一种瑞巴派特缓释片及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种瑞巴派特缓释片及其制备方法。


背景技术：

2.消化性溃疡常见于胃十二指肠溃疡，主要表现为有节律性腹痛的患者，可伴有恶心、呕吐、食欲减退等症状，可影响正常工作和生活，患者质量较低生活。
3.抗生素与质子泵抑制剂联合治疗是消化性溃疡常用的治疗方法，但部分患者的治疗临床实践效果较差，治疗后可出现复发。
4.瑞巴派特主要用于治疗胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎、胃粘膜病变急性加重期(糜烂、出血、充血和水肿)，可刺激胃黏膜内源性前列腺素e2的合成，导致胃黏膜糖蛋白化合物增加，表皮生长因子增加，并可通过黏膜上皮细胞的增殖作用应用于病变部位，抑制中性粒细胞活化对幽门螺杆菌的感染，从而导致增加胃粘膜防御功能。
5.目前上市的瑞巴派特片的用法用量为：1、对于成人，瑞巴派特(100mg：1片，)每天3次在早晨、晚上和睡前口服。2、改善以下疾病的胃黏膜病变(糜烂、出血、发红、水肿)急性胃炎、慢性胃炎急性发作：一般而言，对于成人，每天3次口服100mg瑞巴派特(100mg：1片)。
6.作为普通片规格100mg，一日要服用三次，急需要开发缓释片来增加病人的顺应性，目前市场上还没有瑞巴派特缓释制剂上市，而开发一日1次的瑞巴派特缓释片目前存在几个问题：首先，需要增加规格至300mg导致片重过大，且存在毒性大的风险；其次，瑞巴派特缓释制剂在2h存在突释现象。因此目前我们要解决的问题是提高瑞巴派特缓释片的生物利用度，同时减少瑞巴派特片的突释现象。
7.目前专利cn 09078186a公开了一种瑞巴派特每日一次口服剂型，属于胃漂浮制剂。主要赋形剂为热塑性聚合物和增塑剂，采用热熔挤出机理制备。该制剂采用热塑性聚合物，并采用热熔挤出工艺，使得溶解性差的瑞巴派特被层层包裹，严重阻碍药物释放，制备工艺复杂，生产工艺严格，上述环节的一系列问题致生产成本高，难以实现工业化生产。


技术实现要素：

8.针对现有技术存在的不足，本发明提供一种瑞巴派特缓释片，不仅可以提高瑞巴派特片的生物利用度，同时也能改善缓释制剂常见的突释现象，不仅具有重要的临床意义，也可以降低生产成本。
9.本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
10.一种瑞巴派特缓释片，所述瑞巴派特缓释片包括瑞巴派特、骨架材料和微晶纤维素-羧甲纤维素钠复合物。
11.优选地，按重量份数计，所述瑞巴派特缓释片包括瑞巴派特0.5-2份、骨架材料0.1-2份和微晶纤维素-羧甲纤维素钠复合物0.1-1份。
12.优选地，所述瑞巴派特与骨架材料的重量比为1：0.2-0.6。
13.优选地，所述瑞巴派特和微晶纤维素-羧甲纤维素钠复合物重量比为1：0.1-0.4。
14.微晶纤维素-羧甲纤维素钠是微晶纤维素和羧甲纤维素钠的胶态混合物，其中微晶纤维素和羧甲纤维素钠的质量比为86-92：8～14，优选为86.3％～91.7％:8.3％～13.70％，水中可分散、水不溶性胶体状物质，该胶态混合物和常规骨架材料配合使用，可使缓释骨架更加“稳固”。
15.优选地，按重量份数计，所述瑞巴派特缓释片包括瑞巴派特1份、骨架材料0.2-0.6份和微晶纤维素-羧甲纤维素钠复合物0.1-0.4份。
16.优选地，所述的骨架材料选自羟丙甲纤维素k4m、羟丙甲纤维素k15m、羟丙甲纤维素k100m和聚维酮中的一种或者几种。
17.优选地，所述瑞巴派特缓释片还包括润滑剂0.01-0.02份。
18.优选地，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或者几种。
19.优选地，按重量份数计，瑞巴派特缓释片包括瑞巴派特1份、骨架材料0.2-0.6份，微晶纤维素-羧甲纤维素钠复合物0.1-0.4份和润滑剂0.01-0.02份。
20.优选地，所述瑞巴派特的粒径为d90小于10μm。
21.本发明的另一目的是提供一种瑞巴派特缓释片的制备方法，包括如下步骤：(1)将瑞巴派特同骨架材料、微晶纤维素-羧甲纤维素钠复合物混合后制粒；(2)将制粒的颗粒与润滑剂混合压片，包衣即得。
22.优选地，步骤(1)中所述制粒为湿法制粒，湿法制粒用的溶剂为水或乙醇水溶液。
23.优选地，步骤(2)中所述包衣用的包衣液为将薄膜包衣预混剂用乙醇溶解后制得，所述薄膜包衣预混剂选自羟丙甲纤维素、二氧化钛、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种。一般可采用卡乐康现有胃溶型的包衣预混剂。
24.优选地，所述的包衣液在瑞巴派特缓释片外部包裹后进行烘干制得所述的包衣。包衣液在瑞巴派特缓释片外部包裹后进行烘干制得所述的包衣。
25.本发明还有一个目的是提供一种瑞巴派特缓释片在制备治疗胃部疾病药物中的应用。
26.本发明的有益效果：
