用于治疗银屑病用途的唾液酸的制作方法

1.本发明涉及用于治疗银屑病的组合物和方法，并且特别涉及利用唾液酸或含唾液酸的化合物诸如神经节苷脂来治疗银屑病的组合物和方法。


背景技术：

2.银屑病是一种加速皮肤细胞的生命周期的常见皮肤病症。其导致细胞在皮肤表面上迅速积累。额外的皮肤细胞形成鳞屑和红色斑块，它们发痒并且有时疼痛。银屑病是一种经常反反复复的慢性疾病。主要治疗目标是阻止皮肤细胞如此快速地生长。银屑病无法治愈，但在一些情况下可以控制症状。
3.银屑病的体征和症状可能不同。常见的体征和症状包括：覆盖有厚的银色鳞屑的皮肤红色斑块；小的鳞屑斑(常见于儿童)；皮肤干燥、破裂，可能出血；瘙痒、灼热或酸痛；增厚、点凹或脊形指/趾甲；以及关节肿胀和僵硬。银屑病斑块的范围可以从几个头皮屑样的鳞屑斑到覆盖大面积的主要发疹。
4.大多数类型的银屑病都会经历周期：突然复发数周或数月，然后消退一段时间，或甚至完全缓解。有若干种类型的银屑病。
5.斑块状银屑病。最常见形式，斑块状银屑病会导致覆盖有银色鳞屑的干燥、凸起、红色的皮损(斑块)。斑块可能发痒或疼痛，并且可能很少或很多。它们可以发生在身体的任何地方，包括生殖器和口腔内的软组织。
6.指/趾甲银屑病。银屑病会影响手指甲和脚趾甲，导致点凹、异常的指/趾甲生长和变色。银屑病指/趾甲可能会松动并与甲床分离(甲剥离)。严重的情况可能会导致指/趾甲破碎。
7.滴状银屑病。这种类型主要影响年轻人和儿童。其通常由细菌感染诸如脓毒性咽喉炎引发。其标志是躯干、手臂、腿和头皮上的小的水滴状鳞屑病变。病变被细小的鳞屑覆盖，并且不像典型的斑块那么厚。
8.反向银屑病(inverse psoriasis)。这主要影响腋窝、腹股沟、乳房下方和生殖器周围的皮肤。反向银屑病会导致光滑的红色发炎皮肤斑块，随着摩擦和出汗而恶化。真菌感染可能会引发这种类型的银屑病。
9.脓疱性银屑病。这种不常见形式的银屑病可能发生在广泛的斑块(泛发性脓疱性银屑病)或手、脚或指尖的较小区域中。其通常会迅速发展，在皮肤变红和变软后几个小时就会出现充满脓的水疱。水疱可能频繁反反复复。泛发性脓疱性银屑病还可引起发烧、寒战、严重瘙痒和腹泻。
10.红皮病型银屑病。最不常见的银屑病类型，红皮病型银屑病可以覆盖整个身体，出现红色、脱皮的皮疹，可能会发痒或强烈灼热。
11.银屑病关节炎。除了发炎的鳞状皮肤外，银屑病关节炎还会导致关节炎典型的关节肿胀、疼痛。有时关节症状是银屑病的第一个或唯一表现，或者有时只看到指/趾甲变化。症状范围从轻微到严重，并且银屑病关节炎可能影响任何关节。虽然这种疾病通常不像其
他形式的关节炎那样造成严重后果，但它会导致僵硬和进行性关节损伤，在最严重的情况下可能导致永久性畸形。


技术实现要素：

12.在一些优选的实施方式中，本发明提供了组合物，其包括有效量的选自由唾液酸、唾液酸前体和含唾液酸的化合物组成的组的活性剂，用于治疗或预防银屑病的用途。在其他优选的实施方式中，本发明提供了治疗银屑病或提供银屑病预防的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的选自由唾液酸、唾液酸前体和含唾液酸的化合物组成的组的活性剂。
13.在一些优选的实施方式中，唾液酸选自由以下组成的组：n-羟乙酰基神经氨酸(ngna)、n-乙酰基神经氨酸(nana)、n-乙酰基-d-甘露糖胺、神经氨酸、5-n-乙酰基-4-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-4,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7,8,9-三-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-l-乳酰基-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-4-o-乙酰基-9-o-乳酰基-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-磺基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-膦酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-神经氨酸、5-n-乙酰基—9-o-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-神经氨酸、5-n-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-9-o-乳酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-2,7-脱水-神经氨酸、4-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、8-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、9-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、8,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7,8,9-三-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-9-o-乳酰基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、9-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、7,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-8-o-磺基-神经氨酸、n-(o-乙酰基)羟乙酰基神经氨酸、n-(o-甲基)羟乙酰基神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、9-o-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-9-o-乳酰基-神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、2,7-脱水-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、2,7-脱水-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、2-酮基-3-脱氧壬酸、9-o-乙酰基-2-酮基-3-脱氧壬酸及其组合。
