用于治疗癌症的治疗性组合物和方法与流程

用于治疗癌症的治疗性组合物和方法
1.相关申请
2.本技术要求2019年6月21日递交的美国临时申请第62/864,870号和2020年5月29日递交的美国临时申请第63/031,749号的权益，它们的完整公开内容在此通过引用并入本文中。
3.背景
4.癌症是一个通用术语，用于描述异常细胞不受控制地分裂的疾病。癌细胞可以侵入邻近组织，并可以通过血流和淋巴系统扩散到身体的其他部位。有不同类型的癌症，如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、子宫内膜癌、肾(肾细胞)癌、白血病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤。除皮肤癌外，乳腺癌是女性最常见的癌症。
5.需要开发新的癌症(包括但不限于乳腺癌)治疗方法。
6.概述
7.本公开提供了药物组合物，其包含治疗有效量的艾代拉里斯和治疗有效量的地法替尼。在一些实施方案中，艾代拉里斯和地法替尼以协同有效量提供。在一些实施方案中，艾代拉里斯与地法替尼的摩尔比为2:1至4:1。
8.在一些实施方案中，本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是管腔a型乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是管腔b型乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是her2富集型乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是正常乳腺样型乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是基底细胞样型乳腺癌。在一些实施方案中，艾代拉里斯和地法替尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少两倍。在一些实施方案中，艾代拉里斯和地法替尼同时施用。在一些实施方案中，艾代拉里斯和地法替尼依序施用。
9.本公开还提供了治疗有需要的对象的三阴性乳腺癌的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的瑞博西尼和治疗有效量的达拉菲尼。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼以协同有效量提供。在一些实施方案中，瑞博西尼与达拉菲尼的摩尔比为2:1至1:2。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼的组合在杀伤恶性细胞方面性比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼同时施用。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼依序施用。
10.本公开还提供了治疗有需要的对象的管腔a型乳腺癌的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的瑞博西尼和治疗有效量的达拉菲尼。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼以协同有效量提供。在一些实施方案中，瑞博西尼与达拉菲尼的摩尔比为2:1至1:2。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼同时施用。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼依序施用。
11.本公开还提供了治疗有需要的对象的管腔b型乳腺癌的方法，其包括向所述对象
施用治疗有效量的瑞博西尼和治疗有效量的达拉菲尼。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼以协同有效量提供。在一些实施方案中，瑞博西尼与达拉菲尼的摩尔比为2:1至1:2。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼同时施用。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼依序施用。
12.本公开还提供了治疗有需要的对象的her2富集型乳腺癌的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的瑞博西尼和治疗有效量的达拉菲尼。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼以协同有效量提供。在一些实施方案中，瑞博西尼与达拉菲尼的摩尔比为2:1至1:2。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼同时施用。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼依序施用。
13.本公开还提供了治疗有需要的对象的正常乳腺样型乳腺癌的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的瑞博西尼和治疗有效量的达拉菲尼。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼以协同有效量提供。在一些实施方案中，瑞博西尼与达拉菲尼的摩尔比为2:1至1:2。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼同时施用。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼依序施用。
14.本公开还提供了治疗有需要的对象的基底细胞样型乳腺癌的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的瑞博西尼和治疗有效量的达拉菲尼。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼以协同有效量提供。在一些实施方案中，瑞博西尼与达拉菲尼的摩尔比为2:1至1:2。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼同时施用。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼依序施用。
15.本公开还提供了另一药物组合，其包含治疗有效量的尼拉帕尼和治疗有效量的伊沙佐米。在一些实施方案中，尼拉帕尼和伊沙佐米以协同有效量提供。在一些实施方案中，尼拉帕尼与伊沙佐米的摩尔比为312:1至1250:1。在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的所述药物组合物。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是管腔a型乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是管腔b型乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是her2富集型乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是正常乳腺样型乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是基底细胞样型乳腺癌。在一些实施方案中，尼拉帕尼和伊沙佐米同时施用。在一些实施方案中，尼拉帕尼和伊沙佐米依序施用。
16.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的硼替佐米和治疗有效量的拉帕替尼。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
17.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的硼替佐米和治疗有效量的恩西地平。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
18.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的硼替佐米和治疗有效量的阿贝西利。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
19.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有
效量的尼拉帕尼和治疗有效量的伊沙佐米。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
20.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的奥普佐米和治疗有效量的罗布替尼。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
21.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，包括向对象施用治疗有效量的马赛替尼和治疗有效量的拉罗替尼。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
22.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的马赛替尼和治疗有效量的索尼德吉。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
23.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的entospletinib和治疗有效量的艾代拉里斯。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