27.(1)研究发现，瑞巴派特为bcsiv的药物，极低的溶解度和极低的渗透性不利于药物在体内溶解吸收。高度的ph依赖性，在酸性条件下不溶，随着ph的增加溶解度增加。普通片在胃内崩散，在空腹后几乎不溶，呈分子状态，但通透性好，在肠内溶解，但离子通透性差，总之，瑞巴派特的生物利用度较低。
28.根据药代动力学数据，瑞巴派特片口服后，推测主要吸收部位为小肠，ph值约为6.8，因此在该部位的溶解度直接影响瑞巴派特片剂的吸收和渗透。
29.本发明通过微晶纤维素-羧甲纤维素钠复合物和特定的骨架材料、润滑剂等配方的有机组合，不仅可以提高瑞巴派特片的生物利用度，同时还能改善缓释制剂的突释现象。
30.(2)本发明通过组方有机配伍及缓释制剂工艺，本发明瑞巴派特缓释片将原本一日三次300mg，通过缓释制剂技术减少到250mg一次，极大降低了原料用量，减少了病人日用药的毒性，同时也较少了突释现象。不仅具有重要的临床意义，也可以降低生产成本，患者的依从性更好。
附图说明
31.图1为本发明实施例1-实施例3瑞巴派特缓释片累积释放曲线；
32.图2为本发明实施例2、实施例4-5瑞巴派特缓释片累积释放曲线；
33.图3为本发明实施例2、实施例6-9瑞巴派特缓释片累积释放曲线；
34.图4为本发明实施例2、实施例10累积释放曲线；
35.图5为本发明实施例2、实施例11累积释放曲线；
36.图6为本发明实施例2、实施例12-13累积释放曲线；
37.图7为本发明实施例2、实施例14-15累积释放曲线。
具体实施方式
38.下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
39.以下实施例中无特殊说明，均为市售常规材料。以下实施例1-3为本发明技术方案，实施例4-15为对比例。
40.其中，微晶纤维素-羧甲纤维素钠复合物购自旭化成株式会社，型号rc-a591nf。
41.实施例1
42.本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表1。
43.表1配方表
[0044][0045][0046]
制备方法如下：
[0047]
(1)将除润滑剂硬脂酸镁以外的原料混合后，用70％乙醇溶剂湿法制粒；
[0048]
(2)烘干湿法制粒的颗粒，再与润滑剂混合压片；将羟丙甲纤维素和二氧化钛以质量比1:1混合得薄膜包衣预混剂；
[0049]
(3)将薄膜包衣预混剂用乙醇溶解制得包衣液，用包衣液对片剂进行包衣即得。
[0050]
实施例2
[0051]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表2。
[0052]
表2配方表
[0053][0054]
制备方法如下：
[0055]
(1)将除润滑剂以外的原料混合后，用70％乙醇溶剂湿法制粒；
[0056]
(2)烘干的湿法制粒的颗粒，再与润滑剂混合压片；将聚乙烯醇、卵磷脂和二氧化钛以质量比1:0.5:1混合得薄膜包衣预混剂；
[0057]
(3)将薄膜包衣预混剂用乙醇溶解制得包衣液，用包衣液对片剂进行包衣即得。
[0058]
实施例3
[0059]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表3。
[0060]
表3配方表
[0061][0062][0063]
制备方法如下：
[0064]
(1)将除润滑剂以外的原料混合后，用70％乙醇溶剂湿法制粒；
[0065]
(2)烘干的湿法制粒的颗粒，再与润滑剂混合压片；
[0066]
(3)将薄膜包衣预混剂用乙醇溶解制得包衣液，用包衣液对片剂进行包衣即得。其中薄膜包衣预混剂为羟丙甲纤维素。
[0067]
实施例4
[0068]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表4。
[0069]
表4配方表
[0070][0071]
薄膜包衣预混物、制备方法同实施例2。
[0072]
实施例5
[0073]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表5。
[0074]
表5配方表
[0075][0076][0077]
薄膜包衣预混物、制备方法同实施例2。
[0078]
实施例6
[0079]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表6。
[0080]
表6配方表
[0081]
[0082]
薄膜包衣预混物、制备方法同实施例2。
[0083]
实施例7
[0084]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表7。
[0085]
表7配方表
[0086][0087]
薄膜包衣预混物、制备方法同实施例2。
[0088]
实施例8
[0089]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表8。
[0090]