14.在一些优选的实施方式中，唾液酸是nana。在一些优选的实施方式中，唾液酸是ngna。在一些优选的实施方式中，唾液酸前体是n-乙酰基-d-甘露糖胺。在一些优选的实施方式中，含唾液酸的化合物是神经节苷脂。在一些优选的实施方式中，神经节苷脂选自由以下组成的组：神经节苷脂gm1、神经节苷脂gm2、神经节苷脂gm3、神经节苷脂gd1a、神经节苷脂gd1b、神经节苷脂gd2、神经节苷脂gd3、神经节苷脂gt1b、神经节苷脂gt3、神经节苷脂gq1及其组合。在一些优选的实施方式中，神经节苷脂是神经节苷脂gm3。
15.在一些优选的实施方式中，组合物被配制用于口服给药和/或被口服地给药。在一些优选的实施方式中，组合物被配制用于局部给药和/或被局部地给药。
16.在一些优选的实施方式中，银屑病选自由以下组成的组：斑块状银屑病、滴状银屑
病、反向银屑病、脓疱性银屑病、红皮病型银屑病和银屑病关节炎。
17.在一些优选的实施方式中，唾液酸、唾液酸前体或含唾液酸的化合物来源于天然来源。在一些优选的实施方式中，天然来源选自由海洋动物和海洋植物组成的组。
18.在一些优选的实施方式中，组合物进一步包括二十碳五烯酸(epa)和/或二十二碳六烯酸(dha)，其中epa和/或dha作为游离脂肪酸、乙酯、甘油三酯和/或磷脂提供。
19.在一些优选的实施方式中，本发明提供了用于治疗或预防银屑病的口服制剂，其包括有效量的选自由唾液酸、唾液酸前体和含唾液酸的化合物组成的组的活性化合物和药学上有效的载体。
20.在一些优选的实施方式中，唾液酸选自由以下组成的组：n-羟乙酰基神经氨酸(ngna)、n-乙酰基神经氨酸(nana)、n-乙酰基-d-甘露糖胺、神经氨酸、5-n-乙酰基-4-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-4,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7,8,9-三-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-l-乳酰基-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-4-o-乙酰基-9-o-乳酰基-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-磺基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-膦酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-神经氨酸、5-n-乙酰基—9-o-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-神经氨酸、5-n-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-9-o-乳酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-2,7-脱水-神经氨酸、4-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、8-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、9-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、8,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7,8,9-三-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-9-o-乳酰基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、9-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、7,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-8-o-磺基-神经氨酸、n-(o-乙酰基)羟乙酰基神经氨酸、n-(o-甲基)羟乙酰基神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、9-o-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-9-o-乳酰基-神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、2,7-脱水-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、2,7-脱水-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、2-酮基-3-脱氧壬酸、9-o-乙酰基-2-酮基-3-脱氧壬酸及其组合。
21.在一些优选的实施方式中，唾液酸是nana。在一些优选的实施方式中，唾液酸是ngna。在一些优选的实施方式中，制剂包括比率为1:1至100:1的ngna和nana。在一些优选的实施方式中，唾液酸前体是n-乙酰基-d-甘露糖胺。在一些优选的实施方式中，含唾液酸的化合物是神经节苷脂。在一些优选的实施方式中，神经节苷脂选自由以下组成的组：神经节苷脂gm1、神经节苷脂gm2、神经节苷脂gm3、神经节苷脂gd1a、神经节苷脂gd1b、神经节苷脂gd2、神经节苷脂gd3、神经节苷脂gt1b、神经节苷脂gt3、神经节苷脂gq1及其组合。在一些优选的实施方式中，神经节苷脂是神经节苷脂gm3。在一些优选的实施方式中，制剂包括至少2％w/w的gm3。在一些优选的实施方式中，制剂中gm3与其他神经节苷脂的比率为1:2至10:1。在一些优选的实施方式中，制剂进一步包括二十碳五烯酸(epa)和/或二十二碳六烯酸(dha)，其中epa和/或dha作为游离脂肪酸、乙酯、甘油三酯和/或磷脂提供。