24.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的entospletinib和治疗有效量的巴非替尼。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
25.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的entospletinib和治疗有效量的地法替尼。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
26.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的艾代拉里斯和治疗有效量的地法替尼。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
27.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的恩西地平和治疗有效量的拉帕替尼。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
28.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的福他替尼和治疗有效量的阿卡替尼。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
29.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的福他替尼和治疗有效量的杜韦利西布。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
30.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的瑞博西尼和治疗有效量的达拉菲尼。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
31.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的德拉赞替尼和治疗有效量的达拉菲尼。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
32.本公开还提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的硼替佐米和治疗有效量的德拉赞替尼。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
33.本公开还提供了治疗有需要的对象的乳腺癌的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的阿卡替尼。本公开还提供了治疗有需要的对象的乳腺癌的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的巴非替尼。本公开还提供了治疗有需要的对象的乳腺癌的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的地法替尼。本公开还提供了治疗有需要的对象的乳腺癌的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的恩西地平。本公开还提供了治疗有需要的对象的乳腺癌的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的entospletinib。本公开还提供了治疗有需要的对象的乳腺癌的方法，其包括向对象施用治疗有效量的奥普佐米。本公开还提供了治疗有需要的对象的乳腺癌的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的罗布替尼。本公开还提供了治疗有需要的对象的乳腺癌的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的福他替尼。本公开还提供了治疗有需要的对象的乳腺癌的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的德拉赞替尼。
34.附图简述
35.图1是代表靶向的信号传导通路的图示。
36.图2是显示靶标确认工作流程的图示。
37.图3是显示了以下药物的剂量范围和ic50值的图：在s1细胞和t4-2细胞中的阿贝西利(图3a)、巴非替尼(图3b)、硼替佐米(图3c)、达拉菲尼(图3d)、地法替尼(图3e)、德拉赞替尼(图3f)、杜韦利西布(图3g)、恩西地平(图3h)、erismodegib/索尼德吉(图3i)、福他替尼(图3j)、伊沙佐米(图3k)、拉帕替尼(图3l)、马赛替尼(图3m)、奥普佐米(图3n)；以及在t4-2细胞中(图3o)的瑞博西尼。
38.图4是显示通过药物应答测定确定的ic50值的表格。
39.图5是显示了尼拉帕尼和伊沙佐米在6
×
6矩阵2d培养物(图5a)上的剂量结果(图5b)的表；读出：细胞存活。
40.图6是显示了用各种浓度(v/v)的dmso处理的s1和t4-2细胞的存活分数的图。
41.图7是显示了3d lrecm培养物中的翻译测定(translational assay)过程的图示。
42.图8是显示了用不同药物和药物组合处理的s1和t4-2细胞的活细胞、死细胞和dna的一组图。图8a包括硼替佐米、拉帕替尼、硼替佐米 拉帕替尼、恩西地平、硼替佐米 恩西地平、阿西贝利和硼替佐米 阿西贝利的图像；图8b包括尼拉帕尼、伊沙佐米、尼拉帕尼 伊沙佐米、奥普佐米、罗布替尼和奥普佐米 罗布替尼的图像；图8c包括马赛替尼、拉罗替尼、马赛替尼 拉罗替尼、索尼德吉和马赛替尼 索尼德吉的图像；图8d包括entospletinib、艾代拉里斯、entospletinib 艾代拉里斯、巴非替尼和entospletinib 巴非替尼的图像；图8e包括地法替尼、地法替尼 entospletinib艾代拉里斯 地法替尼和恩西地平 拉帕替尼的图像；图8f包括福他替尼、阿卡替尼、福他替尼 阿卡替尼、杜韦利西布和福他替尼 杜韦利西布的图像；图8g包括达拉菲尼、瑞博西尼、瑞博西尼 达拉菲尼、德拉赞替尼、德拉赞替尼 达拉菲尼和硼替佐米 德拉赞替尼的图像。
43.图9是显示了用不同药物和药物组合处理的s1和t4-2细胞的细胞死亡百分比的直方图。
44.图10是概述了对3d培养物中的非恶性和恶性乳腺上皮细胞的药物作用的示意图。
45.图11是显示了在2d培养物上的6
×
6矩阵上针对协同剂量测试的化合物组合结果的表；所述组合包括巴非替尼和entospletinib(图11a)、拉帕替尼和恩西地平(图11b)、德拉赞替尼和硼替佐米(图11c)、硼替佐米和恩西地平(图11d)、罗布替尼和奥普佐米(图11e)、硼替佐米和阿西贝利(图11f)、拉罗替尼硫酸盐和马赛替尼(图11g)、艾代拉里斯和entospletinib(图11h)、拉帕替尼和硼替佐米(图11i)、erismodegib和马赛替尼(图11j)、阿卡替尼和福他替尼(图11k)、达拉菲尼和瑞博西尼(图11l)、杜韦利西布和福他替尼(图11m)、达拉菲尼和德拉赞替尼(图11n)、伊沙佐米和尼拉帕尼(图11o)、地法替尼和entospletinib(图11p)、拉帕替尼和恩西地平(图11q)、地法替尼和艾代拉里斯(图11r)。
46.详述
47.本公开提供了已出乎意料地发现在治疗各种癌症中协同有效的化学治疗剂的组合。组合包括艾代拉里斯与地法替尼、瑞博西尼与达拉菲尼，以及尼拉帕尼与伊沙佐米。在一些实施方案中，待治疗的癌症是三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，待治疗的癌症是管腔a型乳腺癌。在一些实施方案中，待治疗的癌症是管腔b型乳腺癌。在一些实施方案中，待治
疗的癌症是her2富集型乳腺癌。在一些实施方案中，待治疗的癌症是正常乳腺样型乳腺癌。在一些实施方案中，待治疗的癌症是基底细胞样型乳腺癌。
48.定义
49.应当理解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，且并不旨在进行限制。如在本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一个/种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“赋形剂”包括两种或更多种此类赋形剂的组合，提及“活性药物成分”包括一种或多种活性药物成分等。除非特别说明或从上下文中显而易见，否则如本文中所用的，术语“或”被理解为包括性的，并涵盖“或”和“和”两者。
50.如在本技术中所使用的，术语“约”和“大约”被用作等同物。本技术中所使用的带有或不带有约/大约的任何数字意在覆盖相关领域的普通技术人员所理解的任何正常波动。在某些实施方案中，除非另有说明或从上下文中明显看出，术语“大约”或“约”是指在任一方向(大于或小于)落入所述参考值的5％或更小值范围(除非该数字超过可能值的100％)。
51.除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的那些相似或等同的其他方法、系统和网络可用于实施本发明，但本文描述了优选的材料和方法。
52.在描述和要求保护本发明时，将根据下面列出的定义使用以下术语。
53.如本文所用的术语“对象”和“患者”是指脊索动物亚门的任何成员，包括但不限于人类和其他灵长类动物，其包括非人的灵长类动物，如恒河猴和其他猴种类以及黑猩猩和其他猿种类；农场动物，如牛、绵羊、猪、山羊和马；家养哺乳动物，如狗和猫；实验动物，其包括啮齿动物，如小鼠、大鼠和豚鼠；鸟类，其包括家禽、野生鸟类和猎鸟，如鸡、火鸡和其他鹑鸡类鸟类、鸭、鹅等。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在涵盖成年和新生个体。
