m h]

；rt 2.65(lcms-v-c)
[3215]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(d,j＝7.9hz,1h),7.67(d,j＝1.2hz,1h),7.49
–
7.42(m,2h),7.35-7.23(m,2h),7.22-7.13(m,2h),5.86(s,2h),3.83(s,2h),3.79-3.75(m,5h),3.75
–
3.67(m,2h),2.45(s,3h),2.15(s,6h),1.05(s,6h),0.96
–
0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[3216]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2,2-二甲基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3217]
向步骤a的产物(60mg,0.07mmol,1eq)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入乙二胺(15μl,0.22mmol,3eq)和四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液,224μl,0.22mmol,3eq)并将混合物于70℃加热过夜。真空除去溶剂并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到固体，将其用乙醚研制，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(13.1mg,0.02mmol,27％)。
[3218]
hrms-esi(m/z)[m h] c
33h35
fn7o3s2的计算值:660.2221，实测值:660.2264。
[3219]
实施例138:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(2-苯基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3220][3221]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-[1-(2-苯基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3222]
向制备例5l的产物(105mg,0.17mmol,1eq)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三乙胺(0.05ml,0.34mmol,2eq)和苯乙酰氯(0.03ml,0.21mmol,1.2eq)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色泡沫状所需产物(66mg,0.09mmol,53％)。
[3223]
lc/ms(c
36h43
n7o4sis2)730[m h]

；rt 1.45(lcms-v-b1)
[3224]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(dd,j＝7.8,1.1hz,1h),7.70(d,j＝1.1hz,1h),7.52
–
7.39(m,2h),7.34
–
7.25(m,5h),7.24
–
7.18(m,1h),5.87(s,2h),4.74
–
4.58(m,2h),4.39(t,j＝9.1hz,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),4.23(dd,j＝8.1,5.8hz,1h),3.96(dd,j＝
9.7,6.1hz,1h),3.79(s,3h),3.77
–
3.68(m,2h),3.51(d,j＝2.1hz,2h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.98
–
0.87(m,2h),-0.11(s,9h)。
[3225]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(2-苯基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3226]
向步骤a的产物(66mg,0.09mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml,13.4mmol,148eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(39mg,0.07mmol,72％)。
[3227]
lc/ms(c
30h29
n7o3s2)600[m h]

；rt 1.33(lcms-v-b1)
[3228]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(br s,1h),8.00(br s,1h),7.72(br s s,2h),7.40(br s,1h),7.37
–
7.25(m,4h),7.27
–
7.18(m,1h),4.75
–
4.57(m,2h),4.40(t,j＝9.1hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),4.24(dd,j＝8.1,5.9hz,1h),3.96(dd,j＝9.7,6.1hz,1h),3.79(s,3h),3.52(s,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)。
[3229]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(2-苯基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3230]
向步骤b的产物(39mg,0.07mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(1ml,2mmol,30.8eq)并将混合物加热回流1.5小时。真空除去溶剂并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(28.7mg,0.05mmol,77％)[钠盐形式]。
[3231]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
28h24
n7o3s2的计算值:570.1388，实测值:570.1423。
[3232]
实施例139:5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3233][3234]
在制备实施例138,步骤c的过程中，以副产物的形式分离得到5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸钠(7.5mg,0.02mmol,25％)[钠盐形式]。
[3235]
hrms-esi(m/z)[m-h]-c
20h18
n7o2s2的计算值:452.0969，实测值:452.0977。
[3236]
实施例140:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-{[1-({4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}甲基)环丙基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酸
{[1-({4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}甲基)环丙基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[3247]
向步骤b的产物(35mg,0.05mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(21.9mg,0.52mmol,10eq)并将混合物于110℃加热过夜。将反应液真空浓缩并将残余物用用水研磨，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(23.8mg,0.04mmol,70％)[锂盐形式]。
[3248]
hrms-esi(m/z)[m h] c
33h33
fn7o3s2的计算值:658.2065，实测值:658.2109。
[3249]
实施例141:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(5-羟基戊基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3250][3251]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,25mm nh4hco3的水溶液:mecn),，使用制备例5f作为原料得到所需产物。
[3252]
hrms-esi(m/z):[m h]
c35h39
fn7o4s2的计算值:704.2489，实测值：704.2483。
[3253]
实施例142:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-羟基-戊基]氨基]噻唑-4-甲酸
[3254][3255]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]戊基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3256]
利用mitsunobu通用方法，原料使用426mg 2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲
酯(1.65mmol,1.1eq)并用478mg制备例2f(1.65mmol,1eq)作为适宜的醇，得到359mg(43％)所需产物。
[3257]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 8.08(s,1h),3.79(s,3h),3.72(m,1h),2.44-2.20(m,8h),2.18(s,6h),2.14(s,3h),1.85-1.56(m,3h),1.53(s,9h),1.39-1.25(m,1h),0.79(s,9h),0.01(s,3h),-0.02(s,3h)；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c26h51
n4o5ssi的计算值:559.3，实测值:559.4。
[3258]
步骤b:2-[[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]戊基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3259]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用811mg步骤a的产物(1.45mmol)作为适宜的氨基甲酸酯，得到262mg(39％)所需产物。
[3260]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.81(t,1h),7.50(s,1h),3.73(s,3h),3.72(m,1h),3.20(m,2h),2.40(m,2h),2.32(m,2h),2.27(d,2h),2.16(s,3h),2.14(s,6h),1.63-1.54(m m,2h),1.61-1.37(m m,2h),0.84(s,9h),0.04(s,3h),0.03(s,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 168.7,162.0,142.6,116.8,70.4,64.6,57.4,56.5,52.0,45.9,45.1,43.8,33.0,26.3,24.9,-3.8,-4.3；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c21h43
n4o3ssi的计算值:459.3，实测值:459.4。
[3261]
步骤c:2-[[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3262]
采用buchwald通用方法ii，原料使用255mg步骤b的产物(0.56mmol,1eq)并用226mg制备例4a(0.77mmol,1.0eq)作为适宜的卤化物，得到311mg(67％)所需产物。
[3263]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.97(s,1h),7.83(dd,1h),7.70(s,1h),7.46(dd,1h),7.43(m,1h),7.25(m,1h),5.86(s,2h),4.48(t,2h),3.81(s,3h),3.77(m,1h),3.71(t,2h),2.65(m,2h),2.51(m,2h),2.45(s,3h),2.38(brs,6h),2.29(m,2h),2.15(s,3h),1.83-1.72(m m,2h),1.65-1.43(m m,2h),0.91(t,2h),0.74(s,9h),-0.01&-0.06(s s,6h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 127.2,123.4,123.2,123.1,117.7,112.0,72.9,69.9,66.7,64.0,55.7,54.9,52.2,47.3,44.5,43.2,32.1,26.1,22.8,17.9,17.8,-0.9,-3.9,-4.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c39h65
n8o4s2si2的计算值:829.4103，实测值:829.4096。
[3264]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-4-羟基-戊基]氨基]噻唑-4-甲酸
[3265]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱纯化(c18,25mm nh4hco3的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到所需产物。
[3266]
hrms-esi(m/z):[m h]
c26h34
n8o3s2的计算值:571.2268，实测值:571.2270。
[3267]
实施例143:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-(二甲基氨基)-4-羟基-戊基]氨基]噻唑-4-甲酸
[3268][3269]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-(二甲基氨基)戊基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3270]
利用mitsunobu通用方法，原料使用568mg 2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(2.2mmol,1.1eq)并用523mg制备例2d(2.0mmol,1eq)作为适宜的醇，得到530mg(53％)所需产物。
[3271]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 8.08(s,1h),4.06(m,2h),3.79(s,3h),3.72(m,1h),2.15(d,2h),2.11(s,6h),1.79-1.63(m m,2h),1.55-1.34(m m,2h),1.52(s,9h),0.79(s,9h),0.01&-0.02(s s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 160.8,153.3,124.7,70.1,65.9,52.3,47.3,46.6,32.7,28.1,26.2,23.7,-3.8,-4.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c23h44
n3o5ssi的计算值:502.2765，实测值:502.2762。
[3272]
步骤b:2-[[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-(二甲基氨基)戊基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3273]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用132mg步骤a的产物(0.26mmol)作为适宜的氨基甲酸酯，得到78mg(74％)所需产物。
[3274]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.81(t,1h),7.50(s,1h),3.73(s,1h),3.73(s,3h),3.21(q,2h),2.17(d,2h),2.13(s,6h),1.63-1.55(m m,2h),1.60-1.37(m m,2h),0.84(s,9h),0.04&0.03(s s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 168.7,162.0,116.9,70.3,66.3,52.0,46.6,45.0,33.1,26.3,25.0,-3.8,-4.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c18h36
n3o3ssi的计算值:402.2241，实测值:402.2249。
[3275]
步骤c:2-[[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-5-(二甲基氨基)戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3276]
采用buchwald通用方法ii，原料使用72mg步骤b的产物(0.18mmol,1eq)并用73mg制备例4a(0.18mmol,1.5eq)作为适宜的卤化物，得到126mg(91％)所需产物。
[3277]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.86-7.23(4h),7.97(s,1h),7.69(s,1h),5.87(dd,2h),4.48(m,2h),3.81(s,3h),3.74(m,1h),3.72(t,2h),3.72(t,2h),2.45(s,3h),2.10(brs,6h),1.83-1.71(m m,2h),1.59-1.41(m m,2h),0.92(t,2h),0.74(s,9h),-0.01&-0.06(s s,6h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 123.1,117.9,72.9,69.9,66.8,66.7,52.2,47.3,46.6,32.4,26.2,22.9,17.8,17.8,-1.0,-4.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c36h57
n7o4s2si2的计算值:772.3525，实测值:772.3521。
[3278]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-(二甲基氨基)-4-羟基-戊基]氨基]噻唑-4-甲酸
[3279]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱纯化(c18,25mm nh4hco3的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到所需产物。
[3280]
hrms-esi(m/z):[m h]
c23h28/
n7o3s2的计算值:514.1690，实测值:514.1694。
[3281]
实施例144:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-(三甲基铵基)戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[3282][3283]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-(二甲基氨基)戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3284]
采用用甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5a并用n-甲基甲胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3285]
hrms-esi(m/z):[m h]
c64h84
fn8o7s2si2的计算值:1215.5421，实测值:1215.5389。
[3286]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-(三甲基铵基)戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[3287]
将步骤a的产物溶于乙腈(4ml/mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(1ml/mmol)的混合物，然后加入碘甲烷(5eq)并在室温下搅拌直至观察到完全转化(约1小时)。将反应混合物浓缩。将含有[5-[[5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-戊基]-三甲基-铵(lc-ms-esi(m/z):[m]
c65h86
fn8o7s2si2的计算值:1229.6，实测值:1229.4)的粗混合物采用季盐脱保护通用方法进行下一步反应，得到所需产物。
[3288]
hrms-esi(m/z):[m h]
c37h44
fn8o4s2的计算值:747.2905，实测值:747.2900。
[3289]
实施例145:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3290][3291]
步骤a:5-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3292]
向制备例5l的产物(36.3mg,0.06mmol,1eq)的乙腈(3ml)溶液中加入苯甲醛(12.1μl,0.12mmol,2eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(37.7mg,0.18mmol,3eq)和冰乙酸(两滴)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色胶状所需产物(28.6mg,0.04mmol,69％)。
[3293]
lc/ms(c
35h43
n7o3sis2)702[m h]

；rt 1.49(lcms-v-b1)
[3294]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.78(dd,j＝7.7,1.1hz,1h),7.69(d,j＝1.1hz,1h),7.52
–
7.41(m,2h),7.40
–
7.30(m,4h),7.29
–
7.20(m,2h),5.88(s,2h),4.46
–
4.35(m,1h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),3.78(s,3h),3.77
–
3.65(m,6h),3.18(dd,j＝7.0,5.9hz,2h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),1.30(t,j＝7.1hz,3h),0.93(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),-0.10(s,9h)。
[3295]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3296]
向步骤a的产物(28.6mg,0.04mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(0.3ml,4.03mmol,99eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(17mg,0.03mmol,73％)。
[3297]
lc/ms(c
29h29
n7o2s2)572[m h]

；rt 1.14(lcms-v-b1)
[3298]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(br s,1h),7.71(br s s,2h),7.45
–
7.31(m,5h),7.30
–
7.18(m,2h),4.47
–
4.36(m,1h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),3.78(s,3h),3.73
–
3.61(m,4h),3.19(t,j＝6.3hz,2h),2.48(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[3299]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3300]
向步骤b的产物(17mg,0.03mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(0.5ml,1mmol,33.6eq)并将混合物加热回流2小时。将反应液冷却至室温真空除去溶剂。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(13.9mg,0.03mmol,86％)[钠盐形式]。
[3301]
hrms-esi(m/z)[m h] c
27h26
n7o2s2的计算值:544.1584，实测值:544.1616。
[3302]
实施例146:3-[[5-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羧基-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-2-基]氨基]-2-羟基-戊基]-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[3303][3304]
将实施例144,步骤a悬浮于mecn(5ml/mmol)中，然后加入氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物(10eq)并于60℃搅拌(观察到完全转化)。将反应混合物浓缩。将含有3-[[5-[[5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-戊基]-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐(lc-ms-esi(m/z):[m h]
c67h90
fn8o
10
s3si2的计算值:1337.5，实测值:1337.6)的粗混合物采用季盐脱保护通用方法直接进行下一步反应，得到所需产物。
[3305]
hrms-esi(m/z):[m h]
c39h48
fn8o7s3的计算值:855.2787，实测值:855.2786。
[3306]
实施例147:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(4-羟基丁基)氨基)-5-[3-(4-{3-[二(3-磺酸基丙基)氨基]丙-1-炔-1-基}-2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3307][3308]
实施例147以副产物的形式从实施例148,步骤b的反应分离得到。
[3309]
hrms-esi(m/z):[m h]
c38h44
fn7o
10
s4的计算值:906.2089，实测值:906.2098。
[3310]
实施例148:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-磺酸基丙基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3311][3312]
步骤a:5-[3-[4-(3-氨基丙-1-炔基)-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]噻唑-4-甲酸
[3313]
利用脱保护和水解通用方法，用370mg制备例5i,步骤a(0.36mmol,1eq)作为起始物料，得到150mg(62％)所需产物。
[3314]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.88(d,1h),7.66(s,1h),7.53(d,1h),7.38(t,1h),7.22(dd,1h),7.22(t,1h),7.16(dd,1h),7.14(t,1h),4.39(t,2h),4.15(t,2h),3.51(s,2h),3.47(t,2h),3.27(t,2h),2.47(s,3h),2.14(m,2h),1.74(m,2h),1.52(m,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 126.7,126.5,122.6,122.2,119.1,118.6,116.8,115.9,91.0,81.1,68.8,60.9,47.2,31.6,31.0,29.9,24.2,23.2,17.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c32h33
fn7o4s2的计算值:662.2014，实测值:662.2011。
[3315]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-磺酸基丙基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3316]
向步骤a的产物的干燥乙腈悬浮液中一次性加入氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物。将形成的反应混合物在室温下搅拌过夜，其中还形成二取代的产物(实施例147)。将粗产物溶于dmso，然后将其通过反相制备型色谱纯化(25mm nh4hco3的水溶液:mecn)以得到所需产物。
[3317]
hrms-esi(m/z):[m h]
c35h39
fn7o7s3的计算值:784.2052，实测值:784.2052。
[3318]
实施例149:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3319][3320]
步骤a:5-(1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3321]
向制备例5l的产物(24.6mg,0.04mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入甲磺酰
氯(3.73μl,0.05mmol,1.2eq)、然后加入催化量的4-(二甲基氨基)吡啶和三乙胺(0.01ml,0.08mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米白色固体状所需产物(16.4mg,0.02mmol,59％)。
[3322]
lc/ms(c
29h39
n7o5sis3)690[m h]

；rt 1.41(lcms-v-b1)
[3323]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(dd,j＝7.6,1.1hz,1h),7.71(d,j＝1.1hz,1h),7.51
–
7.39(m,2h),7.29
–
7.22(m,1h),5.87(s,2h),4.61(tt,j＝8.4,6.5hz,1h),4.39(t,j＝8.5hz,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.93(dd,j＝8.3,6.4hz,2h),3.80(s,3h),3.76
–
3.67(m,2h),3.10(s,3h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),1.00
–
0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[3324]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3325]
向步骤a的产物(16.4mg,0.02mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(0.2ml,2.68mmol,113eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(x2)洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(10mg,0.02mmol,75％)。
[3326]
lc/ms(c
23h25
n7o4s3)560[m h]

；rt 1.24(lcms-v-b1)
[3327]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(br s,1h),7.72(s,1h),7.51-7.42(m,1h),7.40
–
7.34(m,1h),7.27
–
7.15(m,1h),4.68
–
4.54(m,1h),4.49(td,j＝8.5,2.9hz,2h),4.40(t,2h),4.28(q,2h),4.04(dd,j＝8.2,6.5hz,2h),3.78(s,3h),3.11(s,3h),2.48(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[3328]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-甲磺酰基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3329]
向步骤b的产物(10mg,0.02mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(0.2ml,0.4mmol,22.4eq)并将混合物于60℃加热1.5小时。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(7.6mg,0.01mmol,80％)[钠盐形式]。
[3330]
hrms-esi(m/z)[m h] c
21h22
n7o4s3的计算值:532.0890，实测值:532.0894。
[3331]
实施例150:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-(甲基氨基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3332][3333]
采用用甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5b并用甲胺作为适宜的胺，未分离中间体2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-(甲基氨基)戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯，但在蒸发挥发物后，采用脱保护和水解通用方法得到所需产物。
[3334]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c36h43
fn8o4s2的计算值:367.1411，实测值:367.1413。
[3335]
实施例151:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[甲基(3-磺酸基丙基)氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3336][3337]
步骤a:3-[甲基(丙-2-炔基)氨基]丙烷-1-磺酸
[3338]
向0.34ml n-甲基炔丙基胺(4mmol,1eq)的1ml mecn溶液中加入244mg氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物(2mmol,0.5eq)并将混合物于60℃搅拌3小时。浓缩后，将残余物通过快速柱色谱纯化，用dcm和meoh作为洗脱剂得到299mg(78％)所需产物。
[3339]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 10.10(br,1h),4.01(s,2h),3.75(s,1h),3.12(m,2h),2.72(s,3h),2.59(t,2h),1.94(qui,2h)。
[3340]
步骤b:3-[3-[4-[3-[2-[叔丁氧基羰基-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基]
氨基]-4-甲氧基羰基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基-甲基-氨基]丙烷-1-磺酸
[3341]
采用sonogashira通用方法，使用步骤a和制备例3c,步骤a的产物作为起始物料，得到303mg(56％)所需产物。
[3342]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 12.45(vbrs,1h),7.45(dd,1h),7.33(dm,1h),7.18(t,1h),4.24(brs,2h),4.16-4.06(m,4h),4.02(t,2h),3.75(s,3h),3.58(t,2h),3.22(t,2h),2.80(brs,3h),2.61(brt,2h),2.08(m,2h),1.97(m,2h),1.68(m,2h),1.57(s,9h),1.43(m,2h),0.82(s,9h),-0.01(s,6h)。
[3343]
步骤c:3-[3-[4-[3-[2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基氨基]-4-甲氧基羰基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基-甲基-氨基]丙烷-1-磺酸
[3344]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤b的产物作为适宜的氨基甲酸酯，得到200mg(81％)所需产物。
[3345]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 10.38(s,1h),7.59(t,1h),7.47(dd,1h),7.33(m,1h),7.18(t,1h),4.28(brs,2h),4.09(t,2h),3.67(s,3h),3.59(t,2h),3.27(brs,2h),3.17(q,2h),3.12(t,2h),2.82(s,3h),2.62(t,2h),2.00(q,2h),2.00(m,2h),1.54(m,2h),1.49(m,2h),0.84(s,9h),0.02(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 148.2,129.6,119.7,115.4,68.1,62.6,55.2,51.7,49.3,45.8,44.4,40.0,30.6,30.2,26.3,25.6,23.3,21.0,-4.8。
[3346]
步骤d:3-[3-[4-[3-[2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-4-甲氧基羰基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基-甲基-氨基]丙烷-1-磺酸
[3347]
采用buchwald通用方法ii，使用步骤c的产物作为原料并用制备例4a作为适宜的卤化物，得到270mg(88％)所需产物。
[3348]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.66(s,1h),7.47(dm,1h),7.47(dd,1h),7.44(t,1h),7.33(d,1h),7.26(td,1h),7.21(t,1h),5.86(s,2h),4.42(t,2h),4.24(br.,2h),4.17(t,2h),3.77(s,3h),3.72(t,2h),3.61(t,2h),3.29(br.,2h),3.27(t,2h),2.79(br.,3h),2.60(br.,2h),2.45(s,3h),2.13(m,2h),1.97(br.,2h),1.74(m,2h),1.52(m,2h),0.92(t,2h),0.79(s,9h),-0.02(s,6h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.5,127.2,123.5,123.2,119.7,117.6,115.4,112.0,72.9,68.5,66.7,62.5,51.9,49.3,46.5,45.7,40.0,31.0,29.7,26.2,23.8,23.1,21.1,17.9,17.8,-1.0,-4.9。
[3349]
步骤e:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[甲基(3-磺酸基丙基)氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3350]
将步骤d的产物和lioh
×
h2o(10eq)的1:1thf和水混合物于50℃保持18小时。将反应混合物用2ml浓hcl于0℃处理后，将反应液于50℃保持1小时。将混合物倒在冷的氨溶液上，将沉淀物滤出并通过反相制备型色谱纯化(25mm nh4hco3的水溶液:mecn)得到所需产物。
[3351]
hrms-esi(m/z):[m h]
c36h41
fn7o7s3的计算值:798.2214，实测值：798.2204。
[3352]
实施例152:5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3353][3354]
步骤a:5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3355]
向制备例5l的产物(100mg,0.16mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入乙酰氯(14μl,0.2mmol,1.2eq)和三乙胺(0.05ml,0.33mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色泡沫状所需产物(67.7mg,0.1mmol,63％)。
[3356]
lc/ms(c
30h39
n7o4sis2)654[m h]