22.在一些优选的实施方式中，本发明提供了用于治疗或预防银屑病的局部用制剂，其包括有效量的选自由唾液酸、唾液酸前体和含唾液酸的化合物组成的组的活性化合物、药学上有效的载体及其组合。
23.在一些优选的实施方式中，唾液酸选自由以下组成的组：n-羟乙酰基神经氨酸(ngna)、n-乙酰基-d-甘露糖胺、神经氨酸、5-n-乙酰基-4-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-4,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7,8,9-三-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-l-乳酰基-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-4-o-乙酰基-9-o-乳酰基-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-磺基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-膦酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-神经氨酸、5-n-乙酰基—9-o-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-神经氨酸、5-n-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-9-o-乳酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-2,7-脱水-神经氨酸、4-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、8-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、9-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、8,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7,8,9-三-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-9-o-乳酰基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、9-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、7,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-8-o-磺基-神经氨酸、n-(o-乙酰基)羟乙酰基神经氨酸、n-(o-甲基)羟乙酰基神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、9-o-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-9-o-乳酰基-神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、2,7-脱水-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、2,7-脱水-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、2-酮基-3-脱氧壬酸、9-o-乙酰基-2-酮基-3-脱氧壬酸及其组合。
24.在一些优选的实施方式中，唾液酸是ngna。在一些优选的实施方式中，制剂包括浓度为组合物的至少2％wt/wt的ngna。在一些优选的实施方式中，唾液酸前体是n-乙酰基-d-甘露糖胺。在一些优选的实施方式中，含唾液酸的化合物是神经节苷脂。在一些优选的实施方式中，神经节苷脂选自由以下组成的组：神经节苷脂gm1、神经节苷脂gm2、神经节苷脂gm3、神经节苷脂gd1a、神经节苷脂gd1b、神经节苷脂gd2、神经节苷脂gd3、神经节苷脂gt1b、神经节苷脂gt3、神经节苷脂gq1及其组合。在一些优选的实施方式中，神经节苷脂是神经节苷脂gm3。在一些优选的实施方式中，制剂包括至少2％w/w的gm3。在一些优选的实施方式中，制剂中gm3与其他神经节苷脂的比率为1:2至10:1。在一些优选的实施方式中，制剂进一步包括二十碳五烯酸(epa)和/或二十二碳六烯酸(dha)，其中epa和/或dha作为游离脂肪酸、乙酯、甘油三酯和/或磷脂提供。
25.定义
26.如本文所用，“唾液酸”是神经氨酸的n或o取代的衍生物的通用术语，具有九碳主链的单糖。其也是该组中最常见成员n-乙酰基神经氨酸(neu5ac或nana)的名称。发现唾液酸在动物组织中广泛分布，并且在范围从植物和真菌到酵母和细菌的其他物种中较少程度分布，主要在糖蛋白和神经节苷脂中。氨基基团通常带有乙酰基或羟乙酰基基团，但已经描
述了其他修饰。羟基取代基可能相当大地变化：已发现乙酰基、乳酰基、甲基、硫酸基团和磷酸基团。
27.如本文所用，术语“唾液酸前体”是指用于唾液酸生物合成的化合物。
28.如本文所用，术语“提取物”是指通过提取原料的一部分制成的物质。
29.如本文所用，术语“植物营养素”是指从植物中分离的具有生物作用的有机化合物，并且包括但不限于以下类别的化合物：异黄酮类化合物、原花青素低聚物(oligomeric proanthcyanidins)、吲哚-3-甲醇、萝卜硫素(sulforaphone)、纤维配体、植物甾醇、阿魏酸、花青素(anthocyanocides)、三萜、ω3/6脂肪酸、聚乙炔、醌、萜、儿茶素(cathechins)、没食子酸酯和槲皮素(quercitin)。
30.如本文所用，术语“营养剂”和相关术语是指具有促进健康、预防疾病或药用特性的天然生物活性化学化合物。如本文所用，术语“受试者”和“患者”是指任何动物，诸如哺乳动物(例如，人、马、狗、猫、牛、猪和羊)、鸟或鱼。
31.如本文所用，术语“生理学上可接受的载体”是指通常与药物一起使用的任何载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂包括但不限于油、淀粉、蔗糖和乳糖。
