作为BCL-XL蛋白抑制剂和促细胞凋亡剂的用于治疗癌症的6,7-二氢-5H-吡啶并[2,3-C]哒嗪衍生物和相关化合物的制作方法

作为bcl-xl蛋白抑制剂和促细胞凋亡剂的用于治疗癌症的6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪衍生物和相关化合物
发明领域
[0001]
本发明涉及6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基衍生物、含有它们的药物组合物和它们作为促细胞凋亡剂的用途。本发明的化合物抑制bcl-xl蛋白的活性，并且可能在癌症、免疫和自身免疫疾病的治疗中是令人感兴趣的。


背景技术：

[0002]
细胞凋亡(程序性细胞死亡)是一种进化上保守的途径，对于组织稳态、发育和受损细胞的清除至关重要。细胞凋亡的失调促成人类疾病，包括恶性肿瘤、神经变性病症、免疫系统疾病和自身免疫疾病(hanahan和weinberg，cell.2011 mar 4；144(5):646-74；marsden和strasser，annu rev immunol.2003；21:71-105；vaux和flavell，curr opin immunol.2000 dec；12(6):719-24)。逃避细胞凋亡被认为是癌症的标志，参与肿瘤的发展以及持续的肿瘤扩张和对抗癌治疗的抗性(hanahan和weinberg，cell.2000 jan 7；100(1):57-70)。
[0003]
bcl-2蛋白家族包含细胞存活的关键调节剂，其可抑制(例如bcl-2、bcl-xl、mcl-1)或促进(例如bad、bax)细胞凋亡(gross等，genes dev.1999 aug 1；13(15):1899-911；youle和strasser，nat.rev.mol.cell biol.2008 jan；9(1):47-59)。
[0004]
在面临应激刺激时，细胞是存活还是经历凋亡取决于促进细胞死亡的bcl-2家族成员与促进细胞存活的家族成员之间的配对程度。在很大程度上，这些相互作用涉及促凋亡家族成员的bcl-2同源性3(bh3)结构域对接到促存活成员表面上的沟中。bcl-2同源性(bh)结构域的存在定义了bcl-2家族的成员，根据蛋白质中存在的特定bh结构域，将其分为三个主要的组。bcl-2、bcl-xl和mcl-1等促存活成员含有bh结构域1-4，而凋亡过程中线粒体外膜透化的促凋亡效应子bax和bak含有bh结构域1-3(youle和strasser，nat.rev.mol.cell biol.2008 jan；9(1):47-59)。
[0005]
bcl-2家族的存活成员的过表达是癌症的标志，并且已经表明这些蛋白在肿瘤发展、维持和对抗癌疗法的抗性中起重要作用(czabotar等，nat.rev.mol.cell biol.2014 jan；15(1):49-63)。bcl-xl(也称为bcl2l1，来自bcl2-like 1)在癌症中频繁扩增(beroukhim等，nature 2010 feb 18；463(7283):899-905)，并且已经显示其表达与对一组代表性癌细胞系(nci-60)中超过120种抗癌治疗分子的敏感性呈负相关(amundson等人，cancer res.2000 nov 1；60(21):6101-10)。
[0006]
此外，使用转基因敲除小鼠模型和bcl-2家族成员的转基因过表达的一些研究突出了这些蛋白质在免疫系统疾病和自身免疫疾病中的重要性(综述参见merino等人，apoptosis 2009 apr；14(4):570-83.doi:10.1007/s10495-008-0308-4.pmid:19172396)。bcl-xl在t细胞区室中的转基因过表达导致对糖皮质激素、g-辐射和cd3交联诱导的凋亡的抗性，这表明转基因bcl-xl过表达可以减少静息和活化t细胞中的凋亡(droin等，biochim biophys acta 2004 mar 1；1644(2-3):179-88.doi:10.1016/
j.bbamcr.2003.10.011.pmid:14996502)。在患者样品中，已经观察到抗细胞凋亡bcl-2家族蛋白的持续或高表达(pope等，nat rev immunol.2002 jul；2(7):527-35.doi:10.1038/nri846.pmid:12094227)。特别地，从类风湿性关节炎患者的关节分离的t细胞表现出bcl-xl表达增加并且对自发性细胞凋亡有抗性(saln等，j clin invest.1997 feb 1；99(3):439-46.doi:10.1172/jci119178.pmid:9022077)。bh3模拟物的使用也显示了在免疫系统疾病和自身免疫疾病的临床前模型中的益处。用abt-737(bcl-2、bcl-xl和bcl-w抑制剂)处理导致体外淋巴细胞增殖的有效抑制。重要的是，在关节炎和狼疮动物模型中用abt-737治疗的小鼠显示出疾病严重程度的显著降低(bardwell等人，j clin invest.1997 feb 1；99(3):439-46.doi:10.1172/jci119178.pmid:9022077)。此外，已经显示abt-737在体外预防同种异体t-细胞活化、增殖和细胞毒性，并且在皮肤移植后以对淋巴样细胞的高选择性抑制同种异体t-细胞和b-细胞应答(cippa等，transpl int.2011 jul；24(7):722-32.doi:10.1111/j.1432-2277.2011.01272.x.epub 2011 may 25.pmid:21615547)。
[0007]
上述发现推动了称为bh3模拟物的一类新药的发现和开发。这些分子能够破坏bcl-2家族的促凋亡成员和抗凋亡成员之间的相互作用，并且是细胞凋亡的有效诱导物。这类新药包括bcl-2、bcl-xl、bcl-w和mcl-1的抑制剂。所记载的第一bh3模拟物是abt-737和abt-263，其靶向bcl-2、bcl-xl和bcl-w(park等，j.med.chem.2008 nov 13；51(21):6902-15；roberts等，j.clin.oncol.2012 feb 10；30(5):488-96)。此后，还发现了bcl-2的选择性抑制剂(abt-199和s55746-souers等，nat med.2013 feb；19(2):202-8；casara等，oncotarget 2018 apr 13；9(28):20075-20088)、bcl-xl的选择性抑制剂(a-1155463和a-1331852-tao等，acs med chem lett.2014 aug 26；5(10):1088-93；leverson等，sci transl med.2015 mar 18；7(279):279ra40)和mcl-1的选择性抑制剂(a-1210477、s63845、s64315、amg-176和azd-5991-leverson等，cell death dis.2015 jan 15；6:e1590；kotschy等，nature 2016,538,477-482；maragno等，aacr 2019,poster#4482；kotschy等，wo 2015/097123；caenepeel等，cancer discov.2018 dec；8(12):1582-1597；tron等，nat.commun.2018 dec 17；9(1):5341)。现已批准选择性bcl-2抑制剂abt-199用于以联合疗法治疗cll和aml患者，而其它抑制剂仍处于临床前或临床开发中。在临床前模型中，abt-263已在若干血液学恶性肿瘤和实体瘤中显示活性(shoemaker等人，clin.cancer res.2008jun 1；14(11):3268-77；ackler等人，cancer chemother.pharmacol.2010 oct；66(5):869-80；chen等人，mol.cancer ther.2011 dec；10(12):2340-9)。在临床研究中，abt-263在淋巴恶性肿瘤中显示客观的抗肿瘤活性(wilson等，lancet oncol.2010 dec；11(12):1149-59；roberts等，j.clin.oncol.2012 feb 10；30(5):488-96)，并且正在与几种疗法联合研究其在实体瘤中的活性。选择性bcl-xl抑制剂a-1155463或a-1331852在t-all(t-细胞急性成淋巴细胞白血病)和不同类型实体瘤的临床前模型中显示体内活性(tao等，acs med chem lett.2014 aug 26；5(10):1088-93；leverson等，sci.transl.med.2015 mar 18；7(279):279ra40)。mcl-1选择性抑制剂在临床前模型中已在若干类型的血液细胞恶性肿瘤中显示出有希望的体内活性，并且其中三种(s64315、amg176和azd5991)目前正在临床试验中进行研究(yang等，eur.j.med.chem.2019 may 8；177:63-75)。因此，bh3模拟物代表了在肿瘤学以及免疫和自身免疫疾病领域开发新疗法的高度有吸引力的途径。特别地，需要选择性抑制bcl-xl蛋白的小分子。本发明满足了这种需要。
[0008]
发明概述
[0009]
本发明提供了如下定义的式(i)的有效的选择性bcl-xl抑制剂。我们已经证实这些化合物能够在体内诱导癌细胞的凋亡，从而触发小鼠中的肿瘤消退。基于它们的促凋亡特性，本发明的化合物可用于治疗涉及凋亡失调的病理，例如癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。此外，这些化合物在小鼠中耐受良好，在用有效剂量治疗后没有临床相关的体重减轻，表明在癌症治疗中使用这些bcl-xl靶向小分子具有可能的治疗余量。与之前描述的bcl-xl在调节血小板寿命中的作用一致(zhang等，cell death differ.2007 may；14(5):943-51；mason等，cell.2007 mar 23；128(6):1173-86)，我们观察到在用这些抑制剂处理小鼠后循环血小板的数量减少，在处理停止后恢复。考虑到对血小板存活的这种作用，本发明的bcl-xl抑制剂也可用于治疗特征在于血小板活性过度或失调的疾病或病症，例如血栓形成前病症。
[0010]
发明详述
[0011]
在第一个实施方案(e1)中，本发明提供了式(i)的化合物：
[0012][0013]
其中：
[0014]
◆
het部分代表由5至7个环成员组成的稠合芳族或非芳族环，除氮外，其可包含一个选自氧、硫和c＝o的额外的杂原子或基团，
[0015]
◆
a4和a5彼此独立地代表碳或氮原子，
[0016]
优选a4和a5均代表氮原子，
[0017]
◆
z1代表键、-n(r)-或
–
o-，其中r代表氢或直链或支链的c
1-c6烷基，
[0018]
◆
r1代表选自下列的基团：氢；任选地被羟基或c
1-c6烷氧基取代的直链或支链的c
1-c6烷基；c
3-c6环烷基；三氟甲基；直链或支链的c
1-c6亚烷基-杂环烷基，其中的杂环烷基任选地被直链或支链的c
1-c6烷基取代；
[0019]
◆
r2代表氢或甲基；
[0020]
◆
r3代表选自下列的基团：氢；直链或支链的c
1-c4烷基；-x
1-nrarb；-x
1-n

rarbrc；-x
1-o-rc；-x
1-coorc；-x
1-po(oh)2；-x
1-so2(oh)；-x
1-n3和
[0021]
◆
ra和rb彼此独立地代表选自下列的基团：氢；杂环烷基；-so
2-苯基，其中的苯基可被直链或支链的c
1-c6烷基取代；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链的c
1-c6烷基；c
1-c6亚烷基-so2oh；c
1-c6亚烷基-so2o-；c
1-c6亚烷基-cooh；c
1-c6亚烷基-po(oh)2；c
1-c6亚烷基-nrdre；c
1-c6亚烷基-n

rdrerf；c
1-c6亚烷基-苯基，其中的苯基可被c
1-c6烷氧基取代；
[0022]
如下基团：
[0023][0024]
或者ra和rb与携带它们的氮原子形成环b1；
[0025]
或者ra、rb和rc与携带它们的氮原子形成桥c
3-c8杂环烷基，
[0026]
◆
rc、rd、re、rf彼此独立地代表氢或直链或支链的c
1-c6烷基，
[0027]
或者rd和re与携带它们的氮原子形成环b2，
[0028]
或者rd、re和rf与携带它们的氮原子形成桥c
3-c8杂环烷基，
[0029]
◆
het1代表选自下列的基团：
[0030][0031]
◆
het2代表选自下列的基团：
[0032][0033]
◆
a1是
–
nh-、-n(c
1-c3烷基)、o、s或se，
[0034]
◆
a2是n、ch或c(r5)，
[0035]
◆
g选自：
[0036]-c(o)or
g3
、-c(o)nr
g1rg2
、-c(o)r
g2
、-nr
g1
c(o)r
g2
、-nr
g1
c(o)nr
g1rg2
、-oc(o)nr
g1rg2
、-nr
g1
c(o)or
g3
、-c(＝nor
g1
)nr
g1rg2
、-nr
g1
c(＝ncn)nr
g1rg2
、-nr
g1
s(o)2nr
g1rg2
、-s(o)2r
g3
、-s(o)2nr
g1rg2
、-nr
g1
s(o)2r
g2
、-nr
g1
c(＝nr
g2
)nr
g1rg2
、-c(＝s)nr
g1rg2
、-c(＝nr
g1
)nr
g1rg2
、卤素、-no2和-cn，其中：
[0037]-r
g1
和r
g2
在每次出现时彼此独立地选自氢、任选地被1至3个卤素原子取代的c
1-c6烷基、c
2-c6链烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、苯基和-(ch2)
1-4-苯基；
[0038]-r
g3
选自任选地被1至3个卤素原子取代的c
1-c6烷基、c
2-c6链烯基、c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、苯基和-(ch2)
1-4-苯基；或者
[0039]rg1
和r
g2
与它们同时连接的原子合在一起形成c
3-c8杂环烷基；或者，g选自：
[0040][0041]
其中r
g4
选自任选地被1至3个卤素原子取代的c
1-c6烷基、c
2-c6链烯基、c
2-c6炔基和c
3-c6环烷基，
[0042]
◆
r4代表氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基，
[0043]
◆
r5代表选自下列的基团：任选地被1至3个卤素原子取代的c
1-c6烷基；c
2-c6链烯基；c
2-c6炔基；卤素或
–
cn，
[0044]
◆
r6代表选自下列的基团：
[0045]
氢；
[0046]-c
2-c6链烯基；
[0047]-x
2-o-r7；
[0048][0049]-x
2-nso
2-r7；
[0050]-c＝c(r9)-y
1-o-r7；
[0051]c3-c6环烷基；
[0052]
任选地被羟基取代的c
3-c6杂环烷基；
[0053]c3-c6亚环烷基-y
2-r7；
[0054]c3-c6亚杂环烷基-y
2-r7，
[0055]
任选地被直链或支链的c
1-c6烷基取代的亚杂芳基-r7，
[0056]
◆
r7代表选自下列的基团：直链或支链的c
1-c6烷基；(c
3-c6)亚环烷基-r8；或：
[0057][0058]
其中cy代表c
3-c8环烷基，
[0059]
◆
r8代表选自下列的基团：氢；直链或支链的c
1-c6烷基、-nr’a
r’b
；-nr’a-co-or’c
；-nr’a-co-r’c
；-n

r’a
r’b
r’c
；-o-r’c；-nh-x’2-n

r’a
r’b
r’c
；-o-x’2-nr’a
r’b
、-x’2-nr’a
r’b
、-nr’c-x’2-n3和
[0060]
◆
r9代表选自下列的基团：直链或支链的c
1-c6烷基、三氟甲基、羟基、卤素、c
1-c6烷氧基，
[0061]
◆r10
代表选自下列的基团：氢、氟、氯、溴、-cf3和甲基，
[0062]
◆r11
代表选自下列的基团：氢、卤素、c
1-c3亚烷基-r8、-o-c
1-c3亚烷基-r8、-co-nrhri和-ch＝ch-c
1-c4亚烷基-nrhri、-ch＝ch-cho、c
3-c8亚环烷基-ch
2-r8、c
3-c8亚杂环烷基-ch
2-r8，
[0063]
◆r12
和r
13
彼此独立地代表氢原子或甲基，
[0064]
◆r14
和r
15
彼此独立地代表氢或甲基，或者r
14
和r
15
与携带它们的碳原子形成环己基，
◆
rh和ri彼此独立地代表氢或直链或支链的c
1-c6烷基，
[0065]
◆
x1代表直链或支链的c
1-c4亚烷基，其任选地被一个或两个选自三氟甲基、羟基、卤素、c
1-c6烷氧基的基团取代，
[0066]
◆
x2代表直链或支链的c
1-c6亚烷基，其任选地被一个或两个选自三氟甲基、羟基、卤素、c
1-c6烷氧基的基团取代，
[0067]
◆
x
’2代表直链或支链的c
1-c6亚烷基，
[0068]
◆
r’a
和r’b
彼此独立地代表选自下列的基团：氢；杂环烷基；-so
2-苯基，其中的苯基可被直链或支链的c
1-c6烷基取代；任选地被一个或两个羟基或c
1-c6烷氧基取代的直链或支链的c
1-c6烷基；c
1-c6亚烷基-so2oh；c
1-c6亚烷基-so2o-；c
1-c6亚烷基-cooh；c
1-c6亚烷基-po(oh)2；c
1-c6亚烷基-nr’d
r’e
；c
1-c6亚烷基-n

r’d
r’e
r’f
；c
1-c6亚烷基-o-c
1-c6亚烷基-oh；c
1-c6亚烷基-苯基，其中的苯基可被羟基或c
1-c6烷氧基取代；
[0069]
如下基团：
[0070][0071]
或者r’a
和r’b
与携带它们的氮原子形成环b3，
[0072]
或者r’a
、r’b
和r’c
与携带它们的氮原子形成桥c
3-c8杂环烷基，
[0073]
◆
r’c
、r’d
、r’e
、r’f
彼此独立地代表氢或直链或支链的c
1-c6烷基，
[0074]
或者r’d
和r’e
与携带它们的氮原子形成环b4，
[0075]
或者r’d
、r’e
和r’f
与携带它们的氮原子形成桥c
3-c8杂环烷基，
[0076]
◆
y1代表直链或支链的c
1-c4亚烷基，
[0077]
◆
y2代表键、-o-、-o-ch
2-、-o-co-、-o-so
2-、-ch
2-、-ch
2-o、-ch
2-co-、-ch
2-so
2-、-c2h
5-、-co-、-co-o-、-co-ch
2-、-co-nh-ch
2-、-so
2-、-so
2-ch
2-、-nh-co-、-nh-so
2-，
[0078]
◆
m＝0、1或2，
[0079]
◆
p＝1、2、3或4，
[0080]
◆
b1、b2、b3和b4彼此独立地代表c
3-c8杂环烷基，该基团可以：(i)是单环或二环基团，其中的二环基团包括稠环、桥环或螺环环系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下列的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链的c
1-c6烷基、羟基、
–
nh2、氧代或哌啶基，
[0081]
还应理解：
[0082]
‑“
芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基，
[0083]
‑“
杂芳基”是指由5至10个环成员组成的任何单环或二环基团，具有至少一个芳族部分并含有1至4个选自氧、硫和氮(包括季氮)的杂原子，
[0084]
‑“
环烷基”是指含有3至10个环成员的任何单环或二环非芳族碳环基团，其可包括稠环、桥环或螺环系统，
[0085]
‑“
杂环烷基”是指由3至10个环成员组成的任何单环或二环非芳族碳环基团，其含有1至3个选自氧、硫、so、so2和氮的杂原子，应理解为该二环基团可以是稠合的或螺型的，
[0086]-杂亚芳基、亚环烷基、亚杂环烷基是指二价杂芳基、环烷基和杂环烷基，其对映体和非对映体、及其与可药用酸或碱的加成盐。
[0087]
在可药用酸中，可以提及但不意味着任何限制的是，盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸和樟脑酸。
[0088]
在可药用碱中，可以提及但不意味着任何限制的是，氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和叔丁胺。
[0089]
本文描述了本发明的进一步列举的实施方案(e)。将认识到，在每个实施方案中指定的特征可以与其他指定的特征组合以提供本发明的进一步的实施方案。
[0090]
e2.根据e1的化合物，其是式(ia)的化合物：
[0091][0092]
e3.根据e1或e2的化合物，其中z1代表
–
nh-或
–
o-。
[0093]
e4.根据e1至e3任意一项的化合物，其中r3代表-x
1-nrarb，优选基团
–
c2h
5-nh-ch3。
[0094]
e5.根据e1或e2的化合物，选自：
[0095][0096]
e6.根据e5的化合物，其是式(ib)的化合物：
[0097]
[0098]
e7.根据e6的化合物，其中z1代表键并且r3代表氢原子。
[0099]
e8.根据e1的化合物，其是式(ic)的化合物：
[0100][0101]
其中a3代表氧或硫原子。
[0102]
e9.根据e1至e8任意一项的化合物，其中r1代表氢原子、甲基或环丙基，优选甲基。
[0103]
e10.根据e1至e9任意一项的化合物，其中het1代表：
[0104][0105]
e11.根据e1至e10任意一项的化合物，其中het2代表：
[0106][0107]
e12.根据e1至e10任意一项的化合物，其中het2代表：
[0108][0109]
e13.根据e11的化合物，其中r6代表
–
x
2-o-r7，其中x2是亚丙基。
[0110]
e14.根据e13的化合物，其中r7代表如下基团：
[0111][0112]
e15.根据e13的化合物，其中r7代表如下基团：
[0113][0114]
e16.根据e13的化合物，其中r7代表如下基团：
[0115][0116]
e17.根据e14至e16任意一项的化合物，其中r8代表nr’a
r’b
。
[0117]
e18.根据e14至e16任意一项的化合物，其中r8代表选自下列的基团：二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、二异丁基氨基、甲基氨基、乙基氨基、乙基(甲基)氨基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4,4-二氟哌啶-1-基、3,3-二氟哌啶-1-基、3-羟基-1-哌啶基、(1s,5r)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、(1s,5r)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、3-哌嗪-1-基、(3r,5s)-3,5-二甲基哌嗪-1-基、(丁-3-炔-1-基)氨基、(丁-3-炔-1-基)(甲基)氨基、(3-叠氮基丙基)氨基、(3-叠氮基丙基)(甲基)氨基(3-氨基丙基)氨基、(戊-4-炔-1-基)氨基、甲基(戊-4-炔-1-基)氨基、(丙-2-炔-1-基)氨基、(己-5-炔-1-基)氨基、3-[(己-5-炔-1-基)(甲基)氨基、(4-叠氮基丁基)氨基、(4-叠氮基丁基)(甲基)氨基、[2-(2-羟基乙氧基)乙基](甲基)氨基和
[0118][0119]
e19.根据e14至e16任意一项的化合物，其中r8代表选自下列的基团：双[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基、氨基、[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基、[(3r)-3,4-二羟基丁基]氨基、乙酰基(甲基)氨基、3-羟基丙基氨基。
[0120]
e20.根据e13的化合物，其中r7代表：
[0121][0122]
其中r
11
选自3-(二甲基氨基)丙基、3-(甲基氨基)丙基、氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、4-(二甲基氨基)丁基、2-(甲基氨基)乙基、4-(甲基氨基)丁基、3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-吗啉代丙基、3-(1-哌啶基)丙基、3-[(1r,5s)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基和3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙基。
[0123]
e21.根据e13的化合物，其中r7代表选自下列的基团：
[0124][0125]
e22.根据e12的化合物，其中r6代表：
[0126][0127]
e23.根据e22的化合物，其中r7代表选自下列的基团：
[0128][0129]
其中r8代表-o-x’2-nr’a
r’b
或-x’2-nr’a
r’b
。
[0130]
e24.根据e22的化合物，其中r7代表选自下列的基团：
[0131][0132]
其中r8代表选自下列的基团：氢、2-(甲基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-[(2-磺基乙基)氨基]乙氧基、2-[甲基(2-磺基乙基)氨基]乙氧基、4-甲基哌嗪-1-基和
[0133][0134]
e25.根据e22的化合物，其中r7代表选自下列的基团：
[0135][0136]
其中r8代表选自下列的基团：2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-[[(3r)-3,4-二羟基丁基]-甲基-氨基]乙氧基、2-(4-羟基丁基氨基)乙氧基、2-[[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]乙氧基、2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙氧基、2-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]乙氧基、2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]乙氧基、2-[双(3-羟基丙基)氨基]乙氧基、2-(3-羟基丙基氨基)乙氧基、2-[双(4-羟基丁基)氨基]乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基、2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基、2-[(4-羟基苯基)甲基氨基]乙氧基、2-[2-羟基乙基(甲基)氨基]乙氧基、2-[3-甲氧基丙基(甲基)氨基]乙氧基、2-[4-羟基丁基(甲基)氨基]乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-(二甲基氨基)丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-吗啉代丙基、3-(3-羟基丙基氨基)丙基、3-(4-羟基丁基氨基)丙基、3-[[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基]丙基、3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]丙基、3-[4-羟基丁基(甲基)氨基]丙基、3-[3-羟基丙基(甲基)氨基]丙基、3-[3-[双(3-羟基丙基)氨基]丙基、3-哌嗪-1-基丙基。
[0137]
e26.根据e1、e2和e6任意一项的化合物，其中r3代表-x
1-po(oh)2、-x
1-so2(oh)、-x
1-nrarb；-x
1-n

rarbrc，其中ra或rb，或者ra和rb二者，代表选自c
1-c6亚烷基-so2oh、c
1-c6亚烷基-so2o-和c
1-c6亚烷基-po(oh)2的基团。
[0138]
e27.根据e1、e2和e6任意一项的化合物，其中r8代表-nr’a
r’b
；-n

r’a
r’b
r’c
；-nh-x’2-n

r’a
r’b
r’c
，其中r’a
和r’b
，或者二者同时，代表选自c
1-c6亚烷基-so2oh和c
1-c6亚烷基-po(oh)2的基团。
[0139]
e28.根据e1的化合物，选自：
[0140]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0141]-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0142]-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0143]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0144]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0145]-5-(3-{4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0146]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0147]-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0148]-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0149]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0150]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[(1s,5r)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0151]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0152]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[(3r,5s)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0153]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(二乙基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0154]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(二异丙基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0155]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0156]-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6-[2-(甲基氨基)乙氧基]-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0157]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[1-[(二甲基氨基)甲基]-3-二环[1.1.1]戊基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0158]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-甲基-3-(甲基氨基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0159]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(丙-2-炔基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0160]-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-3-[1-({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基金刚烷-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0161]-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]金刚烷-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0162]-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-5-(3-{4-[3-(乙基氨基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸，
[0163]-3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}吡啶-2-甲酸，
[0164]
其对映体和非对映体、及其与可药用酸或碱的加成盐。
[0165]
e29.根据e1的化合物，选自：
[0166]-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-3-[1-({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基金刚烷-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0167]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0168]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0169]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-(3-羟基丙基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0170]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-(4-羟基丁基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0171]-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-3-(1-{[3-(2-{[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基金刚烷-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸，
[0172]-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-3-(1-{[3-(2-{[(3r)-3,4-二羟基丁基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基金刚烷-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸，
[0173]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-羟基乙基(甲基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0174]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[4-羟基丁基(甲基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0175]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[(3r)-3,4-二羟基丁基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷
基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0176]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0177]-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]金刚烷-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0178]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0179]-3-[1-[[3-[2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸，
[0180]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0181]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0182]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[3-甲氧基丙基(甲基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0183]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0184]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0185]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0186]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0187]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[双(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0188]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[双(4-羟基丁基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲
基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0189]-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺基乙基)氨基]乙氧基}金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸，
[0190]-6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[(4-羟基苯基)甲基氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸，
[0191]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0192]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0193]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-羟基丙基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸，
[0194]
其对映体和非对映体、及其与可药用酸或碱的加成盐。
[0195]
e30.制备根据e6的式(i)化合物的方法，该方法的特征在于使用式(ii)化合物作为原料：
[0196][0197]
对式(ii)化合物引入离去基团(优选使用碘化)以生成式(iii)化合物：
[0198][0199]
其中l.g代表离去基团(优选卤素原子，更优选碘)，
[0200]
使式(iii)化合物进一步在水或有机介质(优选丙酮)中，在碱(优选碳酸铯)存在下，与式(iv)化合物进行偶联反应：
[0201]
[0202]
其中g1代表c
1-c6烷基或(4-甲氧基苯基)甲基并且代表保护基(优选叔丁氧基羰基)，以生成式(v)化合物：
[0203][0204]
将式(v)化合物的氨基脱保护(优选使用1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇)以生成式(vi)化合物：
[0205][0206]
将式(vi)化合物在水或有机介质中，在膦钯络合物(优选pd(ataphos)2cl2)、碱(优选cs2co3)和式(vii)化合物的存在下进行suzuki偶联反应：
[0207][0208]
其中r7如式(i)中所定义，
[0209]
以生成式(viii)化合物：
[0210][0211]
将式(viii)化合物进一步在水或有机介质中，在膦钯络合物(优选pd(ataphos)2cl2)和至少一种碱(优选cs2co3和dipea)存在下进行分子内buchwald偶联反应，以生成式(ix)化合物：
[0212][0213]
将式(ix)化合物在水或有机介质中，在钯催化剂(优选pd2(dba)3)、碱(优选dipea)、膦(优选xantphos)和式(x)化合物的存在下进行buchwald反应：
[0214][0215]
其中r4和m如式(i)中所定义，
[0216]
以生成式(xi)化合物：
[0217][0218]
将式(xi)化合物的酯官能团水解(优选使用lioh
×
h2o或tfa)以生成式(i)化合物，
[0219]
可以根据常规分离技术纯化式(i)化合物，可以将其用可药用的酸或碱转化为其加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离为其异构体，
[0220]
应当理解，在上述方法过程中认为合适的任何时间，合成的试剂或中间体的羟基、氨基、羧基和膦酰基可以根据合成需要被保护然后脱保护。
[0221]
e31.根据e30的方法，其中基团r7选自：
[0222][0223]
其中r8、r
12
和r
13
如式(i)中所定义。
[0224]
e32.制备根据e6的式(i)化合物的方法，该方法的特征在于使用式(ii)化合物作为原料：
[0225][0226]
将式(ii)化合物在甲苯中在三苯基膦、合适的偶联剂(优选偶氮二甲酸二叔丁酯)和式(xii-a)或(xii-b)化合物的存在下进行mitsunobu反应：
[0227][0228]
其中a1、a2和r6如式(i)中所定义,g1代表c
1-c6烷基或(4-甲氧基苯基)甲基并且代表保护基(优选叔丁氧基羰基)，
[0229]
以生成式(xiii-a)或(xiii-b)的化合物：
[0230][0231]
将(xiii-a)或(xiii-b)化合物的氨基脱保护以生成式(xiv-a)或(xiv-b)的化合物：
[0232][0233]
(i)将式(xiv-a)化合物在碱(优选cs2co3)存在下在水或有机介质中进一步进行分子内偶联反应，以生成式(xv-a)化合物，
[0234]
或者
[0235]
(ii)将式(xiv-b)化合物进一步在水或有机介质中，在膦钯络合物(优选pd(ataphos)2cl2)和至少一种碱(优选cs2co3和dipea)存在下进行分子内buchwald偶联反应，以生成式(xv-b)化合物：
[0236][0237]
将式(xv-a)或(xv-b)化合物在水或有机介质中，在钯催化剂(优选pd2(dba)3)、碱(优选dipea)、膦(优选xantphos)和式(x)化合物的存在下进行buchwald反应：
[0238][0239]
以生成式(xvi-a)或(xvi-b)的化合物：
[0240][0241]
将式(xvi-a)或(xvi-b)化合物的酯官能团水解(优选使用lioh
×
h2o或tfa)以生成式(i)化合物，
[0242]
可以根据常规分离技术纯化式(i)化合物，可以将其用可药用的酸或碱转化为其加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离为其异构体，
[0243]
应当理解，在上述方法过程中认为合适的任何时间，合成的试剂或中间体的羟基、氨基、羧基和膦酰基可以根据合成需要被保护然后脱保护。
[0244]
e33.根据e30或e31的合成中间体，选自：
[0245][0246]
其中r7如式(i)中所定义并且g1代表c
1-c6烷基、优选甲基，或(4-甲氧基苯基)甲基。
[0247]
e34.根据e32的合成中间体，选自：
[0248]
[0249][0250]
其中r6如式(i)中所定义并且g1代表c
1-c6烷基、优选甲基，或(4-甲氧基苯基)甲基。
[0251]
e35.根据e1的化合物，其中r4代表氢、氟、氯或溴原子、甲基或甲氧基。
[0252]
e36.根据e1的化合物，其中r8代表选自下列的基团：氢；直链或支链的c
1-c6烷基、-nr’a
r’b
；-nr’a-co-or’c
；-n

r’a
r’b
r’c
；-o-r’c；-nh-x’2-n

r’a
r’b
r’c
；-o-x’2-nr’a
r’b
、-nr’c-x’2-n3和
[0253]
e37.根据e1的化合物，其中r’a
和r’b
彼此独立地代表选自下列的基团：氢；杂环烷基；-so
2-苯基，其中的苯基可被直链或支链的c
1-c6烷基取代；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链的c
1-c6烷基；c
1-c6亚烷基-so2oh；c
1-c6亚烷基-so2o-；c
1-c6亚烷基-cooh；c
1-c6亚烷基-po(oh)2；c
1-c6亚烷基-nr’d
r’e
；c
1-c6亚烷基-n

r’d
r’e
r’f
；c
1-c6亚烷基-o-c
1-c6亚烷基-oh；c
1-c6亚烷基-苯基，其中的苯基可被c
1-c6烷氧基取代；
[0254]
如下基团：
[0255][0256]
或者r’a
和r’b
与携带它们的氮原子形成环b3，
[0257]
或者r’a
、r’b
和r’c
与携带它们的氮原子形成桥c
3-c8杂环烷基。
[0258]
e38.根据e1至e27任意一项的化合物，其中m＝1。
[0259]
本发明化合物的药理学研究表明它们具有促凋亡特性。重新激活细胞中的凋亡过程的能力在癌症以及免疫和自身免疫疾病的治疗中具有重大的治疗意义。特别地，根据本发明的化合物将可用于治疗化学抗性或辐射抗性的癌症。
[0260]
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗以血小板活性过度或失调为特征的疾病或病症，特别是血栓形成前病症。
[0261]
如本文所用，术语任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或两者调节疾病或病症。
[0262]
在所设想的癌症治疗中，可以提及但不意味着任何限制的是，血液学恶性肿瘤和
实体瘤的治疗。血液学恶性肿瘤包括骨髓瘤，特别是多发性骨髓瘤，淋巴瘤，特别是非霍奇金淋巴瘤(nhl)，更特别是弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)，和白血病，特别是慢性淋巴细胞白血病(cll)、急性t淋巴细胞白血病(t-all)、急性b淋巴细胞白血病(b-all)和急性髓性白血病(aml)。实体瘤包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫癌、管癌和肝癌、结肠直肠癌、肾癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌，尤其是非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
[0263]
特别地，t-all由胸腺细胞前体的白血病转化和它们在分化的特定阶段的停滞引起。尽管最近对导致t-all发病和进展的分子和细胞机制有了深入的了解，但这些知识尚未转化为有效的靶向治疗。目前的临床治疗包括伴随或不伴随造血干细胞移植的化学疗法，在成人和儿童病例中的存活率分别保持在50％和70％左右。在儿科和成人病例中，复发均显示预后非常差，这增强了对发现新的治疗选择的需要(pasaro等，immunol rev.2016年五月；271(1)：156-72)。已经表明，bcl-2/bcl-xl双重抑制剂，如abt-263和abt-737，在t-all患者衍生的异种移植模型中具有有希望的活性(van delft等人，cancer cell 2006；10:389-99；suryani等人，clin cancer res.2014，20:4520-31)。其它研究报道了bcl-xl或bcl-2对于成熟和非常不成熟(etp亚群)t-all存活的不同需要(chonghaile等，cancer discov.2014；4:1074-87)。先前记载的选择性bcl-xl抑制剂a-1331852也已显示在成熟t-all细胞系异种移植物模型molt-4中具有体外和体内活性(leverson等，sci transl med.2015 mar 18；7(279):279ra40)。在一个具体的实施方案中，在用本发明的bcl-xl抑制剂处理后，在molt-4异种移植物模型中也观察到肿瘤生长抑制。这些数据支持本发明化合物在治疗t-all中的应用。
[0264]
在设想的自身免疫疾病的治疗中，可以提及但不意味着任何限制的是，类风湿性关节炎(ra)和系统性红斑狼疮(sle)的治疗。
[0265]
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式(i)化合物作为活性成分，以及一种或多种可药用的赋形剂。特别地，这些药物组合物作为促凋亡剂和/或抗增殖剂的用途是令人感兴趣的，特别是在癌症以及自身免疫和免疫系统疾病的治疗中。
[0266]
根据本发明的合适的赋形剂包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、吸收剂、着色剂、甜味剂和矫味剂。
[0267]
作为非限制性示例，可以提及：
[0268]
◆
作为稀释剂：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，
[0269]
◆
作为润滑剂：二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐和钙盐、聚乙二醇，
[0270]
◆
作为粘合剂：硅酸铝镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，
[0271]
◆
作为崩解剂：琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾剂混合物。
[0272]
在本发明的药物组合物中，可以更特别地提及适于口服、肠胃外、鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼或呼吸给药的那些，特别是片剂、糖衣丸、舌下片剂、胶囊、glossettes、胶囊、锭剂、注射或可饮用的制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶剂。
[0273]
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得对于特定患者、组合物和给药方式有效实现所需治疗反应而对患者无毒的活性成分的量。所选的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的本发明的特定化合物的活性、给药途径、给药时间、所用的特定化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗持续时间、与所用的特定化合物
组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和先前病史，以及医学领域中公知的类似因素。
[0274]
本发明化合物的合适的日剂量将取决于上述因素，并且在每天0.01mg至2.5g的范围内，一次或多次给药。
[0275]
在另一方面，本发明还涉及式(i)化合物与选自基因毒性剂、有丝分裂毒剂、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体的抗癌剂的组合，并且还涉及包含该类型组合的药物组合物以及它们在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
[0276]
在另一方面，本发明的化合物可以与放射疗法组合用于治疗癌症。
[0277]
或者，本发明的化合物可以与单克隆抗体连接。抗体药物缀合物(adc)代表一类新的治疗剂，其通过将细胞毒性药物通过接头化学连接至单克隆抗体形成。adc的单克隆抗体选择性地结合细胞(例如癌细胞)的靶抗原并将药物释放到细胞中。adc具有治疗潜力，因为它们结合了抗体的特异性和药物的细胞毒性潜力。尽管如此，由于多种因素如不利的毒性特征、低的功效和差的药理学参数，开发作为治疗剂的adc迄今为止仅取得了有限的成功。因此，仍然需要克服这些问题并且可以选择性地递送bcl-xl至靶癌细胞的新adc。
[0278]
在另一个方面，本发明的化合物可以与单克隆抗体的片段连接或与支架蛋白连接，所述支架蛋白可以与单克隆抗体相关或不相关。抗体片段必须理解为fv、scfv、fab、f(ab')2、f(ab')、scfv-fc型或双抗体的片段，它们通常具有与它们所起源的抗体相同的结合特异性。根据本发明，本发明的抗体片段可以从抗体开始通过诸如酶消化，如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶消化，和/或通过化学还原切割二硫键的方法获得。在另一种方式中，本发明所包含的抗体片段可以通过本领域技术人员同样熟知的遗传重组技术获得，或者通过肽合成获得，例如通过自动肽合成仪如applied biosystems公司提供的那些，等等。
[0279]
可以与单克隆抗体相关或不相关的支架蛋白应理解为是指含有或不含免疫球蛋白折叠并且产生与单克隆抗体相似的结合能力的蛋白。本领域技术人员知道如何选择蛋白质支架。更特别地，已知的是，被选择的支架应该显示如下几个特征(skerra，j.mol.recogn.2000，13,167-187)：系统发育上良好的保守性，具有公知的三维分子组织(例如晶体学或nmr)的稳健结构，小尺寸，没有或仅有低程度的翻译后修饰，易于生产、表达和纯化。这样的蛋白质支架可以是，但不限于，选自纤连蛋白、优选第十纤连蛋白iii型结构域(fnfn10)、脂质运载蛋白、anticalin(skerra，j.biotechnol.2001,74,257-75)、葡萄球菌蛋白a的结构域b的蛋白z衍生物、硫氧还蛋白a或具有重复结构域如“锚蛋白重复”(kohl等pnas 2003,100,1700-1705)、“南美犰狳(armadillo)重复”、“富含亮氨酸的重复”或“三十四肽(tetratricopeptide)重复”的任意蛋白质。还可以提及来自毒素(例如蝎、昆虫、植物或软体动物毒素)或神经元一氧化氮合酶的蛋白质抑制剂(pin)的支架衍生物。
[0280]
以下实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。用于制备实施例的所有中间体是可商购的或者可以由本领域技术人员使用文献中描述的常规化学反应获得。
[0281]
通用方法
[0282]
所有从商业来源获得的试剂都不经进一步纯化而使用。无水溶剂从商业来源获得，并且不经进一步干燥而使用。
[0283]
柱色谱法
[0284]
使用rf正相硅胶快速柱(35-70μm,)、redisep rf正相硅胶高
性能柱(20-40μm,)、rf反相c18柱(40-63m，)或redisep rf反相c18高性能柱(20-40m，)，在iscorf 200或rf lumen
tm
上进行自动化快速柱色谱。
[0285]
薄层色谱(tlc)
[0286]
薄层色谱用merck type 60f
254
硅胶涂布的5
×
10cm板进行。
[0287]
微波反应
[0288]
用cemsp或用anton paar单波微波反应器进行微波加热。
[0289]
核磁共振(nmr)
[0290]
在bruker avance iii 500mhz光谱仪、bruker avance iii 400mhz光谱仪或bruker dpx-400光谱仪上使用dmso-d6或cdcl3作为溶剂进行1h-nmr测量。1h nmr数据为δ值形式，以百万分率(ppm)给出，使用溶剂的残留峰(dmso-d6为2.50ppm，cdcl3为7.26ppm)作为内标。分裂模式被指定为：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、br s(宽单峰)、dd(双二重峰)、td(三二重峰)、dt(双三重峰)、ddd(双重双二重峰)。
[0291]
分析型lc-ms
[0292]
本发明的某些化合物通过在agilent hp1200上用agilent 6140四极lc/ms以正或负离子电喷雾电离模式操作的高效液相色谱-质谱(hplc-ms)来表征。分子量扫描范围为100至1350。在210nm和254nm进行平行uv检测。样品以1mm的acn溶液或thf/h2o(1:1)溶液以5μl环注射提供。lcms分析在两种仪器上进行，其中一种仪器使用碱性洗脱剂操作，另一种仪器使用酸性洗脱剂操作。
[0293]
碱性lcms：gemini-nx,3μm,c18,50mm
×
3.00mm i.d.柱，23℃，流速为1ml/分钟，使用5mm碳酸氢铵(溶剂a)和乙腈(溶剂b)，梯度从100％溶剂a开始，在不同的/特定的持续时间内，以100％溶剂b结束。
[0294]
酸性lcms：kinatex xb-c18-100a，2.6m，50mm*2.1mm柱，40℃，流速为1ml/分钟，使用0.02％v/v甲酸水溶液(溶剂a)和0.02％v/v甲酸的乙腈溶液(溶剂b)，梯度从100％溶剂a开始，在不同的/特定的持续时间内，以100％溶剂b结束。
[0295]
本发明的某些其它化合物用如下特定命名的方法进行hplc-ms表征。对于所有这些方法，uv检测是通过二极管阵列检测器在230、254和270nm进行的。样品注入体积为1l，梯度洗脱通过定义流速和以下流动相的混合物百分比来进行，使用hplc级溶剂：
[0296]
溶剂a：10mm甲酸铵水溶液 0.04％(v/v)甲酸
[0297]
溶剂b：乙腈 5.3％(v/v)溶剂a 0.04％(v/v)甲酸。
[0298]
这些命名的方法的保留时间(rt)以分钟报告。电离以正模式、负模式或正负切换模式记录。下面是各个方法的具体细节。
[0299]
lcms-v-b方法
[0300]
使用与具有esi-apci多模式源的agilent msd 6140单四极相连的agilent 1200sl系列仪器(方法lcms-v-b1和lcms-v-b2)或使用与具有esi-喷流源的agilent tof 6230连接的agilent 1290 infinity ii系列仪器(方法lcms-v-b1)；柱：thermo accucore 2.6m，c18，50mm
×
2.1mm，55℃。方法lcms-v-b1和lcms-v-b2的梯度细节：
[0301][0302]
lcms-v-c方法
[0303]
使用与具有esi-apci多模式源的agilent msd 6140单四极相连的agilent 1200sl系列仪器；柱：agilent zorbax eclipse plus 3.5m，c18(2)，30mm x 2.1mm，35℃。方法lcms-v-c的梯度细节：
[0304][0305]
制备型hplc
[0306]
本发明的某些化合物通过在armen spot液相色谱或teledyne ez系统上的高效液相色谱(hplc)纯化，使用以118ml/min的流速运行的gemini-10μm c18,250mm
×
50mm i.d.柱，uv二极管阵列检测(210-400nm)，使用25mm nh4ho3水溶液和mecn或0.1％tfa水溶液和mecn作为洗脱剂。
[0307]
本发明的某些其它化合物通过hplc用如下特定命名的方法纯化：
[0308]
hplc-v-a方法
[0309]
该方法在waters fractionlynx ms自动纯化系统上进行，使用来自phenomenex的5μm c18(2),100mm
×
20mm i.d.柱，以20cm
3 min-1
的流速运行，uv二极管阵列检测(210-400nm)和质量定向收集。质谱仪是waters micromass zq2000质谱仪，以正或负离子电喷雾电离模式操作，分子量扫描范围为150-1000。
[0310]
方法hplc-v-a1(ph 4)：
[0311]
溶剂a：10mm乙酸铵水溶液 0.08％(v/v)甲酸；溶剂b：乙腈 5％(v/v)溶剂a 0.08％(v/v)甲酸
[0312]
方法hplc-v-a2(ph 9)：
[0313]
溶剂a：10mm乙酸铵水溶液 0.08％(v/v)浓氨水；溶剂b：乙腈 5％(v/v)溶剂a 0.08％(v/v)浓氨水
[0314]
hplc-v-b方法
[0315]
在accqprep hp125(teledyne isco)系统上进行，使用来自phenomenex的nx 5μm c18(2),150mm
×
21.2mm i.d.柱，以20cm3min-1
的流速运行，使用uv(214和254nm)和els检测。
[0316]
方法hplc-v-b1(ph 4)：
[0317]
溶剂a：水 0.08％(v/v)甲酸；溶剂b：乙腈 0.08％(v/v)甲酸。
[0318]
方法hplc-v-b2(ph 9)：
[0319]
溶剂a：水 0.08％(v/v)浓氨水；溶剂b：乙腈 0.08％(v/v)浓氨水。
[0320]
方法hplc-v-b3(中性)：
[0321]
溶剂a：水；溶剂b：乙腈。
[0322]
分析gc-ms
[0323]
气相色谱和低分辨率质谱(gc-ms)的组合在agilent 6850气相色谱和agilent 5975c质谱仪上进行，使用15m
×
0.25mm柱，0.25μm hp-5ms涂层，用氦气作为载气。离子源：ei ，70ev，230℃，四极：150℃，界面：300℃。
[0324]
高分辨率ms
[0325]
在装备有处于正离子模式的喷射流电喷雾离子源的agilent 6230飞行时间质谱仪上获得高分辨率质谱。使用agilent 1290 infinity hplc系统，将0.5μl注射液以1.5ml/min的流速(5mm甲酸铵水溶液和乙腈梯度程序)导入质谱仪。射流参数：干燥气体(n2)流量和温度：分别为8.0l/min和325℃；喷雾器气体(n2)压力：30psi；毛细管电压：3000v；护套气流和温度：325℃和10.0l/min；tofms参数：碎裂电压：100v；撇渣器电位：60v；oct 1 rf vpp：750v。以995.6ms/光谱的采集速率在m/z范围105-1700采集全扫描质谱，并由agilent masshunter b.04.00软件处理。
[0326]
化学命名
[0327]
iupac优选的名称是使用marvinsketch或jchem for excel(jchem版本16.6.13-18.22.3)内的chemaxon's“结构命名”(s2n)功能或使用由draw 4.2提供的化学命名功能产生的。
[0328]
缩写
[0329]
ahx
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
6-己酸单体
[0330]
agotf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟甲磺酸银
[0331]
t
buoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁醇
[0332]
cc.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
浓的
[0333]
cyoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
环己醇
[0334]
dba
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮,二亚苄基丙酮
[0335]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0336]
dipa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-异丙基丙-2-胺,二异丙基胺
[0337]
dipea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-乙基-n-异丙基-丙-2-胺,二异丙基乙基胺
[0338]
dmap
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
4-二甲基氨基吡啶
[0339]
ee.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
对映体过滤
[0340]
eq.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
当量
[0341]
etoac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0342]
hf
×
pyr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氟化氢吡啶
[0343]
hs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
智人
[0344]
lda
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二异丙基氨基锂
[0345]
mecn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈
[0346]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0347]
nmp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-甲基-2-吡咯烷酮
[0348]
pd(ataphos)2cl2ꢀꢀ
双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(ii)
[0349]
rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温
[0350]
rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
保留时间(分钟)
[0351]
on
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
过夜
[0352]
tbaf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四丁基氟化铵
[0353]
tbaoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四丁基氢氧化铵
[0354]
tbdps-cl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁基-氯-二苯基-硅烷
[0355]
tbscl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁基-氯-二甲基-硅烷
[0356]
tea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二乙基乙胺
[0357]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2,2,2-三氟乙酸
[0358]
ptsa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
4-甲基苯磺酸
[0359]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0360]
tmp-mgcl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物溶液
[0361]
diad
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
偶氮二甲酸二异丙酯
[0362]
xantphos
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
[0363]
brettphos
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基-1,1
′‑
联苯
[0364]
josiphos
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(2r)-1-[(1r)-1-(二环己基膦)乙基]-2-(二苯基膦)二茂铁
[0365]
josiphos pd g3
ꢀꢀ
{(r)-1-[(sp)-2-(二环己基膦)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦}[2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)]甲磺酸钯(ii)
[0366]
xantphos pd g3
ꢀꢀꢀ
[(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)-2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)]甲磺酸钯(ii)
[0367]
binap
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2,2
′‑
双(二苯基膦)-1,1
′‑
联萘
[0368]
rac-binap pd g3
ꢀꢀꢀ
[(2,2
′‑
双(二苯基膦)-1,1
′‑
联萘)-2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)]甲磺酸钯(ii)
[0369]
pd(dppf)cl2.ch2cl2ꢀꢀ
[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)
[0370]
pd2(dba)3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0371]
命名的通用方法
[0372]
以下是代表性的实验方法，在随后的制备例中以名称提及。
[0373]
sonogashira通用方法
[0374]
将1当量芳基卤化物、2当量乙炔、0.05当量pd(pph3)2cl2、0.05当量cui和dipa(1ml/mmol)在thf(5ml/mmol)中的混合物保持在60℃。在达到适当转化率后，减压除去挥发物，使用庚烷/etoac作为洗脱剂，通过快速色谱法纯化粗中间体。
[0375]
用hfip脱保护的通用方法
[0376]
将底物在hfip(10ml/mmol)中在100-120℃下保存在压力瓶中。在达到适当的转化率后，减压除去挥发物，使用庚烷/etoac作为洗脱剂，通过快速色谱法纯化粗中间体。
[0377]
脱保护和水解的通用方法
[0378]
将1当量底物和100当量hfxpyr在mecn(15ml/mmol)中的混合物在60℃搅拌。在达到适当转化率后，减压除去挥发物，将残余物悬浮于thf-水的1:1混合物(30ml/mmol)中，加入150当量lioh x h2o，将混合物在室温下搅拌。在达到适当转化率后，减压除去挥发物；通过快速色谱法纯化粗产物，使用dcm和meoh(含有1.2％nh3)作为洗脱剂。
[0379]
烷基化通用方法
[0380]
将1当量酚/氨基甲酸酯、1-2当量烷基碘/溴和2-3当量cs2co3在丙酮(5ml/mmol)中的混合物在室温下搅拌(对于酚而言)或在55℃搅拌(对于氨基甲酸酯而言)。在达到适当的转化率后，减压除去挥发物，使用庚烷/etoac作为洗脱剂，通过快速色谱法纯化粗中间体。
[0381]
用甲苯磺酸酯烷基化的通用方法
[0382]
在烘箱干燥的小瓶中装配ptfe涂覆的磁力搅拌棒，加入1当量甲苯磺酸酯并将5当量适当的胺悬浮于mecn(5ml/mmol)中。然后将反应混合物升温至50℃并在该温度下搅拌直至观察不到进一步的转化。用dcm稀释反应混合物，然后将其注入dcm预处理的硅胶柱上。然后通过快速色谱法纯化，使用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂。
[0383]
甲硅烷基保护的酚的烷基化通用方法
[0384]
将1当量甲硅烷基保护的酚、1当量烷基碘和1.15当量tbaf(1m的thf溶液)在thf(2ml/mmol)中的混合物在室温下搅拌。在达到适当的转化率后，减压除去挥发物，粗中间体经快速色谱法纯化，用庚烷/etoac作为洗脱剂。
[0385]
buchwald通用方法i
[0386]
将1当量氯代底物、2当量1,3-苯并噻唑-2-胺、0.1当量pd2(dba)3、0.2当量xantphos和3当量dipea在cyoh(5ml/mmol)中的混合物保持在140℃。在达到适当的转化率后，将反应混合物用dcm(10ml/mmol)稀释，注射到预处理的硅胶柱上，并使用庚烷/etoac作为洗脱剂通过快速色谱法纯化。
[0387]
buchwald通用方法ii
[0388]
将悬浮在1,4-二恶烷(5ml/mmol)中的氯代化合物、2当量1,3-苯并噻唑-2-胺、
h2o，将混合物在50℃搅拌。达到适当转化率后，减压除去挥发物；粗产物通过快速色谱法纯化，使用dcm和meoh(含有1.2％nh3)作为洗脱剂。
[0403]
胺取代和水解通用方法
[0404]
向制备例12、13和14的任一产物在乙腈和n-甲基-2-吡咯烷酮的1:1混合物(10ml/mmol)中的溶液中加入适当的胺(3-10当量)，将反应混合物在50℃搅拌2-24小时，通过柱色谱(硅胶，使用dcm和meoh作为洗脱剂)纯化取代产物后，将产物溶于thf(10ml/mmol)中，加入水(2ml/mmol)和lioh
×
h2o(3-5当量)。然后，将反应混合物在20-40℃搅拌1-4小时。水解产物通过制备型hplc(使用乙腈和5mm nh4hco3水溶液作为洗脱剂)纯化，得到所需产物。
[0405]
制备例
[0406]
下面的实验细节描述了合成中间体的制备。
[0407]
制备例1a:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0408]
步骤a:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-碘-噻唑-4-甲酸甲酯
[0409]
将50.00g 2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(193.55mmol,1eq)悬浮于600ml干燥mecn中。加入52.25g n-碘丁二酰亚胺(232.30mmol,)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。
[0410]
将反应混合物用饱和盐水稀释，然后用etoac萃取。将合并的有机层用1m na2s2o3萃取，然后再次用盐水萃取。然后用na2so4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，使用庚烷作为洗脱剂得到60g所需产物(156mmol,80％收率)。
[0411]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 12.03/11.06(br s),3.78(s,3h),1.47(s,9h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 153.8,82.5,77.7,52.3,28.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c10h14
in2o4s的计算值:384.9713；实测值384.9708。
[0412]
步骤b:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(3-羟基丙-1-炔基)噻唑-4-甲酸甲酯
[0413]
在500ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe-涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入9.6g步骤a的产物(25mmol,1eq)、2.80g丙-2-炔-1-醇(2.91ml,50mmol,2eq)和36.10g dipa(50ml,356.8mmol,14.27eq)，然后加入125ml干燥thf并将该系统用氩气冲洗。在惰性气氛下搅拌5分钟后加入549mg pd(pph3)2cl2(1.25mmol,0.05eq)和238mg cui(1.25mmol,0.05eq)。然后将形成的混合物升温至60℃并在该温度下搅拌直到没有观察到进一步的转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到7.30g黄色固体状所需产物(23mmol,93％收率)。
[0414]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 12.1(br s,1h),5.45(t,1h),4.36(d,2h),3.79(s,3h),1.48(s,9h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 12.1(br s,1h),5.45(t,1h),4.36(d,2h),3.79(s,3h),1.48(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c13h17
n2o5s的计算值:313.0852，实测值:313.0866。
[0415]
步骤c:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(3-羟基丙基)噻唑-4-甲酸甲酯
[0416]
在1l烘箱干燥的加压瓶中装备ptfe-涂覆的磁搅拌棒，向其中加入44.75g步骤b的产物(143.3mmol,1eq)、7.62pd/c(7.17mmol,0.05eq)的340ml乙醇溶液，然后利用氢化系统置于氮气氛下。然后用4巴h2充填并于室温下搅拌过夜。观察到完全转化，但仅形成烯烃产物。通过硅藻土垫过滤催化剂后，将整个过程用5mol％新催化剂重复。将形成的混合物搅拌
过夜至达到完全转化。将硅藻土加入到反应混合物中并减压除去挥发物。然后将其通过快速柱色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到31.9g浅黄色结晶状所需产物(101mmol,70.4％收率)。
[0417]1h nmr(500mhz,dmso-d6):δppm 11.61(br s,1h),4.54(t,1h),3.76(s,3h),3.43(m,2h),3.09(t,2h),1.74(m,2h),1.46(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.8,143.1,135.4,60.3,51.9,34.5,28.3,23.4；hrms-esi(m/z):[m h]
c13h21
n2o5s的计算值:317.1165，实测值:317.1164(m h)。
[0418]
步骤d:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0419]
在250ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装备ptfe-涂覆的磁搅拌棒，向其中加入3.40g 2-氟-4-碘-苯酚(14mmol,1eq)、5.00g步骤c的产物(16mmol,1.1eq)和溶于71ml干燥甲苯的4.10g pph3(16mmol,1.1eq)。在氮气氛下搅拌5分钟后，一次性加入3.10ml diad(3.20g,16mmol,1.1eq)，同时将反应混合物加热。然后将反应混合物加热至50℃并在该温度下搅拌30分钟，反应得到完全转化。
[0420]
将反应混合物直接注射到预处理硅胶柱上，然后将其通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂。将粗产物用meoh结晶得到4.64g所需产物(9.24mmol,66％收率)。
[0421]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.64(br s,1h),7.59(dd,1h),7.45(dd,1h),6.98(t,1h),4.06(t,2h),3.73(s,3h),3.22(t,2h),2.06(m,2h),1.46(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 134,124.9,117.6,68.2,51.9,30.5,28.3,23.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c19h23
n2o5fsi的计算值:537.0350；实测值537.0348。
[0422]
制备例1b:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0423]
在500ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe-涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入13.41g制备例1a(25mmol,1eq)、8.46g n-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(50mmol,2eq)和50ml dipa(36.10g,50ml,356.8mmol,14.27eq)，然后加入125ml干燥thf并将该系统用氩气冲洗。在惰性气氛下搅拌5分钟后加入549mg pd(pph3)2cl2(1.25mmol,0.05eq)和238mg cui(1.25mmol,0.05eq)。然后将形成的混合物升温至60℃并在该温度下搅拌直到没有观察到进一步的转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到10.5g所需产物(18.2mmol,72.7％收率)。
[0424]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.65(br s,1h),7.31(br d,1h),7.21(br d,1h),7.14(t,1h),4.23(s,2h),4.1(t,2h),3.73(s,3h),3.23(t,2h),2.86(s,3h),2.07(m,2h),1.46/1.41(s,18h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.2,115.4,68.1,51.9,38.6,33.8,30.5,23.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c28h37
fn3o7s的计算值:578.2330；实测值578.2331。
[0425]
制备例1c:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0426]
在250ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe-涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入5.36g制备例1a(10mmol,1eq)、1.66g n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(20mmol,
2eq)和20ml dipa(142.7mmol,14.27eq)，然后加入50ml干燥thf并将该系统用氩气冲洗。在惰性气氛下搅拌5分钟后加入220mg pd(pph3)2cl2(0.5mmol,0.05eq)和95cui(0.5mmol,0.05eq)。然后将形成的混合物升温至60℃并在该温度下搅拌直到没有观察到进一步的转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到4.5g所需产物(7.8mmol,78％收率)。
[0427]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.66(s,1h),7.29(dd,1h),7.19(m,1h),7.12(t,1h),4.09(t,2h),3.73(s,3h),3.44(s,2h),3.23(t,2h),2.24(s,6h),2.07(m,2h),1.45(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.8,147.3,129,119.2,115.4,84.3,68,51.9,48.1,44.2,30.6,28.3,23.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c24h31
fn3o5s的计算值:492.1962；实测值492.1956(m h)。
[0428]
制备例1d:2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-(3-碘丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0429]
向制备例1a,步骤c的产物(5g,15.8mmol,1eq)的乙醚(175ml)和乙腈(35ml)溶液中加入咪唑(1.57ml,23.71mmol,1.5eq)，然后加入三苯基膦(3.73g,14.22mmol,1.5eq)和碘(6.02g,23.71mmol,1.5eq)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液在乙酸乙酯(150ml)和10％硫代硫酸钠水溶液(250ml)之间进行分配并将有机相依次用水(200ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将残余物溶于乙醚并在冰箱温度老化过夜。将形成的结晶通过过滤除去并将滤液真空浓缩。通过自动快速色谱纯化(combiflash rf,silica 80g redisep柱)，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(5.77g,13.53mmol,85％)。
[0430]
lc/ms(c
13h19
in2o4s)427[m h]

