PIM激酶抑制剂的制作方法

技术特征：
1.一种具有通式(i)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐：其中，环a为5-6元杂环基、5-6元芳基或5-6元杂芳基；所述5-6元杂环基、5-6元杂芳基含有至少1个选自n、o、s的杂原子；x为ch或n；l为化学键或亚甲基；r1选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、-nh2、-c
1-c6烷基、-o(c
1-c6烷基)、卤素取代的-c
1-c6烷基、卤素取代的-o(c
1-c6烷基)、-nh(c
1-c6烷基)、-n(c
1-c6烷基)2、甲磺酰基或5-6元杂芳基；且当r1为5-6元杂芳基时，任选地被0-3个r
b
取代；r2选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、-nh2、-c
1-c6烷基、-o(c
1-c6烷基)、-nh(c
1-c6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或-coor
c
；r3选自3-10元饱和/或不饱和的烃基(包括直链或支链的烷基或杂烷基)、单环或双环的环烷基或杂环基、或单环或双环的芳基或杂芳基；所述杂烷基、杂环基、杂芳基含有至少1个选自n、o、s的杂原子；所述r3任选地被1-3个r
a
取代；所述r
a
选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、-nh2、-c
1-c6烷基、-c
3-c6环烷基、-o(c
1-c6烷基)、-nh(c
1-c6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或-(c
1-c6亚烷基)-oh；r
b
、r
c
各自独立地选自卤素或-c
1-c3烷基。2.根据权利要求1所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环a为5-6元芳基或5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基含有至少1个选自n、o、s的杂原子；x为ch或n；l为化学键或亚甲基；r1选自氢、卤素、羟基、氰基、-nh2、-c
1-c6烷基、-o(c
1-c6烷基)、-nh(c
1-c6烷基)、三氟甲基或三氟甲基氧基；r2选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、-nh2、-c
1-c6烷基、-o(c
1-c6烷基)、-nh(c
1-c6烷基)、三氟甲基或三氟甲基氧基；r3选自直链、支链的烷基或杂烷基、单环或双环的环烷基或杂环基、或单环或双环的芳基或杂芳基；所述杂烷基、杂环基、杂芳基含有至少1个选自n、o、s的杂原子；所述r3任选地被1-3个r
a
取代；所述r
a
选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、-nh2、-c
1-c6烷基、-o(c
1-c6烷基)、-nh(c
1-c6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或-(c
1-c6亚烷基)-oh。3.根据权利要求2所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环a为苯基或5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基含有1个选自n、o、s的杂原子；
x为n原子；l为化学键或亚甲基；r1选自氢、三氟甲基或三氟甲基氧基；r2选自氢；r3选自3-10元单环或双环的环烷基或杂环基，所述杂环基含有至少1个选自n、o、s的杂原子；所述r3任选地被1-3个r
a
取代；所述r
a
选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、-nh2、-c
1-c6烷基、-o(c
1-c6烷基)、-nh(c
1-c6烷基)、三氟甲基、三氟甲基氧基或-(c
1-c6亚烷基)-oh。4.根据权利要求1所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：具有通式(ii)所示结构：其中，环a为苯环或5元杂芳基，所述5元杂芳基任选地含有1-2个选自n、o、s的杂原子；l为化学键或亚甲基；r1选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、-nh2、-c
1-c3烷基、-c
1-c3烷氧基、卤素取代的-c
1-c3烷基、卤素取代的-c
1-c3烷氧基或含有1个选自n、o、s杂原子的5元杂芳基；r3选自6-7元单环的环烷基或杂环基，所述杂环基任选地含有0-1个选自n、o、s的杂原子；或r3选自8-9元双环的环烷基或杂环基，所述杂环基任选地含有0-1个选自n、o、s的杂原子；所述双环为螺环或桥环；所述r3任选地被1个r
a
取代；所述r
a
选自氢、卤素、羟基、羧基、-c
1-c6烷基、-c
3-c8环烷基或-(c
1-c6亚烷基)-oh。5.根据权利要求4所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环a选自苯基、噻吩基或噻唑基；且环a被r1取代；r1选自氢、被1-3个卤素取代的-c