32.如本文所用，术语“口服递送运载体”是指口服递送药物的任何方式，包括但不限于胶囊、丸剂、片剂和糖浆剂。
33.如本文所用，术语“食品产品”是指适合于由人类、非反刍动物或反刍动物食用的任何食品或饲料。“食品产品”可以是制备和包装的食品(例如蛋黄酱、色拉调料、面包或奶酪食品)或动物饲料(例如挤出和造粒的动物饲料或粗混合饲料)。“制备的食品产品”意指经批准供人类食用的任何预包装食品。
34.如本文所用，术语“食料”是指适于人类或动物食用的任何物质。
35.如本文所用，术语“膳食补充剂”是指以单剂量或多剂量单位包装的用于补充人类或动物饮食的少量化合物。膳食补充剂通常不提供大量卡路里，但可包含其他微量营养素(例如维生素或矿物质)。
36.如本文所用，术语“营养补充剂”是指包括与卡路里来源组合的“膳食补充剂”的组合物。在一些实施方式中，营养补充剂是膳食替代品或补充剂(例如，营养或能量棒或营养饮料或浓缩物)。
具体实施方式
37.本发明涉及用于治疗银屑病的组合物和方法，并且特别涉及利用唾液酸或含唾液酸的化合物诸如神经节苷脂来治疗银屑病的组合物和方法。如实施例中所证明的，包含唾液酸和/或含唾液酸的化合物的局部用制剂和口服制剂有效治疗银屑病。可以通过本发明的组合物和制剂治疗的银屑病类型包括但不限于斑块状银屑病、滴状银屑病、反向银屑病、脓疱性银屑病、红皮病型银屑病和银屑病关节炎。在优选的实施方式中，将有效量的唾液酸或含唾液酸的化合物口服或局部地给药于患有银屑病的受试者。在优选的实施方式中，有效量足以减轻与所治疗的银屑病类型相关的症状。在其他实施方式中，将有效量的唾液酸或含唾液酸的化合物口服或局部地给药于有发展银屑病风险的受试者以提供预防。
38.考虑了使用多种唾液酸和含唾液酸的化合物。实例包括但不限于神经氨酸的n或o取代的衍生物和唾液酸前体，包括但不限于：n-羟乙酰基神经氨酸(ngna)、n-乙酰基神经氨
酸(nana)、n-乙酰基-d-甘露糖胺、神经氨酸、5-n-乙酰基-4-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-4,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7,8,9-三-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-l-乳酰基-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-4-o-乙酰基-9-o-乳酰基-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-磺基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-膦酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-神经氨酸、5-n-乙酰基—9-o-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-神经氨酸、5-n-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-9-o-乳酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-2,7-脱水-神经氨酸、4-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、8-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、9-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、8,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7,8,9-三-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-9-o-乳酰基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、9-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、7,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-8-o-磺基-神经氨酸、n-(o-乙酰基)羟乙酰基神经氨酸、n-(o-甲基)羟乙酰基神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、9-o-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-9-o-乳酰基-神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、2,7-脱水-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、2,7-脱水-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、2-酮基-3-脱氧壬酸和9-o-乙酰基-2-酮基-3-脱氧壬酸。在一些特别优选的实施方式中，唾液酸是n-羟乙酰基神经氨酸(ngna)和/或n-乙酰基神经氨酸(nana)或前体n-乙酰基-d-甘露糖胺。
39.在一些优选的实施方式中，唾液酸或唾液酸前体具有选自由大于90％、95％、99％和99.5％纯度组成的组的纯度。考虑使用来自多种来源的唾液酸和前体。在一些实施方式中，唾液酸或唾液酸前体来源于天然来源。在一些实施方式中，天然来源是非动物来源。在一些实施方式中，唾液酸或唾液酸前体是化学合成的。
40.在一些实施方式中，ngna由海参提供(例如海参的提取物)，或由甲壳质制备。在一些实施方式中，ngna的纯度优选约大于90％、95％、99％或99.9％。在一些实施方式中，ngna是经hplc纯化的。在一些实施方式中，ngna如wo 00/38967(通过援引其全文并入本文)中所述制备。例如，n-羟乙酰基神经氨酸可以从例如sigma chemical company,st.louis,mo商购。n-羟乙酰基神经氨酸也可以是合成的。例如，cmp-n-乙酰基神经氨酸羟化酶可用于合成n-羟乙酰基神经氨酸作为其cmp-糖苷。参见schlenzka et al.,glycobiolog,1994,4(5):675-683。非酶合成方法包括，例如，使用甲醇或盐酸和苯甲醇从n-乙酰基神经氨酸合成。以下中描述了其他合成方法：choi et al.,j.org.chem.,1996,61:8/39(从甘露糖胺),faillard et al.,j.physiol.chem.'1965,344:167(从葡萄糖胺),美国专利号4,774,326和美国专利号4,774,327，其二者通过援引以其全文并入本文。
