一种α-碘-α-三氟甲基芳基乙酮的合成方法与流程

一种
α-碘-α-三氟甲基芳基乙酮的合成方法
技术领域
1.本发明具体涉及一种α-碘-α-三氟甲基芳基乙酮的合成方法，属于有机化学领域。


背景技术：

2.自20世纪50年代人们发现将氟原子引入药物分子的特定位点可改善其生物活性后，一大批含氟药物开始如雨后春笋般涌现。从1970年仅占医药市场的2％，至现如今达到约20％。2019年美国食品药品监督管理局(fda)共批准上市35种化学药，其中14种包含氟原子，7种含有三氟甲基。在过去的几十年里，人们探索出了大量将cf3基团引入有机分子的新策略。最近，由于碘化物在亲核取代和交叉偶联反应中具有非常重要的作用，在涉及不饱和键的双官能化中，卤代、三氟甲基化，尤其是烯烃和炔烃的碘和三氟甲基双官能团化反应，在过去几年中引起了人们极大地关注。


技术实现要素：

3.本发明开发了一种芳基乙烯的碘代、三氟甲基化和羰基化的新方法，即一种α-碘-α-三氟甲基芳基乙酮化合物的合成方法。本发明通过芳基乙烯与三氟甲基亚磺酸钠在银盐催化下反应，一步进行芳基乙烯的三官能团化，合成α-碘-α-三氟甲基芳基乙酮化合物，便捷、快速、高效地实现芳基乙烯的碘代、三氟甲基化和羰基化。
4.本发明的目的是提供一种α-碘-α-三氟甲基芳基乙酮化合物的合成方法，所述方法是在有机溶剂中，式(1)所示的芳基乙烯化合物和式(2)所示的三氟甲基亚磺酸钠作为反应物，在银盐、碘源的作用下进行官能团化反应，合成得到式(3)所示α-碘-α-三氟甲基芳基乙酮化合物；
[0005][0006]
其中，r选自h、c
1-c8烷基、c
1-c8卤代烷基、芳基、卤素(f、cl、br)、氰基、硝基、c
1-c8烷氧基、酰基和酰胺基；
[0007]
碘源为五氧化二碘，碘酸钾、高碘酸钾中任意一种或多种。
[0008]
在本发明的一种实施方式中，酰基为-c(o)r’，r’选自c1-c8烷基。
[0009]
在本发明的一种实施方式中，酰胺基为-c(o)-nrarb，ra、rb分别独立选自c1-c8烷基，或者-nrarb为n＝1或2。
[0010]
在本发明的一种实施方式中，芳基包括取代或者未取代的苯环、萘环；取代可以是一至三取代；取代的基团选自卤素、c
1-c8烷基、c
1-c8烷氧基。
[0011]
在本发明的一种实施方式中，所述的有机溶剂包括乙腈(ch3cn)、n,n-二甲基甲酰
胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、二甲基亚砜(dmso)中的任意一种或者多种。优选dmso。
[0012]
在本发明的一种实施方式中，所述银盐为硝酸银、碳酸银、氟化银、硫酸银中任意一种或多种。优选氟化银、硫酸银。
[0013]
在本发明的一种实施方式中，芳基烯烃化合物与银盐中银的摩尔比为1:(1.0-4.0)。
[0014]
在本发明的一种实施方式中，所述反应的温度为25℃-120℃。优选60-100℃；进一步优选70-80℃。
[0015]
在本发明的一种实施方式中，反应的时间为8-24h。具体可选12h。
[0016]
在本发明的一种实施方式中，芳基烯烃化合物与三氟甲基亚磺酸钠的摩尔投料比为1：(0.8-3)；优选1：(1.5-3)具体可选1:2。
[0017]
在本发明的一种实施方式中，银盐相对于芳基乙烯化合物的用量为1.0-2.0equiv(摩尔当量)。
[0018]
在本发明的一种实施方式中，芳基烯烃化合物与碘源的摩尔比为1:(1.0-3.0)。具体可选1:2。
[0019]
在本发明的一种实施方式中，芳基烯烃化合物的反应浓度为0.05-5mmol/ml。具体优选0.1mmol/ml。
[0020]
在本发明的一种实施方式中，官能团化反应是在惰性氛围下进行的。比如：氮气(n2)氛围。
[0021]
在本发明的一种实施方式中，芳基烯烃化合物、cf3so2na、银、碘源的摩尔比具体可选1:2:2:2。
[0022]
在本发明的一种实施方式中，一种新型绿色经济的合成方法的步骤如下：
[0023]
以芳基乙烯与cf3so2na为原料，加入银盐和碘源，在25℃-120℃下搅拌反应一段时间后得到α-碘-α-三氟甲基芳基乙酮化合物的粗产品，然后通过过滤、洗涤、减压蒸馏和柱层析分离得到纯的α-碘-α-三氟甲基芳基乙酮化合物。
[0024]
在本发明的一种实施方式中，分离的方法是采用快速柱层析分离法，得到终产物α-碘-α-三氟甲基芳基乙酮化合物。