；rt 0.88(lcms-v-b2)
[0431]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.67(s,1h),3.79(s,3h),3.29(t,j＝6.8hz,2h),3.20-3.12(m,2h),2.09(dq,j＝8.7,6.8hz,2h),1.48(s,9h)。
[0432]
制备例2a:3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙-1-醇
[0433]
步骤a:[(戊-4-炔-1-基氧基)甲基]苯
[0434]
向烘箱干燥的烧瓶中加入4-戊炔-1-醇(11.1ml,119mmol,1eq)的thf(100ml)溶液并将溶液冷却至0℃。分批加入氢化钠(60％分散液；7.13g,178mmol,1.5eq)并将混合物于0℃搅拌30分钟，然后滴加苄基溴(15.6ml,131mmol,1.1eq)。将混合物升温至室温并搅拌16小时，然后冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液(30ml)终止反应并用水稀释(30ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x150ml)并将合并的有机萃取液依次用氢氧化铵稀溶液(150ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,330gredisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色液体状所需产物(19.5g,112mmol,94％)。
[0435]
lc/ms(c
12h14
o)175[m h]

；rt 1.28(lcms-v-b1)
[0436]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.37-7.32(m,4h),7.31-7.27(m,1h),4.52(s,2h),3.58(t,j＝6.1hz,2h),2.32(td,j＝7.1,2.6hz,2h),1.95(t,j＝2.7hz,1h),1.83(tt,j＝7.1,6.2hz,2h)。
[0437]
步骤b:[(己-4-炔-1-基氧基)甲基]苯
[0438]
向烘箱干燥的烧瓶中加入步骤a的产物(19.5g,112mmol,1eq)和四氢呋喃(200ml)并将溶液冷却至-78℃。在30分钟内滴加正-丁基锂(66.9ml,135mmol,1.2eq)并将反应液搅
拌1小时，然后滴加碘甲烷(10.5ml,168mmol,1.5eq)并将混合物在1小时内升温至0℃。通过加入饱和氯化铵水溶液(40ml)终止反应，用水稀释(40ml)，用乙酸乙酯萃取(3x100ml)并将合并的有机萃取液依次用2m硫代硫酸钠水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,330g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色液体状所需产物(19.2g,0.1mol,91％)。lc/ms(c
13h16
o)189[m h]

；rt 1.34(lcms-v-b1)
[0439]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.41-7.23(m,5h),4.46(s,2h),3.48(t,j＝6.3hz,2h),2.23-2.14(m,2h),1.72(s,3h),1.70-1.65(m,2h)。
[0440]
步骤c:4-[3-(苄氧基)丙基]-3,6-二氯-5-甲基哒嗪
[0441]
在密封烧瓶中将3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(5g,33.1mmol,1eq)和步骤b的产物(7.48g,39.8mmol,1.2eq)的四氢呋喃(30ml)溶液于160℃加热19小时。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色油状所需产物(7.32g,23.5mmol,71％)。
[0442]
lc/ms(c
15h16
cl2n2o)311[m h]

；rt 1.35(lcms-v-b1)
[0443]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.45-7.18(m,5h),4.48(s,2h),3.53(t,j＝5.9hz,2h),2.96-2.83(m,2h),2.42(s,3h),1.88-1.69(m,2h)。
[0444]
步骤d:3-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丙-1-醇
[0445]
向冷却的步骤c的产物(7.32g,23.5mmol,1eq)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加三氯化硼溶液(1m的二氯甲烷溶液；58.8ml,58.8mmol,2.5eq)并将混合物在室温下搅拌1小时。通过加入甲醇终止反应并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)之间进行分配并将有机相用盐水(150ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-80％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(4.19g,19mmol,81％)。
[0446]
lc/ms(c8h
10
cl2n2o)221[m h]

；rt 0.84(lcms-v-b1)
[0447]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.67(t,j＝5.1hz,1h),3.49(td,j＝6.0,5.1hz,2h),2.91-2.80(m,2h),2.43(s,3h),1.72-1.59(m,2h)。
[0448]
制备例2b:2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙-1-醇(对映体纯的,源自步骤a的对映体2)
[0449]
步骤a:3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)-2-羟基-丙酸乙酯
[0450]
向3,6-二氯-4,5-二甲基-哒嗪(26.5g,150mmol)的干燥thf(375ml)溶液中于-78℃滴加tmp-mgcl x licl(165ml,165mmol,1.1eq.)，然后将形成的混合物于0℃搅拌2小时。将产生的镁盐于0℃转移到2-氧代乙酸乙酯(45.9g,225mmol,1.5eq.)的干燥thf(375ml)溶液中，然后于0℃搅拌30分钟。用饱和nh4cl水溶液终止反应并用etoac萃取后，将合并的有机层干燥，过滤，浓缩并通过快速硅胶色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到11g(26.3％)所需化合物。
[0451]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 5.85(d,1h),4.33(m,1h),4.12(q,2h),3.19(d,2h),2.45(s,3h),1.17(t,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 172.8,157.6,157.2,141.4,139.3,68.8,61.2,35.2,17.3,14.4.hrms-esi(m/z):[m h] c
10h13
cl2n2o3的计算值:279.0303，实测值:279.0301。
[0452]
将所需产物的对映体在as-v手性柱(100*500mm,20μm)上分离，利用10:90etoh-庚烷作为洗脱剂得到99.6％ee的对映体1(首先洗脱出的)和99.1％ee的对映体2(后洗脱出的)。
[0453]
步骤b:2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙酸乙酯
[0454]
向步骤a的对映体2(4500mg,16mmol)、咪唑(2200mg,2.0eq.)的thf(81ml)溶液中滴加tbdps-cl(8900mg,2.0eq.)，然后在室温下搅拌18小时。将产物通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到所需产物(6200mg,74％)。
[0455]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.52-7.27(m,10h),4.46(dd,1h),3.83(m,2h),3.35(dd,1h),3.19(dd,1h),2.34(s,3h),0.93(t,3h),0.87(s,9h)。
[0456]
步骤c:2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙-1-醇
[0457]
于0℃在5分钟内向步骤b的对映体纯的产物(3600mg,6.95mmol)的meoh(35ml)溶液中分批加入nabh4(2.63g,10eq.)并在该温度下搅拌30分钟。通过加入饱和nh4cl水溶液终止反应后，用etoac萃取两次。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩并通过快速硅胶色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到所需产物(1.6g,48％)。
[0458]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.57-7.3(m,10h),4.9(brs,1h),4.05(m,1h),3.38/3.32(dd dd,2h),3.13/3.11(dd dd,2h),2.3(s,3h),0.8(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)ppm 72.7,65.5,35.5,26.9,17.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c24h29
cl2n2o2si的计算值:475.1369，实测值:475.1362。
[0459]
制备例2c:2-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)乙醇
[0460]
步骤a:3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙烷-1,2-二醇
[0461]
于0℃向700mg(2.5mmol)制备例2b,步骤a的产物的3ml甲醇溶液中加入285mg(3eq.)nabh4并将混合物于0℃搅拌0.5小时。用饱和nh4cl溶液终止反应后，将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到500mg(84％)所需化合物。
[0462]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 4.90(bd,1h),4.83(bs,1h),3.75(m,1h),3.47(dd,1h),3.38(m,1h),3.00(dd,1h),2.87(dd,1h),2.45(s,3h)。
[0463]
步骤b:2-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)乙醛
[0464]
将237mg步骤a的产物(1mmol.)的5ml丙酮/h2o(4:1)溶液冷却至0℃，然后分批加入427mg高碘酸钠(2mmol,2eq.)。在室温下搅拌2小时后，将混合物通过快速色谱纯化，用庚烷-etoac作为洗脱剂得到200mg所需产物(97％)。
[0465]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.71(s,1h),4.27(s,1h),2.35(s,3h)。
[0466]
步骤c:2-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)乙醇
[0467]
向200mg步骤b的产物(0.97mmol)的3ml甲醇溶液中于0℃分成小份加入110mg(2.92mmol,3eq.)硼氢化钠。搅拌15分钟后，将反应混合物用饱和nh4cl水溶液稀释并用etoac萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱纯化，用庚烷-etoac作为洗脱剂得到180mg(89％)所需产物。
[0468]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 4.9(t,1h),3.65(m,2h),3(t,2h),2.45(s,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 157.5,157.2,140.9,140.7,59.1,34,17.1；hrms-esi(m/z):[m
h] c7h9cl2n2o的计算值:207.0086，实测值:207.0083。
[0469]
制备例2e:3-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丙醛
[0470]
向烘箱干燥的烧瓶中加入二甲基亚砜(3.08ml,43.4mmol,2.4eq)和二氯甲烷(100ml)并将溶液冷却至-78℃。滴加草酰氯(2m的二氯甲烷溶液；13.6ml,27.1mmol,1.5eq)并将反应液搅拌1小时。然后滴加制备例2a的产物(4g,18.1mmol,1eq)的二氯甲烷(20ml)并将混合物搅拌1小时。加入三乙胺(15.1ml,109mmol,6eq)并将反应液在1小时内升温至0℃。用水(50ml)终止反应，然后在饱和碳酸氢钠(50ml)和二氯甲烷(200ml)之间进行分配，将水相用二氯甲烷(200ml)萃取，将合并的有机萃取液用盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到灰白色固体状所需产物(2.27g,10.4mmol,57％)。
[0471]
lc/ms(c8h8cl2n2o)219[m h]

；rt 0.87(lcms-v-b1)
[0472]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.71(s,1h),3.03(dd,j＝8.7,7.0hz,2h),2.86-2.69(m,2h),2.44(s,3h)。
[0473]
制备例3a:2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0474]
步骤a:2-{[(叔丁氧基)羰基][3-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丙基]氨基}-5-[3-(2-氟-4-碘苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0475]
使用mitsunobu通用方法，原料使用4.85g制备例1a(9.04mmol,1eq)作为适当的氨基甲酸酯以及2g制备例2a(9.04mmol,1eq)作为适当的醇，得到4.6g所需产物(69％收率)。
[0476]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.56(dd,1h),7.44(dm,1h),7.08(m,2h),6.96(t,1h),4.05(t,2h),3.75(s,3h),3.21(t,2h),2.82(m,2h),2.4(s,3h),2.06(m,2h),1.88(m,2h),1.48(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.7,157.6,156.7,156.5/153.2,152.2,147,142.1,139.8,134,124.9,117.6,84,82.4,68.1,52.1,46.1,30.4,28.1,27.5,25.8,23.1,16.4；hrms-esi(m/z):[m h]
c27h31
cl2fin4o5s的计算值:739.0415，实测值:739.0395。
[0477]
步骤b:2-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0478]
使用用hfipa脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的氨基甲酸酯，得到3.70g所需产物(97％收率)。
[0479]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.71(t,1h),7.59(dd,1h),7.44(dm,1h),6.96(t,1h),4.03(t,2h),3.7(s,3h),3.29(m,2h),3.11(t,2h),2.84(m,2h),2.39(s,3h),2(m,2h),1.76(m,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 164.6,163,152.3,147.1,134.1,124.8,117.6,82.4,68.1,51.9,44,30.7,28,26.9,23.3,16.4；hrms-esi(m/z):[m h]
c22h23
cl2fin4o3s的计算值:638.9891，实测值:638.9888。
[0480]
步骤c:2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0481]
将3g步骤b的产物(4.69mmol,1eq)和1.81g碳酸铯(9.3853mmol,2eq.)的25ml干燥1,4-二恶烷悬浮液于80℃搅拌3小时以达到完全转化。将反应混合物直接蒸发至硅藻土上，然后通过快速色谱纯化，使用dcm-meoh作为洗脱剂得到2.67g标题化合物(94％收率)。
[0482]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.57(dd,1h),7.43(dm,1h),6.97(t,1h),4.23(t,2h),4.08(t,2h),3.77(s,3h),3.22(t,2h),2.86(t,2h),2.29(s,3h),2.08(m,2h),2.03(m,2h)；
[0483]
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,155.4,152.2,151.6,151.2,147,142.5,136,134.8,134,128.9,124.9,117.6,82.3,68.4,51.9,46.3,30.7,24.2,23,19.7,15.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c22h22
clfin4o3s的计算值:603.0124，实测值:603.0108。
[0484]
制备例3b:5-(3-羟基丙基)-2-[4-甲基-3-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0485]
步骤a:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙-1-炔基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0486]
在1l烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装备ptfe-涂覆的磁搅拌棒，向其中加入20g制备例1a,步骤a(52.05mmol,1.0eq.)、溶于250ml干燥thf/25ml dipa的17.73g叔丁基-二甲基-丙-2-炔氧基-硅烷(21ml,104.1mmol,2.0eq.)，然后通过进气口通入氮气使之置于氮气氛下。向该溶液中加入572mg pd(pph3)2cl2(1.30mmol,0.025eq.)和247mg cui(1.30mmol,0.025eq.)。然后将反应混合物升温至回流并在该温度下搅拌至没有观察到进一步的转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其分两部分通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到18.00g所需产物(81％收率)。
[0487]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 12.13(br.,1h),4.62(s,2h),3.79(s,3h),1.48(s,9h),0.89(s,9h),0.13(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 161.2,52.4,52.4,28.3,26.2,-4.6；hrms-esi(m/z):[m h]
c19h31
n2o5ssi的计算值:427.1717，实测值:427.1711。
[0488]
步骤b:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0489]
将13g步骤a的产物(30.42mmol,1.0eq.)溶于150ml etoh并向其中加入3.23g pd/c(3.04mmol,0.1eq.)。在250ml烘箱干燥的高压釜中装备ptfe-涂覆的磁搅拌棒，向其中加入该溶液，然后利用氢化系统置于氮气氛下。然后将其用10巴h2充填。在室温下搅拌2小时后，反应得到完全转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到9.95g所需产物(78％收率)。
[0490]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.62(br.,1h),3.76(s,3h),3.62(t,2h),3.12(t,2h),1.78(quint.,2h),1.46(s,9h),0.86(s,9h),0.03(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm162.8,62,51.9,34.3,28.3,26.3,23.3,-4.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c19h35
n2o5ssi的计算值:431.2030，实测值:431.2025。
[0491]
步骤c:2-[叔丁氧基羰基-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基]氨基]-5-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0492]
使用mitsunobu通用方法，原料使用9.91g步骤b的产物(23.0mmol,1eq.)作为适当的氨基甲酸酯以及5.1g制备例2a(23.0mmol,1eq)作为适当的醇，得到13.02g所需产物(89％收率)。
[0493]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 4.09(t,2h),3.77(s,3h),3.61(t,2h),3.12(t,2h),2.82(t,2h),2.41(s,3h),1.88(qn,2h),1.79(qn,2h),1.39(s,9h),0.85(s,9h),0.02
(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.8,157.7,156.3,156.1,152.8,144.5,142.1,139.9,135.3,79.4,62.1,52.1,46.1,34.1,28.6,27.5,26.3,25.9,23.2,18.4,16.4,-4.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c27h43
cl2n4o5ssi的计算值:633.2095，实测值:633.2091。
[0494]
步骤d:5-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]-2-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0495]
使用用hfipa脱保护的通用方法，原料使用步骤c的产物作为适当的氨基甲酸酯，得到10.4g所需产物(95％收率)。
[0496]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.69(t,1h),3.71(s,3h),3.60(t,2h),3.30(q,2h),3.01(t,2h),2.85(t,2h),2.41(s,3h),1.78(qn,2h),1.71(qn,2h),0.86(s,9h),0.02(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 164.3,163.1,157.7,156.9,142.5,140.0,137.6,136.5,62.0,51.7,44.1,34.4,28.0,26.9,26.3,23.4,18.5,16.5,-4.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c22h35
cl2n4o3ssi的计算值:533.1570，实测值:533.1566。
[0497]
步骤e:5-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
[0498]
在250ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装备ptfe-涂覆的磁搅拌棒，向其中加入10.4g步骤d的产物(19.57mmol,1.0eq.)、12.75g cs2co3(39.13mmol,2.0eq.)和100ml干燥1,4-二恶烷。然后将反应混合物升温至回流温度并在该温度下搅拌8小时。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到6.40g所需产物(66％收率)。
[0499]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 4.26(t,2h),3.79(s,3h),3.65(t,2h),3.14(t,2h),2.89(t,2h),2.32(s,3h),2.04(m,2h),1.82(m,2h),0.87(s,9h),0.04(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,155.3,151.8,151.3,143.4,136.1,134.6,129.0,62.1,52.0,46.3,34.4,26.3,24.2,23.1,19.7,15.7,-4.8；hrms-esi(m/z):[m h]
c22h34
cln4o3ssi的计算值:497.1804，实测值:497.1796。
[0500]
步骤f:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0501]
在250ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe-涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入6.43g步骤e的产物(12.94mmol,1.0eq.)、3.88g 1,3-苯并噻唑-2-胺(25.87mmol,2.0eq)和6.75ml dipea(38.81mmol,3.0eq.)，然后加入65ml cyoh。然后将该系统用氩气冲洗。在惰性气氛下搅拌5分钟后加入1.18g pd2(dba)3(1.29mmol,0.1eq.)和1.49g xantphos(2.587mmol,0.2eq.)。然后将形成的混合物升温至140℃并在该温度下搅拌1小时以达到完全转化。将反应混合物用dcm稀释并直接注射到预处理硅胶柱上，然后将其通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到6.85g所需产物(87％收率)。
[0502]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.82(br.,1h),7.52(br.,1h),7.37(t,1h),7.19(t,1h),4.25(t,2h),3.80(s,3h),3.66(t,2h),3.16(t,2h),2.87(t,2h),2.33(s,3h),2.04(m,2h),1.84(m,2h),0.92(s,9h),0.07(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.2,155.6,148.8,148.6,142.3,134.5,127.6,126.5,122.5,122,62.0,51.9,46.3,34.4,26.4,23.9,22.9,20.3,12.8,-4.8；hrms-esi(m/z):[m h]
c29h39
n6o3s2si的计算值:611.2288，实测值:611.2284。
[0503]
步骤g:5-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]-2-[4-甲基-3-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0504]
将5.00g步骤f的产物(8.18mmol,1.0eq.)溶于50ml干燥dcm并于0℃加入50mg dmap(0.41mmol,0.05eq.)和2.85ml dipea(16.37mmol,2.0eq.)。然后于0℃在5分钟内加入2.24ml 2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(12.69mmol,1.5eq.)并将形成的混合物在冰箱中冷藏过夜，同时观察到完全转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到3.85g所需产物(63％收率)。
[0505]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.6-7.15(m,4h),5.83(s,2h),4.42(t,2h),3.92(s,3h),3.74(t,2h),3.73(t,2h),3.24(t,2h),2.86(t,2h),2.37(s,3h),2.12(m,2h),1.97(m,2h),0.96(t,2h),0.95(s,9h),0.1(s,6h),-0.07(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.6,157.7,156.4,154.7,148.5,143.7,137.6,134.1,132.6,126.1,125.6,73.2,66.9,62.5,51.9,46,34.3,26.1,24.2,23.4,20.6,18.0,12.9,-1.4,-5.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c35h53
n6o4s2si2的计算值:741.3102，实测值:741.3098。
[0506]
步骤h:5-(3-羟基丙基)-2-[4-甲基-3-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0507]
将3.85g步骤g的产物(5.19mmol,1.0eq.)和362mg樟脑磺酸(1.56mmol,0.3eq.)溶于40ml dcm/meoh(2:1)。然后将反应混合物升温至50℃并在该温度下搅拌过夜。反应得到完全转化。将反应混合物冷却至室温并通过加入饱和nahco3水溶液终止反应，然后用etoac萃取两次。将硅藻土加入到合并的有机层中并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到2.50g标题化合物(76％收率)。
[0508]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.83(dm,1h),7.44(dm,1h),7.42(m,1h),7.23(m,1h),5.84(s,2h),4.57(brs,1h),4.26(t,2h),3.80(s,3h),3.72(m,2h),3.48(t,2h),3.14(m,2h),2.86(t,2h),2.36(s,3h),2.04(m,2h),1.81(m,2h),0.91(m,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 127.1,123.3,123.2,111.9,72.9,66.7,60.6,51.9,46.4,35.0,23.8,23.2,20.4,17.8,13,-1.0；hrms-esi(m/z):[m h] c
29h39
n6o4s2si的计算值:627.2237，实测值:627.2236。
[0509]
制备例3c:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-(4-乙炔基-2-氟-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸
[0510]
步骤a:2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-[2-氟-4-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0511]
在250ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe-涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入5g制备例3a(8.29mmol,1eq.)、2.34ml乙炔基(三甲基)硅烷(16.58mmol,2eq.)和10ml dipea，然后加入40ml干燥thf并将该系统用氩气冲洗。在惰性气氛下搅拌5分钟后加入182mg pd(pph3)2cl2(0.41mmol,0.05eq.)和79mg(0.41mmol,0.05eq.)。然后将形成的混合物升温至60℃并在该温度下搅拌2小时以达到完全转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，用庚烷-etoac作为洗脱剂得到4.26g所需产物(89％收率)。
[0512]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.31(dd,1h),7.23(dn,1h),7.13(t,1h),4.25(t,
2h),4.12(t,2h),3.77(s,3h),3.24(t,2h),2.87(t,2h),2.31(s,3h),2.1(m,2h),2.03(m,2h),0.21(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.0,155.3,151.7,151.3,136.1,129.4,129.0,119.4,115.3,104.6,93.7,68.2,51.9,46.3,30.7,24.1,23.0,19.7,15.7,0.4；hrms-esi(m/z):[m] c
27h30
clfn4o3ssi的计算值:572.1481，实测值:572.1480。
[0513]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(2-三甲基硅烷基乙炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0514]
在100ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe-涂覆的磁搅拌棒，向其中加入4.25g步骤a的产物(7.4mmol,1.0eq.)、2.23g 1,3-苯并噻唑-2-胺(14.8mmol,2.0eq.)和3.87ml dipea(2.87mg,22.2mmol,3.0eq.)，然后加入40ml环己醇并将该系统用氩气冲洗。在惰性气氛下搅拌5分钟后加入679mg pd2(dba)3(0.74mmol,0.10eq.)和858mg xantphos(1.48mmol,0.20eq.)。然后将形成的混合物升温至140℃并在该温度下搅拌30分钟以达到完全转化。将反应混合物用dcm稀释并直接注射到预处理硅胶柱上，然后将其通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂。将纯的级分合并并减压浓缩得到3.90g所需产物(77％收率)。
[0515]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 12.27/10.91(brs,1h),8.1-7.1(brm,4h),7.34(dd,1h),7.24(dm,1h),7.16(t,1h),4.25(t,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.28(t,2h),2.87(t,2h),2.34(s,3h),2.13(m,2h),2.04(m,2h),0.19(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h] c
34h36
fn6o3s2si的计算值:687.2038，实测值:687.2020。
[0516]
步骤c:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-(4-乙炔基-2-氟-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸
[0517]
在10ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe-涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入溶于2.5ml thf/h2o(4:1)的343mg步骤b的产物(0.5mmol,1.0eq.)。然后加入105mg lioh x h2o(2.50mmol,5.0eq.)并将形成的混合物加热至60℃并在该温度下搅拌4小时。反应得到完全转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到200mg标题化合物(66％收率)。
[0518]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.88(d,1h),7.49(br.,1h),7.37(t,1h),7.36(dd,1h),7.25(dm,1h),7.19(t,1h),7.16(t,1h),4.27(t,2h),4.15(t,2h),4.11(s,1h),3.27(t,2h),2.87(t,2h),2.33(s,3h),2.14(m,2h),2.04(m,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 164.2,151.5,147.9,129.4,126.5,122.5,122.3,119.5,115.5,114.5,82.9,80.5,68.5,46.2,31.0,23.9,23.1,20.3,12.9；hrms-esi(m/z):[m h] c
30h26
fn6o3s2的计算值:601.1486，实测值:601.1498。
[0519]
制备例3d:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0520]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
[0521]
使用sonogashira通用方法，原料使用4.00g制备例3a(6.63mmol,1.0eq.)以及2.26g叔丁基-二甲基-丙-2-炔氧基-硅烷(13.27mmol,2eq.)作为适当的炔，得到2.80g所需产物(65％收率)。
[0522]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.27(dd,1h),7.19(dd,1h),7.14(t,1h),4.51(s,
1h),4.25(m,2h),4.12(t,2h),3.77(s,3h),3.24(t,2h),2.87(t,2h),2.3(s,3h),2.1(quint.,2h),2.03(m,2h),0.88(s,9h),0.12(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.0,128.9,119.1,115.5,68.3,52.1,51.9,46.3,30.7,26.2,24.2,23.0,19.7,15.7,-4.6；hrms-esi(m/z):[m h] c
31h39
clfn4o4ssi的计算值:645.2128，实测值:645.2120。
[0523]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0524]
采用buchwald通用方法ii，原料使用2.8g步骤a的产物(4.34mmol,1.0eq.)以及1.30g 1,3-苯并噻唑-2-胺(8.67mmol,2.0eq.)，得到2.1g所需产物(64％收率)。
[0525]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 12.25/10.91(brs 1h),7.88(br,1h),7.51(br,1h),7.37(t,1h),7.29(dd,1h),7.2(t,1h),7.2(dd,1h),7.17(t,1h),4.49(s,2h),4.25(t,2h),4.14(t,2h),3.77(s,3h),3.27(t,2h),2.86(t,2h),2.32(s,3h),2.13(qn,2h),2.04(qn,2h),0.87(s,9h),0.1(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.2,155.7,151.6,148.5,147.6,141.5,128.9,127.6,126.5,122.5,122.3,119.1,116.9,115.5,114.8,88.2,84,68.4,52.1,51.9,46.4,31,26.2,24,23.1,20.4,12.9,-4.6；hrms-esi(m/z):[m h] c
38h44
fn6o4s2si的计算值:759.2613，实测值:759.2609。
[0526]
步骤c:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-羟基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0527]
在100ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe-涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入溶于15ml thf的2.10g步骤b的产物(2.76mmol,1.0eq.)。然后在2分钟内通过注射器滴加3.32ml tbaf(3.32mmol,1.2eq.,1m的thf溶液)并在该温度下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和nh4cl终止反应，然后直接蒸发至硅藻土上并将其通过快速色谱纯化，使用庚烷-etoac作为洗脱剂得到1.6g所需产物(90％收率)。
[0528]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.14(brs,1h),7.83(brd,1h),7.49(brs,1h),7.36(m,1h),7.24(dd,1h),7.19(m,1h),7.18(dm,1h),7.15(t,1h),5.08(t,1h),4.28(m,2h),4.27(d,2h),4.17(t,2h),3.8(s,3h),3.29(m,2h),2.89(m,2h),2.35(s,3h),2.15(m,2h),2.07(m,2h)；hrms-esi(m/z):[m h] c
32h30
fn6o4s2的计算值:645.1748，实测值:645.1738。
[0529]
制备例3e:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0530]
步骤a:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-[4-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0531]
使用sonogashira通用方法，原料使用4.00g制备例1a(7.45mmol,1.0eq.)以及2.54g叔丁基-二甲基-丙-2-炔氧基-硅烷(14.90mmol,2.0eq.)作为适当的炔，得到1.70g所需产物(39％收率)。
[0532]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.64(s,1h),7.27(dd,1h),7.19(dm,1h),7.14(t,1h),4.51(s,2h),4.1(t,2h),3.73(s,3h),3.23(t,2h),2.07(m,2h),1.46(s,9h),0.89(s,9h),0.12(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 88.2,83.8。
[0533]
步骤b:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-[4-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙
基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0534]
在50ml烘箱干燥的高压釜中装配ptfe-涂覆的磁搅拌棒。向其中加入1.70g步骤a的产物(2.9mmol,1.0eq.)、310mg pd/c(0.29mmol,0.10eq.)和15ml乙醇，然后用真空和氮气惰性化，最后用10巴压力氢气充填。然后将混合物于室温下搅拌3小时以达到完全转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到1.2g所需产物(70％收率)。
[0535]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.64(br.,1h),7.02(t,1h),7.01(d,1h),6.89(d,1h),4.02(t,2h),3.74(s,3h),3.54(t,2h),3.22(t,2h),2.54(t,2h),2.04(quint.,2h),1.70(quint.,2h),1.45(s,9h),0.85(s,9h),0(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.8,156.2/153.5,152.0,144.7,141.9,135.8,135.5,124.6,116.2,115.5,68.1,62.0,51.9,34.3,30.8,30.8,28.3,26.2,23.2,-4.9。
[0536]
步骤c:2-[叔丁氧基羰基-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0537]
使用mitsunobu通用方法，原料使用1.16g步骤b的产物(2.0mmol,1.0eq.)作为适当的氨基甲酸酯以及484mg制备例2a(2.2mmol,1.1eq.)作为适当的醇，得到1.2g所需产物(77％收率)。
[0538]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.02(m,1h),6.99(d,1h),6.89(m,1h),4.08(t,2h),4.02(t,2h),3.75(s,3h),3.54(t,2h),3.22(t,2h),2.81(t,2h),2.53(t,2h),2.40(s,3h),2.05(quint.,2h),1.87(m,2h),1.70(quint.,2h),1.48(s,9h),0.85(s,9h),0.00(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.7,156.4/153,152.0,144.7,143.6,142/139.8,141.9,135.5,124.6,116.2,115.4,68.1,62.0,52.0,46.1,34.2,30.8,30.7,28.0,27.5,26.2,25.8,23.2,16.4,-4.9；
[0539]
步骤d:5-[3-[4-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0540]
使用用hfipa脱保护的通用方法，原料使用1.2g步骤c的产物作为适当的氨基甲酸酯，得到790mg所需产物(75％收率)。
[0541]
步骤e:5-[3-[4-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
[0542]
在25ml烘箱干燥的加压瓶中装备ptfe-涂覆的磁搅拌棒，向其中加入1.2g步骤d的产物(1.75mmol,1.0eq)和悬浮于10ml 1,4-二恶烷的680mg碳酸铯(3.50mmol,2.0eq)。然后将反应混合物升温至80℃并在该温度下搅拌3小时，此时反应达到完全转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用dcm和meoh(含1.2％nh3)作为洗脱剂得到1.0g所需产物(88％收率)。
[0543]
步骤f:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0544]
采用buchwald通用方法ii，原料使用630mg步骤e的产物(0.97mmol,1.0eq.)以及291mg 1,3-苯并噻唑-2-胺(1.94mmol,2.0eq.)，得到600mg所需产物(81％)。
[0545]
步骤g:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒
嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-羟基丙基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[0546]
在250ml烘箱干燥的圆底烧瓶中装配ptfe-涂覆的磁搅拌棒。向其中加入溶于10ml thf的600mg步骤f的产物(0.78mmol,1.0eq.)，然后滴加936ul tbaf(0.963mmol,1.2eq.)。搅拌1小时后观察到完全转化。然后将反应混合物用饱和nh4cl水溶液终止反应，向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到450mg所需产物(89％收率)。
[0547]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.87(br,1h),7.49(br,1h),7.37(t,1h),7.19(t,1h),7.06(m,1h),7.05(d,1h),6.92(dd,1h),4.44(br,1h),4.25(t,2h),4.08(t,2h),3.78(s,3h),3.36(t,2h),3.27(t,2h),2.85(t,2h),2.52(t,2h),2.32(s,3h),2.1(qn,2h),2.04(qn,2h),1.65(qn,2h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 163.2,155.6,152.0,148.5,144.7,141.7,135.9,134.8,127.6,126.5,124.7,122.5,122.3,116.3,116.0,115.6,68.6,60.4,52.0,46.4,34.6,31.2,31.0,23.9,23.2,20.4,12.9。
[0548]
制备例3f:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0549]
步骤a:2-[(己-4-炔-1-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0550]
向2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.17g,4.97mmol,1eq)的乙腈(16ml)溶液中加入己-4-炔-1-胺(725mg,7.46mmol,1.5eq)和三乙胺(1.04ml,7.46mmol,1.5eq)并将混合物在微波照射下于150℃加热4小时。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(741mg,2.94mmol,59％)。
[0551]
lc/ms(c
12h16
n2o2s)253[m h]

；rt 2.32(lcms-v-c)
[0552]
步骤b:2-{3-氯-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0553]
向3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(443mg,2.94mmol,1eq)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入步骤a的产物(741mg,2.94mmol,1eq)并将混合物在密封试管中于110℃加热过夜。将反应液真空浓缩并将残余物用甲醇研磨，过滤并真空干燥得到米色固体状所需产物(607mg,1.79mmol,61％)。
[0554]
lc/ms(c
14h15
cln4o2s)339[m h]

；rt 2.41(lcms-v-c)
[0555]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.06(s,1h),4.38-4.25(m,4h),2.92(t,j＝6.3hz,2h),2.34(s,3h),2.14-2.01(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[0556]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0557]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤b的产物(607mg,1.79mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(404mg,2.69mmol,1.5eq))、xantphos(207mg,0.36mmol,0.2eq)、碳酸铯(1.17g,3.58mmol,2eq)和1,4-二恶烷(36ml)并将该容器抽真空并用氮气冲洗，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(164mg,0.18mmol,0.1eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于150℃加热4小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯
5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0570]
向烘箱干燥的密封烧瓶中加入步骤b的产物(9.66g,14.6mmol,1eq)、(e)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙烯-1-基-硼酸频哪醇酯(5.74ml,17.5mmol,1.2eq)、碳酸钾(6.05g,43.8mmol,3eq)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(1.19g,1.46mmol,0.1eq)、四氢呋喃(360ml)和水(120ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后于120℃加热2小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(6.46g,8.58mmol,59％)。
[0571]
lc/ms(c
36h52
n6o4si2s2)753[m h]

；rt 1.62(lcms-v-b2)
[0572]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(dd,j＝7.6,1.0hz,1h),7.51-7.38(m,3h),7.24(ddd,j＝8.3,6.8,1.8hz,1h),6.28(dt,j＝16.0,4.3hz,1h),5.85(s,2h),4.37(dd,j＝4.4,2.1hz,2h),4.35-4.25(m,4h),3.72(dd,j＝8.5,7.4hz,2h),2.88(t,j＝6.3hz,2h),2.37(s,3h),2.09-1.99(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.93(s,9h),0.92-0.83(m,2h),0.11((s,6h),-0.11(s,9h)。
[0573]
步骤d:5-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙基}-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0574]
在氮气氛下向步骤c的产物(6.46g,8.58mmol,1eq)的乙酸乙酯(300ml)溶液中加入氧化铂(iv)(390mg,1.72mmol,0.2eq)。将该容器抽真空并用氮气回填(x3)，然后抽真空，置于氢气氛下并在室温下摇晃3天。将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗脱并真空浓缩得到棕色树胶状所需产物(6.72g,8.9mmol,》100％)。
[0575]
lc/ms(c
36h54
n6o4si2s2)755[m h]

；rt 1.67(lcms-v-b2)
[0576]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.76(d,1h),7.48-7.35(m,2h),7.24(ddd,j＝8.2,6.5,1.9hz,1h),5.84(s,2h),4.33-4.22(m,4h),3.76-3.62(m,4h),3.15(t,j＝7.5hz,2h),2.87(t,j＝6.4hz,2h),2.37(s,3h),2.10-1.98(m,3h),1.91-1.79(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.95-0.85(m,11h),0.06(s,6h),-0.12(s,9h)。
[0577]
步骤e:5-(3-羟基丙基)-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0578]
向步骤d的产物(6.72g,8.9mmol,1eq)的1,4-二恶烷(400ml)溶液中加入盐酸(4m的二恶烷溶液；67ml,267mmol,30eq)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液冷却至0℃并用1n氢氧化钠水溶液(300ml)中和，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-80％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到固体，将该固体用乙醚研磨，过滤并真空干燥得到白色固体状所需产物(3.87g,6.04mmol,68％)。
[0579]
lc/ms(c
30h40
n6o4sis2)641[m h]

；rt 2.80(lcms-v-c)
[0580]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(dd,j＝7.6,1.1hz,1h),7.48-7.37(m,2h),7.23(ddd,j＝8.3,6.7,1.8hz,1h),5.85(s,2h),4.56(t,j＝5.1hz,1h),4.33-4.22(m,4h),3.72(dd,j＝8.6,7.3hz,2h),3.48(td,j＝6.3,5.1hz,2h),3.17-3.08(m,2h),2.88(t,j＝
6.4hz,2h),2.38(s,3h),2.11-1.99(m,2h),1.87-1.75(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.96-0.86(m,2h),-0.11(s,9h)。
[0581]
制备例4a:4-[1-[(二甲基氨基)甲基]-3-二环[1.1.1]戊基]-2-氟-苯酚
[0582]
步骤a:三环[1.1.1.01,3]戊烷
[0583]
在配备有搅拌棒的1l的3颈烧瓶上安装连接到冷凝器和带有schlenk龙头的250ml收集烧瓶的蒸馏头、250ml滴液漏斗和温度计[所有玻璃器皿均热组装，然后连接到真空线并在氮气流下冷却]。将1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(59.4g,200mmol,1eq)在乙醚(200ml)中的溶液冷却至-45℃并在25分钟内通过滴液漏斗加入苯基锂(1.9m的正丁醚溶液；211ml,400mmol,2eq)。添加完成后，使混合物升温至0℃并搅拌2小时。此后，将接收烧瓶冷却至-78℃，与歧管的连接被短暂关闭并更换为真空泵附件(与氮气歧管连接的压力平衡入口)。在打开泵之前，滴液漏斗和温度计被预先涂上油脂的玻璃塞代替。使泵达到200毫巴的压力，然后打开连接。在3分钟内将压力逐渐降低至120毫巴，然后使反应容器升温至环境温度。然后小心地将压力降至45毫巴，并保持该压力45分钟。此后，用氮气释放真空，将所得澄清无色馏出物储存在-20℃。通过1h nmr确定所需产物的浓度为0.45m。
[0584]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ2.04(s,6h)。
[0585]
步骤b:溴(3-氟-4-甲氧基苯基)镁
[0586]
在3-颈50ml烧瓶上装备搅拌棒和冷凝器，向其中加入镁(681mg,28mmol,1.4eq)并将该装置在剧烈搅拌下用加热枪强力加热(～500℃)5分钟，然后在氮气下冷却至室温。加入乙醚(5ml)，然后加入1,2-二溴乙烷(172μl,2mmol,0.1eq)。将混合物在5分钟内加热回流4-5次，然后静置10分钟，然后观察到温和回流。将混合物用手工加热进行稳定回流，然后开始缓慢搅拌。在此时以足以维持稳定回流的速率加入4-溴-2-氟苯甲醚(4.1g,20mmol,1eq)的乙醚(10ml)溶液并加快搅拌速率(300rpm)。15分钟后加料完成。将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后得到透明的两相体系。将下部的深稻草色层(10.15ml)用注射器通过0.2um ptfe过滤器转移到干燥schlenk烧瓶中。通过对碘在无水四氢呋喃中的溶液进行滴定，计算出溶液的浓度为1.38m。将产物溶液不经进一步表征直接用于下一步骤。
[0587]
步骤c:3-(3-氟-4-甲氧基苯基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸乙酯
[0588]
在烘箱干燥的50ml ace加压容器中装备搅拌棒，向其中加入步骤b的产物(1.38m的乙醚溶液；4.83ml,6.67mmol,1eq)，然后加入步骤a的产物(0.45m的乙醚溶液,14.8ml,6.67mmol,1eq)并将该容器用装有前o形圈的聚四氟乙烯螺旋盖密封，然后放置在105℃下的置于防爆罩后面的预热的加热块中3小时。将混合物在室温下冷却20分钟，然后在冰水中冷却10分钟。将聚四氟乙烯螺旋盖替换为连接到氮气管线的subaseal并将反应液冷却至-78℃。加入氯甲酸乙酯(5.1ml,53.3mmol,4eq)并将混合物升温至室温1.5小时。将反应液在饱和氯化铵水溶液和乙醚之间进行分配并将水相用乙醚萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色液体状所需产物，为所需产物和副产物的混合物。将该产物进一步通过自动快速柱色谱(combiflash torrent,200g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-80％二氯甲烷的庚烷溶液梯度洗脱得到所需产物(640mg,3.78mmol,56％)。
[0589]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.09(t,1h),7.09(dd,1h),6.98(dm,1h),4.08(q,
2h),3.8(s,3h),2.22(s,6h),1.2(t,3h)。13c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 169.8,151.8,146.6,133.0,122.8,114.2,114.2,60.6,56.5,53.2,41.0,36.9,14.6。
[0590]
hrms-ei(m/z):m c
15h17
fo3的计算值:264.1162，实测值:264.1156。
[0591]
步骤d:1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)二环[1.1.1]戊烷-3-甲酸
[0592]
将200mg步骤c的产物(0.76mmol,1eq.)和159mg lioh
×
h2o(3.78mmol,5eq.)在1,4-二恶烷(2ml/mmol)和水(2ml/mmol)中混合，然后在室温下搅拌1小时，观察到完全转化。将反应混合物用1:1hcl溶液碱化，然后将沉淀物过滤并用水洗涤，然后真空干燥过夜。分离得到170mg(95％)白色固体状所需产物。
[0593]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 12.41(s,1h),7.09(m,1h),7.09(m,1h),6.97(dm,1h),3.80(s,3h),2.18(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 171.7,151.8,146.6,133.3,122.7,114.2,114.1,56.5,53.1,40.8,37.0；gc-ms-ei(m/z):[m]
c13h13
fo3的计算值:236.0849，实测值:236.0840。
[0594]
步骤e:1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-n,n-二甲基-二环[1.1.1]戊烷-3-甲酰胺
[0595]
将164mg步骤d的产物(1.04mmol,1eq.)和278mg n,n-二乙基乙胺(1.39mmol,2eq.)在etoac(3ml/mmol)中混合，然后一次性加入663mg 2,4,6-三丙基-1,3,5,2λ5,4λ5,6λ
5-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50w％的etoac溶液,1.04mmol,1.5eq.)，然后在室温下搅拌40分钟。达到反应时间后，加入0.52ml n-甲基甲胺(2m的meoh溶液,1.04mmol,1.5eq.)并于室温下搅拌至观察到完全转化(60min)。然后将反应混合物用dcm稀释，用浓nahco3洗涤，然后将有机相用浓nacl洗涤，用mgso4干燥，过滤，浓缩，真空干燥，得到187mg(定量)桃红色固体状所需产物。
[0596]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.14(m,2h),6.86(m,2h),3.72(s,3h),3.08(s,3h),2.81(s,3h),2.26(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 168.9,158.6,132.5,127.6,114.1,55.5,54.2,42.0,39.0,37.4,35.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c15h19
fno2的计算值:264.1394，实测值:264.1389。
[0597]
步骤f:1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-二环[1.1.1]戊基]-n,n-二甲基-甲胺
[0598]
将182mg步骤e的产物(0.69mmol,1eq.)溶于thf(5ml/mmol)，然后在氮气氛下于室温下加入1.38ml lialh4(1m的thf溶液,1.38mmol,2eq.)，然后搅拌至实现完全转化(约1小时)。将混合物冷却至0℃，然后用浓nh4cl终止反应。终止反应后加入～5ml水和～10ml etoac并充分摇晃。加入2m hcl并分离出(酸性)水相，然后将有机相进一步用2m hcl萃取。将合并的水相用2m naoh碱化并用dcm萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，真空干燥。得到119mg(69％)粘稠油状所需产物。
[0599]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.07(t,1h),7.01(dd,1h),6.93(dm,1h),3.79(s,3h),2.35(s,2h),2.16(s,6h),1.90(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 151.8,146.2,134.5,122.5,114.1,114.0,60.7,56.5,52.9,46.6,41.7,38.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c15h21
fno的计算值:250.1602，实测值:250.1596。
[0600]
步骤g:4-[1-[(二甲基氨基)甲基]-3-二环[1.1.1]戊基]-2-氟-苯酚
[0601]
将113mg步骤f的产物(0.45mmol,1eq.)溶于dcm(5ml/mmol)，然后在氮气氛下于0℃加入1.36ml bbr3(1m的dcm溶液,1.36mmol,3eq.)，然后于0℃搅拌15分钟，然后在室温下搅拌至达到完全转化(约45min)。加入dcm，然后倒入nahco3溶液中，搅拌几分钟，然后用浓
nh4cl中和。分离并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，真空干燥。得到47mg(定量)粘稠油状的粗所需产物。
[0602]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 6.95(t,1h),6.90(dd,1h),6.85(dm,1h),3.84(s,2h),3.17(s,6h),2.24(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δppm 122.4,117.4,113.4,59.5,54.8,46.0,43.8,34.8；hrms-esi(m/z):[m h]
c14h19
fno的计算值:236.1445,236.1445。
[0603]
制备例4b:4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯酚
[0604]
使用sonogashira通用方法，原料使用10.00g 2-氟-4-碘-苯酚(42.0mmol,1eq.)作为适当的苯酚和5.24g n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(63mmol,1.5eq.)作为炔，得到7.30g(90％)所需产物。
[0605]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.20(dd,1h),7.07(dm,1h),6.91(m,1h),3.39(m,2h),2.21(m,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 150.9,146.2,128.9,119.5,118.4,113.6,84.5,84.2,48.2,44.3；hrms-esi(m/z):[m h]
c11h13
fno的计算值:194.0976，实测值:194.0981。
[0606]
制备例4c:n-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)丙-2-炔基]-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯
[0607]
使用sonogashira通用方法，原料使用10.00g 2-氟-4-碘-苯酚(42.0mmol,1eq.)作为适当的苯酚和10.67g n-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(63.1mmol,1.5eq.)作为炔，得到10.8g(92％)所需产物。
[0608]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 10.32(s,1h),7.22(brd,1h),7.08(dm,1h),6.92(dd,1h),4.21(s,2h),2.85(s,3h),1.41(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 150.8,146.4,129.0,119.6,118.4,113.2,84.4,82.7,38.5,33.8,28.5；hrms-esi(m/z):[m-c4h8 h]
c11h11
fno3的计算值:224.0717，实测值:224.0720。
[0609]
制备例4d:4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯酚
[0610]
向制备例4b的产物(1.5g,7.76mmol,1eq)的乙酸乙酯(54ml)和乙醇(18ml)溶液中在氮气下加入水合氧化铂(iv)(353mg,1.55mmol,0.2eq)。将该容器抽真空并用氮气回填(x3)，然后抽真空，进行氢化并在室温下摇晃过夜。将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗脱并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％1n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到灰白色固体状所需产物(652mg,3.31mmol,42％)。
[0611]
lc/ms(c
11h16
fno)198[m h]

；rt 0.44(lcms-v-c)
[0612]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),6.96(dd,j＝12.5,1.9hz,1h),6.88-6.76(m,2h),2.47(dd,j＝8.5,6.8hz,2h),2.20-2.13(m,2h),2.11(s,6h),1.69-1.57(m,2h)。
[0613]
制备例4e:4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚
[0614]
步骤a:4-(甲氧基甲氧基)苯酚
[0615]
向氢醌(0.76ml,9.08mmol,1eq)的丙酮(30ml)溶液中加入碳酸钾(2.51g,18.2mmol,2eq)和氯甲基甲基醚(0.69ml,9.08mmol,1eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-20％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色油状所需产物(601mg,3.9mmol,43％)。
[0616]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,1h),6.91-6.80(m,2h),6.72-6.62(m,2h),
5.05(s,2h),3.36(s,3h)。
[0617]
步骤b:{2-[4-(甲氧基甲氧基)苯氧基]乙基}二甲基胺
[0618]
向步骤a的产物(400mg,2.59mmol,1eq)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入n,n-二甲基乙醇胺(526μl,5.19mmol,2eq)、偶氮二甲酸二叔丁酯(1.19g,5.19mmol,2eq)和三苯基膦(1.36g,5.19mmol,2eq)并将混合物于50℃加热3小时。将反应液真空浓缩，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相分离(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色油状所需产物(383mg,1.7mmol,66％)。
[0619]
lc/ms(c
12h19
no3)226[m h]

；rt 0.88(lcms-v-c)
[0620]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ6.99-6.90(m,2h),6.94-6.82(m,2h),5.10(s,2h),3.98(t,j＝5.8hz,2h),3.36(s,3h),2.59(t,j＝5.9hz,2h),2.20(s,6h)。
[0621]
步骤c:4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚
[0622]
将步骤b的产物(383mg,1.7mmol,1eq)的盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；5ml,20mmol,11.7eq)溶液在室温下搅拌1小时。将反应液真空浓缩，然后溶于甲醇，上样至用甲醇润湿的scx筒(10g)，用甲醇洗涤并用1.75n甲醇氨洗脱并真空浓缩得到棕色固体状所需产物(249mg,1.37mmol,812％)。
[0623]
lc/ms(c
10h15
no2)182[m h]

；rt 0.24(lcms-v-c)
[0624]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.91(s,1h),6.79-6.70(m,2h),6.70-6.62(m,2h),3.92(t,j＝5.9hz,2h),2.57(t,j＝5.9hz,2h),2.20(s,6h)。
[0625]
制备例4f:4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯酚
[0626]
步骤a:1-{2-[4-(甲氧基甲氧基)苯氧基]乙基}吡咯烷
[0627]
向制备例4e,步骤a的产物(525mg,3.41mmol,1eq)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入1-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.8ml,6.81mmol,2eq)、偶氮二甲酸二叔丁酯(1.57g,6.81mmol,2eq)和三苯基膦(1.79g,6.81mmol,2eq)并将混合物于50℃加热过夜。将反应液真空浓缩并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相分离(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色油状所需产物(556mg,2.21mmol,65％)。
[0628]
lc/ms(c
14h21
no3)252[m h]

；rt 1.09(lcms-v-c)
[0629]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ6.98-6.91(m,2h),6.91-6.82(m,2h),5.10(s,2h),4.00(t,j＝5.9hz,2h),3.36(d,j＝6.0hz,3h),2.75(t,j＝6.0hz,2h),2.50-2.42(m,4h),1.74-1.61(m,4h)。
[0630]
步骤b:4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯酚
[0631]
将步骤a的产物(556mg,2.21mmol,1eq)的盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；7ml,28mmol,12.7eq)溶液在室温下搅拌30分钟。将反应液真空浓缩，然后溶于甲醇，上样至用甲醇润湿的scx筒(10g)，用甲醇洗涤，用1.75n甲醇氨洗脱并真空浓缩得到棕色固体状所需产物(453mg,2.19mmol,99％)。
[0632]
lc/ms(c
12h17
no2)208[m h]

；rt 0.28(lcms-v-c)
[0633]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.90(s,1h),6.79-6.70(m,2h),6.70-6.62(m,2h),3.94(t,j＝6.0hz,2h),3.17(d,j＝4.3hz,2h),2.73(t,j＝6.0hz,2h),2.49(dt,j＝4.1,
1.4hz,2h),1.74-1.60(m,4h)。
[0634]
制备例4g:4-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氟苯酚
[0635]
步骤a:2-氟-1-甲氧基-4-[(e)-2-硝基乙烯基]苯
[0636]
向3-氟-4-甲氧基苯甲醛(400mg,2.6mmol,1eq)和硝基甲烷(339μl,6.23mmol,2.4eq)的冷却至0℃的甲醇(50ml)溶液中滴加1m氢氧化钠水溶液(20ml,20mmol,7.71eq)并将形成的混合物于0℃搅拌1小时。将混合物分批加入到冷却至0℃的8m盐酸水溶液(12ml,96mmol,37eq)中并将形成的悬浮液升温至室温并搅拌30分钟。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(393mg,1.99mmol,76％)。
[0637]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.20(d,j＝13.6hz,1h),8.10(dd,j＝13.5,1.0hz,1h),7.88(dd,j＝12.6,2.1hz,1h),7.70(dt,j＝8.6,1.5hz,1h),7.29(t,j＝8.8hz,1h),3.92(s,3h)。
[0638]
步骤b:2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-胺
[0639]
向步骤a的产物(393mg,1.99mmol,1eq)的四氢呋喃(12ml)溶液中加入氢化铝锂(1m的四氢呋喃溶液；5.98ml,5.98mmol,3eq)并将混合物于40℃加热过夜。用水(1.2ml)终止反应并真空浓缩。将残余物溶于2n盐酸水溶液(20ml)并用乙酸乙酯洗涤(x2)。将酒石酸(2.1g)加入到水相中并将ph用浓氢氧化铵调节至ph 11。将混合物用二氯甲烷萃取(x3)，将合并的有机萃取液分离(ptfe相分离器)并真空浓缩得到黄色油状所需产物(252mg,1.49mmol,75％)。
[0640]
lc/ms(c9h
12
fno)170[m h]

；rt 0.14(lcms-v-b1)
[0641]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.16-7.03(m,3h),3.80(s,3h),3.38-3.30(m,2h),2.79-2.69(m,2h),2.62-2.54(m,2h)。
[0642]
步骤c:[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]二甲基胺
[0643]
向步骤b的产物(252mg,1.49mmol,1eq)的甲醇(5ml)溶液中加入甲醛(13.4m的水溶液；123μl,4.47mmol,3eq)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(947mg,4.47mmol,3eq)和冰乙酸(0.05ml)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(92mg,0.47mmol,31％)。
[0644]
lc/ms(c
11h16
fno)198[m h]

；rt 0.82(lcms-v-c)
[0645]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.16-6.94(m,3h),3.80(s,3h),2.64(dd,j＝8.5,6.7hz,2h),2.41(dd,j＝8.5,6.7hz,2h),2.16(s,6h)。
[0646]
步骤d:4-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氟苯酚
[0647]
向步骤c的产物(92mg,0.47mmol,1eq)的冷却至0℃的二氯甲烷(3.5ml)溶液中加入三溴化硼(1m的二氯甲烷溶液,1.4ml,1.4mmol,3eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液冷却至0℃并用甲醇终止反应，然后真空浓缩。将残余物溶于甲醇，上样至用甲醇润湿的scx筒(5g)，用甲醇洗涤，用1.75n甲醇氨洗脱并真空浓缩得到棕色油状所需产物(41mg,0.22mmol,48％)。
[0648]
lc/ms(c
10h14
fno)184[m h]

；rt 0.36(lcms-v-c)
[0649]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.55(s,1h),7.03-6.95(m,1h),6.88-6.78(m,2h),
2.59(dd,j＝8.7,6.7hz,2h),2.38(dd,j＝8.6,6.7hz,2h),2.15(s,6h)。
[0650]
制备例4h:3-[(二甲基氨基)甲基]-5-氟-1-甲基-1h-吲哚-6-醇
[0651]
步骤a:6-(苄氧基)-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸
[0652]
向搅拌中的6-苄氧基-5-氟-1h-吲哚-2-甲酸甲酯(2.5g,8.35mmol,1eq)在四氢呋喃(25ml)和甲醇(25ml)的混合物中的溶液中加入氢氧化钠(4g,100mmol,12eq)的水(30ml)溶液并将混合物搅拌2.5小时。将反应液在冰水中冷却并在搅拌下通过缓慢加入2n盐酸水溶液(60ml)酸化，生成沉淀物。加入水(80ml)并将混合物搅拌45分钟，然后过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥得到灰白色固体状所需产物(2.25g,7.89mmol,94％)。
[0653]
lc/ms(c
16h12
fno3)284[m-h]-；rt 1.16(lcms-v-b1)
[0654]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.85(s,1h),11.71(d,j＝2.3hz,1h),7.54-7.39(m,5h),7.39-7.32(m,1h),7.10(dd,j＝7.4,0.8hz,1h),7.01(dd,j＝2.2,0.8hz,1h),5.19(s,2h)。
[0655]
步骤b:6-(苄氧基)-5-氟-1h-吲哚
[0656]
将步骤a的产物(1.25g,4.38mmol,1eq)和二苯基醚(60ml)的混合物于290℃(外温)加热45分钟。将反应液冷却至室温，然后用庚烷(180ml)稀释并在真空下上样至用己烷润湿的预填充的二氧化硅柱(80g)。通过自动快速色谱纯化(combiflash rf,硅胶80g redisep柱)，用0-80％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(372mg,1.54mmol,35％)。
[0657]
lc/ms(c
15h12
fno)242[m h]

；rt 1.26(lcms-v-b1)
[0658]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),7.52-7.45(m,2h),7.49-7.37(m,2h),7.41-7.30(m,2h),7.25(t,j＝2.8hz,1h),7.13(dd,j＝7.3,0.8hz,1h),6.34(ddd,j＝3.0,2.0,0.8hz,1h),5.18(s,2h)。
[0659]
步骤c:6-(苄氧基)-5-氟-1-甲基-1h-吲哚
[0660]
向搅拌中的在冰水浴中冷却的步骤b的产物(365mg,1.51mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(60％分散液；72.6mg,3.03mmol,2eq)并将混合物搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.11ml,1.82mmol,1.2eq)，然后将混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应液在冰中冷却，然后通过滴加饱和氯化铵水溶液终止反应并缓慢倒在搅拌中的冰水(40ml)中，生成沉淀物。补加冰(20ml)并搅拌30分钟，然后过滤收集固体，依次用冰冷的水(2x30ml)和己烷(2x10ml)洗涤并真空干燥得到米色固体状所需产物(259mg,1.01mmol,67％)。
[0661]
lc/ms(c
16h14
fno)256[m h]

；rt 1.36(lcms-v-b1)
[0662]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55-7.48(m,2h),7.47-7.38(m,2h),7.40-7.29(m,3h),7.25(d,j＝3.1hz,1h),6.33(dd,j＝3.1,0.8hz,1h),5.21(s,2h),3.76(s,3h)。
[0663]
步骤d:{[6-(苄氧基)-5-氟-1-甲基-1h-吲哚-3-基]甲基}二甲基胺
[0664]
向搅拌中的1,4-二恶烷(5ml)和冰乙酸(5ml)的混合物中加入甲醛水溶液(37wt％；1.18ml,14.54mmol,14.6eq)，然后加入二甲基胺水溶液(40wt％；1.42ml,12.6mmol,12.6eq)。将该溶液(1.6ml)加入到搅拌中的步骤c的产物(255mg,1mmol,1eq)的1,4-二恶烷(1ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应液真空浓缩，然后加入2n氢氧化钠水溶液(4ml)并将形成的稠厚悬浮液用水稀释(10ml)，搅拌并在冰水中冷却15分
钟，然后过滤，用水洗涤(x3)并真空干燥得到奶油色固体状所需产物(290mg,0.93mmol,93％)。
[0665]
lc/ms(c
19h21
fn2o)268[m h-nhme2]

；rt 0.99(lcms-v-b1)
[0666]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55-7.47(m,2h),7.47-7.38(m,2h),7.40-7.31(m,2h),7.28(d,j＝7.3hz,1h),7.13(s,1h),5.20(s,2h),3.71(s,3h),3.44(s,2h),2.12(s,6h)。
[0667]
步骤e:3-[(二甲基氨基)甲基]-5-氟-1-甲基-1h-吲哚-6-醇
[0668]
向烧瓶中加入10％pd/c(50mg,0.05eq)，然后抽真空并用氮气冲洗(x 2)。加入步骤d的产物(285mg,0.91mmol,1eq)的乙醇(20ml)溶液，将该烧瓶抽真空并用氮气冲洗(x 3)，然后抽真空并用氢气冲洗(x 3)，然后进行氢化并在室温下摇晃4小时。将反应液通过hm-n短柱过滤，用乙醇洗脱并真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 50g gold redisep柱)，用10-100％乙腈的水溶液梯度洗脱得到灰白色固体状所需产物(69.8mg,0.27mmol,29％)(盐酸盐)。
[0669]
lc/ms(c
12h15
fn2o)178[m h-nhme2]