41.在一些实施方式中，nana可以从商业供应商诸如jennewein biotechnologie gmbh，莱茵布赖特巴赫(rheinbreitbach)，德国获得。
42.在其他优选的实施方式中，使用含唾液酸的化合物。合适的含唾液酸的化合物包括但不限于神经节苷脂。神经节苷脂是由糖链上连接有一个或多个唾液酸(例如，n-乙酰基
神经氨酸，nana)的鞘糖脂(神经酰胺和寡糖)构成的分子。合适的神经节苷脂包括具有1、2、3或4个连接的唾液酸的那些。在一些优选的实施方式中，神经节苷脂由天然来源提供。在这些实施方式中，优选对天然来源进行分级分离以提供富含神经节苷脂的级分。合适的分级分离方法包括但不限于柱色谱法、超临界流体萃取、移动床色谱法和类似方法。优选的天然来源包括但不限于鱼子(例如鲱鱼子或鲑鱼子)、乳清、初乳和禽蛋。在一些优选的实施方式中，神经节苷脂是表1中的一种或多种神经节苷脂。
[0043][0044]
在一些实施方式中，提供了包括唾液酸和唾液酸前体的组合的组合物。在一些实施方式中，组合物包括至少两种分离和纯化的唾液酸或唾液酸前体。在一些实施方式中，至少两种唾液酸或唾液酸前体具有选自由大于90％、95％、99％和99.5％纯度组成的组的纯度。在一些实施方式中，至少两种唾液酸或唾液酸前体选自由以下组成的组：n-羟乙酰基神经氨酸、n-乙酰基神经氨酸和n-乙酰基-d-甘露糖胺。在一些实施方式中，组合物可以包括
以下唾液酸中的两种或更多种：神经氨酸、5-n-乙酰基-4-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-4,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8,9-二-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-7,8,9-三-o-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-l-乳酰基-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-4-o-乙酰基-9-o-乳酰基-乙酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-乙酰基-8-o-磺基-神经氨酸、5-n-乙酰基-9-o-膦酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-神经氨酸、5-n-乙酰基—9-o-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-神经氨酸、5-n-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-9-o-乳酰基-神经氨酸、5-n-乙酰基-2,7-脱水-神经氨酸、4-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、8-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、9-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、8,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、7,8,9-三-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-9-o-乳酰基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、9-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、7,9-二-o-乙酰基-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、5-n-羟乙酰基-8-o-磺基-神经氨酸、n-(o-乙酰基)羟乙酰基神经氨酸、n-(o-甲基)羟乙酰基神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、9-o-乙酰基-2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-9-o-乳酰基-神经氨酸、2-脱氧-2,3-二脱氢-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、2,7-脱水-5-n-羟乙酰基-神经氨酸、2,7-脱水-5-n-羟乙酰基-8-o-甲基-神经氨酸、2-酮基-3-脱氧壬酸和9-o-乙酰基-2-酮基-3-脱氧壬酸。在一些实施方式中，组合物可以包括三种或更多种唾液酸或前体。
[0045]
在一些实施方式中，第一唾液酸或前体和第二唾液酸或前体以以下比率提供：约20:1至1:20、10:1至1:10、5:1至1:5、2:1至1:2、20:1至10:1、10:1至5:1、5:1至2:1、2:1至1:1。在一些实施方式中，第一唾液酸或前体可以是n-羟乙酰基神经氨酸、n-乙酰基神经氨酸和n-乙酰基-d-甘露糖胺中的一种，并且第二唾液酸或前体可以是n-羟乙酰基神经氨酸、n-乙酰基神经氨酸和n-乙酰基-d-甘露糖胺中的另一种。在一些实施方式中，组合物包括以下比率的ngna和nana：1:1至1000:1、1:1至100:1、1:1至20:1、1:1至10:1、1:1至5:1和1:1至2:1。在一些实施方式中，组合物包括以下比率的nana和ngna：1:1至1000:1、1:1至100:1、1:1至20:1、1:1至10:1、1:1至5:1和1:1至2:1。
[0046]