；rt 1.37(lcms-v-b1)
[3357]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(dd,j＝7.7,1.1hz,1h),7.70(d,j＝1.2hz,1h),7.51
–
7.39(m,2h),7.29
–
7.22(m,1h),5.87(s,2h),4.69
–
4.56(m,2h),4.43
–
4.33(m,1h),4.29(q,2h),4.22
–
4.12(m,1h),3.92(dd,j＝9.8,5.3hz,1h),3.79(s,3h),3.76
–
3.67(m,2h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),1.82(s,3h),1.33(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[3358]
步骤b:5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3359]
向步骤a的产物(67.7mg,0.1mmol,1eq)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液；0.04ml,0.31mmol,3eq)和乙二胺(0.02ml,0.31mmol,3eq)并将混合物于60℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(10.5mg,0.02mmol,19％)。
[3360]
lc/ms(c
24h25
n7o3s2)524[m h]

；rt 0.97(lcms-v-b1)
[3361]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94(br s,1h),7.72(s,1h),7.55(br s,1h),7.39(t,j＝7.5hz,1h),7.21(t,j＝7.6hz,1h),4.69
–
4.56(m,2h),4.41
–
4.33(m,1h),4.31(q,2h),4.23
–
4.14(m,1h),3.92(dd,j＝9.9,5.3hz,1h),3.79(s,3h),2.48(s,3h),1.83(s,3h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)。
[3362]
步骤c:5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3363]
向步骤b的产物(10.5mg,0.02mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入1m氢氧化锂水溶液(0.1ml,0.1mmol,5eq)并将混合物于100℃加热过夜。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到白色固体状
所需产物(2mg,4.04μmol,20％)。
[3364]
hrms-esi(m/z)[m h] c
22h22
n7o3s2的计算值:496.1220，实测值:496.1252。
[3365]
实施例153:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3366][3367]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3368]
向制备例5l的产物(100mg,0.16mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液加入溴苯(20.6μl,0.2mmol,1.2eq)、碳酸铯(160mg,0.49mmol,3eq)、n,n-二异丙基乙胺(0.08ml,0.49mmol,3eq)、xantphos(18.9mg,0.03mmol,0.2eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15mg,0.02mmol,0.1eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(44.2mg,0.06mmol,39％)。
[3369]
lc/ms(c
34h41
n7o3sis2)688[m h]

；rt 1.58(lcms-v-b1)
[3370]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(dd,j＝7.7,1.1hz,1h),7.69(d,j＝1.1hz,1h),7.49
–
7.35(m,2h),7.28
–
7.17(m,3h),6.74(tt,j＝7.4,1.1hz,1h),6.64
–
6.49(m,2h),5.85(s,2h),4.81
–
4.69(m,1h),4.38
–
4.23(m,4h),3.86(dd,j＝7.3,5.8hz,2h),3.79(s,3h),3.76
–
3.67(m,2h),2.45(d,j＝1.0hz,3h),1.34(t,j＝7.1hz,3h),0.96
–
0.87(m,2h),-0.12(s,9h)。
[3371]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3372]
向步骤a的产物(44mg,0.06mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml,6.71mmol,105eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(x2)，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(18mg,0.03mmol,51％)。
[3373]
lc/ms(c
28h27
n7o2s2)558[m h]

；rt 1.49(lcms-v-b1)
[3374]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(br s,1h),7.70(s,1h),7.52(br s,1h),7.39-7.31(m,1h),7.27
–
7.16(m,3h),6.78
–
6.70(m,1h),6.60-6.51(m,2h),4.82
–
4.68(m,1h),4.39
–
4.25(m,4h),3.93-3.81(m,2h),3.79(s,3h),2.47(s,3h),1.34(t,j＝7.1hz,3h)。
[3375]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3376]
向步骤b的产物(18mg,0.03mmol,1eq)的1,4-二恶烷溶液(3ml)溶液中加入1m氢氧化锂水溶液(0.16ml,0.16mmol,5eq)并将混合物加热回流6小时。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(9.5mg,0.02mmol,56％)[锂盐形式]。
[3377]
hrms-esi(m/z)[m h] c
26h24
n7o2s2的计算值:530.1427，实测值:530.1455。
[3378]
实施例154:5-[1-(苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3379][3380]
步骤a:5-[1-(苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3381]
向制备例5l的产物(46.7mg,0.08mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入苯磺酰氯(11.7μl,0.09mmol,1.2eq)，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(2mg,0.02mmol,0.21eq)和三乙胺(0.02ml,0.15mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
67％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(40.3mg,0.05mmol,70％)。
[3382]
lc/ms(c
34h41
n7o5sis3)752[m h]

；rt 1.47(lcms-v-b1)
[3383]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97
–
7.86(m,3h),7.81
–
7.72(m,2h),7.70
–
7.60(m,2h),7.54
–
7.41(m,2h),7.31
–
7.25(m,1h),5.89(s,2h),4.52
–
4.39(m,1h),4.29
–
4.18(m,4h),3.79
–
3.67(m,7h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),0.98
–
0.89(m,2h),-0.10(s,9h)。
[3384]
步骤b:5-[1-(苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3385]
向步骤a的产物(40.3mg,0.05mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml,6.71mmol,125eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(x2)，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
6％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(20mg,0.03mmol,60％)。
[3386]
lc/ms(c
28h27
n7o4s3)622[m h]

；rt 1.37(lcms-v-b1)
[3387]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(br s,1h),7.94-7.88(m,2h),7.77(t,j＝7.6hz,2h),7.72-7.64(m,2h),7.56(br s,1h),7.40(t,1h),7.24(t,j＝7.6hz,1h),4.46(p,j＝7.6hz,1h),4.30-4.18(m,4h),3.81-3.66(m,5h),2.45(s,3h),1.26(t,3h)。
[3388]
步骤c:5-[1-(苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨
基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3389]
向步骤b的产物(20mg,0.03mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入1m氢氧化锂水溶液(0.16ml,0.16mmol,5eq)并将混合物于100℃加热过夜。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 15.5g gold redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(4.9mg,0.01mmol,26％)。
[3390]
hrms-esi(m/z)[m h] c
26h24
n7o4s3的计算值:594.1046，实测值:594.1060。
[3391]
实施例155:5-(1-苯磺酰氨基-3-羟基丙-2-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3392][3393]
5-(1-苯磺酰氨基-3-羟基丙-2-基)-2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸(2.9mg,4.74mol,15％)以副产物的形式在纯化实施例154,步骤c的过程中分离得到。
[3394]
hrms-esi(m/z)[m h] c
26h26
n7o5s3的计算值:612.1152，实测值:612.1154
[3395]
实施例156:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3396][3397]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-[1-(2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3398]
向制备例5l的产物(134mg,0.22mmol,1eq)的2:1乙腈/二氯甲烷(6ml)溶液中加入异丁醛(0.04ml,0.44mmol,2eq)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(139mg,0.66mmol,3eq)和冰乙酸(10μl)并将混合物在室温下搅拌4.5小时。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色泡沫状所需产物(81.5mg,0.12mmol,56％)。
[3399]
lc/ms(c
32h45
n7o3sis2)668[m h]

；rt 1.25(lcms-v-b1)
[3400]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85
–
7.76(m,1h),7.68(d,1h),7.51
–
7.39(m,2h),7.29
–
7.23(m,1h),5.87(s,2h),4.44
–
4.32(m,1h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,3h),
3.75
–
3.70(m,2h),3.64(t,j＝7.0hz,2h),3.09(t,j＝6.4hz,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.26(d,j＝7.1hz,2h),1.58(hept,j＝6.8hz,1h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.98
–
0.86(m,8h),-0.11(s,9h)。
[3401]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3402]
向冷却的步骤a的产物(81.5mg,0.12mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml,6.71mmol,55eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用二氯甲烷萃取并将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(50mg,0.09mmol,76％)。
[3403]
lc/ms(c
26h31
n7o2s2)538[m h]

；rt 0.91(lcms-v-b1)
[3404]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(s,1h),7.70(s,1h),7.52(br s,1h),7.40(t,j＝7.6hz,1h),7.22(t,j＝7.5hz,1h),4.44
–
4.33(m,1h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,3h),3.64(t,j＝7.0hz,2h),3.10(t,j＝6.3hz,2h),2.47(s,3h),2.27(d,j＝7.0hz,2h),1.66
–
1.51(m,1h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.93(d,j＝6.6hz,6h)。
[3405]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(2-甲基丙基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3406]
向步骤b的产物(50mg,0.09mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入1m氢氧化锂水溶液(0.46ml,0.46mmol,5eq)并将混合物于100℃加热过夜。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(34.2mg,0.07mmol,72％)。
[3407]
hrms-esi(m/z)[m h] c
24h28
n7o2s2的计算值:510.1740，实测值:510.1776。
[3408]
实施例157:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3409][3410]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3411]
向制备例5l的产物(134mg,0.22mmol,1eq)的2:1乙腈/二氯甲烷(6ml)溶液中加入甲醛(37％的水溶液；0.03ml,0.44mmol,2eq)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(139mg,0.66mmol,3eq)和冰乙酸(10μl)并将混合物在室温下搅拌4.5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(65mg,0.1mmol,47％)。
[3412]
lc/ms(c
29h39
n7o3sis2)626[m h]

；rt 1.18(lcms-v-b1)
[3413]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89
–
7.82(m,1h),7.68(d,j＝1.2hz,1h),7.53
–
7.39(m,2h),7.28
–
7.22(m,1h),5.86(s,2h),4.42
–
4.30(m,1h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,3h),3.76
–
3.69(m,2h),3.65(t,j＝7.2hz,2h),3.18
–
3.10(m,2h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.29(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.86(m,2h),-0.11(s,9h)。
[3414]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3415]
向冷却的步骤a的产物(65mg,0.1mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(0.3ml,4.03mmol,38.8eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用二氯甲烷萃取并将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(40mg,0.08mmol,78％)。
[3416]
lc/ms(c
23h25
n7o2s2)496[m h]

；rt 0.80(lcms-v-b1)
[3417]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(d,j＝7.8hz,1h),7.69(d,j＝1.2hz,1h),7.53(s,1h),7.44
–
7.32(m,1h),7.25
–
7.16(m,1h),4.42
–
4.30(m,1h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),3.76(s,3h),3.65(t,j＝7.2hz,2h),3.15(t,2h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),2.29(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3418]
向步骤b的产物(40mg,0.08mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入1m氢氧化锂水溶液(0.4ml,0.4mmol,5eq)并将混合物于100℃加热过夜。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(15.5mg,0.03mmol,41％)。
[3419]
hrms-esi(m/z)[m h] c
21h22
n7o2s2的计算值:468.1271，实测值:468.1301。
[3420]
实施例158:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-羧基丙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3421][3422]
步骤a:2-{[4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基](5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3423]
向制备例3ze的产物(1.74g,5.53mmol,1.5eq)的1,4-二恶烷(60ml)溶液中加入制备例4a的产物(1.5g,3.69mmol,1eq)、n,n-二异丙基乙胺(1.93ml,11.1mmol,3eq)、碳酸铯
(3.6g,11.1mmol,3eq)和xantphos(427mg,0.74mmol,0.2eq)并将混合物用氮气喷射(10分钟)。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(338mg,0.37mmol,0.1eq)并将混合物在密封烧瓶中于140℃加热2小时。将反应液冷却至室温，然后在水和乙酸乙酯之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x 80ml)并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
25％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到浅黄色固体状所需产物(0.93g,1.36mmol,37％)。
[3424]
lc/ms(c
32h44
n6o5sis2)685[m h]

；rt 1.75(lcms-v-b1)
[3425]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.87
–
7.92(m,1h),7.76(d,j＝1.2hz,1h),7.47
–
7.40(m,2h),7.28
–
7.22(m,1h),5.878(s,2h),4.42(t,j＝7.4hz,2h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),3.79
–
3.67(m,2h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),2.36(t,j＝7.3hz,2h),1.95(p,j＝7.4hz,2h),1.37(s,9h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.96
–
0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[3426]
步骤b:4-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]氨基)丁酸
[3427]
向步骤a的产物(929mg,1.36mmol,1eq)的二氯甲烷(45ml)溶液中加入三氟乙酸(8.31ml,109mmol,80eq)并将混合物在室温下搅拌4小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用二氯甲烷萃取(3x 40ml)并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(186.8mg,0.37mmol,28％)。
[3428]
lc/ms(c
22h22
n6o4s2)499[m h]

；rt 1.27(lcms-v-b1)
[3429]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.23(br s,2h),7.97(s,1h),7.95-7.87(m,1h),7.82(s,1h),7.54(br s,1h),7.42-7.36(m,1h),7.25-7.18(m,1h),4.39(t,j＝7.7hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),2.47(s,3h),2.39(t,j＝7.2hz,2h),2.01
–
1.98(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,2h)。
[3430]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-羧基丙基)氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3431]
向步骤b的产物(80mg,0.16mmol,1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(13.5mg,0.32mmol,2eq)并将混合物加热回流2小时。将反应液真空浓缩并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液洗脱得到粗产物。将该粗产物溶于甲醇和几滴三乙胺，然后上样至甲醇处理的pe-ax短柱上，依次用甲醇和二氯甲烷洗涤，然后用10％甲酸的二氯甲烷溶液稀释，然后真空浓缩得到黄色固体状所需产物(28.9mg,0.06mmol,38％)。
[3432]
hrms-esi(m/z)[m h] c
20h19
n6o4s2的计算值:471.0904，实测值:471.0915。
[3433]
实施例159:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(苄基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3434][3435]
步骤a:5-[1-(苄基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3436]
向制备例5l的产物(150mg,0.25mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入苄基异氰酸酯(0.04ml,0.29mmol,1.2eq)，然后加入三乙胺(0.07ml,0.49mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(125mg,0.17mmol,68％)。
[3437]
lc/ms(c
36h44
n8o4sis2)745[m h]

；rt 1.43(lcms-v-b1)
[3438]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(dd,j＝7.5,1.1hz,1h),7.70(d,j＝1.2hz,1h),7.51
–
7.39(m,2h),7.35
–
7.20(m,5h),7.19(td,j＝6.3,2.8hz,1h),7.08(t,j＝6.0hz,1h),5.87(s,2h),4.64
–
4.51(m,1h),4.36(t,j＝8.4hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),4.24(d,j＝6.0hz,2h),3.88(dd,j＝8.2,6.0hz,2h),3.79(s,3h),3.76
–
3.69(m,2h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),0.97
–
0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[3439]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(苄基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3440]
向步骤a的产物(125mg,0.17mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.7ml,9.39mmol,56eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，然后用二氯甲烷萃取并将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
9％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(87.6mg,0.14mmol,85％)。
[3441]
lc/ms(c
30h30
n8o3s2)615[m h]

；rt 1.10(lcms-v-b1)
[3442]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(br s,1h),7.95(br s,1h),7.73-7.62(m,1h),7.50-7.34(m,1h),7.34-7.15(m,7h),7.07(t,j＝6.0hz,1h),4.62-4.52(m,1h),4.36(t,2h),4.29(q,2h),4.24(d,2h),3.94-3.83(m,2h),3.77(s,3h),2.47(d,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[3443]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(苄基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3444]
向步骤b的产物(87.6mg,0.14mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入1m氢氧化锂水溶液(0.71ml,0.71mmol,5eq)并将混合物于100℃加热过夜。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体
状所需产物(25.6mg,0.04mmol,31％)。
[3445]
hrms-esi(m/z)[m h] c
28h27
n8o3s2的计算值:587.1642，实测值:587.1669。
[3446]
实施例160:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(乙基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3447][3448]
步骤a:5-[1-(乙基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3449]
向制备例5l的产物(100mg,0.16mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入异氰酸乙酯(0.02ml,0.2mmol,1.2eq)，然后加入三乙胺(0.03ml,0.25mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(78mg,0.11mmol,70％)。
[3450]
lc/ms(c
31h42
n8o4sis2)683[m h]

；rt 1.38(lcms-v-b1)
[3451]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(dd,j＝7.6,1.1hz,1h),7.69(d,j＝1.1hz,1h),7.51
–
7.39(m,2h),7.29
–
7.20(m,1h),6.46(t,j＝5.6hz,1h),5.87(s,2h),4.61
–
4.49(m,1h),4.35
–
4.23(m,4h),3.82(dd,j＝8.2,6.0hz,2h),3.79(s,3h),3.77
–
3.68(m,2h),3.09
–
3.01(m,2h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),1.03(t,j＝7.1hz,3h),1.00
–
0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[3452]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(乙基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3453]
向步骤a的产物(78mg,0.11mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(0.4ml,5.37mmol,47eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用二氯甲烷萃取并将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色玻璃状所需产物(44mg,0.08mmol,70％)。
[3454]
lc/ms(c
25h28
n8o3s2)553[m h]

；rt 1.00(lcms-v-b1)
[3455]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.18(br s,1h),7.93(br s,1h),7.70(s,1h),7.46(br s,1h),7.43
–
7.34(m,1h),7.27
–
7.14(m,1h),6.46(t,j＝5.6hz,1h),4.62
–
4.48(m,1h),4.36-4.22(m,4h),3.87-3.79(m,2h),3.77(s,3h),3.11
–
2.98(m,2h),2.47(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),1.02(t,3h)。
[3456]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[1-(乙基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3457]
向步骤b的产物(44mg,0.08mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入1m氢氧化锂水溶液(0.4ml,0.4mmol,5eq)并将混合物于100℃加热4.5小时。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(27.4mg,0.05mmol,66％)[锂盐形式]。
[3458]
hrms-esi(m/z)[m h] c
23h25
n8o3s2的计算值:525.1486，实测值:525.1516。
[3459]
实施例161:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(2s)-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3460][3461]
步骤a:5-[(2s)-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3462]
向制备例3zf的产物(40mg,0.09mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入制备例4a(37.6mg,0.09mmol,1eq)、n,n-二异丙基乙胺(0.05ml,0.28mmol,3eq)、碳酸铯(90.2mg,0.28mmol,3eq)和xantphos(10.7mg,0.02mmol,0.2eq)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.45mg,0.01mmol,0.1eq)并将混合物于100℃加热24小时，然后冷却至室温。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
7％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色玻璃状所需产物(30.7mg,0.04mmol,41％)。
[3463]
lc/ms(c
40h50
fn7o4sis2)804[m h]

；rt 1.59(lcms-v-b1)
[3464]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88
–
7.81(m,1h),7.67(d,j＝1.1hz,1h),7.51
–
7.39(m,2h),7.34
–
7.23(m,2h),7.22
–
7.11(m,2h),5.86(s,2h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),4.07
–
3.94(m,2h),3.78(s,2h),3.76
–
3.68(m,2h),3.37(s,3h),3.32
–
3.26(m,1h),3.18
–
3.06(m,1h),2.60
–
2.52(m,1h),2.46(d,j＝1.0hz,3h),2.19(s,6h),1.30(t,j＝7.1hz,3h),1.04(d,j＝6.7hz,3h),0.97
–
0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[3465]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(2s)-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3466]
向步骤a的产物(30.7mg,0.04mmol,1eq)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入四丁基氟化
铵(1m的四氢呋喃溶液,0.22ml,0.22mmol,6eq)和乙二胺(0.02ml,0.22mmol,6eq)的四氢呋喃(5ml)溶液并将混合物加热回流过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(x2)，然后用二氯甲烷萃取(x2)并将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩得到所需产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[3467]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(2s)-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3468]
向步骤b的产物(38mg,0.06mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入1m氢氧化锂水溶液(0.56ml,0.56mmol,10eq)并将混合物于100℃加热2.5小时。将反应液冷却至室温并通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到棕色玻璃。将产物溶于二氯甲烷和甲醇的混合物，并上样到2g pe-ax短柱上(用二氯甲烷预处理，然后用甲醇预处理)。将该短柱依次用二氯甲烷和甲醇洗涤，然后用10％甲酸的二氯甲烷溶液洗脱，除去溶剂并真空干燥得到棕色玻璃状所需产物(6.4mg,0.01mmol,18％)[甲酸盐形式]。
[3469]
hrms-esi(m/z)[m h] c
32h33
fn7o3s2的计算值:646.2065，实测值:646.2110。
[3470]
实施例162:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(1e)-2-甲基-3-苯氧基丙-1-烯-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3471][3472]
步骤a:2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-5-[(1e)-2-甲基-3-苯氧基丙-1-烯-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3473]
向制备例5m的产物(160mg,0.26mmol,1eq)的甲苯(3ml)溶液中加入苯酚(34μl,0.38mmol,1.5eq)、三苯基膦(100mg,0.38mmol,1.5eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(75μl,0.38mmol,1.5eq)并将混合物在微波照射下于120℃加热1小时。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相分离并干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(100mg,0.14mmol,56％)。
[3474]
lc/ms(c
35h42
n6o4sis2)703[m h]