54.如如本文所用的术语“施用(administer)”和“施用(administering)”是指向对象提供治疗剂。本领域中存在施用治疗剂的多种技术，其包括但不限于静脉内、口服、气溶胶、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。在一些实施方案中，施用是口服施用。
55.如如本文所用的，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指疾病或病症，或者其至少一种病征或症状的改善。“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”可以指减少疾病或病症的进展，如通过例如至少一种病征或症状的稳定，或如通过至少一种病征或症状的进展速率的降低所确定的进展速率的降低。在另一实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指延迟疾病或病症的发作。
56.如如本文所用的，术语“治疗有效量”是指实现特定生物学结果的药物、制剂或组合物的量。在某些实施方案中，治疗有效量治疗或预防疾病或病症，例如，改善病症的至少一种病征或症状。在各种实施方案中，疾病或病症是癌症。
57.如如本文所用的，本文所公开的化合物包括其药学上可接受的形式。化合物的一些实例包括但不限于艾代拉里斯、地法替尼、瑞博西尼、尼拉帕尼和伊沙佐米。如如本文所用的，所公开化合物的“药学上可接受的形式”包括但不限于所公开化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同分异构体、前药、酯和同位素标记的衍生物。在一实施方案中，“药学上可接受的形式”包括但不限于药学上可接受的盐、同分异构体和前药。
58.在一些实施方案中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐。本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指可存在于本发明组合物中所用化合物中的酸性或碱性基团的盐。包括在本发明组合物中的本质上是碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，所述无毒酸加成盐为含有药学上可接受的阴离子的盐，其包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。除了上述酸之外，本发明组合物中所包括的包括氨基部分的化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本发明组合物中所包括本质上为酸性的化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，并且特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
59.在一些实施方案中，药学上可接受的形式是溶剂化物(例如，水合物)。如本文中所用的，术语“溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的化合物。溶剂化物可以是公开的化合物或其药学上可接受的盐。在溶剂是水的情况下，溶剂化物是“水合物”。药学上可接受的溶剂化物和水合物是例如可以包括1至约100个，或1至约10个，或1至约2个、约3个或约4个溶剂分子或水分子的复合物。应当理解，如本文所用的的术语“化合物”包括化合物和化合物的溶剂化物，以及它们的混合物。
60.在一些实施方案中，药学上可接受的形式是前药。如如本文所用的，术语“前药”是指在体内转变以产生所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式的化合物。前药在施用对象时可能是无活性的，但在体内转变为活性化合物，例如通过水解(例如，在血液中水解)。在某些情况下，与母体化合物相比，前药具有改进的物理和/或递送性质。前药通常设计用于增强与母体化合物相关的基于药学和/或药代动力学的性质。前药的示例性优势可以包括但不限于其物理性质，如与母体化合物相比，在生理ph下增强的用于肠胃外施用的水溶性，或它增强消化道的吸收，或它可以增强药物稳定性以用于长期储存。
61.术语“前药”还意在包括任何共价结合的载体，当此类前药施用于对象时，它们在体内释放活性化合物。如本文所述的，活性化合物的前药可以通过以使得修饰在常规操作中或体内被切割成母体活性化合物的方式修饰存在于活性化合物中的官能团来制备。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团结合的化合物，当将活性化合物的前药施用于对象时，所述基团分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于醇或乙酰胺的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物、活性化合物中胺官能团的甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
62.在一些实施方案中，药学上可接受的形式是同分异构体。“同分异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子在空间中排列方式不同的同分异构体。如如本文所用的，术语“同分异构体”包括任何和所有几何异构体和立体异构体。例如，“同分异构体”包括几何双键顺式和反式异构体，也被称为e-和z-异构体；r-和s-对映异构体；非对映异构体、(d)-同分异构体和(l)-同分异构体、以上的外消旋混合物；以及以上的其他混合物，均落入本公开的范围内。
63.术语“协同作用”或“协同的”包括与它们各自的作用相比，两种或更多种试剂的组合的多于相加的作用。在某些实施方案中，协同作用或协同效应是指组合使用两种或更多种试剂的有利效果，例如，在药物组合物或治疗方法中。
64.在一些实施方案中，协同效应是需要较低剂量的一种或两种试剂才能达到效果的效应。例如，例如，当至少一种试剂以低于达到相同治疗效果所需的试剂(当试剂作为单一疗法施用时)剂量的剂量施用时，该组合可以提供选定的效果，例如治疗效果。在某些实施方案中，第一试剂和第二试剂的组合允许以比如果第一试剂作为单一疗法施用时达到相同治疗效果所需的剂量低的剂量施用第一试剂。
65.在一些实施方案中，协同效应是减少、预防、延迟或降低一种或多种副作用、毒性、抗性的发生或发生的可能性，否则将与至少一种试剂的施用有关。
66.在一些实施方案中，协同效应是抗性的降低(例如，抗性测量的降低或发展成抗性的可能性降低)，或延迟对至少一种试剂发展成抗性。
67.组合疗法或“与
…
组合”是指使用多于一种的化合物或试剂来治疗特定的病症或病况。例如，化合物1可以与至少一种另外的治疗剂组合施用。通过“组合”，并不旨在意味着必须同时施用其他疗法和化合物1和/或配制用于一起递送，尽管这些递送方法在本公开的范围内。化合物1可以与一种或多种其他的另外试剂同时，或在一种或多种其他的另外试剂之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周之前)或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周后)施用。一般而言，每种治疗剂将以针对该特定试剂所确定的剂量和/或时间表施用。其他治疗剂可以与本文的化合物1一起在单一组合物中或在不同组合物中分开施用。
68.术语“协同作用”是指两种或更多种物质的相互作用或合作，以产生大于它们的单独效果之和的组合效果。存在几种模型来测量协同作用，其包括最高单代理模型(hsa)、loewe可加性模型和bliss独立模型，其被讨论于berenbaum mc.pharmacol rev.1989；41:93
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141；loewe s.arzne imittel-forschung.1953；3:285
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290和bliss ci.ann appl biol.1939；26:585
–
615中，它们通过引用整体并入本文中。可以使用任何测量协同作用的方法。
69.术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血源性肿瘤。术语“癌症”是指皮肤组织、器官、血液和血管的疾病，其包括但不限于膀胱癌、骨癌或血液癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸部癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈部癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、喉癌和子宫癌。
70.术语“三阴性乳腺癌”或“tnbc”是指不表达雌激素受体(er)、孕酮受体(pr)和her2/neu基因的任何乳腺癌。该术语包括原发性上皮tnbc，以及涉及其他肿瘤的tnbc。癌症可以包括三阴性乳腺癌、乳腺导管癌、乳腺小叶癌、未分化的乳腺癌、乳腺叶状囊肉瘤、乳腺血管肉瘤和乳腺原发性淋巴瘤。tnbc还可以包括任何阶段的三阴性乳腺癌，并且可以包括具有组织学和超微结构异质性(例如，混合细胞类型)的乳腺肿瘤。
71.艾代拉里斯是i类磷酸肌醇3激酶(pi3k)的110kda催化亚基的δ亚型的一种口服生物可利用的小分子抑制剂，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。艾代拉里斯的化学名称为
5-氟代-3-苯基-2-[(1s)-1-(7h-嘌呤-6-基氨基)丙基]喹唑啉-4-酮，并具有式(i)的结构：
[0072][0073]
地法替尼是一种口服生物可利用的小分子粘着斑激酶(fak)抑制剂，具有潜在的抗血管生成和抗肿瘤活性。地法替尼的化学名称为n-甲基-4-[[4-[[3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基]甲基氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酰胺，并具有式(ii)的结构：