；rt 0.36(lcms-v-b1)
[0670]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.08(s,1h),9.66(s,1h),7.60(d,j＝11.8hz,1h),7.40(s,1h),6.96(d,j＝7.5hz,1h),4.29(s,2h),3.71(s,3h),2.66(s,6h),1.23(d,j＝6.5hz,1h)。
[0671]
制备例4i:4-[4-(二甲基氨基)丁基]-2-氟苯酚
[0672]
步骤a:[3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)丙基]三苯基溴化鏻
[0673]
将n-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(2.75g,10.26mmol,1eq)和三苯基膦(2.69g,10.3mmol,1eq)在甲苯(25ml)中搅拌并加热回流过夜。将反应液冷却至室温，过滤收集固体并真空干燥得到白色固体状所需产物(2.55g,4.81mmol,47％)。
[0674]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95-7.85(m,7h),7.82-7.71(m,12h),3.80-3.64(m,4h),1.99-1.90(m,2h)。
[0675]
步骤b:2-[(3e)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-1,3-二酮
[0676]
向步骤a的产物(2.55g,4.81mmol,1eq)的甲苯(25ml)溶液中加入3-氟-4-甲氧基苯甲醛(741mg,4.81mmol,1eq)，然后加入18-冠-6(108μl,0.48mmol,0.1eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(1.48g,4.55mmol,95％)。
[0677]
lc/ms(c
19h16
fno3)302[other]；rt 2.25(lcms-v-c)
[0678]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91-7.79(m,4h),7.13-6.98(m,3h),6.43-6.33(m,1h),5.61(dt,j＝11.7,7.4hz,1h),3.82(s,3h),3.70(t,2h),2.64(qd,j＝7.2,1.8hz,2h)。
[0679]
步骤c:(3e)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-胺
[0680]
向步骤b的产物(1.48g,4.55mmol,1eq)的乙醇(60ml)溶液中加入甲基胺(2m的甲醇溶液；24ml,665mmol,146eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温并真空浓缩。将残余物用乙醚研磨，过滤并真空干燥。将粗固体溶于乙酸乙酯并用1n盐酸水溶液萃取(3x100ml)。将合并的水性萃取液用4m氢氧化钾水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(x2)，将合并
的有机萃取液干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到粉色胶状所需产物(395mg,2.02mmol,45％)。
[0681]
lc/ms(c
11h14
fno)196[m h]

；rt 1.25(lcms-v-c)
[0682]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.24-7.04(m,4h),6.44-6.30(m,1h),5.63(dt,j＝11.6,7.2hz,1h),2.65(t,2h),2.37(qd,j＝7.1,2.0hz,2h)。
[0683]
步骤d:4-(3-氟-4-甲氧基苯基)丁-1-胺
[0684]
向步骤c的产物(395mg,2.02mmol,1eq)的甲醇(10ml)溶液中在氮气氛下加入氧化铂(iv)(45.9mg,0.2mmol,0.1eq)。将该容器抽真空并用氮气回填(x3)，抽真空，然后置于氢气氛下并在室温下摇晃过夜。将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗脱并真空浓缩。将残余物溶于甲醇，上样至用甲醇润湿的scx筒(5g)，用甲醇洗涤，用1.75n甲醇氨洗脱并真空浓缩得到桃红色胶状所需产物(219mg,1.11mmol,55％)。
[0685]
lc/ms(c
11h16
fno)198[m h]

；rt 1.18(lcms-v-c)
[0686]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.10-7.01(m,2h),6.99-6.90(m,1h),3.80(s,3h),2.57-2.44(m,2h),1.61-1.42(m,4h),1.39-1.26(m,2h)。
[0687]
步骤e:[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)丁基]二甲基胺
[0688]
向步骤d的产物(219mg,1.11mmol,1eq)的甲醇(5ml)溶液中加入甲醛水溶液(37wt％；91.8μl,13.4m,3.33mmol,3eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(706mg,3.33mmol,3eq)和冰乙酸(6.36μl,0.11mmol,0.1eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液真空浓缩，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(163mg,0.72mmol,65％)。
[0689]
lc/ms(c
13h20
fno)226[m h]

；rt 1.30(lcms-v-c)
[0690]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.10-7.00(m,2h),6.98-6.90(m,1h),3.80(s,3h),2.56-2.47(m,2h),2.23-2.15(m,2h),2.09(s,6h),1.59-1.47(m,2h),1.43-1.31(m,2h)。
[0691]
步骤f:4-[4-(二甲基氨基)丁基]-2-氟苯酚
[0692]
向步骤e的产物(163mg,0.72mmol,1eq)的冷却至0℃的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三溴化硼(1m的二氯甲烷溶液；2.17ml,2.17mmol,3eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液冷却至0℃，用甲醇猝灭并真空浓缩。将残余物溶于甲醇，上样至用甲醇润湿的scx筒(5g)，用甲醇洗涤，用1.75n甲醇氨洗脱并真空浓缩得到黄色油状所需产物(110mg,0.52mmol,72％)。
[0693]
lc/ms(c
12h18
fno)212[m h]

；rt 0.96(lcms-v-c)
[0694]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),6.94(dd,j＝12.5,2.0hz,1h),6.88-6.75(m,2h),2.47(t,j＝7.6hz,2h),2.21-2.13(m,2h),2.08(s,6h),1.56-1.44(m,2h),1.42-1.30(m,2h)。
[0695]
制备例4j:n-[2-(3-氟-4-羟基苯基)乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[0696]
步骤a:n-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸乙酯
[0697]
向2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-胺(263mg,1.55mmol,1eq)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(315mg,3.11mmol,2eq)并将混合物冷却至0℃，然后加入氯甲酸乙酯(149μl,1.55mmol,1eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相分离(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱
(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-1％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到白色蜡状所需产物(245mg,1.02mmol,65％)。
[0698]
lc/ms(c
12h16
fno3)242[m h]

；rt 1.81(lcms-v-c)
[0699]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.13(t,1h),7.11-7.01(m,2h),6.98-6.92(m,1h),3.96(q,j＝7.1hz,2h),3.80(s,3h),3.16(td,j＝7.3,5.8hz,2h),2.64(t,j＝7.3hz,2h),1.13(t,j＝7.1hz,3h)。
[0700]
步骤b:[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基](甲基)胺
[0701]
将步骤a的产物(245mg,1.02mmol,1eq)的四氢呋喃(3ml)溶液冷却至0℃。加入氢化铝锂(1m的四氢呋喃溶液,2.54ml,2.54mmol,2.5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至0℃并加入水(96μl)，然后加入15％氢氧化钠水溶液(96μl)，然后加入水(288μl)。补加四氢呋喃以有助于搅拌并将混合物在室温下搅拌30分钟。加入硫酸镁，然后加入乙酸乙酯，将混合物搅拌15分钟，然后用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗脱。真空除去溶剂并通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(89mg,0.49mmol,48％)。
[0702]
lc/ms(c
10h14
fno)184[m h]

；rt 0.75(lcms-v-c)
[0703]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.15-7.01(m,2h),6.96(ddd,j＝8.3,2.0,1.0hz,1h),3.80(s,3h),2.69-2.57(m,4h),2.27(s,3h)。
[0704]
步骤c:2-氟-4-[2-(甲基氨基)乙基]苯酚
[0705]
向步骤b的产物(89mg,0.49mmol,1eq)的冷却至0℃的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三溴化硼(1m的二氯甲烷溶液,1.46ml,1.46mmol,3eq)并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应液冷却至0℃并用甲醇淬灭，然后真空浓缩。将残余物溶于甲醇，上样至用甲醇润湿的scx筒(5g)，用甲醇洗涤，用1.75n甲醇氨洗脱并真空浓缩得到棕色树胶状所需产物(62mg,0.37mmol,75％)。
[0706]
lc/ms(c9h
12
fno)170[m h]

；rt 0.24(lcms-v-c)
[0707]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.02-6.93(m,1h),6.88-6.76(m,2h),2.67-2.53(m,4h),2.27(s,3h)。
[0708]
步骤d:n-[2-(3-氟-4-羟基苯基)乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[0709]
向步骤c的产物(62mg,0.37mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(153μl,1.1mmol,3eq)和4-(二甲基氨基)吡啶(4.48mg,0.04mmol,0.1eq)，然后加入二碳酸二叔丁酯(0.09ml,0.44mmol,1.2eq)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-85％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(48mg,0.18mmol,49％)。
[0710]
lc/ms(c
14h20
fno3)170[m-boc h]

；rt 2.54(lcms-v-c)
[0711]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),6.95(d,j＝12.3hz,1h),6.89-6.72(m,2h),3.34-3.27(m,2h),2.73(s,3h),2.64(t,j＝7.1hz,2h),1.28(s,9h)。
[0712]
制备例4k:n-[4-(3-氟-4-羟基苯基)丁基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[0713]
步骤a:n-[(3e)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)丁-3-烯-1-基]氨基甲酸乙酯
[0714]
向制备例4i,步骤c的产物(397mg,2.03mmol,1eq)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入
三乙胺(0.57ml,4.07mmol,2eq)并将混合物冷却至0℃。加入氯甲酸乙酯(194μl,2.03mmol,1eq)，将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相分离(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-25％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(310mg,1.16mmol,57％)。
[0715]
lc/ms(c
14h18
fno3)268[m h]

；rt 2.06(lcms-v-c)
[0716]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.24-7.05(m,3h),6.42-6.33(m,1h),5.57(dt,j＝11.7,7.2hz,1h),4.00(dq,j＝26.6,7.1hz,2h),3.84(s,3h),3.08(q,j＝6.8hz,2h),2.42(qd,j＝7.1,1.9hz,2h),1.16(t,3h)。
[0717]
步骤b:n-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)丁基]氨基甲酸乙酯
[0718]
在氮气氛下向步骤a的产物(310mg,1.16mmol,1eq)的甲醇(12ml)溶液中加入氧化铂(iv)(26.3mg,0.12mmol,0.1eq)。将该容器抽真空并用氮气回填(x3)，抽真空，置于氢气氛下并在室温下摇晃过夜。将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗脱并真空浓缩得到透明油状所需产物(275mg,1.02mmol,88％)。
[0719]
lc/ms(c
14h20
fno3)270[m h]

；rt 2.07(lcms-v-c)
[0720]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.12-7.00(m,3h),6.99-6.91(m,1h),3.96(q,j＝7.1hz,2h),3.80(s,3h),2.97(q,j＝6.7hz,2h),2.52-2.45(m,2h),1.51(p,j＝7.8,7.4hz,2h),1.37(p,j＝7.2hz,2h),1.14(t,j＝7.1hz,3h)。
[0721]
步骤c:[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)丁基](甲基)胺
[0722]
向步骤b的产物(417mg,1.55mmol,1eq)的冷却至0℃的四氢呋喃(5ml)溶液中加入氢化铝锂(1m的四氢呋喃溶液；3.87ml,3.87mmol,2.5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至0℃，加入水(150μl)，然后加入15％氢氧化钠水溶液(150μl)和水(450μl)。将混合物用四氢呋喃稀释并搅拌30分钟。加入硫酸镁和乙酸乙酯并将混合物用硅藻土过滤并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-15％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(222mg,1.05mmol,68％)。
[0723]
lc/ms(c
12h18
fno)212[m h]

；rt 1.28(lcms-v-c)
[0724]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.09-6.99(m,2h),6.94(dd,1h),3.80(s,3h),2.51-2.48(m,2h),2.44(t,2h),2.24(s,3h),1.61-1.47(m,2h),1.47-1.31(m,2h)。
[0725]
步骤d:2-氟-4-[4-(甲基氨基)丁基]苯酚
[0726]
向步骤c的产物(222mg,1.05mmol,1eq)的冷却至0℃的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三溴化硼(1m的二氯甲烷溶液,3.15ml,3.15mmol,3eq)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应液冷却至0℃，用甲醇猝灭并真空浓缩。将残余物溶于甲醇，上样至用甲醇润湿的scx筒(5g)，用甲醇洗涤，用1.4n甲醇氨洗脱并真空浓缩得到棕色树胶状所需产物(63mg,0.32mmol,30％)。
[0727]
lc/ms(c
11h16
fno)198[m h]

；rt 1.01(lcms-v-c)
[0728]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.00-6.91(m,1h),6.88-6.75(m,2h),2.49-2.40(m,4h),2.24(s,3h),1.58-1.45(m,2h),1.43-1.33(m,2h)。
[0729]
步骤e:n-[4-(3-氟-4-羟基苯基)丁基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[0730]
向步骤d的产物(63mg,0.32mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(133μ
l,0.96mmol,3eq)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.9mg,0.03mmol,0.1eq)，将混合物冷却至0℃并加入二碳酸二叔丁酯(66μl,0.29mmol,0.9eq)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相分离(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-35％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到所需产物(33mg,0.11mmol,35％)。
[0731]
lc/ms(c
16h24
fno3)198[m-boc h]

；rt 2.18(lcms-v-c)
[0732]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),6.95(dd,j＝12.4,2.0hz,1h),6.88-6.74(m,2h),3.21-3.11(m,2h),2.74(s,3h),2.49-2.41(m,2h),1.53-1.40(m,4h),1.37(s,9h)。
[0733]
制备例5a:1-(1-金刚烷基甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑
[0734]
步骤a:1-(1-金刚烷基甲基)-4-碘-吡唑
[0735]
将35.9g 1-金刚烷基甲醇(216mmol)、73.48g三苯基膦(280mmol,1.3eq.)、54.25g 4-碘-1h-吡唑(280mmol,1.3eq.)和64.4g n-(叔丁氧基羰基亚氨基亚甲基)氨基甲酸叔丁酯(266mmol.1.3eq.)在1078ml thf中的混合物在室温下搅拌48h。补加10.94g 4-碘-1h-吡唑(56mmol,0.26eq.)、12.81g n-(叔丁氧基羰基亚氨基亚甲基)氨基甲酸叔丁酯(53mmol,0.26eq.)和14.69g三苯基膦(56mmol,0.26eq.)后，将反应液在室温下搅拌24小时，然后浓缩，通过快速柱色谱纯化，使用dcm作为洗脱剂，用冷meoh研磨并滤出得到53.6g(73％)白色粉末状所需产物。
[0736]
步骤b:1-(1-金刚烷基甲基)-4-碘-5-甲基-吡唑
[0737]
向9.8ml二异丙基胺(69.5mmol,1.1eq.)的180ml thf溶液中于-78℃滴加33.4ml2.5m丁基锂溶液(84mmol,1.3eq.)并将混合物于-78℃搅拌0.5小时，用22.0g步骤a的产物(64.28mmol,1eq.)的90ml thf溶液处理，于-78℃搅拌1小时，用4.67ml碘甲烷(73.3mmol,1.14eq.)处理并于-78℃搅拌18小时。用浓nh4cl淬灭，将反应液用etoac萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩，用meoh研磨并滤出得到21g(92％)所需产物。
[0738]
步骤c:1-(1-金刚烷基甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑
[0739]
向21g步骤b的产物(58.95mmol,1eq.)的300ml thf溶液中于-78℃加入28.3ml 2.5m丁基锂溶液(70.8mmol,1.2eq)并将混合物于-78℃搅拌0.5小时，用16.4g 2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(88.1mmol,1.5eq.)(在40分钟内分批加入)处理并在-78℃下保持24小时。在室温下用浓nh4cl淬灭，将反应液用etoac萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩，用meoh研磨并滤出得到19.7g(94％)米白色结晶状所需产物。
[0740]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.45(s,1h),3.69(s,2h),2.36(s,3h),1.91(m,1h),1.64/1.54(m,6h),1.50(m,6h),1.24(s,12h)；
13
c nmr(500mhz,,dmso-d6)δppm 146.9,144.1,104.6,59.7,40.6,36.8,35.4,28.1,25.1,12.1；hrms-esi(m/z):[m h] c
21h34
bn2o2的计算值:357.2713，实测值:357.2704。
[0741]
制备例5b:1-{[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基}-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1h-吡唑
[0742]
步骤a:1-(3-甲氧基丙基)环辛烷甲酸甲酯
[0743]
向4.74g(1.14eq.)二异丙基胺的90ml四氢呋喃溶液中于-78℃加入18.8ml
(1.14eq.)2.5m丁基锂溶液，于-78℃下保持0.5小时后，在1小时内加入7.0g(41.1mmol)环辛烷甲酸甲酯的40ml四氢呋喃溶液。于-78℃保持1小时后加入7.2g(1.14eq.)1-溴-3-甲氧基-丙烷并将混合物搅拌18小时。加入饱和nh4cl溶液淬灭反应后，将混合物用etoac萃取并将有机相用mgso4干燥并浓缩得到8.0g(80％)所需产物。
[0744]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 3.66(s,3h),3.33(t,2h),3.31(s,3h),2.03-1.94(m,2h),1.64-1.38(m,16h)。
[0745]
步骤b:[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲醇
[0746]
向9.0g(37.13mmol)步骤a的产物的93ml乙醚溶液中于0℃分批加入1.76g(1.25eq.)氢化铝锂。在室温下搅拌2小时后，通过加入冰水淬灭反应并加入etoac和10％naoh溶液。将混合物用etoac萃取，干燥并浓缩得到7.4g(93％)所需产物。
[0747]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 3.37(t,2h),3.34(s,3h),3.30(s,2h),1.61-1.23(m,18h)。
[0748]
步骤c:4-碘-1-[[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基]-1h-吡唑
[0749]
向1.39g(6.5mmol)步骤b的产物和1.64g(1.3eq.)4-碘-1h-吡唑的33ml四氢呋喃溶液中加入2.22g(1.3eq.)三苯基膦和1.95g(1.3eq.)偶氮二甲酸二叔丁酯并将混合物在室温下搅拌67小时。向混合物中加入278mg 4-碘-1h-吡唑、444mg三苯基膦和390mg偶氮二甲酸二叔丁酯并在室温下搅拌24小时。重复加入试剂并在室温下搅拌24小时(总共搅拌115小时)，然后将混合物浓缩并通过快速柱色谱(硅胶)纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到1.24g(49％)所需产物。
[0750]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.47(s,1h),7.42(s,1h),3.93(s,2h),3.37(t,2h),3.36(s,3h),1.68-1.18(m,18h)。
[0751]
步骤d:4-碘-1-[[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基]-5-甲基-1h-吡唑
[0752]
向1.2g(3.07mmol)步骤c的产物的5ml四氢呋喃溶液中于-78℃加入3.7ml(1.2eq.)1m lda溶液。于-78℃保持0.6小时后，将0.5ml(1.14eq.)碘甲烷滴加到混合物中并在20小时内升温至室温。用饱和nh4cl溶液淬灭反应并用etoac萃取。将合并的有机相干燥，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶)纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到0.79g(64％)所需产物。
[0753]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.43(s,1h),3.85(s,2h),3.38(t,2h),3.35(s,3h),2.29(s,3h),1.69-1.24(m,18h)。
[0754]
步骤e:1-[[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1h-吡唑
[0755]
向0.81g(2mmol)步骤d的产物的15ml四氢呋喃溶液中于-78℃滴加0.96ml(1.2eq.)2.5m丁基锂溶液。0.5小时后在20分钟内加入0.5ml(1.2eq.)2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环并将混合物于-78℃保持6小时，然后在室温下保持6小时。用饱和nh4cl溶液淬灭反应并用etoac萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并通过快速柱色谱(硅胶)纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到0.33g(34％)所需产物。
[0756]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.46(s,1h),3.75(s,2h),3.27(t,2h),3.21(s,3h),2.36(s,3h),1.66-1.1(m,14h),1.57(m,2h),1.24(s,12h),1.24(m,2h)。
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 147.3,144.5,104.5,73.2,58.2,54.4,40.5,33.2,25.1,23.6,
11.8.ir:2922,1556,1246,1144,1055.hrms-esi(m/z):[m h] c
23h42
n2o3b的计算值:405.3289，实测值:405.3329。
[0757]
制备例5c:1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1h-吡唑
[0758]
步骤a:1-(3-甲氧基丙基)环己烷甲酸甲酯
[0759]
向6.84g(1.09eq.)二异丙基胺的130ml四氢呋喃溶液中于-78℃下加入27ml(1.09eq.)2.5m丁基锂溶液并于-78℃保持0.5小时，在1小时内加入8.8g环己烷甲酸甲酯的50ml四氢呋喃溶液。于-78℃保持1小时后，加入10.7g(1.13eq.)1-溴-3-甲氧基-丙烷并将混合物搅拌18小时。通过加入饱和nh4cl溶液淬灭反应，将混合物用etoac萃取并将有机相用mgso4干燥并浓缩得到12g(92％)所需产物。
[0760]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 3.67(s,3h),3.35(d,1h),3.32(d,1h),3.31(s,3h),2.11-2.03(m,2h),1.60-1.16(m,12h)。
[0761]
步骤b:[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲醇
[0762]
向12g(56.41mmol)步骤a的产物的140ml乙醚溶液中于0℃分批加入2.68g(1.25eq.)氢化铝锂。在室温下搅拌2小时后，通过加入冰水淬灭反应并加入etoac和10％naoh溶液。将混合物用etoac萃取，干燥并浓缩得到9.37g(89％)所需产物。
[0763]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 3.41(s,2h),3.38(t,2h),3.35(s,3h),1.56-1.27(m,14h)。
[0764]
步骤c:4-碘-1-[[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基]吡唑
[0765]
向1.21g(6.5mmol)步骤b的产物和2.58g(2.05eq.)4-碘-1h-吡唑的33ml四氢呋喃溶液中加入3.5g(2.05eq.)三苯基膦和3.07g(2.05eq.)偶氮二甲酸二叔丁酯并将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入140mg 4-碘-1h-吡唑、230mg三苯基膦和200mg偶氮二甲酸二叔丁酯并在室温下搅拌24小时。将加入试剂并在室温下搅拌24小时的步骤重复两次(总共搅拌96小时)，然后将混合物浓缩并通过快速柱色谱(硅胶)纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到1.4g(59.5％)所需产物。
[0766]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.47(s,1h),7.41(s,1h),4.00(s,2h),3.36(t,2h),3.35(s,3h),1.62-1.21(m,14h)。
[0767]
步骤d:4-碘-1-[[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基]-5-甲基-吡唑
[0768]
向3.7g(10.21mmol)步骤c的产物的15ml四氢呋喃溶液中于-78℃下加入12.3ml(1.2eq.)1m lda的四氢呋喃溶液。在-78℃下0.6小时后，将0.73ml(1.14eq.)甲基碘滴加到混合物中并在20小时内升温至室温。用饱和nh4cl溶液淬灭反应并用etoac萃取。将合并的有机相干燥，浓缩并通过快速柱色谱(硅胶)纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到2.85g(74％)所需产物。
[0769]1h nmr(400mhz,cdcl3)δppm 7.44(s,1h),3.92(s,2h),3.38(t,2h),3.35(s,3h),2.29(s,3h),1.58-1.13(m,14h)。
[0770]
步骤e:1-[[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑
[0771]
向5.0g(13.3mmol)步骤d的产物的71ml四氢呋喃溶液中于-78℃滴加6.38ml(1.2eq.)2.5m丁基锂溶液。0.5小时后，在40分钟内加入4.1ml(1.5eq.)2-异丙氧基-4,4,5,
5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环并将混合物在-78℃下保持6小时，然后在室温下保持6小时。用饱和nh4cl溶液淬灭反应并用etoac萃取后，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并通过快速柱色谱(硅胶)纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到2.3g(46％)所需产物。
[0772]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.47(s,1h),3.84(s,2h),3.27(t,2h),3.2(s,3h),2.37(s,3h),1.54-1.07(m,10h),1.46(m,2h),1.32(m,2h),1.24(s,12h)。
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 147.3,144.4,104.6,73.1,58.2,55.7,37.9,30.6,25.1,23.1,12.0.ir:2927,1556,1257,1144,1053.hrms-esi(m/z):[m h] 的计算值c
21h38
n2o3b:376.2897，实测值:376.3019。
[0773]
制备例6a:5-溴-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0774]
步骤a:2-[(戊-3-炔-1-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0775]
向2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(538mg,2.28mmol,1eq)的乙腈(10ml)溶液中加入戊-3-炔-1-胺盐酸盐(300mg,2.51mmol,1.1eq)和三乙胺(0.7ml,5.02mmol,2.2eq)并将混合物在微波照射下于150℃加热3小时。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(221mg,0.93mmol,41％)。lc/ms(c
11h14
n2o2s)239[m h]

；rt 2.22(lcms-v-c)
[0776]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(t,j＝5.7hz,1h),7.52(s,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),3.38-3.28(m,2h),2.44-2.33(m,2h),1.75(t,j＝2.5hz,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[0777]
步骤b:2-{3-氯-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0778]
向3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(140mg,0.93mmol,1eq)的四氢呋喃溶液中加入步骤a的产物(221mg,0.93mmol,1eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液真空浓缩并将残余物用二氯甲烷研磨，过滤并真空干燥得到灰白色固体状所需产物(148mg,0.46mmol,49％)。
[0779]
lc/ms(c
13h13
cln4o2s)325[m h]

；rt 2.32(lcms-v-c)
[0780]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.11(s,1h),4.41(dd,j＝8.8,7.7hz,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.34-3.24(m,2h),2.29(d,j＝1.1hz,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[0781]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0782]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤b的产物(148mg,0.46mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(103mg,0.68mmol,1.5eq)、xantphos(52.7mg,0.09mmol,0.2eq)、碳酸铯(297mg,0.91mmol,2eq)和1,4-二恶烷(20ml)并将该容器抽真空并用氮气冲洗，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(41.7mg,0.05mmol,0.1eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于150℃加热2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(103mg,0.23mmol,52％)。
[0783]
lc/ms(c
20h18
n6o2s2)439[m h]

；rt 2.67(lcms-v-c)c13h18
bro2的计算值:285.0496；实测值285.0498。
[0797]
步骤b:3-溴-5,7-二甲基-1-金刚烷基-甲醇
[0798]
向步骤a的产物(34.3g,119mmol)的thf(77.6ml)溶液中缓慢加入1m bh
3-thf的thf(358ml,3eq)溶液并将反应混合物搅拌18小时。加入甲醇并搅拌30分钟后，通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和mtbe作为洗脱剂)得到所需产物(16.19g,49.6％)。
[0799]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 4.51(t,1h),3.05(d,2h),1.91(s,2h),1.91(s,4h),1.19/1.09(d d,2h),1.19/1.05(d d,4h),0.85(s,6h)
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm70.4,68.9,54.9,49.8,49.3,43.8,41.4,35.7,29.7；hrms-esi(m/z):[m-br]-c
13h21
o的计算值:193.1598；实测值:193.1589。
[0800]
步骤c:1-[3-溴-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]吡唑
[0801]
向步骤b的产物(16.19g,59.26mmol)和1h-吡唑(4.841g,1.2eq)的甲苯(178ml)溶液中一次性加入氰基亚甲基三丁基膦(18.64ml,1.2eq)并将反应混合物于90℃搅拌2小时。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和mtbe作为洗脱剂)得到所需产物(17.88g,93％)。
[0802]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.63(d,1h),7.43(d,1h),6.23(t,1h),3.90(s,2h),1.92-1.02(m,12h),0.83(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 139.0,131.8,105.2,67.7,61.4,54.4/48.8/44.6,50.4,35.7,29.6；hrms-esi(m/z):[m] c
16h23
brn2的计算值:322.1045实测值:322.1014。
[0803]
步骤d:5-甲基-1-[[-3-溴-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]吡唑
[0804]
向步骤c的产物(17.88g,55.3mmol)的thf(277ml)溶液中于-78℃加入丁基锂(2.5m的thf溶液,66ml,3eq)，1小时后加入碘甲烷(17.2ml,5eq)。10分钟后，将反应混合物用饱和nh4cl溶液淬灭，用etoac萃取并将合并的有机层干燥并浓缩得到所需产物(18.7g,100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0805]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.31(d,1h),6.00(d,1h),3.79(s,2h),2.23(s,3h),2.01(s,2h),1.89/1.85(d d,4h),1.23/1.15(d d,4h),1.16/1.05(d d,2h),0.83(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 139.2,138.0,105.2,67.8,57.8,54.4,50.6,48.8,44.8,41.5,35.7,29.6,11.8；hrms-esi(m/z):[m h] c
17h26
brn2的计算值:337.1279实测值:337.1289。
[0806]
步骤e:2-[[-3,5-二甲基-7-[(5-甲基吡唑-1-基)甲基]-1-金刚烷基]氧基]乙醇
[0807]
将步骤d的产物(18.7g,55.3mmol)、乙二醇(123ml,40eq)和dipea(48.2ml,5eq)的混合物于120℃搅拌6小时。将反应混合物用水稀释并用etoac萃取后，将合并的有机层干燥并浓缩得到所需产物(18.5g,105％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0808]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.29(d,1h),5.99(d,1h),4.45(t,1h),3.78(s,2h),3.39(q,2h),3.32(t,2h),2.23(s,3h),1.34(s,2h),1.27/1.21(d d,4h),1.13/1.07(d d,4h),1.04/0.97(d d,2h),0.84(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 139.0,137.8,105.1,74.0,62.1,61.5,58.5,50.1,47.0,46.1,43.3,39.7,33.5,30.2,11.9；hrms-esi(m/z):[m h] c
19h31
n2o2的计算值:319.2386实测值:319.2387。
[0809]
步骤f:叔丁基-二苯基-[2-[[-3,5-二甲基-7-[(5-甲基吡唑-1-基)甲基]-1-金刚烷基]氧基]乙氧基]硅烷
[0810]
向步骤e的产物(17.6g,55.3mmol)和咪唑(5.65g,1.5eq)的dcm(150ml)混合物中
nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 139.0,137.7,135.0,117.7,105.0,59.0,47.8,44.2,35.0,31.8,30.6,11.9；hrms-esi(m/z):[m h] c
20h31
n2的计算值:299.2487实测值:299.2485。
[0822]
步骤b:3-[3,5-二甲基-7-[(5-甲基吡唑-1-基)甲基]-1-金刚烷基]丙-1-醇
[0823]
向步骤a的产物(10.2g,34.17mmol)的thf(85ml)溶液中加入1m bh
3-thf的thf溶液(85.4ml,2eq)并将反应混合物搅拌1小时。用10m naoh溶液(24ml,7eq)和33％过氧化氢溶液(73ml,25eq)于0℃处理后，将反应液在室温下搅拌1小时。然后用hcl水溶液淬灭反应，用etoac萃取并通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和mtbe作为洗脱剂)得到所需产物(9.75g,90％)。
[0824]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.28(d,1h),5.98(m,1h),4.33(t,1h),3.73(s,2h),3.32(m,2h),2.22(brs,3h),1.32(m,2h),1.12-0.92(m,12h),1.06(m,2h),0.78(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 137.7,105.0,62.1,59.1,39.7,30.7,26.5,11.9,hrms-esi(m/z):[m h] c
20h33
n2o的计算值:317.2593实测值:317.2590
[0825]
步骤c:叔丁基-[3-[3,5-二甲基-7-[(5-甲基吡唑-1-基)甲基]-1-金刚烷基]丙氧基]-二苯基-硅烷
[0826]
向步骤b的产物(9.75g,30.8mmol)和咪唑(3.1g,1.5eq)的dcm(92ml)溶液中加入叔丁基-氯-二苯基-硅烷(9.45ml,1.2eq)并将反应混合物搅拌1小时。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和mtbe作为洗脱剂)得到所需产物(12.5g,73％)。
[0827]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.63-7.39(m,10h),7.27(d,1h),5.98(d,1h),3.72(s,2h),3.59(t,2h),2.21(s,3h),1.42(m,2h),1.1-0.92(br.,12h),1.09(m,2h),0.98(s,9h),0.77(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 137.7,105.0,64.8,59.1,39.3,38.0,34.2,31.8,30.6,27.2,26.1,19.2,11.9；hrms-esi(m/z):[m h] c
36h51
n2osi的计算值:555.3771实测值:555.3770。
[0828]
步骤d:叔丁基-[3-[3-[(4-碘-5-甲基-吡唑-1-基)甲基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]丙氧基]-二苯基-硅烷
[0829]
向步骤c的产物(12.5g,22.54mmol)的dmf(112ml)溶液中加入n-碘丁二酰亚胺(6.34g,1.25eq)并将反应混合物搅拌2小时。用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应并用dcm萃取后，将合并的有机相用饱和硫代硫酸钠和盐水洗涤，干燥并蒸发得到所需产物(16.3g,105％)。
[0830]
lc/ms(c
36h50
in2osi)681[m h]

。
[0831]
步骤e:叔丁基-[3-[3,5-二甲基-7-[[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑-1-基]甲基]-1-金刚烷基]丙氧基]-二苯基-硅烷
[0832]
向步骤d的产物(16.25g,23.9mmol)的thf(119ml)溶液中于0℃加入氯(异丙基)镁-licl(1.3m的thf溶液,22ml,1.2eq.)，将混合物搅拌40分钟，用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(14.6ml,3eq)处理并搅拌10分钟。用饱和nh4cl溶液稀释并用etoac萃取后，将合并的有机相浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和mtbe作为洗脱剂)得到所需产物(11.4g,70％)。
[0833]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.59(d,4h),7.46(s,1h),7.45(t,2h),7.43(t,4h),3.74(s,2h),3.59(t,2h),2.35(s,3h),1.41(qn,2h),1.24(s,12h),1.09(m,2h),1.08(s,4h),1.05(s,2h),0.98(s,9h),0.98(s,2h),0.94(s,4h),0.78(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,
dmso-d6)δppm 146.9,144.2,135.5,133.8,130.3,128.3,104.6,83.0,64.7,64.7,59.0,50.6,48.2,46.5,44.1,39.2,37.9,31.8,30.7,27.2,26.1,25.2,19.2,12.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c42h62
bn2o3si的计算值:681.4623实测值:681.4631。
[0834]
制备例9:叔丁基-[2-[[3-[[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑-1-基]甲基]-1-金刚烷基]氧基]乙氧基]-二苯基-硅烷
[0835]
步骤a:(3-溴-1-金刚烷基)甲醇
[0836]
向3-溴金刚烷-1-甲酸(10.0g,38.6mmol)的thf(25ml)溶液中缓慢加入1m bh3-thf的thf溶液(115ml,3eq)并将混合物搅拌48小时。加入甲醇并搅拌30分钟后，通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和mtbe作为洗脱剂)得到所需产物(8.37g,88％)。
[0837]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 4.50(t,1h),3.02(d,2h),2.28/2.21(dm dm,4h),2.11(m,2h),2.07(s,2h),1.66/1.56(dm dm,2h),1.48/1.39(dm dm,4h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 70.9,69.3,51.3,49.0,40.6,37.3,35.1,32.3。
[0838]
步骤b:1-[(3-溴-1-金刚烷基)甲基]吡唑
[0839]
向步骤a的产物(8.37g,34.1mmol)、1h-吡唑(2.79g,1.2eq)的甲苯(100ml)溶液中加入(氰基亚甲基)三丁基膦(10.7ml,1.2eq)并将反应混合物于90℃搅拌2小时。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和mtbe作为洗脱剂)得到所需产物(8.50g,84％)。
[0840]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.63(dd,1h),7.43(dd,1h),6.23(t,1h),3.87(s,2h),2.24/2.13(m m,4h),2.1(m,2h),2.07(s,2h),1.63/1.50(m m,2h),1.47/1.43(m m,4h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 138.9,131.7,105.1,68.0,61.8,51.8,48.5,39.8,38.3,34.6,32.1；hrms-esi(m/z):[m h] c
14h20
brn2的计算值:295.0810实测值:295.0804。
[0841]
步骤c:1-[(3-溴-1-金刚烷基)甲基]-5-甲基-吡唑
[0842]
向步骤b的产物(1.70g,5.76mmol)的thf(30ml)溶液中于-78℃加入丁基锂(2.5m的thf溶液,12ml,5eq)。1小时后将碘甲烷(7.2ml,5eq)加入到混合物中。10分钟后，将反应混合物用饱和nh4cl溶液淬灭，用etoac萃取并将合并的有机层干燥并浓缩得到所需产物(2.0g,112％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0843]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.31(d,1h),6.01(d,1h),3.76(s,2h),2.25/2.15(d d,4h),2.24(s,3h),2.16(s,2h),2.10(m,2h),1.63/1.52(d d,2h),1.52/1.49(d d,4h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 139.2,138.0,105.2,68.2,58.3,52.1,48.5,40.5,38.4,34.5,32.2,11.8；hrms-esi(m/z):[m h] c
15h22
brn2的计算值:309.0966实测值:309.0962。
[0844]
步骤d:2-[[3-[(5-甲基吡唑-1-基)甲基]-1-金刚烷基]氧基]乙醇
[0845]
将步骤c的产物(2.00g,6.47mmol)、乙二醇(14.4ml,40eq)和dipea(5.6ml,5eq)的混合物于120℃搅拌6小时。用水稀释并用etoac萃取后，将合并的有机相通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和mtbe作为洗脱剂)得到所需产物(1.62g,86.6％)。
[0846]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.28(d,1h),5.99(m,1h),4.46(t,1h),3.75(s,2h),3.40(m,2h),3.32(m,2h),2.23(brs,3h),2.13(m,2h),1.61/1.52(m m,4h),1.47/1.43(m m,2h),1.45(s,2h),1.44-1.35(m,4h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 137.8,105.1,61.8,61.5,59.0,44.6,40.8,39.6,35.7,30.0,11.9；hrms-esi(m/z):[m h] c
17h27
n2o2的计算值:291.2073实测值:291.2069。
[0847]
步骤e:叔丁基-[2-[[3-[(5-甲基吡唑-1-基)甲基]-1-金刚烷基]氧基]乙氧基]-二苯基-硅烷
[0848]
向步骤d的产物(6.52g,22.5mmol)和咪唑(2.29g,1.5eq)的dcm(67ml)溶液中加入叔丁基-氯-二苯基-硅烷(6.9ml,1.2eq)并将反应混合物搅拌1小时。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和mtbe作为洗脱剂)得到所需产物(11.0g,92.7％)。lc/ms(c
33h45
n2o2si)529[m h]

。
[0849]
步骤f:叔丁基-[2-[[3-[(4-碘-5-甲基-吡唑-1-基)甲基]-1-金刚烷基]氧基]乙氧基]-二苯基-硅烷
[0850]
向步骤e的产物(11.0g,20.8mmol)的dmf(105ml)溶液中加入n-碘丁二酰亚胺(5.85g,1.25eq.)并将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用dcm萃取后，将合并的有机相用饱和硫代硫酸钠和盐水洗涤，干燥并蒸发得到所需产物(11.0g,81％)。
[0851]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.70-7.36(m,10h),7.44(s,1h),3.86(s,2h),3.67(t,2h),3.45(t,2h),2.24(s,3h),2.12(m,2h),1.66-1.32(m,12h),0.98(s,9h)
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 142.4,140.9,64.4,61.4,60.4,60.3,30.0,27.1,12.2；hrms-esi(m/z):[m h] c
33h44
in2o2si的计算值:655.2217实测值:655.2217。
[0852]
步骤g:叔丁基-[2-[[3-[[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑-1-基]甲基]-1-金刚烷基]氧基]乙氧基]-二苯基-硅烷
[0853]
向步骤f的产物(11.0g,16.8mmol)的thf(84ml)溶液中于0℃加入氯(异丙基)镁-licl(1.3m的thf溶液,17ml,1.2eq)并将反应混合物搅拌40分钟，用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(10.3ml,3eq)处理并搅拌10分钟。用饱和nh4cl溶液稀释并用etoac萃取后，将合并的有机相浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和mtbe作为洗脱剂)得到所需产物(9.0g,82％)。
[0854]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.66(d,4h),7.47(s,1h),7.45(t,2h),7.40(t,4h),3.77(s,2h),3.67(t,2h),3.44(t,2h),2.36(s,3h),2.11(br,2h),1.60/1.48(d d,4h),1.44(d,2h),1.44(s,2h),1.40(d,4h),1.23(s,12h),0.97(s,9h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm146.9,144.2,133.8,130.2,128.3,125.7,104.6,83.0,72.5,64.4,61.4,58.9,44.6,40.7,39.6,38.7,35.6,30.0,27.1,25.2,19.3,12.1；hrms-esi(m/z):[m h] c
39h56
bn2o4si的计算值:655.4102实测值:655.4108。
[0855]
制备例10:3-溴-6-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-l)丙基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[0856]
步骤a:6-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-溴-吡啶-2-甲酸甲酯
[0857]
向6-氨基-3-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(25.0g,108.2mmol)和dmap(1.3g,0.1eq)的dcm(541ml)溶液中于0℃加入boc2o(59.0g,2.5eq)并将反应混合物搅拌2.5小时。加入饱和nahco3溶液并用dcm萃取后，将合并的有机相干燥并浓缩得到所需产物(45.0g,72.3％)。lc/ms(c
17h23
brn2o6na)453[m na]

。
[0858]
步骤b:3-溴-6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
[0859]
向步骤a的产物(42.7g,74.34mmol)的dcm(370ml)溶液中于0℃加入tfa(17.1ml,3eq)并将反应混合物搅拌18小时。用饱和nahco3溶液和盐水洗涤后，将合并的有机相干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和etoac作为洗脱剂)得到所需产物(28.3g,115.2％)。
[0860]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 10.29(s,1h),8.11(d,1h),7.88(d,1h),3.87(s,3h),1.46(s,9h)
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 165.6,153.1,151.8/148.3,143.5,116.3,
基]吡啶-2-甲酸甲酯
[0885]
采用buchwald通用方法i在130℃下反应1小时，原料使用3.7g步骤c的产物(5.78mmol)和1.74g 1,3-苯并噻唑-2-胺(2eq)，得到3.1g所需产物(72％收率)。
[0886]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.96(d,1h),7.82(br.,1h),7.70(d,1h),7.50(br.,1h),7.38(s,1h),7.35(t,1h),7.17(t,1h),4.46(br.,1h),4.00(t,2h),3.88(s,2h),3.70(s,3h),3.40(brt.,2h),3.35(t,2h),2.86(t,2h),2.32(s,3h),2.16(s,3h),2.03-1.94(m,2h),1.42-0.96(m,12h),0.87(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 139.8,137.5,126.4,122.4,122.1,119.0,62.1,61.5,59.0,52.6,45.4,30.2,24.3,21.7,12.6,10.9；hrms-esi(m/z):[m h] c
41h49
n8o4s的计算值:749.3597；实测值:749.3595。
[0887]
步骤e:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯
[0888]
向步骤d的产物(3.85g,5.14mmol)和三乙胺(2.15ml,3eq)的dcm(50ml)溶液中加入对甲苯基磺酰基4-甲基苯磺酸酯(2.51g,1.5eq)并将反应混合物搅拌1小时。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和etoac作为洗脱剂)得到所需产物(3.2g,69％)。
[0889]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.96(d,1h),7.81(br.,1h),7.77(d,2h),7.70(d,1h),7.50(br.,1h),7.46(d,2h),7.39(s,1h),7.35(t,1h),7.17(t,1h),4.06(t,2h),4.00(t,2h),3.85(s,2h),3.69(s,3h),3.49(t,2h),2.86(t,2h),2.40(s,3h),2.32(s,3h),2.15(s,3h),1.99(m,2h),1.32-0.93(m,12h),0.84(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 139.8,137.6,130.6,128.1,126.4,122.4,122.1,119,71.5,58.8,58.4,52.6,45.4,30.1,24.3,21.7,21.6,12.6,10.9；hrms-esi(m/z):[m h] c
48h55
n8o6s2的计算值:903.3686实测值:903.3685。
[0890]
制备例13:(4-甲氧基苯基)甲基6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[3-(对甲苯基磺酰氧基)丙基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸酯
[0891]
步骤a:(4-甲氧基苯基)甲基3-[1-[[3-[3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基氨基]吡啶-2-甲酸酯
[0892]
将制备例11的产物(3.67g,6.79mmol)、制备例8的产物(5.09g,1.1eq)、pd(ataphos)2cl2(301mg,0.1eq)和cs2co3(6.64g,3eq)在1,4-二恶烷(41ml)和h2o(6.8ml)中的混合物于80℃搅拌18小时。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和etoac作为洗脱剂)得到所需产物(4.43g,64％)。
[0893]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.62-7.38(m,10h),7.32(d,1h),7.26(s,1h),7.10(m,2h),6.98(t,1h),6.83(m,2h),6.63(d,1h),4.98(s,2h),3.74(s,2h),3.70(s,3h),3.58(t,2h),3.35(m,2h),2.84(m,2h),2.34(s,3h),2.02(s,3h),1.77(m,2h),1.43(m,2h),1.18-0.85(m,12h),1.09(t,2h),0.97(s,9h),0.77(s,6h)；hrms-esi(m/z):[m h] c
58h71
cl2n6o4si的计算值:1013.4683；实测值:1013.4683；
[0894]
步骤b:(4-甲氧基苯基)甲基3-[1-[[3-[3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶
并[2,3-c]哒嗪-8-基)吡啶-2-甲酸酯
[0895]
将步骤a的产物(4.43g,4.37mmol)、cs2co3(2.84g,2eq)、dipea(1.5ml,2eq)和pd(ataphos)2cl2(193mg,0.1eq)在1,4-二恶烷(22ml)中的混合物于110℃搅拌18小时。用水淬灭反应并用etoac萃取后，将合并的有机相干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶，dcm和etoac作为洗脱剂)得到所需产物(2.83g,66％)。
[0896]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.84(d,1h),7.68(d,1h),7.59(d,4h),7.44(t,2h),7.42(t,4h),7.38(s,1h),7.14(d,2h),6.87(d,2h),5.07(s,2h),3.96(t,2h),3.78(s,2h),3.71(s,3h),3.59(t,2h),2.86(t,2h),2.29(s,3h),2.08(s,3h),1.97(qn,2h),1.43(qn,2h),1.12(s,4h),1.10(s,2h),1.09(t,2h),0.97(s,9h),0.95(s,2h),0.94/0.91(d d,4h),0.78(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 166.9,159.6,156.3,153.6,150.8,147.7,140.1,137.5,137.3,136.0,135.5,133.8,130.3,130.1,129.1,128.3,127.6,123.1,120.5,115.5,114.3,66.8,64.8,64.8,59.6,55.6,50.5,48.1,46.4,46.0,44.2,39.3,38.1,31.7,30.6,27.2,26.1,24.6,21.0,19.3,15.5,10.9；
[0897]
hrms-esi(m/z):[m h] c
58h70
cln6o4si的计算值:977.4916；实测值:977.4915。
[0898]
步骤c:(4-甲氧基苯基)甲基6-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-3-[1-[[3-(3-羟基丙基)-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸酯
[0899]
向步骤b的产物(2.83g,2.89mmol)的thf(95ml)溶液中于0℃加入1m tbaf的thf溶液(3.2ml,1.1eq)并将反应混合物搅拌2小时。用饱和nh4cl溶液淬灭反应并用etoac萃取后，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶，dcm和meoh作为洗脱剂)得到所需产物(2.21g,103％)。
[0900]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.85(d,1h),7.70(d,1h),7.39(s,1h),7.17(d,2h),6.90(d,2h),5.09(s,2h),4.34(t,1h),3.96(t,2h),3.79(s,2h),3.74(s,3h),3.32(q,2h),2.86(t,2h),2.29(s,3h),2.09(s,3h),1.98(qn,2h),1.34(qn,2h),1.13(s,2h),1.13(s,4h),1.06(t,2h),0.99/0.95(d d,4h),0.97(s,2h),0.78(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm166.9,159.7,156.4,153.6,150.8,147.7,140.2,137.5,137.3,136.0,130.2,129.1,127.6,123.1,120.4,115.5,114.3,66.8,66.8,62.1,59.7,55.6,50.6,48.2,46.5,46.0,44.3,39.7,38.1,31.8,30.6,26.5,24.6,21.0,15.5,10.9；hrms-esi(m/z):[m h] c
42h52
cln6o4的计算值:739.3739；实测值:739.3739。
[0901]
步骤d:(4-甲氧基苯基)甲基6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-(3-羟基丙基)-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸酯
[0902]
将步骤c的产物(1.71g,2.31mmol)、1,3-苯并噻唑-2-胺(695mg,2eq)、pd2dba3(212mg,0.1eq)、xantphos(268mg,0.2eq)和dipea(1.2ml,3eq)在环己醇(14ml)中的混合物于130℃搅拌1小时。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷、dcm和mecn作为洗脱剂)得到所需产物(1.25g,63％)。
[0903]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 12.08/10.87(brs/brs,1h),7.95(d,1h),7.81(br,1h),7.68(d,1h),7.50(br,1h),7.39(s,1h),7.35(t,1h),7.18(d,2h),7.17(t,1h),6.90(d,2h),5.10(s,2h),4.34(t,1h),3.99(t,2h),3.79(s,2h),3.74(s,3h),3.33(q,2h),
2.85(t,2h),2.32(s,3h),2.11(s,3h),1.98(qn,2h),1.34(qn,2h),1.14(s,4h),1.14(s,2h),1.07(t,2h),1.00/0.95(d d,2h),0.99/0.95(d d,4h),0.79(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 140.0,137.6,130.2,126.4,122.4,122.0,119.0,114.3,66.7,62.1,59.6,55.6,50.6,48.2,46.5,45.4,44.3,39.7,30.6,26.5,24.3,21.7,12.6,11.0；hrms-esi(m/z):[m h] c
49h57
n8o4s的计算值:853.4223；实测值:853.4229。
[0904]
步骤e:(4-甲氧基苯基)甲基6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[3-(对甲苯基磺酰氧基)丙基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸酯
[0905]
向步骤d的产物(1.25g,1.47mmol)和三乙胺(0.61ml,3eq)的dcm(15ml)溶液中加入对甲苯基磺酰基4-甲基苯磺酸酯(717mg,1.5eq)并将反应混合物搅拌1小时。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和etoac作为洗脱剂)得到800mg(54％)所需产物。
[0906]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.95(d,1h),7.88(brs,1h),7.77(m,2h),7.68(d,1h),7.62(brs,1h),7.47(m,2h),7.39(s,1h),7.35(brs,1h),7.17(brs,1h),7.10(m,2h),6.90(m,2h),5.09(s,2h),4.00(m,2h),3.98(t,2h),3.77(s,2h),3.74(s,3h),2.85(t,2h),2.40(s,3h),2.32(s,3h),2.09(s,3h),1.98(m,2h),1.45(m,2h),1.17-0.8(m,12h),0.98(m,2h),0.77(s,6h)；hrms-esi(m/z):[m h] c
56h63
n8o6s2的计算值:1007.4312；实测值:1007.4318。
[0907]
制备例14:(4-甲氧基苯基)甲基6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[5-甲基-1-[[3-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸酯
[0908]
步骤a:(4-甲氧基苯基)甲基3-[1-[[3-[2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基氨基]吡啶-2-甲酸酯
[0909]
将制备例11的产物(3.67g,6.79mmol)、制备例9的产物(4.89g,1.1eq)、pd(ataphos)2cl2(301mg,0.1eq)和cs2co3(6.64g,3eq)在1,4-二恶烷(41ml)和h2o(6.8ml)中的混合物于80℃搅拌12小时。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和etoac作为洗脱剂)得到所需产物(3.0g,45％)。
[0910]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.69-7.37(m,10h),7.31(d,1h),7.24(s,1h),7.12(m,2h),6.98(t,1h),6.83(m,2h),6.62(d,1h),4.99(s,2h),3.76(s,2h),3.70(s,3h),3.66(t,2h),3.45(t,2h),3.35(m,2h),2.85(m,2h),2.34(s,3h),2.12(m,2h),2.02(s,3h),1.77(m,2h),1.65-1.33(m,12h),0.97(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h] c
55h65
cl2n6o5si的计算值:987.4163；实测值:987.4158。
[0911]
步骤b:(4-甲氧基苯基)甲基3-[1-[[3-[2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)吡啶-2-甲酸酯
[0912]
将步骤a的产物(3.00g,3.00mmol)、cs2co3(1.95g,2eq)、dipea(1.0ml,2eq)和pd(ataphos)2cl2(212mg,0.1eq)在1,4-二恶烷(15ml)中的混合物于110℃搅拌18小时。通过柱色谱纯化(硅胶，dcm和meoh作为洗脱剂)得到所需产物(1.74g,60％)。
[0913]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.84(d,1h),7.68(d,1h),7.68-7.37(m,10h),
7.36(s,1h),7.16(m,2h),6.87(m,2h),5.08(s,2h),3.96(m,2h),3.81(s,2h),3.72(s,3h),3.67(t,2h),3.46(t,2h),2.87(t,2h),2.29(s,3h),2.13(m,2h),2.09(s,3h),1.98(m,2h),1.65-1.37(m,12h),0.97(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h] c
55h64
cln6o5si的计算值:951.4396；实测值:951.4397。
[0914]
步骤c:(4-甲氧基苯基)甲基6-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-3-[1-[[3-(2-羟基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸酯
[0915]
向步骤b的产物(1.73g,1.82mmol)的thf(20ml)溶液中于0℃加入1m tbaf的thf溶液(2.0ml,1.1eq)并将反应混合物搅拌2小时。通过柱色谱纯化(硅胶，dcm和meoh作为洗脱剂)得到所需产物(1.06g,82％)。
[0916]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.85(d,1h),7.71(d,1h),7.36(s,1h),7.19(m,2h),6.90(m,2h),5.10(s,2h),4.47(t,1h),3.96(m,2h),3.81(s,2h),3.75(s,3h),3.40(m,2h),3.34(t,2h),2.87(t,2h),2.29(s,3h),2.14(m,2h),2.10(s,3h),1.98(m,2h),1.67-1.36(m,12h)；hrms-esi(m/z):[m h] c
39h46
cln6o5的计算值:713.3218；实测值:713.3217。
[0917]
步骤d:(4-甲氧基苯基)甲基6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-(2-羟基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸酯
[0918]
将步骤c的产物(1.00g,1.40mmol)、1,3-苯并噻唑-2-胺(421mg,2eq)、pd2dba3(128mg,0.1eq)、xantphos(162mg,0.2eq)和dipea(0.72ml,3eq)在环己醇(10ml)中的混合物于130℃搅拌1小时。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷，然后是dcm和meoh作为洗脱剂)得到所需产物(600mg,53％)。
[0919]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 12.18/10.84(brs/brs,1h),7.94(d,1h),7.83(br,1h),7.69(d,1h),7.57(br,1h),7.36(s,1h),7.35(brt,1h),7.20(d,2h),7.17(brt,1h),6.91(d,2h),5.11(s,2h),4.47(brt,1h),4.00(t,2h),3.81(s,2h),3.75(s,3h),3.41(brq,2h),3.35(t,2h),2.85(t,2h),2.32(s,3h),2.14(m,2h),2.12(s,3h),1.99(qn,2h),1.62/1.53(d d,4h),1.53(s,2h),1.49/1.44(d d,2h),1.44(s,4h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 139.9,137.6,130.1,126.4,122.4,122.0,118.9,114.2,66.7,61.9,61.5,59.5,55.6,45.4,44.7,40.8,39.5,35.6,30.1,24.3,21.7,12.6,10.8；hrms-esi(m/z):[m h] c
46h51
n8o5s的计算值:827.3703；实测值:827.3709。
[0920]
步骤e:(4-甲氧基苯基)甲基6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[5-甲基-1-[[3-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸酯
[0921]
向步骤d的产物(600mg,0.726mmol)和n,n-二乙基乙胺(0.31ml,3eq)的二氯甲烷(7ml)溶液中加入对甲苯基磺酰基4-甲基苯磺酸酯(357mg,1.5eq)并将反应混合物搅拌18小时。通过快速色谱纯化(硅胶，使用dcm和meoh作为洗脱剂)得到354mg(50％)所需产物。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 12.22/10.85(brs/brs,1h),7.94(d,1h),7.81(br,1h),7.77(d,2h),7.70(d,1h),7.52(br,1h),7.45(d,2h),7.37(s,1h),7.35(t,1h),7.19(d,2h),7.17(t,1h),6.89(d,2h),5.10(s,2h),4.05(t,2h),4.00(t,2h),3.79(s,2h),3.74(s,3h),3.49(t,2h),2.86(t,2h),2.40(s,3h),2.32(s,3h),2.11(m,2h),2.11(s,3h),1.99(qn,2h),1.55-1.36(m,12h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 139.9,137.6,130.5,130.3,
128.1,126.4,122.4,122.0,118.9,114.2,71.4,66.8,59.4,58.2,55.6,45.4,30.0,24.2,21.6,21.6,12.6,10.9；hrms-esi(m/z):[m h] c
53h57
n8o7s2的计算值:981.3792；实测值:981.3795。
[0922]
制备例15:2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸乙酯
[0923]
步骤a:2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸
[0924]
将制备例3a的产物(35.39g,81.52mmol)和lioh
×
h2o(4eq)在1,4-二恶烷(408ml)和水(82ml)中的混合物于60℃搅拌1小时。用1m hcl溶液淬灭反应并用etoac萃取后，将合并的有机相干燥，浓缩并通过快速色谱纯化(硅胶，使用dcm和meoh作为洗脱剂)得到所需产物(27.7g,81％)。
[0925]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.56(dd,1h),7.43(brd.,1h),6.96(t,1h),4.18(t,2h),4.05(t,2h),3.28(t,2h),2.84(t,2h),2.29(s,3h),2.07(m,2h),1.97(m,2h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 166.4,154.8,152.1,151.8,151.1,147.1,143.9,135.7,134.0,133.8,129.0,124.9,117.6,82.3,68.8,46.3,31.0,24.0,22.5,19.8,15.7；hrms-esi(m/z):[m h] c
21h20
clfin4o3s的计算值:588.9973；实测值:588.9969。
[0926]
步骤b:2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸乙酯
[0927]
向步骤a的产物(27.7g,65.9mmol)、乙醇(2eq)和pph3(2eq)在甲苯(660ml)和thf(20ml)中的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2eq)并将反应液于50℃搅拌1小时。通过快速色谱纯化(硅胶，使用庚烷和etoac作为洗脱剂)得到所需产物(23.65g,66.4％)。
[0928]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.59(dd,1h),7.44(dm,1h),6.98(t,1h),4.29(m,2h),4.25(q,2h),4.08(t,2h),3.24(t,2h),2.89(t,2h),2.32(s,3h),2.09(m,2h),2.04(m,2h),1.28(t,3h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 162.6,155.4,152.2,151.7,151.3,147.0,134.0,124.9,117.6,82.4,68.3,60.7,46.3,30.8,24.1,23.1,19.7,15.7,14.6；hrms-esi(m/z):[m h]
c23h24
clfin4o3s的计算值:617.0286，实测值:617.0282。
[0929]
实施例1:2-{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[0930][0931]
步骤a:2-(6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0932]
向苯甲酰基异硫氰酸酯(380μl,2.83mmol,1.2eq)的丙酮(10ml)溶液中加入6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(500mg,2.36mmol,1eq)并将混合物加热回流1小时。将混合物倒在冰水上并将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥得到浅黄色固体。将该固体加入到1n氢氧化钠水溶液
(10ml)中并将悬浮液于80℃加热30分钟，冷却至室温并倒在冷的1n盐酸水溶液上。将ph用饱和碳酸钠水溶液调节至ph 8，过滤收集固体并用水洗涤得到黄色固体。将该固体和溴丙酮酸乙酯(296μl,2.36mmol,1eq)的乙醇(10ml)悬浮液加热回流2小时。将混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水相用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(50ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(232mg,0.63mmol,27％)。
[0933]
lc/ms(c
15h15
brn2o2s)367[m h]

；rt 1.42(lcms-v-b1)
[0934]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.99(d,1h),7.87(s,1h),7.53-7.48(m,1h),7.44-7.38(m,1h),4.27(q,2h),3.83(t,2h),2.83-2.73(m,2h),2.00-1.90(m,2h),1.29(t,3h)。
[0935]
步骤b:2-{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0936]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤a的产物(93.8mg,0.26mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(46.0mg,0.31mmol,1.2eq)、碳酸铯(166mg,0.51mmol,2eq)和1,4-二恶烷(4ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后加入brettphos(13.7mg,0.03mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(23.4mg,0.03mmol,0.1eq)并在微波照射下于120℃加热2小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机萃取液用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-20％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(85.1mg,0.19mmol,76％)。
[0937]
lc/ms(c
22h20
n4o2s2)437[m h]