；rt 3.12(lcms-v-c)
[3475]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86
–
7.81(m,1h),7.72(d,1h),7.51-7.40(m,2h),7.36-7.21(m,4h),7.06
–
7.00(m,2h),6.99
–
6.93(m,1h),5.87(s,2h),4.68(s,2h),4.26(q,j＝7.1hz,1h),3.81(s,3h),3.76
–
3.68(m,2h),2.46(s,3h),2.06(s,3h),1.28(t,3h),0.97-0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[3476]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(1e)-2-甲基-3-苯氧基丙-1-烯-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3477]
向步骤a的产物(496mg,0.71mmol,1eq)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入乙二胺(141μl,2.12mmol,3eq)和四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液；2.12ml,2.12mmol,3eq)并将混合物于70℃加热过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(37mg,0.06mmol,9％)。
[3478]
lc/ms(c
29h28
n6o3s2)573[m h]

；rt 2.65(lcms-v-c)
[3479]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(br s,1h),7.73(s,1h),7.43-7.35(m,2h),7.34-7.28(m,3h),7.25
–
7.16(m,1h),7.06-7.00(m,2h),6.99
–
6.93(m,1h),4.67(s,2h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),3.80(s,3h),2.47(s,3h),2.05(s,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。
[3480]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(1e)-2-甲基-3-苯氧基丙-1-烯-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3481]
向步骤b的产物(37mg,0.06mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(27.1mg,0.65mmol,10eq)并将混合物于110℃加热过夜。将反应液冷却至室温并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
10％7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到深黄色固体。将固体用乙腈研制，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(12.1mg,0.02mmol,34％)。
[3482]
hrms-esi(m/z)[m h] c
27h25
n6o3s2的计算值:545.1424，实测值:545.1426。
[3483]
实施例163:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(1e)-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙-1-烯-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3484][3485]
步骤a:5-[(1e)-3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲基丙-1-烯-1-基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3486]
向制备例5m的产物(618mg,0.99mmol,1eq)的甲苯(18ml)溶液中加入制备例6b的产物(286mg,1.48mmol,1.5eq)、三苯基膦(388mg,1.48mmol,1.5eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(291μl,1.48mmol,1.5eq)并将混合物在微波照射下于120℃加热1小时。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相分离并干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色油状所需产物(406mg,0.51mmol,51％)。
[3487]
lc/ms(c
40h48
fn7o4sis2)802[m h]

；rt 2.68(lcms-v-c)
[3488]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86-7.80(m,1h),7.70(s,1h),7.50
–
7.39(m,2h),
基氧基)丙基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3499]
将制备例4a的产物(150mg,0.37mmol,1.16eq)和制备例3zg的产物(165mg,0.32mmol,1eq)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(29.1mg,0.03mmol,0.1eq)和xantphos(36.8mg,0.06mmol,0.2eq)的1,4-二恶烷(8ml)溶液中。加入碳酸铯(310mg,0.95mmol,3eq)和n,n-二异丙基乙胺(0.2ml,0.95mmol,3eq)并将混合物在密封试管中于125℃加热18小时。将该悬浮液冷却并将混合物用硅藻土过滤，将固体用乙酸乙酯洗涤(30ml)并将滤液真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(20g硅胶)，用0
–
2.5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到深棕色胶状所需产物(230mg,0.26mmol,81％)。
[3500]
lc/ms(c
44h56
fn7o6sis2)890[m h]

；rt 1.59(lcms-v-b1)
[3501]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-羟基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3502]
向冰水冷却的步骤a的产物(225mg,0.25mmol,1eq)的氯仿(4.5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml,6.32mmol,25eq)并将混合物于0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。加入二氯甲烷(50ml)并将混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(2x30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(20g硅胶)，用0
–
5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到深黄色固体状所需产物(98mg,0.15mmol,57％)。
[3503]
lc/ms(c
33h34
fn7o4s2)676[m h]

；rt 1.15(lcms-v-b1)
[3504]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86
–
7.63(m,2h),7.48
–
7.31(m,2h),7.30
–
7.21(m,1h),7.20
–
7.11(m,2h),6.96
–
6.85(m,1h),4.46
–
4.31(m,3h),4.16
–
4.01(m,2h),3.92
–
3.76(m,3h),3.64
–
3.53(m,1h),3.51
–
3.44(m,1h),3.42(s,3h),2.44(s,3h),2.34(s,6h),1.43(t,j＝7.1hz,3h)。
[3505]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-羟基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3506]
向步骤b的产物(90mg,0.13mmol,1eq)在1,4-二恶烷/水1:3混合物(2ml)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(11.2mg,0.27mmol,2eq)并将悬浮液于40℃加热7小时。将反应液冷却并将形成的溶液用乙酸酸化至ph 5，得到黄色沉淀物。通过过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(54mg,0.08mmol,63％)。
[3507]
hrms-esi(m/z)[m h] c
31h31
fn7o4s2的计算值:648.1857，实测值:648.1888。
[3508]
实施例165:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[甲基(4-哌啶基)氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3509][3510]
步骤a:2-[5-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-甲基-氨基]戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3511]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5f并用4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯作为适宜的胺，得到所需产物。
[3512]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c53h74
fn9o6s2si的计算值:522.7551，实测值:522.7542。
[3513]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[甲基(4-哌啶基)氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3514]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3515]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c41h52
fn9o3s2的计算值:400.6804，实测值:400.6803。
[3516]
实施例166:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-(2-吗啉代乙基氨基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3517][3518]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]-[5-(2-吗啉代乙基氨基)戊基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3519]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5f并用2-吗啉代乙胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3520]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.66(s,1h),7.47(dm,1h),7.44(m,1h),7.30(dd,1h),7.25(m,1h),7.21(dd,1h),7.16(t,1h),5.86(s,2h),4.37(t,2h),4.14(t,2h),3.78(s,3h),3.72(m,2h),3.52(m,4h),3.38(s,2h),3.26(m,2h),2.56(t,2h),2.49(t,2h),2.46(s,3h),2.32(t,2h),2.31(m,4h),2.19(s,6h),2.12(m,2h),1.69(m,2h),1.47(m,2h),1.37(m,2h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c48h68
fn9o5s2si的计算值:480.7269，实测值:480.7264。
[3521]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-(2-吗啉代乙基氨基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3522]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3523]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c41h52
fn9o4s2的计算值:408.6779，实测值:408.6769。
[3524]
实施例167:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3525][3526]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基]戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3527]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5f并用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3528]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.67(s,1h),7.47(dm,1h),7.44(m,1h),7.30(dd,1h),7.26(m,1h),7.21(dd,1h),7.15(t,1h),5.86(s,2h),4.36(t,2h),4.14(t,2h),3.78(s,3h),3.72(m,2h),3.38(s,2h),3.26(m,2h),2.53(t,2h),2.50-2.10(brs,4h),2.50-2.10(brs,4h),2.48(t,2h),2.46(s,3h),2.30(t,2h),2.20(s,6h),2.13(m,2h),2.10(s,3h),1.69(m,2h),1.45(m,2h),1.37(m,2h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c49h71
fn
10
o4s2si的计算值:487.2422，实测值:487.2422。
[3529]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3530]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3531]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c42h55
fn
10
o3s2的计算值:415.19366，实测值:415.1939。
[3532]
实施例168:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基]丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3533][3534]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基]丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3535]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5d并用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3536]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 2.50-2.00(brs,8h),7.84(dm,1h),7.72(s,1h),7.47(dm,1h),7.43(m,1h),7.30(dd,1h),7.25(m,1h),7.21(dd,1h),7.16(t,1h),5.86(s,2h),4.38(t,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.72(m,2h),3.39(s,2h),3.27(t,2h),2.56(t,2h),2.54(t,2h),2.46(s,3h),2.31(t,2h),2.20(brs,6h),2.13(m,2h),2.06(s,3h),1.71(m,2h),1.47(m,2h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c48h69
fn
10
o4s2si的计算值:480.2344，实测值:480.2340。
[3537]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基]丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3538]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3539]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c41h53
fn
10
o3s2的计算值:408.1858，实测值:408.1857。
[3540]
实施例169:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3541][3542]
步骤a:2-[[5-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基]-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3543]
采用用甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5b并用n-甲基-n-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯作为适宜的胺，得到所需产物。
[3544]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3545]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[3546]
hrms-esi(m/z):[m h]
c39h49
fn9o4s2的计算值:790.3327，实测值:790.3317。
[3547]
实施例170:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-4-羟基-戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3548][3549]
步骤a:2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3550]
采用用甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5b并用n',n'-二乙基乙烷-1,2-二胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3551]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(二乙基氨
基)乙基氨基]-4-羟基-戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3552]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[3553]
hrms-esi(m/z):[m h]
c41h53
fn9o4s2的计算值:818.3640，实测值:818.3613。
[3554]
实施例171:2-[[5-(4-氨基-1-哌啶基)-4-羟基-戊基]-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3555][3556]
步骤a:2-[[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-哌啶基]-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3557]
采用用甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5b并用n-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯作为适宜的胺，得到所需产物。
[3558]
步骤b:2-[[5-(4-氨基-1-哌啶基)-4-羟基-戊基]-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3559]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[3560]
hrms-esi(m/z):[m h]
c40h49
fn9o4s2的计算值:802.3327，实测值:802.3324。
[3561]
实施例172:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基-5-哌嗪-1-基-戊基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3562][3563]
步骤a:2-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3564]
采用用甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5b并用哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为适宜的胺，得到所需产物。
[3565]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基-5-哌嗪-1-基-戊基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3566]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[3567]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c39h48
fn9o4s2的计算值:394.6622，实测值:394.6614。
[3568]
实施例173:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-[2-(1-哌啶基)乙基氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3569][3570]
步骤a:2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-[2-(1-哌啶基)乙基氨基]戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3571]
采用用甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5b并用2-(1-哌啶基)乙胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3572]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-[2-(1-哌啶基)乙基氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]
丙基]噻唑-4-甲酸
[3573]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。
[3574]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c42h54
fn9o4s2的计算值:415.6857，实测值:415.6853。
[3575]
实施例174:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(1e)-3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}-2-甲基丙-1-烯-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3576][3577]
步骤a:5-[(1e)-3-[4-(3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙-1-炔-1-基)-2-氟苯氧基]-2-甲基丙-1-烯-1-基]-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3578]
向制备例5m的产物(641mg,1.02mmol,1eq)的甲苯(18ml)溶液中加入制备例6a的产物(428mg,1.53mmol,1.5eq)、三苯基膦(402mg,1.53mmol,1.5eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.3ml,1.53mmol,1.5eq)并将混合物于120℃加热1小时。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相分离并干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(380mg,0.43mmol,42％)。
[3579]
lc/ms(c
44h54
fn7o6sis2)888[m h]

；rt 1.43(lcms-v-b2)
[3580]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86-7.81(m,1h),7.71(d,1h),7.51-7.40(m,2h),7.39-7.32(m,1h),7.32-7.21(m,4h),5.86(s,2h),4.79(s,2h),4.32-4.17(m,4h),3.81(s,3h),3.78
–
3.66(m,2h),2.86(s,3h),2.46(s,3h),2.06(m,3h),1.41(s,9h),1.28(t,3h),0.97-0.88(m,2h),-0.11(s,9h)。
[3581]
步骤b:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(1e)-3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}-2-甲基丙-1-烯-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3582]
向步骤a的产物(380mg,0.43mmol,1eq)的乙腈(5ml)溶液中加入吡啶鎓聚(氟化氢)(744μl,8.56mmol,20eq)并将混合物于60℃加热3小时。将反应液冷却至室温，然后在二氯甲烷和2n氢氧化钠水溶液之间进行分配，将水相用1:3异丙醇/二氯甲烷萃取，并将合并的有机液干燥(ptfe相分离器)，然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
6％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(133mg,0.2mmol,47％)。
[3583]
lc/ms(c
33h32
fn7o3s2)658[m h]

；rt 2.02(lcms-v-c)
[3584]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(d,j＝7.8hz,1h),7.73(s,1h),7.54(d,j＝8.0hz,1h),7.44-7.36(m,1h),7.35
–
7.28(m,2h),7.27
–
7.18(m,3h),4.79(s,2h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),3.81(s,3h),3.49(s,2h),2.48(d,j＝1.0hz,3h),2.34(s,3h),2.07(s,3h),1.29(t,3h)。
[3585]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[(1e)-3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}-2-甲基丙-1-烯-1-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[3586]
向步骤b的产物(133mg,0.2mmol,1eq)的1,4-二恶烷(6ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(84.9mg,2.02mmol,10eq)并将混合物于110℃加热4小时。将反应液冷却至室温并通过自动快速柱色谱纯化(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶柱)，用0
–
25％7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体。将固体用用乙腈研制，过滤，真空干燥得到黄色固体状所需产物(4.32mg,0.01mmol,3％)。
[3587]
hrms-esi(m/z):[m h] c
31h29
fn7o3s2的计算值:630.1752，实测值:630.1781。
[3588]
实施例175:2-[4-(4-氨基-1-哌啶基)丁基-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3589][3590]
步骤a:2-[4-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-哌啶基]丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3591]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5d并用n-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯作为适宜的胺，得到所需产物。
[3592]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.65(q,1h),7.33(dd,1h),7.26(dd,1h),7.18(t,1h),6.80(brs,1h),5.86(s,2h),4.40(t,2h),4.20(t,2h),3.82(s,3h),3.79(s,2h),3.77(m,2h),3.54(brs,1h),3.36/3.00(brs,4h),3.29(t,2h),3.14(t,2h),2.52(brs,6h),2.48(d,3h),2.15(m,2h),1.94/1.66(m m,4h),1.79(m,2h),1.76(m,2h),1.40(s,9h),0.94(m,2h),-0.07(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c51h71
fn9o6s2si的计算值:1016.4716，实测值:1016.4704。
[3593]
步骤b:2-[4-(4-氨基-1-哌啶基)丁基-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3594]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3595]
hrms-esi(m/z):[m h]
c39h46
fn9o3s2的计算值:772.3222，实测值：772.3228。
[3596]
实施例176:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3597][3598]
步骤a:2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3599]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5d并用n',n'-二乙基乙烷-1,2-二胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3600]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.71(s,1h),7.47(dm,1h),7.44(m,1h),7.30(dd,1h),7.25(m,1h),7.21(dd,1h),7.16(t,1h),5.86(s,2h),4.39(t,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.72(m,2h),3.38(s,2h),3.27(t,2h),2.57(t,2h),2.51(t,2h),2.46(s,3h),2.41(t,2h),2.40(q,4h),2.19(s,6h),2.12(m,2h),1.71(m,2h),1.48(m,2h),0.92(m,2h),0.89(t,6h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c47h67
fn9o4s2si的计算值:932.4505，实测值：932.4489。
[3601]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3602]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3603]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c40h52
fn9o3s2的计算值:394.6804，实测值:394.6802。
[3604]
实施例177:2-[5-(4-氨基-1-哌啶基)戊基-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3605][3606]
步骤a:2-[5-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-哌啶基]戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3607]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5f并用n-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯作为适宜的胺，得到所需产物。
[3608]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.91-7.18(m,4h),7.70(s,1h),7.33(dd,1h),7.24(dd,1h),7.17(t,1h),7.04(d,1h),5.87(s,2h),4.16(t,2h),3.79(s,3h),3.72(t,2h),3.53(s,2h),3.49/3.31(m m,4h),3.27(t,2h),2.94(t,2h),2.91(m,1h),2.47(s,3h),2.30(s,6h),2.13(m,2h),1.89/1.60(m m,4h),1.73(m,2h),1.70(m,2h),1.38(m,2h),1.38(m,2h),1.38(s,9h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c52h74
fn9o6s2si的计算值:515.7473，实测值:515.74725。
[3609]
步骤b:2-[5-(4-氨基-1-哌啶基)戊基-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3610]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3611]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c40h50
fn9o3s2的计算值:393.6726，实测值:393.6723。
[3612]
实施例178:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基]丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3613]
[3614]
步骤a:2-[4-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基]丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3615]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5d并用n-甲基-n-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯作为适宜的胺，得到所需产物。
[3616]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.68(s,1h),7.46(dm,1h),7.44(m,1h),7.30(dd,1h),7.25(m,1h),7.20(dd,1h),7.15(t,1h),5.86(s,2h),4.38(t,2h),4.14(t,2h),3.77(s,3h),3.72(m,2h),3.38(s,2h),3.26(t,2h),3.19(brm,2h),2.71(brs,3h),2.46(s,3h),2.37(t,2h),2.36(t,2h),2.19(s,6h),2.15(s,3h),2.12(m,2h),1.69(m,2h),1.48(m,2h),1.31(brs,9h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c50h71
fn9o6s2si的计算值:1004.4716，实测值:502.73931。
[3617]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基]丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3618]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3619]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c38h48
fn9o3s2的计算值:380.6647，实测值:380.6640。
[3620]
实施例179:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙基氨基]丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3621][3622]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙基氨基]丁基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3623]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5d并用2-(1-哌啶基)乙胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3624]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.79(dm,1h),7.68(s,1h),7.48(dm,1h),7.44(m,1h),7.30(dd,1h),7.26(m,1h),7.24(dd,1h),7.17(t,1h),5.86(s,2h),4.42(t,2h),4.19(t,2h),3.82(s,3h),3.77(m,2h),3.63(brs,2h),3.28(t,2h),3.07(t,2h),3.04(t,2h),2.76(t,2h),2.60(brm,4h),2.48(s,3h),2.41(brs,6h),2.14(m,2h),1.83(m,2h),1.73(m,
2h),1.58(m,4h),1.43(m,2h),0.94(m,2h),-0.07(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c48h67
fn9o4s2si的计算值:944.4505，实测值:944.44978。
[3625]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙基氨基]丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3626]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3627]
hrms-esi(m/z):[m h]
c41h51
fn9o3s2的计算值:800.3535，实测值:800.3540。
[3628]
实施例180:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-(2-吗啉代乙基氨基)丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3629][3630]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]-[4-(2-吗啉代乙基氨基)丁基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3631]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5d并用2-吗啉代乙胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3632]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.81(dm,1h),7.76(s,1h),7.48(dm,1h),7.44(m,1h),7.40(dd,1h),7.28(dm,1h),7.27(m,1h),7.20(t,1h),5.87(s,2h),4.42(t,2h),4.17(t,2h),3.85(brs,2h),3.79(s,3h),3.72(m,2h),3.56(m,4h),3.27(t,2h),3.01(t,2h),2.99(t,2h),2.58(brm,2h),2.51(brs,6h),2.47(s,3h),2.39(brm,4h),2.13(m,2h),1.84-1.68(m,4h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c47h66
fn9o5s2si的计算值:473.7186，实测值:473.7183。
[3633]
步骤b:-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-(2-吗啉代乙基氨基)丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3634]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3635]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c40h50
fn9o4s2的计算值:401.6700，实测值:401.6697。
[3636]
实施例181:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙
基]噻唑-4-甲酸
[3637][3638]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3639]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5d并用1-甲基哌啶-4-胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3640]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.70(s,1h),7.47(dm,1h),7.43(m,1h),7.30(dd,1h),7.25(m,1h),7.21(dm,1h),7.15(t,1h),5.86(s,2h),4.39(t,2h),4.14(t,2h),3.77(s,3h),3.72(m,2h),3.38(s,2h),3.26(t,2h),2.65/1.84(m m,4h),2.56(t,2h),2.46(s,3h),2.27(m,1h),2.19(s,6h),2.12(m,2h),2.09(s,3h),1.72(m,2h),1.7/1.19(m m,4h),1.46(m,2h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c47h64
fn9o4s2si的计算值:465.7211，实测值:465.7210。
[3641]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3642]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3643]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c40h48
fn9o3s2的计算值:393.6726，实测值:393.6735。
[3644]
实施例182:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3645][3646]
步骤a:2-[5-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3647]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5f并用n',n'-二乙基乙烷-1,2-二胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3648]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c48h70
fn9o4s2si的计算值:473.7367，实测值:473.7360。
[3649]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3650]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3651]
hrms-esi(m/z):[m h]
c41h53
fn9o3s2的计算值:802.3691，实测值:802.3702。
[3652]
实施例183:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3653][3654]
步骤a:5-(2-甲氧基-3-{[三(丙-2-基)硅烷基]氧基}丙基)-2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3655]
将制备例4a的产物(1.6g,3.93mmol,1eq)和制备例3zh的产物(1.75g,4.06mmol,
2-[甲基(5-甲基-6-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}哒嗪-3-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3666]
向步骤c的产物(1.2g,1.04mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入碘化亚铜(i)(19.8mg,0.1mmol,0.1eq)、二(三苯基膦)二氯化钯(ii)(73mg,0.1mmol,0.1eq)和二甲基(丙-2-炔-1-基)胺(0.25ml,2.32mmol,2.23eq)。加入n,n-二异丙基乙胺(0.55ml,3.12mmol,3eq)并将混合物于80℃加热90分钟。将溶液冷却至室温并在乙酸乙酯(100ml)和水(75ml)之间进行分配，将有机相依次用水(2x 75ml)和盐水(75ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(50g硅胶)，用0
–
100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色胶状所需产物(460mg,0.56mmol,54％)。
[3667]
lc/ms(c
40h50
fn7o5sis2)820[m h]

；rt 1.52(lcms-v-b1)
[3668]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.70
–
7.64(m,1h),7.63
–
7.58(m,1h),7.42
–
7.34(m,2h),7.24
–
7.19(m,1h),7.17
–
7.09(m,2h),6.88(t,j＝8.7hz,1h),5.85(s,2h),4.40(q,j＝7.1hz,2h),4.19-4.06(m,2h),4.01
–
3.89(m,1h),3.86(s,3h),3.80
–
3.68(m,2h),3.61
–
3.49(m,4h),3.49
–
3.37(m,3h),2.47(t,j＝0.9hz,3h),2.34(s,6h),1.43(t,3h),1.01
–
0.92(m,2h),-0.07(d,j＝0.7hz,9h)。
[3669]
步骤e:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[3670]
向步骤d的产物(460mg,0.56mmol,1eq)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三氟乙酸(1.1ml,14mmol,25eq)并将混合物在室温下搅拌72小时。加入二氯甲烷(150ml)并将混合物依次用10％碳酸钾水溶液(75ml)、水(2x 75ml)和盐水(75ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。用乙醚研磨(10ml)得到固体，将其通过过滤收集，用乙醚洗涤(2x 10ml)并真空干燥得到橙色粉末状所需产物(250mg,0.33mmol,58％)。
[3671]
lc/ms(c
34h36
fn7o4s2)690[m h]

