一种5,5-二甲基异噁唑烷-3-硫酮的制备方法与流程

1.本技术的实施例涉及一种5,5-二甲基异噁唑烷-3-硫酮的制备方法，属于 医药或农药制备领域。


背景技术：

2.5,5-二甲基异噁唑烷-3-硫酮，是制备农化成分和药物成分的重要中间体， 目前，该化合物的合成工艺报道的不多，仅公开了以下工艺路线：
[0003][0004]
上述工艺路线以5,5-二甲基异恶唑烷-3-酮与有剧毒的五硫化二磷反应， 得到目标产物，该方法产生大量的磷、硫渣，三废多，难处理，反应恶心难 闻，不适于大规模生产。


技术实现要素：

[0005]
本技术实施例提供了一种5,5-二甲基异噁唑烷-3-硫酮的制备方法，该方 法简洁、高效，无需引入催化剂，反应条件温和、反应速度快、反应过程粗 放，对设备要求低，产物纯度高、收率高、产物易分离，具有很好的工业化 应用前景。
[0006]
本技术至少一个实施例提供了一种5,5-二甲基异噁唑烷-3-硫酮的制备 方法，所述方法包括：在溶剂存在下，将式(i)所示的化合物与硫脲和碱 接触以发生反应，
[0007][0008]
其中，式(i)中，x为氯、溴、甲基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三 氟甲磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基中的至少一种。
[0009]
根据一种优选的实施方式，式(i)所示的化合物、硫脲和碱的摩尔比 为1：(1-1.5)：(2-3)，进一步优选地，式(i)所示的化合物、硫脲和 碱的摩尔比为1：(1-1.2)：(2-2.5)。
[0010]
根据一种优选的实施方式，反应的条件包括：温度为60-100℃，进一步 优选为60-80℃。
[0011]
根据一种优选的实施方式，所述溶剂为乙醇、正丁醇、甲醇、异丙醇、 叔丁醇和乙腈中的至少一种。
[0012]
根据一种优选的实施方式，式(i)所示的化合物与所述溶剂的质量比 为1：(1.5-10)，进一步优选为1：(2-8)。
[0013]
根据一种优选的实施方式，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中 的至少一种。
[0014]
根据一种优选的实施方式，所述反应中无催化剂存在。
[0015]
本技术实施例提供的5,5-二甲基异噁唑烷-3-硫酮的制备方法，该方法简 洁、高
效，无需引入催化剂，反应条件温和、反应速度快、反应过程粗放， 对设备要求低，产物纯度高、收率高、产物易分离，具有很好的工业化应用 前景。具体地，具有如下优点：
[0016]
(1)整个合成过程简洁、高效，反应条件温和，不需要特殊催化剂， 不需要过高的压力，对设备要求低，降低了反应的设备成本。
[0017]
(2)反应速度快，反应选择性高，产品纯度高。
[0018]
(3)合成过程和后处理过程简单粗放，反应得到的产物和废盐容易分 离，方便处理，反应的有机溶剂可以回用，适合工业化大生产。
[0019]
(4)代替了使用五氧化二磷的方法，反应条件温和，经济和环保价值 高。
具体实施方式
[0020]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发 明实施例，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描 述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的 本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的 所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0021]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这 些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各 个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点 值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视 为在本文中具体公开。
[0022]
本技术的至少一种实施例提供了一种5,5-二甲基异噁唑烷-3-硫酮的制 备方法，所述方法包括：在溶剂存在下，将式(i)所示的化合物与硫脲和 碱接触以发生反应，
[0023][0024]
其中，式(i)中，x为氯、溴、甲基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三 氟甲磺酰氧基和对硝基苯磺酰氧基中的至少一种。
[0025]
其中，本技术的反应式如下所示：
[0026][0027]
其中，本技术中，一种优选的实施方式中，5,5-二甲基异噁唑烷-3-硫酮 由式(i)所示的化合物、硫脲、碱通过一锅法反应得到。
[0028]