[0025]
在本发明的一种实施方式中，所述方法优选如下步骤进行：将芳基乙烯、cf3so2na、银、碘源按照摩尔比为1:2:2:2加入到含有二甲基亚砜溶剂的反应容器中，在25℃-120℃下搅拌8-24小时，分离提纯，即得目标产物。
[0026]
在本发明的一种实施方式中，本发明的反应机理如下：cf3so2na被五氧化二碘氧化生成三氟甲基自由基，五氧化二碘被还原为i2，三氟甲基自由基进攻芳基乙烯，形成三氟甲基化的苄基自由基，再与五氧化二碘中的氧源作用，形成α-三氟甲基芳基乙酮，α-三氟甲基芳基乙酮的α氢被i2取代，生成α-碘-α-三氟甲基芳基乙酮。
[0027]
有益效果：
[0028]
本发明方法在氮气(n2)氛围中，以芳基乙烯化合物为底物，cf3so2na为三氟甲基化试剂，在银盐和氧化剂作用下，可一步实现芳基乙烯的碘代、三氟甲基化和羰基化，得到目标化合物。
[0029]
本发明方法分别以廉价易得的cf3so2na为三氟甲基源，五氧化二碘为氧化剂和碘源，底物适用性广，原料简单易得，经济成本低；此外，本发明方法实现目标产物的合成仅需
要反应8-24小时就可以较好的收率获得目标产物，更加快速高效。
[0030]
本发明合成方法将简单易得的芳基乙烯在较简单的条件下转化为α-碘-α-三氟甲基芳基乙酮化合物，一步实现芳基乙烯的碘代、三氟甲基化和羰基化，目标化合物在医药、农药和石油化工等领域均具有广泛应用。
附图说明
[0031]
图1为本发明方法的合成路线图。
具体实施方式
[0032]
以下为本发明的具体实施方式。
[0033]
本发明实施例的合成路线图，如图1所示：
[0034]
以芳基乙烯与cf3so2na为原料，以五氧化二碘为氧化剂和碘源，以硫酸银为银盐，加入到含有二甲基亚砜的反应瓶中，之后将该反应瓶放入25℃-100℃油浴锅中充分反应8-24小时。其反应表达式为图1。
[0035]
实施例1：α-碘-α-三氟甲基对叔丁基苯乙酮的合成
[0036]
在氮气保护下，分别将对叔丁基苯乙烯(160mg，1mmol)、cf3so2na(320mg，2.0mmol)、五氧化二碘(666mg，2mmol)、硫酸银(310mg，1.0mmol)和二甲基亚砜(10ml)加至装有搅拌子的25ml反应管中，在80℃下充分反应12小时。反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并分别用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物255mg，收率为69％(产率77％)。
[0037]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝8.5hz,2h),7.44(d,j＝8.5hz,2h),5.62(q,j＝6.9hz,1h),1.27(s,9h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-64.45(s).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ186.68(s),157.71(s),129.37(d,j＝1.7hz),127.81(s),125.07(s),122.56(q,j＝277.6hz),34.31(s),29.94(s),14.75(q,j＝30.1hz).
[0038]
实施例2：α-碘-α-三氟甲基对苯基苯乙酮的合成
[0039]
在氮气保护下，分别将对苯基苯乙烯(180mg，1mmol)、cf3so2na(320mg，2.0mmol)、五氧化二碘(666mg，2mmol)、硫酸银(310mg，1.0mmol)和二甲基亚砜(10ml)加至装有搅拌子的25ml反应管中，在80℃下充分反应12小时。反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并分别用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物273mg，收率为70％。
[0040]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝8.5hz,2h),7.62(d,j＝8.5hz,2h),7.57
–