；rt 1.40(lcms-v-b1)
[0938]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(d,1h),7.83-7.78(m,1h),7.69-7.65(m,1h),7.63-7.57(m,2h),7.36-7.29(m,1h),7.18-7.13(m,1h),7.03-6.98(m,1h),4.28(q,j＝7.08hz,2h),3.92-3.84(m,2h),2.80(t,j＝6.30hz,2h),2.00-1.89(m,2h),1.30(t,j＝7.09hz,2h)。
[0939]
步骤c:2-{6-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[0940]
向步骤b的产物(85.1mg,0.19mmol,1eq)的四氢呋喃(2ml)和甲醇(1ml)溶液中加入1n氢氧化钠水溶液(0.39ml,0.39mmol,2eq)并将混合物于50℃加热3小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(50ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-6％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到产物，将其进一步通过制备型hplc(hplc-v-a2)纯化得到奶油色固体状所需产物(1.2mg,1.5％)。
[0941]
hrms-esi(m/z)[m h] c
20h17
n4o2s2的计算值:409.0793，实测值:409.0830
[0942]
实施例2:2-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1h-吲哚-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[0943][0944]
步骤a:2-(5-溴-1h-吲哚-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0945]
向冷却的5-溴吲哚(150mg,0.77mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散液；36.7mg,1.53mmol,2eq)并将混合物于0℃搅拌30分钟，然后加入2-氯-4-噻唑甲酸甲酯(272mg,1.53mmol,2eq)，然后升温至室温并搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(3x30ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-20％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(72.8mg,0.22mmol,28％)。
[0946]
lc/ms(c
13
h9brn2o2s)339[m h]

；rt 1.35(lcms-v-b1)
[0947]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.41-8.38(m,1h),8.37(s,1h),8.02(d,j＝3.5hz,1h),7.93(d,j＝2.0hz,1h),7.57(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),6.86(dd,j＝3.5,0.8hz,1h),3.89(s,3h)。
[0948]
步骤b:2-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1h-吲哚-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[0949]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤a的产物(72.8mg,0.22mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(38.9mg,0.26mmol,1.2eq)、碳酸铯(141mg,0.43mmol,2eq)和1,4-二恶烷(2ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后加入brettphos(11.6mg,0.02mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(19.8mg,0.02mmol,0.1eq)，然后在微波照射下于120℃加热2小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(30ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-20％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到浅黄色固体状所需产物(10.5mg,0.03mmol,12％)。
[0950]
lc/ms(c
20h14
n4o2s2)407[m h]

；rt 1.35(lcms-v-b1)
[0951]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.39(d,j＝8.9hz,1h),8.34(d,j＝4.4hz,1h),7.96(d,j＝3.6hz,1h),7.84-7.78(m,1h),7.67-7.57(m,2h),7.39-7.30(m,2h),7.20-7.12(m,1h),6.92(d,j＝3.7hz,1h),3.90(s,3h)。
[0952]
步骤c:2-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1h-吲哚-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[0953]
向步骤b的产物(10.5mg,0mol,1eq)的四氢呋喃(2ml)和甲醇(1ml)溶液中加入1n氢氧化钠水溶液(0.05ml,0.05mmol,2eq)并将混合物于50℃加热2小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，将合并的有机萃取液用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过制备型hplc纯化(hplc-v-a2)得到奶油色固体状所需产物(3.5mg,0.01mmol,35％)。
[0954]
hrms-esi(m/z)[m h] c
19h13
n4o2s2的计算值:393.0480，实测值:393.0503。
[0955]
实施例3:2-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-2,3-二氢-1h-吲哚-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[0956][0957]
步骤a:2-(5-溴-2,3-二氢-1h-吲哚-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0958]
向苯甲酰基异硫氰酸酯(0.33ml,2.42mmol,1.2eq)的丙酮(10ml)溶液中加入5-溴二氢吲哚(400mg,2.02mmol,1eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液倒在冰水上并将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥得到浅黄色固体。将固体加入到1n氢氧化钠水溶液(10ml)中并将悬浮液于80℃加热30分钟，冷却至室温并倒在冷的1n盐酸水溶液中。将ph用饱和碳酸钠水溶液调节至ph 8，过滤收集固体并用水洗涤得到黄色固体。将固体和溴丙酮酸乙酯(253μl,2.02mmol,1eq)的乙醇(10ml)悬浮液加热回流2小时，然后冷却至室温。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(50ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-20％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(377mg,1.07mmol,53％)。
[0959]
lc/ms(c
14h13
brn2o2s)353[m h]

；rt 1.39(lcms-v-b1)
[0960]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(d,j＝8.4hz,1h),7.92(s,1h),7.57-7.53(m,1h),7.47-7.44(m,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),4.08(t,2h),3.34-3.26(m,2h),1.31(t,3h)。
[0961]
步骤b:2-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-2,3-二氢-1h-吲哚-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0962]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤a的产物(100mg,0.28mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(51.0mg,0.34mmol,1.2eq)、碳酸铯(129mg,0.4mmol,2eq)和1,4-二恶烷(2ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后加入brettphos(10.6mg,0.02mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18.2mg,0.02mmol,0.1eq)，然后在微波照射下于120℃加热1小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(50ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色树胶状所需产物(29.8mg,0.07mmol,36％)。
[0963]
lc/ms(c
21h18
n4o2s2)423[m h]

；rt 1.38(lcms-v-b1)
[0964]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01(d,1h),7.87(s,1h),7.83-7.78(m,1h),7.61-7.57(m,1h),7.45(s,1h),7.33-7.28(m,1h),7.18-7.10(m,1h),7.00(td,j＝1.24,7.55hz,1h),4.31(q,j＝7.12hz,2h),4.13-4.06(m,2h),3.43-3.34(m,2h),1.33(t,j＝7.12hz,
3h)。
[0965]
步骤c:2-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-2,3-二氢-1h-吲哚-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[0966]
向步骤b的产物(29.8mg,0.07mmol,1eq)的四氢呋喃(2ml)和甲醇(1ml)溶液中加入1n氢氧化钠水溶液(0.14ml,0.14mmol,2eq)并将混合物于50℃加热1小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，将合并的有机萃取液用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-15％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到产物，将其进一步通过制备型hplc(hplc-v-a2)纯化得到奶油色固体状所需产物(3.7mg,0.01mmol,13％)。
[0967]
hrms-esi(m/z)[m h] c
19h15
n4o2s2的计算值:395.0636，实测值:395.0659。
[0968]
实施例4:2-{7-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪-4-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[0969][0970]
步骤a:2-(7-溴-3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0971]
向苯甲酰基异硫氰酸酯(301μl,2.24mmol,1.2eq)的丙酮(10ml)溶液中加入7-溴-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪(400mg,1.87mmol,1eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液倒在冰水上并将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥得到浅黄色固体。将固体加入到1n氢氧化钠溶液中(10ml)并将悬浮液于80℃加热30分钟，冷却至室温并倒在冷的1n盐酸水溶液上。将ph用饱和碳酸钠水溶液调节至ph 8，过滤收集固体并用水洗涤得到黄色固体。将固体和溴丙酮酸乙酯(235μl,1.87mmol,1eq)的乙醇(10ml)悬浮液加热回流2小时，然后冷却至室温。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(50ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-20％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(264mg,0.71mmol,38％)。
[0972]
lc/ms(c
14h13
brn2o3s)369[m h]

；rt 1.36(lcms-v-b1)
[0973]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14(d,j＝8.76hz,1h),7.94(s,1h),7.26-7.11(m,2h),4.37-4.21(m,4h),4.07-3.99(m,2h),1.29(t,3h)。
[0974]
步骤b:2-{7-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪-4-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0975]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤a的产物(173mg,0.47mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(105mg,0.7mmol,1.5eq)、叔丁醇钾(105mg,0.94mmol,2eq)和1,4-二恶烷(5ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后加入brettphos(37.7mg,0.07mmol,0.15eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(42.9mg,0.05mmol,0.1eq)，然后在微波照射下于140℃加热1小时。将反应液
在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(50ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到浅黄色固体状所需产物(91.4mg,0.21mmol,45％)，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。
[0976]
lc/ms(c
21h18
n4o3s2)439[m h]

；rt 1.35(lcms-v-b1)
[0977]
步骤c:2-{7-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪-4-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[0978]
向步骤b的产物(91.4mg,0.21mmol,1eq)的四氢呋喃(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入1n氢氧化钠水溶液(0.42ml,0.42mmol,2eq)并将混合物于50℃加热2小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，将合并的有机萃取液用盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过制备型hplc纯化(hplc-v-a1)得到奶油色固体状所需产物(1.5mg,2％)。
[0979]
lc/ms(c
19h14
n4o3s2)411[m h]

；rt 1.18(lcms-v-b1)
[0980]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.51(s,1h),8.02(d,j＝8.9hz,1h),7.81(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.69-7.59(m,3h),7.33(td,j＝7.7,1.3hz,1h),7.24(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.16(td,j＝7.6,1.2hz,1h),4.30(t,j＝4.4hz,2h),4.03(t,j＝4.5hz,2h)。
[0981]
hrms-esi(m/z)[m h] c
19h15
n4o3s2的计算值:411.0586，实测值:411.0610。
[0982]
实施例5:6-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1h-吲哚-1-基}吡啶-2-甲酸
[0983][0984]
步骤a:6-(5-碘-1h-吲哚-1-基)吡啶-2-甲酸
[0985]
向搅拌中的5-碘吲哚(170mg,0.7mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)/二甲基甲酰胺(1ml)溶液中在20分钟内分批加入氢化钠(60％分散液；20.1mg,0.84mmol,1.2eq)，然后将混合物搅拌30分钟，然后加入6-氯吡啶甲酸乙酯(143mg,0.77mmol,1.1eq)并于70℃搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(3x30ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(38.3mg,0.11mmol,15％).
[0986]
lc/ms(c
14
h9in2o2)365[m h]

；rt 1.22(lcms-v-b1)
[0987]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.47(s,1h),8.64(d,j＝8.8hz,1h),8.20-8.17(m,1h),8.16-8.13(m,1h),8.08-8.02(m,2h),7.93(dd,j＝7.5,0.8hz,1h),7.59(dd,j＝1.8hz,1h),6.78(dd,j＝3.6,0.7hz,1h)。
[0988]
步骤b:6-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1h-吲哚-1-基}吡啶-2-甲酸
[0989]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤a的产物(38.3mg,0.11mmol,1eq)、2-氨基苯并
噻唑(19mg,0.13mmol,1.2eq)、叔丁醇钠(20.2mg,0.21mmol,2eq)和1,4-二恶烷(2ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后加入brettphos(5.65mg,0.01mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.63mg,0.01mmol,0.1eq)，然后在微波照射下于140℃加热4小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(50ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过制备型hplc纯化(hplc-v-a2)得到奶油色固体状所需产物(0.8mg,2％)。
[0990]
hrms-esi(m/z)[m h] c
21h15
n4o2s的计算值:387.0916，实测值:387.0943。
[0991]
实施例6:2-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[0992][0993]
步骤a:2-{5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0994]
向5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg,1.27mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)和二甲基甲酰胺(2ml)溶液中在20分钟内分批加入氢化钠(60％分散液；36.5mg,1.52mmol,1.2eq)并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(449mg,1.9mmol,1.5eq)。将混合物加热回流2小时，然后冷却至室温，将形成的沉淀物通过过滤收集并真空干燥得到奶油色固体状所需产物(300mg,0.85mmol,67％)。
[0995]
lc/ms(c
13h10
brn3o2s)352[m h]

；rt 1.41(lcms-v-b1)
[0996]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.61(d,j＝2.2hz,1h),8.48(d,j＝2.2hz,1h),8.38(s,1h),8.33(d,j＝3.9hz,1h),6.88(d,j＝3.8hz,1h),4.34(q,j＝7.1hz,2h),1.34(t,j＝7.1hz,3h)。
[0997]
步骤b:2-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[0998]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤a的产物(200mg,0.57mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(128mg,0.85mmol,1.5eq)、碳酸铯(370mg,1.14mmol,2eq)和1,4-二恶烷(3ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(52mg,0.06mmol,0.1eq)和xantphos(64.8mg,0.12mmol,0.2eq)，然后在微波照射下于120℃加热6小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(30ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色树胶状粗所需产物，其不经进一步纯化即可直接用于随后的步骤。
[0999]
lc/ms(c
20h15
n5o2s2)422[m h]

；rt 1.37(lcms-v-b1)
[1000]
步骤c:2-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1001]
向步骤b的产物(61.2mg,0.15mmol,1eq)的四氢呋喃(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入1n氢氧化钠水溶液(0.29ml,0.29mmol,2eq)并将混合物于50℃加热2小时。将反应液真空浓缩，将残余物悬浮于水中并用1n盐酸水溶液酸化至ph 6。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(50ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 5.5g redisep柱)，用5-95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(2.5mg,0.01mmol,4％)。
[1002]
hrms-esi(m/z)[m h] c
18h12
n5o2s2的计算值:394.0432，实测值:394.0459。
[1003]
实施例7:2-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1004][1005]
步骤a:2-{5-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1006]
向5-氯-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(300mg,1.97mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)和二甲基甲酰胺(2ml)溶液中在20分钟内分批加入氢化钠(60％分散液；56.6mg,2.36mmol,1.2eq)并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(696mg,2.95mmol,1.5eq)并加热回流2小时。将反应液冷却至室温，将形成沉淀物通过过滤收集并真空干燥得到浅棕色固体状所需产物(518mg,1.68mmol,86％)。
[1007]
lc/ms(c
13h10
cln3o2s)308[m h]

；rt 1.19(lcms-v-b1)
[1008]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.48(s,1h),8.39(s,1h),8.33(d,j＝3.5hz,1h),7.85(d,j＝0.9hz,1h),6.93(dd,j＝3.5,0.8hz,1h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)。
[1009]
步骤b:2-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1010]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤a的产物(300mg,0.97mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(220mg,1.46mmol,1.5eq)、碳酸铯(635mg,1.95mmol,2eq)和1,4-二恶烷(7ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(89.3mg,0.1mmol,0.1eq)和xantphos(113mg,0.19mmol,0.2eq)，然后在微波照射下于130℃加热8小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(30ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(17.3mg,0.04mmol,4％)。
[1011]
lc/ms(c
20h15
n5o2s2)422[m h]

；rt 1.34(lcms-v-b1)
[1012]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.52(s,1h),9.53(t,j＝0.9hz,1h),8.34(s,1h),8.22(d,j＝3.5hz,1h),7.87(d,1h),7.61(d,j＝8.1hz,1h),7.54-7.49(m,1h),7.40-7.27
(m,1h),7.21-7.14(m,1h),6.94(dd,j＝3.5,0.7hz,1h),4.40(q,j＝7.1hz,2h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)。
[1013]
步骤c:2-{5-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1014]
向步骤b的产物(17.3mg,0.04mmol,1eq)的四氢呋喃(3ml)和甲醇(1ml)溶液中加入1n氢氧化钠水溶液(0.08ml,0.08mmol,2eq)并将混合物于50℃加热2小时。将反应液真空浓缩，将残余物悬浮于水中并用1n盐酸水溶液酸化至ph 7。过滤收集固体，用甲醇洗涤，然后用乙醚洗涤并真空干燥得到奶油色固体状所需产物(9.1mg,0.02mmol,56％)。
[1015]
hrms-esi(m/z)[m h] c
18h12
n5o2s2的计算值:394.0432，实测值:394.0452。
[1016]
实施例8:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1017][1018]
步骤a:2-{3-氯-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1019]
向3-氯-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪(285mg,1.86mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)和二甲基甲酰胺(2ml)溶液中在20分钟内分批加入氢化钠(60％分散液；53.4mg,2.23mmol,1.2eq)，然后将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入2-氯噻唑-4-甲酸乙酯(533mg,2.78mmol,1.5eq)并加热回流2小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x40ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到桃红色固体状所需产物(388mg,1.26mmol,68％)。
[1020]
lc/ms(c
12
h9cln4o2s)309[m h]

；rt 1.14(lcms-v-b1)
[1021]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69(d,j＝3.8hz,1h),8.46(s,1h),8.30(s,1h),6.97(d,j＝3.8hz,1h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h)。
[1022]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1023]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤a的产物(388mg,1.26mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(283mg,1.89mmol,1.5eq)、碳酸铯(819mg,2.51mmol,2eq)和1,4-二恶烷(10ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(115mg,0.13mmol,0.1eq)和xantphos(145mg,0.25mmol,0.2eq)，然后在微波照射下于130℃加热6小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(30ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色固体状所需产物(112mg,0.27mmol,21％)。
[1024]
lc/ms(c
19h14
n6o2s2)423[m h]

；rt 1.29(lcms-v-b1)
[1025]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.84(s,1h),8.58(d,j＝3.9hz,1h),8.41(s,1h),7.95(d,j＝7.8hz,1h),7.91(s,1h),7.71-7.63(m,1h),7.40(ddd,j＝8.2,7.2,1.3hz,1h),7.24(td,j＝7.6,1.1hz,1h),6.99(d,j＝3.9hz,1h),4.36(q,j＝7.1hz,3h),1.35(t,j＝7.1hz,3h)。
[1026]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1027]
向步骤b的产物(112mg,0.27mmol,1eq)的四氢呋喃(5ml)和甲醇(1.5ml)溶液中加入1n氢氧化钠水溶液(0.53ml,0.53mmol,2eq)并将混合物于50℃加热2小时。将反应液真空浓缩，将残余物悬浮于水中并过滤收集固体。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 5.5g redisep柱)，用5-95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到浅黄色固体状所需产物(4.9mg,0.01mmol,5％)。
[1028]
hrms-esi(m/z)[m h] c
17h11
n6o2s2的计算值:395.0385，实测值:395.0406。
[1029]
实施例9:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[1030][1031]
步骤a:5-溴-2-乙酰氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1032]
向2-氨基-5-溴噻唑-4-甲酸乙酯(4g,15.9mmol,1eq)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入乙酸酐(1.65ml,17.5mmol,1.1eq)和4-二甲基氨基吡啶(2.24g,18.3mmol,1.15eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液冷却至室温，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将形成的固体用乙醚研磨，过滤并真空干燥得到灰白色固体状所需产物(4.15g,14.15mmol,89％)。
[1033]
lc/ms(c8h9brn2o3s)294[m h]

；rt 0.82(lcms-v-b1)
[1034]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.80(s,1h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),2.15(s,3h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[1035]
步骤b:2-乙酰氨基-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1036]
在氮气氛下将四(三苯基膦)钯(0)(813mg,0.7mmol,0.05eq)加入到步骤a的产物(4.13g,14.1mmol,1eq)、炔丙醇(1.64ml,28.2mmol,2eq)、三乙胺(5.87ml,42.2mmol,3eq)和碘化亚铜(i)(0.27g,1.41mmol,0.1eq)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中并将混合物于100℃加热3小时。将反应液真空浓缩并通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(3g,11.2mmol,79％)。
[1037]
lc/ms(c
11h12
n2o4s)269[m h]

；rt 0.63(lcms-v-b1)
[1038]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.80(s,1h),5.45(t,j＝6.0hz,1h),4.37(d,j＝6.0hz,2h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),2.16(s,3h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[1039]
步骤c:2-乙酰氨基-5-(3-羟基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1040]
在氮气氛下将乙酸乙酯(30ml)和甲醇(30ml)加入到含步骤b的产物(3g,11.2mmol,1eq)和水合氧化铂(iv)(508mg,2.23mmol,0.2eq)的烧瓶中。将该容器抽真空并用氮气回填(x3)，然后抽真空并置于氢气氛下在室温下摇晃24小时。将反应液用硅藻土过滤(10g)，用甲醇洗脱并真空除去溶剂。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色固体状所需产物(1.89g,6.94mmol,62％)。
[1041]
lc/ms(c
11h16
n2o4s)273[m h]

；rt 0.61(lcms-v-b1)
[1042]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.38(s,1h),4.54(t,j＝5.1hz,1h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.44(q,j＝6.1hz,2h),3.20-3.08(m,2h),2.12(s,3h),1.82-1.68(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)。
[1043]
步骤d:2-氨基-5-(3-羟基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1044]
向步骤c的产物(500mg,1.84mmol,1eq)的乙醇(15ml)溶液中加入盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；4.59ml,4m,18.4mmol,10eq)并将混合物于60℃加热过夜。将反应液冷却至室温然后真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(422mg,1.83mmol,100％)。
[1045]
lc/ms(c9h
14
n2o3s)231[m h]

；rt 0.50(lcms-v-b1)
[1046]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(br s,2h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),3.44(t,j＝6.3hz,2h),3.05-2.96(m,2h),1.76-1.64(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)。
[1047]
步骤e:2-溴-5-(3-羟基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1048]
将硝酸叔丁酯(0.26ml,2.2mmol,1.2eq)滴加到搅拌中的溴化铜(ii)(491mg,2.2mmol,1.2eq)的乙腈(6ml)溶液中并将混合物加热至60℃，然后缓慢加入步骤d的产物(422mg,1.83mmol,1eq)的乙腈(8ml)悬浮液。将混合物于60℃保持2小时，然后冷却至室温并通过加入2n氢氧化钠水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色油状所需产物(271mg,0.92mmol,50％)。lc/ms(c9h
12
brno3s)296[m h]

；rt 0.76(lcms-v-b1)
[1049]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.59(t,j＝5.1hz,1h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.44(td,j＝6.3,5.1hz,2h),3.24-3.15(m,2h),1.81-1.69(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[1050]
步骤f:2-溴-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1051]
将步骤e的产物(271mg,0.92mmol,1eq)、2-氟苯酚(0.12ml,1.38mmol,1.5eq)和三苯基膦(362mg,1.38mmol,1.5eq)的四氢呋喃(10ml)溶液在冰浴中冷却，然后缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.27ml,1.38mmol,1.5eq)并将混合物于0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色油状所需产物(302mg,0.78mmol,85％)。
[1052]
lc/ms(c
15h15
brfno3s)390[m h]

；rt 1.23(lcms-v-b1)
[1053]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.26-7.07(m,3h),7.01-6.88(m,1h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),4.09(t,j＝6.1hz,2h),3.39-3.29(m,2h),2.16-2.03(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。
[1054]
步骤g:2-{3-氯-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1055]
向搅拌中的3-氯-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪(179mg,1.17mmol,1.5eq)的1,4-二恶烷(10ml)和二甲基甲酰胺(3ml)溶液中在20分钟内分批加入氢化钠(60％分散液；22.4mg,0.93mmol,1.2eq)并将混合物搅拌30分钟，然后加入步骤f的产物(302mg,0.78mmol,1eq)，在室温下搅拌2小时并在回流下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x30ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到浅黄色固体状所需产物(122mg,0.27mmol,34％)。
[1056]
lc/ms(c
21h18
clfn4o3s)461[m h]

；rt 1.41(lcms-v-b1)
[1057]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63(d,j＝3.8hz,1h),8.28(s,1h),7.26-7.07(m,3h),6.99-6.87(m,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),4.15(t,j＝6.1hz,2h),3.48-3.37(m,2h),2.28-2.14(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1058]
步骤h:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1059]
向微波小瓶中加入步骤g的产物(122mg,0.27mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(59.7mg,0.4mmol,1.5eq)、碳酸铯(173mg,0.53mmol,2eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24.3mg,0.03mmol,0.1eq)、xantphos(15.3mg,0.03mmol,0.1eq)和1,4-二恶烷(7.5ml)并将混合物在微波照射下于120℃加热6小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水相用乙酸乙酯萃取(3x40ml)，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(42.8mg,0.07mmol,28％)。
[1060]
lc/ms(c
28h23
fn6o3s2)575[m h]

；rt 1.47(lcms-v-b1)
[1061]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.80(br s,1h),8.53(d,j＝3.8hz,1h),7.95(d,j＝7.7hz,1h),7.88(s,1h),7.69-7.63(m,1h),7.40(ddd,j＝8.2,7.3,1.3hz,1h),7.26-7.16(m,3h),7.15-7.11(m,1h),6.98-6.91(m,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),4.17(t,j＝6.1hz,2h),3.48-3.39(m,2h),2.28-2.17(m,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)。
[1062]
步骤i:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-5-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[1063]
向步骤h的产物(42.8mg,0.07mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中加入1.25m氢氧化锂水溶液(0.12ml,0.15mmol,2eq)并将混合物加热回流2小时。将反应液真空浓缩并通过制备型hplc纯化(hplc-v-a2)得到黄色固体状所需产物(2.3mg,6％)。
[1064]
hrms-esi(m/z)[m h] c
26h20
fn6o3s2的计算值:547.1022，实测值:547.1010。
[1065]
实施例10:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1066][1067]
步骤a:3-氯-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-甲酸叔丁酯
[1068]
向n-(丁-3-炔-1-基)-6-氯-1,2,4,5-四嗪-3-胺(381mg,2.08mmol,1eq)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.36g,6.23mmol,3eq)和4-二甲基氨基吡啶(12.7mg,0.1mmol,0.05eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到红色固体状所需产物(89mg,0.35mmol,17％)。
[1069]
lc/ms(c
11h14
cln3o2)256[m h]

；rt 2.06(lcms-v-c)
[1070]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.62(t,j＝1.6hz,1h),3.97(dd,j＝8.9,7.9hz,2h),3.10(ddd,j＝9.4,7.8,1.6hz,2h),1.51(s,9h)。
[1071]
步骤b:3-氯-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪
[1072]
向步骤a的产物(89mg,0.35mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(1.5ml)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液真空浓缩，然后上样至用甲醇洗涤过的scx短柱(5g)，用甲醇洗涤，然后用1.4n甲醇氨洗脱得到米色固体状所需产物(51mg,0.33mmol,94％)。
[1073]
lc/ms(c6h6cln3)156[m h]

；rt 0.37(lcms-v-c)
[1074]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.27(br s,1h),7.24-7.20(m,1h),3.55(td,j＝8.2,1.1hz,2h),3.06(ddd,j＝9.7,7.8,1.7hz,1h)。
[1075]
步骤c:2-{3-氯-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1076]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤b的产物(51mg,0.33mmol,1eq)、2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(92.9mg,0.39mmol,1.2eq)、反式-n,n'-二甲基环己烷-1,2-二胺(10.3μl,0.07mmol,0.2eq)、碘化亚铜(i)(6.24mg,0.03mmol,0.1eq)、磷酸三钾(139mg,0.66mmol,2eq)和1,4-二恶烷(3ml)，将该容器抽真空并用氮气冲洗，然后在微波照射下于150℃加热1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-3％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到米色固体状粗所需产物(19mg,0.06mmol,19％)，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。
[1077]
lc/ms(c
12h11
cln4o2s)311[m h]

；rt 2.24(lcms-v-c)
[1078]
步骤d:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1079]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤c的产物(19mg,0.06mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(13.8mg,0.09mmol,1.5eq)、xantphos(7.08mg,0.01mmol,0.2eq)、碳酸铯(39.8mg,0.12mmol,2eq)和1,4-二恶烷(3ml)，将该容器抽真空并用氮气冲洗，然后加入三(二亚苄基
丙酮)二钯(0)(5.6mg,0.01mmol,0.1eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于150℃加热1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色固体状所需产物(9mg,0.02mmol,35％)。
[1080]
lc/ms(c
19h16
n6o2s2)425[m h]

；rt 2.53(lcms-v-c)
[1081]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95-7.89(m,1h),7.69-7.58(m,2h),7.41-7.35(m,1h),7.33-7.29(m,1h),7.25-7.15(m,1h),4.40-4.26(m,4h),1.33(t,3h)。
[1082]
步骤e:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1083]
向步骤d的产物(9mg,0.02mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(3.56mg,0.08mmol,4eq)并将混合物加热回流6小时。将反应液真空浓缩，然后溶于甲醇并上样至用甲醇洗涤过的pe-ax短柱(5g)，用甲醇洗涤，用10:1二氯甲烷/甲酸洗脱并真空浓缩。将粗产物用二氯甲烷研磨，过滤并真空干燥得到米色固体状所需产物(2.42mg,0.01mmol,29％)，为甲酸盐形式。
[1084]
hrms-esi(m/z)[m h] c
17h13
n6o2s2的计算值:397.0541，实测值:397.0529。
[1085]
实施例11:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1086][1087]
步骤a:3-氯-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪
[1088]
向3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(600mg,3.97mmol,1eq)的四氢呋喃(16ml)溶液中加入戊-3-炔-1-胺盐酸盐(475mg,3.97mmol,1eq)和三乙胺(553μl,3.97mmol,1eq)并将混合物在密封试管中于110℃加热8小时。将反应液用甲醇稀释，通过硅藻土垫过滤并将滤液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(96mg,0.57mmol,14％)。
[1089]
lc/ms(c7h8cln3)170[m h]

；rt 0.54(lcms-v-c)
[1090]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.12(s,1h),3.56(td,j＝8.4,1.2hz,2h),3.04(ddd,j＝9.2,7.9,1.3hz,2h),2.13(d,j＝1.3hz,3h)。
[1091]
步骤b:2-{3-氯-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1092]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤a的产物(96mg,0.57mmol,1eq)、2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(187mg,0.79mmol,1.4eq)、反式-n,n'-二甲基环己烷-1,2-二胺(17.9μl,
0.11mmol,0.2eq)、碘化亚铜(i)(10.8mg,0.06mmol,0.1eq)、磷酸三钾(240mg,1.13mmol,2eq)和1,4-二恶烷(8ml)，将该容器抽真空并用氮气冲洗，然后在微波照射下于150℃加热1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(18mg,0.06mmol,10％)。
[1093]
lc/ms(c
13h13
cln4o2s)325[m h]

；rt 2.32(lcms-v-c)
[1094]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.11(s,1h),4.41(dd,j＝8.8,7.6hz,2h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),3.34-3.27(m,2h),2.29(d,j＝1.2hz,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[1095]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1096]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤b的产物(27mg,0.08mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(18.7mg,0.12mmol,1.5eq)、xantphos(9.62mg,0.02mmol,0.2eq)、碳酸铯(54.2mg,0.17mmol,2eq)和1,4-二恶烷(4ml)，将该容器抽真空并用氮气冲洗，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.61mg,0.01mmol,0.1eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于150℃加热1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(15mg,0.03mmol,41％)。
[1097]
lc/ms(c
20h18
n6o2s2)439[m h]

；rt 2.67(lcms-v-c)
[1098]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.06(s,1h),7.88(s,1h),7.53(br s,1h),7.38(t,j＝7.5hz,1h),7.20(t,j＝7.6hz,1h),4.38(t,j＝8.0hz,2h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.32-3.21(m,2h),2.33(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1099]
步骤d:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1100]
向步骤c的产物(15mg,0.03mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(5.74mg,0.14mmol,4eq)并将混合物加热回流3小时。将反应液真空浓缩，溶于甲醇，上样至用甲醇洗涤过的pe-ax短柱(5g)，用甲醇洗涤，用9:1二氯甲烷/甲酸洗脱并真空浓缩。将残余物用二氯甲烷研磨，过滤并真空干燥得到奶油色固体状所需产物(9.03mg,0.02mmol,64％)。
[1101]
hrms-esi(m/z)[m h] c
18h15
n6o2s2的计算值:411.0698，实测值:411.0701。
[1102]
实施例12:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1103]
[1104]
步骤a:甲磺酸戊-4-炔-1-基酯
[1105]
向4-戊炔-1-醇(3.32ml,35.7mmol,1eq)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入三乙胺(6.45ml,46.4mmol,1.3eq)并将混合物冷却至0℃，然后滴加甲磺酰氯(3.31ml,42.8mmol,1.2eq)并在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配并将有机相依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到琥珀色油状的所需产物(5.8g,35.8mmol,100％)。
[1106]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.26(t,j＝6.2hz,2h),3.19(s,3h),2.88(t,j＝2.7hz,1h),2.29(td,j＝7.1,2.7hz,2h),1.91-1.80(m,2h)。
[1107]
步骤b:5-叠氮基戊-1-炔
[1108]
向步骤a的产物(5.8g,35.8mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入叠氮化钠(5.81g,89.4mmol,2.5eq)并将混合物于70℃加热3小时。将反应液用水稀释，将水相用乙醚萃取(x3)，将合并的有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到黄色油状所需产物(5.65g,51.8mmol,》100％)。
[1109]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ3.42(t,j＝6.7hz,2h),2.85(t,j＝2.7hz,1h),2.25(td,j＝7.0,2.7hz,2h),1.75-1.64(m,2h)。
[1110]
步骤c:戊-4-炔-1-胺
[1111]
向冷却至0℃的步骤b的产物(3.9g,35.7mmol,1eq)的乙醚(40ml)溶液中加入三苯基膦(14.1g,53.6mmol,1.5eq)并将反应液于0℃搅拌6小时。通过加入水(5ml)淬灭反应并在室温下搅拌过夜。将混合物倒在4n盐酸水溶液(300ml)上并用乙醚萃取(x3)。将水相用分批加入的氢氧化钠碱化并进一步用乙醚萃取(x2)。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到黄色油状所需产物(1.51g,18.16mmol,51％)。
[1112]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ2.73(t,1h),2.58(t,j＝6.7hz,2h),2.19(td,j＝7.2,2.7hz,2h),1.55-1.44(m,2h)。
[1113]
步骤d:2-[(戊-4-炔-1-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1114]
向2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(750mg,3.18mmol,1eq)的乙腈(15ml)溶液中加入步骤c的产物(396mg,4.77mmol,1.5eq)和三乙胺(0.66ml,4.77mmol,1.5eq)并将混合物在微波照射下于150℃加热10小时。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(mgso4)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色固体状所需产物(263mg,1.1mmol,35％)。
[1115]
lc/ms(c
11h14
n2o2s)239[m h]

；rt 2.20(lcms-v-c)
[1116]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(t,j＝5.4hz,1h),7.51(s,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),3.28(td,j＝6.9,5.4hz,2h),2.82(t,j＝2.6hz,1h),2.25(td,j＝7.1,2.7hz,2h),1.73(p,j＝7.0hz,2h),1.26(t,j＝7.1hz,3h)。
[1117]
步骤e:2-{3-氯-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1118]
向3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(103mg,0.68mmol,1eq)的四氢呋喃(12ml)溶液中加入步骤d的产物(163mg,0.68mmol,1eq)并将混合物于90℃加热过夜。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到灰白色固体状所需产物(141mg,0.43mmol,64％)。
[1119]
lc/ms(c
13h13
cln4o2s)325[m h]

；rt 2.42(lcms-v-c)
[1120]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.08(s,1h),7.77-7.71(m,1h),4.40-4.33(m,2h),4.30(q,2h),2.94(t,j＝6.1hz,2h),2.11-2.00(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1121]
步骤f:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1122]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤e的产物(141mg,0.43mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(97.8mg,0.65mmol,1.5eq)、xantphos(50.2mg,0.09mmol,0.2eq)、碳酸铯(283mg,0.87mmol,2eq)和1,4-二恶烷(15ml)，将该容器抽真空并用氮气冲洗，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(39.8mg,0.04mmol,0.1eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于150℃加热2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(29mg,0.07mmol,15％)。
[1123]
lc/ms(c
20h18
n6o2s2)439[m h]

；rt 2.64(lcms-v-c)
[1124]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.67(s,1h),8.02(s,1h),7.98(d,1h),7.66(d,j＝7.9hz,1h),7.42(dt,j＝15.0,7.2hz,1h),7.35(s,1h),7.23(t,j＝7.5hz,1h),4.41-4.24(m,4h),2.96(t,2h),2.12-2.02(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1125]
步骤g:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1126]
向步骤f的产物(29mg,0.07mmol,1eq)的1,4-二恶烷(6ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(13.9mg,0.33mmol,5eq)并将混合物加热回流5小时。将反应液真空浓缩，溶于甲醇，然后上样至用甲醇洗涤过的pe-ax短柱(5g)，用甲醇洗涤，用9:1二氯甲烷/甲酸洗脱并真空浓缩。将残余物用二氯甲烷研磨，过滤并真空干燥以得到奶油色固体状所需产物(9.86mg,0.02mmol,36％)，为甲酸盐形式。
[1127]
hrms-esi(m/z)[m h] c
18h15
n6o2s2的计算值:411.0698，实测值:411.0722。
[1128]
实施例13:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1129][1130]
步骤a:5-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1131]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入制备例6a的产物(98mg,0.15mmol,1eq)、制备例5a的产物(64.7mg,0.18mmol,1.2eq)、碳酸钾(62.7mg,0.45mmol,3eq)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(11.1mg,0.02mmol,0.1eq)、四氢呋喃(3ml)和水(1ml)并将混合物用
甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1143]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入制备例6a的产物(34mg,0.05mmol,1eq)、制备例5b的产物(25.5mg,0.06mmol,1.2eq)、碳酸钾(21.8mg,0.16mmol,3eq)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(3.84mg,0.01mmol,0.1eq)、四氢呋喃(3ml)和水(1ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于120℃加热1小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(29mg,0.03mmol,65％)。
[1144]
lc/ms(c
43h60
n8o4sis2)845[m h]

；rt 1.79(lcms-v-b2)
[1145]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.77(d,1h),7.58(s,1h),7.49-7.38(m,2h),7.27-7.19(m,1h),5.85(s,2h),4.37(t,j＝8.2hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.85(s,2h),3.77-3.66(m,2h),3.45-3.34(m,2h),3.31-3.26(m,4h),3.23(s,3h),2.33(s,3h),2.22(s,3h),1.74-1.48(m,8h),1.47-1.20(m,8h),1.18(t,3h),0.96-0.87(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1146]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1147]
向冷却的步骤a的产物(29mg,0.03mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.9ml)，10分钟后将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩得到黄色固体状所需产物(13mg,0.02mmol,54％)。
[1148]
lc/ms(c
37h46
n8o3s2)715[m h]

；rt 1.59(lcms-v-b2)
[1149]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(s,1h),7.59(br s s,2h),7.37(t,1h),7.20(t,j＝7.6hz,1h),4.37(t,j＝8.1hz,2h),4.19(q,j＝7.0hz,2h),3.87(s,2h),3.34-3.26(m,6h),3.25(s,3h),2.34(s,3h),2.23(s,3h),1.73-1.49(m,8h),1.48-1.21(m,8h),1.18(t,3h)。
[1150]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环辛基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1151]
向步骤b的产物(13mg,0.02mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(11.5mg,0.27mmol,15eq)并将混合物加热回流5小时。将反应液真空浓缩，将残余物用水研制，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(5.64mg,0.01mmol,45％)，为锂盐形式。
[1152]
hrms-esi(m/z)[m h] c
35h43
n8o3s2的计算值:687.2900，实测值:687.2932
[1153]
实施例15:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1154][1155]
步骤a:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1156]
向制备例3f的产物(24mg,0.05mmol,1eq)的1,4-二恶烷(6ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(33.4mg,0.8mmol,15eq)并将混合物加热回流7小时。将反应液真空浓缩，然后溶于甲醇，上样至用甲醇润湿的pe-ax短柱(5g)，用甲醇洗涤，用9:1二氯甲烷/甲酸洗脱并真空浓缩。将残余物用二氯甲烷研磨，过滤并真空干燥以得到米色固体状所需产物(13.5mg,0.03mmol,60％)，为甲酸盐形式。
[1157]
hrms-esi(m/z)[m h] c
19h17
n6o2s2的计算值:425.0854，实测值:425.0845。
[1158]
实施例16:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1159][1160]
步骤a:2-[(戊-4-炔-2-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1161]
向2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.87g,7.93mmol,1eq)的乙腈(18ml)溶液中加入戊-4-炔-2-胺(989mg,11.9mmol,1.5eq)和三乙胺(1.66ml,11.9mmol,1.5eq)并将混合物在密封试管中于170℃加热过夜。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(555mg,2.33mmol,29％)。
[1162]
lc/ms(c
11h14
n2o2s)239[m h]

；rt 2.21(lcms-v-c)
[1163]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(d,j＝7.4hz,1h),7.51(s,1h),4.27(q,2h),3.91-3.79(m,1h),2.89(t,j＝2.6hz,1h),2.51-2.45(m,1h),2.44-2.41(m,1h),1.30-1.21(m,6h)。
[1164]
步骤b:2-{3-氯-6-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1165]
向3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(352mg,2.33mmol,1eq)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入步骤a的产物(555mg,2.33mmol,1eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液真空浓缩并通过
自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到红色固体状所需产物(124mg,0.38mmol,16％)。
[1166]
lc/ms(c
13h13
cln4o2s)325[m h]

；rt 2.39(lcms-v-c)
[1167]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(s,1h),7.71(t,j＝1.6hz,1h),5.11-4.97(m,1h),4.31(q,j＝7.1,1.4hz,2h),3.65-3.53(m,1h),3.00-2.88(m,1h),1.50(d,j＝6.3hz,3h),1.31(t,3h)。
[1168]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1169]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤b的产物(124mg,0.38mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(86mg,0.57mmol,1.5eq)、xantphos(44.2mg,0.08mmol,0.2eq)、碳酸铯(249mg,0.76mmol,2eq)、1,4-二恶烷(4ml)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(35mg,0.04mmol,0.1eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于150℃加热2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到固体，将其用乙醚研磨，过滤并真空干燥以得到米色固体状所需产物(37mg,0.08mmol,22％)。
[1170]
lc/ms(c
20h18
n6o2s2)439[m h]

；rt 2.62(lcms-v-c)
[1171]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.69(s,1h),8.07(s,1h),7.95(d,j＝7.9hz,1h),7.66(d,j＝8.1hz,1h),7.44-7.37(m,1h),7.36(s,1h),7.23(td,j＝7.6,1.1hz,1h),5.07-4.95(m,1h),4.31(q,2h),3.65-3.52(m,1h),3.03-2.93(m,1h),1.49(d,j＝6.3hz,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1172]
步骤d:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1173]
向步骤c的产物(37mg,0.08mmol,1eq)的1,4-二恶烷(8ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(53.1mg,1.27mmol,15eq)并将混合物加热回流7小时。将反应液真空浓缩，溶于甲醇，然后上样至用甲醇润湿的pe-ax短柱(10g)，用甲醇洗涤，用9:1二氯甲烷/甲酸洗脱并真空浓缩。将残余物用二氯甲烷研磨，过滤并真空干燥得到米色固体状所需产物(24.8mg,0.06mmol,72％)，为甲酸盐形式。
[1174]
hrms-esi(m/z)[m h] c
18h15
n6o2s2的计算值:411.0698，实测值:411.0695。
[1175]
实施例17:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1176]
[1177]
步骤a:5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1178]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入制备例6a的产物(37mg,0.06mmol,1eq)、制备例5c的产物(25.8mg,0.07mmol,1.2eq)、碳酸钾(23.7mg,0.17mmol,3eq)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(4.18mg,0.01mmol,0.1eq)、四氢呋喃(3ml)和水(1ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于120℃加热1小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(22mg,0.03mmol,47％)。
[1179]
lc/ms(c
41h56
n8o4sis2)818[m h]

；rt 3.45(lcms-v-c)
[1180]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.79-7.74(m,1h),7.58(s,1h),7.48-7.38(m,2h),7.27-7.20(m,1h),5.85(s,2h),4.37(t,j＝8.1hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.93(s,2h),3.76-3.66(m,2h),3.44-3.36(m,2h),3.34-3.25(m,2h),3.23(s,3h),2.33(s,3h),2.23(s,3h),1.60-1.27(m,14h),1.18(t,j＝7.1hz,3h),0.98-0.85(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1181]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1182]
向冷却步骤a的产物(22mg,0mol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(1.5ml)，10分钟后将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(10mg,0.01mmol,54％)。
[1183]
lc/ms(c
35h42
n8o3s2)688[m h]

；rt 3.02(lcms-v-c)
[1184]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91-7.79(m,1h),7.59(br s s,2h),7.38(t,j＝7.7hz,1h),7.25-7.13(m,1h),4.38(t,j＝8.2hz,2h),4.19(q,j＝7.0hz,2h),3.95(s,2h),3.34-3.27(m,4h),3.25(s,3h),2.34(s,3h),2.24(s,3h),1.60-1.45(m,6h),1.44-1.29(m,6h),1.28-1.22(m,2h),1.18(t,3h)。
[1185]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-5-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1186]
向步骤b的产物(10mg,0.01mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(12.2mg,0.29mmol,20eq)并将混合物加热回流5小时。将反应液真空浓缩，用水研磨，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(5.71mg,0.01mmol,60％)。
[1187]
hrms-esi(m/z)[m h] c
33h39
n8o3s2的计算值:659.2587，实测值:659.2577。
[1188]
实施例18:2-{4-甲基-3-[(1,3-噻唑-2-基)氨基]-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1189][1190]
步骤a:2-{4-甲基-3-[(1,3-噻唑-2-基)氨基]-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1191]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入制备例6a,步骤b的产物(100mg,0.31mmol,1eq)、2-氨基噻唑(46.3mg,0.46mmol,1.5eq)、xantphos(35.6mg,0.06mmol,0.2eq)、碳酸铯(201mg,0.62mmol,2eq)、1,4-二恶烷(4ml)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28.2mg,0.03mmol,0.1eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于150℃加热1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体，将其用乙腈研磨，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(23mg,0.06mmol,19％)。
[1192]
lc/ms(c
16h16
n6o2s2)389[m h]

；rt 2.29(lcms-v-c)
[1193]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.57(br s,1h),8.04(s,1h),7.44(br s,1h),7.06(br s,1h),4.40-4.32(m,2h),4.29(q,2h),3.30-3.22(m,2h),2.31(s,3h),1.32(t,3h)。
[1194]
步骤b:2-{4-甲基-3-[(1,3-噻唑-2-基)氨基]-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1195]
向步骤a的产物(23mg,0.06mmol,1eq)的1,4-二恶烷(6ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(37.3mg,0.89mmol,15eq)并将混合物加热回流5小时。将反应液真空浓缩，溶于甲醇，上样至用甲醇润湿的pe-ax短柱(5g)，用甲醇洗涤，用9:1二氯甲烷/甲酸洗脱并真空浓缩。将残余物用二氯甲烷和甲醇研磨，过滤并真空干燥得到米色固体状所需产物(8.84mg,0.02mmol,41％)。
[1196]
hrms-esi(m/z)[m h] c
14h13
n6o2s2的计算值:361.0541，实测值:361.0531。
[1197]
实施例19:2-{3-[(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1198][1199]
步骤a:2-{3-[(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1200]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入制备例6a,步骤b的产物(100mg,0.31mmol,1eq)、4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-胺(59.2mg,0.46mmol,1.5eq)、xantphos(35.6mg,0.06mmol,0.2eq)、碳酸铯(201mg,0.62mmol,2eq)、1,4-二恶烷(3ml)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28.2mg,0.03mmol,0.1eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于150℃加
热1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将残余物用甲醇研磨，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(64mg,0.15mmol,50％)。
[1201]
lc/ms(c
18h20
n6o2s2)417[m h]

；rt 2.42(lcms-v-c)
[1202]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(s,1h),4.39-4.21(m,4h),3.25(t,j＝8.0hz,2h),2.27(s,3h),2.23(s,3h),2.16(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[1203]
步骤b:2-{3-[(4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1204]
向步骤a的产物(64mg,0.15mmol,1eq)的1,4-二恶烷(15ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(96.7mg,2.3mmol,15eq)并将混合物加热回流5小时。将反应液真空浓缩，溶于甲醇，然后上样至用甲醇润湿的pe-ax短柱(10g)，用甲醇洗涤，用9:1二氯甲烷/甲酸洗脱并真空浓缩。将残余物用甲醇研磨，过滤并真空干燥得到米色固体状所需产物(17.9mg,0.05mmol,30％)。
[1205]
hrms-esi(m/z)[m h] c
16h17
n6o2s2的计算值:389.0854，实测值:389.0847。
[1206]
实施例20:6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}吡啶-2-甲酸
[1207][1208]
步骤a:6-[(戊-3-炔-1-基)氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
[1209]
向6-氟吡啶-2-甲酸叔丁酯(219mg,1.11mmol,1eq)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液中加入戊-3-炔-1-胺盐酸盐(133mg,1.11mmol,1eq)和n,n-二异丙基乙基胺(0.39ml,2.22mmol,2eq)并将混合物在密封试管中于120℃加热过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(48mg,0.18mmol,17％)。
[1210]
lc/ms(c
15h20
n2o2)261[m h]

；rt 2.42(lcms-v-c)
[1211]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49(dd,j＝8.4,7.2hz,1h),7.11(dd,j＝7.3,0.8hz,1h),6.89(t,j＝5.7hz,1h),6.66(dd,j＝8.5,0.8hz,1h),3.45-3.29(m,2h),2.44-2.35(m,2h),1.75(t,j＝2.6hz,3h),1.53(s,9h)。
[1212]
步骤b:6-{3-氯-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}吡啶-2-甲酸叔丁酯
[1213]
向3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(27.8mg,0.18mmol,1eq)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入步骤a的产物(48mg,0.18mmol,1eq)并将混合物在微波照射下于110℃加热1小时。将反应液真空浓缩并通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-30％乙
酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到粉红色固体状所需产物(12mg,0.03mmol,19％)。
[1214]
lc/ms(c
17h19
cln4o2)347[m h]

；rt 2.67(lcms-v-c)
[1215]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.84(dd,j＝8.6,0.8hz,1h),8.01(dd,j＝8.6,7.4hz,1h),7.65(dd,j＝7.4,0.8hz,1h),4.36(dd,j＝8.9,7.8hz,2h),3.22(t,j＝8.3hz,2h),2.27(s,3h),1.57(s,9h)。
[1216]
步骤c:6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}吡啶-2-甲酸叔丁酯
[1217]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤b的产物(26mg,0.07mmol,1eq)、2-氨基噻唑(16.9mg,0.11mmol,1.5eq)、xantphos(8.68mg,0.01mmol,0.2eq)、碳酸铯(48.9mg,0.15mmol,2eq)、1,4-二恶烷(4ml)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.87mg,0.01mmol,0.1eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于150℃加热1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到固体，将其用乙醚研磨，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(7mg,0.02mmol,20％)。
[1218]
lc/ms(c
24h24
n6o2s)461[m h]

；rt 2.69(lcms-v-c)
[1219]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.98(d,j＝8.7hz,1h),8.01(t,j＝8.0hz,1h),7.88(s,1h),7.68-7.57(m,2h),7.38(t,j＝7.5hz,1h),7.28-7.14(m,1h),4.32(t,j＝8.2hz,2h),3.20(t,j＝8.1hz,2h),2.33(s,3h),1.58(s,8h)。
[1220]
步骤d:6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}吡啶-2-甲酸
[1221]
向步骤c的产物(7mg,0.02mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(9.57mg,0.23mmol,15eq)并将混合物加热回流6小时。将反应液真空浓缩，然后溶于甲醇，上样至用甲醇润湿的pe-ax短柱(5g)，用甲醇洗涤，用9:1二氯甲烷/甲酸洗脱并真空浓缩。将残余物用二氯甲烷和甲醇研磨，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(2.0mg,32％)。
[1222]
hrms-esi(m/z)[m h] c
20h17
n6o2s的计算值:405.1134，实测值:405.1122。
[1223]
实施例21:6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}吡啶-2-甲酸
[1224][1225]
步骤a:6-{[3-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丙基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯
[1226]
向制备例2e的产物(500mg,2.28mmol,1eq)和6-氨基吡啶甲酸乙酯(455mg,2.74mmol,1.2eq)的甲醇(18ml)和乙酸(6ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(968mg,
4.56mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌16小时。通过加入1n氢氧化钠水溶液(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x50ml)并将合并的有机萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(400mg,1.08mmol,47％)。
[1227]
lc/ms(c
16h18
cl2n4o2)369[m h]

；rt 1.19(lcms-v-b1)
[1228]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52(dd,j＝8.4,7.2hz,1h),7.18(dd,1h),6.99(t,j＝5.7hz,1h),6.69(dd,j＝8.5,0.8hz,1h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),3.42-3.35(m,2h),2.92-2.82(m,2h),2.41(s,3h),1.87-1.74(m,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)。
[1229]
步骤b:6-{3-氯-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}吡啶-2-甲酸甲酯
[1230]
向步骤a的产物(170mg,0.46mmol,1eq)的α,α,α-三氟甲苯(4ml)溶液中加入碳酸铯(300mg,0.92mmol,2eq)并将混合物在密封试管中于160℃加热5天。将反应液冷却至室温并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(74mg,0.23mmol,50％)。
[1231]
lc/ms(c
15h15
cln4o2)319[m h]

；rt 1.10(lcms-v-b1)
[1232]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97-7.84(m,2h),7.75(dd,j＝7.1,1.2hz,1h),4.05-3.96(m,2h),3.89(s,3h),2.92-2.81(m,2h),2.31(s,3h),2.05-1.92(m,2h)。
[1233]
步骤c:6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}吡啶-2-甲酸甲酯
[1234]
向步骤b的产物(74mg,0.23mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(52.3mg,0.35mmol,1.5eq)和n,n-二异丙基乙基胺(0.12ml,0.7mmol,3eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入xantphos(13.4mg,0.02mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10.6mg,0.01mmol,0.05eq)并将混合物在密封试管中于150℃加热20小时。将反应液冷却至室温，然后在乙酸乙酯(20ml)和盐水之间进行分配(25ml)，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(20mg,0.05mmol,20％)。
[1235]
lc/ms(c
22h20
n6o2s)433[m h]

；rt 1.15(lcms-v-b1)
[1236]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(dd,j＝8.5,0.9hz,1h),7.87(dd,j＝8.5,7.3hz,1h),7.83(br s,1h),7.68(d,j＝7.3hz,1h),7.53(br s,1h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),4.11-3.99(m,2h),3.90(s,3h),2.86(t,j＝6.5hz,2h),2.33(s,3h),2.05-1.94(m,2h)。
[1237]
步骤d:6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}吡啶-2-甲酸
[1238]
向步骤c的产物(15mg,0.03mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(2.91mg,0.07mmol,2eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温并真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 4.3g redisep柱)，用5-95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(10mg,0.02mmol,69％)。
[1239]
hrms-esi(m/z)[m h] c
21h19
n6o2s的计算值:419.1290，实测值:419.1287。
噻唑-4-甲酸乙酯
[1251]
向步骤b的产物(950mg,1.28mmol,1eq)的1,4-二恶烷(150ml)溶液中加入盐酸(4m的二恶烷溶液；50ml,200mmol,156eq)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-80％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到灰白色固体状所需产物(577mg,0.92mmol,72％)。
[1252]
lc/ms(c
29h38
n6o4sis2)627[m h]

；rt 2.68(lcms-v-c)
[1253]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(d,j＝7.5hz,1h),7.49-7.38(m,2h),7.28-7.19(m,1h),5.85(s,2h),4.57(t,j＝5.2hz,1h),4.37-4.22(m,4h),3.76-3.67(m,2h),3.53-3.44(m,2h),3.30-3.13(m,4h),2.32(s,3h),1.86-1.77(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.96-0.86(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1254]
步骤d:5-(3-氯丙基)-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1255]
将步骤c的产物(577mg,0.92mmol,1eq)溶于亚硫酰氯(30ml)并在室温下搅拌5小时。将反应液真空浓缩，然后在二氯甲烷和盐水之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(341mg,0.53mmol,57％)。
[1256]
lc/ms(c
29h37
cln6o3sis2)645[m h]

；rt 2.91(lcms-v-c)
[1257]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(d,1h),7.50-7.39(m,2h),7.29-7.18(m,1h),5.85(s,2h),4.38-4.22(m,4h),3.78-3.67(m,4h),3.30-3.21(m,2h),2.32(s,3h),2.20-2.06(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,2h),0.97-0.86(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1258]
步骤e:5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1259]
向烘箱干燥的密封烧瓶中加入制备例4b的产物(133mg,0.69mmol,1.3eq)的二甲基甲酰胺(70ml)溶液。将氢化钠(60％分散液；52.8mg,1.32mmol,2.5eq)加入到溶液中并将混合物搅拌2分钟。加入步骤d的产物(341mg,0.53mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液，将混合物用氮气吹扫(10min)并于100℃加热1小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(203mg,0.25mmol,48％)。
[1260]
lc/ms(c
40h48
fn7o4sis2)802[m h]

；rt 2.59(lcms-v-c)
[1261]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.79(d,1h),7.47-7.38(m,2h),7.31(dd,1h),7.27-7.11(m,3h),5.84(s,2h),4.36-4.20(m,4h),4.13(t,2h),3.75-3.66(m,2h),3.39(s,2h),3.31-3.19(m,4h),2.30(s,3h),2.19(s,6h),2.18-2.09(m,2h),1.28(t,3h),0.95-0.84(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1262]
步骤f:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲
酸乙酯
[1263]
向步骤e的产物(203mg,0.25mmol,1eq)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(5.0ml,65.8mmol,260eq)并将混合物在室温下搅拌6小时。将反应液用二氯甲烷稀释，冷却至0℃并通过加入2m氢氧化钠水溶液中和。将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(114mg,0.17mmol,67％)。
[1264]
lc/ms(c
34h34
fn7o3s2)672[m h]

；rt 2.04(lcms-v-c)
[1265]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(br s,1h),7.89(d,j＝7.9hz,1h),7.58-7.47(m,1h),7.43-7.28(m,2h),7.26-7.12(m,3h),4.33(t,2h),4.27(q,2h),4.15(t,j＝6.1hz,2h),3.40(s,2h),3.34-3.22(m,4h),2.33(s,3h),2.21(s,6h),2.16(t,2h),1.29(t,j＝7.1hz,3h)。
[1266]
步骤g:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1267]
向步骤f的产物(114mg,0.17mmol,1eq)的1,4-二恶烷(15ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(71.2mg,1.7mmol,10eq)并将混合物加热回流7小时。将反应液真空浓缩，将残余物用水和乙腈研制，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(64.7mg,0.1mmol,59％)，为锂盐形式。
[1268]
hrms-esi(m/z)[m h] c
32h31
fn7o3s2的计算值:644.1914，实测值:644.1908。
[1269]
实施例23:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}吡啶-2-甲酸
[1270][1271]
步骤a:n-(戊-3-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯
[1272]
向戊-3-炔-1-胺盐酸盐(5g,41.8mmol,1eq)的四氢呋喃(130ml)和水(130ml)溶液中加入碳酸氢钠(10.5g,125mmol,3eq)，然后加入二碳酸二叔丁酯(9.12g,41.8mmol,1eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到黄色油状所需产物(8.2g,44.8mmol,》100％)。
[1273]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ6.89(t,j＝5.9hz,1h),2.99(td,j＝7.3,5.9hz,2h),2.25-2.15(m,2h),1.73(t,j＝2.6hz,3h),1.38(s,9h)。
[1274]
步骤b:3-溴-6-{[(叔丁氧基)羰基](戊-3-炔-1-基)氨基}吡啶-2-甲酸乙酯
[1275]
向烘箱干燥的密封烧瓶中加入步骤a的产物(8.2g,44.8mmol,1eq)、3,6-二溴吡啶甲酸乙酯(13.8g,44.8mmol,1eq)、xantphos(2.59g,4.47mmol,0.1eq)、碳酸铯(29.2g,89.5mmol,2eq)和1,4-二恶烷(180ml)。将容器抽真空并用氮气冲洗，然后加入三(二亚苄基
丙酮)二钯(0)(2.05g,2.24mmol,0.05eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后于130℃加热1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤，然后依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,330g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-8％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(9.95g,24.2mmol,54％)。
[1276]
lc/ms(c
18h23
brn2o4)357[m-t
bu]

；rt 2.59(lcms-v-c)
[1277]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14(d,j＝8.9hz,1h),7.71(d,j＝8.9hz,1h),4.38(q,j＝7.1hz,2h),3.96-3.87(m,2h),2.49-2.38(m,2h),1.66(t,j＝2.5hz,3h),1.48(s,9h),1.33(t,j＝7.1hz,3h)。
[1278]
步骤c:3-溴-6-[(戊-3-炔-1-基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯
[1279]
向步骤b的产物(9.95g,24.2mmol,1eq)的二氯甲烷(120ml)溶液中加入三氟乙酸(19.9ml,260mmol,10.8eq)并将混合物室温搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释，冷却至0℃并通过加入4m氢氧化钠水溶液中和。将有机相干燥(相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(6.68g,21.5mmol,89％)。
[1280]
lc/ms(c
13h15
brn2o2)313[m h]