本技术中，上述式(i)中，x为离去基团，例如氯、溴、甲基磺酰氧 基(oms/mso)、对甲苯磺酰氧基(ots/tso)、三氟甲磺酰氧基(otf/tfo) 和对硝基苯磺酰氧基(ons)中的至少一种，其中，甲基磺酰氧基、对甲苯 磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基的具体结构式如下：
[0029][0030]
本技术中，式(i)所示化合物均可通过现有方法制备得到，例如，x 为氯、溴时，可参照cn101389625a中实施例14所述的方法制备，x为甲 基磺酰氧基(oms)、对甲苯磺酰氧基(ots)、三氟甲磺酰氧基(otf) 和对硝基苯磺酰氧基(ons)时，可按照以下反应式制备得到：
[0031][0032]
此方法为本领域技术人员所公知，具体细节再此不再赘述，上述式(i) 所示化合物也均可通过商购获得。
[0033]
本技术中，为了减少杂质的生成量以及使碱更好的溶解，优选情况下， 式(i)所示的化合物、硫脲和碱的摩尔比为1：(1-1.5)：(2-3)，进一 步优选地，式(i)所示的化合物、硫脲和碱的摩尔比为1：(1-1.2)：(2-2.5)。
[0034]
其中，对于式(i)所示的化合物、硫脲、溶剂和碱的加入顺序没有特 定的要求，只要将前述各物质进行混合即可，例如，可以先加入溶剂，再依 次加入硫脲、式(i)所示的化合物和碱。
[0035]
本技术中，为了兼顾反应原料的稳定性以及反应产物的高收率，优选情 况下，反应的条件包括：温度为60-100℃，进一步优选为60-80℃。为了使 反应更好的进行，优选在搅拌下进行反应。
[0036]
本技术中，反应条件温和、简单、高效，无须引入催化剂，反应原料在 反应溶剂以及合适的反应温度下即可发生反应。本技术所用的反应溶剂是为 原料的反应提供合适的反应环境，反应溶剂选择有机的、不与原料与产物反 应、能够很好的提供均相反应环境的溶剂即可，例如在有机反应中经常作为 溶剂使用的醇类溶剂、腈类溶剂等，包括但不限于乙醇、乙腈、甲醇、异丙 醇、正丁醇和叔丁醇等。反应溶剂能保证反应良好的进行即可，其使用量可 以根据反应容器和溶剂的利用率、反应效率、反应进行的困难度等情况进行 选择。优选情况下，式(i)所示的化合物与所述溶剂的质量比为1：(1.5-10)， 进一步优选为1：(2-8)。
[0037]
本技术中，为了提高反应原料碱的溶解度以及加快反应速度，优选情况 下，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的至少一种。
[0038]
本技术中，可以通过hplc法来检测反应的进度，当检测到没有式(i) 所示的化合物时反应结束。将反应后的反应液，减压浓缩蒸除溶剂，冷却至 室温，除去无机盐，回收溶剂，得到5,5-二甲基异噁唑烷-3-硫酮。该后处理 过程简洁、粗放，产品和废盐容易分离。
[0039]
实施例
[0040]
如无特别说明，本技术中所用的材料均为本领域常用的各种相应材料， 均可商购获得。
[0041]
各实施例和对比例中，收率的计算公式为：收率＝产物实际质量*纯度/ 产物理论质量。
[0042]
制备例1
[0043]
本制备例为5,5-二甲基-4,5-二氢-异噁唑-3基-甲磺酸酯的合成，即式(i) 化合物(x为oms)的合成。
[0044]
在反应四口瓶中加入二氯甲烷120g、5,5-二甲基-异噁唑烷-3酮11.5g和 三乙胺10.1g，搅拌冰水浴降温至0～5℃，滴加mscl 11.45g，滴毕，100ml 去离子水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物18.5g，纯度为94.5％。
[0045]
制备例2
[0046]
本制备例为5,5-二甲基-4,5-二氢-异噁唑-3基-三氟甲基磺酸酯的合成， 即式(i)化合物(x为otf)的合成。
[0047]
在反应四口瓶中加入二氯甲烷120g、5,5-二甲基-异噁唑烷-3酮11.5g和 三乙胺10.1g，搅拌冰水浴降温至0～5℃，滴加三氟甲磺酸酐28.2g，滴毕，100ml去离子水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物22.7g，纯度 为93.7％。
[0048]
制备例3
[0049]
本制备例为5,5-二甲基-4,5-二氢-异噁唑-3基-对甲基苯磺酸酯的合成， 即式(i)化合物(x为ots)的合成。
[0050]
在反应四口瓶中加入二氯甲烷g、5,5-二甲基-异噁唑烷-3酮11.5g和三 乙胺10.1g，搅拌冰水浴降温至0～5℃，滴加对甲苯磺酰氯19.1g，滴毕，100ml 去离子水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物24.7g，纯度为94.1％。
[0051]
制备例4
[0052]
本制备例为5,5-二甲基-4,5-二氢-异噁唑-3基-对硝基苯磺酸酯的合成， 即式(i)化合物(x为ons)的合成。
[0053]
在反应四口瓶中加入二氯甲烷g、5,5-二甲基-异噁唑烷-3酮11.5g和三 乙胺10.1g，搅拌冰水浴降温至0～5℃，滴加对硝基苯磺酰氯22.2g，滴毕， 100ml去离子水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物25.7g，纯度 为93.5％