[0074][0075]
瑞博西尼是靶向细胞周期蛋白d1/cdk4和细胞周期蛋白d3/cdk6细胞周期通路处的一种可口服利用的细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。瑞博西尼也被称为lee011、lee-011和kisqali。瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-n,n-二甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)氨基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，并具有式(iii)的结构：
[0076][0077]
尼拉帕尼是1型和2型多聚(adp-核糖)聚合酶(parp)(parp-1和parp-2)的一种口服生物可利用的抑制剂，具有抗肿瘤活性。尼拉帕尼也被称为mk-4827、(s)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2h-吲唑-7-甲酰胺和zejula。尼拉帕尼的化学名称为2-[4-[(3s)-哌啶-3-基]苯
基]吲唑-7-甲酰胺，并具有式(iv)的结构：
[0078][0079]
伊沙佐米是mln9708的活性代谢物，是第二代含硼肽蛋白酶体抑制剂(pi)，具有潜在的抗肿瘤活性。蛋白酶体是大型蛋白酶复合物，其可降解已泛素化的不需要或受损的蛋白质。伊沙佐米也被称为mln-2238。伊沙佐米的化学名称为[(1r)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸，并具有式(v)的结构：
[0080][0081]
恩西地平是线粒体酶2型异柠檬酸脱氢酶(idh2)的特定突变形式的一种可口服利用的抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。恩西地平也被称为ag-221、idhifa和unii-3t1ss4e7ag。恩西地平的化学名称为2-甲基-1-[[4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]丙-2-醇(2-methyl-1-[[4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-[[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]propan-2-ol)，或具有式(vi)的结构：
[0082][0083]
阿西贝利是一种可口服利用的细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂，其靶向cdk4(细胞周期蛋白d1)和cdk6(细胞周期蛋白d3)细胞周期通路，具有潜在的抗肿瘤活性。阿西贝利也被称为ly2835219和verzenio。阿西贝利的化学名称n-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟代-4-(7-氟代-2-甲基-3-丙-2-基苯并咪唑-5-基)嘧啶-2-胺，并具有式(vii)的化学结构：
[0084][0085]
奥普佐米是一种具有潜在抗肿瘤活性的口服生物可利用蛋白酶体抑制剂。奥普佐米也被称为onx-0912。奥普佐米的化学名称为n-[(2s)-3-甲氧基-1-[[(2s)-3-甲氧基-1-[[(2s)-1-[(2r)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代-3-苯基丙-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(n-[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-1-[(2r)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide)，并具有式(viii)的化学结构：
[0086][0087]
罗布替尼，也被称为fgf-401，是一种高选择性和强效的fgfr4抑制剂。罗布替尼的化学名称为n-[5-氰基-4-(2-甲氧基乙氨基)吡啶-2-基]-7-甲酰基-6-[(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢-2h-1,8-萘啶-1-甲酰胺，并具有式(ix)的化学结构：
[0088][0089]
拉罗替尼是一种可口服利用的原肌球蛋白受体激酶(trk)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。拉罗替尼也被称为arry-470、unii-pf9462i9hx和loxo-101。拉罗替尼的化学名称为(3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基]吡唑[1,5-a]吡啶-3-基]-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，并具有式(x)的化学结构：
[0090][0091]
巴非替尼是一种具有口服活性的2-苯基氨基嘧啶衍生物，具有潜在的抗肿瘤活性。巴非替尼也被称为inno-406、ns-187和unii-nvw4z03i9b。巴非替尼的化学名称为4-[[(3s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]-n-[4-甲基-3-[(4-吡啶-5-基吡啶-2-基)氨基]苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，并具有式(xi)的化学结构：
[0092][0093]
阿卡替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)的一种可口服利用的抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。阿卡替尼也被称为acp-196、calquence和unii-i42748elqw。阿卡替尼的化学名称为4-[8-氨基-3-[(2s)-1-丁-2-炔醇吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-n-吡啶-2-基苯甲酰胺，并具有式(xii)的化学结构：
[0094][0095]
索尼德吉是一种口服生物可利用的小分子smoothened(smo)拮抗剂，具有潜在的抗肿瘤活性。索尼德吉也被称为lde225、nvp-lde225和erismodegib。索尼德吉的化学名称为n-[6-[(2s,6r)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基]-2-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺，并具有式(xiii)的化学结构：
[0096]
[0097]
杜韦利西布是磷酸肌醇-3激酶(pi3k)δ和γ同种型的一种口服生物可利用的高选择性和强效的小分子抑制剂，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。杜韦利西布也被称为ipi-145和ink-1197。杜韦利西布的化学名称为(s)-3-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯代-2-苯基异喹啉-1(2h)-酮，并具有式(xiv)的化学结构：
[0098][0099]
德拉赞替尼是一种成纤维细胞生长因子受体(fgfr)的口服生物可利用抑制剂，具有潜在抗肿瘤活性。德拉赞替尼也被称为arq087和unii-n9b0h171mj。德拉赞替尼的化学名称为(6r)-6-(2-氟代苯基)-n-[3-[2-(2-甲氧基乙氨基)乙基]苯基]-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺，并具有式(xv)的化学结构：
[0100][0101]
硼替佐米是一种二肽硼酸类似物，具有抗肿瘤活性。硼替佐米可逆地抑制26s蛋白酶体，其是一种降解泛素化蛋白质的大型蛋白酶复合物。硼替佐米也被称为万珂(velcade)、ps-341和ldp-341。硼替佐米的化学名称为[(1r)-3-甲基-1-[[(2s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-羰基氨基)丙酰基]氨基]丁基]硼酸，并具有式(xvi)的化学结构：
[0102][0103]
达拉菲尼是b-raf(braf)蛋白的一种口服生物可利用的抑制剂，具有潜在的抗肿
瘤活性。达拉菲尼也被称为泰菲乐(tafinlar)或gsk2118436a。达拉菲尼的化学名称为n-[3-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔-丁基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟代苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺，并具有式(xvii)的化学结构：
[0104][0105]
entospletinib是脾酪氨酸激酶(syk)的一种可口服利用的抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。entospletinib也被称为gs-9973和unii-6i3o3w6o3b。entospletinib的化学名称为6-(1h-吲唑-6-基)-n-(4-吗啉-4-基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺，并具有式(xviii)的化学结构：
[0106][0107]