；rt 1.23(lcms-v-b1)
[3672]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83
–
7.69(m,2h),7.62
–
7.53(m,1h),7.51
–
7.39(m,1h),7.32
–
7.25(m,1h),7.25
–
7.16(m,2h),6.94(t,j＝8.7hz,1h),4.47(q,j＝7.1hz,2h),4.28
–
4.06(m,2h),4.05
–
3.95(m,1h),3.95
–
3.82(m,3h),3.72
–
3.64(m,1h),3.60(s,3h),3.57
–
3.52(m,1h),3.50(s,2h),2.51(s,3h),2.41(s,6h),1.49(t,j＝7.1hz,3h)。
[3673]
步骤f:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}-2-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[3674]
向步骤e的产物(240mg,0.31mmol,1eq)在1:2 1,4-二恶烷(6ml)中的混合物中加入一水合氢氧化锂(131mg,3.13mmol,10eq)并将悬浮液于60℃加热1小时。将反应液冷却并用硅藻土过滤并将固体用水(4ml)洗涤。将滤液用乙酸酸化至ph 6得到悬浮液并通过过滤收集固体，用水(20ml)洗涤，真空干燥得到绿色固体状所需产物(110mg,0.17mmol,53％)。
[3675]
hrms-esi(m/z)[m h] c
32h33
fn7o4s2的计算值:662.2014，实测值:662.2052。
[3676]
实施例184:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-哌嗪-1-基丁基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3677][3678]
步骤a:2-[4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3679]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5d并用哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为适宜的胺，得到所需产物。
[3680]
hrms-esi(m/z):[m h]
c50h69
fn9o6s2si的计算值:1002.4560，实测值:1002.4544。
[3681]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-哌嗪-1-基丁基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3682]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3683]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c38h46
fn9o3s2的计算值:379.6569，实测值:379.6565。
[3684]
实施例185:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[(e)-3-(甲基氨基)丙-1-烯基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3685][3686]
步骤a:n-甲基-n-[(e)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯
[3687]
将1.50g n-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(8.86mmol,1eq)、1.70g 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(13.30mmol,1.5eq)、90mg n,n-二乙基乙胺(0.89mmol,0.1eq)和229mg氯化双(η
5-环戊二烯基)氢化锆(施瓦茨试剂)(0.89mmol,0.1eq)的混合物于65℃搅拌过夜。反应后，加入etoac和浓nh4cl，将有机层分离并用浓nahco3、浓nacl洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩在硅藻土上。将其通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到1347mg(51％)无色粘稠油状所需产物。
[3688]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 6.38(dt,1h),5.35(dt,1h),3.84(dd,2h),2.75(s,
3h),1.39(s,9h),1.21(s,12h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 155.3,148.9,119.1,83.4,79.1,52.2,34.5,28.5,25.1；hrms-ei(m/z):[m-t
bu h]
c11h20
bno4的计算值:241.1480，实测值:241.1597。
[3689]
步骤b:5-[3-[4-[(e)-3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-烯基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3690]
将1.00g制备例3c,步骤b(1.61mmol,1eq)、716mg步骤a的产物(2.41mmol,1.5eq)、93mg pd(pph3)4(0.08mmol,0.05eq)和666mg k2co3(4.82mmol,3eq)在15ml 1,2-二甲氧基乙烷和1.9ml水中在微波容器中混合并于110℃照射1小时。观察到完全转化。加入etoac和水，将有机层分离并用浓nacl洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩在硅藻土上。将其通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到708mg(66％)无色粘稠油状所需产物。
[3691]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.46(t,1h),7.33(dd,1h),7.14(dd,1h),7.07(t,1h),6.39(brd,1h),6.13(dt,1h),4.06(t,2h),3.90(brd,2h),3.71(s,3h),3.60(t,2h),3.18(m,2h),3.12(t,2h),2.79(s,3h),2.00(m,2h),1.57(m,2h),1.51(m,2h),1.41(s,9h),0.86(s,9h),0.02(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 164.8,163.0,155.3,152.5,146.3,137.0,136.1,130.7,130.5,125.3,123.4,115.7,113.8,79.1,68.4,62.7,51.6,50.5,44.5,34.1,30.9,30.2,28.6,26.3,25.7,23.4,18.4,-4.8；hrms-esi(m/z):[m h]
c33h53
fn3o6ssi的计算值:666.3403，实测值:666.3409。
[3692]
步骤c:5-[3-[4-[(e)-3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-烯基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3693]
采用buchwald通用方法ii，原料使用138mg步骤b的产物(0.21mmol,1eq)并用101mg制备例4a(0.25mmol,1.2eq)作为适宜的卤化物，得到102mg(48％)所需产物。
[3694]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.81(dm,1h),7.62(brs,1h),7.46(dm,1h),7.43(m,1h),7.33(ddd,1h),7.25(m,1h),7.15(dm,1h),7.10(t,1h),6.38(d,1h),6.10(dt,1h),5.86(s,2h),4.42(t,2h),4.14(t,2h),3.88(d,2h),3.79(s,3h),3.75(m,2h),3.63(t,2h),3.27(t,2h),2.77(s,3h),2.45(d,3h),2.12(m,2h),1.77(m,2h),1.54(m,2h),1.40(s,9h),0.92(m,2h),0.81(s,3h),-0.01(s,6h),-0.09(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c51h75
fn7o7s2si2的计算值:1036.4686，实测值:1036.4706。
[3695]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[(e)-3-(甲基氨基)丙-1-烯基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3696]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物，异构体比率为约82％e和18％z(基于nmr)。
[3697]
hrms-esi(m/z):[m h]
c33h37
fn7o4s2的计算值:678.2327，实测值:678.2326。
[3698]
实施例186:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3699][3700]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3701]
向20ml烘箱干燥的装备ptfe涂覆的磁搅拌棒的加压瓶中加入400mg实施例185,步骤b(0.60mmol,1eq)、64mg 10w％pd/c(0.06mmol,0.1eq)的6ml甲醇溶液，然后利用氢化系统置于氮气氛下。然后充填4巴h2并在室温下搅拌3小时。观察到完全转化，将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到381mg(95％)无色油状所需产物。
[3702]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.57(t,1h),7.07(dd,1h),7.02(t,1h),6.93(d,1h),4.01(t,2h),3.69(s,3h),3.59(t,2h),3.17(q,2h),3.13(m,2h),3.11(t,2h),2.75(brs,3h),2.47(t,2h),1.98(quin,2h),1.72(br,2h),1.54(m,2h),1.50(m,2h),1.38/1.33(brs brs,9h),0.85(s,9h),0.01(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 164.6,163.1,155.2,152.0,144.7,136.5,135.3,124.6,116.2,115.3,79.0,68.1,62.7,51.7,47.9,44.4,34.1,31.7,30.9,30.1,29.3,28.6,26.3,25.7,23.4,18.5,-4.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c33h55
fn3o6ssi的计算值:668.3559，实测值:668.3544。
[3703]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3704]
采用buchwald通用方法ii，原料使用375mg步骤a的产物(0.56mmol,1eq)并用274mg制备例4a(0.67mmol,1.2eq)作为适宜的卤化物，得到479mg(82％)所需产物。
[3705]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.80(dm,1h),7.65/7.61(s/s,1h),7.46(dd,1h),7.43(td,1h),7.24(td,1h),7.05(t,1h),7.04(m,1h),6.93(dm,1h),5.85(s,2h),4.41(t,2h),4.10(t,2h),3.80/3.79(s/s,3h),3.74(m,2h),3.63/3.47(t,2h),3.26(m,2h),3.13(t,2h),2.74(s,3h),2.47(t,2h),2.46/2.45(s/s,3h),2.11(m,2h),1.77(m,2h),1.72(m,2h),1.54(m,2h),1.35(br.,9h),0.92(m,2h),0.85/0.81(s/s,9h),-0.01/-0.03(s,6h),-0.09/-0.1(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 155.4/155.3,127.1,124.6,123.4,123.1,117.8,116.2,116.1,111.9,78.7,73.1,68.9,66.8,62.6/61,51.8,48.0,46.9,34.2,31.8,31.2,29.8,29.2,28.5,26.3/26.2,23.9,23.2,17.9,17.7,-1.0,-2.7/-4.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c51h77
fn7o7s2si2的计算值:1038.4843，实测值:1038.4837。
[3706]
步骤c:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基丁基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3707]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤b的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3708]
hrms-esi(m/z):[m h]
c33h39
fn7o4s2的计算值:680.2483，实测值:680.2469。
[3709]
实施例187:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(1-哌啶基)乙基氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3710][3711]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]-[5-[2-(1-哌啶基)乙基氨基]戊基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3712]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5f并用2-(1-哌啶基)乙胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3713]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c49h70
fn9o4s2si的计算值:479.7367，实测值:479.7353。
[3714]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-(1-哌啶基)乙基氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3715]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3716]
hrms-esi(m/z):[m h]
c42h53
fn9o3s2的计算值:814.3691，实测值:814.3670。
[3717]
实施例188:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-(甲基氨基)丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3718]
[3719]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-(甲基氨基)丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3720]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5d并用甲胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3721]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.72(s,1h),7.47(dm,1h),7.44(m,1h),7.31(dd,1h),7.25(m,1h),7.21(dm,1h),7.16(t,1h),5.86(s,2h),4.37(t,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.72(m,2h),3.38(s,2h),3.27(t,2h),2.52(t,2h),2.46(s,3h),2.26(s,3h),2.19(s,6h),2.13(m,2h),1.71(m,2h),1.49(m,2h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c42h56
fn8o4s2si的计算值:847.3614，实测值:847.3594。
[3722]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-(甲基氨基)丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3723]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3724]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c35h41
fn8o3s2的计算值:352.1358，实测值:352.1361。
[3725]
实施例189:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(5-哌嗪-1-基戊基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3726][3727]
步骤a:2-[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3728]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5f并用哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为适宜的胺，得到所需产物。
[3729]
hrms-esi(m/z):[m h]
c51h71
fn9o6s2si的计算值:1016.4716，实测值:1016.4710。
[3730]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(5-哌嗪-1-基戊基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3731]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3732]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c39h48
fn9o3s2的计算值:386.6647，实测值:386.6642。
[3733]
实施例190:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3734][3735]
步骤a:2-[5-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基]戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3736]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5f和n-甲基-n-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯作为适宜的胺，得到所需产物。
[3737]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.66(s,1h),7.47(d,1h),7.43(td,1h),7.3(dd,1h),7.25(td,1h),7.20(dd,1h),7.15(t,1h),5.86(s,2h),4.37(t,2h),4.14(t,2h),3.77(s,3h),3.72(m,2h),3.38(s,2h),3.26(t,2h),3.16(br.,2h),2.73(s,3h),2.45(s,3h),2.35(br.,2h),2.28(brt.,2h),2.19(s,6h),2.13(s,3h),2.12(m,2h),1.68(m,2h),1.45(m,2h),1.35(m,2h),1.33(s,9h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.0,127.2,123.4,123.2,119.2,117.6,115.5,112.0,72.9,68.4,66.7,57.4,55.2,51.9,48.1,46.8,46.4,44.2,42.6,34.5,31.0,28.5,27.0,26.8,24.1,23.1,17.8,17.8,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c51h73
fn9o6s2si的计算值:1018.4873，实测值:1018.4869。
[3738]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3739]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3740]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c39h50
fn9o3s2的计算值:387.6726，实测值:387.6731。
[3741]
实施例191:2-[5-氨基戊基-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3742][3743]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3744]
利用mitsunobu通用方法，原料使用250mg制备例1c(0.51mmol,1eq)并用207mg n-(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.02mmol,2eq)作为适宜的醇，得到189mg(55％)所需产物。
[3745]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.29(dd,1h),7.21(d,1h),7.13(t,1h),6.75(t,1h),4.10(t,2h),3.97(t,2h),3.75(s,3h),3.49(br.s,2h),3.22(t,2h),2.90(q,2h),2.08(qv,2h),1.99(s,6h),1.66-1.56(m,2h),1.50(s,9h),1.44-1.36(m,2h),1.35(s,9h),1.28-1.20(m,2h)；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c34h50
fn4o7s的计算值:677.3，实测值:677.4。
[3746]
步骤b:2-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3747]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用182mg步骤a的产物(0.27mmol,1eq)作为适宜的boc保护的胺，得到106mg(68％)所需产物。
[3748]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.56(t,1h),7.30(dd,1h),7.21(d,1h),7.12(t,1h),6.77(t,1h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.44(s,2h),3.16-3.09(m,4h),2.92-2.86(m,2h),2.25(s,6h),2.04-1.97(m,2h),1.53-1.45(m,2h),1.40-1.33(m,2h),1.36(s,9h),1.31-1.24(m,2h)；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c29h42
fn4o5s的计算值:577.3，实测值:577.4。
[3749]
步骤c:2-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3750]
采用buchwald通用方法ii，原料使用102mg步骤b的产物(0.18mmol,1eq)并用90mg制备例4a(0.22mmol,1.25eq)作为适宜的卤化物，得到102mg(61％)所需产物。
[3751]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.67(s,1h),7.47(d,1h),7.44(td,1h),7.31(dd,1h),7.25(td,1h),7.21(dm,1h),7.16(t,1h),6.77(t,1h),5.86(s,2h),4.34(t,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.72(t,2h),3.39(s,2h),3.27(t,2h),2.92(q,2h),2.47(s,3h),2.21(s,6h),2.13(m,2h),1.69(m,2h),1.44(m,2h),1.35(s,18h),1.34(m,2h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c47h64
fn8o6s2si的计算值:947.4138，实测值:947.4133。
[3752]
步骤d:2-[5-氨基戊基-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3753]
采用脱保护和水解通用方法，使用步骤c的产物作为原料，得到所需产物。
[3754]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c35h41
fn8o3s2的计算值:352.1364，实测值:352.1370。
[3755]
实施例192:2-[4-氨基丁基-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3756][3757]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3758]
利用mitsunobu通用方法，原料使用250mg制备例1c(0.51mmol,1eq)并用193mg n-(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.02mmol,2eq)作为适宜的醇，得到220mg(65％)所需产物。
[3759]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.30(dd,1h),7.21(d,1h),7.13(t,1h),6.80(t,1h),4.10(t,2h),4.01-3.95(m,2h),3.75(s,3h),3.45(s,2h),3.22(t,2h),2.91(q,2h),2.25(s,6h),2.08(qv,2h),1.63-1.54(m,2h),1.50(s,9h),1.40-1.35(m,2h),1.35(s,9h)；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c33h48
fn4o7s的计算值:663.3，实测值:663.4。
[3760]
步骤b:2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3761]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用215mg步骤a的产物(0.33mmol,1eq)作为适宜的boc保护的胺，得到137mg(75％)所需产物。
[3762]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.57(t,1h),7.30(d,1h),7.21(d,1h),7.12(t,1h),6.81(t,1h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.42(s,2h),3.17-3.09(m,4h),2.94-2.88(m,2h),2.23(s,6h),2.04-2.00(m,2h),1.53-1.37(m,4h),1.36(s,9h)；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c28h40
fn4o5s的计算值:563.3，实测值:563.2。
[3763]
步骤c:2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3764]
采用buchwald通用方法ii，原料使用133mg步骤b的产物(0.24mmol,1eq)并用120mg制备例4a(0.29mmol,1.25eq)作为适宜的卤化物，得到220mg(98％)所需产物。
[3765]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.69(s,1h),7.47(d,1h),7.44(td,1h),7.31(dd,1h),7.25(td,1h),7.21(dm,1h),7.16(t,1h),6.82(t,1h),5.86(s,2h),4.36(t,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.72(t,2h),3.38(s,2h),3.27(t,2h),2.98(q,2h),2.46(s,3h),2.19(s,6h),2.13(m,2h),1.67(m,2h),1.46(m,2h),1.34(s,9h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 156.1,128.9,127.2,123.5,123.2,119.2,117.6,115.5,112.0,72.9,68.4,66.7,52.0,48.1,46.7,44.2,39.8,31.0,28.7,27.2,
24.7,23.1,17.9,17.8,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c46h62
fn8o6s2si的计算值:933.3982，实测值:933.3995。
[3766]
步骤d:2-[4-氨基丁基-[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3767]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3768]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c34h39
fn8o3s2的计算值:345.1280，实测值:345.1281。
[3769]
实施例193:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-(二甲基氨基)-4-羟基-戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3770][3771]
采用季盐脱保护通用方法，原料使用实施例144,步骤a，得到所需产物。
[3772]
hrms-esi(m/z):[m h]
c36h42
fn8o4s2的计算值:733.2749，实测值:733.2745。
[3773]
实施例194:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-(甲基氨基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3774][3775]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-(甲基氨基)戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3776]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5f并用甲胺作为适宜的胺，浓缩后得到所需产物，不经进一步纯化即可直接转移到下一步骤中。
[3777]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-(甲基氨基)戊
基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3778]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，原料使用步骤a的粗产物，得到tfa盐形式的所需产物。
[3779]
hrms-esi(m/z):[m h]
c36h42
fn8o3s2的计算值:717.2800，实测值:717.2785。
[3780]
实施例195:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3781][3782]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3783]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5f并用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[3784]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.83(dm,1h),7.65(s,1h),7.42-7.46(m,2h),7.36-7.08(m,4h),5.85(s,2h),4.36(t,2h),4.14(t,2h),3.78(s,3h),3.72(t,2h),3.26(t,2h),2.70-2.00(m,26h),2.45(s,3h),1.80-1.30(m,8h),0.91(t,2h),-0.12(s,9h)；lc-ms-esi(m/z):[m h]
c50h72
fn
10
o4s2si的计算值:987.5，实测值:987.4。
[3785]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3786]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3787]
hrms-esi(m/z):[m h]
c43h56
fn
10
o3s2的计算值:843.3962，实测值：843.3943。
[3788]
实施例196:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-[甲基(2-膦酰基乙基)氨基]戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3789][3790]
步骤a:2-二乙氧基磷酰基-n-甲基-乙胺
[3791]
将3.28g 1-[乙氧基(乙烯基)磷酰基]氧基乙烷(20mmol,1.0eq)和25ml甲胺(33w％的etoh溶液,200mmol,100eq)在密封试管中混合并在室温下搅拌20小时。观察到完全转化。将反应混合物浓缩，得到3.87g(99％)粗所需产物。
[3792]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 4.04-3.90(m,4h),2.67-2.58(m,2h),2.25(s,3h),2.18-1.95(brs,1h),1.93-1.82(m,2h),1.22(t,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 60.9,60.8,45.03,45.01,35.6,26.1,24.7,16.32,16.26；gc-tof(ei)(m/z):[m]