1-c3烷基或含有1个选自n、o、s杂原子的5元杂芳基。6.根据权利要求5所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环a选自l为化学键或亚甲基；r1选自氢、三氟甲基或
r3选自或r3选自8-9元双环的环烷基或杂环基，所述杂环基任选地含有1个选自n、o、s的杂原子，所述双环为螺环或桥环，所述r3任选地被1个r
a
取代；所述r
a
选自氢、羟基、-c
1-c3烷基、-c
3-c6环烷基或-(c
1-c6亚烷基)-oh。7.根据权利要求6所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：r3选自8.根据权利要求6或7所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述r
a
选自氢、羟基、甲基、环丙基、-亚甲基羟基或-c(ch3)
2-oh。9.根据权利要求5所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环a选自l为化学键；r1选自氢或三氟甲基；r3选自或r3选自8-9元双环的环烷基或杂环基，所述杂环基任选地含有1个选自n、o、s的杂原子，所述双环为螺环或桥环，所述r3任选地被1个r
a
取代；所述r
a
选自氢、羟基、-c
1-c3烷基、-c
3-c6环烷基或-(c
1-c6亚烷基)-oh。10.根据权利要求9所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：r3选自11.根据权利要求9或10所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：所述r
a
选自氢、羟基、甲基、环丙基、-亚甲基羟基或-c(ch3)
2-oh。12.根据权利要求9所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征
在于：r3选自所述r
a
选自氢、羟基、甲基、-亚甲基羟基或-c(ch3)
2-oh。13.根据权利要求5所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：具有通式(iii-1)或(iii-2)所示结构：其中，r3选自所述r3任选地被1个r
a
取代，取代位点为c或n；所述r
a
选自氢、羟基、-亚甲基羟基或-c(ch3)
2-oh。14.根据权利要求13所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述r3选自：15.根据权利要求14所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述r3选自：16.根据权利要求13所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述r3选自：17.根据权利要求13所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：具有通式(iii-1)所示结构：
其中，r3选自18.根据权利要求13所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：具有通式(iii-2)所示结构：其中，r3选自19.根据权利要求5所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：具有通式(iv-1)或(iv-2)所示结构：其中，环a选自r1选自氢或三氟甲基。20.根据权利要求19所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于：环a选自21.根据权利要求1～20任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物包括以下任意一种：
22.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1-21任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体。23.根据权利要求1～21任意一项所述的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐、或根据权利要求22所述的药物组合物在制备治疗和/或预防pim相关的疾病的药物中的用途。24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于：所述pim相关的疾病包括自身免疫疾病或肿瘤。25.根据权利要求24所述的用途，其特征在于：所述pim相关的疾病包括炎症性肠炎、血液瘤或实体瘤；优选地，所述血液瘤包括但不限于急性髓系白血病、骨髓纤维化或慢性淋巴细胞性白血病；所述实体瘤包括但不限于胃癌或前列腺癌。

技术总结
本发明提供了一种具有通式(I)所示结构的化合物、其氘代物、立体异构体或药学上可接受的盐、包含其的药物组合物以及其用途。本发明提供的化合物具有良好的PIM激酶抑制效果，是一种新型、高活性、低毒性的理想PIM抑制剂，可用于治疗和/或预防急性髓系白血病、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞性白血病等血液瘤、胃癌、前列腺癌等实体瘤等疾病，腺癌等实体瘤等疾病，腺癌等实体瘤等疾病，


技术研发人员：杨欣 崔荣 殷建明 郑鹛 陈南雨 吕裕斌
受保护的技术使用者：杭州邦顺制药有限公司
技术研发日：2022.01.29
技术公布日：2022/4/29