马赛替尼是一种高选择性的口服酪氨酸激酶抑制剂。它也被称为ab1010。马赛替尼的化学名称为4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-n-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基-1,3-噻唑-2-基)氨基]苯基]苯甲酰胺，并具有式(xix)的化学结构：
[0108][0109]
福他替尼，也被称为r788，是一种小分子syk激酶抑制剂，具有潜在的抗炎和免疫调节活性。福他替尼的化学名称为[6-[[5-氟代-2-(3,4,5-三甲氧基苯胺基)嘧啶-4-基]氨基]-2,2-二甲基-3-氧代吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-4-基]甲基二氢磷酸酯，并具有式(xx)的化学结构：
[0110][0111]
拉帕替尼可逆地阻断表皮生长因子受体(egfr)、erbb2以及erk-1和erk-2、和akt激酶的磷酸化；它还抑制人类肿瘤细胞系和异种移植物中的细胞周期蛋白d蛋白水平。egfr和erbb2与各种肿瘤类型的生长有关。拉帕替尼也被称为泰立沙(tykerb)和gw572016。拉帕替尼的化学名称为n-[3-氯代-4-[(3-氟代苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙氨基)甲基]呋喃-2-基]喹唑啉-4-胺，并具有式(xxi)的化学结构：
[0112][0113]
本发明的总体概述
[0114]
本公开提供了用于治疗癌症的治疗性组合和方法。
[0115]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的艾代拉里斯和治疗有效量的地法替尼。在一实施方案中，艾代拉里斯和地法替尼以协同有效量提供。
[0116]
在一些实施方案中，艾代拉里斯或其药学上可接受的形式与地法替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:1至5:1。在一些实施方案中，艾代拉里斯或其药学上可接受的形式与地法替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为2:1至4:1。在一些实施方案中，艾代拉里斯或其药学上可接受的形式与地法替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为约2:1或约4:1。在一些实施方案中，艾代拉里斯或其药学上可接受的形式与地法替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为2:1或4:1。
[0117]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包括治疗有效量的艾代拉里斯和治疗有效量的地法替尼。在一实施方案中，癌症是乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌。
[0118]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的对象的乳腺癌内在亚型的方法，其包括向对象施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包括治疗有效量的艾代拉里斯和治疗有效量的地法替尼。乳腺癌内在亚型的分类可以例如使用基因的pam50亚型进行，其基
于它们的遗传特征将乳腺癌分类成五种主要亚型之一：(1)管腔a型、(2)管腔b型、(3)正常乳腺样型、(4)her2富集型和(5)基底细胞样型。在一实施方案中，癌症是管腔a型乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是管腔b型乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是正常乳腺样型乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是her2富集型乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是基底细胞样型乳腺癌。
[0119]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的对象的特征在于存在或缺失某些受体的乳腺癌的方法，其包括向对象施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包括治疗有效量的艾代拉里斯和治疗有效量的地法替尼。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性的。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阴性的。在一些实施方案中，乳腺癌是孕酮受体阳性的。在一些实施方案中，乳腺癌是孕酮受体阴性的。在一些实施方案中，乳腺癌是her2阳性的。在一些实施方案中，乳腺癌的特征在于her2的过表达或放大表达。在一些实施方案中，乳腺癌是her2阴性的。在一些实施方案中，乳腺癌的特征在于高水平的ki-67。在一些实施方案中，乳腺癌的特征在于低水平的ki-67。
[0120]
在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性、孕酮受体阳性、her2阴性的，并且特征在于低水平的ki-67。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性、her2阴性的并且特征在于高水平的ki-67。在一些实施方案中，乳腺癌为雌激素受体阳性、孕酮受体阳性，并且特征在于her2的过表达或放大表达。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阴性、孕酮受体阴性的，并且特征在于her2的过表达或放大表达。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阴性、孕酮受体阴性和her2阴性的。
[0121]
在另一实施方案中，艾代拉里斯和地法替尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少两倍。在另一实施方案中，艾代拉里斯和地法替尼同时施用。在另一实施方案中，艾代拉里斯和地法替尼依序施用。
[0122]
在一些实施方案中，艾代拉里斯和/或地法替尼以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍施用。
[0123]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的对象的三阴性乳腺癌的方法，其包括向对象施用治疗有效量的瑞博西尼和治疗有效量的达拉菲尼。在一实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼以协同有效量提供。
[0124]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的对象的乳腺癌内在亚型的方法，其包括向对象施用治疗有效量的瑞博西尼和治疗有效量的达拉菲尼。乳腺癌内在亚型的分类可以例如使用基因的pam50亚型进行，其基于它们的遗传特征将乳腺癌分类成五种主要亚型之一：(1)管腔a型、(2)管腔b型、(3)正常乳腺样型、(4)her2富集型和(5)基底细胞样型。在一实施方案中，癌症是管腔a型乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是管腔b型乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是正常乳腺样型乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是her2富集型乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是基底细胞样型乳腺癌。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼以协同有效量提供。
[0125]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的对象的特征在于存在或缺失某些受体的乳腺癌的方法，其包括向对象施用治疗有效量的瑞博西尼和治疗有效量的达拉菲尼。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性的。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素
受体阴性的。在一些实施方案中，乳腺癌是孕酮受体阳性的。在一些实施方案中，乳腺癌是孕酮受体阴性的。在一些实施方案中，乳腺癌是her2阳性的。在一些实施方案中，乳腺癌的特征在于her2的过表达或放大表达。在一些实施方案中，乳腺癌是her2阴性的。在一些实施方案中，乳腺癌的特征在于高水平的ki-67。在一些实施方案中，乳腺癌的特征在于低水平的ki-67。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼以协同有效量提供。
[0126]
在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性的、孕酮受体阳性的、her2阴性的，并且特征在于低水平的ki-67。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性的、her2阴性的，并且特征在于高水平的ki-67。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性的、孕酮受体阳性的，并且特征在于her2的过表达或放大表达。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阴性的、孕酮受体阴性的，并且特征在于her2的过表达或放大表达。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阴性的、孕酮受体阴性的和her2阴性的。在一些实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼以协同有效量提供。