7.49(m,2h),7.39(t,j＝7.3hz,2h),7.33(t,j＝7.2hz,1h),5.65(q,j＝6.9hz,1h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-64.35(s).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ187.73(s),147.33(s),139.30(s),131.67(d,j＝1.8hz),129.48(s),129.13(s),128.76(s),127.67(s),127.36(s),123.6(q,j＝278.8hz),15.95(q,j＝30.2hz).
[0041]
实施例3：α-碘-α-三氟甲基对甲氧基苯乙酮的合成
[0042]
在氮气保护下，分别将对甲氧基苯乙烯(134mg，1mmol)、cf3so2na(320mg，2.0mmol)、五氧化二碘(666mg，2mmol)、硫酸银(310mg，1.0mmol)和二甲基亚砜(10ml)加至装有搅拌子的25ml反应管中，在80℃下充分反应12小时。反应结束后，冷却至室温，用乙酸
乙酯稀释并分别用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物213mg，收率为62％。
[0043]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝8.9hz,2h),6.98(d,j＝8.9hz,2h),5.66(q,j＝6.9hz,1h),3.90(s,3h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-64.45(s).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ186.65(s),164.66(s),131.31(s),123.59(q,j＝277.6hz),123.59(q,j＝277.6hz),114.34(s),55.68(s),15.73(q,j＝30.0hz).
[0044]
实施例4不同银盐合成α-碘-α-三氟甲基对叔丁基苯乙酮
[0045]
参照实施例1，将银盐由硫酸银分别替换为硝酸银、碳酸银、氟化银(等银摩尔量)，此外增加一组不加任何银盐的实验，其他条件不变，合成α-碘-α-三氟甲基对叔丁基苯乙酮。具体的产率a结果见表1。
[0046]
表1不同银盐对合成α-碘-α-三氟甲基对叔丁基苯乙酮的影响a[0047]
银盐产率(％)不添加0agno348ag2co330agf70ag2so477
[0048]
a.产率为氟谱产率。
[0049]
结果发现：不加银盐和采用硝酸银、碳酸银、氟化银替换实施例1中的硫酸银作为催化，获得的产物产率都比实施例1差，产率不超过50％。
[0050]
实施例5不同溶剂合成α-碘-α-三氟甲基对叔丁基苯乙酮
[0051]
参照实施例1，将溶剂由二甲基亚砜分别替换为乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、水、nmp，其他条件不变，合成α-碘-α-三氟甲基对叔丁基苯乙酮。
[0052]
具体的收率结果见表2。
[0053]
表2不同溶剂对合成α-碘-α-三氟甲基对叔丁基苯乙酮的影响a[0054]
溶剂产率(％)dmso77ch3cn14dmac20dmf31nmptraceh2o0
[0055]
a.产率为氟谱产率。
[0056]
结果发现：采用乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、nmp、水替换实施例1中的二甲基亚砜作为溶剂，获得的产物产率都比实施例1差，产率不超过31％。
[0057]
实施例6不同反应温度合成α-碘-α-三氟甲基对叔丁基苯乙酮
[0058]
参照实施例1，将反应温度由80℃分别替换为25℃、60℃、100℃，其他条件不变，合成α-碘-α-三氟甲基对叔丁基苯乙酮。
[0059]
具体的收率结果见表3。
[0060]
表3不同反应温度对合成α-碘-α-三氟甲基对叔丁基苯乙酮的影响a[0061][0062][0063]
a.产率为氟谱产率。
[0064]
结果发现：采用25℃、60℃、100℃替换实施例1中的80℃，获得的产物产率都比实施例1差，产率不超过56％。