[0054]
制备例5
[0055]
参照cn101389625a中实施例14所述的方法制备式(i)化合物(x为 氯)。
[0056]
制备例6
[0057]
参照cn101389625a中实施例14所述的方法制备式(i)化合物(x为 溴)。
[0058]
实施例1
[0059]
向反应四口瓶中加入甲醇50g、硫脲7.6g搅拌升温至66～68℃，加入式(i)所示化合物(x为氯)13.3g继续反应2hr，加入氢氧化钠8g，68℃反 应2hr，hplc(hplc测定仪器购自安捷伦公司，型号1260infinity ii，下 同)检测式(i)所示化合物完全转化，减压浓缩蒸除甲醇，冷却至室温， 加入40g水和36％浓盐酸20.27g，调节ph＝7，用20g二氯甲烷萃取两次， 合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体，经测定：
[0060]
核磁(bruker公司，400m hz，下同)数据如下：
[0061]1h nmr(cdcl3，δ):1.42(6h,s),2.54(2h,s)
[0062]
质谱(质谱测定仪器购自日本岛津公司，型号为lcms-8040，下同) 数据如下：esi:
131
[0063]
hplc检测纯度为98.8％，收率为94.2％。
[0064]
实施例2
[0065]
向反应四口瓶中加入正丁醇26.6g、硫脲8.4g搅拌升温至60～64℃，加 入式(i)所示化合物(x为氯)13.3g继续反应2hr，加入氢氧化钾12.2g， 60℃反应2.5hr，hplc检测式(i)所示化合物完全转化，减压浓缩蒸除正 丁醇，冷却至室温，加入40g水和36％浓盐酸20.27g，调节ph＝7，用20g 二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体， 经测定：
[0066]
核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc检测纯度为99.1％，收率为 93.8％。
[0067]
实施例3
[0068]
向反应四口瓶中加入乙腈106.4g、硫脲9.12g搅拌升温至78～80℃，加 入式(i)所示化合物(x为氯)13.3g继续反应2hr，加入氢氧化锂5.98g， 80℃反应2hr，hplc检测式(i)所示化合物完全转化，减压浓缩蒸除乙腈， 冷却至室温，加入40g水和36％浓盐酸24.3g，调节ph＝7，用20g二氯甲烷 萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体，经测定：
[0069]
核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc检测纯度为98.9％，收率为93.1％。
[0070]
实施例4
[0071]
按照实施例1的方法，不同的是，将式(i)所示的化合物、硫脲和碱 的摩尔比设置为1：1：3。
[0072]
对得到的白色固体进行检测，核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc 检测纯度为98.6％，收率为91.1％。
[0073]
实施例5
[0074]
按照实施例1的方法，不同的是，将式(i)所示的化合物、硫脲和碱 的摩尔比设置为1：1：1.5。
[0075]
对得到的白色固体进行检测，核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc 检测纯度为82.2％，收率为67.7％。
[0076]
实施例6
[0077]
按照实施例1的方法，不同的是，将反应温度控制为50℃。
[0078]
对得到的白色固体进行检测，核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc 检测纯度为98.5％，收率为88％。
[0079]
实施例7
[0080]
按照实施例1的方法，不同的是，将反应温度控制为23～25℃。
[0081]
对得到的白色固体进行检测，核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc 检测纯度为97.5％，收率为78.1％。
[0082]
实施例8
[0083]
按照实施例1的方法，不同的是，将式(i)所示的化合物与所述溶剂 的质量比设置为1：1.5。
[0084]
对得到的白色固体进行检测，核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc 检测纯度为98.3％，收率为87.8％。
[0085]
实施例9
[0086]
按照实施例1的方法，不同的是，将式(i)所示的化合物与所述溶剂 的质量比设置为1：10。
[0087]
对得到的白色固体进行检测，核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc 检测纯度为98.7％，收率为94.1％。