在一些实施方式中，组合物优选包括神经节苷脂gm1、gm2和/或gm3。在一些优选的实施方式中，本发明的组合物中神经节苷脂的浓度(表示为百分比的组合物的wt/wt)为0.1％至100％wt/wt、0.5％至100％wt/wt、1.0％至100％wt/wt、5％至100％wt/wt、10％至100％wt/wt、20％至100％wt/wt、50％至100％wt/wt、0.1％至10％w/w、1％至10％w/w、5％至10％w/w、10％至20％w/w、20％至40％w/w或30％至50％w/w。在一些优选的实施方式中，组合物中gm3与其他神经节苷脂(例如，除gms之外的所有其他神经节苷脂，诸如gm1和gm2)的比率为1:10至10:1、1:5至10:1、1:2至10:1、1:1至10:1、2:1至10:1、1:2至3:1或1:2至5:1。
[0047]
在一些实施方式中，本发明提供了组合物或制剂，其被配制成提供选自由1mg至20g/天、100mg至20g/天和200mg至10g/天组成的组的唾液酸、唾液酸前体或含唾液酸的化
合物(或其组合)的每日剂量。在一些实施方式中，有效量包括刚刚描述的每日剂量。
[0048]
在一些优选的实施方式中，本发明的组合物和制剂进一步包括ω-3化合物。ω-3化合物，优选包括二十碳五烯酸(epa)或二十二碳六烯酸(dha)，可以作为游离脂肪酸或更优选作为甘油三酯、磷脂、乙酯或其组合的酯化形式提供。ω-3化合物的合适天然来源包括来自海洋动物和植物(包括鲱鱼、鲱鱼子、其他鱼诸如鲑鱼和鳀鱼、磷虾、藻类、虾等)的脂质提取物或油。ω-3化合物可以优选与上述唾液酸或含唾液酸的化合物组合或共同提取。
[0049]
本发明的组合物可以以多种制剂提供。在优选的实施方式中，制剂提供唾液酸、前体或含唾液酸的化合物(或其组合)的优选每日剂量。在一些实施方式中，组合物被配制用于选自由以下组成的组的给药方式：肠内给药、肠胃外给药、口服给药、皮下给药、肌内给药和静脉内给药。
[0050]
在一些实施方式中，本发明提供了包括如上所述的唾液酸组合物的口服剂型。本发明的口服剂型的成分优选包括在可接受的赋形剂和/或载体中用于口服食用。载体的实际形式以及因此口服剂型本身并不关键。载体可以是液体、凝胶、囊形片(gel cap)、胶囊、粉末、固体片剂(包衣或非包衣)、茶等。口服剂型优选呈片剂或胶囊(诸如硬明胶胶囊)的形式。合适的赋形剂和/或载体包括麦芽糊精、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素、右旋糖、米粉、硬脂酸镁、硬脂酸、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、蔗糖、植物胶、乳糖、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、玉米淀粉等(包括其混合物)。优选的载体包括碳酸钙、硬脂酸镁、麦芽糊精及其混合物。使用常规技术将各种成分和赋形剂和/或载体混合并形成期望的形式。本发明的片剂或胶囊可以用在约6.0至7.0的ph下溶解的肠溶包衣包衣。在小肠中溶解但在胃中不溶解的合适的肠溶包衣是邻苯二甲酸乙酸纤维素。关于配制和给药技术的另外细节可以在最新版remington'spharmaceutical sciences(maack publishing co.,easton,pa.)中找到。
[0051]
在其他实施方式中，组合物作为适合消费者添加到饲料、食品、饮料或水中的粉末或液体提供。例如，在一些实施方式中，膳食补充剂可以以粉末形式给药于受试者，例如通过混入水中使用。
[0052]
在其他实施方式中，本发明提供了包括上述组合物的营养补充剂(例如能量棒或膳食替代棒或饮料)。营养补充剂可以充当膳食或零食替代品，并且通常提供营养卡路里。优选地，营养补充剂提供平衡量的碳水化合物、蛋白质和脂肪。营养补充剂可以进一步包括碳水化合物(简单的、中等链长)或多糖或其组合。可以选择简单糖用于期望的感官特性。未煮过的玉米淀粉是复合碳水化合物的一个实例。如果希望它应保持其高分子量结构，它应该只包括在未煮过或热处理的食品制剂或其部分中，因为热量将复合碳水化合物分解成简单碳水化合物，其中简单碳水化合物是单糖或二糖。在一种实施方式中，营养补充剂包括三个链长水平(简单、中等和复杂；例如，蔗糖、麦芽糊精和未煮过的玉米淀粉)的碳水化合物来源的组合。
[0053]
待掺入本发明的营养补充剂的蛋白质来源可以是用于营养制剂的任何合适的蛋白质，并且可以包括乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物、乳清粉、卵、大豆粉、大豆乳大豆蛋白、大豆蛋白分离物、酪蛋白酸盐(例如，酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙钠、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钾)、动物和植物蛋白及其混合物。在选择蛋白质来源时，应首先考虑蛋白质的生物学价值，其中发现酪蛋白酸盐、乳清、乳清蛋白、卵白蛋白和全卵蛋白的生物学价值最高。在优选的实施方
式中，蛋白质是乳清蛋白浓缩物和酪蛋白酸钙的组合。这些蛋白质具有高的生物学价值；也就是说，它们具有高比例的必需氨基酸。参见modern nutrition in health and disease,eighth edition,lea&febiger,publishers,1986,尤其是第1卷，第30-32页。
[0054]
营养补充剂还可以包括其他成分，诸如其他维生素、矿物质、抗氧化剂、纤维和其他膳食补充剂(例如蛋白质、氨基酸、胆碱、卵磷脂、ω-3脂肪酸)中的一种或组合。这些成分中的一种或若干种的选择是制剂、设计、消费者偏好和最终用户的事情。添加到本发明的膳食补充剂中的这些成分的量对于技术人员来说是容易知道的。针对儿童和成人的u.s.rda剂量可以提供此类量的指导。可以添加的另外维生素和矿物质包括但不限于：磷酸三钙或乙酸三钙；磷酸氢二钾；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾或乙酸钾；抗坏血酸；正磷酸铁；烟酰胺；硫酸锌或氧化锌；泛酸钙；葡萄糖酸铜；核黄素；β-胡萝卜素；盐酸吡哆醇；单硝酸硫胺素；叶酸；生物素；氯化铬或吡啶甲酸铬；碘化钾；硒酸钠；钼酸钠；叶绿醌；维生素d3；氰钴胺素；亚硒酸钠；硫酸铜；维生素a；维生素c；肌醇；碘化钾。
[0055]
