一种钯催化酮羰基α位烷基化的方法与流程

一种钯催化酮羰基
α
位烷基化的方法
技术领域
1.本发明涉及钯催化酮羰基α位的烷基化的反应。具体为，以1-四氢萘酮，异戊烯醇为原料，在卡宾钯催化的条件下，实现酮羰基α位的烷基化。本发明有以下优点，异戊烯醇直接作为烷基化试剂，广泛的底物范围，很好的收率。


背景技术：

2.羰基是天然产物中常见的官能团，也广泛存在于在前200种处方药物中。在过去的这些年中，已经报道了许多非常成功的pd催化的tsuji烯丙基化反应合成α-烯丙基酮产物(式1)。此类反应的特征之一是利用带有易于离去基团(x，nr2，oco2r，or等)的底物先形成π-烯丙基钯配合物，再进一步跟底物酮反应合成目标产物。
3.通过文献检索发现(式1)，张万斌小组分别在2011年和2014年独立地报道了通过烯丙基氯化钯催化合成α-烯丙基酮产物的方法(x.zhao,d. liu,h.guo,y.liu,w.-b.zhang*,j.am.chem.soc,2011,133， 19354.；x.huo,m.quan,g.yang,x.zhao,d.liu*,y.liu,and w.-b. zhang*,org.lett.,2014,16,1570.)。上述方法的成功取决于π-烯丙基钯配合物的生成，属于tsuji烯丙基化反应的一种，相比之下，利用简单的烷基化试剂醇，实现羰基α位的烷基化同样十分重要。
[0004][0005]
式1.文献中报道合成手性α-氨基酸的反应


技术实现要素：

[0006]
本发明目的在于以酮和异戊烯醇为原料，在钯卡宾催化的条件下，快速实现酮α位的烷基化，具有很好的收率。
[0007]
本发明是通过以下技术方案实现的：
[0008]
一种钯催化酮羰基α位烷基化的方法
[0009]
以酮和异戊烯醇为原料，在钯卡宾催化的条件下，以很好的收率快速实现酮α位的烷基化。反应式如下所示：
[0010][0011]
具体操作步骤如下：
[0012]
在氩气或氮气气氛下，于反应器中加入烯丙基氯化钯，卡宾盐，甲醇钠/乙醇钠，无水甲苯溶剂，室温下搅拌反应1h，随后加入酮与异戊烯醇，反应生成目标产物3。点板监测反应体系，反应结束后，旋干溶剂，柱层析流动相：石油醚/乙醚(体积比)
[0013]
反应物酮上取代基r1可以是苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、5
-ꢀ
甲氧基苯基、3-甲基苯基、以及3-氟苯基中的一种、二种、三种或四种；反应物酮亚氨基酸酯取代基r2可以是甲基、乙基、苯基以及苄基中的一种、二种、三种或四种。
[0014]
所用金属铜盐为下述中的一种或二种以上：烯丙基氯化钯、氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、肉桂基氯化钯以及二(乙酰丙酮)钯。其中，钯盐与酮的摩尔比为0.001-1，优选范围为0.01-0.2。
[0015]
所用卡宾盐试剂为下述中的一种或二种以上：l1、l2、l3、l4、l5、 l6，(结构式如下式)卡宾盐试剂与与酮的摩尔比为0.001-1，优选范围为 0.01-0.2。
[0016][0017]
所用溶剂为，以甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、甲苯、环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的一种或二种以上为溶剂，溶剂优选甲苯、四氢呋喃、1,4
-ꢀ
二氧六环、二氯乙烷中的一种或两种，1-四氢萘酮于溶剂中优选浓度范围 0.01-1.5mol/l。
[0018]
异戊烯醇用量是摩尔量的0.5-10倍之间，优选2-5倍之间；反应温度为70℃条件；反应时间在0.5-36h之间，优选反应时间16-24h。
[0019]
本发明具有如下优点：
[0020]
本发明有以下优点，金属钯盐和卡宾盐在碱条件下原位制备卡宾钯；异戊烯醇直接作为烷基化试剂，广泛的底物范围，很好的收率。
附图说明
[0021]
图1为化合物3a的1h nmr和
13
c nmr图；
[0022]
图2为化合物3b的1h nmr和
13
c nmr图；
[0023]
图3为化合物3c的1h nmr和
13
c nmr图；
[0024]
图4为化合物3d的1h nmr和
13
c nmr图；
[0025]
图5为化合物3e的1h nmr和
13
c nmr图；
[0026]
图6为化合物3f的1h nmr和
13
c nmr图；
[0027]
图7为化合物3g的1h nmr，
13
c nmr和
19
f nmr图；
[0028]
图8为化合物3h的1h nmr和
13
c nmr图；
[0029]
图9为化合物3i的1h nmr和
13
c nmr图；
[0030]
图10为化合物3j的1h nmr和
13
c nmr图；
[0031]
图11为化合物3k的1h nmr和
13
c nmr图；
[0032]
图12为化合物3l的1h nmr和
13
c nmr图；
具体实施方式
[0033]
下面将以具体的实施例来对本发明加以说明，但本发明的保护范围不局限于这些实例。
[0034]
1.钯卡宾催化酮α位烷基化的反应
[0035]
在氮气气氛下，在2.0ml封管中，依次加入烯丙基氯化钯(相对于酮量的2.5mol％,1.8mg)，卡宾盐试剂l(相对于酮量的5mol％)，有机碱(相对于酮量的1.5equiv.)，溶剂1ml，室温下搅拌反应1h，随后加入1-四氢萘酮(0.20mmol,29.2mg)，苯胺(0.10mmol,9.3mg)、苯甲醇(0.30 mmol,32.4mg)和异戊烯醇(0.30mmol,25.8mg)，70℃反应16h，结束后加入均三甲基苯作为内标，gc-fid检测目标产物收率。
[0036][0037]
表1.催化剂、溶剂对反应的影响
[0038][0038][0039]
2.底物类型
[0040]
在2.0ml封管中，依次加入烯丙基氯化钯(2.5mol％,1.8mg)，卡宾盐(5mol％)，甲醇钠(1.5equiv.,16.2mg)，溶剂1ml，室温下搅拌反应 1h，随后加入1-四氢萘酮(0.20mmol,29.2mg)，苯胺(0.10mmol, 9.3mg)、苯甲醇(0.30mmol,32.4mg)和异戊烯醇(0.30mmol,25.8 mg)，70℃反应16h，结束后旋干，柱层析分离，流动相为石油醚/乙酸乙酯(体积比30：1)可得到目标产物3a。
[0041][0042]
[0043]
[0044][0045]
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–
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19
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