[0088]
实施例10
[0089]
按照实施例1的方法，不同的是，等摩尔量的式(i)所示的化合物中， x为氯替换为：x为溴，有机溶剂替换为异丙醇，且式(i)所示的化合物与 所述溶剂的质量比不变。
[0090]
对得到的白色固体进行检测，核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc 检测纯度为98.6％，收率为93.0％。
[0091]
实施例11
[0092]
按照实施例1的方法，不同的是，等摩尔量的式(i)所示的化合物中， x为氯替换为：x为otf，有机溶剂替换为乙醇，且式(i)所示的化合物与 所述溶剂的质量比不变。
[0093]
对得到的白色固体进行检测，核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc 检测纯度为98.2％，收率为93.1％。
[0094]
实施例12
[0095]
按照实施例1的方法，不同的是，等摩尔量的式(i)所示的化合物中， x为氯替换为：x为oms，有机溶剂替换为叔丁醇，且式(i)所示的化合 物与所述溶剂的质量比不变。
[0096]
对得到的白色固体进行检测，核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc 检测纯度为98.3％，收率为91.5％。
[0097]
实施例13
[0098]
按照实施例1的方法，不同的是，等摩尔量的式(i)所示的化合物中， x为氯替换为：x为ots。
[0099]
对得到的白色固体进行检测，核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc 检测纯度为98.2％，收率为90.7％。
[0100]
实施例14
[0101]
按照实施例1的方法，不同的是，等摩尔量的式(i)所示的化合物中， x为氯替换为：x为ons。
[0102]
对得到的白色固体进行检测，核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc 检测纯度为98.5％，收率为91.5％。
[0103]
实施例15
[0104]
按照实施例1的方法，不同的是，碱替换为等摩尔量的碳酸氢钠。
[0105]
对得到的白色固体进行检测，核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc 检测纯度为98.1％，收率为78.6％。
[0106]
实施例16
[0107]
按照实施例1的方法，不同的是，碱替换为实施例1的0.5倍摩尔量的 碳酸钠。
[0108]
对得到的白色固体进行检测，核磁数据和质谱数据同实施例1，hplc 检测纯度为98.2％，收率为72.7％。
[0109]
由本技术各实施例的结果可知，本技术的方法，简洁、高效，无需引入 催化剂，反
应条件温和、反应速度快、反应过程粗放，对设备要求低，产物 纯度高、收率高、产物易分离，具有很好的工业化应用前景。
[0110]
且本领域技术人员应知，在收率高达75％及以上时，在此基础上将收率 提高至90％，是很有难度的，进一步地，将收率再提高至93％-95％是更明 显的提高和进步。
[0111]
将本技术实施例1与实施例4-实施例5的结果比较可知，式(i)所示 的化合物、硫脲和碱的摩尔比为1：(1-1.2)：(2-2.5)时，能提高反应产 物的收率和纯度。
[0112]
将本技术实施例1与实施例6-实施例7的结果比较可知，反应温度控制 为60-80℃时，能提高反应产物的收率和纯度。
[0113]
将本技术实施例1与实施例8-实施例9的结果比较可知，式(i)所示 的化合物与所述溶剂的质量比为1：(2-8)时，能够进一步提高反应产物的 收率和纯度以及溶剂的利用率。
[0114]
将本技术实施例1与实施例15-实施例16的结果比较可知，碱为氢氧化 钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的至少一种时，能够进一步提高反应产物的收率 和纯度。
[0115]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实 施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方 案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0116]
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特 征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必 要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
[0117]
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其 不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所发明的内容。