3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于生物农药领域，涉及3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.重要的农业害螨在农林业生产中发生危害十分严重，遍及世界上任何作物和地区，以其细长的口针刺破植物表皮细胞，吸食汁液，引起植物的正常生理机能受损，轻则叶片变色，落叶，落蕾和落果，造成产量和品质大幅下降，重则整株死亡。这些植食性害螨具有个体小，繁殖快，适应性强及易产生抗药性等特点，是公认的最难防治的有害生物类群之一。
3.东莨菪内酯(scopoletin)是一种重要的香豆素类化合物，又名东莨菪素、东莨菪亭、6-甲氧基-7-羟基香豆素、6-甲氧基-7-羟基-2h-1-苯并吡喃-2-酮，广泛存在于多种植物中，目前发现含有东莨菪内酯的植物超过11万种，其在菊科植物黄花蒿(artemisia annua linn.)和茵陈蒿(artemisia capillaries thunb.)，旋花科植物丁公藤(erycibe obtusifolia benth.)、伞形科植物白芷[angelica dahurica(fisch.ex hoffm.)benth.et hook.f.ex franch.et sav]等植物中含量较高。研究表明，东莨菪内酯具有多种生物活性，如抗癌、抗炎、保肝、解痉挛的作用，同时也有研究表明东莨菪内酯可以通过降血压、调节血脂抑制主动脉收缩从而抗心血管疾病，对老年痴呆症也具有很好的治疗作用，还具有抗血小板凝聚、抗hiv和抗氧化等活性。
[0004]
东莨菪内酯也被证实对螨具有驱避和触杀活性。tun
ó
n等在2006年发现南木蒿地上部分的乙醇提取物对篦子硬蜱具有显著的驱避活性，经鉴定其主要活性成分为东莨菪内酯；尚德斌等、张永强等发现黄花蒿的丙酮提取物对朱砂叶螨具有很好的触杀活性，经分离提取后发现，起主要杀螨作用的活性成分为东莨菪内酯；潘为高等、王伟等、李捷等分别发现瑞香狼毒提取物对柑橘全爪螨、朱砂叶螨、山楂叶螨具有很好的触杀活性，梁为等用活性追踪法，从瑞香狼毒中分离鉴定出主要杀螨活性成分也是东莨菪内酯。但是东莨菪内酯由于其杀螨活性仍不及市售优秀杀螨剂，并且其在水中溶解性也不高，限制了其在杀螨剂上的用途，所以需要对其结构进行修饰或改造，以期获得更为理想的杀螨活性化合物。


技术实现要素：

[0005]
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物；本发明的目的之二在于提供3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物的制备方法；本发明的目的之三在于提供3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物的应用。
[0006]
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0007]
3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物，通式如ⅰ所示：
[0008][0009]
式中：r为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基甲基、环己基甲基、苄基、4-叔丁基苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3,4-二氯苄基、4-三氟甲氧基苄基、4-硝基苄基、4-三氟甲基苄基。
[0010]
2、所述3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物的制备方法，通式ⅰ所示化合物制备方法如下：3-乙酰氨基东莨菪内酯、卤代烃和无水碳酸钾溶于乙腈、丙酮或乙酸乙酯中，搅拌回流8-24小时，得到通式ⅰ所示3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物。
[0011]
优选的，3-乙酰氨基东莨菪内酯、卤代烃和无水碳酸钾的摩尔比为2:3:3。
[0012]
3、所述3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物在制备杀螨生物农药中的应用。
[0013]
优选的，所述螨为叶螨类害螨。
[0014]
更优选的，所述螨为朱砂叶螨、二斑叶螨、柑橘全爪螨、苹果全爪螨、茶黄螨或山楂叶螨。
[0015]
本发明的有益效果在于：本发明公开了3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物，通过对东莨菪内酯的3位和7位羟基进行修饰，克服东莨菪内酯杀螨活性较低，水中溶解性不高的缺陷，修饰后的化合物杀螨活性高，可以作为杀螨生物农药，具有很好的应用前景。
具体实施方式
[0016]
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
[0017]
以下通过实施例对本发明作进一步描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
[0018]
实施例1
[0019]
3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物n-(6，7-二甲氧基-2-羰基-2h-苯并吡喃-3-基)乙酰胺(ⅰ1
)的制备
[0020]
称取3-乙酰氨基-7-羟基-6-甲氧基香豆素0.498g(2mmol)，无水碳酸钾0.415g(3mmol)，碘甲烷0.426g(3mmol)至反应瓶中，加入90ml无水乙腈，加热回流8h，薄层层析监测反应进程。反应完毕，趁热过滤后旋干滤液，加入适量乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，拌硅胶上柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯9:1v/v，8:1v/v，7:1v/v，6:1v/v作梯度洗脱，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体产物。
[0021]
化合物ⅰ2-7的制备方法同上，区别为碘甲烷分别替换为碘乙烷、碘丙烷、碘代异丙烷、溴代正丁烷、溴甲基环丙烷、溴甲基环己烷。
[0022]
实施例2
[0023]
3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物n-(7-苄氧基-6-甲氧基-2-羰基-2h-苯并吡喃-3-基)乙酰胺(ⅰ8)的制备
[0024]
称取3-乙酰氨基-7-羟基-6-甲氧基香豆素0.498g(2mmol)，无水碳酸钾0.415g(3mmol)，溴化苄0.513g(3mmol)至反应瓶中，加入90ml无水乙腈，加热回流24h，薄层层析监测反应进程。反应完毕，趁热过滤后旋干滤液，加入适量乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤，
无水硫酸钠干燥，拌硅胶上柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯9:1v/v，8:1v/v，7:1v/v，6:1v/v作梯度洗脱，再用乙酸乙酯重结晶，得黄色固体产物。
[0025]
化合物ⅰ8-15的制备方法同上，区别为溴化苄分别替换为4-叔丁基苄溴，3-氯苄溴、4-氯苄溴、3,4-二氯苄溴、4-三氟甲氧基苄溴、4-硝基苄溴、4-三氟甲基苄溴。
[0026]
制得3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物的理化性质及产率如表1所示
[0027]
表1.东莨菪内酯酚醚衍生物的理化性质及产率
[0028][0029]
[0030]
其制备得到的3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物(ⅰ1-15
)的红外、核磁和质谱数据如下：
[0031]
化合物ⅰ1
:irνmax(kbr)cm-1
:3333,3035,2969,2896,1695,1640,1607,1575,1537,1472,1390,1280,1246,1159,1017,842.1h nmr(dmso-d6,400mhz),δppm:2.13(s,3h,coch3),3.81(s,3h,och3),6.79(s,1h,c
8-h),7.25(s,1h,c
5-h),8.54(s,1h,c
4-h),9.57(s,1h,nh)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6),δppm:24.29,56.51,103.00,109.71,111.27,121.80,126.12,145.69,146.17,149.65,158.43,170.24；ms(m/z):[m]

