用于治疗贫血症的组合物和方法与流程

技术特征：
1.化合物在制备用于治疗患者中的与慢性肾病有关或继发于慢性肾病的贫血症的药物中的用途，其中所述化合物是具有以下结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：或其可药用盐，其中所述药物是包含微晶纤维素，淀粉羟基乙酸钠和约150mg至约600mg的化合物1的片剂单位剂型，其中所述药物被制备为以包含约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的所述化合物的每日一次剂量施用所述化合物。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述每日一次剂量是约150mg至约300mg或约300mg至约600mg。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述每日一次剂量是300mg或450mg。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物适用于以日间型增加总体水平或促红细胞生成素。5.根据权利要求1所述的用途，其中相对于在施用步骤紧接之前的患者中的促红细胞生成素的低谷水平，促红细胞生成素的低谷水平提高多达1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％。6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述施用步骤在下午进行。7.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中(i)连续施用，或(ii)长时间施用。8.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述患者先前未对贫血症进行治疗，所述患者对使用重组促红细胞生成素的治疗是难治的；和/或所述患者先前已对贫血症进行治疗。9.根据权利要求中1-5任一项所述的用途，其中所述患者的血红蛋白水平a.保持在至少约9.0g/dl至等于或低于约13.0g/dl的水平；或者b.保持在至少约10.0g/dl至等于或低于约13.0g/dl的水平；或者c.保持在至少约11.0g/dl至等于或低于约13.0g/dl的水平；或者d.相对于基线血红蛋白水平，提高至少约1.2g/dl。10.根据权利要求1-5中的任一项所述的用途，其中在初始施用所述药物后至少约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周或约8周测试所述血红蛋白水平。11.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中：(a)所述药物不包括铁补充剂；(b)与另一种药物组合施用所述药物；或者(c)与为促红细胞生成素模拟物的红细胞生成刺激剂(esa)组合物施用所述化合物。12.根据权利要求11所述的用途，其中所述另一种药物是铁补充剂。
13.根据权利要求12所述的用途，其中在所述药物施用后至少2小时施用所述铁补充剂。14.根据权利要求12或13所述的用途，其中以一定量施用所述铁补充剂，从而将铁蛋白保持在约50ng/ml至约300ng/ml之间的水平。15.根据权利要求12或13所述的用途，其中以约50mg元素铁的日剂量口服施用所述铁补充剂。16.根据权利要求12或13所述的用途，其中(i)根据需要；(ii)连续；和/或(iii)长时间施用所述铁补充剂。17.根据权利要求11所述的用途，其中所述促红细胞生成素模拟物是rhepo产物。18.根据权利要求17所述的用途，其中所述rhepo产物选自阿法依伯汀、倍他依泊汀、达贝泊汀和peginesatide。19.根据权利要求17或18所述的用途，其中(i)作为救治疗法；(ii)连续；和/或(iii)长时间施用esa。20.根据权利要求1-5，12，13，17和18中任一项所述的用途，其中以一天一次在一天内相同时间施用所述药物。21.根据权利要求20所述的用途，其中所述一天内的时间是上午或下午较早时。22.权利要求1-21中的任一项所述的用途，其中所述化合物包括：a.向患有贫血症的患者施用化合物的初始日剂量；b.对所述患者中的血红蛋白水平进行第一次测量，随后对所述患者中的血红蛋白水平进行第二次测量，其中c1.施用比所述初始日剂量大的所述化合物的调整的日剂量：i.如果所述第二次测量时所述患者中的血红蛋白水平小于约10.0g/dl，并且与所述第一次测量时的水平相比，所述血红蛋白的水平降低了小于约0.5g/dl；或者ii.如果所述第二次测量时所述患者中的血红蛋白水平小于约10.0g/dl，并且与所述第一次测量时的水平相比，所述血红蛋白的水平变化了多至约0.4g/dl；或者iii.如果所述第二次测量时所述患者中的血红蛋白水平在约10.0至约10.9g/dl之间，并且与所述第一次测量时的水平相比，所述血红蛋白的水平降低了小于约0.5g/dl；或者c2.施用比所述初始日剂量小的所述化合物的调整的日剂量：i.如果所述第二次测量时所述患者中的血红蛋白水平小于约10.0g/dl，并且与所述第一次测量时的水平相比，所述血红蛋白的水平增加了大于约1.5g/dl；或者ii.如果所述第二次测量时所述患者中的血红蛋白水平在约10.0至约10.9g/dl之间，并且与所述第一次测量时的水平相比，所述血红蛋白的水平增加了大于约1.5g/dl；或者iii.如果所述第二次测量时所述患者中的血红蛋白水平在约11.0至约12.2g/dl之间，并且与所述第一次测量时的水平相比，所述血红蛋白的水平增加了在约1.0至约1.4g/dl之间；或者iv.如果所述第二次测量时所述患者中的血红蛋白水平在约12.3至约12.9g/dl之间，并且与所述第一次测量时的水平相比，所述血红蛋白的水平降低了多达约0.4g/dl或增加了至多约0.4g/dl；或者v.如果所述第二次测量时所述患者中的血红蛋白水平在约12.3至约12.9g/dl之间，并