；rt 2.12(lcms-v-c)
[1281]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63(d,j＝9.0hz,1h),7.20(t,j＝5.8hz,1h),6.58(d,j＝9.0hz,1h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.29(td,j＝7.1,5.7hz,2h),2.41-2.29(m,2h),1.74(t,j＝2.6hz,3h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[1282]
步骤d:3-溴-6-{3-氯-4-甲基-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}吡啶-2-甲酸乙酯
[1283]
向步骤c的产物(6.68g,21.5mmol,1eq)的1,4-二恶烷(220ml)溶液中加入3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(6.48g,42.9mmol,2eq)并将混合物在密封烧瓶中于120℃加热72小时。将反应液用甲醇稀释，通过相分离器过滤并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到红色固体状所需产物(1.49g,3.77mmol,18％)。
[1284]
lc/ms(c
15h12
brcln4o2)397[m h]

；rt 2.36(lcms-v-c)
[1285]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93(d,j＝8.9hz,1h),8.63(d,j＝3.9hz,1h),8.53(d,j＝8.9hz,1h),7.11(d,j＝3.9hz,1h),4.45(q,j＝7.1hz,2h),2.64(s,3h),1.37(t,3h)。
[1286]
步骤e:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{3-氯-4-甲基-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}吡啶-2-甲酸乙酯
[1287]
向步骤d的产物(1.49g,3.77mmol,1eq)的四氢呋喃(5ml)和水(15ml)溶液中加入制备例5a的产物(1.48g,4.14mmol,1.1eq)和碳酸钾(1.56g,11.3mmol,3eq)。将容器抽真空并用氮气冲洗，然后加入pd(dppf)cl2.ch2cl2(308mg,0.38mmol,0.1eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在密封烧瓶中于90℃加热过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(1.08g,1.98mmol,53％)。
[1288]
lc/ms(c
30h33
cln6o2)545[m h]

；rt 2.72(lcms-v-c)
[1289]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(d,j＝8.6hz,1h),8.69(d,j＝3.9hz,1h),8.17
(d,j＝8.6hz,1h),7.43(s,1h),7.10(d,j＝3.9hz,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),3.80(s,2h),2.65(s,3h),2.23(s,3h),2.03-1.89(m,3h),1.73-1.50(m,12h),1.16(t,3h)。
[1290]
步骤f:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}吡啶-2-甲酸乙酯
[1291]
向烘箱干燥的密封烧瓶中加入步骤e的产物(1.08mg,1.98mmol,1eq)、2-氨基噻唑(594mg,3.96mmol,2eq)、n,n-二异丙基乙基胺(1.03ml,5.93mmol,3eq)和1,4-二恶烷(80ml)。将容器抽真空并用氮气冲洗，然后加入josiphos(183mg,0.2mmol,0.1eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后于150℃加热2天。将反应液用乙酸乙酯稀释,依次用水和盐水洗涤，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色固体状所需产物(510mg,0.77mmol,39％)。
[1292]
lc/ms(c
37h38
n8o2s)659[m h]

；rt 2.9(lcms-v-c)
[1293]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.13(d,j＝8.6hz,1h),8.61(d,j＝3.9hz,1h),8.16(d,j＝8.6hz,1h),7.91(br s,1h),7.62(br s,1h),7.44(s,1h),7.41-7.32(m,1h),7.27-7.11(m,1h),6.99(d,j＝3.9hz,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),3.80(s,2h),2.65(s,3h),2.23(s,3h),2.03-1.89(m,3h),1.76-1.52(m,12h),1.16(t,3h)。
[1294]
步骤g:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}吡啶-2-甲酸
[1295]
向步骤f的产物(400mg,0.61mmol,1eq)的1,4-二恶烷(15ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(255mg,6.07mmol,10eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液真空浓缩并将残余物用水研磨，过滤并真空干燥。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-14％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到浅黄色固体，将其用甲醇研磨，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(154mg,0.24mmol,40％)。
[1296]
hrms-esi(m/z)[m h] c
35h35
n8o2s的计算值:631.2604，实测值:631.2600。
[1297]
实施例24:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}吡啶-2-甲酸
[1298][1299]
步骤a:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-氨基吡啶-2-甲酸乙酯
[1300]
将6-氨基-3-溴吡啶甲酸乙酯(5.14g,21mmol,1eq)、制备例5a的产物(7.47g,21mmol,1eq)和碳酸钾(8.7g,62.9mmol,3eq)在四氢呋喃(100ml)和水(20ml)中的两相溶液在氮气喷射下剧烈混合(10min)。加入pd(dppf)cl2.ch2cl2(2.57g,3.15mmol,0.15eq)并将混合物加热回流16小时。将反应液冷却至室温并用硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释
(200ml)，用水(100ml)洗涤并将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-90％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(5.28g,13.4mmol,64％)。
[1301]
lc/ms(c
23h30
n4o2)395[m h]

；rt 1.32(lcms-v-b1)
[1302]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7032(d,1h),7.21(s,1h),6.58(d,1h),6.24(s,2h),4.05(q,2h),3.72(s,2h),2.10(s,3h),1.98-1.88(m,3h),1.71-1.47(m,12h),1.10(t,j＝7.1hz,3h)。
[1303]
步骤b:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{[3-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丙基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯
[1304]
向制备例2e的产物(1.92g,8.76mmol,1eq)和步骤a的产物(3.8g,9.64mmol,1.1eq)的甲醇(40ml)溶液中分批加入乙酸(15ml)和氰基硼氢化钠(2.75g,43.8mmol,5eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温，然后倒在1n氢氧化钠水溶液(50ml)上并用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(3.99g,6.68mmol,76％)。
[1305]
lc/ms(c
31h38
cl2n6o2)597[m h]

；rt 1.53(lcms-v-b1)
[1306]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.34(d,j＝8.6hz,1h),7.22(s,1h),6.95(t,j＝5.7hz,1h),6.63(d,j＝8.6hz,1h),4.06(q,j＝7.1hz,2h),3.72(s,2h),3.41-3.31(m,2h),2.92-2.83(m,2h),2.42(s,3h),2.10(s,3h),1.98-1.89(m,3h),1.86-1.74(m,2h),1.71-1.48(m,12h),1.08(t,j＝7.1hz,3h)。
[1307]
步骤c:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{3-氯-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}吡啶-2-甲酸乙酯
[1308]
向步骤b的产物(3.99g,6.68mmol,1eq)的α,α,α-三氟甲苯(150ml)溶液中加入碳酸铯(4.35g,13.4mmol,2eq)并将混合物在密封试管中于160℃加热3天。将反应液冷却至室温并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(0.95g,1.69mmol,25％)。
[1309]
lc/ms(c
31h37
cln6o2)561[m h]

；rt 1.55(lcms-v-b1)
[1310]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(d,j＝8.6hz,1h),7.71(d,j＝8.6hz,1h),7.35(s,1h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),4.01-3.92(m,2h),3.77(s,2h),2.88(t,j＝6.6hz,2h),2.31(s,3h),2.19(s,3h),2.04-1.88(m,5h),1.73-1.50(m,12h),1.13(t,j＝7.1hz,3h)。
[1311]
步骤d:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}吡啶-2-甲酸乙酯
[1312]
向步骤c的产物(946mg,1.69mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(380mg,2.53mmol,1.5eq)和n,n-二异丙基乙基胺(0.88ml,5.06mmol,3eq)的1,4-二恶烷(30ml)溶液中加入xantphos(97.6mg,0.17mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(77.2mg,0.08mmol,0.05eq)并将混合物在密封烧瓶中于160℃加热60小时。将反应液冷却至室温并用乙酸乙酯稀释(20ml)，用盐水洗涤(25ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80gredisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-75％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得
到橙色固体状所需产物(606mg,0.9mmol,53％)。
[1313]
lc/ms(c
38h42
n8o2s)675[m h]

；rt 1.61(lcms-v-b1)
[1314]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95(d,j＝9.6hz,1h),7.83(br s,1h),7.69(d,1h),7.57(br s,1h),7.40-7.31(m,2h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),4.15(q,j＝7.1hz,2h),4.05-3.97(m,2h),3.77(s,2h),2.86(t,j＝6.5hz,2h),2.33(s,3h),2.20(s,3h),2.04-1.89(m,5h),1.72-1.50(m,12h),1.13(t,3h)。
[1315]
步骤e:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}吡啶-2-甲酸
[1316]
向步骤d的产物(600mg,0.89mmol,1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(74.6mg,1.78mmol,2eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于水，酸化至ph 4并过滤收集固体，用水洗涤并干燥。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(93mg,0.14mmol,16％)。
[1317]
hrms-esi(m/z)[m h] c
36h39
n8o2s的计算值:647.2917，实测值:647.2913。
[1318]
实施例25:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1319][1320]
步骤a:2-{[(叔丁氧基)羰基](庚-5-炔-1-基)氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1321]
向2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.62g,5.94mmol,1eq)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入庚-5-炔-1-醇(1g,8.92mmol,1.5eq)和三苯基膦(2.34g,8.92mmol,1.5eq)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.62ml,8.92mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应液在二氯甲烷和盐水之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-15％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(1.92g,5.24mmol,88％)。
[1322]
lc/ms(c
18h26
n2o4s)367[m h]

；rt 2.53(lcms-v-c)
[1323]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(s,1h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),4.11-4.00(m,2h),2.22-2.13(m,2h),1.79-1.68(m,5h),1.55(s,9h),1.48-1.34(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,2h)。
[1324]
步骤b:2-[(庚-5-炔-1-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1325]
向步骤a的产物(1.97g,5.38mmol,1eq)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟乙酸(4.94ml,64.5mmol,12eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液冷却至0℃并用二氯甲烷稀释，用2n氢氧化钠水溶液碱化，将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩得到黄色油状所需产物(1.46g,5.48mmol,》100％)。
[1326]
lc/ms(c
13h18
n2o2s)267[m h]

；rt 1.91(lcms-v-c)
[1327]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.81(t,j＝5.4hz,1h),7.49(s,1h),5.77(s,1h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),3.21(td,j＝6.9,5.3hz,2h),2.19-2.07(m,2h),1.73(t,j＝2.6hz,3h),1.67-1.55(m,2h),1.54-1.41(m,2h),1.26(t,j＝7.1hz,3h)。
[1328]
步骤c:2-{3-氯-4-甲基-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1329]
向3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(827mg,5.48mmol,1eq)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入步骤b的产物(1.46g,5.48mmol,1eq)并将混合物在密封烧瓶中于120℃加热48小时。将反应液真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到粉红色固体状所需产物(0.92g,2.61mmol,48％)。
[1330]
lc/ms(c
15h17
cln4o2s)353[m h]

；rt 2.00(lcms-v-c)
[1331]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(s,1h),4.28(q,j＝7.1hz,3h),4.22-4.13(m,2h),2.95-2.88(m,2h),2.40(s,3h),2.02-1.89(m,2h),1.84-1.75(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[1332]
步骤d:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1333]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤c的产物(920mg,2.61mmol,1eq)、2-氨基噻唑(470mg,3.13mmol,1.2eq)、xantphos(151mg,0.26mmol,0.1eq)、n,n-二异丙基乙基胺(1.36ml,7.82mmol,3eq)和1,4-二恶烷(15ml)。将容器抽真空并用氮气冲洗，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(119mg,0.13mmol,0.05eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于150℃加热8小时。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到固体，将其乙腈研磨，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(0.81g,1.74mmol,67％)。
[1334]
lc/ms(c
22h22
n6o2s2)467[m h]

；rt 2.20(lcms-v-c)
[1335]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(br s,1h),7.75(s,1h),7.49(br s,1h),7.44-7.34(m,1h),7.27-7.16(m,1h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),4.14-4.01(s,2h),2.90-2.78(m,2h),2.42(s,3h),1.96-1.83(m,2h),1.82-1.70(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[1336]
步骤e:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1337]
向步骤d的产物(30mg,0.06mmol,1eq)的1,4-二恶烷(6ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(27mg,0.64mmol,10eq)并将混合物加热回流6小时。将反应液真空浓缩，然后溶于meoh，上样至用甲醇润湿的pe-ax短柱(5g)，用甲醇洗涤，用9:1二氯甲烷/甲酸洗脱并真空浓缩。将残余物用二氯甲烷和甲醇研磨，过滤并真空干燥得到灰白色固体状所需产物(22.4mg,0.05mmol,79％)。
[1338]
hrms-esi(m/z)[m h] c
20h19
n6o2s2的计算值:439.1011，实测值:439.1003。
[1339]
实施例26:3-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}苯甲酸
[1340][1341]
步骤a:3-{[3-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丙基]氨基}苯甲酸乙酯
[1342]
向制备例2e的产物(100mg,0.46mmol,1eq)和3-氨基苯甲酸乙酯(79.2mg,0.48mmol,1.05eq)的甲醇(6ml)溶液中分批加入乙酸(2ml)和氰基硼氢化钠(57.4mg,0.91mmol,2eq)并将混合物搅拌过夜。通过加入1n氢氧化钠水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色油状所需产物(88mg,0.24mmol,52％)。
[1343]
lc/ms(c
17h19
cl2n3o2)332[m-hcl h]

；rt 1.34(lcms-v-b1)
[1344]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.40(dt,j＝7.6,1.3hz,1h),7.28(dd,j＝2.6,1.5hz,1h),7.23(t,j＝7.9hz,1h),6.78(ddd,j＝8.1,2.6,1.0hz,1h),4.36(q,j＝7.2hz,2h),3.32(t,j＝6.7hz,2h),2.98-2.86(m,2h),2.40(s,3h),1.96-1.83(m,2h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)。
[1345]
步骤b:3-{3-氯-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}苯甲酸乙酯
[1346]
向步骤a的产物(88mg,0.24mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(0.1ml)并将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入1n氢氧化钠水溶液中和反应并将混合物用二氯甲烷萃取(2x20ml)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到黄色固体状所需产物(48mg,0.14mmol,61％)。
[1347]
lc/ms(c
17h18
cln3o2)332[m h]

；rt 1.27(lcms-v-b1)
[1348]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(t,j＝1.9hz,1h),7.80(dt,j＝7.6,1.5hz,1h),7.66-7.60(m,1h),7.56(t,j＝7.7hz,1h),4.33(q,j＝7.1hz,2h),3.76-3.70(m,2h),2.87(t,j＝6.5hz,2h),2.25(s,3h),2.09-1.97(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[1349]
步骤c:3-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}苯甲酸乙酯
[1350]
向步骤b的产物(80mg,0.24mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(43.5mg,0.29mmol,1.2eq)、n,n-二异丙基乙基胺(0.13ml,0.72mmol,3eq)和1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入xantphos(14mg,0.02mmol,0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11mg,0.01mmol,0.05eq)并将混合物在密封试管中于160℃加热24小时。将反应液冷却至室温，然后在乙酸乙酯(20ml)和盐水(25ml)之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 4.3g redisep柱)，用5-95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到粗品黄色玻璃状所需产物(18mg,0.04mmol,17％)，其不经进一步纯化即可直接用于随后的步骤。
[1351]
lc/ms(c
24h23
n5o2s)446[m h]

；rt 1.31(lcms-v-b1)
[1352]
步骤d:3-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}苯甲酸
[1353]
向步骤c的产物(18mg,0.04mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(3.39mg,0.08mmol,2eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于水，用1n盐酸水溶液酸化并真空浓缩。通过制备型hplc纯化(hplc-v-a1)得到黄色固体状所需产物(10.6mg,0.03mmol,63％)。
[1354]
hrms-esi(m/z)[m h] c
22h20
n5o2s的计算值:418.1338，实测值:418.1334。
[1355]
实施例27:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1356][1357]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用制备例3d和作为适宜的胺的二甲基胺。然后使用水解通用方法，使用适当的甲酯作为原料，得到所需产物。
[1358]
hrms-esi(m/z):[m h] c
34h35
fn7o3s2的计算值:672.2221，实测值:672.2205。
[1359]
实施例28:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-环丙基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1360][1361]
步骤a:2-{[(叔丁氧基)羰基](4-碘丁-3-炔-1-基)氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1362]
向2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(3.16g,11.6mmol,1eq)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入4-碘丁-3-炔-1-醇(3.41g,17.4mmol,1.5eq)和三苯基膦(4.56g,17.4mmol,1.5eq)，然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.74ml,17.4mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-15％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(3.75g,8.33mmol,72％)。
[1363]
lc/ms(c
15h19
in2o4s)451[m h]

；rt 2.45(lcms-v-c)
[1364]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09(s,1h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),4.16(t,j＝
6.7hz,2h),2.77(t,j＝6.7hz,2h),1.56(s,9h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[1365]
步骤b:2-[(4-碘丁-3-炔-1-基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1366]
向步骤a的产物(3.75g,8.33mmol,1eq)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟乙酸(15.3ml,200mmol,24eq)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液冷却至0℃，用二氯甲烷稀释，用2n氢氧化钠水溶液碱化，将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩得到白色固体状所需产物(2.74g,7.82mmol,94％)。
[1367]
lc/ms(c
10h11
in2o2s)351[m h]

；rt 1.84(lcms-v-c)
[1368]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98(t,j＝5.7hz,1h),7.53(s,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),3.40-3.30(m,2h),2.61(t,j＝6.8hz,2h),1.26(t,j＝7.1hz,3h)。
[1369]
步骤c:2-{3-氯-4-碘-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1370]
向3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(1.18g,7.82mmol,1eq)的四氢呋喃(80ml)溶液中加入步骤b的产物(2.74g,7.82mmol,1eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温并将沉淀物通过过滤收集，用四氢呋喃洗涤并真空干燥得到灰白色固体状所需产物(1.06g,2.43mmol,31％)。
[1371]
lc/ms(c
12h10
clin4o2s)437[m h]

；rt 1.99(lcms-v-c)
[1372]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.17(s,1h),4.45(t,j＝8.1hz,2h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.46-3.33(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[1373]
步骤d:2-{3-氯-4-环丙基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1374]
向密封试管中加入步骤c的产物(120mg,0.27mmol,1eq)、环丙基三氟硼酸钾(102mg,0.69mmol,2.5eq)、碳酸钾(114mg,0.82mmol,3eq)、四氢呋喃(16ml)和水(4ml)。将容器抽真空并用氮气冲洗，然后加入pd(dppf)cl2.ch2cl2(44.9mg,0.05mmol,0.2eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于150℃加热40小时。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-90％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(40mg,0.11mmol,42％)。
[1375]
lc/ms(c
15h15
cln4o2s)351[m h]

；rt 2.00(lcms-v-c)
[1376]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(d,j＝9.9hz,1h),4.43-4.23(m,4h),3.42-3.29(m,2h),2.03-1.94(m,1h),1.30(t,3h),1.14-1.04(m,2h),0.98-0.84(m,2h)。
[1377]
步骤e:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-环丙基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1378]
向烘箱干燥的微波小瓶中加入步骤d的产物(40mg,0.11mmol,1eq)、2-氨基噻唑(25.7mg,0.17mmol,1.5eq)、n,n-二异丙基乙基胺(59.6μl,0.34mmol,3eq)和1,4-二恶烷(3ml)。将容器抽真空并用氮气冲洗，然后加入josiphos(10.5mg,0.01mmol,0.1eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于150℃加热1小时。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(18mg,0.04mmol,34％)。
[1379]
lc/ms(c
22h20
n6o2s2)464[m h]

；rt 2.31(lcms-v-c)
[1380]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.58(br s,1h),8.06(s,1h),8.02-7.89(m,1h),7.76-7.62(m,1h),7.47-7.32(m,1h),7.30-7.13(m,1h),4.42-4.25(m,4h),3.46-3.37(m,2h),2.20-2.01(m,1h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),1.21-1.06(m,2h),0.93-0.74(m,2h)。
[1381]
步骤f:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-环丙基-5h,6h,7h-吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1382]
向步骤e的产物(18mg,0.04mmol,1eq)的1,4-二恶烷(6ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(16.3mg,0.39mmol,10eq)并将混合物加热回流8小时。将反应液真空浓缩，溶于甲醇，然后上样至用甲醇润湿的pe-ax短柱(10g)，用甲醇洗涤，用9:1二氯甲烷/甲酸洗脱并真空浓缩。将残余物依次用二氯甲烷和水研磨，过滤并真空干燥得到所需产物米色固体状(2.44mg,0.01mmol,14.43％)，为甲酸盐形式。
[1383]
hrms-esi(m/z)[m h] c
20h17
n6o2s2的计算值:437.0854，实测值:437.0853。
[1384]
实施例29:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基}吡啶-2-甲酸
[1385][1386]
步骤a:[(己-5-炔-1-基氧基)甲基]苯
[1387]
向搅拌中的冷却至0℃的5-己炔-1-醇(5.36g,54.6mmol,1eq)的四氢呋喃(35ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散液；3.28g,81.9mmol,1.5eq)并将混合物搅拌30分钟。滴加苄基溴(6.49ml,54.6mmol,1eq)，将混合物升温至室温并搅拌90小时。将反应液冷却至0℃并通过加入饱和氯化铵水溶液(30ml)淬灭反应，然后用水稀释(30ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取(2x150ml)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(100ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(10.2g,54.2mmol,99％)。
[1388]
lc/ms(c
13h16
o)189[m h]

；rt 2.21(lcms-v-c)
[1389]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.40-7.24(m,5h),4.45(s,2h),3.44(t,j＝6.3hz,2h),2.77(t,j＝2.7hz,1h),2.17(td,j＝7.0,2.6hz,2h),1.70-1.57(m,2h),1.56-1.37(m,2h)。
[1390]
步骤b:[(庚-5-炔-1-基氧基)甲基]苯
[1391]
将步骤a的产物(10.2g,54.2mmol,1eq)的四氢呋喃(90ml)冷却至-78℃并在30分钟内滴加正-丁基锂(2.5m的己烷溶液；26ml,65mmol,1.2eq)。搅拌1小时后滴加碘甲烷(4.05ml,65mmol,1.2eq)并将混合物在1小时内升温至0℃。用饱和氯化铵水溶液(40ml)淬灭反应，用水(40ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x100ml)。将合并的有机萃取液依次用2n硫代
硫酸钠水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-6％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(10.4g,51.3mmol,95％)。
[1392]
lc/ms(c
14h18
o)203[m h]

；rt 2.37(lcms-v-c)
[1393]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.40-7.24(m,5h),4.45(s,2h),3.43(t,j＝6.4hz,2h),2.17-2.08(m,2h),1.73(t,j＝2.6hz,3h),1.67-1.55(m,2h),1.54-1.41(m,2h)。
[1394]
步骤c:4-[4-(苄氧基)丁基]-3,6-二氯-5-甲基哒嗪
[1395]
将3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(3.23g,21.4mmol,1eq)和步骤b的产物(5.2g,25.7mmol,1.2eq)的甲苯(40ml)溶液在密封烧瓶中于130℃加热过夜。将反应液冷却至室温并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到红色油状所需产物(3.27g,10.1mmol,47％)。
[1396]
lc/ms(c
16h18
cl2n2o)325[m h]

；rt 2.32(lcms-v-c)
[1397]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.40-7.24(m,5h),4.46(s,2h),3.49(t,j＝6.1hz,2h),2.87-2.78(m,2h),2.41(s,3h),1.74-1.62(m,2h),1.61-1.51(m,2h)。
[1398]
步骤d:4-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丁-1-醇
[1399]
向在冰水浴中冷却的步骤c的产物(3.27g,10.1mmol,1eq)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加三氯化硼(1m的二氯甲烷溶液；50.3ml,50.3mmol,5eq)，将混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应液冷却至0℃，通过加入甲醇终止反应并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)之间进行分配并将有机相用盐水(150ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-80％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(2.21g,9.4mmol,94％)。
[1400]
lc/ms(c9h
12
cl2n2o)235[m h]

；rt 1.36(lcms-v-c)
[1401]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.44(t,j＝5.1hz,1h),3.45(dd,j＝6.0,5.0hz,2h),2.87-2.76(m,2h),2.43(s,3h),1.62-1.48(m,4h)。
[1402]
步骤e:4-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丁醛
[1403]
向烘箱干燥的烧瓶中加入二甲基亚砜(1.6ml,22.6mmol,2.4eq)和二氯甲烷(60ml)并将混合物冷却至-78℃。滴加草酰氯(2m的二氯甲烷溶液；7.05ml,14.1mmol,1.5eq)并将混合物搅拌1小时。滴加步骤d的产物(2.21g,9.4mmol,1eq)的二氯甲烷(20ml)溶液并将混合物搅拌1小时。加入三乙胺(7.84ml,56.4mmol,6eq)并将混合物在1小时内升温至0℃。用水(50ml)淬灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)稀释并用二氯甲烷萃取(2x200ml)。将合并的有机萃取液用盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(6.58g,6.78mmol,72％)。
[1404]
lc/ms(c9h
10
cl2n2o)233[m h]

；rt 1.51(lcms-v-c)
[1405]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.70(t,j＝1.1hz,1h),2.86-2.76(m,2h),2.63(td,j＝7.0,1.1hz,2h),2.45(s,3h),1.81-1.68(m,2h)。
[1406]
步骤f:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{[4-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丁基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯
[1407]
向步骤e的产物(1.04g,4.45mmol,1eq)和实施例24,步骤a的产物(1.93g,4.89mmol,1.1eq)的甲醇(30ml)和乙酸(10ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(559mg,8.89mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。用1n氢氧化钠水溶液(50ml)淬灭反应并用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色树胶状所需产物(1.71g,2.8mmol,63％)。
[1408]
lc/ms(c
32h40
cl2n6o2)611[m h]

；rt 2.65(lcms-v-c)
[1409]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.32(d,j＝8.6hz,1h),7.21(s,1h),6.81(t,j＝5.4hz,1h),6.60(d,j＝8.6hz,1h),4.05(q,j＝7.1hz,2h),3.72(s,2h),3.32-3.23(m,2h),2.90-2.81(m,2h),2.43(s,3h),2.10(s,3h),1.94(s,3h),1.74-1.48(m,16h),1.07(t,j＝7.1hz,3h)。
[1410]
步骤g:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{3-氯-4-甲基-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基}吡啶-2-甲酸乙酯
[1411]
向步骤f的产物(646mg,1.06mmol,1eq)的α,α,α-三氟甲苯(6ml)溶液中加入碳酸铯(1.03g,3.17mmol,3eq)和xantphos pd g3(50.1mg,0.05mmol,0.05eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后于120℃加热过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到灰白色固体状所需产物(119mg,0.21mmol,20％)。
[1412]
lc/ms(c
32h39
cln6o2)575[m h]

；rt 2.66(lcms-v-c)
[1413]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.47(d,j＝8.8hz,1h),7.29(s,1h),6.80(d,j＝8.7hz,1h),4.22-4.16(m,2h),4.12(q,2h),3.73(s,2h),2.89-2.81(m,2h),2.45(s,3h),2.14(s,3h),2.00-1.89(m,3h),1.80-1.49(m,16h),1.10(t,3h)。
[1414]
步骤h:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基}吡啶-2-甲酸乙酯
[1415]
向步骤g的产物(119mg,0.21mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(62.2mg,0.41mmol,2eq)和n,n-二异丙基乙基胺(108μl,0.62mmol,3eq)的1,4-二恶烷(8ml)溶液中加入josiphos(19.2mg,0.02mmol,0.1eq)并将混合物在密封试管中于150℃加热72小时。将反应液冷却至室温，然后用乙酸乙酯(20ml)稀释，用盐水(25ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色树胶状所需产物粗品(49mg,0.07mmol,34％)，其不经进一步纯化即可直接用于随后的步骤。
[1416]
lc/ms(c
39h44
n8o2s)690[m h]

；rt 2.81(lcms-v-c)
[1417]
步骤i:3-{1-[(金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基}吡啶-2-甲酸
[1418]
向步骤h的产物(49mg,0.07mmol,1eq)的1,4-二恶烷(15ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(44.8mg,1.07mmol,15eq)并将混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温并真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 4.3g redisep柱)，用5-95％乙腈
的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(6.24mg,0.01mmol,13％)。
[1419]
hrms-esi(m/z)[m h] c
37h41
n8o2s的计算值:661.3073，实测值:661.3097
[1420]
实施例30:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-环丙基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1421][1422]
步骤a:叔丁基[(5-环丙基戊-4-炔-1-基)氧基]二甲基硅烷
[1423]
向冷却至-78℃的环丙基乙炔(8ml,94.5mmol,1.1eq)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入正-丁基锂(2.0m的己烷溶液；47.3ml,94.5mmol,1.1eq)并将混合物在该温度下搅拌2.5小时。加入1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)-嘧啶酮(12ml,98.8mmol,1.15eq)，15分钟后滴加(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(15ml,85.9mmol,1eq)，将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,330g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-6％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物粗品(8.62g,36.2mmol,42％)，其不经进一步纯化即可直接用于随后的步骤。
[1424]
步骤b:5-环丙基戊-4-炔-1-醇
[1425]
向步骤a的产物(8.62g,36.2mmol,1eq)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液；39.8ml,39.8mmol,1.1eq)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液真空浓缩，在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(2.14g,17.2mmol,48％)。
[1426]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.43(t,j＝5.2hz,1h),3.46-3.38(m,2h),2.12(td,j＝7.1,2.0hz,2h),1.58-1.47(m,2h),1.29-1.16(m,1h),0.74-0.65(m,2h),0.54-0.46(m,2h)。
[1427]
步骤c:2-{[(叔丁氧基)羰基](5-环丙基戊-4-炔-1-基)氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1428]
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(3.13g,11.5mmol,1eq)和步骤b的产物(2.14g,17.2mmol,1.5eq)的四氢呋喃(80ml)溶液中加入聚合物负载的三苯基膦(4.52g,17.23mmol,1.5eq)，将混合物冷却至0℃并滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.73ml,17.2mmol,1.5eq)，然后将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，分离(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-15％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色固体状所需产
物(3.86g,10.2mmol,89％)。
[1429]
lc/ms(c
19h26
n2o4s)379[m h]

；rt 2.60(lcms-v-c)
[1430]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(s,1h),4.28(q,j＝7.1hz,2h),4.11(t,j＝7.0hz,2h),2.21-2.13(m,2h),1.84-1.75(m,2h),1.58(s,9h),1.55(s,4h),1.29(t,3h),1.23-1.14(m,1h),0.73-0.61(m,2h),0.56-0.45(m,2h)。
[1431]
步骤d:2-{3-氯-4-环丙基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1432]
向步骤c的产物(3.86g,10.2mmol,1eq)的甲苯(120ml)溶液中加入3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(1.54g,10.2mmol,1eq)并将混合物在密封烧瓶中于130℃加热24小时。将反应液真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到所需产物(677mg,1.86mmol,18％)。
[1433]
lc/ms(c
16h17
cln4o2s)365[m h]

；rt 2.18(lcms-v-c)
[1434]1h nmr(400mhz,tfa added/dmso-d6)δ8.04(s,1h),4.36-4.22(m,4h),3.07(t,j＝6.2hz,2h),2.11-2.00(m,2h),1.92-1.81(m,1h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),1.20-1.06(m,2h),0.76-0.67(m,2h)。
[1435]
步骤e:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-环丙基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1436]
向烘箱干燥的密封试管中加入步骤d的产物(627mg,1.72mmol,1eq)、2-氨基苯并噻唑(387mg,2.58mmol,1.5eq)、n,n-二异丙基乙基胺(0.9ml,5.16mmol,3eq)和1,4-二恶烷(22ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后加入josiphos pd g3(162mg,0.17mmol,0.1eq)并将混合物于150℃加热20小时。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(261mg,0.55mmol,32％)。lc/ms(c
23h22
n6o2s2)479[m h]

；rt 2.44(lcms-v-c)
[1437]1h nmr(400mhz,tfa added/dmso-d6)δ10.45(s,1h),8.07-7.92(m,2h),7.75-7.60(m,1h),7.40(t,1h),7.30-7.16(m,1h),4.38-4.22(m,4h),3.08(t,j＝6.1hz,2h),2.15-2.01(m,2h),1.98-1.85(m,1h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),1.27-1.12(m,2h),0.74-0.53(m,2h)。
[1438]
步骤f:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)({[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基})氨基]-4-环丙基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1439]
向步骤e的产物(1.47g,3.07mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(240ml)溶液中加入n,n-二异丙基乙基胺(1.61ml,9.21mmol,3eq)，5分钟后将混合物冷却至0℃并加入4-(二甲基氨基)吡啶(75.1mg,0.61mmol,0.2eq)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.62ml,9.21mmol,3eq)并将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应液真空浓缩，然后在二氯甲烷和盐水之间进行分配，分离(ptfe相分离器)，将有机相真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(1.36g,2.23mmol,73％)。
[1440]
lc/ms(c
29h36
n6o3sis2)609[m h]

；rt 2.96(lcms-v-c)
[1441]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(s,1h),7.80(d,1h),7.48-7.37(m,2h),7.22
(ddd,j＝8.3,7.0,1.5hz,1h),5.82(s,2h),4.36-4.21(m,4h),3.76-3.66(m,2h),3.06(t,j＝6.2hz,2h),2.13-2.02(m,2h),1.95-1.84(m,1h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),1.23-1.15(m,2h),1.13-1.05(m,2h),0.93-0.84(m,2h),-0.10(s,9h)。
[1442]
步骤g:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)({[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基})氨基]-4-环丙基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1443]
向步骤f的产物(1.36g,2.23mmol,1eq)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入n-溴丁二酰亚胺(596mg,3.35mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和盐水之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(1.43g,2.08mmol,93％)。
[1444]
lc/ms(c
29h35
brn6o3sis2)689[m h]

；rt 3.17(lcms-v-c)
[1445]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86-7.81(m,1h),7.50-7.39(m,2h),7.27-7.20(m,1h),5.82(s,2h),4.32(q,2h),4.29-4.21(m,2h),3.75-3.66(m,2h),2.13-2.01(m,2h),1.98-1.86(m,1h),1.32(t,3h),1.28-1.16(m,2h),1.15-1.05(m,2h),0.94-0.83(m,2h),-0.10(s,9h)。
[1446]
步骤h:5-[(1e)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙-1-烯-1-基]-2-(4-环丙基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1447]
向烘箱干燥的密封烧瓶中加入步骤g的产物(1.43g,2.08mmol,1eq)、(e)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙烯-1-基-硼酸频哪醇酯(0.82ml,2.5mmol,1.2eq)、碳酸钾(862mg,6.24mmol,3eq)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(170mg,0.21mmol,0.1eq)、四氢呋喃(60ml)和水(20ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后于120℃加热1.5小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(1.05g,1.35mmol,65％)。
[1448]
lc/ms(c
38h54
n6o4si2s2)779[m h]

；rt 1.66(lcms-v-b2)
[1449]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.79(d,1h),7.51-7.37(m,3h),7.27-7.18(m,1h),6.27(dt,j＝16.0,4.3hz,1h),5.82(s,2h),4.40-4.34(m,2h),4.34-4.23(m,4h),3.75-3.66(m,2h),3.06(t,j＝6.1hz,2h),2.13-2.01(m,2h),1.96-1.84(m,1h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),1.22-1.14(m,2h),1.13-1.04(m,2h),0.93(s,9h),0.89-0.82(m,2h),0.11(s,6h),-0.10(s,9h)。
[1450]
步骤i:5-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙基}-2-(4-环丙基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1451]
在氮气氛下向步骤h的产物(1.05g,1.35mmol,1eq)的乙酸乙酯(60ml)溶液中加入氧化铂(iv)(91.8mg,0.4mmol,0.3eq)。将该容器抽真空并用氮气回填(x3)，然后抽真空，置于氢气氛下并在室温下摇晃2天。将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗脱并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到奶油色树胶状所需产物(913mg,1.17mmol,87％)。
[1452]
lc/ms(c
38h56
n6o4si2s2)781[m h]

；rt 1.71(lcms-v-b2)
[1453]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.74(d,1h),7.49-7.36(m,2h),7.27-7.20(m,1h),5.82(s,2h),4.34-4.21(m,4h),3.75-3.62(m,4h),3.15(t,j＝7.5hz,2h),3.05(t,j＝6.3hz,2h),2.12-2.00(m,2h),1.96-1.78(m,3h),1.31(t,3h),1.21-1.16(m,2h),1.13-1.05(m,2h),0.91(s,9h),0.87-0.81(m,2h),0.06(s,6h),-0.10(m,9h)。
[1454]
步骤j:2-(4-环丙基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-(3-羟基丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1455]
向步骤i的产物(819mg,1.05mmol,1eq)的1,4-二恶烷(18ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液；1.15ml,1.15mmol,1.1eq)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(650mg,0.97mmol,93％)。
[1456]
lc/ms(c
32h42
n6o4sis2)667[m h]

；rt 2.85(lcms-v-c)
[1457]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.81(dd,j＝7.5,1.0hz,1h),7.48-7.36(m,2h),7.27-7.17(m,1h),5.81(s,2h),4.56(t,j＝5.1hz,1h),4.34-4.21(m,4h),4.12(q,j＝7.1hz,3h),3.75-3.66(m,2h),3.48(td,j＝6.3,5.1hz,2h),3.17-3.08(m,2h),3.05(t,j＝6.3hz,2h),1.96-1.84(m,1h),1.83-1.74(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),1.20-1.15(m,2h),1.13-1.04(m,2h),0.93-0.85(m,2h),-0.10(s,9h)。
[1458]
步骤k:5-(3-氯丙基)-2-(4-环丙基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯将步骤j的产物(291mg,0.44mmol,1eq)溶于亚硫酰氯(10ml)并在室温下搅拌8小时。将反应液真空浓缩，然后在二氯甲烷和盐水之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色树胶状所需产物(147mg,0.21mmol,49％)。
[1459]
lc/ms(c
32h41
cln6o3sis2)685[m h]

；rt 3.15(lcms-v-c)
[1460]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(dd,j＝7.4,1.0hz,1h),7.48-7.36(m,2h),7.27-7.18(m,1h),5.81(s,2h),4.34-4.21(m,4h),3.78-3.64(m,4h),3.27-3.18(m,2h),3.05(t,j＝6.2hz,2h),2.16-1.96(m,4h),1.98-1.81(m,1h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),1.22-1.14(m,2h),1.13-1.01(m,2h),0.95-0.82(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1461]
步骤l:2-(4-环丙基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1462]
向制备例4b的产物(53.9mg,0.28mmol,1.3eq)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入氢化钠(60％分散液；21.5mg,0.54mmol,2.5eq)并将混合物搅拌2分钟。加入步骤k的产物(147mg,0.21mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液并将混合物于100℃加热1.5小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱
得到黄色胶状所需产物(145mg,0.17mmol,80％)。
[1463]
lc/ms(c
43h52
fn7o4sis2)842[m h]

；rt 2.76(lcms-v-c)
[1464]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.79(dd,j＝7.5,1.1hz,1h),7.48-7.36(m,2h),7.34-7.27(m,1h),7.26-7.12(m,3h),5.81(s,2h),4.30-4.20(m,4h),4.14(t,j＝6.1hz,2h),3.75-3.66(m,2h),3.38(s,2h),3.27(t,j＝6.3hz,2h),3.05(t,2h),2.19(s,6h),2.17-2.09(m,2h),2.08-1.99(m,2h),1.94-1.83(m,1h),1.29(t,3h),1.21-1.14(m,2h),1.13-1.05(m,2h),0.94-0.82(m,2h),-010(s,9h)。
[1465]
步骤m:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-环丙基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯向步骤l的产物(175mg,0.21mmol,1eq)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(6ml)并将混合物在室温下搅拌7.5小时。将反应液用二氯甲烷稀释，冷却至0℃并用2n氢氧化钠水溶液中和。将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(16mg,0.02mmol,11％)。
[1466]
lc/ms(c
37h38
fn7o3s2)712[m h]

；rt 2.18(lcms-v-c)
[1467]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94(d,j＝7.7hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.43-7.34(m,1h),7.30(dd,j＝11.9,2.0hz,1h),7.26-7.10(m,3h),4.30-4.20(m,4h),4.14(t,j＝6.1hz,2h),3.36(s,2h),3.30-3.23(m,2h),3.10-3.00(m,2h),2.19(s,6h),2.16-2.09(m,2h),2.08-1.99(m,2h),1.95-1.86(m,1h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),1.25-1.21(m,2h),1.21-1.13(m,2h)。
[1468]
步骤n:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-环丙基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1469]
向步骤m的产物(16mg,0.02mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(9.43mg,0.22mmol,10eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液真空浓缩并将残余物用水研磨，然后用乙醚研磨，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(10.4mg,0.02mmol,68％)，为锂盐形式。
[1470]
hrms-esi(m/z)[m h] c
35h35
fn7o3s2的计算值:684.2227，实测值:684.2223。
[1471]
实施例31:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1482]
向烘箱干燥的密封烧瓶中加入步骤b的产物(5.23g,7.74mmol,1eq)、(e)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙烯-1-基-硼酸频哪醇酯(3.04ml,9.29mmol,1.2eq)、碳酸钾(3.21g,23.2mmol,3eq)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(632mg,0.77mmol,0.1eq)、四氢呋喃(150ml)和水(50ml)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后于120℃加热1小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色油状所需产物(5.17g,6.74mmol,87％)。
[1483]
lc/ms(c
37h54
n6o4si2s2)767[m h]

；rt 1.60(lcms-v-b2)
[1484]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.53-7.35(m,3h),7.26(ddd,j＝8.3,7.2,1.3hz,1h),6.01(dt,j＝15.9,4.3hz,1h),5.88(s,2h),4.36-4.235(m,4h),4.12-3.99(m,2h),3.78-3.67(m,2h),2.89-2.78(m,2h),2.43(s,3h),1.95-1.82(m,2h),1.81-1.68(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h),0.97-0.84(m,11h),0.07(s,6h),-0.12(s,9h)。
[1485]
步骤d:5-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙基}-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1486]
在氮气氛下向步骤c的产物(5.17g,6.74mmol,1eq)的乙酸乙酯(120ml)溶液中加入氧化铂(iv)(459mg,2.02mmol,0.3eq)。将该容器抽真空并用氮气回填(x3)，然后抽真空，置于氢气氛下并在室温下摇晃2天。将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗脱并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色油状所需产物(4.46g,5.8mmol,86％)。
[1487]
lc/ms(c
37h56
n6o4si2s2)769[m h]

；rt 1.62(lcms-v-b2)
[1488]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.79(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),7.53-7.40(m,2h),7.31-7.21(m,1h),5.87(s,2h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),4.10-3.97(m,2h),3.77-3.66(m,2h),3.61(t,j＝6.1hz,2h),3.60(t,j＝7.6hz,2h),3.11-2.99(m,2h),2.88-2.76(m,2h),2.44(s,3h),1.96-1.81(m,2h),1.81-1.67(m,4h),1.29(t,3h),0.91-0.81(m,11h),0.01(s,6h),-0.11(s,9h)。
[1489]
步骤e:5-(3-羟基丙基)-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1490]
向步骤d的产物(4.46g,5.8mmol,1eq)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液,8.7ml,8.7mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到米色树胶状所需产物(2.63g,4.02mmol,69％)。
[1491]
lc/ms(c
31h42
n6o4sis2)655[m h]

；rt 2.77(lcms-v-c)
[1492]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),7.52-7.39(m,2h),7.25
(ddd,j＝8.3,7.1,1.3hz,1h),5.88(s,2h),4.50(t,j＝5.1hz,1h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),4.07-3.98(m,2h),3.72(t,j＝7.9hz,2h),3.42(td,j＝6.3,5.1hz,2h),3.04(dd,j＝8.9,6.4hz,2h),2.90-2.77(m,2h),2.43(s,3h),1.95-1.82(m,2h),1.81-1.65(m,4h),1.29(t,j＝7.1hz,3h),0.91(dd,j＝8.4,7.4hz,2h),-0.12(s,9h)。
[1493]
步骤f:5-(3-氯丙基)-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1494]
将步骤e的产物(1.35g,2.06mmol,1eq)溶于亚硫酰氯(20ml)并在室温下搅拌5小时。将反应液真空浓缩，然后在二氯甲烷和盐水之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(989mg,1.47mmol,71％)。
[1495]
lc/ms(c
31h41
cln6o3sis2)673[m h]

；rt 3.02(lcms-v-c)
[1496]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.52-7.39(m,2h),7.30-7.21(m,1h),5.87(s,2h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),4.11-3.98(m,2h),3.72(t,2h),3.67(t,2h),3.19-3.09(m,2h),2.88-2.80(m,2h),2.44(s,3h),2.07-1.96(m,2h),1.94-1.83(m,2h),1.82-1.69(m,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.91(dd,j＝8.4,7.4hz,2h),-0.11(s,9h)。
[1497]
步骤g:5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1498]
向制备例4b的产物(369mg,1.91mmol,1.3eq)的二甲基甲酰胺(150ml)溶液中加入氢化钠(147mg,3.67mmol,2.5eq)并将混合物搅拌2分钟。加入步骤f的产物(989mg,1.47mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液并将混合物于100℃加热1.5小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(728mg,0.88mmol,60％)。
[1499]
lc/ms(c
42h52
fn7o4sis2)830[m h]

；rt 2.61(lcms-v-c)
[1500]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(dd,j＝7.7,1.1hz,1h),7.52-7.39(m,2h),7.31-7.22(m,2h),7.21-7.15(m,1h),7.12(t,j＝8.7hz,1h),5.88(s,2h),4.24(q,j＝7.1hz,2h),4.10(t,2h),4.08-3.99(m,2h),3.77-3.68(m,2h),3.38(s,2h),3.18(t,j＝7.6hz,2h),2.86-2.77(m,2h),2.43(s,3h),2.20(s,6h),2.11-1.98(m,2h),1.94-1.83(m,2h),1.82-1.69(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),0.91(dd,j＝8.4,7.4hz,2h),-0.12(s,9h)。
[1501]
步骤h:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1502]
向步骤g的产物(728mg,0.88mmol,1eq)的四氢呋喃(18ml)溶液中加入乙二胺(176μl,2.63mmol,3eq)和四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液；2.64ml,2.63mmol,3eq)并将混合物于60℃加热24小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，
用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(224mg,0.32mmol,37％)。
[1503]
lc/ms(c
36h38
fn7o3s2)700[m h]

；rt 2.05(lcms-v-c)
[1504]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.67(br s,1h),7.87(d,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.38(ddd,j＝8.2,7.3,1.3hz,1h),7.26(dd,j＝12.0,2.0hz,1h),7.23-7.16(m,2h),7.12(t,j＝8.7hz,1h),4.24(q,j＝7.1hz,2h),4.09(t,2h),4.05-3.97(m,2h),3.38(s,2h),3.17(t,j＝7.6hz,2h),2.86-2.77(m,2h),2.40(s,3h),2.20(s,6h),2.11-1.96(m,2h),1.92-1.82(m,2h),1.80-1.69(m,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h)。
[1505]
步骤i:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h,9h-哒嗪并[3,4-b]氮杂-9-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1506]
向步骤h的产物(224mg,0.32mmol,1eq)的1,4-二恶烷(15ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(134mg,3.2mmol,10eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液真空浓缩，将残余物用水研制，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(202mg,0.3mmol,94％)，为锂盐形式。
[1507]
hrms-esi(m/z)[m h] c
34h35
fn7o3s2的计算值:672.2227，实测值:672.225。
[1508]
实施例32:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1509][1510]
步骤a:5-{3-[4-(3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙-1-炔-1-基)-2-氟苯氧基]丙基}-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1511]
向制备例3g的产物(500mg,0.78mmol,1eq)的甲苯(15ml)溶液中加入制备例4c的产物(327mg,1.17mmol,1.5eq)，然后加入三苯基膦(307mg,1.17mmol,1.5eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(230μl,1.17mmol,1.5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到米白色泡沫状所需产物(715mg,0.79mmol,》100％)。
[1512]
lc/ms(c
45h56
fn7o6sis2)902[m h]

；rt 1.46(lcms-v-b2)
[1513]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(dt,j＝7.6,0.9hz,1h),7.48-7.37(m,2h),7.33(d,j＝11.6hz,1h),7.28-7.13(m,3h),5.84(s,2h),4.32-4.17(m,6h),4.15(t,j＝6.1hz,2h),3.72(dd,j＝8.5,7.4hz,2h),3.27(d,j＝15.4hz,2h),2.93-2.75(m,5h),2.36(s,3h),
2.19-2.10(m,2h),2.10-1.98(m,2h),1.40(s,9h),1.28(t,3h),0.96-0.89(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1514]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1515]
向步骤a的产物(1.67g,1.85mmol,1eq)的乙腈(17ml)溶液中加入氟化氢-吡啶(3.22ml,37mmol,20eq)并将混合物于60℃加热2小时。将反应液在3:1二氯甲烷/异丙醇和2n氢氧化钠水溶液之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(1.02g,1.52mmol,82％)。
[1516]
lc/ms(c
34h34
fn7o3s2)672[m h]

；rt 2.06(lcms-v-c)
[1517]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.38(ddd,j＝8.2,7.3,1.2hz,1h),7.32-7.25(m,1h),7.23-7.12(m,3h),4.32-4.21(m,4h),4.15(t,j＝6.1hz,2h),3.45(s,2h),3.32-3.23(m,2h),2.89(t,j＝6.4hz,2h),2.35(s,3h),2.31(s,3h),2.20-2.10(m,2h),2.09-1.97(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[1518]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1519]
向步骤b的产物(1.02g,1.52mmol,1eq)的1,4-二恶烷(50ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(637mg,15.2mmol,10eq)并将混合物于110℃加热过夜。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-70％0.7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体，将其用乙腈研磨，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(657mg,1.02mmol,67％)。
[1520]
hrms-esi(m/z)[m h] c
32h31
fn7o3s2的计算值:644.1914，实测值:644.1930。
[1521]
实施例33:2-[(6r)-3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6-羟基-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[1522][1523]
步骤a:(4s)-3-[2-(苄氧基)乙酰基]-4-(丙-2-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
[1524]
向(s)-4-异丙基-2-噁唑烷酮(10g,77.4mmol,1eq)的四氢呋喃(200ml)溶液中于0℃缓慢加入氢化钠(60％分散液；3.72g,92.9mmol,1.2eq)。1小时后滴加苄氧基乙酰基氯(12.8ml,81.3mmol,1.05eq)并将混合物搅拌1小时。通过在0℃下滴加饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭反应并用乙酸乙酯萃取(250ml)。将有机萃取液依次用水(250ml)和盐水洗涤
(2x250ml)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将固体悬浮于庚烷(250ml)并剧烈搅拌1小时，然后过滤，用庚烷洗涤(2x100ml)并真空干燥得到白色粉末状所需产物(19.9g,71.7mmol,93％)。
[1525]
lc/ms(c
15h19
no4)278[m h]

；rt 1.19(lcms-v-b1)
[1526]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.42-7.35(m,4h),7.34-7.28(m,1h),4.64(d,2h),4.57(d,j＝0.8hz,2h),4.42-4.29(m,3h),2.26-2.15(m,1h),0.85(dd,j＝20.8,6.9hz,6h)。
[1527]
步骤b:(4s)-3-[(2r)-2-(苄氧基)己-4-炔酰基]-4-(丙-2-基)-1,3-噁唑烷-2-酮
[1528]
向冷却至-78℃的步骤a的产物(8.7g,31.4mmol,1eq)的四氢呋喃(350ml)溶液中滴加双(三甲基硅烷基)氨化钠(1m的四氢呋喃溶液；47.1ml,47.1mmol,1.5eq)并将混合物在该温度下搅拌1小时。滴加1-碘丁-2-炔(16.9g,94.1mmol,3eq)的四氢呋喃(30ml)溶液，将混合物升温至-40℃并搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液(200ml)淬灭反应，在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-25％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(4.17g,12.7mmol,40％)。
[1529]
lc/ms(c
19h23
no4)330[m h]

；rt 1.31(lcms-v-b1psneg)
[1530]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.41-7.34(m,4h),7.34-7.27(m,1h),5.13(t,j＝5.7hz,1h),4.57(d,j＝11.9hz,1h),4.55-4.40(m,2h),4.39-4.26(m,2h),2.68-2.56(m,2h),2.20-2.07(m,1h),1.71(t,j＝2.6hz,3h),0.84(dd,6h)。
[1531]
步骤c:(2r)-2-(苄氧基)己-4-炔-1-醇
[1532]
向冷却步骤b的产物(4.17g,12.7mmol,1eq)的四氢呋喃(45ml)溶液中加入硼氢化钠(623mg,16.5mmol,1.3eq)的水(12ml)溶液并将混合物在室温下搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液(100ml)淬灭反应并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色油状所需产物(2.01g,9.84mmol,78％)。
[1533]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.41-7.31(m,4h),7.31-7.23(m,1h),4.70(t,j＝5.5hz,1h),4.59(d,j＝1.9hz,2h),3.57-3.40(m,3h),2.46-2.27(m,2h),1.75(t,j＝2.6hz,3h)。
[1534]
步骤d:{[(2r)-2-(苄氧基)己-4-炔-1-基]氧基}(叔丁基)二苯基硅烷
[1535]
向冷却的步骤c的产物(2.01g,9.84mmol,1eq)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加咪唑(1.34g,19.7mmol,2eq)和叔丁基(氯)二苯基硅烷(5.12ml,19.7mmol,2eq)，将混合物升温至室温并搅拌4小时。用2m氯化铵水溶液淬灭反应并在二氯甲烷和水之间进行分配。将有机相依次用水和盐水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-8％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色油状所需产物(3.66g,8.27mmol,84％).
[1536]
lc/ms(c
29h34
o2si)弱电离；rt 1.73(lcms-v-b1p0sneg)
[1537]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68-7.61(m,4h),7.51-7.38(m,6h),7.37-7.32(m,4h),7.32-7.25(m,1h),4.65-4.52(m,2h),3.83-3.68(m,2h),3.67-3.56(m,1h),2.49-2.41
(m,2h),1.71(t,j＝2.5hz,3h),1.00(s,9h)。
[1538]
步骤e:4-[(2r)-2-(苄氧基)-3-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丙基]-3,6-二氯-5-甲基哒嗪
[1539]
将3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(4.99g,33.1mmol,4eq)和步骤d的产物(3.66g,8.27mmol,1eq)的甲苯(50ml)溶液在密封烧瓶中于150℃加热过夜。将反应液真空浓缩并通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-15％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到亮橙色油状所需产物(3.76g,6.65mmol,80％)。
[1540]
lc/ms(c
31h34
cl2n2o2si)566[m h]

；rt 1.72(lcms-v-b1)
[1541]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72-7.62(m,4h),7.56-7.40(m,6h),7.27-7.11(m,3h),6.93-6.84(m,2h),4.44(d,j＝12.1hz,1h),4.10(d,j＝12.1hz,1h),3.91-3.78(m,2h),3.76-3.66(m,1h),3.15(dd,j＝13.8,10.0hz,1h),3.00(dd,j＝13.8,3.6hz,1h),2.27(s,3h),1.04(s,9h)。
[1542]
步骤f:(2r)-2-(苄氧基)-3-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丙-1-醇
[1543]
向步骤e的产物(3.76g,6.65mmol,1eq)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液；7.31ml,7.31mmol,1.1eq)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用水(150ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)和盐水(2x100ml洗涤)，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-80％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到橙色固体状所需产物(1.68g,5.14mmol,77％)。
[1544]
lc/ms(c
15h16
cl2n2o2)327[m h]

；rt 1.06(lcms-v-b1)
[1545]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.25-7.12(m,3h),7.01-6.93(m,2h),4.99(t,j＝5.5hz,1h),4.53(d,j＝12.1hz,1h),4.22(d,j＝12.0hz,1h),3.69-3.51(m,3h),3.08-2.91(m,2h),2.29(s,3h)。
[1546]
步骤g:2-{[(2r)-2-(苄氧基)-3-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丙基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1547]
向步骤f的产物(1.68g,5.14mmol,1eq)的四氢呋喃(55ml)溶液中加入三苯基膦(2.7g,10.3mmol,2eq)和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.68g,6.16mmol,1.2eq)，然后加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.02ml,10.3mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相依次用水和盐水(2x50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将产物溶于二氯甲烷(30ml)，加入三氟乙酸(7.87ml,103mmol,20eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并中和，分层并将水相用二氯甲烷(3x100ml)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(150ml)洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-80％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(1.94g,4.02mmol,78％)。
[1548]
lc/ms(c
21h22
cl2n4o3s)482[m h]

；rt 1.28(lcms-v-b1)
[1549]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14(t,j＝5.9hz,1h),7.57(s,1h),7.24-7.06(m,3h),7.01-6.93(m,2h),4.54(d,j＝11.9hz,1h),4.31-4.15(m,3h),3.97-3.86(m,1h),3.70-3.59(m,1h),3.52-3.41(m,1h),3.06(dd,j＝13.9,10.2hz,1h),2.92(dd,j＝13.9,
吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[1563]
向步骤j的产物(60mg,0.13mmol,1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(10.8mg,0.26mmol,2eq)的水(2ml)溶液并将混合物加热回流2小时。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5-95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体。将固体溶于甲醇，然后上样至用甲醇润湿的pe-ax短柱(10g)，依次用甲醇和二氯甲烷洗涤，用10％甲酸的二氯甲烷溶液洗脱并真空浓缩得到黄色固体状所需产物(11.4mg,0.03mmol,20％)，为甲酸盐形式。
[1564]
hrms-esi(m/z)[m h] c
19h17
n6o3s2的计算值:441.0804，实测值:441.0827。
[1565]
实施例34:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1566][1567]
步骤a:5-{3-[4-(3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丙基)-2-氟苯氧基]丙基}-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1568]
在氮气氛下向实施例32,步骤a(447mg,0.5mmol,1eq)的1,4-二恶烷(11ml)溶液中加入氧化铂(iv)(22.5mg,0.1mmol,0.2eq)。将该容器抽真空并用氮气回填(x3)，然后抽真空，置于氢气氛下并在室温下摇晃24小时。将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗脱并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用异庚烷至50％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(424mg,0.47mmol,94％)。
[1569]
lc/ms(c
45h60
fn7o6sis2)906[m h]

；rt 1.45(lcms-v-b2)
[1570]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,1h),7.48-7.38(m,2h),7.28-7.20(m,1h),7.12-7.02(m,2h),6.98-6.91(m,1h),5.84(s,2h),4.33-4.20(m,4h),4.08(t,j＝6.2hz,2h),3.77-3.67(m,2h),3.27(t,j＝7.6hz,2h),3.18-3.04(m,2h),2.88(t,j＝6.3hz,2h),2.72(s,3h),2.45(t,j＝7.3hz,2h),2.37(s,3h),2.17-1.99(m,4h),1.78-1.62(m,2h),1.29(t,3h),1.24(s,9h),-0.11(s,9h)。
[1571]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1572]
向步骤a的产物(424mg,0.47mmol,1eq)的乙腈(6ml)溶液中加入氟化氢-吡啶(0.81ml,9.36mmol,20eq)并将混合物于60℃加热3小时。将反应液在二氯甲烷和2n氢氧化钠水溶液之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-15％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(147mg,0.22mmol,47％)。
[1573]
lc/ms(c
34h38
fn7o3s2)676[m h]

；rt 2.06(lcms-v-c)
rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-8％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(282mg,0.37mmol,84％)。
[1585]
lc/ms(c
37h46
fn7o4sis2)764[m h]

；rt 1.31(lcms-v-b1)
[1586]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84-7.78(m,1h),7.48-7.37(m,2h),7.28-7.13(m,2h),7.12-7.00(m,2h),5.84(s,2h),5.87(s,2h),4.33-4.20(m,4h),4.09(td,j＝6.2,1.9hz,2h),3.78-3.66(m,2h),3.31-3.21(m,4h),2.86(t,j＝6.3hz,2h),2.36(s,3h),2.19-1.97(m,4h),1.30(t,j＝7.1hz,3h),0.95-0.84(m,2h),-0.12(s,9h)。
[1587]
步骤c:5-{3-[4-(氨基甲基)-2-氟苯氧基]丙基}-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1588]
向步骤b的产物(94mg,0.12mmol,1eq)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液,0.74ml,0.74mmol,6eq)和乙二胺(49.3μl,0.74mmol,6eq)并将混合物在微波照射下于100℃加热1小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(29mg,0.05mmol,37％)。
[1589]
lc/ms(c
31h32
fn7o3s2)634[m h]