c7h
18
no3p的计算值:195.1024，实测值:195.1009。
[3793]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-[2-二乙氧基磷酰基乙基(甲基)氨基]戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3794]
采用用甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5a并用步骤a的产物作为适宜的胺，得到所需产物。
[3795]
hrms-esi(m/z):[m h]
c69h95
fn8o
10
ps2si2的计算值:1365.5867，实测值:1365.5916。
[3796]
步骤c:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-[甲基(2-膦酰基乙基)氨基]戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3797]
采用磷酸衍生物脱保护和水解的通用方法，使用步骤b的产物作为原料，得到所需产物。
[3798]
hrms-esi(m/z):[m h]
c37h45
fn8o7ps2的计算值:827.2569，实测值:827.2561。
[3799]
实施例197:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-({4-氟-6-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]吡啶-3-基}氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
esi(m/z):[m h]
c41h51
fn7o5s2si的计算值:832.3141，实测值:832.3146。
[3820]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吗啉代丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3821]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的乙酯，得到所需产物。hrms-esi(m/z):[m h]
c33h33
fn7o4s2的计算值:674.2014，实测值:674.2006。
[3822]
实施例199:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[6-(二甲基氨基)己基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3823][3824]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[6-(二甲基氨基)己基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3825]
利用mitsunobu通用方法，原料使用制备例1b和6-(二甲基氨基)己-1-醇，得到1.51g(定量,含有约40n/n％diad-2h)所需产物。
[3826]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.30(dd,1h),7.21(dm,1h),7.13(t,1h),4.23(s,2h),4.10(t,2h),3.98(t,2h),3.75(s,3h),3.22(t,2h),2.86(s,3h),2.13(t,2h),2.07(s,6h),1.70-1.20(m,8h),1.61(m,2h),1.50/1.41(s,18h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c36h54
fn4o7s的计算值:705.3697，实测值:705.3699。
[3827]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[6-(二甲基氨基)己基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3828]
采用用hfip脱保护的通用方法，使用步骤a的产物作为原料，制得650mg(50％)所需产物。
[3829]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.56(t,1h),7.31(d,1h),7.21(d,1h),7.13(t,1h),4.23(br.,2h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.14(m,2h),3.11(t,2h),2.86(br.,3h),2.17(m,2h),2.10(s,6h),2.00(quint.,2h),1.50(m,2h),1.41(s,9h),1.37(m,2h),1.34-1.21(m,2h),1.34-1.21(m,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.3,115.4,68.0,60.6,51.7,45.6,44.5,38.6,33.9,30.6,29.1,28.5,27.4,27.0,26.8,23.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c31h46
fn4o5s的计算值:605.3173，实测值:605.3160。
[3830]
步骤c:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[6-(二甲基氨基)己基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3831]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物和制备例4a，制得1.06g(98％)
所需产物。
[3832]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.66(s,1h),7.47(d,1h),7.44(td,1h),7.32(d,1h),7.25(td,1h),7.22(d,1h),7.16(t,1h),5.86(s,2h),4.37(t,2h),4.20(m,2h),4.15(t,2h),3.77(s,3h),3.72(t,2h),3.26(t,2h),2.84(s,3h),2.46(s,3h),2.13(m,2h),2.13(m,2h),2.06(s,6h),1.62-1.32(m,8h),1.40(s,9h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.2,129.1,127.2,123.4,123.2,119.2,117.6,115.5,112.0,79.5,72.8,68.4,66.7,59.5,51.9,46.8,45.6,38.6,33.8,31.0,28.5,23.1,17.8,17.7,-0.96；hrms-esi(m/z):[m h]
c49h68
fn8o6s2si的计算值:975.4457，实测值:975.4437。
[3833]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[6-(二甲基氨基)己基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3834]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3835]
hrms-esi(m/z):[m h]
c37h44
fn8o3s2的计算值:731.2962，实测值:731.2968。
[3836]
实施例200:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3837][3838]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3839]
利用mitsunobu通用方法，原料使用制备例1b和3-(二甲基氨基)丙-1-醇，制得1.40g(定量,样品含有约35n/n％diad-2h)所需产物。
[3840]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.30(dd,1h),7.21(dm,1h),7.13(t,1h),4.23(s,2h),4.10(t,2h),4.01(t,2h),3.74(s,3h),3.22(t,2h),2.86(s,3h),2.24(t,2h),2.12(s,6h),2.08(m,2h),1.74(m,2h),1.51/1.41(s,18h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c33h48
fn4o7s的计算值:663.3228，实测值:663.3218。
[3841]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(二甲基氨基)丙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3842]
采用用hfip脱保护的通用方法，使用步骤a的产物作为原料，制得0.95g(80％)所需产物。
[3843]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.57(t,1h),7.31(d,1h),7.21(d,1h),7.13(t,
1h),4.23(br.,2h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.17(q,2h),3.12(t,2h),2.86(br.,3h),2.24(t,2h),2.11(s,6h),2.00(quint.,2h),1.63(m,2h),1.41(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.3,115.4,68,57.0,51.7,45.6,42.8,38.6,33.8,30.6,28.5,27.0,23.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c28h40
fn4o5s的计算值:563.2703，实测值:563.2694。
[3844]
步骤c:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(二甲基氨基)丙基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3845]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物和制备例4a，制得0.79g(51％)所需产物。
[3846]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.73(s,1h),7.46(dd,1h),7.43(td,1h),7.31(brd.,1h),7.25(td,1h),7.21(d,1h),7.16(t,1h),5.86(s,2h),4.35(t,2h),4.20(br.,2h),4.15(t,2h),3.76(s,3h),3.72(t,2h),3.27(t,2h),2.84(br.,3h),2.45(s,3h),2.32(t,2h),2.18(s,6h),2.13(m,2h),1.86(m,2h),1.40(s,9h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,127.2,123.4,123.2,119.3,117.6,115.4,111.9,72.8,68.4,66.7,56.4,51.9,45.7,45.5,38.5,33.8,31.0,28.5,25.0,23.1,17.9,17.8,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c46h62
fn8o6s2si的计算值:933.3987，实测值:933.3990。
[3847]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3848]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3849]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c34h39
fn8o3s2的计算值:345.1280，实测值:345.1265。
[3850]
实施例201:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[2-(三甲基铵基)乙基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[3851][3852]
利用烷基化、脱保护和水解通用方法，原料使用实施例207,步骤c和碘甲烷，得到tfa盐形式的所需产物。
[3853]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c34h39
fn8o3s2的计算值:345.1280，实测值:345.1279。
[3854]
实施例202:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[3-(三甲基铵基)丙基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[3855][3856]
利用烷基化、脱保护和水解通用方法，原料使用实施例200,步骤c和碘甲烷，得到tfa盐形式的所需产物。
[3857]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c35h41
fn8o3s2的计算值:352.1358，实测值:352.1365。
[3858]
实施例203:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3859][3860]
步骤a:5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]-2-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[3861]
采用烷基化通用方法，原料使用制备例5g并用制备例6c作为适宜的酚，得到所需产物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.83(dm,1h),7.66(q,1h),7.46(dm,1h),7.43(m,1h),7.31(dd,1h),7.25(m,1h),7.21(dm,1h),7.15(t,1h),5.85(s,2h),4.25(q,2h),4.14(t,2h),3.77(s,3h),3.72(m,2h),3.64(s,2h),3.26(t,2h),2.64(brm,4h),2.45(d,3h),2.12(m,2h),1.72(m,4h),1.29(t,3h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c41h51
fn7o4s2si的计算值:816.3192，实测值:816.3189。
[3862]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3863]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的乙酯，得到所需产物。
[3864]
hrms-esi(m/z):[m h]
c33h33
fn7o3s2的计算值:658.2065，实测值:658.2060。
[3865]
实施例204:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(1-哌啶基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3-[4-[3-(二甲基氨基)丁-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3877]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的乙酯，得到所需产物。
[3878]
hrms-esi(m/z):[m h]
c32h33
fn7o3s2的计算值:646.2065，实测值:646.2057。
[3879]
实施例206:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-((3r或3s)-吗啉代丁-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸(对映体2)
[3880][3881]
步骤a:5-[3-[2-氟-4-((3r或3s)-吗啉代丁-1-炔基)苯氧基]丙基]-2-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯(对映体2)
[3882]
采用烷基化通用方法，原料使用制备例5g并用制备例6h作为适宜的酚，得到所需产物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.66(s,1h),7.46(d,1h),7.43(td,1h),7.29(dd,1h),7.25(td,1h),7.20(dd,1h),7.15(t,1h),5.86(s,2h),4.26(q,2h),4.14(t,2h),3.77(s,3h),3.72(t,2h),3.66(q,1h),3.59(br.,4h),3.27(t,2h),2.57/2.43(m m,4h),2.45(s,3h),2.13(quint.,2h),1.30(t,3h),1.28(d,3h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 129.0,127.2,123.4,123.2,119.2,117.6,115.5,111.9,88.1,84.2,72.8,68.4,66.7,66.7,60.7,52.1,49.5,35.3,31.1,23.2,19.3,17.8,17.8,14.6,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c42h53
fn7o5s2si的计算值:846.3297，实测值:846.3283。
[3883]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-((3r或3s)-吗啉代丁-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸(对映体2)
[3884]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的乙酯，得到所需产物。hrms-esi(m/z):[m h]
c34h35
fn7o4s2的计算值:688.2176，实测值:688.2171。
[3885]
实施例207:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3886][3887]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3888]
利用mitsunobu通用方法，原料使用制备例1b和2-(二甲基氨基)乙醇，制得0.90g(70％)所需产物。
[3889]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.30(brd,1h),7.21(dm,1h),7.13(t,1h),4.22(brs,2h),4.10(t,2h),4.07(t,2h),3.75(s,3h),3.22(t,2h),2.86(brs,3h),2.46(t,2h),2.17(s,6h),2.08(m,2h),1.50/1.41(s,18h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.3,115.4,85.2,82.4,68.1,57,52.0,46.0,44.3,38.6,33.8,30.5,23.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c32h46
fn4o7s的计算值:649.3071，实测值:649.3059。
[3890]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3891]
采用用hfip脱保护的通用方法，使用步骤a的产物作为原料，制得0.68g(89％)所需产物。
[3892]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.50(t,1h),7.31(d,1h),7.21(d,1h),7.13(t,1h),4.23(br.,2h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.26(q,2h),3.11(t,2h),2.86(br.,3h),2.37(t,2h),2.15(s,6h),2.00(quint.,2h),1.41(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.3,115.4,68.0,58.2,51.7,45.7,42.4,38.6,33.8,30.6,28.5,23.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c27h38
fn4o5s的计算值:549.2547，实测值:549.2543。
[3893]
步骤c:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3894]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物和制备例4a，制得0.57g(50％)所需产物。
[3895]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.66(s,1h),7.47(dd,1h),7.44(td,1h),7.31(brd.,1h),7.25(t,1h),7.22(d,1h),7.16(t,1h),5.86(s,2h),4.46(t,2h),4.20(br.,2h),4.15(t,2h),3.77(s,3h),3.72(t,2h),3.26(t,2h),2.84(br.,3h),2.56(t,2h),2.45(s,3h),2.23(s,6h),2.12(m,2h),1.40(s,9h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,129.1,127.2,123.5,123.2,119.3,117.8,115.4,112.0,72.9,68.4,66.7,56.6,51.9,46.1,45.3,38.6,33.8,31.0,28.5,23.1,17.9,17.8,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c45h60
fn8o6s2si的计算值:919.3831，实测值:919.3829。
[3896]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3897]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3898]
hrms-esi(m/z):[m h]
c33h36
fn8o3s2的计算值:675.2336，实测值:675.2323。
[3899]
实施例208:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-((3s或3r)-吗啉代丁-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸(对映体1)
[3900][3901]
步骤a:5-[3-[2-氟-4-((3s或3r)-吗啉代丁-1-炔基)苯氧基]丙基]-2-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯(对映体1)
[3902]
采用烷基化通用方法，原料使用制备例5g并用制备例6g作为适宜的酚，得到所需产物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.66(s,1h),7.46(d,1h),7.43(td,1h),7.29(dd,1h),7.25(td,1h),7.20(dd,1h),7.15(t,1h),5.86(s,2h),4.26(q,2h),4.14(t,2h),3.77(s,3h),3.72(t,2h),3.66(q,1h),3.59(br.,4h),3.27(t,2h),2.57/2.43(m m,4h),2.45(s,3h),2.13(quint.,2h),1.30(t,3h),1.28(d,3h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 129.0,127.2,123.4,123.2,119.2,117.6,115.5,111.9,88.1,84.2,72.8,68.4,66.7,66.7,60.7,52.1,49.5,35.3,31.1,23.2,19.3,17.8,17.8,14.6,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c42h53
fn7o5s2si的计算值:846.3297，实测值:846.3288。
[3903]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-((3s或3r)-吗啉代丁-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸(对映体1)
[3904]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适宜的乙酯，得到所需产物。
[3905]
hrms-esi(m/z):[m h]
c34h35
fn7o4s2的计算值:688.2170，实测值:688.2166。
[3906]
实施例209:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3907][3908]
步骤a:2-[[6-氯-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3909]
在50ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入溶于10ml干燥thf的991mg制备例3s(2.20mmol,1.1eq)，然后将其冷却至0℃并在5分钟内分批加入96mg nah(2.40mmol,1.2当量,60％的矿物油分散液)。于0℃搅拌15分钟后一次性加入434mg 3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(2mmol,1eq)并在该温度下搅拌1小时，此时反应达到完全转化。将反应混合物通过加入浓nh4cl溶液终止反应并用etoac萃取。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物溶于dcm，然后加入硅藻土并减压除去挥发物。将其通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到500mg(39％)黄色固体状所需产物。
[3910]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 8.16(s,1h),7.58(dd,1h),7.45(m,1h),6.98(t,1h),4.09(t,2h),3.87(s,3h),3.80(s,3h),3.28(t,2h),2.11(quin,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.7,156.2,155.3,152.2,147.0,144.2,143.2,135.1,134,128.5,124.9,121.4,117.9,117.6,82.4,68.2,52.1,35.9,30.6,23.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c20h17
clf4in4o3s的计算值:630.9685，实测值:630.9679。
[3911]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[6-氯-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-甲基-氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3912]
向12ml烘箱干燥的装备ptfe涂覆的磁搅拌棒的小瓶中加入330mg步骤a的产物(0.52mmol,1eq)、177mg n-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(1.04mmol,2eq)、2.5ml干燥的thf和0.5ml dipa，然后通过进气口置于惰性气氛下。加入11.5mg pd(pph3)2cl2(0.026mmol,0.05eq)和4.98mg cui(0.026mmol,0.05eq)后，将反应混合物升温至60℃并在该温度下搅拌1小时，此时反应达到完全转化。将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac洗脱得到271mg(69％)所需产物。
[3913]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 8.15(s,1h),7.31(brd,1h),7.21(dm,1h),7.14(t,1h),4.23(brs,2h),4.12(t,2h),3.87(s,3h),3.79(s,3h),3.28(t,2h),2.86(brs,3h),2.12(m,2h),1.41(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 144.2,129.1,121.6,119.3,117.8,115.4,85.2,82.3,68.2,52.1,38.6,38.6,35.8,30.6,28.5,23.1；hrms-esi(m/z):[m h]
c29h31
clf4n5o5s的计算值:672.1665，实测值:672.1651。
[3914]
步骤c:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3915]
向4ml烘箱干燥的装备ptfe涂覆的磁搅拌棒的小瓶中加入130mg步骤b的产物(0.19mmol,1eq)、87mg 1,3-苯并噻唑-2-胺(0.58mmol,3eq)和168ul dipea(125mg,0.96mmol,5eq)(悬浮于1ml cyoh中)，然后置于惰性气氛下，用氩气冲洗。在惰性气氛下搅拌2分钟后，加入18mg pd2(dba)3(0.019mmol,0.1eq)和23mg xantphos(0.038mmol,0.2eq)。然后将形成的反应混合物升温至140℃并在该温度下搅拌4小时，此时反应达到完全转化。将反应混合物用1ml dcm稀释并通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到85mg(56％)所需产物。
[3916]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 9.19(br.,1h),7.95(s,1h),7.82(d,1h),7.39(t,1h),7.32(d,1h),7.32(d,1h),7.22(d,1h),7.21(t,1h),7.16(t,1h),4.20(br.,3h),4.14(t,2h),3.84(s,3h),3.29(t,2h),2.84(br.,2h),2.13(quint.,2h),1.40(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.0,160.0,156.8,151.7,151.1,141.7,137.0,135.1,129.1,127.3,126.6,123.2,122.9,122.7,119.1,116.4,115.5,112.1,68.3,38.5,35.6,33.8,30.9,28.5,23.1；hrms-esi(m/z):[m h]
c36h36
f4n7o5s2的计算值:786.2150，实测值:786.2148。
[3917]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3918]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤c的产物作为适宜的甲酯，得到所需产物。hrms-esi(m/z):[m h]
c30h26
f4n7o3s2的计算值:672.1469，实测值:672.1458。
[3919]
实施例210:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-(二甲基氨基)丁基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3920][3921]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[4-(二甲基氨基)丁基]氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3922]
利用mitsunobu通用方法，原料使用制备例1a和4-(二甲基氨基)丁-1-醇，得到401mg(定量)所需产物。
[3923]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.60(dd,1h),7.47(dm,1h),6.99(t,1h),4.08(t,2h),4.03(t,2h),3.76(s,3h),3.23(t,2h),3.13(t,2h),2.74(s,6h),2.07(m,2h),1.66(m,2h),1.65(m,2h),1.53(s,9h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 162.8,152.7,147.0,143.6,135.5,134.1,125.0,117.7,84.0,82.4,68.2,56.8,52.1,46.0,42.6,30.5,28.2,25.2,23.2,21.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c25h36
fin3o5s的计算值:636.1399，实测值:636.1400。
[3924]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙
基]-2-[4-(二甲基氨基)丁基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3925]
采用用hfip脱保护的通用方法，使用步骤a的产物作为原料，浓缩后得到粗产物2-[4-(二甲基氨基)丁基氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯(lc-ms-esi(m/z):[m h]
c20h28
fin3o3s的计算值:536.1，实测值:536.2)，然后采用sonogashira通用方法，使用n-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯作为炔烃反应物，得到240mg(67％)所需产物。
[3926]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.59(t,1h),7.31(d,1h),7.21(d,1h),7.13(t,1h),4.23(br.,2h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.15(q,2h),3.11(t,2h),2.86(br.,3h),2.18(t,2h),2.09(s,6h),2.00(quint.,2h),1.50(m,2h),1.43(m,2h),1.41(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.3,115.4,68.0,59.2,51.7,45.6,44.5,38.6,33.9,30.6,28.5,27.0,24.9,23.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c29h42
fn4o5s的计算值:577.2854，实测值:577.2854。
[3927]
步骤c:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-(二甲基氨基)丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3928]
采用buchwald通用方法ii，原料使用235mg步骤b的产物(0.41mmol,1eq)并用249mg制备例4a(0.61mmol,1.5eq)作为适宜的卤化物，得到353mg(90％)所需产物。
[3929]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.73(s,1h),7.47(dm,1h),7.44(t,1h),7.33(brd,1h),7.26(t,1h),7.22(dm,1h),7.17(t,1h),5.86(s,2h),4.39(br,2h),4.21(br,2h),4.14(t,2h),3.80(s,3h),3.72(t,2h),3.28(t,2h),3.13(br,2h),2.85(brs,3h),2.70(s,6h),2.47(s,3h),2.14(quin,2h),1.75(brm,4h),1.42(s,9h),0.92(t,2h),-0.10(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,157.6,155.3,151.5,147.6,147.4,141.5,137.6,137.5,135.0,129.1,127.2,123.5,123.2,119.4,117.5,115.5,114.8,112.0,85.3,82.3,72.9,68.5,66.9,56.5,52.1,46.2,42.7,38.4,34.0,31.1,28.4,24.5/21.5,23.2,17.9,17.8,-1.1；hrms-esi(m/z):[m h]
c47h64
fn8o6s2si的计算值:947.4138，实测值:947.4144。
[3930]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-(二甲基氨基)丁基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3931]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn),，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3932]
hrms-esi(m/z):[m h]
c35h40
fn8o3s2的计算值:703.2649，实测值:703.2637。
[3933]
实施例211:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-(三甲基铵基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[3934][3935]
步骤a:[2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-[[5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]戊基]-三甲基-铵
[3936]
采用季盐形成的通用方法，原料使用制备例5b并用n,n-二甲基甲胺作为适宜的叔胺，得到所需产物。
[3937]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-(三甲基铵基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[3938]
采用季盐脱保护通用方法，原料使用步骤a的产物作为季盐，得到所需产物。
[3939]
hrms-esi(m/z):[m h]
c38h46
fn8o4s2的计算值:761.3062，实测值:761.3057。
[3940]
实施例212:3-[5-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羧基-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-2-基]氨基]戊基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[3941][3942]
利用烷基化、脱保护和水解通用方法，原料使用实施例213,步骤c和氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物，得到tfa盐形式的所需产物。
[3943]
hrms-esi(m/z):[m h]
c51h72
fn8o9s3si的计算值:839.2843，实测值:839.2823。
[3944]
实施例213:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-(二甲基氨基)戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3945][3946]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[5-(二甲基氨基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3947]
利用mitsunobu通用方法，原料使用制备例1b和5-(二甲基氨基)戊-1-醇，得到1.47g(定量)所需产物。
[3948]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.30(d,1h),7.21(d,1h),7.13(t,1h),4.22(m,2h),4.10(t,2h),3.99(t,2h),3.75(s,3h),3.22(m,2h),2.86(bs,3h),2.35(bs,2h),2.24(bs,6h),2.08(m,2h),1.62-1.13(m,6h),1.51(s,9h),1.42(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm129.1,119.2,115.4,85.2,79.8,68.1,58.8,52.0,46.4,45.0,38.3,33.8,30.5,28.5,28.1,23.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c35h52
fn4o7s的计算值:691.3541，实测值:691.3524。
[3949]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-(二甲基氨基)戊基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3950]
采用用hfip脱保护的通用方法，使用步骤a的产物作为原料，制得0.66g(52％)所需产物。