风味剂、着色剂、香料、坚果等可以掺入到产品中。调味剂可以呈调味提取物、挥发油、巧克力调味剂、花生酱调味剂、饼干碎屑、脆米、香草或任何市售调味剂的形式。有用的调味剂的实例包括但不限于：纯茴香提取物、仿香蕉提取物、仿樱桃提取物、巧克力提取物、纯柠檬提取物、纯橙提取物、纯薄荷提取物、仿菠萝提取物、仿朗姆酒提取物、仿草莓提取物或纯香草提取物；或挥发油，诸如滇荆芥油、月桂油、佛手柑油、柏木油、核桃油、樱桃油、肉桂油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味剂、香草饼干碎屑、奶油糖果或太妃糖。在一种实施方式中，膳食补充剂包含可可或巧克力。
[0056]
为了最终产品的稳定性，可以添加乳化剂。合适的乳化剂的实例包括但不限于卵磷脂(例如来自卵或大豆)和/或甘油单酯和甘油二酯。其他乳化剂对技术人员来说是显而易见的，并且一种或多种合适乳化剂的选择将部分取决于制剂和最终产品。
[0057]
防腐剂也可以添加到营养补充剂中以延长产品的保质期。优选使用防腐剂，诸如山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠或edta二钠钙。
[0058]
除了上述碳水化合物之外，营养补充剂还可以包含天然或人造(优选低卡路里)甜味剂，例如糖、甜蜜素、aspartamine、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾和/或山梨糖醇。如果营养补充剂旨在由易于发生高血糖症的超重或肥胖个体或ii型糖尿病个体食用，则此类人造甜味剂可能是合乎需要的。
[0059]
营养补充剂可以以多种形式和通过多种生产方法提供。在优选的实施方式中，为了制造食品棒，将液体成分煮熟；在混合器中将干成分与液体成分一起添加并混合直至达到面团阶段；将面团放入挤出机中并且挤出；将挤出的面团切成合适的长度；以及将产品冷却。除了本文具体列出的成分外，这些棒还可以包括其他营养物和填充剂以增强味道。
[0060]
在还另外实施方式中，本发明提供了包括营养剂的功能食品，包括食品产品、制备的食品产品或食料。例如，在一些实施方式中，提供了包括营养剂的饮料和固体或半固体食品。这些形式可以包括但不限于饮料(例如，水、软饮品、乳和其他乳制饮品以及低糖饮品)、烘焙食品、布丁、乳制品、甜食、零食或冷冻甜食或新奇产品(例如，冰淇淋、奶昔)、制备的冷冻餐、糖果、零食产品(例如薯片)、汤、涂抹酱、酱汁、色拉调料、制备的肉制品、奶酪、酸奶和任何其他含脂肪或油的食品，以及食品成分(例如小麦粉)。
[0061]
在一些实施方式中，上述活性剂被配制用于局部递送。remington'
spharmaceutical sciences,18th edition,mack publishing,p.1288-1300[1990]中描述了用于局部递送的一般制剂。根据本发明的组合物和方法，本发明的活性剂可以以另外包括药学上可接受的载体的药物组合物的形式给药。本领域技术人员将理解，将提取物组合物给药于动物诸如哺乳动物的合适方法是可用的，并且尽管可以使用多于一种方法来给药具体组合物，但具体方法和剂量可以提供比其他更直接和更有效的反应。药学上可接受的载体也是本领域技术人员众所周知的。载体的选择将部分地由具体组合物和用于给药该组合物的具体方法两者决定。因此，存在多种合适的本发明的药物组合物的制剂。
[0062]
在一些优选的实施方式中，本发明的制剂被设计用于局部给药。典型的此类制剂是喷雾剂、软膏、乳膏和凝胶。
[0063]
软膏通常使用以下制备：(1)油质基料，即由非挥发性油或烃组成的基料，诸如白矿脂或矿物油，或(2)吸收性基料，即由可以吸收水的一种或多种无水物质组成的基料，例如无水羊毛脂。通常，在基料形成后，无论是油质的还是吸收性的，活性成分(例如鲑鱼卵提取物)以提供期望浓度的量添加。
[0064]
乳膏是油/水乳液。它们由油相(内相)和水相(连续相)组成，油相(内相)通常包括非挥发性油、烃等，诸如蜡、矿脂、矿物油等，水相(连续相)包括水和任何水溶性物质，诸如添加的盐。两相通过使用以下稳定，乳化剂例如表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠；亲水胶体，诸如阿拉伯胶胶体粘土、veegum等。在形成乳液后，通常以达到期望浓度的量添加活性成分(例如鲑鱼卵提取物)。
[0065]
凝胶包括选自诸如上文所述的油质基料、水或乳液-悬浮液基料的基料。向基料中添加胶凝剂，其在基料中形成基质，增加它的粘度。胶凝剂的实例是羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物等。通常，将活性成分(igf-ii)在添加胶凝剂之前的某一点以期望浓度添加到制剂中。
[0066]
精华液可能是含水或较稠的液体，颜色通常(但不总是)清澈。精华液是水基的，使得它们低稠度。它们容易且快速地被皮肤吸收，并提供了一种优异方式来递送局部成分，包括维生素c、肽、α-羟基酸、视黄醇。精华液可以被分层放置在其他精华液以及乳膏或洗剂下，使其成为一种非常灵活的产品，以掺入您的护肤方案。只要个体对任何成分不敏感，所有皮肤类型都很好地耐受精华液。精华液可以包括甘油或丙三醇。掺入本发明制剂中的提取物的量不是关键的；浓度应仅在足以允许将制剂以将递送期望量提取物的量准备好应用到伤口区域的范围内。
[0067]
喷雾剂优选地包括气溶胶和泵喷雾制剂两者。
[0068]
如有需要，本发明可以与药物科学中常用的添加剂一起配制，诸如表面活性剂、油和脂肪、多元醇、低级醇、增稠剂、uv吸收剂、光散射剂、防腐剂、抗氧化剂、抗生素、螯合剂、ph调节剂、调味剂、色素和水。
[0069]
表面活性剂的实例包括聚氧乙烯(在下文中简称为poe-支链烷基醚诸如poe-辛基十二烷醇和poe-2-癸基十四烷醇，poe-烷基醚诸如poe-油醇醚和poe-鲸蜡醇醚，脱水山梨糖醇酯诸如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯，poe-脱水山梨糖醇酯诸如poe-脱水山梨糖醇单油酸酯、poe-脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯和poe-脱水山梨糖醇单月桂酸酯，脂肪酸甘油酯诸如单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和单肉豆蔻酸甘油酯，poe-脂肪酸甘油酯诸如poe-单油酸甘油酯、poe-单硬脂酸甘油酯和