[0127]
在一些实施方案中，瑞博西尼或其药学上可接受的形式与达拉菲尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:2至6:1。在一些实施方案中，瑞博西尼或其药学上可接受的形式与达拉菲尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:1至4:1。在一些实施方案中，瑞博西尼或其药学上可接受的形式与达拉菲尼或其学上可接受的形式的摩尔比为2:1至4:1。在一些实施方案中，瑞博西尼或其药学上可接受的形式与达拉菲尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:1至2:1。在一些实施方案中，瑞博西尼或其药学上可接受的形式与达拉菲尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为约1:1、2:1、3:1或4:1。在一些实施方案中，瑞博西尼或其药学上可接受的形式与达拉菲尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:1、2:1、3:1或4:1。
[0128]
在另一实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少4倍。在另一实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少3倍。在另一实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少2倍。在另一实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼同时施用。在另一实施方案中，瑞博西尼和达拉菲尼依次施用。
[0129]
在一实施方案中，瑞博西尼和/或达拉菲尼以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0130]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的尼拉帕尼和治疗有效量的伊沙佐米。在一实施方案中，尼拉帕尼和伊沙佐米以协同有效量提供。
[0131]
在一些实施方案中，尼拉帕尼或其药学上可接受的形式与伊沙佐米或其药学上可接受的形式的摩尔比为1500:1至1000:1。在一些实施方案中，尼拉帕尼或其药学上可接受的形式与伊沙佐米或其药学上可接受的形式的摩尔比为约1500:1、1250:1或1000:1。在一些实施方案中，尼拉帕尼或其药学上可接受的形式与伊沙佐米或其药学上可接受的形式的摩尔比为1500:1、1250:1或1000:1。
[0132]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包括治疗有效量的尼拉帕尼和治疗有效量的
伊沙佐米。在一实施方案中，癌症是乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌。
[0133]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的对象的乳腺癌内在亚型的方法，其包括向对象施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包括治疗有效量的尼拉帕尼和治疗有效量的伊沙佐米。乳腺癌内在亚型的分类可以例如使用基因的pam50亚型进行，其基于它们的遗传特征将乳腺癌分类成五种主要亚型之一：(1)管腔a型、(2)管腔b型、(3)正常乳腺样型、(4)her2富集型和(5)基底细胞样型。在一实施方案中，癌症是管腔a型乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是管腔b型乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是正常乳腺样型乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是her2富集型乳腺癌。在另一实施方案中，癌症是基底细胞样型乳腺癌。
[0134]
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的对象的特征在于存在或缺失某些受体的乳腺癌的方法，其包括向对象施用治疗有效量的药物组合，所述药物组合包括治疗有效量的尼拉帕尼和治疗有效量的伊沙佐米。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性的。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阴性的。在一些实施方案中，乳腺癌是孕酮受体阳性的。在一些实施方案中，乳腺癌是孕酮受体阴性的。在一些实施方案中，乳腺癌是her2阳性的。在一些实施方案中，乳腺癌的特征在于her2的过表达或放大表达。在一些实施方案中，乳腺癌是her2阴性的。在一些实施方案中，乳腺癌的特征在于高水平的ki-67。在一些实施方案中，乳腺癌的特征在于低水平的ki-67。
[0135]
在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性的、孕酮受体阳性的、her2阴性的，并且特征在于低水平的ki-67。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性的、her2阴性的，并且特征在于高水平的ki-67。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性的、孕酮受体阳性的，并且特征在于her2的过表达或放大表达。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阴性的、孕酮受体阴性的，并且特征在于her2的过表达或放大表达。在一些实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阴性的、孕酮受体阴性的和her2阴性的。
[0136]
在另一实施方案中，尼拉帕尼和伊沙佐米的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，尼拉帕尼和伊沙佐米同时施用。在另一实施方案中，尼拉帕尼和伊沙佐米依序施用。
[0137]
在一实施方案中，尼拉帕尼和/或伊沙佐米以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0138]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的巴非替尼和治疗有效量的entospletinib。在一实施方案中，巴非替尼和entospletinib以协同有效量提供。
[0139]
在一些实施方案中，巴非替尼或其药学上可接受的形式与entospletinib或其药学上可接受的形式的摩尔比为3:1至1:2。在一些实施方案中，巴非替尼或其药学上可接受的形式与entospletinib或其药学上可接受的形式的摩尔比为约2:1或1:1。在一些实施方案中，巴非替尼或其药学上可接受的形式与entospletinib或其药学上可接受的形式的摩尔比为2:1或1:1。
[0140]
在另一实施方案中，巴非替尼和entospletinib的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，巴非替尼和
entospletinib同时施用。在另一实施方案中，巴非替尼和entospletinib依序施用。
[0141]
在一实施方案中，巴非替尼和/或entospletinib以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0142]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的拉帕替尼和治疗有效量的恩西地平。在一实施方案中，拉帕替尼和恩西地平以协同有效量提供。
[0143]
在一些实施方案中，拉帕替尼或其药学上可接受的形式与恩西地平或其药学上可接受的形式的摩尔比为2:1至1:8。在一些实施方案中，拉帕替尼或其药学上可接受的形式与恩西地平或其药学上可接受的形式的摩尔比为约1:1、1:2或1:4。在一些实施方案中，拉帕替尼或其药学上可接受的形式与恩西地平或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:1、1:2或1:4。
[0144]
在另一实施方案中，拉帕替尼和恩西地平的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，拉帕替尼和恩西地平同时施用。在另一实施方案中，拉帕替尼和恩西地平依序施用。
[0145]
在一实施方案中，拉帕替尼和/或恩西地平以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0146]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的德拉赞替尼和治疗有效量的硼替佐米。在一实施方案中，德拉赞替尼和硼替佐米以协同有效量提供。
[0147]
在一些实施方案中，德拉赞替尼或其药学上可接受的形式与硼替佐米或其药学上可接受的形式的摩尔比为1000:1至4000:1。在一些实施方案中，德拉赞替尼或其药学上可接受的形式与硼替佐米或其药学上可接受的形式的摩尔比为约1560:1、2000:1或3125:1。在一些实施方案中，德拉赞替尼或其药学上可接受的形式与硼替佐米或其药学上可接受的形式的摩尔比为1560:1、2000:1或3125:1。
[0148]