[3951]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.58(t,1h),7.32(brd.,1h),7.21(d,1h),7.13(t,1h),4.23(br.,2h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.15(m,2h),3.11(t,2h),2.87(br.,3h),2.35(br.,2h),2.24(brs.,6h),2.00(quint.,2h),1.51(m,2h),1.44(m,2h),1.41(s,9h),1.30(m,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.3,115.4,68.0,58.9,51.7,45.0,44.4,38.6,33.8,30.6,28.9,28.5,26.4,24.5,23.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c30h44
fn4o5s的计算值:591.3016，实测值:591.3005。
[3952]
步骤c:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-(二甲基氨基)戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3953]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物和制备例4a，制得0.43g(40％)所需产物。
[3954]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.69(s,1h),7.47(d,1h),7.44(td,1h),7.32(brd.,1h),7.25(td,1h),7.22(d,1h),7.15(t,1h),5.86(s,2h),4.38(t,2h),4.20(br.,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.72(t,2h),3.26(t,2h),2.84(br.,3h),2.57(br.,2h),2.46(s,3h),2.39(br.,6h),2.12(m,2h),1.71(m,2h),1.58(m,2h),1.40(s,9h),1.37(m,2h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,127.2,
123.5,123.2,119.3,117.6,115.5,112,72.9,68.4,66.7,58.2,52.0,46.7,44.2,38.4,33.8,31.0,28.5,26.8,25.4,23.8,23.2,17.9,17.8,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c48h66
fn8o6s2si的计算值:961.4300，实测值:461.4293。
[3955]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-(二甲基氨基)戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3956]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3957]
hrms-esi(m/z):[m h]
c36h42
fn8o3s2的计算值:717.2805，实测值:717.2779。
[3958]
实施例214:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3959][3960]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[甲基-[5-甲基-6-[(e)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[3961]
将59mg实施例50,步骤a(0.075mmol,1eq)和6mg 10％钯碳(0.076eq)在5ml乙醇中的混合物在4巴氢气下于室温保持18小时。通过硅藻土过滤后，将产物浓缩得到59mg(99％)所需产物。
[3962]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 9.30(brs,1h),7.84(dm,1h),7.68(q,1h),7.48(dm,1h),7.44(m,1h),7.25(m,1h),7.13(dd,1h),7.10(m,1h),6.97(dm,1h),4.27(q,2h),4.10(t,2h),3.78(s,3h),3.72(m,2h),3.27(t,2h),2.99(m,2h),2.75(d,6h),2.55(t,2h),2.46(d,3h),2.12(m,2h),1.88(m,2h),1.30(t,3h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c39h53
fn7o4s2si的计算值:794.3354，实测值：794.3356。
[3963]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[3964]
向59mg步骤a的产物(0.076mmol,1eq)在5ml 1,4-二恶烷中的混合物中加入1.5ml 4nhcl溶液(6.0mmol)并在室温下搅拌18小时。加入510mg lioh
×
h2o(12.14mmol,160eq)后，将混合物于60℃搅拌2小时。浓缩后，将粗产物通过快速柱色谱纯，使用dcm和meoh(含1.2％nh3)作为洗脱剂，然后通过反相制备型色谱纯化(c18,25mm nh4hco3的水溶液:mecn)得到3mg(6％)所需产物。
[3965]
hrms-esi(m/z):[m h]
c31h35
fn7o3s2的计算值:636.2226，实测值：636.2221。
[3966]
实施例215:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(4-羟基-5-奎宁环-1-正离子-1-基-戊基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧
1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[3978]
采用季盐脱保护通用方法，原料使用步骤a的产物作为季盐，得到所需产物。
[3979]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c41h50
fn9o4s2的计算值:407.6700，实测值:407.6699。
[3980]
实施例217:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-(4-甲基吗啉-4-正离子-4-基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[3981][3982]
步骤a:2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-(4-甲基吗啉-4-正离子-4-基)戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[3983]
采用季盐形成的通用方法，原料使用制备例5b并用4-甲基吗啉作为适宜的叔胺，得到所需产物。
[3984]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-(4-甲基吗啉-4-正离子-4-基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[3985]
采用季盐脱保护通用方法，原料使用步骤a的产物作为季盐，得到所需产物。
[3986]
hrms-esi(m/z):[m h]
c40h48
fn8o5s2的计算值:803.3168，实测值:803.3165。
[3987]
实施例218:3-[2-[3-[4-[3-[2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-4-羧基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基氨基]乙基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[3988][3989]
步骤a:3-[2-[叔丁氧基羰基-[3-[4-[3-[4-乙氧基羰基-2-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻
唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基]氨基]乙基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[3990]
将159mg制备例5h(0.17mmol,1eq)和208mg氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物(1.70mmol,10eq)在乙腈(6ml/mmol)中混合并将反应混合物于60℃搅拌2.5小时，此时转化达到》90％。将混合物浓缩在硅藻土上并通过快速柱色谱纯化，用etoac和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到126mg(70％)黄色固体状所需产物。
[3991]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.67(s,1h),7.46(d,1h),7.44(t,1h),7.35(br.,1h),7.25(t,1h),7.25(br.,1h),7.18(t,1h),5.86(s,2h),4.28(br.,2h),4.26(q,2h),4.15(t,2h),3.77(s,3h),3.72(t,2h),3.70(brt.,2h),3.46(br.,2h),3.46(br.,2h),3.27(t,2h),3.08(brs.,6h),2.46(s,3h),2.46(t,2h),2.13(quint.,2h),2.02(br.,2h),1.44(brs.,9h),1.29(t,3h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 154.4,129.2,127.2,123.4,123.2,119.3,117.6,115.5,111.9,72.8,68.4,66.7,63.3,60.7,59.9,50.7,48.0,40.7,37.8,35.3,31.1,28.3,23.2,19.4,17.8,17.8,14.6,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c49h68
fn8o9s3si的计算值:1055.4019，实测值:1055.4026。
[3992]
步骤b:3-[2-[3-[4-[3-[2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-4-羧基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基氨基]乙基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[3993]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,25mm nh4hco3的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[3994]
hrms-esi(m/z):[m h]
c36h42
fn8o6s3的计算值:797.2368，实测值:797.2343。
[3995]
实施例219:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-(三甲基铵基)戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[3996][3997]
利用烷基化、脱保护和水解通用方法，原料使用实施例213,步骤c和碘甲烷，得到tfa盐形式的所需产物。
[3998]
hrms-esi(m/z):[m h]
c37h44
fn8o3s2的计算值:731.2956，实测值:731.2967。
[3999]
实施例220:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-(1-甲基哌啶-1-正离子-1-基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4000][4001]
步骤a:2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-(1-甲基哌啶-1-正离子-1-基)戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4002]
采用季盐形成的通用方法，原料使用制备例5b并用1-甲基哌啶作为适宜的叔胺，得到所需产物。
[4003]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羟基-5-(1-甲基哌啶-1-正离子-1-基)戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4004]
采用季盐脱保护通用方法，原料使用步骤a的产物作为季盐，得到所需产物。
[4005]
hrms-esi(m/z):[m h]
c41h50
fn8o4s2的计算值:801.3375，实测值:801.3378。
[4006]
实施例221:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-(1,4-二甲基哌嗪-1-正离子-1-基)-4-羟基-戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4007][4008]
步骤a:2-[[4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-5-(1,4-二甲基哌嗪-1-正离子-1-基)戊基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4009]
采用季盐形成的通用方法，原料使用制备例5b并用1,4-二甲基哌嗪作为适宜的叔胺，得到所需产物。
[4010]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-(1,4-二甲基
哌嗪-1-正离子-1-基)-4-羟基-戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4011]
采用季盐脱保护通用方法，原料使用步骤a的产物作为季盐，得到所需产物。
[4012]
hrms-esi(m/z):[m h]
c41h51
fn9o4s2的计算值:816.3484，实测值:816.3489。
[4013]
实施例222:2-[3-[4-[3-[2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-4-羧基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基氨基]乙基-三甲基-铵
[4014][4015]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[3-[4-[3-[4-乙氧基羰基-2-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基]氨基]乙基-三甲基-铵
[4016]
将200mg制备例5h(0.21mmol,1eq)溶于乙腈(4ml/mmol)，然后加入152mg碘甲烷(1.07mmol,5eq)并在室温下搅拌1.5小时。反应未继续进行，因此在该点停止，观察到部分转化。蒸发挥发物并将粗混合物(含制备例5h和所需产物)直接转移到下一步骤。
[4017]
lc-ms-esi(m/z):[m]
c47h64
fn8o6s2si的计算值:947.4，实测值:947.4。
[4018]
步骤b:2-[3-[4-[3-[2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-4-羧基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基氨基]乙基-三甲基-铵
[4019]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,25mm nh4hco3的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，分离并得到所需产物和实施例223。
[4020]
hrms-esi(m/z):[m h]
c34h38
fn8o3s2的计算值:689.2487，实测值:689.2481。
[4021]
实施例223:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4022][4023]
实施例223以副产物的形式从实施例222,步骤b分离得到。
[4024]
hrms-esi(m/z):[m h]
c33h36
fn8o3s2的计算值:675.2330，实测值:675.2324。
[4025]
实施例224:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[6-(三甲基铵基)己基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4026][4027]
利用烷基化、脱保护和水解通用方法，原料使用实施例199,步骤c和碘甲烷，得到tfa盐形式的所需产物。
[4028]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.90(d,1h),7.64(s,1h),7.53(brd,1h),7.39(t,1h),7.26(dd,1h),7.21(t,1h),7.18(m,1h),7.15(t,1h),4.37(t,2h),4.13(t,2h),3.44(brs,2h),3.30(t,2h),3.24(t,2h),3.03(s,9h),2.45(s,3h),2.31(s,3h),2.11(quin,2h),1.72-1.39(m,8h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 151.5,147.1,128.8,126.6,122.6,122.3,119.1,118.4,117.0,115.5,88.5,82.0,69.0,65.8,52.6,46.6,40.3,35.4,31.2,26.6-22.2,23.2,18.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c38h44
fn8o3s2的计算值:745.3118，实测值:745.3110。
[4029]
实施例225:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[3-羟基丙基(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4030][4031]
步骤a:5-[[5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]戊基-(3-羟基丙基)-二甲基-铵
[4032]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，然后通过反相快速柱色谱纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，原料使用制备例5f并用3-(二甲基氨基)丙-1-醇作为适宜的胺，得到所需产物。
[4033]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 10.35(brs,1h),7.84(dm,1h),7.72(s,1h),7.48
(dd,1h),7.48(dm,1h),7.46(m,1h),7.35(dm,1h),7.26(m,1h),7.24(t,1h),5.87(s,2h),4.79(brs,1h),4.42(t,2h),4.29(s,2h),4.19(t,2h),3.79(s,3h),3.73(m,2h),3.46(m,2h),3.30(m,2h),3.27(t,2h),3.25(t,2h),3.00(s,6h),2.86(s,6h),2.47(s,3h),2.14(m,2h),1.8(m,2h),1.76(m,2h),1.75(m,2h),1.38(m,2h),0.92(m,2h),-0.98(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m]
c47h66
fn8o5s2si的计算值:933.4346，实测值:933.4342。
[4034]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[3-羟基丙基(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4035]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[4036]
hrms-esi(m/z):[m h]
c40h50
fn8o4s2的计算值:789.3375，实测值:789.3376。
[4037]
实施例226:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-羟基乙基(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4038][4039]
步骤a:5-[[5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]戊基-(2-羟基乙基)-二甲基-铵
[4040]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，然后通过反相快速柱色谱纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，原料使用制备例5f并用2-(二甲基氨基)乙醇作为适宜的胺，得到所需产物。
[4041]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.72(s,1h),7.48(d,1h),7.47(dd,1h),7.45(t,1h),7.35(d,1h),7.26(t,1h),7.24(t,1h),5.87(s,2h),5.29(br.,1h),4.42(t,2h),4.28(s,2h),4.19(t,2h),3.81(brt.,2h),3.79(s,3h),3.73(t,2h),3.36(m,2h),3.31(m,2h),3.27(t,2h),3.05(s,6h),2.86(s,6h),2.47(s,3h),2.14(m,2h),1.76(m,2h),1.76(m,2h),1.37(m,2h),0.92(t,2h),-0.10(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.6,127.3,123.5,123.2,119.7,117.6,115.5,112.0,72.9,68.6,66.8,65.1,64.4,55.4,52.0,51.2,46.9,46.4,42.2,31.1,26.7,23.2,23.2,21.9,17.9,17.8,-0.9；hrms-esi(m/z):[m]
c46h64
fn8o5s2si的计算值:919.4189，实测值:919.4192。
[4042]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-羟基乙基
(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4043]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[4044]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c39h49
fn8o4s2的计算值:388.16455，实测值:388.1639。
[4045]
实施例227:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[羧基甲基(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4046][4047]
步骤a:5-[[5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]戊基-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-二甲基-铵
[4048]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，然后通过反相快速柱色谱纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，原料使用制备例5f并用2-(二甲基氨基)乙酸乙酯作为适宜的胺，得到所需产物。
[4049]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 10.33(brs,1h),7.84(dm,1h),7.72(s,1h),7.48(dd,1h),7.48(dm,1h),7.46(m,1h),7.35(dm,1h),7.27(m,1h),7.24(t,1h),5.87(s,2h),4.42(t,2h),4.38(s,2h),4.29(s,2h),4.21(q,2h),4.19(t,2h),3.79(s,3h),3.73(m,2h),3.46(m,2h),3.27(t,2h),3.18(s,6h),2.87(s,6h),2.47(s,3h),2.14(m,2h),1.79(m,2h),1.75(m,2h),1.37(m,2h),1.22(t,3h),0.92(m,2h),-0.10(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m]
c48h66
fn8o6s2si的计算值:961.4294，实测值:961.4293。
[4050]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[羧基甲基(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4051]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[4052]
hrms-esi(m/z):[m h]
c39h46
fn8o5s2的计算值:789.3011，实测值:789.2995。
[4053]
实施例228:3-[[5-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羧基-5-[3-[2-氟-4-[(e)-3-氧代丙-1-烯基]苯氧基]丙基]噻唑-2-基]氨基]-2-羟基-戊基]-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[4054][4055]
实施例228以副产物的形式从实施例146的合成中分离得到。
[4056]
hrms-esi(m/z):[m h]
c38h45
fn7o8s3的计算值:842.2470，实测值:842.2494。
[4057]
实施例229:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-羟基乙基(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4058][4059]
步骤a:5-[[5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]戊基-(2-羟基乙基)-二甲基-铵
[4060]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，然后通过反相快速色谱纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，原料使用制备例5e并用2-(二甲基氨基)乙醇作为适宜的胺，得到所需产物。
[4061]1h nmr(500mhz,dmso-d6
)δppm 7.84(dm,1h),7.71(s,1h),7.48(dm,1h),7.45(m,1h),7.33(dd,1h),7.26(m,1h),7.23(dm,1h),7.17(t,1h),5.87(s,2h),5.28(brs,1h),4.42(t,2h),4.20(brs,2h),4.16(t,2h),3.81(m,2h),3.78(s,3h),3.73(m,2h),3.36(t,2h),3.31(t,2h),3.27(t,2h),3.04(s,6h),2.84(brs,3h),2.46(s,3h),2.13(m,2h),1.77(m,2h),1.75(m,2h),1.41(s,9h),1.37(m,2h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m]
c50h70
fn8o7s2si的计算值:1005.4557，实测值:1005.4554。
[4062]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[2-羟基乙基(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4063]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa
的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[4064]
hrms-esi(m/z):[m h]
c38h46
fn8o4s2的计算值:761.3062，实测值:761.3057。
[4065]
实施例230:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[3-羟基丙基(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4066][4067]
步骤a:5-[[5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]戊基-(3-羟基丙基)-二甲基-铵
[4068]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，然后通过反相快速柱色谱纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，原料使用制备例5e和3-(二甲基氨基)丙-1-醇作为适宜的胺，得到所需产物。
[4069]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.71(s,1h),7.48(dm,1h),7.45(m,1h),7.33(dd,1h),7.26(m,1h),7.23(dm,1h),7.18(t,1h),5.87(s,2h),4.78(brs,1h),4.42(t,2h),4.21(s,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.72(m,2h),3.46(m,2h),3.30(t,2h),3.27(t,2h),3.25(t,2h),2.99(s,6h),2.85(brs,3h),2.47(s,3h),2.12(m,2h),1.80(m,2h),1.76(m,2h),1.76(m,2h),1.41(s,9h),1.38(m,2h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m]
c51h72
fn8o7s2si的计算值:1019.4713，实测值:1019.4713。
[4070]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[3-羟基丙基(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4071]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[4072]
hrms-esi(m/z):[m h]
c39h48
fn8o4s2的计算值:775.3218，实测值:775.3213。
[4073]
实施例231:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[羧基甲基(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4074][4075]
步骤a:5-[[5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]戊基-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-二甲基-铵
[4076]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，然后通过反相快速柱色谱纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用制备例5e作用原料并用2-(二甲基氨基)乙酸乙酯作为适宜的胺，得到所需产物。
[4077]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.71(q,1h),7.48(dm,1h),7.44(m,1h),7.33(dd,1h),7.26(m,1h),7.23(dm,1h),7.17(t,1h),5.87(s,2h),4.42(t,2h),4.37(s,2h),4.21(q,2h),4.21(brs,2h),4.16(t,2h),3.78(s,3h),3.72(m,2h),3.46(m,2h),3.27(t,2h),3.18(s,6h),2.84(brs,3h),2.47(d,3h),2.12(m,2h),1.79(m,2h),1.75(m,2h),1.41(s,9h),1.37(m,2h),1.22(t,3h),0.92(m,2h),-0.10(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m]
c52h72
fn8o8s2si的计算值:1047.4662，实测值:1047.468。
[4078]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[5-[羧基甲基(二甲基)铵基]戊基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4079]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[4080]
hrms-esi(m/z):[m h]
c38h44
fn8o5s2的计算值:775.2855，实测值:775.2857。
[4081]
实施例232:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-(三甲基铵基)丁基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4082][4083]
步骤a:4-[[5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,
3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]丁基-三甲基-铵
[4084]
采用用原位产生的甲苯磺酸酯烷基化的通用方法，原料使用制备例5c并用n,n-二甲基甲胺作为适宜的胺，得到tfa盐形式的所需产物。
[4085]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.71(s,1h),7.48(d,1h),7.45(t,1h),7.33(brd,1h),7.26(t,1h),7.22(dm,1h),7.17(t,1h),5.87(s,2h),4.40(t,2),4.20(brs,2h),4.15(t,2h),3.79(s,3h),3.73(t,2h),3.46(t,2h),3.27(t,2h),3.06(s,9h),2.84(brs,3h),2.46(s,3h),2.12(m,2h),1.82(m,2h),1.75(m,2h),1.40(s,9h),0.92(t,2h),-0.10(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,127.2,123.6,123.2,119.3,117.5,115.5,112.1,72.9,68.4,66.7,65.4,52.8,52.1,46.3,38.8,33.8,31.0,28.5,24.4,23.3,19.8,18.0,17.8,-1.0；hrms-esi(m/z):[m]
c48h66
fn8o6s2si的计算值:961.4294，实测值:961.4312。
[4086]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-(三甲基铵基)丁基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸盐
[4087]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn),，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[4088]
hrms-esi(m/z):[m]
c36h42
fn8o3s2的计算值:717.2800，实测值:717.2800。
[4089]
实施例233:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4090][4091]
步骤a:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]-2-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[4092]
采用甲硅烷基保护的酚的烷基化通用方法，原料使用219mg制备例5g(0.30mmol,1eq)和100mg制备例6j(0.30mmol,1eq)，然后通过快速柱色谱纯化，用etoac和meoh(含1.2％nh3)作为洗脱剂得到37mg(12％)深黄色粘稠化合物形式的所需产物。
[4093]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.83(dm,1h),7.66(q,1h),7.47(dm,1h),7.44(m,1h),7.35(m,2h),7.25(m,1h),6.94(m,2h),5.86(s,2h),4.26(q,2h),4.05(t,2h),3.77(s,3h),3.72(m,2h),3.38(s,2h),3.26(m,2h),2.45(d,3h),2.19(s,6h),2.10(m,2h),1.30(t,3h),0.92(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c39h50
n7o4s2si的计算值:772.3129，实测值:772.3119。
[4094]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4095]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[4096]
hrms-esi(m/z):[m h]
c31h32
n7o3s2的计算值:614.2002，实测值:614.1998。
[4097]
实施例234:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[1-[(二甲基氨基)甲基]-3-二环[1.1.1]戊烷基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4098][4099]
步骤a:5-[3-[4-[1-[(二甲基氨基)甲基]-3-二环[1.1.1]戊烷基]苯氧基]丙基]-2-[甲基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸乙酯
[4100]
采用烷基化通用方法，原料使用47mg制备例6i(0.22mmol,1eq)和157mg制备例5g(0.22mmol,1eq)，然后通过快速柱色谱纯化，用etoac和meoh(含1.2％nh3)作为洗脱剂得到130mg(74％)黄色固体状所需产物。
[4101]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 10.62(brs,1h),7.83(dm,1h),7.65(q,1h),7.46(dm,1h),7.43(m,1h),7.25(m,1h),7.11(m,2h),6.89(m,2h),5.85(s,2h),4.26(q,2h),4.01(t,2h),3.76(s,3h),3.72(m,2h),3.24(s,2h),3.24(t,2h),2.74(s,6h),2.44(d,3h),2.08(m,2h),2.07(s,6h),1.29(t,3h),0.91(m,2h),-0.12(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c42h56
n7o4s2si的计算值:814.3599，实测值:814.3592。
[4102]
步骤b:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[1-[(二甲基氨基)甲基]-3-二环[1.1.1]戊烷基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4103]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤a的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[4104]
hrms-esi(m/z):[m h]
c34h38
n7o3s2的计算值:656.2472，实测值:656.2467。
[4105]
实施例235:3-[3-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-[4-羧基-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-2-基]氨基]丙基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[3-(2-氟-4-{3-[甲基({4-[3-(三氟甲基)-3h-二氮杂环丙烯-3-基]苯基}甲基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[4114]
向步骤a的产物(27.4mg,28μmol,1eq)的乙腈(1ml)溶液中加入吡啶鎓聚(氟化氢)(101μl,0.78mmol,28eq)并将混合物于60℃加热20小时。将反应混合物用5％氢氧化铵水溶液稀释(10ml)，用乙酸乙酯萃取(2x10ml)并将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 5.5g redisep aq gold柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(6.7mg,0.01mmol,28％)。
[4115]
lc/ms(c
41h37
f4n9o3s2)844[m h]