poe-单肉豆蔻酸甘油酯，poe-二氢胆固醇酯，poe-硬化蓖麻油，poe-硬化蓖麻油脂肪酸酯诸如poe-硬化蓖麻油异硬脂酸酯，poe-烷基芳基醚诸如poe-辛基苯酚醚，甘油酯诸如甘油单异硬脂酸酯和甘油单肉豆蔻酸酯，poe-甘油醚诸如poe-甘油单异硬脂酸酯和poe-甘油单肉豆蔻酸酯，聚甘油脂肪酸酯诸如单硬脂酸二甘油酯、十硬脂酸十甘油酯、十异硬脂酸十甘油酯和二异硬脂酸二甘油酯和其他非离子表面活性剂；钾盐、钠盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、氨基酸盐和其他高级脂肪酸诸如肉豆蔻酸、硬脂酸、棕榈酸、山萮酸、异硬脂酸和油酸的盐，上述醚羧酸的碱金属盐、n-酰基氨基酸盐、n-酰基磺酸盐(n-acylsalconates)、高级烷基磺酸盐和其他阴离子表面活性剂；烷基胺盐、多胺、氨基醇脂肪酸、有机硅酮树脂、烷基季铵盐和其他阳离子表面活性剂；以及卵磷脂、甜菜碱衍生物和其他两性表面活性剂。
[0070]
油和脂肪的实例包括植物油和脂肪，诸如蓖麻油、橄榄油、可可油、山茶油、椰子油、木蜡、霍霍巴油、葡萄籽油和鳄梨油；动物油和脂肪，诸如貂油和卵黄油；蜡，诸如蜂蜡、鲸蜡、羊毛脂、巴西棕榈蜡和小烛树蜡；烃，诸如液体石蜡、角鲨烯、微晶蜡、地蜡、石蜡和凡士林；天然或合成脂肪酸，诸如月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、异硬脂酸和山嵛酸；天然醇或高级醇，诸如鲸蜡醇、硬脂醇、己基癸醇、辛基癸醇和月桂醇；以及酯，诸如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、油酸辛基十二烷基酯和胆固醇油酸酯。
[0071]
多元醇的实例包括乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、二丙二醇、甘油、二甘油、三甘油、四甘油和其他聚甘油、葡萄糖、麦芽糖、maltitose、蔗糖、果糖、木糖(xylitose)、山梨糖醇、麦芽三糖、苏糖醇和赤藓糖醇。
[0072]
增稠剂的实例包括天然存在的高分子物质，诸如海藻酸钠、呫吨胶(xanthene gum)、硅酸铝、榅桲籽提取物、黄蓍胶、淀粉、胶原蛋白和透明质酸钠；半合成高分子物质，诸如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、可溶性淀粉和阳离子化纤维素；以及合成高分子物质，诸如羧基乙烯基聚合物和聚乙烯醇。
[0073]
uv吸收剂的实例包括对氨基苯甲酸、对甲氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯、丁基甲氧基苯甲酰基甲烷、甘油基-单-2-乙基己酰基-二-对甲氧基二苯甲酮、二没食子酰基三油酸酯、2,2'-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、乙基-4-双羟丙基氨基苯甲酸酯、2-乙基己基-2-氰基-3,3'-二苯基丙烯酸酯、对甲氧基肉桂酸乙基己酯、水杨酸2-乙基己酯、对氨基苯甲酸甘油酯、胡莫柳酯(homomethyl salicylate)、邻氨基苯甲酸甲酯、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、对二甲基氨基苯甲酸戊酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸。
[0074]
防腐剂的实例包括苯甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、脱氢乙酸盐、对羟基苯甲酸盐(p-oxybenzoates)、2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚、3,4,4'-三氯均二苯脲、苯扎氯铵、桧木醇(hinokitiol)、间苯二酚和乙醇。
[0075]
抗氧化剂的实例包括生育酚、抗坏血酸、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、去甲二氢愈创木酸和没食子酸丙酯。
[0076]
螯合剂的实例包括依地酸钠和柠檬酸钠。
[0077]
抗生素的实例包括青霉素、新霉素、头孢菌素、高锰酸钾、硫化硒、红霉素、杆菌肽、四环素(tethacyclin)、氯霉素、万古霉素、呋喃妥因、吖啶琐辛(acrisorcin)、chlorodontoin和氟胞嘧啶。
[0078]
这些添加剂中的一些通过增加本发明的基本组分的稳定性或经皮吸收性而起到
增强组合物功效的作用。
[0079]
此外，任何剂型都是可接受的，无论是溶液、乳液、粉末分散体或其他剂型。适用性广泛，包括基本剂型，诸如洗剂、乳液、乳膏和凝胶。
[0080]
除了上述那些，合适的运载体、载体和佐剂包括水、凡士林、矿蜡、矿物油、植物油、动物油、有机和无机蜡、聚合物诸如黄原胶、明胶、纤维素、胶原蛋白、淀粉、高岭土、卡拉胶、阿拉伯胶、合成聚合物、醇、多元醇等。载体还可以包括缓释载体，诸如lypizomes、微海绵、微球或微胶囊、水性基软膏、油包水或水包油乳液、凝胶等。
[0081]
在使用局部用制剂的一些优选的实施方式中，局部用制剂包括小于5％、1％、0.5％、0.1％wt/wt的nana或基本上不含nana。
[0082]
实施例
[0083]
实施例1.用口服地给药的每400mg胶囊包含250微克ngna的海参粉治疗患有斑块状银屑病的儿童。与之前的治疗相比，每天给药5粒胶囊导致与银屑病相关的症状(包括发红、鳞屑斑、瘙痒、灼热和酸痛)减少。
[0084]
实施例2.用舌下地给药的每天5mg ngna治疗患有银屑病的成人。与之前的治疗相比，给药导致与银屑病相关的症状(包括发红、鳞屑斑、瘙痒、灼热和酸痛)减少。
[0085]
实施例3.用口服地给药的每天5g ngna治疗患有银屑病的成人。与之前的治疗相比，给药导致与银屑病相关的症状(包括发红、鳞屑斑、瘙痒、灼热和酸痛)减少。
[0086]
实施例4.用热水浴中提供的ngna治疗患有银屑病的成人。与之前的治疗相比，治疗导致与银屑病相关的症状(包括发红、鳞屑斑、瘙痒、灼热和酸痛)减少。
[0087]
实施例5.用ngna在水中的皮肤喷雾溶液治疗患有银屑病的成人。与之前的治疗相比，治疗导致与银屑病相关的症状(包括发红、鳞屑斑、瘙痒、灼热和酸痛)减少。