；rt 1.96(lcms-v-c)
[1590]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,j＝7.6hz,1h),7.46(d,j＝7.9hz,1h),7.38-7.30(m,1h),7.26-7.00(m,4h),4.32-4.21(m,4h),4.09(t,j＝6.2hz,2h),3.32-3.21(m,4h),2.87(t,j＝6.5hz,2h),2.33(s,3h),2.17-1.98(m,4h),1.29(t,j＝7.3hz,3h)。
[1591]
步骤d:5-{3-[4-(氨基甲基)-2-氟苯氧基]丙基}-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1592]
向步骤c的产物(29mg,0.05mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(19.2mg,0.46mmol,10eq)并将混合物加热回流过夜。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-25％7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体，将其用乙醚研磨，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(3.0mg,4.89μmol,28％)。
[1593]
hrms-esi(m/z)[m h] c
29h29
fn7o3s2的计算值:606.1757，实测值:606.1782。
[1594]
实施例36:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1595][1596]
步骤a:5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1597]
向制备例3g的产物(1g,1.56mmol,1eq)的甲苯(30ml)溶液中加入制备例4b的产物(452mg,2.34mmol,1.5eq)，然后加入三苯基膦(614mg,2.34mmol,1.5eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(461μl,2.34mmol,1.5eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色树胶状所需产物(1.16g,1.42mmol,91％)。
[1598]
lc/ms(c
41h50
fn7o4sis2)816[m h]

；rt 2.70(lcms-v-c)
[1599]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84-7.77(m,1h),7.47-7.37(m,2h),7.31(dd,j＝12.0,1.9hz,1h),7.27-7.12(m,3h),5.83(s,2h),4.32-4.20(m,4h),4.14(t,j＝6.1hz,2h),3.76-3.67(m,2h),3.37(s,2h),3.31-3.21(m,2h),2.86(t,j＝6.3hz,2h),2.36(s,3h),2.19(s,6h),2.17-2.09(m,2h),2.07-2.00(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),0.90(dd,j＝8.5,7.4hz,2h),-0.11(s,9h)。
[1600]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1601]
向步骤a的产物(262mg,0.32mmol,1eq)的1,4-二恶烷(10ml)溶液中加入乙二胺(21.4μl,0.32mmol,1eq)和四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液,0.96ml,0.96mmol,3eq)并将混合物于70℃加热过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-6％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(114mg,0.17mmol,52％)。
[1602]
lc/ms(c
35h36
fn7o3s2)686[m h]

；rt 2.08(lcms-v-c)
[1603]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(br s,1h),7.88(d,j＝7.6hz,1h),7.50(d,j＝8.0hz,1h),7.42-7.35(m,1h),7.31(dd,1h),7.26-7.12(m,3h),4.32-4.22(m,4h),4.15(t,j＝6.1hz,2h),3.40(s,2h),3.28(dd,j＝8.6,6.7hz,2h),2.88(t,j＝6.3hz,2h),2.35(s,3h),2.21(s,6h),2.20-2.10(m,2h),2.07-2.02(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[1604]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1605]
在氮气氛下向步骤b的产物(119mg,0.17mmol,1eq)的乙酸乙酯(40ml)溶液中加入氧化铂(iv)(7.88mg,0.03mmol,0.2eq)，将该容器抽真空并用氮气回填(x3)，然后抽真空，置于氢气氛下并在室温下摇晃3天。将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗脱并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(55mg,0.08mmol,46％)。
[1606]
lc/ms(c
35h40
fn7o3s2)690[m h]

；rt 2.10(lcms-v-c)
[1607]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(br s,1h),7.88(dd,j＝7.5,1.1hz,1h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.38(td,j＝7.7,1.3hz,1h),7.20(td,j＝7.5,1.1hz,1h),7.12-7.02(m,2h),6.97-6.89(m,1h),4.32-4.21(m,4h),4.09(t,2h),3.33-3.22(m,4h),2.89(t,j＝6.3hz,2h),2.35(s,3h),2.19-2.11(m,4h),2.09(s,6h),2.07-2.01(m,2h),1.63(p,j＝7.4hz,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h)。
[1608]
步骤d:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]
哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1609]
向步骤c的产物(55mg,0.08mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(33.5mg,0.8mmol,10eq)并将混合物加热回流过夜。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)，用0-20％7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体，将其用乙腈研制，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(32.8mg,0.05mmol,62％)。
[1610]
hrms-esi(m/z)[m h] c
33h37
fn7o3s2的计算值:662.2383，实测值:662.2402。
[1611]
实施例37:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1612][1613]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[2-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)乙基]氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1614]
使用mitsunobu通用方法，原料使用5.18g制备例1a(步骤d)(9.6mmol,1.0eq.)作为适当的氨基甲酸酯以及2.0g制备例2c(9.6mmol,1.0eq.)作为适当的醇，得到5.6g所需产物(80％收率)。
[1615]
步骤b:2-[2-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)乙基氨基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1616]
使用用hfip脱保护的通用方法，原料使用5.65g步骤a的产物作为适当的氨基甲酸酯，得到2.9g所需产物(60％)。
[1617]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.76(t,1h),7.59(dd,1h),7.45(dm,1h),6.97(t,1h),4.02(t,2h),3.71(s,3h),3.48(m,2h),3.13(t,2h),3.1(m,2h),2.44(s,3h),1.99(m,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,134.2,125,117.7,82.4,67.9,51.8,41.6,30.4,30.4,23.2,16.8；hrms-esi(m/z):[m h] c
21h21
cl2fin4o3s的计算值:624.9734，实测值:624.9740。
[1618]
步骤c:2-(3-氯-4-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1619]
将3.0g步骤b的产物(4.79mmol,1eq.)和1.85g碳酸铯(9.59mmol,2eq.)的25ml干燥1,4-二恶烷悬浮液于80℃搅拌3小时，观察到完全转化。将反应混合物直接蒸发至硅藻土上，然后通过快速色谱纯化，使用dcm-meoh作为洗脱剂得到2.64g所需产物(93％收率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 7.6(dd,1h),7.46(dm,1h),6.99(t,1h),4.35(t,2h),4.1(t,2h),3.79(s,3h),3.3(m,2h),3.3(m,2h),2.28(s,3h),2.12(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 134.2,125.0,117.7,68.1,52.2,49.8,30.7,24.6,23.5,16.0；hrms-esi(m/z):[m
h] c
21h20
clfin4o3s的计算值:588.9967，实测值:588.9959。
[1620]
步骤d:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(3-氯-4-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基)噻唑-4-甲酸甲酯
[1621]
在100ml烘箱干燥的单颈圆底烧瓶中装配ptfe-涂覆的磁搅拌棒并安装回流冷凝器。向其中加入2.6g步骤c的产物(4.48mmol,1eq.)、1.51g n-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(8.96mmol,2eq.)和4ml dipea，然后加入16ml干燥thf并将该系统用氩气冲洗。在惰性气氛下搅拌5分钟后加入42mg pd(pph3)2cl2(0.224mmol,0.05eq.)和79mg(0.224mmol,0.05eq.)。然后将形成的混合物升温至60℃并在该温度下搅拌2小时以达到完全转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，用庚烷-etoac作为洗脱剂得到1.88g所需产物(67％收率)。
[1622]
步骤e:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1623]
在4ml烘箱干燥的小瓶中装备ptfe-涂覆的磁搅拌棒，向其中加入80mg步骤d的产物(0.127mmol,1.0eq.)、28mg 1,3-苯并噻唑-2-胺(0.19mmol,1.5eq.)和悬浮于0.5ml干燥1,4-二恶烷的113ul dipea(0.635mmol,5eq)。将形成的混合物用氮气冲洗，然后加入11mg pd2(dba)3(0.012mmol,0.1eq.)和14mg xantphos(0.024mmol,0.2eq.)。将反应混合物升温至120℃并在该温度下搅拌2小时，此时反应得到完全转化。将反应混合物直接蒸发到硅藻土上，然后通过快速色谱纯化，用庚烷-etoac作为洗脱剂得到65mg所需产物(68％收率)。
[1624]
步骤f:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-5,6-二氢吡咯并[2,3-c]哒嗪-7-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1625]
使用脱保护和水解的通用方法，原料使用步骤e的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1626]
hrms-esi(m/z):[m h] c
31h29
fn7o3s2的计算值:630.1752，实测值:630.1755。
[1627]
实施例38:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-6-羟基-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸(对映体纯的,源自制备例2b,步骤a的对映体2)
[1628][1629]
步骤a:2-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基]氨基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯(对映体纯的,源自制备例2b,步骤a的对映体2)
[1630]
使用mitsunobu通用方法，原料使用1.91g制备例1b(3.4mmol,1.0eq.)作为适当的氨基甲酸酯和1.6g制备例2b(3.4mmol,1.0eq.)作为适当的醇，得到2.2g所需产物(63％收率)。
[1631]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.54-7.26(m,10h),7.29(m,1h),7.18(d,1h),7.08(t,1h),4.76(m,1h),4.34/3.84(m,2h),4.06(t,2h),3.75(s,3h),3.23(m,2h),2.96/2.89(m,2h),2.86(bs,3h),2.06(m,2h),2.03(bs,3h),1.4(s,18h),1.22(m,2h),0.81(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.0,119.2,115.4,68.8,67.9,52.0,51.1,36.1,33.9,30.4,28.0,26.9,22.9,22.7,19.1,16.8；hrms-esi(m/z):[m h] c
52h63
cl2fn5o8ssi的计算值:1034.3522，实测值:1034.3519。
[1632]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[[2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基]氨基]噻唑-4-甲酸甲酯(对映体纯的,源自制备例2b,步骤a的对映体2)
[1633]
使用用hfipa脱保护的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的氨基甲酸酯，得到1.6g所需产物(81％收率)。
[1634]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.76(t,1h),7.56-7.26(m,10h),7.31(d,1h),7.21(d,1h),7.12(t,1h),4.46(m,1h),4.23(br.,2h),4.06(t,2h),3.68(s,3h),3.38/3.25(m m,2h),3.11(t,2h),3.05(m,2h),2.86(br.,3h),2.11(s,3h),1.98(quint.,2h),1.41(s,9h),0.85(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.9,157.4,157.3,154.9,151.5,140.6,139.8,129.1,119.3,115.3,69.9,67.9,51.7,50.1,38.5,36.2,33.8,30.5,28.5,27.1,23.2,17.0；hrms-esi(m/z):[m h] c
47h55
cl2fn5o6ssi的计算值:934.2997，实测值:934.2994。
[1635]
步骤c:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[6-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯(对映体纯的,源自制备例2b,步骤a的对映体2)
[1636]
在40ml烘箱干燥的小瓶中装备ptfe-涂覆的磁搅拌棒，向其中加入溶于8ml 1,4-二恶烷的1.50g步骤b的产物(1.6mmol,1.0eq)，然后加入620mg碳酸铯(3.2mmol,2.0eq)和560ul dipea(410mg,3.2mmol,2.0eq)，然后置于惰性气氛下。加入110mg pd(ataphos)2cl2(0.16mmol,0.10eq.)后，将反应混合物升温至80℃并在该温度下搅拌30分钟，此时反应得到完全转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到550mg所需产物(38％收率)。
[1637]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.47(dm,4h),7.47/7.43(tm tm,2h),7.38/7.33(tm tm,4h),7.3(dm,1h),7.18(m,1h),7.11(t,1h),4.72/3.86(m m,2h),4.63(m,1h),4.22(s,2h),4.11(t,2h),3.79(s,3h),3.27(m,2h),2.95/2.87(m m,2h),2.85(s,3h),2.14(s,3h),2.12(m,2h),1.41(s,9h),0.8(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.0,156.0,151.9,151.6,151.5,151.4,147.5,142.2,137.0,135.6/135.5,135.0,133.2/133.1,130.6/130.5,129.1,128.4/128.3,126.8,119.4,115.4,114.8,85.3,82.5,79.8,68.3,63.1,52.0,51.8,38.5,33.8,32.6,30.7,28.5,26.8,23.1,19.1,15.5；hrms-esi(m/z):[m h] c
47h54
clfn5o6ssi的计算值:898.3231，实测值:898.3238。
[1638]
步骤d:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-6-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-4-甲
基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯(对映体纯的,源自制备例2b,步骤a的对映体2)
[1639]
在4ml烘箱干燥的小瓶中装备ptfe-涂覆的磁搅拌棒，向其中加入179mg步骤c的产物(0.2mmol,1.0eq.)、60mg 1,3-苯并噻唑-2-胺(0.4mmol,2.0eq.)和溶于1ml干燥dmf的104ul dipea(0.6mmol,3eq)。将形成的混合物用氮气冲洗，然后加入18mg pd2(dba)3(0.02mmol,0.1eq.)和23mg xantphos(0.04mmol,0.2eq.)。将反应混合物升温至140℃并在该温度下搅拌30分钟，此时反应得到完全转化。将反应混合物直接注射到预处理硅胶柱上，然后将其通过快速色谱纯化，使用庚烷和etoac作为洗脱剂得到50mg所需产物(24％收率)。
[1640]
步骤e:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-6-羟基-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸(对映体纯的,源自制备例2b,步骤a的对映体2)
[1641]
使用脱保护和水解的通用方法，原料使用步骤d的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1642]
hrms-esi(m/z):[m h] c
32h31
fn7o4s2的计算值:660.1857，实测值:660.1847。
[1643]
实施例39:2-[(6r)-3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1644][1645]
步骤a:(4r)-4-(2-羟基乙基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
[1646]
向n-[(2r)-1,4-二羟基丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(10.5g,51.2mmol,1eq)的二氯甲烷(110ml)溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(12.5ml,102mmol,2eq)和一水合对甲苯磺酸(0.51ml,5.12mmol,0.1eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。用0.2n氢氧化钠水溶液(50ml)淬灭反应，将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(5.13g,20.9mmol,41％)。
[1647]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.49-4.40(m,1h),3.92-3.82(m,2h),3.79(d,j＝7.8hz,1h),3.48-3.39(m,2h),1.87-1.69(m,1h),1.66-1.50(m,1h),1.47(s,3h),1.42(s,12h)。
[1648]
步骤b:(4r)-2,2-二甲基-4-(2-氧代乙基)-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
[1649]
将步骤a的产物(5.13g,20.9mmol,1eq)的二氯甲烷(100ml)溶液冷却至0℃。加入dess-martin periodinane(9.31g,22mmol,1.05eq)并将混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,220g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(3.23g,13.3mmol,64％)。
[1650]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.65(d,j＝6.7hz,2h),4.22(t,j＝6.0hz,2h),4.09-3.98(m,1h),3.71(t,j＝9.0hz,1h),2.76-2.61(m,2h),1.48(s,3h),1.40(d,j＝8.1hz,12h)。
[1651]
步骤c:(4r)-4-(3,3-二溴丙-2-烯-1-基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
[1652]
向四溴甲烷(4.04ml,39.8mmol,3eq)的二氯甲烷(65ml)溶液中加入三苯基膦(20.9g,79.7mmol,6eq)的二氯甲烷(100ml)溶液并将混合物搅拌10分钟。向溶液中加入步骤b的产物(3.23g,13.3mmol,1eq)的二氯甲烷(60ml)溶液和三乙胺(16.6ml,120mmol,9eq)并将混合物冷却至0℃。分批加入第一溶液并将形成的混合物于0℃搅拌2小时。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。将残余物用冰冷的乙醚研磨，过滤收集固体并用乙醚洗涤。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-15％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(1.77g,4.43mmol,33％)。
[1653]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ6.61(t,j＝7.5hz,1h),4.08-3.87(m,2h),3.83-3.70(m,2h),2.45-2.28(m,2h),1.50(s,3h),1.41(d,12h)。
[1654]
步骤d:(4r)-4-(丁-2-炔-1-基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
[1655]
向冷却至-78℃的步骤c的产物(1.77g,4.43mmol,1eq)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入正-丁基锂(2.5m的己烷溶液；5.32ml,13.3mmol,3eq)并将混合物在该温度下搅拌1小时。加入碘甲烷(1.38ml,22.2mmol,5eq)，将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-15％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(1.04g,4.11mmol,93％)。
[1656]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.02-3.92(m,1h),3.90-3.75(m,2h),2.46(d,j＝15.8hz,1h),2.37-2.20(m,1h),1.75(t,j＝2.6hz,3h),1.48(s,3h),1.41(dd,j＝8.2,3.8hz,12h)。
[1657]
步骤e:n-[(2r)-1-羟基己-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[1658]
向步骤d的产物(1.04g,4.11mmol,1eq)的甲醇(30ml)溶液中加入一水合对甲苯磺酸(0.08ml,0.82mmol,0.2eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-60％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(724mg,3.39mmol,83％)。
[1659]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ6.54(d,j＝8.3hz,1h),4.67(t,j＝5.7hz,1h),3.53-3.40(m,1h),3.39-3.26(m,2h),2.38-2.09(m,2h),1.73(t,j＝2.6hz,3h),1.39(s,9h)。
[1660]
步骤f:n-[(2r)-1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]己-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[1661]
向步骤e的产物(724mg,3.39mmol,1eq)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入咪唑(0.45ml,6.79mmol,2eq)并将混合物冷却至0℃，然后加入叔丁基(氯)二苯基硅烷(0.93ml,3.56mmol,1.05eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间进行分配，将有机相分离(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-8％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(1.67g,3.7mmol,109％)。
[1662]
lc/ms(c
27h37
no3si)352[m-boc]

；rt 1.28(lcms-v-b2)
[1663]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73-7.59(m,4h),7.52-7.35(m,6h),3.67-3.57(m,2h),2.46-2.14(m,2h),1.70(t,j＝2.5hz,3h),1.39(s,9h),1.37-1.29(m,1h),1.00(s,9h)。
[1664]
步骤g:{[(2r)-2-氨基己-4-炔-1-基]氧基}(叔丁基)二苯基硅烷
[1665]
向冷却至0℃的步骤f的产物(1.67g,3.7mmol,1eq)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入三氟乙酸(8.07ml,105mmol,28.5eq)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液在二氯甲烷和1n氢氧化钠水溶液(120ml)之间进行分配，将有机相分离(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(997mg,2.84mmol,77％)。
[1666]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68-7.61(m,4h),7.53-7.40(m,6h),3.54(d,j＝5.7hz,2h),2.92-2.81(m,1h),2.38-2.14(m,2h),1.73(t,j＝2.6hz,3h),1.62-1.44(m,2h),1.01(s,9h)。
[1667]
步骤h:n-(2-{[(2r)-1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]己-4-炔-2-基]氨基}乙基)-n-甲基氨基甲酸苄基酯
[1668]
向步骤g的产物(997mg,2.84mmol,1eq)的四氢呋喃(24ml)溶液中加入n-甲基-n-(2-氧代乙基)氨基甲酸苄基酯(647mg,3.12mmol,1.1eq)的四氢呋喃(11.9ml)溶液并将混合物冷却至0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g,8.51mmol,3eq)，将混合物升温至室温并搅拌4小时。将反应液在乙酸乙酯和1n氢氧化钠水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明油状所需产物(1.46g,2.69mmol,95％)。
[1669]
lc/ms(c
33h42
n2o3si)543[m h]

；rt 2.34(lcms-v-c)
[1670]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63(d,j＝6.7hz,4h),7.52-7.39(m,6h),7.37-7.24(m,5h),5.03(d,j＝2.6hz,2h),3.64-3.52(m,2h),3.28(t,j＝6.5hz,2h),2.86(d,j＝14.2hz,3h),2.74-2.60(m,2h),2.35-2.23(m,2h),1.68(t,3h),1.63-1.50(m,1h),0.99(s,9h)。
[1671]
步骤i:n-(2-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)-n-[(2r)-1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]己-4-炔-2-基]氨基甲酸苄基酯
[1672]
向步骤h的产物(1.46g,2.69mmol,1eq)的乙酸乙酯(30ml)溶液中加入碳酸氢钠(497mg,5.92mmol,2.2eq)的水(8.5ml)溶液并将混合物冷却至0℃，然后加入氯甲酸苄基酯(0.46ml,3.23mmol,1.2eq)，将混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得
到透明油状所需产物(1.75g,2.59mmol,96％)。
[1673]
lc/ms(c
41h48
n2o5si)677[m h]

；rt 1.32(lcms-v-b2)
[1674]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67-7.50(m,4h),7.49-7.22(m,16h),5.16-4.90(m,4h),4.19-4.07(m,1h),3.79-3.51(m,2h),3.44-3.34(m,2h),3.28-3.15(m,2h),2.92-2.71(m,3h),2.45-2.17(m,2h),1.64(s,3h),0.95(d,j＝4.4hz,9h)。
[1675]
步骤j:n-(2-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)-n-[(2r)-1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-3-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丙-2-基]氨基甲酸苄基酯
[1676]
向步骤i的产物(1.75g,2.59mmol,1eq)的甲苯(35ml)溶液中加入3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(1.56g,10.3mmol,4eq)并将混合物在密封烧瓶中于150℃加热3天。将反应液真空浓缩并通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到红色胶状所需产物粗品(1.2g,1.5mmol,58％)，其不经进一步纯化即可直接用于随后的步骤。
[1677]
lc/ms(c
43h48
n4o5sicl2)799[m h]

；rt 1.32(lcms-v-b2)
[1678]
步骤k:n-(2-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)-n-[(2r)-1-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)-3-羟基丙-2-基]氨基甲酸苄基酯
[1679]
向步骤j的产物(1.2g,1.5mmol,1eq)的甲醇(55ml)溶液中加入乙酰氯(0.54ml,7.5mmol,5eq)并将混合物在室温下搅拌3天。将反应液真空浓缩，然后在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相分离(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到橙色胶状所需产物粗品(846mg,1.51mmol,100％)，其不经进一步纯化即可直接用于随后的步骤。
[1680]
lc/ms(c
27h30
cl2n4o5)561[m h]

；rt 0.80(lcms-v-b2)
[1681]
步骤l:2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1682]
向冷却至0℃的制备例4d的产物(652mg,3.31mmol,1.2eq)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入氢化钠(60％分散液；264mg,6.61mmol,2.4eq)并将混合物搅拌30分钟。加入制备例1d的产物(1.17g,2.75mmol,1eq)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,40g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-16％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到透明胶状所需产物(431mg,0.87mmol,32％)。
[1683]
lc/ms(c
24h34
fn3o5s)496[m h]

；rt 1.81(lcms-v-c)
[1684]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.64(br s,1h),7.13-7.00(m,2h),6.97-6.89(m,1h),4.04(t,j＝6.2hz,2h),3.75(s,3h),3.28-3.15(m,2h),2.58-2.50(m,2h),2.18(t,j＝7.2hz,2h),2.12(s,6h),2.12-2.00(m,2h),1.71-1.59(m,2h),1.47(s,9h)。
[1685]
步骤m:2-{[(2r)-2-{[(苄氧基)羰基](2-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)氨基}-3-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1686]
向步骤k的产物(422mg,0.75mmol,1eq)的甲苯(25ml)溶液中加入步骤l的产物(431mg,0.87mmol,1.16eq)，然后加入三苯基膦(394mg,1.5mmol,2eq)和偶氮二甲酸二叔丁酯(346mg,1.5mmol,2eq)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应液在二氯甲烷和水之间进
(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1698]
向步骤o的产物(117mg,0.13mmol,1eq)的1,4-二恶烷(5ml)溶液中加入2-氨基苯并噻唑(39mg,0.26mmol,2eq)、n,n-二异丙基乙基胺(67.9μl,0.39mmol,3eq)和josiphos pd g3(24mg,0.03mmol,0.2eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)，然后在微波照射下于140℃加热3小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 13g redisep柱)，用5-95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色树胶状粗所需产物(23mg,0.02mmol,17％)，其不经进一步纯化即可直接用于随后的步骤。
[1699]
lc/ms(c
53h58
fn9o7s2)1017[m h]

；rt 2.43(lcms-v-c)
[1700]
步骤q:2-[(6r)-3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1701]
向步骤p的产物(23mg,0.02mmol,1eq)的1,4-二恶烷(0.5ml)溶液中加入浓盐酸(1.5ml)并将混合物在室温下搅拌3天。将反应液真空浓缩并通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-30％7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体，将其用乙醚研磨，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需固体(9.5mg,0.01mmol,57％)。
[1702]
hrms-esi(m/z)[m h] c
36h45
fn9o3s2的计算值:734.3071，实测值:734.3096。
[1703]
实施例40:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-(三氟甲基)苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1704][1705]
步骤a:5-{3-[4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基}-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1706]
将偶氮二甲酸二异丙酯(0.09ml,0.47mmol,1.5eq)滴加到制备例3g的产物(200mg,0.31mmol,1eq)、4-溴-2-(三氟甲基)苯酚(100mg,0.41mmol,1.33eq)和三苯基膦(123mg,0.47mmol,1.5eq)的甲苯(10ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩。通过快速色谱纯化(20g硅胶)，用0-25％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(265mg,0.26mmol,84％)。
[1707]
lc/ms(c
37h42
brf3n6o4sis2)863[m h]

；rt 1.91(lcms-v-b1)
[1708]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71-7.64(m,1h),7.62-7.52(m,2h),7.39-7.34(m,2h),7.24-7.17(m,1h),6.88(d,j＝8.9hz,1h),5.84(s,2h),4.50-4.30(m,4h),4.12(t,j＝6.3hz,2h),3.82-3.68(m,2h),3.39-3.30(m,2h),2.87(t,j＝6.4hz,2h),2.38(s,3h),2.33-2.22(m,2h),2.18-2.07(m,2h),1.40(t,j＝7.1hz,3h),1.01-0.90(m,2h),-0.08(s,9h)。
[1709]
步骤b:5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-(三氟甲基)苯氧基}丙基)-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1710]
向步骤a的产物(265mg,0.26mmol,1eq)的2-甲基四氢呋喃(10ml)溶液中加入碘化亚铜(i)(9.93mg,0.05mmol,0.2eq)和四(三苯基膦)钯(0)(30.1mg,0.03mmol,0.1eq)和二甲基(丙-2-炔-1-基)胺(0.1ml,0.93mmol,3.5eq)。加入n,n-二异丙基乙基胺(0.14ml,0.78mmol,3eq)并将混合物于75℃加热96小时。将反应液冷却至室温并真空浓缩。通过快速色谱纯化(20g硅胶)，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到深黄色胶状所需产物(170mg,0.2mmol,75％)。
[1711]
lc/ms(c
42h50
f3n7o4sis2)866[m h]

；rt 1.57(lcms-v-b1)
[1712]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝2.3hz,1h),7.59(dt,j＝7.7,0.9hz,1h),7.54-7.50(m,1h),7.40-7.31(m,2h),7.23-7.17(m,1h),6.92(d,j＝8.6hz,1h),5.84(s,2h),4.49-4.32(m,4h),4.18-4.12(m,2h),3.80-3.66(m,2h),3.42(s,2h),3.35(dd,j＝8.5,6.6hz,2h),2.87(t,j＝6.4hz,2h),2.38(s,3h),2.34(s,6h),2.31-2.25(m,2h),2.17-2.08(m,2h),1.40(t,j＝7.1hz,3h),0.99-0.90(m,2h),-0.07(s,9h)。
[1713]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-(三氟甲基)苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1714]
向步骤b的产物(160mg,0.18mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4.5ml)溶液中于0℃加入三氟乙酸(0.5ml,6.47mmol,35eq)并将混合物搅拌36小时。将反应液用二氯甲烷稀释(50ml)并依次用1m氨水(20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。向粗产物在水(1.5ml)和四氢呋喃(1.5ml)混合物中的悬浮液中加入一水合氢氧化锂(23.3mg,0.55mmol,3eq)并将混合物在室温下搅拌72小时。加入水(5ml)并将悬浮液用乙酸中和。过滤收集固体，用水(10ml)洗涤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(75mg,0.11mmol,57％)。
[1715]
hrms-esi(m/z)[m h] c
34h33
f3n7o3s2的计算值:708.2038，实测值:708.2058。
[1716]
实施例41:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1717][1718]
步骤a:2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1719]
在24ml烘箱干燥的小瓶中装配ptfe-涂覆的磁搅拌棒并向其中加入溶于2.5ml干燥thf的250mg 1-甲基哌嗪(2.5mmol,5.0eq.)。然后在5分钟内通过注射器滴加133mg 3-溴丁-1-炔(1.0mmol,2.0eq)并在该温度下搅拌30分钟。向所形成的混合物中加入301mg制备例3a(0.50mmol,1.0eq.)、18.15mg pd(pph3)2cl2(0.025mmol,0.05eq.)和4.76cui(0.025mmol,0.05eq.)，然后加热至60℃并在该温度下搅拌2小时。反应得到完全转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂得到300mg(95％收率)所需产物。
[1720]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1721]
采用buchwald通用方法ii，原料使用300mg步骤a的产物(0.47mmol,1.0eq.)和140mg1,3-苯并噻唑-2-胺(0.94mmol,2.0eq.)，得到150mg(42％)mg所需产物。
[1722]
步骤c:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1723]
使用水解通用方法，原料使用步骤b的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1724]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.87(d,1h),7.49(d,1h),7.36(t,1h),7.26(dd,1h),7.2(t,1h),7.16(dd,1h),7.13(t,1h),4.27(t,2h),4.12(t,2h),3.65(q,1h),3.27(t,2h),2.87(t,2h),2.62-2.21(brm,8h),2.14(s,3h),2.13(qn,2h),2.04(qn,2h),1.33(s,3h),1.25(d,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 164.3,155.4,151.5,151.4,148.6,147.2,145.1,140.2,136.3,130.2,129.0,129.0,127.6,126.5,122.5,122.3,119.2,116.4,115.5,115.4,88.4,84.1,68.5,51.7,46.3,46.1,31,23.9,23.0,20.3,19.6,12.9；
[1725]
hrms-esi(m/z)[m h]
c37h40
fn8o3s2的计算值:727.2649，实测值:727.2630
[1726]
实施例42:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1727][1728]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1729]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用258mg制备例3d(0.40mmol,1eq.)作为适当的炔丙醇并使用吡咯烷(20eq,670mg)，得到120mg所需产物(43％)。
[1730]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1731]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1732]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.88(d,1h),7.49(d,1h),7.37(t,1h),7.29(dd,1h),7.2(dd,1h),7.19(t,1h),7.14(t,1h),4.27(t,2h),4.14(t,2h),3.52(s,2h),3.27(t,2h),2.88(t,2h),2.52(t,4h),2.34(s,3h),2.13(qn,2h),2.04(qn,2h),1.69(t,4h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 151.5,151.4,148.6,147.3,145.1,140.1,136.7,130.2,129.0,129.0,127.5,126.5,122.5,122.3,119.2,116.5,115.5,115.4,85.9,83.3,68.6,52.3,46.3,43.3,31.1,23.8,23.8,23.0,20.4,12.9；hrms-esi(m/z):[m h] c
35h35
fn7o3s2的计算值:684.2221，实测值:684.2209。
[1733]
实施例43:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丁-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1734][1735]
步骤a:2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丁-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1736]
在24ml烘箱干燥的小瓶中装配ptfe-涂覆的磁搅拌棒并向其中加入溶于2.5ml干燥thf的177mg吡咯烷(2.500mmol,5.0eq.)。然后在5分钟内通过注射器滴加133mg 3-溴丁-1-炔(1.0mmol,2.0eq)并在该温度下搅拌30分钟。向所形成的混合物中加入301mg制备例3a(0.50mmol,1.0eq.)、18.15mg pd(pph3)2cl2(0.025mmol,0.05eq.)和4.76cui(0.025mmol,
0.05eq.)，然后将其加热至60℃并在该温度下搅拌2小时。反应得到完全转化。向反应混合物中加入硅藻土并减压除去挥发物。然后将其通过快速色谱纯化，使用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂，得到220mg(73％收率)所需产物。
[1737]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.41(d,1h),7.28(d,1h),7.18(t,1h),4.51(br.,1h),4.26(m,2h),4.13(t,2h),3.77(s,3h),3.5-2.97(br.,4h),3.25(t,2h),2.88(t,2h),2.32(s,3h),2.11(quint.,2h),2.04(m,2h),1.89(br.,4h),1.51(brd.,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,129.4,119.6,115.4,68.3,52.4/50.2,52.0,51.7,46.3,30.7,24.2,23.6,23.0,19.7,19.3,15.7。
[1738]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丁-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1739]
采用buchwald通用方法ii，原料使用220mg步骤a的产物(0.47mmol,1.0eq.)和100mg1,3-苯并噻唑-2-胺(0.668mmol,2.0eq.)，得到150mg(63％收率)所需产物。
[1740]
步骤c:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丁-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1741]
使用水解通用方法，原料使用步骤b的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1742]
hrms-esi(m/z):[m h] c
36h37
fn7o3s2的计算值:698.2377，实测值:698.2368。
[1743]
实施例44:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1744][1745]
步骤a:5-(3-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}丙基)-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1746]
向制备例3g的产物(100mg,0.16mmol,1eq)和制备例4e的产物(56.6mg,0.31mmol,2eq)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入三苯基膦(81.9mg,0.31mmol,2eq)和偶氮二甲酸二叔丁酯(71.9mg,0.31mmol,2eq)并将混合物于50℃加热8小时。将反应液在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-11％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色树胶状所需产物(35mg,0.04mmol,28％)。
[1747]
lc/ms(c
40h53
n7o5sis2)804[m h]

；rt 2.72(lcms-v-c)
[1748]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(dt,j＝7.7,0.9hz,1h),7.48-7.38(m,2h),7.28-7.20(m,1h),6.92-6.83(m,4h),5.85(s,2h),4.33-4.22(m,4h),4.03-3.89(m,4h),3.76-3.66(m,2h),3.30-3.19(m,2h),2.88(t,j＝6.2hz,2h),2.54(dt,j＝11.9,5.9hz,2h),2.37(s,3h),2.16(s,6h),2.14-2.00(m,4h),1.30(t,j＝7.1hz,3h),0.96-0.86(m,2h),-0.11
噻唑-4-甲酸
[1761]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1762]
hrms-esi(m/z):[m h] c
34h33
fn7o3s2的计算值:670.2064，实测值:670.2065。
[1763]
实施例46:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(1-哌啶基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1764][1765]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(1-哌啶基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1766]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用100mg制备例3d(0.155mmol,1eq.)作为适当的炔丙醇并使用哌啶(264.2mg,20eq.)，得到55mg所需产物(50％)。
[1767]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(1-哌啶基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1768]
采用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1769]
hrms-esi(m/z):[m h] c
36h37
fn7o3s2的计算值:698.2377，实测值:698.2373。
[1770]
实施例47:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吗啉代丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1771][1772]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吗啉代丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1773]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用100mg制备例3d(0.155mmol,1eq.)作为适当的炔丙醇并使用吗啉(270.3mg,20eq.)，得到191mg所需产物(86％)。
[1774]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吗啉代丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1775]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1776]
hrms-esi(m/z):[m h] c
35h35
fn7o4s2的计算值:700.2170，实测值:700.2163。
[1777]
实施例48:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1778][1779]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1780]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用100mg制备例3d(0.155mmol,1eq.)作为适当的炔丙醇并使用1-甲基哌嗪(310.7mg,20eq.)，得到150mg所需产物(79％)。
[1781]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1782]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1783]
hrms-esi(m/z):[m h] c
36h38
fn8o3s2的计算值:713.2486，实测值:713.2474。
[1784]
实施例49:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1785][1786]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(4,4-二氟-1-哌啶基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1787]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用100mg制备例3d(0.155mmol,1eq.)作为适当的炔丙醇并使用4,4-二氟哌啶(20eq.)，得到120mg所需产物(72％)。
[1788]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]
哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1789]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1790]
hrms-esi(m/z):[m h] c
36h35
f3n7o3s2的计算值:734.2189，实测值:734.2185。
[1791]
实施例50:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1792][1793]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(3,3-二氟-1-哌啶基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1794]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用100mg制备例3d(0.155mmol,1eq.)作为适当的炔丙醇并使用3,3-二氟哌啶盐酸盐(1:1)(488.9mg,20eq.)，得到30mg所需产物(26％)。
[1795]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(3,3-二氟哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1796]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1797]
hrms-esi(m/z):[m h] c
36h35
f3n7o3s2的计算值:734.2189，实测值:734.2186。
[1798]
实施例51:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氯-4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1799][1800]
步骤a:5-[3-(2-氯-4-碘苯氧基)丙基]-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅
烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1801]
向制备例3b的产物(225mg,0.32mmol,1eq)的甲苯(10ml)溶液中加入2-氯-4-碘苯酚(100mg,0.39mmol,1.22eq)，然后加入三苯基膦(127mg,0.48mmol,1.5eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.1ml,0.48mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌3小时。通过快速色谱纯化(20g硅胶)，用0-30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(235mg,0.23mmol,72％)。
[1802]
lc/ms(c
35h40
clin6o4sis2)863[m h]

；rt 1.48(lcms-v-b2)
[1803]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝2.1hz,1h),7.59(dt,j＝7.7,0.9hz,1h),7.47(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),7.39-7.35(m,2h),7.24-7.17(m,1h),6.67(d,j＝8.6hz,1h),5.84(s,2h),4.47-4.35(m,2h),4.13-4.06(m,2h),3.90(s,3h),3.80-3.70(m,2h),3.43-3.34(m,2h),2.87(t,j＝6.3hz,2h),2.38(s,3h),2.34-2.22(m,2h),2.19-2.06(m,2h),1.02-0.91(m,2h),-0.07(s,9h)。
[1804]
步骤b:5-(3-{2-氯-4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1805]
将二甲基(丙-2-炔-1-基)胺(0.1ml,0.93mmol,4.0eq)加入到步骤a的产物(235mg,0.23mmol,1eq)、碘化亚铜(i)(8.81mg,0.05mmol,0.2eq)和四(三苯基膦)钯(0)(26.7mg,0.02mmol,0.1eq)的2-甲基四氢呋喃(10ml)溶液中，然后加入n,n-二异丙基乙基胺(0.15ml,0.69mmol,3eq)并将混合物于75℃加热18小时。将反应液冷却至室温并通过快速柱色谱纯化(20g硅胶)，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到棕色树胶状所需产物(75mg,0.09mmol,40％)。
[1806]
lc/ms(c
40h48
cln7o4sis2)818[m h]

；rt 1.56(lcms-v-b1)
[1807]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70-7.63(m,1h),7.59(dt,j＝7.6,0.9hz,1h),7.48-7.44(m,1h),7.40-7.35(m,2h),7.23-7.16(m,1h),6.84(d,j＝8.6hz,1h),5.84(s,2h),4.46-4.36(m,2h),4.18-4.05(m,2h),3.90(s,3h),3.79-3.69(m,2h),3.49-3.34(m,4h),2.87(t,j＝6.5hz,2h),2.39(s,3h),2.35(s,6h),2.32-2.25(m,2h),2.18-2.08(m,2h),1.01-0.93(m,2h),-0.07(s,9h)。
[1808]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氯-4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1809]
向冷却至0℃的步骤b的产物(75mg,0.09mmol,1eq)的二氯甲烷(1.8ml)溶液中加入三氟乙酸(0.2ml,2.75mmol,30eq)并将混合物搅拌36小时。将反应液用二氯甲烷(20ml)稀释，依次用1m氨水(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将粗产物悬浮于水(1.5ml)和甲醇(0.5ml)的混合物中，加入一水合氢氧化锂(11.5mg,0.27mmol,3eq)并将悬浮液于80℃加热18小时。用乙酸中和反应，过滤收集固体并用水(20ml)洗涤。通过制备型hplc纯化(hplc-v-a2)得到浅黄色固体状所需产物(7mg,0.01mmol,11％)。
[1810]
hrms-esi(m/z)[m h] c
33h33
cln7o3s2的计算值:674.1775，实测值:674.1796。
[1811]
实施例52:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1812][1813]
步骤a:2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-(3-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1814]
向制备例3g的产物(150mg,0.23mmol,1eq)和制备例4f的产物(97mg,0.47mmol,2eq)的甲苯(6ml)溶液中加入三苯基膦(123mg,0.47mmol,2eq)和偶氮二甲酸二叔丁酯(108mg,0.47mmol,2eq)并将混合物于50℃加热过夜。将反应液在二氯甲烷和盐水之间进行分配，将有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-12％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(165mg,0.2mmol,85％)。
[1815]
lc/ms(c
42h55
n7o5sis2)831[m h]

；rt 2.75(lcms-v-c)
[1816]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,1h),7.48-7.39(m,2h),7.28-7.20(m,1h),6.92-6.82(m,4h),5.84(s,2h),4.34-4.21(m,4h),4.02-3.91(m,4h),3.76-3.66(m,2h),3.26(t,2h),2.87(t,j＝6.2hz,2h),2.71(t,1h),2.48-2.42(m,4h),2.37(s,3h),2.13-2.00(m,4h),1.71-1.60(m,4h),1.30(t,j＝7.1hz,3h),0.95-0.86(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1817]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
[1818]
向冷却至0℃的步骤a的产物(165mg,0.2mmol,1eq)的二氯甲烷(8.1ml)溶液中加入三氟乙酸(0.91ml,11.9mmol,60eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释，冷却至0℃，用氨水中和，将有机相分离(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-14％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(84mg,0.12mmol,60％)。
[1819]
lc/ms(c
36h41
n7o4s2)700[m h]

；rt 2.14(lcms-v-c)
[1820]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.48(br s,1h),7.89(d,j＝7.7hz,1h),7.50(d,j＝7.9hz,1h),7.42-7.34(m,1h),7.20(td,j＝7.5,1.2hz,1h),6.94-6.83(m,4h),4.34-4.21(m,4h),3.98(t,j＝6.2hz,4h),3.32-3.23(m,2h),2.89(t,j＝6.4hz,2h),2.85-2.74(m,2h),2.65-2.53(m,4h),2.35(s,3h),2.16-1.99(m,4h),1.70(s,4h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)。
[1821]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1822]
向步骤b的产物(84mg,0.12mmol,1eq)的1,4-二恶烷(4ml)溶液中加入一水合氢氧
rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-8％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(50mg,0.08mmol,72％)。
[1834]
lc/ms(c
33h36
fn7o3s2)662[m h]

；rt 2.04(lcms-v-c)
[1835]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.48(br s,1h),7.88(d,j＝7.9hz,1h),7.49(d,j＝8.0hz,1h),7.40-7.34(m,1h),7.19(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.13-7.02(m,2h),6.98-6.92(m,1h),4.30-4.21(m,2h),4.08(t,2h),3.78(s,3h),3.32-3.24(m,2h),2.87(t,j＝6.3hz,2h),2.62(dd,j＝8.6,6.6hz,2h),2.46-2.38(m,2h),2.34(s,3h),2.14(s,6h),2.13-2.09(m,2h),2.08-2.01(m,2h)。
[1836]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1837]
向步骤b的产物(50mg,0.08mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(31.7mg,0.76mmol,10eq)并将混合物于70℃加热过夜。将反应液冷却至室温并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-15％7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(24.68mg,0.04mmol,50％)。
[1838]
lc/ms(c
32h34
fn7o3s2)648[m h]

；rt 1.87(lcms-v-c)
[1839]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(d,j＝7.8hz,1h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.38(td,j＝8.1,7.7,1.3hz,1h),7.20(td,j＝7.5,1.2hz,1h),7.14-7.02(m,2h),6.95(dt,j＝8.4,1.4hz,1h),4.32-4.25(m,2h),4.09(t,j＝6.3hz,2h),3.31-3.23(m,2h),2.89(t,j＝6.3hz,2h),2.63(t,j＝7.6hz,2h),2.44(dd,j＝8.5,6.6hz,2h),2.35(s,3h),2.17(s,6h),2.15-2.08(m,2h),2.08-2.00(m,2h)
[1840]
hrms-esi(m/z)[m h] c
32h35
fn7o3s2的计算值:648.2227，实测值:648.2269。
[1841]
实施例54:3-[2-[3-[4-[3-[2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-4-羧基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基氨基]乙基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[1842][1843]
步骤a:3-[2-[叔丁氧基羰基-[3-[4-[3-[2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-4-甲氧基羰基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基]氨基]乙基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[1844]
将384mg实施例76(步骤a)(0.55mmol,1eq.)和1944mg氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物(15.92mmol,30eq.)在乙腈(4ml/mmol)和dmf(1ml/mmol)中的混合物于室温搅拌。达到适当的转化后，减压除去挥发物并通过快速柱色谱纯化(sio2,etoac:0.6m nh3的meoh溶液)得到
94mg(29％)所需产物。
[1845]
lc-ms-esi(m/z):[m h]
c37h49
clfn6o8s2的计算值:823.3，实测值:823.2。
[1846]
步骤b:3-[2-[3-[4-[3-[2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-4-甲氧基羰基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基-叔丁氧基羰基-氨基]乙基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[1847]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤a的产物和1,3-苯并噻唑-2-胺，得到所需产物。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.88(d,1h),7.49(d,1h),7.37(t,1h),7.35(d,1h),7.25(dd,1h),7.20(t,1h),7.18(t,1h),4.27(s,2h),4.26(t,2h),4.15(t,2h),3.77(s,3h),3.69(t,2h),3.46(t,2h),3.45(t,2h),3.28(t,2h),3.07(s,6h),2.88(t,2h),2.46(t,2h),2.34(s,3h),2.13(qn,2h),2.04(qn,2h),2.02(qn,2h),1.44(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 129.2,126.5,122.6,122.4,119.3,116.9,115.5,85.4,82.5,68.4,63.3,60.1,52.0,50.8,48.0,46.4,40.8,37.9,31.0,28.4,23.9,23.2,20.4,19.5,13.0；hrms-esi(m/z):[m h]
c44h54
fn8o8s3的计算值:937.3205，实测值:937.3209。
[1848]
步骤c:3-[2-[3-[4-[3-[2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-4-羧基-噻唑-5-基]丙氧基]-3-氟-苯基]丙-2-炔基氨基]乙基-二甲基-铵基]丙烷-1-磺酸盐
[1849]
使用脱保护和水解的通用方法，然后通过反相制备型色谱再次纯化(c18,25mm nh4hco3的水溶液:mecn)，原料使用步骤b的产物，得到所需产物。
[1850]
hrms-esi(m/z):[m h]
c38h44
fn8o6s3的计算值:823.2524，实测值:823.2523。
[1851]
实施例55:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-[1852]
基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-羟基-1-哌啶基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1853][1854]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-羟基-1-哌啶基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1855]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用100mg制备例3d(0.155mmol,1eq.)作为适当的炔丙醇并使用哌啶-3-醇(313.8mg,20eq.)，得到70mg所需产物(62％)。
[1856]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-羟基-1-哌啶基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1857]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1858]
hrms-esi(m/z):[m h] c
36h37
fn7o4s2的计算值:714.2327，实测值:714.2323。
[1859]
实施例56:5-[3-[4-[3-[(1s,5r)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸
[1860][1861]
步骤a:5-[3-[4-[3-[(1r,5s)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1862]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用100mg制备例3d(0.155mmol,1eq.)作为适当的炔丙醇并使用(1r,5s)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(20eq.)，得到150mg所需产物(81％)。
[1863]
步骤b:5-[3-[4-[3-[(1s,5r)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸
[1864]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1865]
hrms-esi(m/z):[m h] c
36h35
fn7o3s2的计算值:696.2221，实测值:696.2227。
[1866]
实施例57:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1867][1868]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1869]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用100mg制备例3d(0.155mmol,1eq.)作为适当的炔丙醇并使用1-(4-哌啶基)哌啶盐酸盐(1:2)(748.3mg,20eq.)，得到100mg所需产物(81％)。
[1870]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1871]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1872]
hrms-esi(m/z):[m h] c
41h46
fn8o3s2的计算值:781.3112，实测值:781.3112。
[1873]
实施例58:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1874][1875]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1876]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用100mg制备例3d(0.155mmol,1eq.)作为适当的炔丙醇并使用2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(478.4mg,20eq.)，得到125mg所需产物(82％)。
[1877]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1878]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1879]
hrms-esi(m/z):[m h] c
39h40
fn8o4s2的计算值:767.2592，实测值:767.2588。
[1880]
实施例59:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-溴-4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1881][1882]
步骤a:5-[3-(2-溴-4-碘苯氧基)丙基]-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1883]
向制备例3b的产物(350mg,0.5mmol,1eq)和2-溴-4-碘苯酚(200mg,0.67mmol,1.33eq)的甲苯(10ml)溶液中加入三苯基膦(198mg,0.75mmol,1.5eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.15ml,0.75mmol,1.5eq)并将混合物在室温下搅拌18小时。将反应液真空浓缩并通过快速柱色谱纯化(20g硅胶)，用0-30％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(555mg,0.49mmol,97％)。
[1884]
lc/ms(c
35h40
brin6o4sis2)907[m h]

；rt 1.50(lcms-v-b2)
[1885]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝2.1hz,1h),7.59(dt,j＝7.6,0.9hz,1h),7.50(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),7.39-7.34(m,2h),7.24-7.16(m,1h),6.65(d,j＝8.7hz,1h),5.84(s,2h),4.47-4.36(m,2h),4.17-4.05(m,2h),3.90(s,3h),3.80-3.69(m,2h),3.39(dd,j＝8.4,6.6hz,2h),2.87(t,j＝6.4hz,2h),2.38(s,3h),2.34-2.23(m,2h),2.18-2.07(m,2h),1.00-0.92(m,2h),-0.07(s,9h)。
[1886]
步骤b:5-(3-{2-溴-4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1887]
向步骤a的产物(550mg,0.52mmol,1eq)、碘化亚铜(i)(18.5mg,0.1mmol,0.2eq)和四(三苯基膦)钯(0)(56mg,0.05mmol,0.1eq)的2-甲基四氢呋喃(10ml)溶液中加入二甲基(丙-2-炔-1-基)胺(0.3ml,2.79mmol,5.75eq)，然后加入n,n-二异丙基乙基胺(0.3ml,1.45mmol,3eq)并将混合物于75℃加热3小时。将反应液冷却至室温并真空浓缩。通过快速色谱纯化(20g硅胶)，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到深橙色胶状所需产物(220mg,0.25mmol,53％)。
[1888]
lc/ms(c
40h48
brn7o4sis2)862[m h]

；rt 1.54(lcms-v-b2)
[1889]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.60(dt,j＝7.7,0.9hz,1h),7.38-7.37(m,2h),7.34-7.30(m,1h),7.23-7.16(m,1h),6.81(d,j＝8.6hz,1h),5.84(s,2h),4.48-4.35(m,2h),4.16-4.07(m,2h),3.90(s,3h),3.78-3.69(m,2h),3.50-3.35(m,4h),2.87(t,j＝6.3hz,2h),2.38(s,3h),2.35(s,6h),2.33-2.26(m,2h),2.18-2.07(m,2h),1.01-0.88(m,2h),-0.07(s,9h)。
[1890]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-溴-4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1891]
向步骤b的产物(210mg,0.24mmol,1eq)的冷却至0℃的二氯甲烷(4.5ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml,6.08mmol,25eq)并将混合物在室温下搅拌24小时。将反应液用二氯甲烷(40ml)稀释，依次用1m氨水(20ml)、水(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。向粗产物的甲醇(1ml)溶液中加入水(2ml)和一水合氢氧化锂(30.6mg,0.73mmol,3eq)并将悬浮液于75℃加热72小时。将反应液冷却至室温，然后用乙酸中和，过滤收集固体并用水洗涤(2x10ml)。通过制备型hplc纯化(hplc-v-a2)得到绿色固体状所需产物(15mg,0.02mmol,9％)。
[1892]
lc/ms(c
33h32
brn7o3s2)718[m h]

；rt 1.18(lcms-v-b1)
[1893]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(d,j＝7.8hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.49(d,j＝8.0hz,1h),7.42-7.33(m,2h),7.20(td,j＝7.6,1.1hz,1h),7.09(d,j＝8.6hz,1h),4.26(t,j＝5.5hz,2h),4.13(t,j＝6.1hz,2h),3.34-3.25(m,2h),2.86(t,j＝6.1hz,2h),2.54(s,2h),2.33(s,3h),2.17(s,6h),2.16-2.09(m,2h),2.08-1.95(m,2h)。
[1894]
实施例60:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-{3-[2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1895][1896]
步骤a:5-[3-(2-氟-4-碘苯氧基)丙基]-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1897]
向制备例3b的产物(200mg,0.32mmol,1eq)和2-氟-4-碘苯酚(152mg,0.64mmol,2eq)的甲苯(6ml)溶液中加入三苯基膦(167mg,0.64mmol,2eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(147mg,0.64mmol,2eq)并将混合物于50℃搅拌17小时。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相分离(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(161mg,0.19mmol,60％)。
[1898]
lc/ms(c
35h40
fin6o4sis2)847[m h]

；rt 3.33(lcms-v-c)
[1899]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(dt,j＝7.6,0.9hz,1h),7.61(dd,j＝10.8,2.1hz,1h),7.49-7.39(m,3h),7.24(ddd,j＝8.3,6.6,1.9hz,1h),7.01(t,j＝8.8hz,1h),5.85(s,2h),4.26(t,j＝5.7hz,2h),4.11(t,j＝6.2hz,2h),3.78(s,3h),3.76-3.67(m,2h),3.27(t,2h),2.88(t,j＝6.3hz,2h),2.37(s,3h),2.18-2.09(m,2h),2.08-2.01(m,
2h),0.95-0.86(m,2h),-0.12(s,9h)。
[1900]
步骤b:5-{3-[2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]丙基}-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1901]
将1-甲基哌嗪(14.5μl,0.13mmol,1.5eq)加入到步骤a的产物(74mg,0.09mmol,1eq)、碘化亚铜(i)(1.66mg,0.01mmol,0.1eq)、磷酸三钾(37.1mg,0.17mmol,2eq)和[(2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基]甲酸(3.38mg,0.02mmol,0.2eq)的dmso(2ml)溶液中并将混合物在微波照射下于120℃加热2小时。将反应液冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-8％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到棕色树胶状所需产物(30mg,0.04mmol,42％)。
[1902]
lc/ms(c
40h51
fn8o4sis2)819[m h]

；rt 2.71(lcms-v-c)
[1903]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,1h),7.48-7.38(m,2h),7.27-7.20(m,1h),7.03(t,1h),6.84(dd,1h),6.67-6.61(m,1h),5.84(s,2h),4.26(t,j＝5.7hz,2h),4.02(t,j＝6.2hz,2h),3.79(s,3h),3.76-3.66(m,2h),3.26(t,2h),3.04-2.95(m,4h),2.92-2.82(m,2h),2.42-2.32(m,7h),2.18(s,3h),2.12-1.99(m,4h),0.95-0.86(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1904]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-{3-[2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1905]
向冷却至0℃的步骤b的产物(116mg,0.14mmol,1eq)的二氯甲烷(7.5ml)溶液中加入三氟乙酸(1.52ml,19.8mmol,140eq)并将混合物在室温下搅拌24小时。将反应液用二氯甲烷(40ml)稀释，用氨水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(72mg,0.1mmol,74％)。
[1906]
lc/ms(c
34h37
fn8o3s2)689[m h]

；rt 2.01(lcms-v-c)
[1907]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.46(br s,1h),7.89(d,j＝7.8hz,1h),7.56-7.44(m,1h),7.38(ddd,j＝8.3,7.3,1.3hz,1h),7.24-7.16(m,1h),7.04(dd,j＝9.9,9.0hz,1h),6.85(dd,j＝14.6,2.8hz,1h),6.69-6.61(m,1h),4.27(t,j＝5.8hz,2h),4.08-3.99(m,2h),3.80(s,3h),3.31-3.23(m,2h),3.05-2.96(m,4h),2.89(t,j＝6.3hz,2h),2.42-2.36(m,4h),2.35(s,3h),2.19(s,3h),2.13-2.00(m,4h)。
[1908]
步骤d:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-{3-[2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[1909]
向步骤c的产物(72mg,0.1mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(43.9mg,1.05mmol,10eq)并将混合物加热回流3小时。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-15％7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体，将其用乙醚研磨，过滤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(35mg,0.05mmol,50％)。
[1910]
hrms-esi(m/z)[m h] c
33h36
fn8o3s2的计算值:675.2336，实测值:675.2364
[1911]
实施例61:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,
3-c]哒嗪-8-基}-5-[3-({3-[(二甲基氨基)甲基]-5-氟-1-甲基-1h-吲哚-6-基}氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[1912][1913]
步骤a:5-[3-({3-[(二甲基氨基)甲基]-5-氟-1-甲基-1h-吲哚-6-基}氧基)丙基]-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1914]
将制备例3b的产物(120mg,0.19mmol,1eq)溶于甲苯(15ml)并加入制备例4h的产物(67mg,0.26mmol,1.35eq)，然后加入三苯基膦(100mg,0.38mmol,2eq)和偶氮二甲酸二叔丁酯(88.2mg,0.38mmol,2eq)并将混合物于50℃搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到米色固体状所需产物(18mg,0.02mmol,11％)。
[1915]
lc/ms(c
41h51
fn8o4sis2)831[m h]

；rt 2.73(lcms-v-c)
[1916]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.81(d,j＝7.7hz,1h),7.47-7.43(m,2h),7.40-7.33(m,1h),7.28-7.21(m,1h),7.15(d,j＝11.6hz,1h),6.84(d,j＝7.4hz,1h),5.85(s,2h),4.28(t,2h),4.16(t,j＝6.3hz,2h),3.79(s,3h),3.76-3.71(m,2h),3.69(s,2h),3.63(s,3h),3.48-3.41(m,4h),3.88(t,2h),2.38(s,3h),2.08-2.00(m,2h),1.46(s,6h),1.35 0.95-0.86(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1917]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-[3-({3-[(二甲基氨基)甲基]-5-氟-1-甲基-1h-吲哚-6-基}氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[1918]
将步骤a的产物(18mg,0.02mmol,1eq)的二氯甲烷(1ml)溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(1ml,13mmol,600eq)并将混合物在室温下搅拌4小时。加入二氯甲烷(10ml)并将溶液冷却至0℃，用氨水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。将残余物悬浮于1,4-二恶烷(2ml)，加入一水合氢氧化锂(9.1mg,0.22mmol,10eq)并将混合物于70℃加热过夜。通过制备型hplc纯化(hplc-v-b1)得到黄色固体状所需产物(4.5mg,0.01mmol,30％)，为甲酸盐形式。
[1919]
hrms-esi(m/z)[m h] c
34h36
fn8o3s2的计算值:687.2336，实测值:687.2362。
[1920]
实施例62:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[4-(二甲基氨基)丁基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1921][1922]
步骤a:5-(3-{4-[4-(二甲基氨基)丁基]-2-氟苯氧基}丙基)-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1923]
向制备例3b的产物(120mg,0.19mmol,1eq)的甲苯(5ml)的溶液中加入制备例4i的产物(107mg,0.51mmol,2.65eq)、偶氮二甲酸二叔丁酯(88mg,0.38mmol,2eq)和三苯基膦(100mg,0.38mmol,2eq)并将混合物于50℃加热20小时。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-8％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(133mg,0.16mmol,85％)。
[1924]
lc/ms(c
14h54
fn7o4sis2)821[m h]

；rt 2.74(lcms-v-c)
[1925]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85-7.78(m,1h),7.48-7.38(m,2h),7.27-7.20(m,1h),7.11-7.01(m,2h),6.95-6.89(m,1h),5.84(s,2h),4.26(t,j＝6.0hz,2h),4.07(t,2h),3.78(s,3h),3.71(dd,2h),3.28(dd,j＝15.9,8.4hz,2h),2.87(t,j＝6.2hz,2h),2.37(s,3h),2.21-2.08(m,4h),2.08-2.01(m,8h),1.55-1.42(m,2h),1.41-1.27(m,2h),0.95-0.87(m,2h),-0.11(s,9h)。
[1926]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[4-(二甲基氨基)丁基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1927]
将步骤a的产物(133mg,0.16mmol,1eq)的二氯甲烷(6ml)溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.24ml,16.2mmol,100eq)并将混合物在室温下搅拌24小时。加入二氯甲烷(40ml)并将溶液用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-14％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(81mg,0.12mmol,72％)。
[1928]
lc/ms(c
35h40
fn7o3s2)690[m h]