；rt 1.64(lcms-v-b1)
[4116]
步骤c:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基)-5-[3-(2-氟-4-{3-[甲基({4-[3-(三氟甲基)-3h-二氮杂环丙烯-3-基]苯基}甲基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[4117]
向步骤b的产物(6.7mg,0.01mmol,1eq)的1:1四氢呋喃/甲醇(0.5ml)溶液中加入2m氢氧化钠水溶液(79.4μl,0.16mmol,20eq)并将混合物在室温下搅拌4小时然后真空浓缩。将残余物用水稀释(0.2ml)并用2m盐酸水溶液调节至ph 5。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 5.5g redisep aq gold柱)，用5
–
95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到橙色/棕色固体状所需产物(3.5mg,4.29μmol,54％)。
[4118]
lc/ms(c
39h33
f4n9o3s2)816[m h]

；rt 1.53(lcms-v-b1)
[4119]
实施例237:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-膦酰基丙基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4120][4121]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基(3-二乙氧基磷酰基丙基)氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4122]
采用烷基化通用方法，原料使用500mg制备例1b(0.87mmol,1eq)并用336mg 1-溴-3-二乙氧基磷酰基-丙烷(1.30mmol,1.5eq)作为适宜的卤化物，得到517mg(79％)所需产物。
[4123]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.30(dd,1h),7.21(dm,1h),7.13(t,1h),4.23(brs,2h),4.10(t,2h),4.04(t,2h),4.03-3.90(m,4h),3.75(s,3h),3.22(t,2h),2.86(brs,3h),2.08(m,2h),1.83(m,2h),1.73(m,2h),1.51/1.41(s,18h),1.2(t,6h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c35h52
fn3o
10
ps的计算值:756.3090，实测值:756.3095。
[4124]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(3-二乙氧基磷酰基丙基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯
[4125]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用512mg步骤a的产物(0.68mmol,1eq)，得到210mg(47％)所需产物。
[4126]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.64(brt,1h),7.31(brd,1h),7.21(dm,1h),7.13(t,1h),4.23(brs,2h),4.07(t,2h),3.97(m,4h),3.69(s,3h),3.23(m,2h),3.12(t,2h),2.86(brs,3h),2.00(m,2h),1.84-1.63(m,4h),1.41(s,3h),1.21(t,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.3,115.4,68.0,61.4,51.8,44.7,38.6,33.8,30.6,28.5,23.3,16.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c30h44
fn3o8ps的计算值:656.2565，实测值:656.2555。
[4127]
步骤c:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-二乙氧基磷酰基丙基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4128]
采用buchwald通用方法ii，原料使用450mg步骤b的产物(0.69mmol,1eq)并用363mg制备例4a(0.89mmol,1.3eq)作为适宜的卤化物，得到540mg(77％)所需产物。
[4129]
hrms-esi(m/z):[m h]
c48h66
fn7o9ps2si的计算值:1026.3849，实测值:1026.3849。
[4130]
步骤d:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-(3-膦酰基丙基)氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4131]
采用磷酸衍生物脱保护和水解的通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。hrms-esi(m/z):[m h]
c32h34
fn7o6ps2的计算值:726.1728，实测值:726.1707。
[4132]
实施例238:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-羧基丙基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4133][4134]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基-4-氧代-丁基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4135]
采用烷基化通用方法，原料使用制备例1c和4-溴丁酸乙酯，得到0.48g(77％)所需产物。
[4136]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.28(dd,1h),7.20(dm,1h),7.12(t,1h),4.10(t,2h),4.04(t,2h),4.00(q,2h),3.75(s,3h),3.41(s,2h),3.22(t,2h),2.31(t,2h),2.22(s,6h),2.08(m,2h),1.91(m,2h),1.50(s,9h),1.13(t,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 128.9,119.2,115.4,68.1,60.3,52.1,48.2,46.0,44.3,31.2,30.5,28.0,23.2,23.2,14.5；hrms-esi(m/z):[m h]
c30h41
fn3o7s的计算值:606.2649，实测值:606.2640。
[4137]
步骤b:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[(4-乙氧基-4-氧代-丁基)氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4138]
采用用hfip脱保护的通用方法，使用步骤a的产物作为原料，制得0.32g(83％)所需产物。
[4139]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.61(t,1h),7.30(dd,1h),7.20(dm,1h),7.12(t,1h),4.07(t,2h),4.04(q,2h),3.69(s,3h),3.42(s,2h),3.12(t,2h),3.118(q,2h),2.35(t,2h),2.23(s,6h),2.00(m,2h),1.76(m,2h),1.17(t,3h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 173.1,164.6,163,128.9,119.2,115.4,68.0,60.3,51.7,48.2,44.3,43.7,31.3,30.6,24.5,23.3,14.6；hrms-esi(m/z):[m h]
c25h33
fn3o5s的计算值:506.2125，实测值:506.2114。
[4140]
步骤c:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[(4-乙氧基-4-氧代-丁基)-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4141]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物和制备例4a，制得0.26g(48％)所需产物。
[4142]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.73(s,1h),7.47(dd,1h),7.44(td,1h),7.30(dd,1h),7.25(td,1h),7.21(dd,1h),7.15(t,1h),5.86(s,2h),4.38(br.,2h),4.14(t,2h),4.02(q,2h),3.78(s,3h),3.72(t,2h),3.38(s,2h),3.26(t,2h),2.46(s,3h),2.44(m,2h),2.19(s,6h),2.13(m,2h),1.97(m,2h),1.14(t,3h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c43h55
fn7o6s2si的计算值:876.3409，实测值:876.3403；hrms-esi(m/z):[m h]
c42h53
fn7o6s2si(双甲酯)的计算值:862.3252，实测值:862.3237。
[4143]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-羧基丙基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4144]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[4145]
hrms-esi(m/z):[m h]
c34h35
fn7o5s2的计算值:704.2125，实测值:704.2116。
[4146]
实施例239:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-膦酰基丙基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4147][4148]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基(3-二乙氧基磷酰基丙基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨
基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4149]
采用烷基化通用方法，原料使用制备例1c并用1-溴-3-二乙氧基磷酰基-丙烷作为适宜的卤化物，得到0.52g(77％)所需产物。
[4150]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.29(dd,1h),7.20(dm,1h),7.12(t,1h),4.10(t,2h),4.04(t,2h),3.97(m,4h),3.75(s,3h),3.43(s,2h),3.22(t,2h),2.23(s,6h),2.08(m,2h),1.83(m,2h),1.73(m,2h),1.51(s,9h),1.21(t,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm156.5/153.0,128.9,119.2,115.4,68.1,61.4,52.1,48.1,46.9,44.2,30.5,28.1,23.2,22.5,21.3,16.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c31h46
fn3o8ps的计算值:670.2727，实测值:670.2716。
[4151]
步骤b:2-(3-二乙氧基磷酰基丙基氨基)-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4152]
采用用hfip脱保护的通用方法，使用步骤a的产物作为原料，得到0.37g(86％)所需产物。
[4153]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.64(t,1h),7.30(dd,1h),7.21(dm,1h),7.12(t,1h),4.07(t,2h),3.99/3.95(m m,4h),3.69(s,3h),3.43(s,2h),3.23(m,2h),3.12(t,2h),2.23(s,6h),2.00(m,2h),1.84-1.64(m,4h),1.21(t,6h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c26h38
fn3o6ps的计算值:570.2203，实测值:570.2183。
[4154]
步骤c:2-[3-二乙氧基磷酰基丙基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4155]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物并用制备例4a作为适宜的卤化物，得到0.51g(87％)所需产物。
[4156]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.76(s,1h),7.47(dd,1h),7.44(td,1h),7.30(dd,1h),7.25(td,1h),7.21(dd,1h),7.15(t,1h),5.86(s,2h),4.40(brt.,2h),4.14(t,2h),3.99(m,4h),3.77(s,3h),3.72(t,2h),3.38(br.,2h),3.27(t,2h),2.46(s,3h),2.19(s,6h),2.13(m,2h),1.90(m,2h),1.89(m,2h),1.20(t,6h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,128.9,127.2,123.5,123.2,119.2,117.4,115.5,112.0,72.9,68.5,66.7,61.5,52.0,48.1,48.1,44.2,30.9,23.1,22.1,20.5,17.8,17.8,16.7,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c44h60
fn7o7ps2si的计算值:940.3487，实测值:940.3471。
[4157]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-膦酰基丙基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4158]
采用磷酸衍生物脱保护和水解的通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[4159]
hrms-esi(m/z):[m h]
c33h36
fn7o6ps2的计算值:740.1890，实测值:740.1871。
[4160]
实施例240:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-磺酸基丙基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
esi(m/z):[m h]
c40h51
fn7o7s3si的计算值:884.2765，实测值:884.2757。
[4171]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(3-磺酸基丙基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4172]
利用脱保护和水解通用方法，然后通过反相制备型色谱重新纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)，使用步骤c的产物作为原料，得到tfa盐形式的所需产物。
[4173]
hrms-esi(m/z):[m h]
c33h35
fn7o6s3的计算值:740.1795，实测值:740.1786。
[4174]
实施例241:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(4-磺酸基丁基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4175][4176]
步骤a:4-[叔丁氧基羰基-[5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基]氨基]丁烷-1-磺酸
[4177]
采用烷基化通用方法，原料使用氧硫杂环己烷2,2-二氧化物和制备例1c，制得0.29g所需产物。
[4178]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.34(dd,1h),7.24(dd,1h),7.14(t,1h),4.10(t,2h),3.98(t,2h),3.75(s,3h),3.74(s,2h),3.22(t,2h),2.46(s,6h),2.42(t,2h),2.09(qn,2h),1.65(qn,2h),1.56(qn,2h),1.51(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.3,115.5,68.2,52.0,51.7,47.7,46.4,43.5,30.4,28.2,27.4,23.2,22.9；hrms-esi(m/z):[m na]
c28h38
fn3nao8s2的计算值:650.1982，实测值:650.1974。
[4179]
步骤b:4-[[5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基]氨基]丁烷-1-磺酸
[4180]
采用用hfip脱保护的通用方法，使用步骤a的产物作为原料，制得0.12g所需产物。hrms-esi(m/z):[m h]
c23h31
fn3o6s2的计算值:528.1638，实测值：528.1632。
[4181]
步骤c:4-[[5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基]-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]丁烷-1-磺酸
[4182]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物和制备例4a，制得0.16g所需产物。
[4183]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.83(d,1h),7.79(s,1h),7.46(d,1h),7.44(t,1h),7.43(dd,1h),7.31(dm,1h),7.25(td,1h),7.18(t,1h),5.86(s,2h),4.34(t,2h),4.28(s,2h),4.17(t,2h),3.76(s,3h),3.73(t,2h),3.28(t,2h),2.86(s,6h),2.51(m,2h),2.46
(s,3h),2.15(m,2h),1.73(m,2h),1.67(m,2h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm129.6,127.2,123.4,123.2,119.6,117.8,115.4,111.9,72.9,68.4,66.8,51.9,51.3,47.0,47.0,42.2,30.7,26.2,23.1,22.9,17.8,17.8,-0.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c41h53
fn7o7s3si的计算值:898.2922，实测值：898.2907。
[4184]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(4-磺酸基丁基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4185]
采用脱保护和水解通用方法，使用步骤c的产物作为原料，制得64mg所需产物。
[4186]
hrms-esi(m/z):[m h]
c34h37
fn7o6s3的计算值:754.1951，实测值：754.1930。
[4187]
实施例242:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(4-膦酰基丁基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4188][4189]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基(4-二乙氧基磷酰基丁基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4190]
采用烷基化通用方法，原料使用1-溴-4-二乙氧基磷酰基-丁烷和制备例1c，制得1.28g所需产物。
[4191]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.29(dd,1h),7.20(dm,1h),7.13(t,1h),4.10(t,2h),4.01(t,2h),3.93(m,4h),3.75(s,3h),3.42(s,2h),3.22(t,2h),2.23(s,6h),2.08(m,2h),1.78(m,2h),1.71(m,2h),1.51(s,9h),1.45(m,2h),1.18(t,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 128.9,119.2,115.4,68.1,61.2,52.0,48.1,45.9,44.2,30.5,28.8,28.0,24.5,23.2,19.9,16.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c32h48
fn3o8ps的计算值:684.2884，实测值:684.2859。
[4192]
步骤b:2-(4-二乙氧基磷酰基丁基氨基)-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4193]
采用用hfip脱保护的通用方法，使用步骤a的产物作为原料，制得0.92g所需产物。
[4194]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.61(t,1h),7.32(dd,1h),7.22(dm,1h),7.13(t,1h),4.07(t,2h),3.95(m,4h),3.69(s,3h),3.52(brs.,2h),3.17(q,2h),3.12(t,2h),2.30(s,6h),2.00(m,2h),1.73(m,2h),1.58(m,2h),1.50(m,2h),1.21(t,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.0,129.0,119.2,115.4,68.0,61.2,51.7,48.0,44.0,43.8,30.6,29.8,24.6,23.3,20.1,16.8；hrms-esi(m/z):[m h]
c27h40
fn3o6ps的计算值:584.2359，实测值：584.2340。
[4195]
步骤c:2-[4-二乙氧基磷酰基丁基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4196]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物和制备例4a，制得0.69g所需产物。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.72(s,1h),7.47(dm,1h),7.44(m,1h),7.31(dd,1h),7.26(m,1h),7.21(dm,1h),7.16(t,1h),5.86(s,2h),4.41(t,2h),4.15(t,2h),3.94/3.91(m m,4h),3.78(s,3h),3.72(m,2h),3.38(s,2h),3.27(t,2h),2.46(s,3h),2.20(s,6h),2.12(m,2h),1.86(m,2h),1.78(m,2h),1.54(m,2h),1.18(t,6h),0.91(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c45h62
fn7o7ps2si的计算值:954.3643，实测值：954.3627。
[4197]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(4-膦酰基丁基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4198]
采用磷酸衍生物脱保护和水解的通用方法，使用步骤c的产物作为原料，制得288mg所需产物。
[4199]
hrms-esi(m/z):[m h]
c34h38
fn7o6ps2的计算值:754.2047，实测值：754.2036。
[4200]
实施例243:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(4-羧基丁基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4201][4202]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-(5-甲氧基-5-氧代-戊基)氨基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4203]
采用烷基化通用方法，原料使用5-溴戊酸甲酯和制备例1c，制得0.99g所需产物。
[4204]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.28(dd,1h),7.20(dm,1h),7.13(t,1h),4.10(t,2h),4.00(t,2h),3.75(s,3h),3.56(s,3h),3.41(s,2h),3.22(t,2h),2.37(t,2h),2.22(s,6h),2.08(m,2h),1.63(m,2h),1.51(m,2h),1.51(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 128.9,119.2,115.4,68.1,52.1,51.7,48.2,46.0,44.3,33.2,30.5,28.1,27.3,23.1,22.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c30h41
fn3o7s的计算值:606.2649，实测值:606.2644。
[4205]
步骤b:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[(5-甲氧基-5-氧代-戊基)氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4206]
采用用hfip脱保护的通用方法，使用步骤a的产物作为原料，制得0.72g所需产物。
[4207]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.59(t,1h),7.29(dd,1h),7.20(dm,1h),7.12(t,
1h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.58(s,3h),3.41(s,2h),3.16(q,2h),3.12(t,2h),2.33(t,2h),2.22(s,6h),2.00(m,2h),1.56(m,2h),1.51(m,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 173.7,164.6,163.0,128.9,119.2,115.4,85.1,84.1,68.0,51.7,51.7,48.2,44.3,44.0,33.4,30.6,28.5,23.3,22.4；hrms-esi(m/z):[m h]
c25h33
fn3o5s的计算值:506.2125，实测值:506.2123。
[4208]
步骤c:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[(5-甲氧基-5-氧代-戊基)-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[4209]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤b的产物和制备例4a，制得0.79g所需产物。
[4210]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.83(dm,1h),7.65(s,1h),7.45(dm,1h),7.43(m,1h),7.30(dd,1h),7.25(m,1h),7.20(dm,1h),7.15(t,1h),5.85(s,2h),4.37(t,2h),4.14(t,2h),3.77(s,3h),3.71(m,2h),3.56(s,3h),3.39(s,2h),3.26(t,2h),2.45(s,3h),2.43(t,2h),2.20(s,6h),2.12(m,2h),1.71(m,2h),1.60(m,2h),0.91(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c43h55
fn7o6s2si的计算值:876.3409，实测值:876.3378。
[4211]
步骤d:2-({6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(4-羧基丁基)氨基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4212]
采用脱保护和水解通用方法，使用步骤c的产物作为原料，制得296mg所需产物。hrms-esi(m/z):[m h]
c35h37
fn7o5s2的计算值:718.2282，实测值：718.2263。
[4213]
实施例244:2-[(3-氨基丙基){6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基]-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4214][4215]
实施例245:2-[(3-叠氮基丙基){6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基]-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
二氧杂环戊烷-4-基]乙胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[4222]
hrms-esi(m/z):[m h] c
42h54
n9o5s的计算值:796.3969，实测值：796.3965。
[4223]
实施例248:6-[{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基]-3-(1-{[3-(2-{[(3r)-3,4-二羟基丁基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基金刚烷-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
[4224][4225]
实施例249:6-[{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基]-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]金刚烷-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[4226][4227]
实施例250:6-[{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基]-3-[1-({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基金刚烷-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[4228][4229]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14并用二甲基胺作为适宜的胺，得到所需产物。
[4230]
hrms-esi(m/z):[m h] c
40h50
n9o3s的计算值:736.3757，实测值：736.3751。
[4231]
实施例251:6-[{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺酸基乙基)氨基]乙氧基}金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
[4232][4233]
实施例252:6-[{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(甲基)氨基]-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[甲基(2-磺酸基乙基)氨基]乙氧基}金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
[4234][4235]
实施例253:2-[{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(戊-4-炔-1-基)氨基]-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4236][4237]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基(5-三甲基硅烷基戊-4-炔基)氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[4238]
利用mitsunobu通用方法，原料使用制备例1a(10mmol)作为适宜的氨基甲酸叔丁酯并用5-三甲基硅烷基戊-4-炔-1-醇(2eq)作为适宜的醇，得到6.0g(89％)所需产物。
[4239]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.91(dm,1h),7.69(s,1h),7.53(dm,1h),7.39(m,1h),7.34(dd,1h),7.25(dm,1h),7.21(m,1h),7.19(t,1h),4.38(t,2h),4.16(t,2h),3.87(s,2h),3.27(t,2h),2.88(t,1h),2.51(s,3h),2.46(s,3h),2.31(m,2h),2.14(m,2h),1.91(m,2h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c34h33
fn7o3s2的计算值:670.2070，实测值:670.2052。
[4240]
步骤b:5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]-2-(5-三甲基硅烷基戊-4-炔基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[4241]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物(6.0g,8.9mmol,1eq)作为适宜的boc保护的胺，得到4.46g(87％)所需产物。
[4242]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.61(t,1h),7.59(dd,1h),7.45(dm,1h),6.97(t,1h),4.03(t,2h),3.69(s,3h),3.22(m,2h),3.11(t,2h),2.28(t,2h),1.99(m,2h),1.68(m,2h),0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 134.0,124.9,117.6,107.8,85.1,68.1,51.7,43.5,30.6,28.0,23.3,17.1,0.6；hrms-esi(m/z):[m h]
c22h29
fin2o3ssi的计算值:575.0697，实测值：575.0695。
[4243]
步骤c:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(5-三甲基硅烷基戊-4-炔基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[4244]
采用sonogashira通用方法，原料使用步骤b的产物(4.46g,7.76mmol,1eq)并用n-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(2.62g,15.53mmol,2eq)作为适宜的乙炔，得到4.44g(93％)所需产物。
[4245]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.61(t,1h),7.30(brd,1h),7.21(dm,1h),7.12(t,1h),4.23(brs,2h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.22(m,2h),3.12(t,2h),2.87(brs,3h),2.28(t,2h),2.00(m,2h),1.68(m,2h),1.41(s,9h),0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c31h43
fn3o5ssi的计算值:616.2677，实测值：616.2659。
[4246]
步骤d:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]-(5-三甲基硅烷基戊-4-炔基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[4247]
采用buchwald通用方法i，使用步骤c的产物(4.44g,7.2mmol)作为原料在1,4-二恶烷中于120℃反应，得到3.85g(54％)所需产物。
[4248]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.83(d,1h),7.64(s,1h),7.45(dd,1h),7.42(td,1h),7.31(brd.,1h),7.24(td,1h),7.21(d,1h),7.15(t,1h),5.85(s,2h),4.37(t,2h),4.20(br.,2h),4.14(t,2h),3.77(s,3h),3.71(t,2h),3.25(t,2h),2.84(br.,3h),2.44(s,3h),2.37(t,2h),2.12(m,2h),1.91(m,2h),1.4(s,9h),0.91(t,2h),0.09(s,9h),-0.12(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,157.5,155.2,150.9,137.6,129.1,127.2,125.4,123.4,123.2,119.3,117.4,115.4,111.9,107.5,85.2,72.9,68.4,66.7,52.0,46.5,38.6,33.8,31.0,28.5,26.2,23.2,17.9,17.8,17.1,0.5,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c49h65
fn7o6s2si2的计算值:986.3960，实测值：986.3932。
[4249]
步骤e:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-戊-4-炔基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[4250]
采用脱保护和水解通用方法，原料使用步骤d的产物，然后通过反相制备型色谱纯化(c18,25mm nh4hco3的水溶液:mecn)，得到所需产物。
[4251]
hrms-esi(m/z):[m h]
c34h33
fn7o3s2的计算值:670.2070，实测值：670.2052。
[4252]
实施例254:2-[(4-氨基丁基){6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基]-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4253][4254]
实施例255:2-[(4-叠氮基丁基){6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基]-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4255][4256]
实施例256:2-[{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(己-5-炔-1-基)氨基]-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4257][4258]
实施例257:2-[{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(戊-4-炔-1-基)氨基]-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4259][4260]
实施例258:2-[(3-叠氮基丙基){6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基]-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4261][4262]
实施例259:2-[(3-氨基丙基){6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基]-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4263][4264]
实施例260:2-[(4-氨基丁基){6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基]-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4265][4266]
实施例261:2-[(4-叠氮基丁基){6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基]-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4267][4268]
实施例262:2-[{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(己-5-炔-1-基)氨基]-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4269][4270]
实施例263:2-[(4-氨基丁基){6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基]-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4271][4272]
实施例264:2-[(4-叠氮基丁基){6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}氨基]-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4273][4274]
实施例265:2-[{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基哒嗪-3-基}(己-5-炔-1-基)氨基]-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[4275][4276]
实施例266:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]-戊-4-炔基-氨基]噻唑-4-甲酸
[4277][4278]
将500mg实施例253,步骤d的产物和106mg(2.5mmol,5eq)lioh*h2o在5ml thf和2ml水中的混合物于40℃搅拌16小时，然后通过用et2o结晶纯化得到356mg(78％)所需产物。hrms-esi(m/z):[m h]
c45h55
fn7o6s2si的计算值:900.3409，实测值：900.3383
[4279]
实施例267:2-[5-叠氮基戊基-[6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5-甲基-哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[4280][4281]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[4282]
利用mitsunobu通用方法，原料使用制备例1b(0.7mmol)作为适宜的氨基甲酸叔丁酯并用5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊-1-醇(1.5eq)作为适宜的醇，得到494mg(91％)所需产物。
[4283]
lc/ms(c
39h60
fn3o8ssina)800[m na]