在另一实施方案中，德拉赞替尼和硼替佐米的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，德拉赞替尼和硼替佐米同时施用。在另一实施方案中，德拉赞替尼和硼替佐米依序施用。
[0149]
在一实施方案中，德拉赞替尼和/或硼替佐米以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0150]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的硼替佐米和治疗有效量的恩西地平。在一实施方案中，硼替佐米和恩西地平以协同有效量提供。
[0151]
在一些实施方案中，硼替佐米或其药学上可接受的形式与恩西地平或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:2000至1:30。在一些实施方案中，硼替佐米或其药学上可接受的形式与恩西地平或其药学上可接受的形式的摩尔比为约1:1000、1:500、1:250、1:125、2:125或4:125。在一些实施方案中，硼替佐米或其药学上可接受的形式与恩西地平或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:1000、1:500、1:250、1:125、2:125或4:125。
[0152]
在另一实施方案中，硼替佐米和恩西地平的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，硼替佐米和恩西地平同时施用。
在另一实施方案中，硼替佐米和恩西地平依序施用。
[0153]
在一实施方案中，硼替佐米和/或恩西地平以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0154]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的罗布替尼和治疗有效量的奥普佐米。在一实施方案中，罗布替尼和奥普佐米以协同有效量提供。
[0155]
在一些实施方案中，罗布替尼或其药学上可接受的形式与奥普佐米或其药学上可接受的形式的摩尔比为10,000:1至1000:1。在一些实施方案中，罗布替尼或其药学上可接受的形式与奥普佐米或其药学上可接受的形式的摩尔比为约3125:2。在一些实施方案中，罗布替尼或其药学上可接受的形式与奥普佐米或其药学上可接受的形式的摩尔比为3125:2。
[0156]
在另一实施方案中，罗布替尼和奥普佐米的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，罗布替尼和奥普佐米同时施用。在另一实施方案中，罗布替尼和奥普佐米依序施用。
[0157]
在一实施方案中，罗布替尼和/或奥普佐米以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0158]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的硼替佐米和治疗有效量的阿西贝利。在一实施方案中，硼替佐米和阿西贝利以协同有效量提供。
[0159]
在一些实施方案中，硼替佐米或其药学上可接受的形式与阿西贝利或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:3000至1:500。在一些实施方案中，硼替佐米或其药学上可接受的形式与阿西贝利或其药学上可接受的形式的摩尔比为约1:2000或1:1000。在一些实施方案中，硼替佐米或其药学上可接受的形式与阿西贝利或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:2000或1:1000。
[0160]
在另一实施方案中，硼替佐米和阿西贝利的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，硼替佐米和阿西贝利同时施用。在另一实施方案中，硼替佐米和阿西贝利依序施用。
[0161]
在一实施方案中，硼替佐米和/或阿西贝利以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0162]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的拉罗替尼和治疗有效量的马赛替尼。在一实施方案中，拉罗替尼和马赛替尼以协同有效量提供。
[0163]
在一些实施方案中，拉罗替尼或其药学上可接受的形式与马赛替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为20:1至12:1。在一些实施方案中，拉罗替尼或其药学上可接受的形式与马赛替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为约16:1。在一些实施方案中，拉罗替尼或其药学上可接受的形式与马赛替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为16:1。
[0164]
在另一实施方案中，拉罗替尼和马赛替尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，拉罗替尼和马赛替尼同时施用。在另一实施方案中，拉罗替尼和马赛替尼依序施用。
[0165]
在一实施方案中，拉罗替尼和/或马赛替尼以比单独施用时的量减低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0166]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的艾代拉里斯和治疗有效量的entospletinib。在一实施方案中，艾代拉里斯和entospletinib以协同有效量提供。
[0167]
在一些实施方案中，艾代拉里斯或其药学上可接受的形式与entospletinib或其药学上可接受的形式的摩尔比为3:1至1:2。在一些实施方案中，艾代拉里斯或其药学上可接受的形式与entospletinib或其药学上可接受的形式的摩尔比为约2:1或1:1。在一些实施方案中，艾代拉里斯或其药学上可接受的形式与entospletinib或其药学上可接受的形式的摩尔比为2:1或1:1。
[0168]
在另一实施方案中，艾代拉里斯和entospletinib的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，艾代拉里斯和entospletinib同时施用。在另一实施方案中，艾代拉里斯和entospletinib依序施用。
[0169]
在一实施方案中，艾代拉里斯和/或entospletinib以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0170]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的拉帕替尼和治疗有效量的硼替佐米。在一实施方案中，拉帕替尼和硼替佐米以协同有效量提供。
[0171]
在一些实施方案中，拉帕替尼或其药学上可接受的形式与硼替佐米或其药学上可接受的形式的摩尔比为300:1至200:1。在一些实施方案中，拉帕替尼或其药学上可接受的形式与硼替佐米或其药学上可接受的形式的摩尔比为约250:1。在一些实施方案中，拉帕替尼或其药学上可接受的形式与硼替佐米或其药学上可接受的形式的摩尔比为249.6:1。
[0172]
在另一实施方案中，拉帕替尼和硼替佐米的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，拉帕替尼和硼替佐米同时施用。在另一实施方案中，拉帕替尼和硼替佐米依序施用。
[0173]
在一实施方案中，拉帕替尼和/或硼替佐米以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0174]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的erismodegib和治疗有效量的马赛替尼。在一实施方案中，erismodegib和马赛替尼以协同有效量提供。
[0175]
在一些实施方案中，erismodegib或其药学上可接受的形式与马赛替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:1至10:1。在一些实施方案中，erismodegib或其药学上可接受的形式与马赛替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为约2:1、4:1或8:1。在一些实施方案中，erismodegib或其药学上可接受的形式与马赛替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为2:1、4:1或8:1。
[0176]
在另一实施方案中，erismodegib和马赛替尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，erismodegib和马赛替尼同时施用。在另一实施方案中，erismodegib和马赛替尼依序施用。
[0177]
在一实施方案中，erismodegib和/或马赛替尼以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍的量施用。在一些实施方案中，本公开提供了药物合物，其包括治疗有效量的阿卡替尼和治疗有效量的福他替尼。在一实施方案中，阿卡替尼和福他替尼以协同有效量提供。
[0178]
在一些实施方案中，阿卡替尼或其药学上可接受的形式与福他替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:2至6:1。在一些实施方案中，阿卡替尼或其药学上可接受的形式与福他替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为约1:1、2:1或4:1。在一些实施方案中，阿卡替尼或其药学上可接受的形式与福他替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:1、2:1或4:1。