；rt 2.14(lcms-v-c)
[1929]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.49(d,j＝8.0hz,1h),7.37(ddd,j＝8.2,7.2,1.3hz,1h),7.19(td,j＝7.5,1.2hz,1h),7.09-7.01(m,2h),6.94-6.87(m,1h),4.25(dd,j＝7.3,4.5hz,2h),4.07(t,j＝6.2hz,2h),3.78(s,3h),3.27(t,j＝7.7hz,2h),2.87(t,j＝6.3hz,2h),2.48-2.43(m,2h),2.33(s,3h),2.18-2.07(m,4h),2.08-1.98(m,8h),1.55-1.41(m,2h),1.40-1.26(m,2h)。
[1930]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[4-(二甲基氨基)丁基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1931]
向步骤b的产物(81mg,0.12mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧
化锂(49.3mg,1.17mmol,10eq)并将混合物于70℃加热过夜。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-20％7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(48.3mg,0.07mmol,61％)。
[1932]
hrms-esi(m/z)[m h] c
34h39
fn7o3s2的计算值:676.2540，实测值:676.2569。
[1933]
实施例63:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[(1s,5r)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1934][1935]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[(1s,5r)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[1936]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用100mg制备例3d(0.155mmol,1eq.)作为适当的炔丙醇并使用(1s,5r)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(20eq.)，得到61mg所需产物(52％)。
[1937]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[(1s,5r)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[1938]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[1939]
hrms-esi(m/z):[m h] c
36h33
f3n7o3s2的计算值:732.2033，实测值:732.2023。
[1940]
实施例64:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氟-4-[2-(甲基氨基)乙基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1941][1942]
步骤a:5-{3-[4-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)-2-氟苯氧基]丙基}-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1943]
向制备例3b的产物(80mg,0.13mmol,1eq)的甲苯(5ml)溶液中加入制备例4j的产物(48mg,0.18mmol,1.4eq)、偶氮二甲酸二叔丁酯(58.8mg,0.26mmol,2eq)和三苯基膦(67mg,0.26mmol,2eq)并将混合物于50℃加热过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，分离(相分离器)，将有机相真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色树胶状所需产物(77mg,0.09mmol,69％)。
[1944]
lc/ms(c
43h56
fn7o6sis2)878[m h]

；rt 3.28(lcms-v-c)
[1945]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(dt,j＝7.6,0.9hz,1h),7.48-7.38(m,2h),7.24(ddd,j＝8.3,6.7,1.8hz,1h),7.13-7.01(m,2h),6.96-6.86(m,1h),5.84(s,2h),4.27(t,j＝5.7hz,2h),4.08(t,2h),3.78(s,2h),3.75-3.67(m,2h),3.31-3.22(m,4h),2.88(t,j＝6.2hz,2h),2.71(s,3h),2.69-2.61(m,2h),2.37(s,3h),2.17-2.06(m,2h),2.05-2.00(m,2h),1.24(s,9h),0.95-0.86(m,2h),-0.12(s,9h)。
[1946]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氟-4-[2-(甲基氨基)乙基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1947]
将步骤a的产物(77mg,0.09mmol,1eq)的二氯甲烷(4ml)溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(0.81ml,10.5mmol,120eq)并将混合物在室温下搅拌24小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用氨水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-18％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(39mg,0.06mmol,69％)。
[1948]
lc/ms(c
32h34
fn7o3s2)648[m h]

；rt 2.02(lcms-v-c)
[1949]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91-7.84(m,1h),7.49(d,j＝8.0hz,1h),7.41-7.33(m,1h),7.19(td,j＝7.5,1.2hz,1h),7.12-7.03(m,2h),6.94(dd,j＝8.8,1.9hz,1h),4.27(dd,j＝7.1,4.5hz,2h),4.09(t,j＝6.2hz,2h),3.79(s,3h),3.31-3.21(m,2h),2.88(t,j＝6.2hz,2h),2.68-2.57(m,4h),2.35(s,3h),2.25(s,3h),2.17-2.01(m,4h)。
[1950]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氟-4-[2-(甲基氨基)乙基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1951]
向步骤b的产物(39mg,0.06mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(25.3mg,0.6mmol,10eq)并将混合物加热回流4小时。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-25％7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体，将其悬浮于乙酸乙酯(2ml)并加入盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；68.9μl,0.28mmol,4.58eq)。将混合物搅拌10分钟，然后通过过滤收集固体并真空干燥得到黄色固体状所需产物(17.2mg,0.03mmol,45％)，为盐酸盐的形式。
[1952]
hrms-esi(m/z)[m h] c
31h33
fn7o3s2的计算值:634.2070，实测值:634.2093。
[1953]
实施例65:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6-[2-(甲基氨基)乙氧基]-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[1954][1955]
步骤a:4-甲基吗啉-3-酮
[1956]
将2-(甲基氨基)乙醇(5.32ml,66.6mmol,1eq)在乙醇(100ml)和35％氢氧化钠水溶液(6.25ml)中的溶液冷却至15-20℃并在剧烈搅拌下于1小时内同时加入氯乙酰氯(13.3ml,166mmol,2.5eq)和35％氢氧化钠水溶液(22ml)。将混合物搅拌20分钟，然后用盐酸水溶液中和并用二氯甲烷萃取(3x100ml)。将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色油状所需产物(4.4g,38.2mmol,58％)。
[1957]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.00(s,2h),3.84-3.78(m,2h),3.36-3.29(m,2h),2.86(s,3h)。
[1958]
步骤b:2-(丁-2-炔-1-基)-4-甲基吗啉-3-酮
[1959]
向冷却至-78℃的二异丙基胺(6.45ml,45.9mmol,1.2eq)的四氢呋喃(130ml)溶液中滴加正-丁基锂(2.06m的己烷溶液；20.4ml,42mmol,1.1eq)。1分钟后滴加步骤a的产物(4.4g,38.2mmol,1eq)的四氢呋喃(30ml)溶液。15分钟后滴加1-溴-2-丁炔(4.02ml,45.9mmol,1.2eq)的四氢呋喃(15ml)溶液并将混合物于-78℃搅拌1小时，然后升温至室温。加入饱和氯化铵水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取(x3)，将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到黄色油状所需产物(5.15g,30.8mmol,81％)。
[1960]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.09(dd,j＝7.6,3.5hz,1h),4.01-3.94(m,1h),3.76(ddd,j＝11.9,10.0,3.6hz,1h),3.52-3.41(m,1h),3.26-3.18(m,1h),2.86(s,3h),2.67-2.58(m,1h),2.57-2.44(m,1h),1.73(t,j＝2.6hz,3h)。
[1961]
步骤c:2-[2-(甲基氨基)乙氧基]己-4-炔酸
[1962]
向步骤b的产物(3.25g,19.4mmol,1eq)的甲醇(110ml)溶液中加入1m氢氧化锂水溶液(60.3ml,60.3mmol,3.1eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液真空浓缩得到橙色树胶状所需产物(5.15g,27.8mmol,100％)，其不经进一步表征即可直接用于随后的步骤。
[1963]
步骤d:2-[2-({[(9h-芴-9-基)甲氧基]羰基}(甲基)氨基)乙氧基]己-4-炔酸
[1964]
向步骤c的产物(5.15g,27.8mmol,1eq)的1,4-二恶烷(45ml)和水(160ml)溶液中
于0℃加入碳酸钾(15.4g,111mmol,4eq)，然后加入9h-芴-9-基-甲基氯甲酸酯(7.19g,27.8mmol,1eq)，将混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应液在水和乙酸乙酯之间进行分配，将水相用盐酸水溶液酸化至ph 2-3并用乙酸乙酯萃取(3x300ml)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到深黄色胶状所需产物(7.06g,17.3mmol,62％)。
[1965]
lc/ms(c
24h25
no5)408[m h]

；rt 0.74(lcms-v-b2)
[1966]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(t,j＝6.8hz,2h),7.65(dd,j＝7.5,1.1hz,2h),7.42(td,j＝7.4,3.0hz,2h),7.34(td,j＝7.4,1.3hz,2h),4.43-4.22(m,3h),3.50-3.42(m,1h),3.39-3.28(m,1h),3.26-3.15(m,3h),2.90-2.82(m,3h),2.51-2.44(m,2h),1.71(dt,j＝13.8,2.5hz,3h)。
[1967]
步骤e:(9h-芴-9-基)甲基n-{2-[(1-羟基己-4-炔-2-基)氧基]乙基}-n-甲基氨基甲酸酯
[1968]
将步骤d的产物(7.06g,17.33mmol,1eq)的四氢呋喃(120ml)溶液冷却至-10℃，然后滴加三乙胺(2.65ml,19.1mmol,1.1eq)和氯甲酸异丁酯(2.7ml,20.8mmol,1.2eq)的thf(40ml)溶液。将沉淀物通过过滤除去并将溶液冷却至-10℃。滴加硼氢化钠(2.62g,69.3mmol,4eq)的水(40ml)溶液并将混合物于-10℃搅拌1小时。将溶液的ph用1n盐酸水溶液调节至ph 5，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调节至ph 10。分层并将有机相依次用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,80gredisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色树胶状所需产物(4.64g,11.8mmol,68％)。
[1969]
lc/ms(c
24h27
no4)394[m h]

；rt 0.77(lcms-v-b2)
[1970]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(d,j＝7.5hz,2h),7.65(dt,j＝7.4,0.9hz,2h),7.43(t,j＝7.4hz,2h),7.35(td,j＝7.4,1.2hz,2h),4.68-4.60(m,1h),4.39(d,j＝6.0hz,1h),4.34(d,j＝6.7hz,1h),4.28(t,j＝6.4hz,1h),3.60-3.51(m,1h),3.46-3.36(m,2h),3.34-3.28(m,2h),3.19(dd,j＝16.6,5.5hz,2h),2.84(d,j＝10.8hz,3h),2.38-2.15(m,2h),1.71(t,j＝2.5hz,3h)。
[1971]
步骤f:(9h-芴-9-基)甲基n-[2-({1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]己-4-炔-2-基}氧基)乙基]-n-甲基氨基甲酸酯
[1972]
向冷却的步骤e的产物(4.64g,11.8mmol,1eq)和咪唑(1.56ml,23.6mmol,2eq)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加叔丁基(氯)二苯基硅烷(6.13ml,23.6mmol,2eq)，将混合物升温至室温并搅拌过夜。用2m氯化铵水溶液淬灭反应并将混合物用二氯甲烷萃取(3x200ml)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,120g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-25％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到无色树胶状所需产物(5.86g,9.27mmol,79％)。
[1973]
lc/ms(c
40h45
no4si)632[m h]

；rt 1.38(lcms-v-b2)
[1974]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.87(dd,j＝20.0,7.5hz,2h),7.67-7.56(m,6h),7.53-7.39(m,7h),7.39-7.22(m,3h),4.38(t,j＝4.8hz,1h),4.31(s,1h),4.24(t,j＝5.7hz,1h),3.73-3.61(m,1h),3.60-3.44(m,2h),3.34-3.29(m,2h),3.29-3.18(m,1h),
甲基氨基甲酸叔丁酯
[1988]
将步骤i的产物(1.83g,2.9mmol,1eq)的四氢呋喃(75ml)溶液冷却至0℃，然后加入四丁基氟化铵(1m的四氢呋喃溶液；2.9ml,2.9mmol,1eq)并在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配并将水相用二氯甲烷萃取(x2)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,24g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到浅橙色胶状所需产物(0.73g,1.86mmol,64％)。
[1989]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.93(t,j＝5.5hz,1h),3.62-3.44(m,4h),3.23(dt,j＝9.6,6.0hz,1h),3.11(d,j＝23.9hz,2h),3.02(dd,j＝6.5,2.0hz,2h),2.60(d,j＝8.1hz,3h),2.45(s,3h),1.35(d,j＝13.0hz,9h)。
[1990]
步骤k:2-{[(叔丁氧基)羰基][2-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙氧基)-3-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丙基]氨基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1991]
向步骤j的产物(125mg,0.32mmol,1eq)的甲苯(20ml)溶液中加入制备例1c的产物(171mg,0.35mmol,1.1eq)、偶氮二甲酸二叔丁酯(146mg,0.63mmol,2eq)和三苯基膦(166mg,0.63mmol,2eq)并将混合物于50℃搅拌1小时。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配并将水相用二氯甲烷萃取(x2)，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-100％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到浅黄色胶状所需产物(282mg,0.32mmol,102％)。
[1992]
lc/ms(c
40h53
cl2fn6o8s)867[m h]

；rt 0.97(lcms-v-b2)
[1993]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.30(dd,1h),7.23-7.17(m,1h),7.12(t,1h),4.29(dd,j＝13.9,5.7hz,1h),4.10(t,j＝6.0hz,2h),3.96-3.87(m,1h),3.74(s,3h),3.61-3.48(m,1h),3.42(s,3h),3.32(s,2h),3.25(dt,j＝7.1,3.9hz,3h),3.16-2.99(m,2h),2.97-2.89(m,1h),2.58(d,j＝11.6hz,2h),2.45(s,3h),2.23(s,6h),2.10(t,j＝6.9hz,2h),1.52(s,9h),1.31(d,j＝39.6hz,9h)。
[1994]
步骤l:2-{[2-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙氧基)-3-(3,6-二氯-5-甲基哒嗪-4-基)丙基]氨基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1995]
将步骤k的产物(275mg,0.32mmol,1eq)的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(2.5ml,23.7mmol,74.7eq)溶液在微波照射下于100℃加热60分钟。将反应液真空浓缩并通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到白色固体状所需产物(154mg,0.2mmol,63％)。
[1996]
lc/ms(c
35h45
cl2fn6o6s)767[m h]

；rt 0.70(lcms-v-b2)
[1997]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(br s,1h),7.30(dd,j＝11.9,2.0hz,1h),7.24-7.17(m,1h),7.12(t,j＝8.7hz,1h),4.08(t,j＝6.1hz,2h),3.82(dt,j＝9.0,4.5hz,1h),3.70(s,3h),3.60-3.49(m,1h),3.46-3.39(m,4h),3.33(s,2h),3.29-3.18(m,1h),3.14(t,2h),3.10-3.02(m,2h),2.98(dd,j＝13.9,3.8hz,1h),2.64-2.53(m,2h),2.44(s,3h),2.23(s,6h),2.07-1.95(m,2h),1.32(d,j＝30.8hz,9h)。
[1998]
步骤m:2-[6-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙氧基)-3-氯-4-甲基-5h,6h,
7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[1999]
向步骤l的产物(154mg,0.2mmol,1eq)的1,4-二恶烷(14ml)溶液中加入碳酸铯(131mg,0.4mmol,2eq)、n,n-二异丙基乙基胺(0.07ml,0.4mmol,2eq)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(ii)(14.2mg,0.02mmol,0.1eq)并将混合物于80℃加热45分钟。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配并将水相用二氯甲烷萃取(x2)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,12g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-8％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到奶油色固体状所需产物(136mg,0.19mmol,93％)。
[2000]
lc/ms(c
35h44
clfn6o6s)731[m h]

；rt 0.75(lcms-v-b2)
[2001]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31(dt,j＝12.0,1.9hz,1h),7.25-7.19(m,1h),7.14(t,1h),4.86(dd,1h),4.25(s,1h),4.13(t,j＝6.2hz,2h),3.93(d,j＝13.5hz,1h),3.78(s,3h),3.56(t,j＝5.6hz,2h),3.42(s,3h),3.32(s,2h),3.30-3.23(m,2h),3.21-3.09(m,2h),3.08-3.00(m,1h),2.58-2.52(m,1h),2.34(s,3h),2.23(s,6h),2.12(p,j＝6.7hz,2h),1.27(d,j＝28.5hz,9h)。
[2002]
步骤n:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙氧基)-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[2003]
向步骤m的产物(136mg,0.19mmol,1eq)的环己醇(4.5ml)溶液中加入2-氨基苯并噻唑(55.7mg,0.37mmol,2eq)和n,n-二异丙基乙基胺(0.1ml,0.56mmol,3eq)并将混合物用氮气吹扫(10min)。加入xantphos(21.5mg,0.04mmol,0.2eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(17mg,0.02mmol,0.1eq)并将混合物在微波照射下于140℃加热1小时。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配并将水相用二氯甲烷萃取(3x40ml)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过反相自动快速色谱纯化(combiflash rf,c18 15.5g gold redisep柱)，用5-95％乙腈的水溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(70.8mg,0.08mmol,45％)。
[2004]
lc/ms(c
42h49
fn8o6s2)845[m h]

；rt 0.86(lcms-v-b2)
[2005]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.52(br s,1h),7.88(d,j＝7.8hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),7.37(ddd,j＝8.2,7.3,1.3hz,1h),7.31(dd,j＝11.9,1.9hz,1h),7.24-7.12(m,3h),4.80(dd,1h),4.22(s,1h),4.15(t,j＝6.2hz,2h),3.94(d,j＝13.4hz,1h),3.78(s,3h),3.56(t,j＝5.7hz,2h),3.44-3.37(m,1h),3.31(s,2h),3.28(d,1h),3.24-3.14(m,2h),3.12-2.97(m,2h),2.58(d,j＝12.3hz,3h),2.33(s,3h),2.19(s,6h),2.14(q,j＝7.0hz,2h),1.27(d,9h)。
[2006]
步骤o:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6-[2-(甲基氨基)乙氧基]-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[2007]
向步骤n的产物(70.8mg,0.08mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸(1ml)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配并将水相用二氯甲烷萃取(3x30ml)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(ptfe
相分离器)并真空浓缩得到亮黄色固体状所需产物(59.8mg,0.08mmol,96％)。
[2008]
lc/ms(c
37h41
fn8o4s2)745[m h]

；rt 1.07(lcms-v-b1)
[2009]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),7.49(d,j＝8.1hz,1h),7.37(ddd,j＝8.2,7.2,1.3hz,1h),7.32(dd,j＝11.9,1.9hz,1h),7.24-7.12(m,3h),4.79-4.69(m,1h),4.26-4.19(m,1h),4.15(t,j＝6.2hz,2h),4.03(dd,j＝13.5,2.4hz,1h),3.78(s,3h),3.60(t,j＝5.5hz,2h),3.39(s,2h),3.32-3.27(m,2h),3.15(d,j＝14.6hz,1h),3.08-2.99(m,1h),2.70(t,j＝5.5hz,2h),2.38(s,3h),2.29(s,3h),2.22(s,6h),2.17-2.08(m,2h)。
[2010]
步骤p:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6-[2-(甲基氨基)乙氧基]-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2011]
向步骤o的产物(59.8mg,0.08mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中加入1m氢氧化锂水溶液(0.24ml,0.24mmol,3eq)并将混合物于50℃加热2小时。将固体通过过滤收集并真空干燥得到亮黄色固体状所需产物(43mg,0.06mmol,73％)，为锂盐形式。
[2012]
hrms-esi(m/z)[m h] c
36h40
fn8o4s2的计算值:731.2598，实测值:731.2623。
[2013]
实施例66:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-{3-[(6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2014][2015]
步骤a:5-{3-[(6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基]丙基}-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[2016]
向6-氟-2-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-7-醇(52mg,0.29mmol,1.8eq)和制备例3b的产物(100mg,0.16mmol,1eq)的甲苯(5ml)溶液中加入三苯基膦(83.7mg,0.32mmol,2eq)和偶氮二甲酸二叔丁酯(73.5mg,0.32mmol,2eq)并将混合物于搅拌50℃过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(61mg,0.08mmol,48％)。
[2017]
lc/ms(c
39h48
fn7o4sis2)790[m h]

；rt 2.68(lcms-v-c)
[2018]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,1h),7.48-7.37(m,2h),7.28-7.19(m,1h),6.94(d,j＝12.1hz,1h),6.82(d,j＝8.7hz,1h),5.84(s,2h),4.27(t,j＝5.8hz,2h),4.05(t,j＝6.2hz,2h),3.79(s,3h),3.76-3.68(m,2h),3.42-3.34(m,4h),3.27(t,2h),2.88(t,
j＝6.2hz,2h),2.69(d,j＝6.0hz,2h),2.38(s,3h),2.26(s,3h),2.17-1.99(m,4h),0.95-0.87(m,2h),-.011(s,9h)。
[2019]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-{3-[(6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[2020]
将步骤a的产物(67mg,0.08mmol,1eq)的二氯甲烷(4ml)溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.95ml,25.4mmol,300eq)并将混合物在室温下搅拌6小时。加入二氯甲烷(10ml)并将溶液冷却至0℃，用氨水洗涤，将有机相分离(相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(39mg,0.06mmol,70％)。
[2021]
lc/ms(c
33h34
fn7o3s2)660[m h]

；rt 2.01(lcms-v-c)
[2022]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(s,1h),7.51(br s,1h),7.38(t,j＝7.5hz,1h),7.20(t,j＝7.5hz,1h),6.95(d,j＝12.1hz,1h),6.83(d,j＝8.7hz,1h),4.27(t,j＝5.7hz,2h),4.06(t,j＝6.3hz,2h),3.80(s,3h),3.43-3.36(m,4h),3.29(t,2h),2.89(t,j＝6.3hz,2h),2.73-2.66(m,2h),2.35(s,3h),2.27(s,3h),2.17-2.10(m,2h),2.09-2.00(m,2h)。
[2023]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-{3-[(6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2024]
向步骤b的产物(39mg,0.06mmol,1eq)的1,4-二恶烷(2ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(24.8mg,0.59mmol,10eq)并将混合物加热回流过夜。将反应液冷却至室温并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-20％7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到灰白色固体状所需产物(19.4mg,0.03mmol,51％)。
[2025]
hrms-esi(m/z)[m h] c
32h33
fn7o3s2的计算值:646.2070，实测值:646.2094
[2026]
实施例67:5-[3-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸
[2027][2028]
步骤a:5-[3-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2029]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用50mg制备例3e(0.077mmol,1.0eq.)作为适当的醇并使用氮杂环丁烷(88.00mg,20eq.)，得到35mg所需产物(75％)。
[2030]
步骤b:5-[3-[4-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸
[2031]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[2032]
hrms-esi(m/z):[m h] c
34h36
fn7o3s2的计算值:674.2377，实测值:674.2386。
[2033]
实施例68:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2034][2035]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2036]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用50mg制备例3e(0.077mmol,1.0eq.)作为适当的醇并使用1-甲基哌嗪(154.4mg,20eq.)，得到46mg所需产物(73％)。
[2037]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2038]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[2039]
hrms-esi(m/z):[m h] c
36h42
fn8o3s2的计算值:717.2799，实测值:717.2808。
[2040]
实施例69:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2041][2042]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2043]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用50mg制备例3e(0.077mmol,1.0eq.)作为适当的醇并使用吡咯烷(109.6mg,20eq.)，得到53mg所需产物(98％)。
[2044]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2045]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[2046]
hrms-esi(m/z):[m h] c
35h39
fn7o3s2的计算值:688.2534，实测值:688.2533。
[2047]
实施例70:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吗啉代丙基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2048][2049]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吗啉代丙基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2050]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用50mg制备例3e(0.077mmol,1.0eq.)作为适当的醇并使用吗啉(134.3mg,20eq.)，得到46mg所需产物(83％)。
[2051]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-吗啉代丙基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2052]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[2053]
hrms-esi(m/z):[m h] c
35h39
fn7o4s2的计算值:704.2483，实测值:704.2471。
[2054]
实施例71:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2055][2056]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2057]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用50mg制备例3e(0.077mmol,1.0eq.)作为适当的醇并使用哌啶(131.2mg,20eq.)，得到43mg所需产物(83％)。
[2058]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2059]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[2060]
hrms-esi(m/z):[m h] c
36h41
fn7o3s2的计算值:702.2690，实测值:702.2703。
[2061]
实施例72:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[(1r,5s)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2062][2063]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[(1s,5r)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2064]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用50mg制备例3e(0.077mmol,1.0eq.)作为适当的醇并使用(1s,5r)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(1.54mmol,20eq.)，得到24mg所需产物(41％)。
[2065]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[(1r,5s)-6,6-二氟-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2066]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[2067]
hrms-esi(m/z):[m h] c
36h37
f3n7o3s2的计算值:736.2345，实测值:736.2340。
[2068]
实施例73:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2069][2070]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2071]
使用丙炔胺制备通用方法，原料使用50mg制备例3e(0.077mmol,1.0eq.)作为适当的醇并使用2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮(237.7mg,20eq.)，得到35mg所需产物(58％)。
[2072]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2073]
使用水解通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[2074]
hrms-esi(m/z):[m h] c
39h44
fn8o4s2的计算值:771.2905，实测值:771.2922。
[2075]
实施例74:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-{3-[(7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2076][2077]
步骤a:5-{3-[(7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基]丙基}-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[2078]
向制备例3b的产物(120mg,0.19mmol,1eq)的甲苯(5ml)溶液中加入7-氟-2-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇(69.4mg,0.38mmol,2eq)、三苯基膦(100mg,0.38mmol,2eq)和偶氮二甲酸二叔丁酯(88.2mg,0.38mmol,2eq)。将混合物于50℃搅拌过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-14％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(111mg,0.14mmol,73％)。
[2079]
lc/ms(c
39h48
fn7o4sis2)790[m h]

；rt 2.64(lcms-v-c)
[2080]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.48-7.38(m,2h),7.28-7.20(m,1h),6.94-6.84(m,2h),5.85(s,2h),4.27(t,j＝5.8hz,2h),4.06(q,j＝7.4,6.8hz,2h),3.79(s,3h),3.76-3.68(m,2h),3.34-3.22(m,4h),2.88(t,j＝6.3hz,2h),2.73(t,j＝6.0hz,2h),2.38(s,3h),2.27(s,3h),2.17-1.99(m,4h),0.97-0.86(m,2h),-0.12(s,9h)。
[2081]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-{3-[(7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[2082]
将步骤a的产物(111mg,0.14mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(1.02ml,13.4mmol,95eq)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(10ml)并将溶液冷却至0℃，用氨水洗涤，将有机相分离(相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-7％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色胶状所需产物(79mg,0.12mmol,85％)。
[2083]
lc/ms(c
33h34
fn7o3s2)660[m h]

；rt 2.01(lcms-v-c)
[2084]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(d,j＝7.8hz,1h),7.50(br s,1h),7.42-7.33(m,1h),7.20(t,j＝7.7hz,1h),6.95-6.85(m,2h),4.27(t,j＝5.7hz,2h),4.08(t,j＝6.2hz,2h),3.79(s,3h),3.34-3.22(m,6h),2.89(t,j＝6.3hz,2h),2.74(t,j＝5.9hz,2h),2.35(s,3h),2.28(s,3h),2.17-2.03(m,4h)。
[2085]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-{3-[(7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2086]
向步骤b的产物(79mg,0.12mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(50.2mg,1.2mmol,10eq)并将混合物加热回流4.5小时。将反应液冷却至室温并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-20％7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体，将该固体用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到黄色固体状所需产物(44.4mg,0.07mmol,57％)。
[2087]
hrms-esi(m/z)[m h] c
32h33
fn7o3s2的计算值:646.2070，实测值:646.2103。
[2088]
实施例75:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氟-4-[4-(甲基氨基)丁基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2089][2090]
步骤a:5-{3-[4-(4-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}丁基)-2-氟苯氧基]丙基}-2-(4-甲基-3-{[(2z)-3-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基}-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[2091]
向制备例3b的产物(50mg,0.08mmol,1eq)的甲苯(5ml)溶液中加入制备例4k的产物(32.7mg,0.11mmol,1.38eq)、偶氮二甲酸二叔丁酯(36.7mg,0.16mmol,2eq)和三苯基膦(41.8mg,0.16mmol,2eq)并将混合物于50℃加热过夜。将反应液在二氯甲烷和水之间进行分配，分离(ptfe相分离器)并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-70％乙酸乙酯的异庚烷溶液梯度洗脱得到透明胶状所需产物(45mg,0.05mmol,62％)。
[2092]
lc/ms(c
45h60
fn7o6sis2)906[m h]

；rt 3.51(lcms-v-c)
[2093]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,1h),7.48-7.38(m,2h),7.24(ddd,j＝8.3,6.8,1.8hz,1h),7.11-7.01(m,2h),6.91(d,j＝8.2hz,1h),5.85(s,2h),4.27(t,j＝5.8hz,2h),4.07(t,2h),3.78(s,3h),3.76-3.68(m,2h),3.32-23(m,4h),3.16-3.05(m,2h),2.88(t,j＝6.3hz,2h),2.70(s,3h),2.38(s,3h),2.17-2.01(m,4h),1.51-1.39(m,4h),1.34(d,j＝16.8hz,9h),0.95-0.86(m,2h),-0.11(s,9h)。
[2094]
步骤b:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]
哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氟-4-[4-(甲基氨基)丁基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯
[2095]
将步骤a的产物(45mg,0.05mmol,1eq)的二氯甲烷(3ml)溶液冷却至0℃，加入三氟乙酸(0.61ml,7.95mmol,160eq)并将混合物在室温下搅拌24小时。加入二氯甲烷(40ml)，将溶液用氨水洗涤并真空浓缩。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到黄色固体状所需产物(22mg,0.03mmol,66％)。
[2096]
lc/ms(c
34h38
fn7o3s2)676[m h]

；rt 1.12(lcms-v-b1)
[2097]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(d,j＝7.9hz,1h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.35(t,j＝7.5hz,1h),7.16(t,j＝7.5hz,1h),7.11-7.02(m,2h),6.93(d,j＝8.8hz,1h),4.26(dd,j＝6.9,4.3hz,2h),4.09(t,j＝6.1hz,2h),3.79(s,3h),3.32-3.24(m,4h),2.88(t,j＝6.3hz,2h),2.42(t,2h),2.34(s,3h),2.23(s,3h),2.19-2.09(m,2h),2.08-1.99(m,2h),1.60-1.47(m,2h),1.41-1.30(m,2h)。
[2098]
步骤c:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-5h,6h,7h,8h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-(3-{2-氟-4-[4-(甲基氨基)丁基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2099]
向步骤b的产物(22mg,0.03mmol,1eq)的1,4-二恶烷(3ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(13.7mg,0.33mmol,10eq)并将混合物加热回流过夜。通过自动快速柱色谱(combiflash rf,4g redisep
tm
硅胶筒)纯化，用0-25％7n甲醇氨的二氯甲烷溶液梯度洗脱得到固体，将该固体悬浮于乙酸乙酯(1.5ml)并加入盐酸(4m的1,4-二恶烷溶液；54.5μl,0.22mmol,6.7eq)。将混合物搅拌10分钟，然后过滤收集固体并真空干燥得到黄色固体状所需产物(11.4mg,0.02mmol,53％)，为盐酸盐的形式。
[2100]
hrms-esi(m/z)[m h] c
33h37
fn7o3s2的计算值:662.2383，实测值:662.2414
[2101]
实施例76:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2102][2103]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
[2104]
使用sonogashira通用方法，原料使用1.00g制备例3a(1.66mmol,1eq.)并使用413mg n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(1.83mmol,1.1eq.)作为适当的炔烃，分离得到黄色固体状所需产物。
[2105]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.30(d,1h),7.21(d,1h),7.15(t,1h),4.27(brt,2h),4.26(t,2h),4.12(t,2h),3.77(s,3h),3.47(brt,2h),3.26(t,2h),2.89(t,2h),2.82(brs,2h),2.45(brs,6h),2.32(s,3h),2.11(qn,2h),2.04(qn,2h),1.43(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,155.4,151.8,151.4,151.4,147.5,142.4,136.2,135,129.1,129.1,119.2,115.5,114.8,82.3,80.3,68.3,56.3,52.0,46.4,46.4,44.6,43.1,30.7,28.5,24.2,23,19.7,15.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c34h43
clfn6o5s的计算值:701.2683，实测值:701.2678。
[2106]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2107]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤a的产物和1,3-苯并噻唑-2-胺，得到所需产物。lc-ms-esi(m/z):[m h]
c41h48
fn8o5s2的计算值:815.3，实测值:815.4。
[2108]
步骤c:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2109]
使用脱保护和水解的通用方法，然后通过反相制备型色谱再次纯化(c18,25mm nh4hco3的水溶液:mecn)，原料使用步骤b的产物，得到所需产物。
[2110]
hrms-esi(m/z):[m h]
c35h38
fn8o3s2的计算值:701.2487，实测值:701.2483。
[2111]
实施例77:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸
[2112][2113]
步骤a:5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]-2-[4-甲基-3-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2114]
使用mitsunobu通用方法，原料使用2.00g制备例3b(3.19mmol,1eq.)并用835mg 2-氟-4-碘-苯酚(3.51mmol,1.1eq.)作为适当的苯酚，得到2.31g(85％收率)所需产物。
[2115]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.81(dm,1h),7.6(dd,1h),7.45(dm,1h),7.43(dm,1h),7.41(m,1h),7.23(m,1h),7(t,1h),5.83(s,2h),4.25(t,2h),4.1(t,2h),3.77(s,3h),3.71(m,2h),3.26(t,2h),2.84(t,2h),2.34(s,3h),2.11(m,2h),2.03(m,2h),0.9(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c35h41
fin6o4s2si的计算值:847.1423，实测值:847.1396。
[2116]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒
嗪-8-基]-5-[3-(2-氟-4-碘-苯氧基)丙基]噻唑-4-甲酸
[2117]
使用脱保护和水解的通用方法，原料使用步骤a的产物作为适当的氨基甲酸酯，得到所需产物。
[2118]
hrms-esi(m/z):[m h]
c28h25
fin6o3s2的计算值:703.0452，实测值:703.0427。
[2119]
实施例78:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[5-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2120][2121]
步骤a:5-[3-(2-氟-5-碘-苯氧基)丙基]-2-[4-甲基-3-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2122]
使用mitsunobu通用方法，原料使用390mg制备例3b(0.622mmol,1eq.)并用177mg2-氟-5-碘-苯酚(0.746mmol,1.2eq.)作为适当的苯酚，得到416mg(79％收率)所需产物。
[2123]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.81(dm,1h),7.46(dd,1h),7.43(dm,1h),7.41(m,1h),7.27(m,1h),7.23(m,1h),7.05(dd,1h),5.83(s,2h),4.26(t,2h),4.14(t,2h),3.78(s,3h),3.71(m,2h),3.26(t,2h),2.85(t,2h),2.34(s,3h),2.11(m,2h),2.04(m,2h),0.91(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c28h25
fin6o3s2的计算值:847.1423，实测值:847.1416。
[2124]
步骤b:5-[3-[5-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-甲基-3-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2125]
使用sonogashira通用方法，原料使用310mg步骤a的产物(0.366mmol,1.0eq.)并用91mg n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(1.10mmol,3eq.)作为适当的炔，得到251mg(85％收率)所需产物。
[2126]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.81(dm,1h),7.43(dm,1h),7.41(m,1h),7.23(m,1h),7.23(m,1h),7.22(dd,1h),7.03(m,1h),5.82(s,2h),4.25(t,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.71(m,2h),3.50(s,2h),3.27(t,2h),2.84(t,2h),2.33(s,3h),2.28(s,6h),2.12(m,2h),2.03(m,2h),0.9(m,2h),-0.11(s,9h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c40h49
fn7o4s2si的计算值:802.3035，实测值:802.3028。
[2127]
步骤c:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[5-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2128]
使用脱保护和水解的通用方法，原料使用步骤b的产物作为适当的氨基甲酸酯，得到所需产物。
[2129]
hrms-esi(m/z):[m h]
c33h33
fn7o3s2的计算值:658.2064，实测值:658.2045。
[2130]
实施例79:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2131][2132]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2133]
使用银催化的炔丙胺制备通用方法，原料使用制备例3c并用多聚甲醛作为醛、用哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为适当的仲胺，得到所需产物。
[2134]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-哌嗪-1-基丙-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2135]
将步骤a的产物(207mg,0.25mmol)和hfxpyr(2.5mmol,10eq.)在乙腈(4.3ml)中的混合物于60℃搅拌2.5小时。将产物通过快速色谱纯化(24g硅胶柱)，使用dcm和meoh(nh3)作为洗脱剂得到143mg(79％)所需产物。
[2136]
hrms-esi(m/z):[m h]
c35h36
fn8o3s2的计算值:699.2330，实测值:699.2322。
[2137]
实施例80:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2138][2139]
步骤a:5-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-[4-甲基-3-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2140]
使用mitsunobu通用方法，原料使用313mg制备例3b(0.50mmol,1.0eq.)并用
110mg4-碘-苯酚(0.50mmol,1.0eq.)作为适当的苯酚，得到328mg(63％收率)所需产物。
[2141]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.81(d,1h),7.58(d,2h),7.43(d,1h),7.42(t,1h),7.24(t,1h),6.81(d,2h),5.83(s,2h),4.25(t,2h),4.02(t,2h),3.78(s,3h),3.71(t,2h),3.26(t,2h),2.85(t,2h),2.35(s,3h),2.1(qn,2h),2.04(qn,2h),0.9(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 138.5,127.1,123.3,123.1,117.8,111.8,73,67.3,66.7,52.0,46.4,31.1,23.8,23.2,20.4,17.8,13.0,-0.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c35h42
in6o4s2si的计算值:829.1517，实测值:829.1517。
[2142]
步骤b:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]苯氧基]丙基]-2-[4-甲基-3-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2143]
使用sonogashira通用方法，原料使用3304mg步骤a的产物(0.294mmol,1.0eq.)并用100mg n-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(0.588mmol,2eq.)作为适当的炔，得到172mg(67％收率)所需产物。
[2144]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.81(d,1h),7.44(d,1h),7.42(t,1h),7.36(d,2h),7.24(t,1h),6.96(d,2h),5.84(s,2h),4.26(t,2h),4.2(brs,2h),4.06(t,2h),3.78(s,3h),3.72(t,2h),3.28(t,2h),2.86(t,2h),2.84(brs,3h),2.36(s,3h),2.11(qn,2h),2.04(qn,2h),1.41(s,9h),0.91(t,2h),-0.11(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 133.5,127.1,123.3,123.1,115.3,111.8,72.9,67.3,66.7,52.0,46.3,38.6,33.7,31.0,28.5,23.8,23.2,20.3,17.8,13.0,-0.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c44h56
n7o6s2si的计算值:870.3497，实测值:870.349。
[2145]
步骤c:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2146]
使用脱保护和水解的通用方法，原料使用步骤b的产物作为适当的氨基甲酸酯，得到所需产物。
[2147]
hrms-esi(m/z):[m h]
c32h32
n7o3s2的计算值:626.2002，实测值:626.2004。
[2148]
实施例81:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-(3-甲基-3-吡咯烷-1-基-丁-1-炔基)苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2149][2150]
使用银催化的炔丙胺制备通用方法，原料使用制备例3c，用丙酮作为酮并用吡咯烷作为适当的仲胺，得到所需产物。
4-甲酸
[2164][2165]
使用银催化的炔丙胺制备通用方法，原料使用制备例3c，用丙酮作为酮并用二甲基胺作为适当的仲胺，得到所需产物。
[2166]
hrms-esi(m/z):[m h]
c35h37
fn7o3s2的计算值:686.2377，实测值:686.2361。
[2167]
实施例84:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[2-[1-(二甲基氨基)环己基]乙炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2168][2169]
使用银催化的炔丙胺制备通用方法，原料使用制备例3c，用环己酮作为酮并用二甲基胺作为适当的仲胺，得到所需产物。
[2170]
hrms-esi(m/z):[m h]
c38h41
fn7o3s2的计算值:726.2690，实测值:726.2676。
[2171]
实施例85:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(二乙基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2172][2173]
使用银催化的炔丙胺制备通用方法，原料使用制备例3c，用多聚甲醛作为醛并用
二乙胺作为适当的仲胺，得到所需产物。
[2174]
hrms-esi(m/z):[m h]
c35h37
fn7o3s2的计算值:686.2377，实测值:686.2386。
[2175]
实施例86:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(二异丙基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2176][2177]
使用银催化的炔丙胺制备通用方法，原料使用制备例3c，用多聚甲醛作为醛并用二异丙基胺作为适当的仲胺，得到所需产物。
[2178]
hrms-esi(m/z):[m h]
c37h41
fn7o3s2的计算值:714.2690，实测值:714.2681。
[2179]
实施例87:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(二异丁基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2180][2181]
使用银催化的炔丙胺制备通用方法，原料使用制备例3c，用多聚甲醛作为醛并用n-异丁基-2-甲基-丙-1-胺作为适当的仲胺，得到所需产物。
[2182]
hrms-esi(m/z):[m h]
c39h45
fn7o3s2的计算值:742.3003，实测值:742.3001。
[2183]
实施例88:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[乙基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2184][2185]
使用银催化的炔丙胺制备通用方法，原料使用制备例3c，用多聚甲醛作为醛并用n-甲基乙胺作为适当的仲胺，得到所需产物。
[2186]
hrms-esi(m/z):[m h]
c34h35
fn7o3s2的计算值:672.2221，实测值:672.2206。
[2187]
实施例89:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[(3r,5s)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2188][2189]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[(3r,5s)-4-叔丁氧基羰基-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2190]
使用银催化的炔丙胺制备通用方法，原料使用制备例3c，用多聚甲醛作为醛并用(2r,6s)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为适当的仲胺，得到215mg(62％收率)所需产物。
[2191]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.88(dm,1h),7.49(brs,1h),7.37(m,1h),7.32(dd,1h),7.2(dm,1h),7.19(m,1h),7.15(t,1h),4.27(t,2h),4.14(t,2h),3.98(m,1h),3.49(s,2h),3.27(t,2h),2.88(t,2h),2.62/2.25(dd dd,4h),2.34(s,3h),2.13(m,2h),2.04(m,2h),1.4(s,9h),1.19(d,6h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c42h48
fn8o5s2的计算值:827.3167，实测值:827.3186。
[2192]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[(3r,5s)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2193]
使用脱保护和水解的通用方法(没有lioh x h2o水解)，原料使用步骤a的产物作为适当的氨基甲酸酯，得到所需产物。
[2194]
hrms-esi(m/z):[m h]
c37h40
fn8o3s2的计算值:727.2643，实测值:727.2641。
[2195]
实施例90:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[1-[(二甲基氨基)甲基]-3-二环[1.1.1]戊基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2196][2197]
步骤a:5-[3-[4-[1-[(二甲基氨基)甲基]-3-二环[1.1.1]戊基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-甲基-3-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2198]
使用mitsunobu通用方法，原料使用制备例4a并用制备例3b作为适当的醇，分离出所需产物粗品，不经进一步纯化即可转移到下一步骤中。
[2199]
hrms-esi(m/z):[m h]
c43h55
fn7o4s2si的计算值:844.3505，实测值:844.3485。
[2200]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[1-[(二甲基氨基)甲基]-3-二环[1.1.1]戊基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2201]
使用脱保护和水解的通用方法，然后通过反相制备型色谱再次纯化(c18,25mm nh4hco3的水溶液:mecn)，原料使用步骤a的产物，得到所需产物。
[2202]
hrms-esi(m/z):[m h]
c36h39
fn7o3s2的计算值:700.2534，实测值:700.2515。
[2203]
实施例91:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-甲基-3-(甲基氨基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2204][2205]
步骤a:2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-[2-氟-4-[3-甲基-3-(甲基氨基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2206]
使用sonogashira通用方法，原料使用制备例3a和n,2-二甲基丁-3-炔-2-胺，得到
417mg所需产物。
[2207]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.23(dd,1h),7.16(dd,1h),7.12(t,1h),4.26(t,2h),4.11(t,2h),3.77(s,3h),3.25(t,2h),2.89(t,2h),2.37(s,3h),2.32(s,3h),2.1(m,2h),2.04(m,2h),1.34(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,151.3,136.2,129.1,128.9,119.1,115.4,93.7,81.5,68.2,52,51,46.4,30.7,30.4,29,24.2,23,19.7,15.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c28h32
clfn5o3s的计算值:572.1898；实测值:572.1888。
[2208]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-甲基-3-(甲基氨基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2209]
采用buchwald通用方法ii，原料使用步骤a的产物和1,3-苯并噻唑-2-胺，得到77mg所需产物。
[2210]
hrms-esi(m/z):[m h]
c35h37
fn7o3s2的计算值:686.2383；实测值686.2380
[2211]
步骤c:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-甲基-3-(甲基氨基)丁-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2212]
使用水解通用方法，原料使用步骤b的产物，得到22mg所需产物。
[2213]
hrms-esi(m/z):[m h]
c34h35
fn7o3s2的计算值:672.2227；实测值:672.2224。
[2214]
实施例92:6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-3-(1-{[3-(2-{[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基金刚烷-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
[2215][2216]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12并用2-[(4s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基-4-基]乙胺作为适宜的胺，得到具有二羟基保护的胺的化合物。用10％hcl溶液水解(室温，1小时)并通过制备型hplc纯化(使用乙腈和5mm碳酸氢铵水溶液作为洗脱剂)得到所需产物。
[2217]
hrms-esi(m/z):[m h] c
44h55
n9o5的计算值:822.4125，实测值:822.4120。
[2218]
实施例93:6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-3-(1-{[3-(2-{[(3r)-3,4-二羟基丁基]氨基}乙氧基)-5,7-二甲基金刚烷-1-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
[2219][2220]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12并用2-[(4r)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基-4-基]乙胺作为适宜的胺，得到具有二羟基保护的胺的化合物。用10％hcl溶液水解(室温，1小时)并通过制备型hplc纯化(使用乙腈和5mm碳酸氢铵水溶液作为洗脱剂)得到所需产物。
[2221]
hrms-esi(m/z):[m h] c
44h56
n9o5s的计算值:822.4125，实测值:822.4124。
[2222]
实施例94:6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-3-[1-({3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]金刚烷-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2223][2224]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12和作为适宜的胺的甲基胺，得到所需的产物。
[2225]
hrms-esi(m/z):[m h] c
41h50
n9o3s的计算值:748.3757，实测值:748.3746。
[2226]
实施例95:6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-3-[1-({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基金刚烷-1-基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2227][2228]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12和作为适宜的胺的二甲基胺，得到所需的产物。
[2229]
hrms-esi(m/z):[m h] c
42h52
n9o3s的计算值:762.3914，实测值:762.3912。
[2230]
实施例96:6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[(2-磺基乙基)氨基]乙氧基}金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
[2231][2232]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12和作为适宜的胺的牛磺酸，并在取代步骤中使用k2co3(10eq)作为碱，得到所需的产物。
[2233]
hrms-esi(m/z):[m h] c
42h52
n9o6s2的计算值:842.3482，实测值:842.3487。
[2234]
实施例97:6-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-3-{1-[(3,5-二甲基-7-{2-[甲基(2-磺基乙基)氨基]乙氧基}金刚烷-1-基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸
1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸
[2241][2242]
实施例101:5-{3-[4-(3-{[(3-叠氮基丙基)氨基]甲基}二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氟苯氧基]丙基}-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2243][2244]
实施例102:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-5-(3-{4-[3-(乙基氨基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2245][2246]
步骤a:5-[3-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
[2247]
使用sonogashira通用方法，原料使用1.00g制备例3a的产物(1.66mmol)并用330mg(1.1eq)n-(1,1-二甲基丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯作为适当的炔烃，得到742mg
(68％)所需产物。
[2248]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.17(dd,1h),7.12(t,1h),7.11(dd,1h),7.07(brs,1h),4.26(t,2h),4.11(t,2h),3.77(s,3h),3.25(t,2h),2.89(t,2h),2.32(s,3h),2.1(qn,2h),2.04(qn,2h),1.50(s,6h),1.40(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,155.4,151.7,151.5,151.3,147.1,142.5,136.2,134.9,129.1,128.7,118.9,115.7,115.4,94.2,79.3,78.7,68.2,52.0,47.1,46.4,30.7,29.8,28.7,24.2,23.1,19.7,15.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c32h38
clfn5o5s的计算值:658.2266，实测值:658.2245
[2249]
步骤b:5-[3-[4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
[2250]
将步骤a的产物(740mg,1.12mmol)和hfxpyr(3eq)在乙腈(5ml/mmol)中的混合物于50℃搅拌1小时。除去挥发物后，通过柱色谱纯化(硅胶，使用etoac和meoh(nh3)作为洗脱剂)得到560mg(89％)所需产物。
[2251]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.18(dd,1h),7.11(m,1h),7.11(m,1h),4.25(m,2h),4.10(t,2h),3.77(s,3h),3.25(t,2h),2.88(t,2h),2.31(s,3h),2.10(m,2h),2.04(m,2h),1.35(s,6h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,128.6,118.9,115.3,98.1,78.4,68.2,52.0,46.3,46.3,32.3,30.7,24.2,23.1,19.7,15.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c27h30
clfn5o3s的计算值:558.1742，实测值:558.1730。
[2252]
步骤c:2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-[4-[3-(乙基氨基)-3-甲基-丁-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2253]
将步骤b的产物(550mg,0.98mmol)、n-乙基-n-异丙基-丙-2-胺(0.52ml,3eq)和碘乙烷(0.12ml,1.5eq)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml/mmol)中的混合物在室温下搅拌3小时。除去挥发物后，将粗中间体通过柱色谱纯化(硅胶，使用etoac和meoh(nh3)作为洗脱剂)得到570mg(99％)所需产物。
[2254]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 9.07(brm,2h),7.41(dd,1h),7.29(dd,1h),7.20(t,1h),4.27(t,2h),4.15(t,2h),3.78(s,3h),3.27(t,2h),3.17(m,2h),2.90(t,2h),2.33(s,3h),2.12(qn,2h),2.05(qn,2h),1.64(s,6h),1.26(t,3h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,155.4,151.7,151.4,151.3,148.2,142.4,136.3,135.0,129.4,129.1,119.5,115.5,113.2,86.8,85.3,68.3,53.8,52.0,46.4,38.2,30.7,26.5,24.2,23.1,19.8,15.7,12.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c29h34
clfn5o3s的计算值:586.2055，实测值:586.2048。
[2255]
步骤d:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(乙基氨基)-3-甲基-丁-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2256]
采用buchwald通用方法i，原料使用570mg步骤c的产物(0.98mmol)和292mg(2eq)1,3-苯并噻唑-2-胺，得到420mg(61％)所需产物。
[2257]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 8.98(m,2h),7.88(brs,1h),7.53(brs,1h),7.42(dd,1h),7.38(m,1h),7.29(dm,1h),7.22(t,1h),7.20(m,1h),4.26(t,2h),4.16(t,2h),3.77(s,3h),3.29(t,2h),3.14(m,2h),2.88(t,2h),2.34(s,3h),2.15(m,2h),2.04(m,2h),1.60(s,6h),1.23(t,3h)；hrms-esi(m/z):[m h]
c36h39
fn7o3s2的计算值:700.2540，实测值:700.2532。
[2258]
步骤e:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(乙基氨基)-3-甲基-丁-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2259]
向步骤d的产物(420mg,0.60mmol)在1,4-二恶烷和水的2:1混合物(7.5ml/mmol)中的混合物中加入50mg(2eq)lioh x h2o并将混合物在室温下搅拌3小时。除去挥发物后，通过反相制备型色谱纯化(c18,0.1％tfa的水溶液:mecn)得到33mg(8％)所需化合物。
[2260]
hrms-esi(m/z):[m h]
c35h37
fn7o3s2的计算值:686.2383，实测值:686.2378。
[2261]
实施例103:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-5-(3-{2-氟-4-[3-甲基-3-(哌嗪-1-基)丁-1-炔-1-基]苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2262][2263]
实施例104:5-[3-(4-{3-[(3-叠氮基丙基)氨基]丙-1-炔-1-基}-2-氟苯氧基)丙基]-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2264][2265]
实施例105:5-[3-(4-{3-[(3-氨基丙基)氨基]丙-1-炔-1-基}-2-氟苯氧基)丙基]-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2266][2267]
实施例106:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-5-[3-(2-氟-4-{3-[(戊-4-炔-1-基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2268][2269]
实施例107:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-5-{3-[2-氟-4-(3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙基](甲基)氨基}丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2270][2271]
实施例108:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-5-[3-(2-氟-4-{3-甲基-3-[(戊-4-炔-1-基)氨基]丁-1-炔-1-基}苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2272][2273]
实施例109:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-5-{3-[2-氟-4-(3-{[(丙-2-炔-1-基)氨基]甲基}二环[1.1.1]戊烷-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2274][2275]
实施例110:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-5-[3-(2-氟-4-{3-[(己-5-炔-1-基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2276][2277]
实施例111:5-[3-(4-{3-[(4-叠氮基丁基)氨基]丙-1-炔-1-基}-2-氟苯氧基)丙基]-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2278][2279]
实施例112:5-[3-(4-{3-[(4-叠氮基丁基)(甲基)氨基]丙-1-炔-1-基}-2-氟苯氧基)丙基]-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2280][2281]
实施例113:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-5-[3-(2-氟-4-{3-[(己-5-炔-1-基)(甲基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2282][2283]
实施例114:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-5-[3-(2-氟-4-{3-[甲基(戊-4-炔-1-基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯氧基)丙基]-1,3-噻唑-4-甲酸
[2284][2285]
实施例115:5-[3-(4-{3-[(3-叠氮基丙基)(甲基)氨基]丙-1-炔-1-基}-2-氟苯氧基)丙基]-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2286][2287]
实施例116:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-5-{3-[2-氟-4-(3-{[甲基(戊-4-炔-1-基)氨基]甲基}二环[1.1.1]戊烷-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2288][2289]
实施例117:5-{3-[4-(3-{[(4-叠氮基丁基)(甲基)氨基]甲基}二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氟苯氧基]丙基}-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2290][2291]
实施例118:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-5-{3-[4-(3-{[(丁-3-炔-1-基)(甲基)氨基]甲基}二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氟苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2292][2293]
实施例119:5-{3-[4-(3-{[(3-叠氮基丙基)(甲基)氨基]甲基}二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氟苯氧基]丙基}-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2294][2295]
实施例120:5-{3-[4-(3-{[(4-叠氮基丁基)氨基]甲基}二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氟苯氧基]丙基}-2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2296][2297]
实施例121:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]
哒嗪-8(5h)-基}-5-{3-[2-氟-4-(3-{[(戊-4-炔-1-基)氨基]甲基}二环[1.1.1]戊烷-1-基)苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2298][2299]
实施例122:2-[(6r)-3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6-(2-羟基乙基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基]-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2300][2301]
实施例123:2-[(6s)-3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6-(2-羟基乙基)-4-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-c]哒嗪-8(5h)-基]-5-(3-{4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-2-氟苯氧基}丙基)-1,3-噻唑-4-甲酸
[2302][2303]
实施例124:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(丙-2-炔基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2304][2305]
步骤a:5-[3-[2-氟-4-[3-(丙-2-炔基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]-2-[4-甲基-3-[(z)-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-亚基]氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2306]
使用sonogashira通用方法，原料使用实施例77,步骤a的产物(2.30g,2.71mmol,1.0eq.)并用1.26g n-丙-2-炔基丙-2-炔-1-胺(13.58mmol,5eq.)作为适当的炔，得到793mg(36％)所需产物。
[2307]
lc/ms(c
41h47
fn7o4s2si)812[m h]