且与所述第一次测量时的水平相比，所述血红蛋白的水平增加了在约0.5至约0.9g/dl之间；c3.施用比所述初始日剂量小的所述化合物的调整的日剂量：i.如果所述第二次测量时所述患者中的血红蛋白水平在约11.0至约12.2g/dl之间，并且与所述第一次测量时的水平相比，所述血红蛋白的水平增加了大于约1.5g/dl；或者ii.如果所述第二次测量时所述患者中的血红蛋白水平在约12.3至约12.9g/dl之间，并且与所述第一次测量时的水平相比，所述血红蛋白的水平增加了在约1.0至约1.4g/dl之间；或者iii.如果所述第二次测量时所述患者中的血红蛋白水平在约12.3至约12.9g/dl之间，并且与所述第一次测量时的水平相比，所述血红蛋白的水平增加了大于约1.5g/dl。23.根据权利要求22所述的用途，其中在步骤c1中，所述化合物的调整的日剂量比所述初始日剂量大约150mg；在步骤c2中，所述化合物的调整的日剂量比所述初始日剂量小约150mg；在步骤c3中，所述化合物的调整的日剂量比所述初始日剂量小约300mg。24.根据权利要求22所述的用途，其中所述最小日剂量为150mg，并且所述最大日剂量为至多750mg。25.根据权利要求22所述的用途，其中所述第一次和第二次测量之间的时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周或8周。26.根据权利要求22所述的用途，其中在开始所述治疗后立即进行或者在其至多1天、2天、3天、4天、5天、6天或1周或2周内进行所述第一次测量。27.根据权利要求22所述的用途，其中所述贫血症是继发于慢性肾病的贫血症。28.根据权利要求27所述的用途，其中所述慢性肾病是3、4或5期慢性肾病。29.根据权利要求27或28所述的用途，其中所述慢性肾病是透析前的慢性肾病。30.根据权利要求27或28所述的用途，所述慢性肾病是透析依赖的慢性肾病。31.根据权利要求22所述的用途，其中(i)连续施用；(ii)长时间施用；(iii)口服施用，每天一次；和/或(iv)作为每天施用两次的划分剂量口服施用所述日剂量。32.根据权利要求22所述的用途，其中所述患者先前未对贫血症进行治疗，或者所述患者是对使用重组促红细胞生成素的治疗难治的。33.根据权利要求22所述的用途，其中(a)所述药物不包括铁补充剂；(b)与另一种药物组合施用所述化合物；或者(c)所述另一种药物是为促红细胞生成素模拟物的红细胞生成刺激剂(esa)。34.根据权利要求22所述的用途，其中所述药物任选地与铁补充剂组合施用。35.根据权利要求34所述的用途，其中在所述化合物施用后至少2小时施用所述铁补充剂。36.根据权利要求34所述的用途，其中以一定量施用所述铁补充剂，从而将铁蛋白保持在约50ng/ml至约300ng/ml之间的水平。37.根据权利要求34所述的用途，其中以约50mg元素铁的日剂量口服施用所述铁补充
剂。38.根据权利要求34所述的用途，其中(i)连续；和/或(ii)长时间施用所述铁补充剂。39.根据权利要求34所述的用途，其中所述化合物与另一种药物组合施用；所述另一种药物是红细胞生成刺激剂(esa)，其中所述esa是rhepo产物。40.根据权利要求39所述的用途，其中所述rhepo产物为阿法依伯汀。41.根据权利要求39或40所述的用途，其中作为救治疗法施用所述esa。42.根据权利要求39或40所述的用途，其中长时间施用所述esa。43.根据权利要求1至42任一项所述的用途，其中总铁结合力(tibc)相对于患者中基线tibc提高，而不会相对于基线血清铁水平显著提高血清铁水平。44.根据权利要求43所述的用途，其中最大程度降低了与血清铁水平提高有关的心血管副作用和血栓栓塞事件风险。45.根据权利要求43或44所述的方法，其中转铁蛋白饱和度(tsat)相对于基线tsat降低。46.根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其中相对于基线血清铁水平，所述血清铁水平提高小于约20μg/dl、小于约15μg/dl、小于约10μg/dl或小于约5μg/dl；和/或所述tibc相对于基线tibc提高至少约10μg/dl、20μg/dl、30μg/dl、40μg/dl、50μg/dl或至少约60μg/dl，优选相对于基线tibc，在约1周内、约2周内、约3周内、约4周内、约5周内或约6周内发生tibc提高。47.单一单位剂量形式，其包含约150mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或其可药用盐，并且还包括微晶纤维素和淀粉羟基乙酸钠。48.根据权利要求47所述的剂量形式，还包含一种或多种赋形剂。49.根据权利要求47所述的剂量形式，其中所述剂量形式适于口服施用。50.根据权利要求49所述的剂量形式，其中所述剂量形式呈片剂形式。51.根据权利要求47-50任一项所述的剂量形式，其中所述剂量形式被配制为无乳糖组合物。52.根据权利要求47-51任一项所述的剂量形式，其中所述剂量形式被配制为无水药物组合物。53.根据权利要求47-52所述的剂量形式，还包含稳定剂。54.根据权利要求47-53所述的剂量形式，还包含粘结剂、填充剂、崩解剂、润滑剂或其组合。55.根据权利要求46-54任一项所述的剂量形式，其中所述剂量形式适于每日使用。

技术总结
本文提供了在治疗或预防贫血症，如继发于慢性肾病或与慢性肾病有关的贫血症、与化疗有关或由化疗引起的贫血症或与AIDS有关的贫血症中使用HIF脯氨酰基羟化酶抑制剂的具体剂量和给药方案。和给药方案。和给药方案。


技术研发人员：罗伯特
受保护的技术使用者：阿克比治疗有限公司
技术研发日：2014.06.04
技术公布日：2022/4/29