。
[4284]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊基氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[4285]
采用用hfip脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物(490mg,0.63mmol,1eq)作为适宜的boc保护的胺，得到240mg(56％)所需产物。
[4286]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.57(br.,1h),7.31(d,1h),7.21(d,1h),7.12(t,1h),4.23(br.,2h),4.07(t,2h),3.69(s,3h),3.56(t,2h),3.14(m,2h),3.11(t,2h),2.86(br.,3h),2.00(quint.,2h),1.51(m,2h),1.45(m,2h),1.41(s,9h),1.33(m,2h),0.84(s,9h),0(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.3,115.4,68.0,62.8,51.7,44.5,38.6,33.8,32.4,30.6,28.9,28.5,26.3,23.3,23.2,-4.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c34h53
fn3o6ssi的计算值:678.3408，实测值：678.3393.
[4287]
步骤c:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[4288]
采用buchwald通用方法i，原料使用步骤b的产物(235mg)的1,4-二恶烷溶液于120℃反应，得到220mg(60％)所需产物。
[4289]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.81(dd,1h),7.62(s,1h),7.45(dd,1h),7.42(m,1h),7.28(dd,1h),7.24(m,1h),7.19(m,1h),7.15(t,1h),5.84(s,2h),4.38(t,2h),4.20(s,2h),4.16(t,2h),3.78(s,3h),3.73(t,2h),3.55(t,2h),3.26(t,2h),2.85(s,3h),2.44(s,3h),2.13(m,2h),1.71(m,2h),1.51(m,2h),1.41(s,9h),1.40(m,2h),0.92(t,2h),0.80(s,9h),-0.04(s,6h),-0.10(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.2,147.5,137.6,129,127.1,123.5,123.1,119.3,117.7,115.7,111.9,73.0,68.6,66.8,62.7,51.8,47.0,38.6,33.8,32.4,31.0,28.5,27.1,26.2,23.1,23.0,17.9,17.8,-1.0,-5.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c52h75
fn7o7s2si2的计算值:1048.4692，实测值：1048.4692。
[4290]
步骤d:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[5-羟基戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[4291]
将步骤c的产物(0.3mmol)和18mg樟脑磺酸(0.07mmol,0.25eq)在2ml dcm和meoh的1:1混合物中于60℃搅拌1.5小时。将产物通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到195mg(66％)所需产物。
[4292]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(d,1h),7.66(s,1h),7.46(d,1h),7.43(t,1h),7.32(d,1h),7.25(t,1h),7.22(d,1h),7.16(t,1h),5.86(s,2h),4.36(t,2h),4.20(s,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.72(t,2h),3.40(t,2h),3.26(t,2h),2.84(s,3h),2.46(s,3h),2.12(qn,2h),1.69(qn,2h),1.49(m,2h),1.40(s,9h),1.4(qn,2h),0.92(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,127.2,123.4,123.2,119.3,117.6,115.5,112.0,72.9,68.4,66.7,61.0,52.0,47.0,38.5,33.9,32.5,31.0,28.5,27.1,23.2,23.1,17.9,17.8,-1.0；hrms-esi(m/z):[m na]
c46h60
fn7nao7s2sina的计算值:956.3641，实测值：956.3646。
[4293]
步骤e:2-[5-叠氮基戊基-[5-甲基-6-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]哒嗪-3-基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[4294]
将158mg步骤d的产物、70μl三乙胺(0.50mmol,3eq)和83mg对甲苯磺酰基4-甲基苯磺酸酯(0.25mmol,1.5eq)在1ml dcm中的混合物搅拌5小时。浓缩后，将残余物溶于1ml乙腈，加入133mg叠氮化钠(2.0mmol,12eq)并将形成的反应混合物于80℃搅拌0.5小时。将产物通过快速柱色谱纯化，用庚烷和etoac作为洗脱剂得到120mg(73％)所需产物。
[4295]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.84(dm,1h),7.69(s,1h),7.47(dm,1h),7.44(m,1h),7.32(brd,1h),7.26(m,1h),7.22(dm,1h),7.17(t,1h),5.86(s,2h),4.37(t,2h),4.20(brs,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.72(m,2h),3.36(t,2h),3.27(t,2h),2.84(brs,3h),2.46(s,3h),2.13(m,2h),1.72(m,2h),1.64(m,2h),1.43(m,2h),1.40(s,9h),0.92(m,
2-甲酸
[4308][4309]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14并用吗啉作为适宜的胺，得到所需产物。
[4310]
hrms-esi(m/z):[m h] c
42h52
n9o4s的计算值:778.3863，实测值：778.3858。
[4311]
实施例271:6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-3-[1-[[3-[2-(2-羧基乙基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[4312][4313]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14，用3-氨基丙酸作为适宜的胺并用10eq k2co3作为碱，得到所需产物。
[4314]
hrms-esi(m/z):[m h] c
41h50
n9o5s的计算值:780.3656，实测值：780.3658。
[4315]
实施例272:6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-3-[1-[[3-[2-[(3-羟基苯基)甲基氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[4316][4317]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14并用3-(氨基甲基)苯酚作为适宜的胺，得到所需产物。
[4318]
hrms-esi(m/z):[m h] c
45h52
n9o4s的计算值:814.3863，实测值：814.3861。
[4319]
下面的实施例273-280的化合物采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14和适当的胺来合成。
[4320]
实施例273:6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[4321][4322]
实施例274:6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[4323]
吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[4331][4332]
实施例279:6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-3-[1-[[3-[2-[[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[4333][4334]
实施例280:6-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-3-[1-[[3-[2-[二(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[4335][4336]
实施例281:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4337][4338]
实施例282:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4339][4340]
实施例283:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[3-羟基丙基(甲基)氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4341][4342]
实施例284:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-[[(3s)-3,4-二羟基丁基]-甲基-氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4343][4344]
实施例285:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-羟基丙基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4345][4346]
实施例286:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-[[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4347][4348]
实施例287:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-羟基丁基(甲基)氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4349][4350]
实施例288:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-[[(3r)-3,4-二羟基丁基]-甲基-氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4351][4352]
实施例289:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-羟基丁基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4353][4354]
实施例290:2-[[6-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-5-甲基-哒嗪-3-基]-甲基-氨基]-5-[3-[4-[3-[[(3r)-3,4-二羟基丁基]氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[4355][4356]
药理学研究
[4357]
实施例a：荧光偏振分析数据
[4358]
荧光偏振测量溶液中的荧光物质的旋转，分子越大，荧光发射偏振越多。
[4359]
来自biopeptides的基于荧光puma(初级登录号q9bxh1-seq id:01)的探针fluorescein-βala-ahx-areigaqlrrmaddlnaqy-oh与具有氨基酸序列(seq id:02)：mspilgywkikglvqptrllleyleekyeehlyerdegdkwrnkkfelglefpnlpyyidgdvkltqsmaiiryiadkhnmlggcpkeraeismlegavldirygvsriayskdfetlkvdflsklpemlkmfedrlchktylngdhvthpdfmlydaldvvlymdpmcldafpklvcfkkrieaipqidkylksskyiawplqgwqatfgggdhppksdliegrgipefefsqsnrelvvdflsyklsqkgyswsqfsdveenrteapegtesemetpsaingnpswhladspavngatghsssldarevipmaavkqalreagdefelryrrafsdltsqlhitpgtayqsfeqvvnelfrdgvnwgrivaffsfggalcvesvdkemqvlvsriaawmatylndhlepwiqenggwdtfvelygnnaaaesrkgqer](gst初级登录号p08515和bclxl初级登录号q07817-1)的gst(1
–
218)
–
(factor_xa)
–
hsbclxl(2
–
209)2-209)结合导致各向异性增加。如果加入与探针竞争性结合相同位点从而释放探针的化合物，则由于游离探针量的增加，各向异性会降低。
[4360]
在dmso中制备各化合物的11点系列稀释液，最终的缓冲条件是10mm 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸[hepes]、150mm nacl、0.05％tween 20，ph 7.4和5％dmso。在分析中最终的蛋白质浓度是20nm，荧光探针以10nm存在。将实验在23℃温育2小时，然后在biotek synergyneo平板读数器上测量荧光偏振(激发485nm，发射525nm，平行和垂直读数)。使用4参数logistic模型(s形剂量响应模型)用xl-fit软件绘制剂量响应曲线，并测定使荧光强度增加50％的抑制浓度(ic
50
)。根据cer等人，nucleic acids res,2009,jul 1；37(webserver发行):w441-w445，从ic
50
值确定ki值。
[4361]
结果总结于表1中。它们显示本发明的化合物抑制bcl-xl蛋白和上文所述的荧光肽之间的相互作用。
[4362]
表1
[4363]
[4364]
[4365][4366]
实施例b:alphalisa分析数据
[4367]
alphalisa分析测定与链霉亲和素标记的alpha供体珠偶联的生物素化gst(1
–
218)
–
(factor_xa)
–
hsbclxl(2
–
209)(seq id:02-gst初级登录号p08515和bclxl初级登录号q07817-1)结合至与抗ftic alphalisa受体珠偶联的n-末端标记的衍生自bim的肽(fluorescein-βala-ahx-seq id:05，其中seq id:05是dmrpeiwiaqelrrigdeanayyarr)后α信号的增加。
[4368]
将gst(1
–
218)
–
(factor_xa)
–
hsbclxl(2
–
209)在4℃下使用20倍过量的ez link nhs-lc-生物素(thermofisher目录号21336)在50mm磷酸盐缓冲液中生物素化过夜。
[4369]
添加与肽竞争性结合相同位点的化合物将由于肽的置换而导致可用的供体珠-蛋白质-肽-受体珠复合物的α信号降低。
[4370]
在dmso中制备各化合物的11点系列稀释液，最终的缓冲条件是10mm 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸[hepes]、150mm nacl、0.05％tween 20，ph 7.4和5％dmso。在分析中最终的蛋白质浓度是20pm，肽以1nm存在。alpha珠以5ug/ml的最终浓度使用。在加入受体珠后，将实验在23℃温育过夜。最后加入供体珠并在23℃温育2小时，然后在biotek synergy2平板读数器上测量α信号(激发680nm，发射615nm)。使用4参数logistic模型(s形剂量响应模型)用xl-fit软件绘制剂量响应曲线，并测定使荧光强度增加50％的抑制浓度(ic
50
)。
[4371]
结果总结于表2中。
[4372]
表2
[4373][4374]
实施例c：淬灭分析数据
[4375]
荧光猝灭分析测量c末端cy5标记的bcl-xl蛋白his
–
his
–
(ek)
–
hsbclxl(2
–
197)[n197c](初级登录号q07817-1)与来源于puma的c-末端标记肽(uniprotkb初级登录号q9bxh1)结合后的荧光强度变化，其中所述his
–
his
–
(ek)
–
hsbclxl(2
–
197)[n197c]具有氨基酸序列(seq id:03):
[4376]
[mhhhhhhhhgatgstagsgtagstgasgastggtgathhhhhhhhddddkspmgsqsnrelvvdflsyklsqkgyswsqfsdveenrteapegtesemetpsaingnpswhladspavngatghsssldarevipmaavkqalreagdefelryrrafsdltsqlhitpgtayqsfeqvvnelfrdgvnwgrivaffsfggalcvesvdkemqvlvsriaawmatylndhlepwiqenggwdtfvelyg]，其在c末端区域与氨基酸x连接，该氨基酸x对应于在硫上用来自lumiprobe gmbh目录号13380的sulfo-cyanine5标记的半胱氨酸，所述来源于puma的c-末端标记肽具有氨基酸序列(seq id:04):[qwareigaqlrrmaddlnaqy]，其在c末端区域与氨基酸x'相连，其中x'是在硫上用来自aat bioquest目录号2079的tq5ws标记的半胱氨酸。
[4377]
添加与肽竞争性结合相同位点的化合物将由于荧光猝灭剂的置换而导致蛋白质荧光强度的增加。
[4378]
在dmso中制备各化合物的11点系列稀释液，最终的缓冲条件是10mm 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸[hepes]、150mm nacl、0.05％tween 20，ph 7.4和5％dmso。在分析中最终的蛋白质浓度是1nm，肽以400nm存在。将实验在23℃温育2小时，然后在biotek synergyneo平板读数器上测量荧光强度(激发620nm，发射680nm)。使用4参数logistic模型(s形剂量响应模型)用xl-fit软件绘制剂量响应曲线，并测定使荧光强度增加50％的抑制浓度(ic
50
)。根据cer等人，nucleic acids res,2009,jul 1；37(webserver发行):w441-w445，从ic
50
值确定ki值。
[4379]
结果总结在表3中。
[4380]
表3
[4381]
[4382]
[4383][4384]
表1-3的结果表明，本发明的大多数化合物是bcl-xl蛋白的强效抑制剂。
[4385]
实施例d：使用mtt测定bcl-xl抑制剂对molt-4或h146细胞活力的影响
[4386]
mtt比色法基于活细胞线粒体对四唑盐的还原。活细胞数目与甲盐的产生成正比，甲盐可在540nm下用分光光度法读出。
[4387]
molt-4和h146细胞购自atcc，并在补充有10％热灭活胎牛血清、青霉素(100iu/ml)、链霉素(100μg/ml)和l-谷氨酰胺(2mm)的rpmi 1640中培养。细胞在37℃下在含有5％co2的潮湿气氛中培养。将细胞接种在96微孔板中(每孔150μl)并暴露于化合物48小时(3、16倍系列稀释；各9个浓度，一式三份)。在培养时间结束时，每孔加入15μl mtt溶液(5mg/ml)，将细胞再培养4小时。然后，每孔加入100μl 10％十二烷基硫酸钠(sds)/hcl 10mm，将板温育过夜，然后在540nm下测量光密度。ic
50
使用标准四参数曲线拟合计算。ic
50
定义为mtt信号降低到对照测量值的50％时的化合物浓度。结果代表至少2个独立实验的平均值，并在下面的表4中给出。
[4388]
表4
[4389]
[4390]
[4391]
[4392][4393]
这些数据表明，这些化合物中的大多数在细胞中具有活性，并且可以诱导h146和molt-4细胞系活力的剂量依赖性降低。
[4394]
实施例e：药效学和肿瘤消退研究
[4395]
在静脉内(iv)给药后，在molt-4急性t淋巴细胞白血病(t-all)模型中确定bcl-xl靶向小分子的体内治疗效果和药效学效果。测试的化合物在羟丙基-β-环糊精20％/氯化氢25mm(hpbcd/hcl)中配制。
[4396]
材料和方法
[4397]
将molt-4细胞(atcc编号crl-1582)培养在添加了10％fbs的rpmi中。将细胞重悬于50％基质胶(bd biosciences)中，将0.1ml含有5
×
106个细胞的悬浮液皮下接种到雌性nod scid小鼠(charles river)的右胁。对于功效研究，当肿瘤达到适当体积时，使用easy stat软件将小鼠随机分组(每组8只动物)。iv注射对照载体(hpbcd/hcl)、实施例73(3.75或7.5mg/kg)或实施例100(3.75mg/kg)(每周两次，持续3周-q3d6)。每周三次监测小鼠体重，并使用电子卡尺测量肿瘤大小。通过测量最小和最大肿瘤直径使用下式来估计肿瘤体积：(最小直径)2(最大直径)/2。在治疗循环结束时(第17天)，使用下式计算肿瘤生长抑制：
[4398][4399]
如下评价响应：如果至少三次连续测量的肿瘤尺寸≤25mm3，则为cr(完全响应)，如果至少三次连续测量的肿瘤尺寸在25mm3到起始尺寸的一半之间，则为pr(部分响应)。在第一次测得肿瘤体积超过2000mm3时或在第一次出现动物健康恶化的迹象时处死小鼠。
[4400]
对于药效学研究，当肿瘤达到适当体积时，使用easy stat软件将小鼠随机分组(每组3只动物)。对照载体(hpbcd/hcl)或靶向bcl-xl的小分子以7.5mg/kg静脉注射(每天一次
–
qd)。给药6小时后收集肿瘤样品并裂解(10mm hepes ph 7.4，142.5mm kcl，5mm mgcl2，1mm edta，1％np40，蛋白酶和磷酸酶抑制剂鸡尾酒-calbiochem)。根据制造商的说明书，通过在96孔板中使用msd凋亡面板全细胞裂解试剂盒(msd)制备清除的裂解物，用于免疫检测裂解的parp和caspase 3，并在quickplex sq 120上进行分析。全血样品在hematology analyzer coulter ac
·
t diff(beckman coulter)上分析。
[4401]
所有实验都是在得到servier研究所(idrs)伦理委员会批准后根据法国现行法规进行的。根据机构指南维持nod scid小鼠。
[4402]
结果
[4403]
实施例73和实施例100对molt-4异种移植物的效力如表5所示。肿瘤细胞接种后12天开始治疗(平均大小：214mm3)。每3天静脉内给药载体(hpbcd/hcl)或实施例73(3.75和7.5mg/kg)或实施例100(3.75mg/kg)，共6次给药。
[4404]
在治疗开始后第17天，实施例73诱导的肿瘤生长抑制(％tgi)在3.75mg/kg时为56.9％，在7.5mg/kg时为83.8％(p＜0.05)，如表5所示。在同一时间点，实施例100诱导的％tgi在3.75mg/kg时为64.6％(p《0.05)。
[4405]
没有观察到由于治疗引起的临床相关体重减轻。
[4406]
表5：在用实施例73(3.75和7.5mg/kg，iv给药，q3d6)或实施例100(3.75mg/kg，iv给药，q3d6)治疗后的molt-4肿瘤生长抑制。
[4407][4408]
与对照组相比，*p值《0.05。
[4409]
bcl-xl靶向小分子对molt-4肿瘤细胞的凋亡诱导和循环血小板数量的影响如表6所示。在肿瘤细胞接种后18天开始治疗(平均大小：349mm3)。载体(hpbcd/hcl)、实施例74、实施例76和实施例73(7.5mg/kg)静脉给药一次，6小时后收集样品。所有化合物都显示出诱导细胞凋亡标志物，即裂解的parp(比对照高14.2-26.6倍)和裂解的caspase 3(比对照高4.7-5.1倍)。此外，鉴于bcl-xl在调节血小板寿命方面的充分描述的作用，所有测试的化合物均导致血小板数量的显著降低(降低至对照值的2-4％)。
[4410]
表6:用7.5mg/kg的所示化合物静脉内给药处理6小时后，molt-4移植的雌性nod scid小鼠中肿瘤细胞中裂解的parp和裂解的caspase 3以及血小板损失。
[4411][4412]
总之，我们在此证实了实施例73、74、76和100中所述的bcl-xl靶向小分子在静脉内给药后在体内是有活性的。我们观察到肿瘤消退、肿瘤细胞中的细胞凋亡诱导和循环血小板的强烈减少，与之前描述的bcl-xl在细胞凋亡控制和血小板寿命调节中的作用一致(youle和strasser，nat rev.mol cell biol.2008jan；9(1)：47-59；zhang等人，cell death differ.2007年五月；14(5):943-51；mason等人，cell 2007mar 23；128(6):1173-86)。此外，在用有效剂量治疗时没有观察到临床相关的体重减轻，并且在治疗停止后血小板损失恢复(数据未显示)。总之，这些数据表明在癌症治疗中使用这些bcl-xl靶向小分子具有可能的治疗余量。
[4413]
实施例f：式(i)化合物的体内药效学特性
[4414]
在po和/或iv途径后，在啮齿动物(小鼠、大鼠)中评价式(i)化合物的药代动力学
特性。基于受试药物的物理化学性质以及给药途径来选择制剂。通过iv(快速浓注或10分钟输注)或po(管饲法)途径将制备成改良制剂的单剂量药物(＜5mg/kg)对动物给药(每种途径3只动物)。在给药后24小时内收集每只动物的血样(每只动物最多6个样品)，萃取后通过液相色谱联合串联质谱检测(lc/ms-ms)测定测试化合物的血浆浓度。
[4415]
在一些情况下，使用以下实验方案来测定本发明化合物在wistar大鼠中的药物动力学特性：
[4416]
将药物制备成由聚乙二醇300/无水乙醇/nacl 0.9％(40/10/50v/v/v)的混合物组成的制剂。该制剂通过iv途径给予雄性wistar大鼠(3只动物)，剂量为0.75mg/kg(10分钟输注，5ml/kg)。在下列时间点从每只动物采集血样：输注结束(10分钟)、给药后0.5小时、1小时、3小时、6小时和24小时。在萃取后，通过液相色谱联合串联质谱检测(lc/ms-ms)测定测试化合物的血浆浓度。
[4417]
定量的下限是2.5ng/ml。
[4418]
结果允许基于本发明化合物的血浆暴露、消除速率常数、清除率和分布体积对其进行分级，以便在动物模型中评估化合物的治疗范围。