。
[2308]
步骤b:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(丙-2-炔基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2309]
使用脱保护和水解的通用方法，原料使用步骤a的产物(900mg,1.10mmol)，得到222mg(30％)所需产物。
[2310]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.88(d,1h),7.48(br.,1h),7.37(t,1h),7.28(dd,1h),7.19(d,1h),7.18(t,1h),7.14(t,1h),4.27(br.,2h),4.14(t,2h),3.55(s,2h),3.39(d,2h),3.27(t,2h),3.09(t,1h),2.87(t,2h),2.33(s,3h),2.13(m,2h),2.03(m,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 128.9,126.5,122.5,122.3,119.2,115.5,87.8,82.8,82.2,74.5,68.5,46.3,37.2,36.6,31.0,23.9,23.1,20.3,12.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c34h31
fn7o3s2的计算值:668.1914，实测值:668.1907。
[2311]
实施例125:2-{3-[(1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h,-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基}-5-{3-[4-(3-{双[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基}丙-1-炔-1-基)-2-氟苯氧基]丙基}-1,3-噻唑-4-甲酸
[2312][2313]
步骤a:5-[3-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
[2314]
使用sonogashira通用方法，原料使用3.00g制备例3a(5.0mmol)并用1.55g n-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(2eq.)作为适当的炔，得到2.79g所需产物(89％)。
[2315]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.34(brt,1h),7.26(dd,1h),7.17(dm,1h),7.13(t,1h),4.25(t,2h),4.11(t,2h),3.95(brd,2h),3.77(s,3h),3.25(t,2h),2.88(m,2h),2.31(s,3h),2.10(m,2h),2.03(m,2h),1.39(s,9h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 128.9,119.1,115.4,68.2,51.9,46.3,30.7,30.5,28.7,24.1,23.0,19.7,15.7；hrms-esi(m/z):[m h] c
30h34
clfn5o5s的计算值:630.1953，实测值:630.1945。
[2316]
步骤b:5-[3-[4-(3-氨基丙-1-炔基)-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
[2317]
将步骤a的产物(2.19g,3.47mmol)、吡啶和氟化氢(1:1)(3.44g,10.0eq)在mecn(17.3ml)中的混合物于60℃搅拌1.5小时。通过快速色谱纯化(硅胶，dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂)得到所需产物(1.81g,98.5％)。
[2318]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.26(dd,1h),7.18(dd,1h),7.14(t,1h),5.36(nh3 ,br.,3h),4.25(m,2h),4.12(t,2h),3.77(s,3h),3.61(s,2h),3.25(t,2h),2.88(t,2h),2.31(s,3h),2.10(m,2h),2.04(m,2h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 163.1,155.3,151.7,151.5,151.3,147.4,142.5,136.1,136.1,134.9,128.9,119.1,115.5,115.2,89.2,81.9,68.2,51.9,46.3,31.1,30.7,24.2,23.0,19.7,15.7；hrms-esi(m/z):[m h] c
25h26
clfn5o3s的计算值:530.1429，实测值:530.1410。
[2319]
步骤c:(4s)-4-(2-碘乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷
[2320]
向pph3(11.84g,2.2eq)、咪唑(3.07g,2.2eq)和2-[(4s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基-4-基]乙醇(2.92ml,20.52mmol)在二氯甲烷(103ml)中的混合物中于0℃分批加入碘(11.46g,2.2eq)，然后在室温下搅拌18小时。然后用100ml na2s2o3溶液淬灭反应并分相，将有机相用盐水洗涤，干燥并通过快速色谱纯化(硅胶，庚烷和庚烷-mtbe作为洗脱剂)得到所需化合物(2.90g,55％)。
[2321]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 4.06(m,1h),4.01/3.45(dd dd,2h),3.28/3.21(dd dd,2h),2.00/1.97(m m,2h),1.31(s,3h),1.26(s,3h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm108.7,75.8,68.3,37.9,27.3,26.0,3.5；gc-ms(ei,m ):255.79。
[2322]
步骤d:5-[3-[4-[3-[双[2-[(4s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基-4-基]乙基]氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
[2323]
将步骤b的产物(500mg,0.94mmol)、步骤c的产物(483.2mg,2.0eq)和n-乙基-n-异丙基-丙-2-胺(1.0ml,6eq)在n,n-二甲基甲酰胺(4.7ml)中的混合物在室温下搅拌6小时。加入10ml 2m二甲基胺溶液并将反应混合物继续搅拌1小时。将混合物用水和饱和nahco3溶液稀释并用etoac萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过制备型hplc纯化(mecn,nh4hco3)得到所需化合物(100mg,13％)。
[2324]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.28(dd,1h),7.18(dm,1h),7.14(t,1h),4.27(t,2h),4.11(t,2h),4.07(m,2h),3.99/3.46(dd dd,4h),3.76(s,3h),3.56(s,2h),2.89(t,2h),2.51(m,4h),2.33(s,3h),2.32(t,2h),2.11(m,2h),2.04(m,2h),1.64(m,4h),1.30(s,6h),1.24(s,6h)；hrms-esi(m/z):[m h] c
39h50
clfn5o7s的计算值:786.3104，实测值:
786.3111。
[2325]
步骤e:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[双[2-[(4s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基-4-基]乙基]氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2326]
采用buchwald通用方法i，原料使用100mg步骤d的产物(0.127mmol)并通过制备型hplc纯化(mecn,nh4hco3)，得到90mg所需产物(78％)。
[2327]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.90(brs,1h),7.60(brs,1h),7.37(brm,1h),7.29(dd,1h),7.20(brm,1h),7.19(dm,1h),7.16(t,1h),4.45/3.98(dd dd,4h),4.26(t,2h),4.14(t,2h),4.05(dd,2h),3.78(s,3h),3.53(s,2h),3.28(t,2h),2.88(t,2h),2.5(m,4h),2.35(s,3h),2.14(m,2h),2.05(m,2h),1.63(m,4h),1.3(s,6h),1.24(s,6h)；hrms-esi(m/z):[m h] c
46h55
fn7o7s2的计算值:900.3588，实测值:900.3591。
[2328]
步骤f:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[双[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2329]
将步骤e的产物(90mg,0.1mmol)和lioh x h2o(95mg,22.6eq)在1,4-二恶烷(1ml)和水(1ml)中的混合物在室温下搅拌1小时并在50℃下搅拌2小时。用氯化氢(8mmol)处理并在室温下搅拌4小时，然后加入饱和nahco3溶液和水和盐水的1:1混合物并将所需产物滤出(33mg,40％)。
[2330]
hrms-esi(m/z)[m h]
c39h45
fn7o7s2的计算值:806.2806，实测值:806.2803。
[2331]
实施例126:5-[3-[4-(3-氨基丙-1-炔基)-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2332][2333]
步骤a:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2334]
采用buchwald通用方法i，原料使用4.60g实施例125,步骤a和2.20g(2eq)2-氨基苯并噻唑，然后通过柱色谱纯化(硅胶，使用庚烷、etoac和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂)，得到4.02g(74％)所需产物。
[2335]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.90(br.,1h),7.61(br.,1h),7.37(brt.,1h),7.27(dd,1h),7.19(br.,1h),7.19(dd,1h),7.15(t,1h),4.25(t,2h),4.14(t,2h),3.94(d,2h),3.77(s,3h),3.27(t,2h),2.86(t,2h),2.33(s,3h),2.13(m,2h),2.04(m,2h),1.39(s,9h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 163.2,155.7,129.0,126.4,122.5,122.2,119.2,
115.5,68.4,51.9,46.3,31.0,30.5,28.7,23.9,23.1,20.3,12.9；hrms-esi(m/z):[m h] c
37h39
fn7o5s2的计算值:744.2438，实测值:744.2425。
[2336]
步骤b:5-[3-[4-(3-氨基丙-1-炔基)-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2337]
将步骤a的产物(4.00g,5.38mmol)、吡啶和氟化氢(1:1)(5.33g,10eq)在mecn(27ml)中的混合物于60℃搅拌16小时。通过柱色谱纯化(硅胶，dcm和meoh(nh3)作为洗脱剂)得到所需化合物。
[2338]
hrms-esi(m/z):[m h] c
32h31
fn7o3s2的计算值:644.1914，实测值:644.1913。
[2339]
实施例127:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2340][2341]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12和作为适宜的胺的吡咯烷，得到所需的产物。
[2342]
hrms-esi(m/z):[m h] c
44h54
n9o3s的计算值:788,4070，实测值:788.4068。
[2343]
实施例128:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2344][2345]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12和作为适宜的胺的1-甲基哌嗪，得到所需的产物。
[2346]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c45h58n10
o3s的计算值:409.2207，实测值:409.2208。
[2347]
实施例129:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2348][2349]
将制备例3c的产物(400mg,0.67mmol)、多聚甲醛(400mg,20eq)、(2s)-4-氨基丁烷-1,2-二醇盐酸盐(1:1)(754.3mg,8eq)、三乙胺(2.3ml,25eq)、cui(127mg,1eq)和分子筛(0.5g)在乙醇(3.3ml)中的混合物在anton-paar微波反应器中于120℃保持1小时。通过柱色谱纯化(硅胶，使用庚烷、etoac和meoh/nh3(0.6n)作为洗脱剂)以及rf hplc纯化(gemini,使用水和0.1％tfa和乙腈作为洗脱剂)得到15.3mg(3％)所需产物。
[2350]
hrms-esi(m/z):[m h]
c35h37
fn7o5s2的计算值:718.2282，实测值:718.2266。
[2351]
实施例130:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[(3r)-3,4-二羟基丁基]-甲基-氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2352][2353]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12并用2-[(4r)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基-4-基]-n-甲基-乙胺作为适宜的胺，得到具有二羟基保护的胺的化合物。用10％hcl溶液水解(室温，1小时)并通过制备型hplc纯化(使用乙腈和5mm碳酸氢铵水溶液作为洗脱剂)得到所需产物。
[2354]
hrms-esi(m/z):[m 2h]
2 c45h59
n9o5s的计算值:418.7180，实测值:418.7167。
[2355]
实施例131:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[[(3r)-3,4-二羟基丁基]氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2356][2357]
将制备例3c的产物(200mg,0.33mmol)、多聚甲醛(200mg,20eq)、(2r)-4-氨基丁
烷-1,2-二醇盐酸盐(1:1)(471mg,10eq)、三乙胺(1.2ml,25eq)、cui(64mg,1eq)和分子筛(0.25g)在乙醇(1.6ml)中的混合物在anton-paar微波反应器中于120℃保持1小时。通过柱色谱纯化(硅胶，使用庚烷、etoac和meoh/nh3(0.6n)作为洗脱剂)以及rf hplc纯化(gemini,使用水和0.1％tfa和乙腈作为洗脱剂)得到43mg(18％)所需产物。
[2358]
hrms-esi(m/z):[m h]
c35h37
fn7o5s2的计算值:718.2282，实测值:718.2281。
[2359]
实施例132:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-(4-羟基丁基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2360][2361]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12并用4-氨基丁-1-醇作为适宜的胺，得到所需产物。
[2362]
hrms-esi(m/z):[m h] c
44h56
n9o4s的计算值:806.4176，实测值:806.4174。
[2363]
实施例133:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2364][2365]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12并用(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)甲胺作为适宜的胺，得到具有二羟基保护的胺的化合物。用10％hcl溶液水解(室温，1小时)并通过制备型hplc纯化(使用乙腈和5mm碳酸氢铵水溶液作为洗脱剂)得到所需产物。
[2366]
hrms-esi(m/z):[m h] c
44h56
n9o5s的计算值:822,4125，实测值:822.4099。
[2367]
实施例134:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[双(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2368][2369]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12并用2-(2-羟基乙基氨基)乙醇作为适宜的胺，得到所需的产物。
[2370]
hrms-esi(m/z):[m h] c
44h56
n9o5s的计算值:822,4125，实测值:822.4123。
[2371]
实施例135:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2372][2373]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12并用2-氨基丙烷-1,3-二醇作为适宜的胺，得到所需的产物。
[2374]
hrms-esi(m/z):[m h]
c43h54
n9o5s的计算值:808.3969，实测值:808.3965。
[2375]
实施例136:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2376][2377]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12并用2-(2-氨基乙氧基)乙醇作为适宜的胺，得到所需的产物。
[2378]
hrms-esi(m/z):[m h]
c44h56
n9o5s的计算值:822.4125，实测值:822.4116。
[2379]
实施例137:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[双(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2380][2381]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12并用3-(3-羟基丙基氨基)丙-1-醇作为适宜的胺，得到所需的产物。
[2382]
hrms-esi(m/z):[m h] c
46h60
n9o5s的计算值:850.4438，实测值:850.4436。
[2383]
实施例138:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-(3-羟基丙基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2384][2385]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12并用3-氨基丙-1-醇作为适宜的胺，得到所需产物。
[2386]
hrms-esi(m/z):[m h]
c43h54
n9o4s的计算值:792.4019，实测值:792.4012。
[2387]
实施例139:5-[3-[4-[3-[乙酰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸
[2388][2389]
步骤a:5-[3-[4-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
[2390]
使用sonogashira通用方法，原料使用4.00g制备例3a(6.63mmol)并用2.24g n-甲基-n-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(13.3mmol,2eq)作为适当的炔，得到2.40g(55％)所需产物。
[2391]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.30(dd,1h),7.20(dm,1h),7.13(t,1h),4.24(m,2h),4.23(brs,2h),4.11(t,2h),3.77(s,3h),3.24(t,2h),2.87(m,2h),2.86(s,3h),2.30(s,3h),2.10(m,2h),2.03(m,2h),1.41(s,9h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 129.1,119.3,115.4,85.2,82.4,68.2,51.9,46.3,38.6,33.8,30.7,28.5,24.1,23.0,19.7,15.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c31h36
clfn5o5s的计算值:644.2110，实测值:644.2094。
[2392]
步骤b:2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-[2-氟-4-[3-(甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2393]
向322mg步骤a的产物(0.5mmol)的2.5ml乙腈溶液中加入0.9ml氟化氢的吡啶溶液(20eq)。将反应混合物于60℃搅拌直到没有观察到进一步的转化。通过快速色谱纯化(硅胶，使用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂)得到258mg(95％)所需产物。
[2394]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.25(dd,1h),7.17(dd,1h),7.12(t,1h),4.25(t,2h),4.11(t,2h),3.77(s,3h),3.46(s,2h),3.25(t,2h),2.88(t,2h),2.32(s,3h),2.31(s,3h),2.10(qn,2h),2.03(qn,2h),1.99(brs,1h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 163.1,155.4,151.7,151.6,151.3,147.2,142.5,136.2,134.9,129.0,128.8,119.1,115.7,115.4,88.7,82.1,68.3,52.0,46.4,40.5,35.4,30.8,24.2,23.1,19.7,15.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c26h28
clfn5o3s的计算值:544.1585，实测值:544.1570。
[2395]
步骤c:5-[3-[4-[3-[乙酰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
[2396]
向220mg步骤b的产物(0.41mmol)和0.085ml tea(1.5eq)的2ml二氯甲烷溶液中加入0.031ml乙酰氯(1.1eq)。将反应混合物搅拌直到没有观察到进一步的转化。通过快速色谱纯化(硅胶，使用dcm和meoh(1.2％nh3)作为洗脱剂)得到174mg(73％)所需产物。
[2397]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.34/7.31(dd/dd,1h),7.23/7.20(brd/brd.,1h),7.14/7.13(t/t,1h),4.38/4.34(s/s,2h),4.25(m,2h),4.12(t,2h),3.77(s,3h),3.25(t,2h),3.05/2.88(s/s,3h),2.88(t,2h),2.31(s,3h),2.10(m,2h),2.09/2.02(s/s,3h),2.03(m,2h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 170.2/170.1,163.0,155.4,151.3,142.4,134.9,129.2/129.1,119.4/119.3,115.4,85.3/84.7,82.9/81.9,68.2,51.9,46.3,40.6/36.3,35.4/33.1,30.7,24.1,23.0,21.9/21.8,19.7,15.7.hrms-esi(m/z):[m h]
c28h30
clfn5o3s的计算值:586.1691，实测值:586.1690。
[2398]
步骤d:5-[3-[4-[3-[乙酰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2399]
采用buchwald通用方法i，原料使用170mg(0.29mmol)步骤c的产物和87mg(2eq)1,3-苯并噻唑-2-胺，得到220mg(98％)所需产物。
[2400]
hrms-esi(m/z):[m h] c
35h35
fn7o4s2的计算值:700.2176，实测值:700.2180。
[2401]
步骤e:5-[3-[4-[3-[乙酰基(甲基)氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸
[2402]
采用水解通用方法，原料使用步骤d的产物作为适当的甲酯，得到所需产物。
[2403]
hrms-esi(m/z):[m h] c
34h33
fn7o4s2的计算值:686.2023，实测值:686.2019。
[2404]
实施例140:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[双(4-羟基丁基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2405][2406]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12并用4-(4-羟基丁基氨基)丁-1-醇作为适宜的胺，得到所需产物。
[2407]
hrms-esi(m/z):[m h] c
48h64
n9o5s的计算值:878.4751，实测值:878.4752。
[2408]
实施例141:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2409][2410]
步骤a:4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]苯酚
[2411]
使用sonogashira通用方法，原料使用10.0g 4-碘苯酚(45.45mmol)和4.91g(1.3eq)n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺，得到3.29g(41％)所需产物。
[2412]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.83(brs,1h),7.25(d,2h),6.74(d,2h),3.44(s,2h),2.26(s,6h)；lc/ms(c
11h14
no)176[m h]

。
[2413]
步骤b:2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2414]
向制备例1a,步骤c的产物(77.0g,243.7mmol)、咪唑(33.14g,2eq)和dmap(1.49g,0.05eq)的dmf(973ml)溶液中滴加叔丁基(氯)二苯基硅烷(93.5ml,1.5eq)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。除去挥发物后，通过柱色谱纯化(硅胶，使用庚烷和etoac作为洗脱剂)得到13.56g(99％)所需产物。
[2415]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 11.63(s,1h),7.60(d,4h),7.45(t,2h),7.42(t,4h),3.74(s,3h),3.67(t,2h),3.20(t,2h),1.87(qn,2h),1.47(s,9h),0.99(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 162.8,156.0,142.6,135.6,135.5,133.5,130.3,128.3,81.8,
62.9,51.9,34.0,28.3,27.1,23.2,19.2；hrms-esi(m/z):[m h]
c29h39
n2o5ssi的计算值:555.2349，实测值:555.2336。
[2416]
步骤c:2-[叔丁氧基羰基-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基]氨基]-5-[3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2417]
使用烷基化通用方法，原料使用34.95g(63mmol)步骤b的产物并用25.0g(1.2eq)3,6-二氯-4-(3-碘丙基)-5-甲基-哒嗪作为适当的碘化合物，得到51.0g(定量收率)所需产物。
[2418]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.63-7.37(m,10h),4.09(t,2h),3.75(s,3h),3.67(t,2h),3.20(t,2h),2.82(m,2h),2.40(s,3h),1.87(m,2h),1.87(m,2h),1.50(s,9h),0.97(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 62.9,52.0,46.1,33.9,28.1,27.5,27.1,25.9,23.8,16.4；hrms-esi(m/z):[m h]
c37h47cl2
n4o5ssi的计算值:757.2413，实测值:757.2395。
[2419]
步骤d:5-[3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[3-(3,6-二氯-5-甲基-哒嗪-4-基)丙基氨基]噻唑-4-甲酸甲酯
[2420]
使用用hfip脱保护的通用方法，原料使用51.70g步骤c的产物(68mmol)，得到36.32g(81％)所需产物。
[2421]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.71(t,1h),7.63-7.37(m,10h),3.69(s,3h),3.67(t,2h),3.30(m,2h),3.10(t,2h),2.85(m,2h),2.83(s,3h),1.79(m,2h),1.78(m,2h),0.98(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 62.9,51.7,44.1,34.2,28.0,27.1,27.0,23.4,16.4；hrms-esi(m/z):[m h]
c32h39
cl2n4o3ssi的计算值:657.1889，实测值:657.1875。
[2422]
步骤e:5-[3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸甲酯
[2423]
将36.0g(54.7mmol)步骤d的产物和35.7g(2eq)cs2co3在1,4-二恶烷(383ml)中的混合物于90℃搅拌18小时。用水稀释后，将沉淀的固体滤出，用二乙醚洗涤并干燥得到34.0g(99％)所需产物。
[2424]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.61(d,4h),7.43(t,2h),7.42(t,4h),4.26(t,2h),3.77(s,3h),3.70(t,2h),3.23(t,2h),2.90(t,2h),2.33(s,3h),2.04(qn,2h),1.90(qn,2h),1.00(s,9h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,155.3,151.8,151.4,143.2,136.2,135.5,134.7,133.6,130.3,129.0,128.3,63.1,51.9,46.3,34.1,27.1,24.2,23.1,19.8,19.2,15.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c32h38
cln4o3ssi的计算值:621.2122，实测值:621.2097。
[2425]
步骤f:2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-(3-羟基丙基)噻唑-4-甲酸甲酯
[2426]
将23.36g(37.6mmol)步骤e的产物和45ml(1.2eq.)1m tbaf的thf溶液(5ml/mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。除去挥发物后，通过柱色谱纯化(硅胶，使用etoac和meoh/nh3作为洗脱剂)得到12.88g(89％)所需产物。
[2427]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 4.54(br.,1h),4.25(m,2h),3.80(s,3h),3.45(t,2h),3.11(m,2h),2.88(t,2h),2.31(s,3h),2.04(m,2h),1.77(m,2h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δppm 163.1,155.2,151.2,143.8,136.1,134.5,129.0,60.5,52.0,46.3,34.6,24.2,23.2,19.7,15.7；hrms-esi(m/z):[m h]
c16h20
cln4o3s的计算值:383.0945，实测值:
c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2454][2455]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12和作为适宜的胺的1-异丙基哌嗪，得到所需产物。
[2456]
hrms-esi(m/z):[m h]
c47h61n10
o3s的计算值:845.4649，实测值:845.4646。
[2457]
实施例147:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-羟基丙基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2458][2459]
步骤a:3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-n-丙-2-炔基-丙-1-胺
[2460]
将0.70ml(3.0mmol)3-溴丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷、1.9ml(10eq)炔丙胺和1.6ml(3eq)dipea在乙腈(15ml)中的混合物于50℃搅拌直到没有观察到进一步的转化。将反应混合物浓缩，用dcm稀释并用饱和nahco3和盐水萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，以定量收率得到所需产物。
[2461]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 3.62(t,2h),3.27(d,2h),3.02(t,1h),2.59(t,2h),2.19(brs,1h),1.57(m,2h),0.86(s,9h),0.02(s,6h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 73.9,61.5,45.2,37.9,32.7,26.3,-4.8；hrms(ei)(m/z):[m-ch3] c
11h22
nosi的计算值:212.1471，实测值:212.1467。
[2462]
步骤b:5-[3-[4-[3-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)噻唑-4-甲酸
乙酯
[2463]
使用sonogashira通用方法，原料使用1.0g(1.64mmol)制备例15的产物并用737mg(2eq.)步骤a的产物作为适当的炔，得到1.16g(96％)所需产物。
[2464]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 45.2(t,2h),7.24(dd,1h),7.17(dd,1h),7.14(t,1h),4.27(br.,2h),4.25(q,2h),4.12(t,2h),3.65(t,2h),3.6(s,2h),3.25(t,2h),2.89(t,2h),2.32(s,3h),2.11(m,2h),2.04(m,2h),1.63(m,2h),1.28(t,3h),0.84(s,9h),0.02(s,6h)；
[2465]
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 128.8,119.1,115.4,68.3,61.3,60.7,46.3,45.2,38.4,32.4,30.8,26.3,24.2,23.1,19.7,15.7,14.6,-4.8；hrms-esi(m/z):[m h] c
35h48
clfn5o4ssi的计算值:716.2869，实测值:716.2868。
[2466]
步骤c:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸乙酯
[2467]
采用buchwald通用方法i，原料使用1.16g(1.57mmol)步骤b的产物和730mg(2eq)1,3-苯并噻唑-2-胺，得到598mg(45％)所需产物。
[2468]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.87(d,1h),7.49(d,1h),7.37(td,1h),7.25(dd,1h),7.19(t,1h),7.17(t,1h),7.17(m,1h),4.26(br.,2h),4.25(q,2h),4.14(t,2h),3.63(t,2h),3.57(s,2h),3.27(t,2h),2.87(t,2h),2.69(t,2h),2.34(s,3h),2.13(m,2h),2.04(m,2h),1.61(m,2h),1.28(t,3h),0.84(s,9h),0.02(s,6h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 128.9,126.5,122.5,122.3,119.1,116.3,115.5,68.4,61.3,60.6,46.3,45.2,38.4,32.4,31.1,26.3,23.9,23.2,20.3,14.6,12.9,-4.9；hrms-esi(m/z):[m h] c
42h53
fn7o4s2si的计算值:830.3354，实测值:830.3347。
[2469]
步骤d:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[2-氟-4-[3-(3-羟基丙基氨基)丙-1-炔基]苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2470]
将590mg(0.71mmol)步骤c的产物和298mg liohxh2o(10eq)在7ml thf/水(1:1)中的混合物于60℃搅拌直到没有观察到进一步的转化。于0℃将反应混合物用0.71ml(12eq)浓氯化氢处理(ph＝2-3)并搅拌直到没有观察到进一步的转化。将反应混合物浓缩除去thf并冻干后，将固体溶于6n nh3的meoh溶液并通过反相色谱纯化(使用25mm nh4hco3和mecn作为洗脱剂)得到100mg(21％)所需产物。
[2471]
hrms-esi(m/z):[m h] c
34h35
fn7o4s2的计算值:688.2176，实测值:688.2179.
[2472]
实施例148:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[[(3s)-3,4-二羟基丁基]-甲基-氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2473][2474]
步骤a:2-[(4s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基-4-基]乙基4-甲基苯磺酸酯
[2475]
向1.0g(6.8mmol)2-[(4s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基-4-基]乙醇和3.8ml(4eq)三乙胺的34ml dcm溶液中于0℃加入4.5g(2eq)对甲苯基磺酰基4-甲基苯磺酸酯。将反应混合物搅拌直到没有观察到进一步的转化，浓缩并用二异丙基醚处理。然后将沉淀的盐酸盐滤出，将母液浓缩并通过快速色谱纯化(硅胶，使用庚烷和etoac作为洗脱剂)得到1.6g(81％)所需产物。
[2476]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.79(dm,2h),7.49(dm,2h),4.08(m,2h),4.00(m,1h),3.91/3.44(dd dd,2h),2.42(s,3h),1.83/1.77(m m,2h),1.24/1.20(s s,6h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 132.7,132.7,130.7,128.1,108.6,72.3,68.7,68.4,32.9,27.2/25.9,21.6；hrms-esi(m/z):[m h] c14h21o5s的计算值:301.1110，实测值:301.1107。
[2477]
步骤b:n-[2-[(4s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基-4-基]乙基]丙-2-炔-1-胺
[2478]
将步骤a的产物(7.6g,25.3mmol)、丙-2-炔-1-胺(16ml,10eq)和dipea(13.22ml,3eq)在127ml mecn中的混合物于50℃搅拌16小时。浓缩后，溶于dcm并用浓nahco3溶液和盐水萃取，将合并的有机层干燥并浓缩得到5.0g(107％)所需产物，其不经任何进一步纯化即可使用。
[2479]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 4.07(m,1h),3.98/3.43(dd t,2h),3.28(m,2h),3.05(t,1h),2.62/2.55(m m,2h),2.23(brs,1h),1.63/1.59(m m,2h),1.30(s,3h),1.25(s,3h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 108.2,83.4,74.6,74.1,69.2,45.1,37.8,33.6,27.3,26.2；hrms(ei)(m/z):[m]
c10h17
no2的计算值:183.1259，实测值:183.1260。
[2480]
步骤c:n-[2-[(4s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基-4-基]乙基]-n-甲基-丙-2-炔-1-胺
[2481]
向步骤b的产物(500mg,2.73mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(14ml)溶液中于0℃分批加入氢化钠(120mg,1.1eq)。在0℃下搅拌0.5小时后，将混合物用碘甲烷(0.17ml,1eq)处理并在室温下搅拌18小时。用饱和nh4cl溶液和水淬灭反应，然后将混合物用et2o萃取。将合并的有机相干燥并浓缩得到所需产物(362mg,67％)。gc/ms(c
11h19
no2)197[m

]。
[2482]
步骤d:2-(3-氯-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基)-5-[3-[4-[3-[2-[(4s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基-4-基]乙基-甲基-氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸乙酯
[2483]
使用sonogashira通用方法，原料使用0.548g(0.89mmol)制备例15的产物并用350mg(2eq)步骤c的产物作为适当的炔，得到510mg(82％)所需产物。
[2484]
lc/ms(c
34h42
clfn5o5s)686[m h]

。
[2485]
步骤e:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[2-[(4s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基-4-基]乙基-甲基-氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸乙酯
[2486]
采用buchwald通用方法i，原料使用510mg(0.52mmol)步骤d的产物和234mg(3eq)1,3-苯并噻唑-2-胺，得到200mg(48％)所需产物。
[2487]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.88(dm,1h),7.49(brd,1h),7.37(m,1h),7.3(dd,1h),7.20(dm,1h),7.19(m,1h),7.16(t,1h),4.26(m,2h),4.25(q,2h),4.14(t,2h),4.04(m,1h),3.98/3.45(dd dd,2h),3.46(s,2h),3.28(m,2h),2.87(t,2h),2.45/2.39(m m,2h),2.34(s,3h),2.21(s,3h),2.13(m,2h),2.04(m,2h),1.63(m,2h),1.29(t,3h),1.29(s,3h),1.24(s,3h)；hrms(esi)(m/z):[m h] c
41h47
fn7o5s2的计算值:800.3064，实测值:800.3064。
[2488]
步骤f:2-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-5-[3-[4-[3-[[(3s)-3,4-二羟基丁基]-甲基-氨基]丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]噻唑-4-甲酸
[2489]
将200mg(0.25mmol)步骤e的产物和53mg liohxh2o(5eq)在5ml thf/水(1:1)中的混合物于60℃搅拌18小时。将反应混合物用0.125ml(6eq)浓氯化氢于0℃处理(ph＝2-3)并于室温下搅拌，然后于60℃搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩以除去thf并冻干，然后将固体溶于6n nh3的meoh溶液并通过反相色谱纯化(使用5mm nh4hco3和mecn作为洗脱剂)，得到47mg(25％)所需产物。
[2490]
hrms(esi)(m/z):[m h] c
36h39
fn7o5s2的计算值:732.2438，实测值:732.2441。
[2491]
实施例149:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[(4-羟基苯基)甲基氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2492][2493]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12和作为适宜的胺的4-(氨基甲基)苯酚，得到所需产物。
[2494]
hrms-esi(m/z):[m h] c
47h54
n9o4s的计算值:840.4019，实测值:840.4016。
[2495]
实施例150:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[2-羟基乙基(甲基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2496][2497]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12和作为适宜的胺的2-(甲基氨基)乙醇，得到所需产物。
[2498]
hrms-esi(m/z):[m h] c
43h54
n9o4s的计算值:792.4019，实测值:792.4019。
[2499]
实施例151:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[3-甲氧基丙基(甲基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2500][2501]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12和作为适宜的胺的3-甲氧基-n-甲基-丙-1-胺，得到所需产物。
[2502]
hrms-esi(m/z):[m h] c
45h58
n9o4s的计算值:820.4332，实测值:820.4328。
[2503]
实施例152:3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2504][2505]
步骤a:5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺
[2506]
向2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-醇(750mg,4.51mmol)、dmap(110mg,0.2eq)和咪唑(399mg,1.3eq)在dmf(23ml)中的混合物中加入叔丁基(氯)二苯基硅烷(816mg,1.2eq)并将反应混合物搅拌18小时。用水淬灭反应并用etoac萃取后，将合并的有机相干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷和etoac作为洗脱剂)得到所需产物(1.07g,84.5％)。
[2507]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.46(d,1h),7.44(s,2h),6.78(d,1h),6.53(dd,1h),0.95(s,9h),0.17(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 168.1,154.5,154.1,124.0,
121.5,114.0,109.6,26.1,18.4,-4.0；
15
n nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 237,79。
[2508]
步骤b:6-[3-[[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-(2-羟基乙氧基)-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯
[2509]
采用buchwald通用方法i在130℃下反应1小时，原料使用1.0g(1.57mmol)制备例12,步骤c的产物和883mg(2eq)步骤a的产物，得到1.1g(80％)所需产物。
[2510]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.95(d,1h),7.7(d,1h),7.65(br,1h),7.38(s,1h),6.95(br,1h),6.71(brd,1h),4.45(t,1h),4.00(t,2h),3.88(s,2h),3.70(s,3h),3.41(q,2h),3.35(t,2h),2.85(t,2h),2.31(s,3h),2.16(s,3h),1.98(qn,2h),1.39(s,2h),1.32/1.25(d d,4h),1.18/1.12(d d,4h),1.08/1.00(d d,4h),0.97(s,9h),0.87(s,6h),0.21(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 139.9,137.5,122.3,119.1,115.3,62.1,61.5,58.9,52.6,50.1,47.0,46.1,45.4,43.3,30.2,26.1,24.3,21.7,12.6,10.9,-4.0；hrms-esi(m/z):[m h] c
47h63
n8o5ssi的计算值:879.4411，实测值:879.4412。
[2511]
步骤c:6-[3-[[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯
[2512]
向步骤b的产物(1.1g,1.26mmol)和三乙胺(0.53ml,3eq)的dcm(13ml)溶液中加入对甲苯基磺酰基4-甲基苯磺酸酯(618mg,1.5eq)并将反应混合物搅拌2小时。通过柱色谱纯化(硅胶，dcm和etoac作为洗脱剂)得到所需产物(590mg,45％)。
[2513]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 7.96(d,1h),7.90-6.40(brs,3h),7.70(d,10h),7.70(m,2h),7.46(m,2h),7.38(s,1h),4.07(m,2h),4.00(m,2h),3.85(s,2h),3.69(s,3h),3.49(m,2h),2.85(t,2h),2.40(s,3h),2.31(s,3h),2.15(s,3h),1.98(m,2h),1.33-0.91(m,12h),0.97(s,9h),0.84(s,6h),0.21(s,6h)；hrms-esi(m/z):[m h] c
54h69
n8o7s2si的计算值:1033.4500，实测值:1033.4504。
[2514]
步骤d:6-[3-[[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯
[2515]
向步骤c的产物(180mg,0.17mmol)的mecn(1.7ml)和nmp(1.0ml)溶液中加入吡咯烷(0.10ml,7eq)并将反应混合物于60℃搅拌18小时。通过柱色谱纯化(硅胶，dcm和0.6m nh3的meoh溶液作为洗脱剂)得到所需产物(144mg,89％)。
[2516]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δppm 11.24(brs,1h),7.95(d,1h),7.69(d,1h),7.63(d,1h),7.37(s,1h),6.92(br,1h),6.70(dd,1h),4.00(t,2h),3.87(s,2h),3.70(s,3h),3.43(t,2h),2.85(t,2h),2.46(t,2h),2.41(t,4h),2.31(s,3h),2.16(s,3h),1.98(qn,2h),1.63(t,4h),1.38(s,2h),1.30/1.25(d d,4h),1.19/1.12(d d,4h),1.08/0.99(d d,2h),0.97(s,9h),0.86(s,6h),0.21(s,6h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δppm 139.8,137.5,122.6,119.0,115.3,59.5,58.9,56.6,54.5,52.6,50.1,47.0,46.0,46.0,43.3,30.2,26.0,24.2,23.6,21.7,12.6,10.9,-4.0；hrms-esi(m/z):[m h] c
51h70
n9o4ssi的计算值:932.5041，实测值:932.5014。
[2517]
步骤e:3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲
基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2518]
向步骤d的产物(70mg,0.075mmol)的thf(1.2ml)和水(0.30ml)溶液中加入lioh
×
h2o(25.2mg,8eq)并将反应混合物于60℃搅拌1.5小时。通过制备型反相hplc纯化(c18,5mm nh4hco3(水溶液)和ipa作为洗脱剂)得到所需产物(45mg,74％).
[2519]
hrms-esi(m/z):[m h] c
44h54
n9o4s的计算值:804,4019，实测值:804.4019。
[2520]
实施例153:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[4-羟基丁基(甲基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2521][2522]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例12并用4-(甲基氨基)丁-1-醇作为适宜的胺，得到所需产物。
[2523]
hrms-esi(m/z):[m h] c
45h58
n9o4s的计算值:820.4332，实测值:820.4339。
[2524]
实施例154:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2525][2526]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14和作为适宜的胺的二甲基胺，得到所需产物。
[2527]
hrms-esi(m/z):[m h]
c40h48
n9o3s的计算值:734.3601，实测值:734.3589。
[2528]
实施例155:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[5-甲基-1-[[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2529][2530]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14和作为适宜的胺的吡咯烷，得到所需产物。
[2531]
hrms-esi(m/z):[m h]
c42h50
n9o3s的计算值:760.3757，实测值:760.3730。
[2532]
实施例156:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[5-甲基-1-[[3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2533][2534]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14和作为适宜的胺的1-甲基哌嗪，得到所需的产物。
[2535]
hrms-esi(m/z):[m h]
c43h53n10
o3s的计算值:789.4017，实测值:789.4023。
[2536]
实施例157:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[5-甲基-1-[[3-(2-吗啉代乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2537][2538]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14和作为适宜的胺的吗啉，得到所需的产物。
[2539]
hrms-esi(m/z):[m h]
c42h50
n9o4s的计算值:776.3706，实测值:776.3697。
[2540]
实施例158:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-(3-羟基丙基氨基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡
唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2541][2542]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14和3-氨基丙-1-醇作为适宜的胺，得到所需的产物。
[2543]
hrms-esi(m/z):[m h]
c41h50
n9o4s的计算值:764.3706，实测值:764.3700。
[2544]
实施例159:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-(4-羟基丁基氨基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2545][2546]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14和4-氨基丁-1-醇作为适宜的胺，得到所需的产物。
[2547]
hrms-esi(m/z):[m h]
c42h52
n9o4s的计算值:778.3863，实测值:778.3859。
[2548]
实施例160:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基]乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2549][2550]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14并用2-[(4s)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊基-4-基]乙胺作为适宜的胺，得到所需的产物。
[2551]
hrms-esi(m/z):[m h]
c42h52
n9o5s的计算值:794.3812，实测值:794.3807。
[2552]
实施例161:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2553][2554]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14并用2-(氨基甲基)丙烷-1,3-二醇作为适宜的胺，得到所需的产物。
[2555]
hrms-esi(m/z):[m h]
c42h52
n9o5s的计算值:794.3812，实测值:794.3808。
[2556]
实施例162:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[4-羟基丁基(甲基)氨基]乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2557][2558]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14并用4-(甲基氨基)丁-1-醇作为适宜的胺，得到所需的产物。
[2559]
hrms-esi(m/z):[m h]
c43h54
n9o4s的计算值:792.4019，实测值:792.4020。
[2560]
实施例163:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[3-羟基丙基(甲基)氨基]乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2561][2562]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14和作为适宜的胺的3-(甲基氨基)
丙-1-醇，得到所需的产物。
[2563]
hrms-esi(m/z):[m h]
c42h52
n9o4s的计算值:778.3863，实测值:778.3858。
[2564]
实施例164:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[双(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2565][2566]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14并用3-(3-羟基丙基氨基)丙-1-醇作为适宜的胺，得到所需的产物。
[2567]
hrms-esi(m/z):[m h]
c44h56
n9o5s的计算值:822.4125，实测值:822.4121。
[2568]
实施例165:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[5-甲基-1-[[3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2569][2570]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例14和作为适宜的胺的哌嗪，得到所需的产物。
[2571]
hrms-esi(m/z):[m h]
c44h56
n9o5s的计算值:775.3866，实测值:775.3859。
[2572]
实施例166:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2573]
[2574]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例13和作为适宜的胺的吡咯烷，得到所需产物。
[2575]
hrms-esi(m/z):[m h]
c45h56
n9o2s的计算值:786.4278，实测值:786.4273。
[2576]
实施例167:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[3-(二甲基氨基)丙基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2577][2578]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例13和作为适宜的胺的二甲基胺，得到所需产物。
[2579]
hrms-esi(m/z):[m h]
c43h54
n9o2s的计算值:760.4115，实测值:760.4121。
[2580]
实施例168:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2581][2582]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例13和作为适宜的胺的1-甲基哌嗪，得到所需的产物。
[2583]
hrms-esi(m/z):[m h]
c46h59n10
o2s的计算值:815.4543，实测值:815.4534。
[2584]
实施例169:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(3-吗啉代丙基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2585][2586]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例13和作为适宜的胺的吗啉，得到所需的产物。
[2587]
hrms-esi(m/z):[m h]
c45h56
n9o3s的计算值:802.4227，实测值:802.4221。
[2588]
实施例170:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[3-(3-羟基丙基氨基)丙基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2589][2590]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例13并用3-氨基丙-1-醇作为适宜的胺，得到所需的产物。
[2591]
hrms-esi(m/z):[m h]
c44h56
n9o3s的计算值:790.4227，实测值:790.4220。
[2592]
实施例171:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[3-(4-羟基丁基氨基)丙基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2593][2594]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例13并用4-(氨基)丁-1-醇作为适宜的胺，得到所需的产物。
[2595]
hrms-esi(m/z):[m h]
c45h58
n9o3s的计算值:804.4383，实测值:804.4377。
[2596]
实施例172:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[3-[[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基]丙基]-5,7-二甲基-1-金刚烷
c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[3-[3-羟基丙基(甲基)氨基]丙基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2609][2610]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例13和作为适宜的胺的3-(甲基氨基)丙-1-醇，得到所需的产物。
[2611]
hrms-esi(m/z):[m h]
c42h52
n9o4s的计算值:804.4383，实测值:804.4380。
[2612]
实施例176:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[3-[双(3-羟基丙基)氨基]丙基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2613][2614]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例13并用3-(3-羟基丙基氨基)丙-1-醇作为适宜的胺，得到所需的产物。
[2615]
hrms-esi(m/z):[m h]
c44h56
n9o5s的计算值:848.4645，实测值:848.4645。
[2616]
实施例177:6-[3-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3,5-二甲基-7-(3-哌嗪-1-基丙基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2617][2618]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用制备例13和作为适宜的胺的哌嗪，得到所需的产物。
[2619]
hrms-esi(m/z):[m h]
c44h56
n9o5s的计算值:801.4387，实测值:801.4370。
[2620]
实施例178:3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2621][2622]
步骤a:6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-(2-羟基乙氧基)-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯
[2623]
采用buchwald通用方法i在130℃下反应2小时，原料使用130mg(0.2mmol)制备例12,步骤c的产物和52mg(1.5eq)7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺，得到139mg(88％)所需产物。
[2624]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.95(d,1h),7.71(d,1h),7.45-7.35(m,1h),7.45-7.35(br.,1h),7.38(s,1h),7.05(m,1h),4.46(br.,1h),4(t,2h),3.88(s,2h),3.71(s,3h),3.41(q,2h),3.35(t,2h),2.87(t,2h),2.33(s,3h),2.16(s,3h),1.99(m,2h),1.39(s,2h),1.30/1.25(d d,4h),1.18/1.12(d d,4h),1.07/1.00(d d,2h),0.87(s,6h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 157.1,140.0,137.5,127.7,119.3,108.3,62.1,61.5,59.0,52.7,50.1,47.0,46.0,45.5,43.3,30.2,24.3,21.6,12.5,10.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c41h48
fn8o4s的计算值:767.3482，实测值:767.3503。
[2625]
步骤b:3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯
[2626]
向步骤a的产物(130mg,0.17mmol)和三乙胺(0.071ml,3eq)的dcm(2ml)溶液中加入对甲苯基磺酰基4-甲基苯磺酸酯(83mg,1.5eq)并将反应混合物搅拌1小时。通过柱色谱纯化(硅胶，dcm和etoac作为洗脱剂)，得到所需产物(54mg,34％)。
[2627]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.96(d,1h),7.77(d,2h),7.71(d,1h),7.63-7.26(br.,1h),7.46(d,2h),7.40(br.,1h),7.39(s,1h),7.05(br.,1h),4.06(m,2h),4.00(t,2h),3.85(s,2h),3.69(s,3h),3.49(m,2h),2.87(t,2h),2.41(s,3h),2.33(s,3h),2.15(s,3h),1.99(m,2h),1.28(s,2h),1.20-1.06(m,4h),1.20-1.06(m,4h),1.02/0.97(d d,2h),0.84(s,6h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 140.0,137.6,130.6,128.1,127.6,119.3,108.3,71.5,58.9,58.4,52.6,49.9,46.6,45.9,45.5,43.0,30.1,24.3,21.6,21.6,12.5,10.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c41h48
fn8o
4 s的计算值:921.3592，实测值:921.3567。
[2628]
步骤c:3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2629]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用步骤b的产物和作为适宜的胺的吡咯烷，得到所需的产物。
[2630]
hrms-esi(m/z):[m h] c
44h53
fn9o3s的计算值:806.3976，实测值:806.3974。
[2631]
实施例179:3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2632][2633]
步骤a:3-[1-[[3-(2-羟基乙氧基)-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯
[2634]
采用buchwald通用方法i在130℃下反应1.5小时，原料使用140mg(0.22mmol)制备例12,步骤c的产物和54.3mg(1.5eq)5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺，得到126mg(75％)所需产物。
[2635]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 12.08/10.89(brs/brs,1h),7.95(d,1h),7.69(d,1h),7.67(br,1h),7.38(s,1h),7.30(br,1h),7.00(d,1h),4.46(brs,1h),4.00(t,2h),3.88(s,2h),3.70(s,3h),3.41(t,2h),3.35(t,2h),2.85(t,2h),2.39(s,3h),2.32(s,3h),2.16(s,3h),1.98(qn,2h),1.39(s,2h),1.30/1.25(d d,4h),1.18/1.12(d d,4h),1.08/1.02(d d,2h),0.87(s,6h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 139.8,137.5,123.6,121.6,119.0,62.1,61.5,59.0,52.7,50.1,47.0,46.0,45.4,43.3,30.2,24.3,21.7,21.6,12.6,10.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c42h51
n8o4s的计算值:763.3760，实测值:763.3754。
[2636]
步骤b:3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯
[2637]
向步骤a的产物(119mg,0.16mmol)和三乙胺(0.066ml,3eq)的dcm(2ml)溶液中加入对甲苯基磺酰基4-甲基苯磺酸酯(76mg,1.5eq)并将反应混合物搅拌1小时。通过柱色谱纯化(硅胶，dcm和etoac作为洗脱剂)得到所需产物(93mg,65％)。
[2638]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 12.17/10.83(brs/brs,1h),7.95(d,1h),7.77(d,2h),7.7(d,1h),7.69(br,1h),7.46(d,2h),7.42(br,1h),7.39(s,1h),7.00(d,1h),4.07(t,2h),4(t,2h),3.96(s,3h),3.85(s,2h),3.49(t,2h),2.85(t,2h),2.40(s,3h),2.39(s,3h),2.32(s,3h),2.15(s,3h),1.99(qn,2h),1.29(s,2h),1.17/1.1(d d,4h),1.12/1.1(d d,4h),1.02/0.97(d d,2h),0.84(s,6h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 139.8,137.6,130.6,128.1,123.6,119.0,71.5,58.8,58.4,52.7,49.9,46.6,45.9,45.4,43.0,30.1,24.3,21.6,21.6,21.6,12.6,10.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c49h57
n8o6s2的计算值:917.3842，
实测值:917.3840。
[2639]
步骤c:3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2640]
采用胺取代和水解通用方法，原料使用步骤b的产物和作为适宜的胺的吡咯烷，得到所需的产物。
[2641]
hrms-esi(m/z):[m h] c
45h56
n9o3s的计算值:802.4227，实测值:802.4220。
[2642]
实施例180:3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2643][2644]
步骤a:3-[1-[[3-(2-羟基乙氧基)-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯
[2645]
采用buchwald通用方法i在130℃下反应2.5小时，原料使用140mg(0.22mmol)制备例12,步骤c的产物和60mg(1.5eq)5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺，得到129mg(75％)所需产物。
[2646]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 7.95(d,1h),7.69(d,1h),7.67(br.,1h),7.38(s,1h),7.02(br.,1h),6.80(dd,1h),4.46(br.,1h),4.00(t,2h),3.88(s,2h),3.80(s,3h),3.70(s,3h),3.41(t,2h),3.35(t,2h),2.85(t,2h),2.32(s,3h),2.16(s,3h),1.98(m,2h),1.39(s,2h),1.30/1.25(d d,4h),1.18/1.12(d d,4h),1.08/1(d d,2h),0.87(s,6h)；
13
c nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 139.8,137.5,122.6,119.0,110.5,62.1,61.5,58.9,55.8,52.6,50.1,47.0,46.0,45.4,43.3,30.2,24.3,21.7,12.6,10.9；hrms-esi(m/z):[m h]
c42h51
n8o5s的计算值:779.3703，实测值:779.3687。
[2647]
步骤b:3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(对甲苯基磺酰氧基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯
[2648]
向步骤a的产物(122mg,0.16mmol)和三乙胺(0.066ml,3eq)的dcm(2ml)溶液中加入对甲苯基磺酰基4-甲基苯磺酸酯(77mg,1.5eq)并将反应混合物搅拌1小时。通过柱色谱纯化(硅胶，dcm和etoac作为洗脱剂)，得到所需产物(79mg,54％)。
[2649]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 12.17/10.83(brs/brs,1h),7.95(d,1h),7.77(d,2h),7.72(d,1h),7.67(brd,1h),7.46(d,2h),7.39(s,1h),7.02(br,1h),6.80(d,1h),4.07(t,2h),4.00(t,2h),3.86(s,2h),3.80(s,3h),3.69(s,3h),3.49(t,2h),2.86(t,2h),2.41
5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2659][2660]
实施例184:6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-(3-羟基丙基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2661][2662]
实施例185:6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-(4-羟基丁基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2663][2664]
实施例186:3-[1-[[3-[2-[[(3r)-3,4-二羟基丁基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2665][2666]
实施例187:3-[1-[[3-[2-[[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2667][2668]
实施例188:3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2669][2670]
实施例189:3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2671][2672]
实施例190:6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[3-羟基丙基(甲基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2673][2674]
实施例191:6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[4-羟基丁基(甲基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2675][2676]
实施例192:6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]-3-[1-[[3-[2-[[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸
[2677][2678]
实施例193:3-[1-[[3-[2-[双(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(7-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2679][2680]
实施例194:3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2681][2682]
实施例195:3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2683][2684]
实施例196:3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2685][2686]
实施例197:3-[1-[[3-[2-(3-羟基丙基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2687][2688]
实施例198:3-[1-[[3-[2-(4-羟基丁基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2689][2690]
实施例199:3-[1-[[3-[2-[[(3r)-3,4-二羟基丁基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2691][2692]
实施例200:3-[1-[[3-[2-[[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2693][2694]
实施例201:3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2695][2696]
实施例202:3-[1-[[3,5-二甲基-7-(2-吗啉代乙氧基)-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2697][2698]
实施例203:3-[1-[[3-[2-[3-羟基丙基(甲基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2699][2700]
实施例204:3-[1-[[3-[2-[4-羟基丁基(甲基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2701][2702]
实施例205:3-[1-[[3-[2-[[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2703][2704]
实施例206:3-[1-[[3-[2-[双(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2705][2706]
实施例207:3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2707][2708]
实施例208:3-[1-[[3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2709][2710]
实施例209:3-[1-[[3,5-二甲基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2711][2712]
实施例210:3-[1-[[3-[2-(3-羟基丙基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2713][2714]
实施例211:3-[1-[[3-[2-(4-羟基丁基氨基)乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2715][2716]
实施例212:3-[1-[[3-[2-[[(3r)-3,4-二羟基丁基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2717][2718]
实施例213:3-[1-[[3-[2-[[(3s)-3,4-二羟基丁基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2725][2726]
实施例217:3-[1-[[3-[2-[4-羟基丁基(甲基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2727][2728]
实施例218:3-[1-[[3-[2-[[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2729][2730]
实施例219:3-[1-[[3-[2-[双(3-羟基丙基)氨基]乙氧基]-5,7-二甲基-1-金刚烷基]甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,
7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]吡啶-2-甲酸
[2731][2732]
实施例220:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[4-甲基-3-[(5-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸
[2733][2734]
实施例221:5-[3-[4-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]-2-氟-苯氧基]丙基]-2-[3-[(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)氨基]-4-甲基-6,7-二氢-5h-吡啶并[2,3-c]哒嗪-8-基]噻唑-4-甲酸
[2735][2736]
药理学研究
[2737]
实施例a：荧光偏振分析数据
[2738]
荧光偏振测量溶液中的荧光物质的旋转，分子越大，荧光发射偏振越多。
[2739]
来自biopeptides的基于荧光puma(初级登录号q9bxh1-seq id:01)的探针fluorescein-βala-ahx-areigaqlrrmaddlnaqy-oh与具有氨基酸序列(seq id:02)：mspilgywkikglvqptrllleyleekyeehlyerdegdkwrnkkfelglefpnlpyyidgdvkltqsmaiiryiadkhnmlggcpkeraeismlegavldirygvsriayskdfetlkvdflsklpemlkmfedrlchktylngdhvthpdfmlydaldvvlymdpmcldafpklvcfkkrieaipqidkylksskyiawplqgwqatfgggdhppksdliegrgipefefsqsnrelvvdflsyklsqkgyswsqfsdveenrteapegtesemetpsaingnpswhladspavngatghsssldarevipmaavkqalreagdefelryrrafsdltsqlhitpgtayqsfeqvvnelfrdgvnwgrivaffsfggalcvesvdkemqvlvsriaawmatylndhlepwiqenggwdtfvelygnnaaaesrkgqer](gst 初级登录号p08515和bclxl初级登录号q07817-1)的gst(1
–
218)
–
(factor_xa)
–
hsbclxl(2
–
209)2-209)结合导致各向异性增加。如果加入与探针竞争性结合相同位点从而释放探针的化合物，则由于游离探针量的增加，各向异性会降低。
[2740]
在dmso中制备各化合物的11点系列稀释液，最终的缓冲条件是10mm 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸[hepes]、150mm nacl、0.05％tween 20，ph 7.4和5％dmso。在分析中最终的蛋白质浓度是20nm，荧光探针以10nm存在。将实验在23℃温育2小时，然后在biotek synergyneo平板读数器上测量荧光偏振(激发485nm，发射525nm，平行和垂直读数)。使用4参数logistic模型(s形剂量响应模型)用xl-fit软件绘制剂量响应曲线，并测定使荧光强度增加50％的抑制浓度(ic
50
)。根据cer等人，nucleic acids res,2009,jul 1；37(webserver发行):w441-w445，从ic
50
值确定ki值。
[2741]
结果总结于表1中。它们显示本发明的化合物抑制bcl-xl蛋白和上文所述的荧光肽之间的相互作用。
[2742]
表1
[2743][2744][2745]
实施例b：淬灭分析数据
[2746]
荧光猝灭分析测量c末端cy5标记的bcl-xl蛋白his
–
his
–
(ek)
–
hsbclxl(2
–
197)
[n197c](初级登录号q07817-1)与来源于puma的c-末端标记肽(uniprotkb初级登录号q9bxh1)结合后的荧光强度变化，其中所述his
–
his
–
(ek)
–
hsbclxl(2
–
197)[n197c]具有氨基酸序列(seq id:03):
[2747]
[mhhhhhhhhgatgstagsgtagstgasgastggtgathhhhhhhhddddkspmgsqsnrelvvdflsyklsqkgyswsqfsdveenrteapegtesemetpsaingnpswhladspavngatghsssldarevipmaavkqalreagdefelryrrafsdltsqlhitpgtayqsfeqvvnelfrdgvnwgrivaffsfggalcvesvdkemqvlvsriaawmatylndhlepwiqenggwdtfvelyg]，其在c末端区域与氨基酸x连接，该氨基酸x对应于在硫上用来自lumiprobe gmbh目录号13380的sulfo-cyanine5标记的半胱氨酸，所述来源于puma的c-末端标记肽具有氨基酸序列(seq id:04):[qwareigaqlrrmaddlnaqy]，其在c末端区域与氨基酸x'相连，其中x'是在硫上用来自aat bioquest目录号2079的tq5ws标记的半胱氨酸。
[2748]
加入与肽竞争性结合相同位点的化合物将由于荧光猝灭剂的置换而导致蛋白质荧光强度的增加。
[2749]
在dmso中制备各化合物的11点系列稀释液，最终的缓冲条件是10mm 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸[hepes]、150mm nacl、0.05％tween 20，ph 7.4和5％dmso。在分析中最终的蛋白质浓度是1nm，肽以400nm存在。将实验在23℃温育2小时，然后在biotek synergyneo平板读数器上测量荧光强度(激发620nm，发射680nm)。使用4参数logistic模型(s形剂量响应模型)用xl-fit软件绘制剂量响应曲线，并测定使荧光强度增加50％的抑制浓度(ic
50
)。根据cer等人，nucleic acids res,2009,jul 1；37(webserver发行):w441-w445，从ic
50
值确定ki值。
[2750]
结果总结在表2中。
[2751]
表2
[2752]
[2753][2754]
表1和2的结果表明，本发明的大多数化合物是bcl-xl蛋白的强效抑制剂。
[2755]
实施例c：使用mtt测定bcl-xl抑制剂对molt-4或h146细胞活力的影响
[2756]
mtt比色法基于活细胞线粒体对四唑盐的还原。活细胞数目与甲盐的产生成正比，甲盐可在540nm下用分光光度法读出。
[2757]
molt-4和h146细胞购自atcc，并在补充有10％热灭活胎牛血清、青霉素(100iu/ml)、链霉素(100μg/ml)和l-谷氨酰胺(2mm)的rpmi 1640中培养。细胞在37℃下在含有5％co2的潮湿气氛中培养。将细胞接种在96微孔板中(每孔150μl)并暴露于化合物48小时(3、16倍系列稀释；各9个浓度，一式三份)。在培养时间结束时，每孔加入15μl mtt溶液(5mg/ml)，将细胞再培养4小时。然后，每孔加入100μl 10％十二烷基硫酸钠(sds)/hcl 10mm，将板温育过夜，然后在540nm下测量光密度。ic
50
使用标准四参数曲线拟合计算。ic
50
定义为mtt信号降低到对照测量值的50％时的化合物浓度。结果代表至少2个独立实验的平均值，并在下面的表3中给出。
[2758]
表3
[2759]
[2760][2761]
这些数据表明，这些化合物中的大多数在细胞中具有活性，并且可以诱导h146和molt-4细胞系活力的剂量依赖性降低。
[2762]
[2763][2764]
实施例d：药效学和肿瘤消退研究
[2765]
bcl-xl靶向小分子的体内治疗效果和药效学效果在静脉内(iv)或口服(po)给药的molt-4急性t淋巴细胞白血病(t-all)模型中测定。
[2766]
材料和方法
[2767]
将molt-4细胞(atcc编号crl-1582)培养在添加了10％fbs的rpmi中。将细胞重悬于50％基质胶(bd biosciences)中，将0.1ml含有5
×
106个细胞的悬浮液皮下接种到雌性nod scid小鼠(charles river)的右胁。对于功效研究，当肿瘤达到适当体积时，使用easy stat软件将小鼠随机分组(每组7只动物)。iv注射对照载体(hpbcd/hcl)或实施例24(2.5、5或7.5mg/kg)(每周两次，持续3周-q3d6)。每周三次监测小鼠体重，并使用电子卡尺测量肿瘤大小。通过测量最小和最大肿瘤直径使用下式来估计肿瘤体积：(最小直径)2(最大直径)/2。在有至少一半对照动物仍然存在于研究中的最后一天(第31天)，使用下式计算肿瘤生长抑制：
[2768][2769]
如下评价响应：如果至少三次连续测量的肿瘤尺寸≤25mm3，则为cr(完全响应)，如果至少三次连续测量的肿瘤尺寸在25mm3到起始尺寸的一半之间，则为pr(部分响应)。在第一次测得肿瘤体积超过2000mm3时或在第一次出现动物健康恶化的迹象时处死小鼠。
[2770]
对于药效学研究，当肿瘤达到适当体积时，使用easy stat软件将小鼠随机分组(每组3只动物)。将实施例24(7.5mg/kg)在hpbcd/hcl中iv给药(每天一次-qd)或在peg300/etoh/phosal(30/10/60)中po给药(每天一次-qd)。给药6小时后收集肿瘤样品并裂解(10mm hepes ph 7.4，142.5mm kcl，5mm mgcl2，1mm edta，1％np40，蛋白酶和磷酸酶抑制剂鸡尾酒-calbiochem)。根据制造商的说明书，通过在96孔板中使用msd凋亡面板全细胞裂解试剂盒(msd)制备清除的裂解物，用于免疫检测裂解的parp和caspase 3，并在quickplex sq 120上进行分析。全血样品在hematology analyzer coulter ac
·
t diff(beckman coulter)上分析。
[2771]
所有实验都是在得到servier研究所(idrs)伦理委员会批准后根据法国现行法规进行的。根据机构指南维持nod scid小鼠。
[2772]
结果
[2773]
实施例24对molt-4异种移植物的效力如图1所示。肿瘤细胞接种后12天开始治疗(平均大小：235mm3)。每3天静脉内给药载体(hpbcd/hcl)或实施例24(2.5、5和7.5mg/kg)，共6次给药。
[2774]
在治疗开始后第31天，实施例24诱导的肿瘤生长抑制(％tgi)在2.5mg/kg时为
77.1％，在5mg/kg时为78.7％，在7.5mg/kg时为94.7％(p＜0.05)，如图1和表4所示。分别在28.6％、71.4％和100％的病例中实现了部分消退(pr)。在14.3％的最高剂量治疗的动物中观察到完全消退(cr)。
[2775]
没有观察到由于治疗引起的临床相关体重减轻(图2)。
[2776]
表4：在用实施例24(2.5、5和7.5mg/kg，iv给药，q3d6)治疗后的molt-4肿瘤生长抑制。
[2777]
组(a)剂量(mg/kg)％tgi(d31)％cr％pr实施例242.577.1*028.6实施例24578.7*071.4实施例247.594.7*14.3100
[2778]
与对照组相比，p值《0.05。
[2779]
实施例24对molt-4肿瘤细胞的凋亡诱导和循环血小板数量的影响示于表5中。在肿瘤细胞接种后18天开始治疗(平均大小：461mm3)。实施例24(7.5mg/kg)口服或静脉内给药一次，6小时后收集样品。该化合物显示诱导凋亡标记物、即裂解的parp(24.1-38.6倍于未处理的对照)和裂解的caspase 3(7.2-18.9倍于未处理的对照)裂解，与给药途径无关。此外，鉴于bcl-xl在调节血小板寿命方面的充分描述的作用，它也引起血小板数量的显著降低(降低至对照值的1％)。
[2780]
表5：用7.5mg/kg的实施例24处理(口服或静脉内)6小时后，molt-4移植的雌性nod scid小鼠中肿瘤细胞中裂解的parp和裂解的caspase 3活化以及血小板损失。
[2781][2782]
总之，我们在此证实了实施例24中所述的bcl-xl靶向小分子在静脉内或口服给药后在体内是有活性的。我们观察到肿瘤消退、肿瘤细胞中的细胞凋亡诱导和循环血小板的强烈减少，与之前描述的bcl-xl在细胞凋亡控制和血小板寿命调节中的作用一致(youle和strasser，nat rev.mol cell biol.2008 jan；9(1)：47-59；zhang等人，cell death differ.2007年五月；14(5):943-51；mason等人，cell 2007 mar 23；128(6):1173-86)。此外，在用有效剂量治疗时没有观察到临床相关的体重减轻，并且在治疗停止后血小板损失恢复(数据未显示)。总之，这些数据表明在癌症治疗中使用这些bcl-xl靶向小分子具有可能的治疗余量。
[2783]
实施例e：式(i)化合物的体内药效学特性
[2784]
在po和/或iv途径后，在啮齿动物(小鼠、大鼠)中评价式(i)化合物的药代动力学
特性。基于受试药物的物理化学性质以及给药途径来选择制剂。通过iv(快速浓注或10分钟输注)或po(管饲法)途径将制备成改良制剂的单剂量药物(＜5mg/kg)对动物给药(每种途径3只动物)。在给药后24小时内收集每只动物的血样(每只动物最多6个样品)，萃取后通过液相色谱联合串联质谱检测(lc/ms-ms)测定测试化合物的血浆浓度。
[2785]
在一些情况下，使用以下实验方案来测定本发明化合物在wistar大鼠中的药物动力学特性：
[2786]
将药物制备成由聚乙二醇300/无水乙醇/nacl 0.9％(40/10/50v/v/v)的混合物组成的制剂。该制剂通过iv途径给予雄性wistar大鼠(3只动物)，剂量为0.75mg/kg(10分钟输注，5ml/kg)。在下列时间点从每只动物采集血样：输注结束(10分钟)、给药后0.5小时、1小时、3小时、6小时和24小时。在萃取后，通过液相色谱联合串联质谱检测(lc/ms-ms)测定测试化合物的血浆浓度。
[2787]
定量的下限是2.5ng/ml。
[2788]
结果允许基于本发明化合物的血浆暴露、消除速率常数、清除率和分布体积对其进行分级，以便在动物模型中评估化合物的治疗范围。