[0179]
在另一实施方案中，阿卡替尼和福他替尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，阿卡替尼和福他替尼同时施用。在另一实施方案中，阿卡替尼和福他替尼依序施用。
[0180]
在一实施方案中，阿卡替尼和/或福他替尼以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0181]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的杜韦利西布和治疗有效量的福他替尼。在一实施方案中，杜韦利西布和福他替尼以协同有效量提供。
[0182]
在一些实施方案中，杜韦利西布或其药学上可接受的形式与福他替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:1至10:1。在一些实施方案中，杜韦利西布或其药学上可接受的形式与福他替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为约2:1、4:1或8:1。在一些实施方案中，杜韦利西布或其药学上可接受的形式与福他替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为2:1、4:1或8:1。
[0183]
在另一实施方案中，杜韦利西布和福他替尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，杜韦利西布和福他替尼同时施用。在另一实施方案中，杜韦利西布和福他替尼依序施用。
[0184]
在一实施方案中，杜韦利西布和/或福他替尼以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0185]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的达拉菲尼和治疗有效量的德拉赞替尼。在一实施方案中，达拉菲尼和德拉赞替尼以协同有效量提供。
[0186]
在一些实施方案中，达拉菲尼或其药学上可接受的形式与德拉赞替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为3:1至18:1。在一些实施方案中，达拉菲尼或其药学上可接受的形式与德拉赞替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为约4:1、8:1或16:1。在一些实施方案中，达拉菲尼或其药学上可接受的形式与德拉赞替尼或其药学上可接受的形式的摩尔比为4:1、8:1或16:1。
[0187]
在另一实施方案中，达拉菲尼和德拉赞替尼的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，达拉菲尼和德拉赞替尼同时施用。在另一实施方案中，达拉菲尼和德拉赞替尼依序施用。
[0188]
在一实施方案中，达拉菲尼和/或德拉赞替尼以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍施用。
[0189]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的地法替尼和治疗有效量的entospletinib。在一实施方案中，地法替尼和entospletinib以协同有效量提供。
[0190]
在一些实施方案中，地法替尼或其药学上可接受的形式与entospletinib或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:6至1:10。在一些实施方案中，地法替尼或其药学上可接受的形式与entospletinib或其药学上可接受的形式的摩尔比为约1:8。在一些实施方案中，地法替尼或其药学上可接受的形式与entospletinib或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:8。
[0191]
在另一实施方案中，地法替尼和entospletinib的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，地法替尼和entospletinib同时施用。在另一实施方案中，地法替尼和entospletinib依序施用。
[0192]
在一实施方案中，地法替尼和/或entospletinib以比单独施用时的量降低以下倍数的量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍。
[0193]
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包括治疗有效量的拉帕替尼和治疗有效量的恩西地平。在一实施方案中，拉帕替尼和恩西地平以协同有效量提供。
[0194]
在一些实施方案中，拉帕替尼或其药学上可接受的形式与恩西地平或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:6至1:10。在一些实施方案中，拉帕替尼或其药学上可接受的形式与恩西地平或其药学上可接受的形式的摩尔比为约1:8。在一些实施方案中，拉帕替尼或其药学上可接受的形式与恩西地平或其药学上可接受的形式的摩尔比为1:8。
[0195]
在另一实施方案中，拉帕替尼和恩西地平的组合在杀伤恶性细胞方面比其在杀伤非恶性细胞方面有效性高出至少5倍。在另一实施方案中，拉帕替尼和恩西地平同时施用。在另一实施方案中，拉帕替尼和恩西地平依序施用。
[0196]
在一实施方案中，拉帕替尼和/或恩西地平以比单独施用时的量降低以下倍数量施用：约1.5倍至约50倍、约1.5倍至约25倍、约1.5倍至约20倍、约1.5倍至约15倍、约1.5倍至约10倍、约2倍至约10倍、约2倍至约8倍、约4倍至约6倍、或约5倍至约6倍的。
实施例
[0197]
实施例1
[0198]
接收并重构21种化合物以产生10mm储备溶液。已知这些化合物具有图1所示的生物学效应。在2d培养测定中对化合物进行了独立测试，以确定细胞存活率。然后在2d培养物上的6
×
6矩阵上测试化合物的组合以确定协同剂量。然后在3d培养物中确定协同组合的功能验证。(参见图2)。
[0199]
为了确定化合物在细胞生长中的半数最大抑制浓度(ic
50
)，将hmt 3522t4-2人乳腺癌细胞系接种在96多孔板上，在2d培养物中的h14培养基中密度为5
×
103个细胞/孔。以非恶性s1细胞作为正常对应细胞系来比较细胞存活率，并将细胞以1
×
104个细胞/孔的密
度接种在补充有表皮生长因子(egf)的h14培养基中。将s1和t4-2细胞在药物处理前培养18-20小时，并将每种药物通过从储备液系列稀释制备八个浓度范围(0、0.0001、0.001、0.01、0.1、1、10和100μm)。将用药物处理的细胞培养48小时，然后进行mts比色测定以获取细胞存活率。在490nm处测量的mts有色产物的数量与培养物中活细胞的数量成正比。利用非线性回归4参数拟合单药剂量反应曲线，并使用sigmaplot软件确定ic
50
值(图3-图5)。添加到系列稀释液(最高1％)中的dmso(溶剂)显示出最小的毒性(图6)。
[0200]
为了评估组合药物的剂量反应，设计了6
×
6剂量矩阵中的相对存活率，且剂量范围选择为单药ic
50
值之间的范围(图5)。在2d培养物上测试了化合物组合的协同剂量；组合包括巴非替尼和entospletinib(图11a)、拉帕替尼和恩西地平(图11b)、德拉赞替尼和硼替佐米(图11c)、硼替佐米和恩西地平(图11d)、罗布替尼和奥普佐米(图11e)、硼替佐米和阿西贝利(图11f)、拉罗替尼硫酸盐和马赛替尼(图11g)、艾代拉里斯和entospletinib(图11h)、拉帕替尼和硼替佐米(图11i)、erismodegib和马赛替尼(图11j)、阿卡替尼和福他替尼(图11k)、达拉菲尼和瑞博西尼(图11l)、杜韦利西布和福他替尼(图11m)、达拉菲尼和德拉赞替尼(图11n)、伊沙佐米和尼拉帕尼(图11o)、地法替尼和entospletinib(图11p)、拉帕替尼和恩西地平(图11q)、地法替尼和艾代拉里斯(图11r)。
[0201]
对于3d翻译测定(图7)，选择从6
×
6剂量矩阵获得的组合药物的剂量反应中表现出协同抑制行为的浓度。用确定的浓度评估非恶性s1和恶性t4-2细胞的生长抑制或细胞死亡。将细胞以每孔2
×
104个(s1)或1
×
104个(t4-2)细胞的密度接种在matrigel层顶部，并使其形成多细胞肿瘤集落4-5天。然后将细胞用单一药物或药物组合作为设计为评估协同相互作用的pci进行处理。每隔一天补充一次含有测试药物的新鲜培养基。在测定结束时，我们使用相位成像分析形态和存活率/细胞毒性，并使用存活率/细胞毒性(calcein am/ethd-1)试剂盒进行活/死荧光检测(图8)。非恶性s1和恶性t4-2细胞的3d翻译测定重复3次。图8的结果总结在图9所示的柱状图中。
[0202]
最终数据显示，与单独使用任一化合物相比，瑞博西尼和达拉菲尼以及艾代拉里斯和地法替尼具有显著的协同相互作用。瑞博西尼与达拉菲尼处理在恶性细胞的组合处理中显示出最有效的凋亡表型(图8g)，而非恶性细胞不受影响。另外，艾代拉里斯和地法替尼的组合处理在恶性细胞中显示出显著的细胞毒性。然而，约10％-15％的非恶性细胞被这种组合杀死(图8e)，这可能是由于对正常乳腺发育和存活很重要的fak和pi3k的抑制。剂量调整可降低对正常细胞的细胞毒性。奥普佐米促进非恶性s1细胞中的细胞增殖(图8b)。奥普佐米与罗布替尼的组合处理导致非恶性s1细胞中的细胞死亡(图8b)。奥普佐米单独或与罗布替尼组合处理可能导致体内不良副作用。尼拉帕尼和伊沙佐米在恶性细胞中也显示出显著的细胞毒性。这些结果总结在图10中。
[0203]
尽管已经结合其详细描述描述了本发明，但前述描述旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。