表8配方表
[0091][0092]
薄膜包衣预混物、制备方法同实施例2。
[0093]
实施例9
[0094]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表9。
[0095]
表9配方表
[0096][0097]
薄膜包衣预混物、制备方法同实施例2。
[0098]
实施例10
[0099]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表10。
[0100]
表10配方表
[0101][0102][0103]
薄膜包衣预混物、制备方法同实施例2。
[0104]
实施例11
[0105]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表11。
[0106]
表11配方表
[0107][0108]
薄膜包衣预混物、制备方法同实施例2。
[0109]
实施例12
[0110]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表12。
[0111]
表12配方表
[0112][0113]
薄膜包衣预混物、制备方法同实施例2。
[0114]
实施例13
[0115]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表13。
[0116]
表13配方表
[0117]
[0118]
薄膜包衣预混物、制备方法同实施例2。
[0119]
实施例14
[0120]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表14。
[0121]
表14配方表
[0122][0123]
薄膜包衣预混物、制备方法同实施例2。
[0124]
实施例15
[0125]
本实施例瑞巴派特缓释片配方如下表15。
[0126]
表15配方表
[0127][0128][0129]
薄膜包衣预混物、制备方法同实施例2。
[0130]
实验一、溶出度测定
[0131]
将上述实施例1-实施例15参照中国药典2020版附录0931溶出度与释放度测定法第二法，900ml、ph6.8介质，桨法50rpm)进行溶出测定，体外溶出测定结果见图1-图7。
[0132]
如图1所示，根据第1～3实施例溶出曲线的结果，认为在加入微晶纤维素-羧甲纤维素钠的情况下，骨架材料采用羟丙甲纤维素k4m、羟丙甲纤维素k15m、羟丙甲纤维素k100m、聚维酮中的一种或一种以上，且用量在0.2～0.6范围内，均可达到理想的缓释效果。
[0133]
如图2所示，由实施例2和实施例4～5溶出曲线结果可知，瑞巴派特与骨架材料(羟丙甲纤维素k4m、羟丙甲纤维素k15m、羟丙甲纤维素k100m、聚维酮中的一种或一种以上)的配比不在1：0.2～0.6范围，对应产品缓释的效果均不够理想。
[0134]
如图3所示，由实施例2和实施例6～9溶出曲线结果可知，相较于不添加或添加其
他类似辅料，微晶纤维素-羧甲纤维素钠的加入可有效改善第2小时的突释现象，且其他同类型的辅料加入均不能达到改善突释的效果。
[0135]
如图4所示，根据实施例2和实施例10溶出曲线溶出的结果，认为原料的粒径小于10微米时缓释的效果更理想。
[0136]
如图5所示，根据实施例2和实施例11溶出曲线溶出的结果，认为是将复合物的两个原料按照相似的比例分开成投料，缓释效果不佳，而复合物的缓释的效果更理想。
[0137]
如图6所示，根据实施例2和实施例12～13溶出曲线溶出的结果，认为是将复合物的占比超出了本专利保护范围，缓释效果不佳，复合物用量在本专利的保护范围内时其缓释的效果更理想。
[0138]
如图7所示，根据实施例2和实施例14～15溶出曲线溶出的结果，认为是将润滑剂的占比大于本专利保护范围，会出现过润滑现象而导致缓释效果不佳，润滑剂的用量在本专利的保护范围内时不影响其缓释的效果。小于本专利保护范围时，虽说缓释的效果影响不大，但是将来批量放大时有如黏冲等其他的风险。
[0139]
实验二、宾格犬药代动力学实验
[0140]
将上述实施例1-实施例5、实施例11中制备的缓释片采用6只健康宾格犬随机交叉口服上市参比瑞巴派特普通片(厂家:otsuka pharmaceutical co.,ltd.，批号，1e81mt2；根据说明书，一天服药3次，每8小时服药一次)，在不同时间点取血测定血药浓度，评价生物等效结果，结果详见表16。
[0141]
表16宾格犬体内药学研究结果
[0142][0143]
结果表明：缓释片能是血药浓度在较长时间维持稳定水平，相对生物利用度的结果表明，实施例1-实施例3缓释片与普通片结果相当，二者体内没有明显差异，认为是等效的，实施例4至实施例5和实施例11结果不等效，本发明所得的瑞巴派特缓释片能够满足要求。
[0144]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。