263.
[0032]
化合物ⅰ2
:irνmax(kbr)cm-1
:3338,3076,2940,2849,1700,1675,1616,1579,1532,1468,1387,1277,1246,1151,1008,862；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:0.88(t,3h,j＝8hz,ch3),2.24(s,3h,coch3),3.93(s,3h,och3),4.12(q,3h,j＝4hz,ch2),6.84(s,1h,c
8-h),7.27(s,1h,c
5-h),7.99(s,1h,c
4-h),8.64(s,1h,nh)；
13
c nmr(400hz,dmso-d6),δppm:14.16,24.73,56.30,69.73,99.66,107.89,112.17,122.03,123.97,145.26,146.90,151.12,159.04,169.29；ms(m/z):[m]

277.
[0033]
化合物ⅰ3
:irνmax(kbr)cm-1
:3327,3066,2917,2850,1699,1673,1615,1577,1530,1469,1387,1275,1246,1159,1025,859；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:0.90(t,3h,j＝8hz,ch3),1.52-1.59(m,2h,ch2),2.25(s,3h,coch3),3.94(s,3h,och3),4.17(t,2h,j＝8hz,ch2),6.85(s,1h,c
8-h),7.28(s,1h,c
5-h),8.00(s,1h,c
4-h),8.65(s,1h,nh)；
13
c nmr(400hz,dmso-d6),δppm:14.50,22.72,24.75,56.35,64.87,100.45,108.06,112.02,121.91,124.11,146.29,147.08,150.53,159.13,169.22；ms(m/z):[m]

291.
[0034]
化合物ⅰ4
:irνmax(kbr)cm-1
:3319,3065,2918,2853,1711,1676,1614,1526,1466,1383,1273,1240,1161,1030,858；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:1.37(d,j＝8hz,2
×
ch3),2.24(s,3h,coch3),3.88(s,3h,och3),4.66-4.75(m,1h,ch),6.91(s,1h,c
8-h),7.15(s,1h,c
5-h),7.95(s,1h,c
4-h),8.60(s,1h,nh)；
13
c nmr(400hz,dmso-d6),δppm:21.35,23.57,55.79,71.35,102.47,109.18,112.31,122.58,123.33,145.20,148.06,149.43,158.18,169.31；ms(m/z):[m h]

292.
[0035]
化合物ⅰ5
:irνmax(kbr)cm-1
:3327,3057,2956,2873,1694,1674,1613,1575,1526,1466,1386,1275,1242,1164,1026,839；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:1.00(t,3h,j＝8hz,ch3),1.47-1.60(m,2h,ch2),1.83-1.91(m,2h,ch2),2.23(s,3h,coch3),3.91(s,3h,och3),4.06(t,2h,j＝8hz,ch2),6.83(s,1h,c
8-h),7.27(s,1h,c
5-h),7.99(s,1h,c
4-h),8.63(s,1h,nh)；
13
c nmr(400hz,dmso-d6),δppm:13.84,19.18,24.72,30.86,56.39,69.09,100.54,108.22,111.97,121.87,124.13,145.31,147.19,150.80,159.12,169.26；ms(m/z):[m h]

306.
[0036]
化合物ⅰ6
:irνmax(kbr)cm-1
:3277,3090,2922,2854,1720,1662,1616,1528,1464,1383,1275,1242,1153,1005,843；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:0.38-0.42(m,2h,ch2),0.62-0.66(m,2h,ch2),1.28-1.38(m,1h,ch),2.25(s,3h,coch3),3.91(s,3h,och3),3.94(d,j＝8hz,ch2),6.87(s,1h,c
8-h),7.13(s,1h,c
5-h),7.91(s,1h,c
4-h),8.61(s,1h,nh)；
13
cnmr(400hz,dmso-d6),δppm:0.90,7.94,21.62,53.85,71.72,99.85,106.80,110.14,120.47,121.42,143.24,145.31,148.70,156.23,167.27；ms(m/z):[m h]

304.
[0037]
化合物ⅰ7
:irνmax(kbr)cm-1
:3319,3088,2920,2849,1709,1672,1612,1576,1530,
1464,1385,1277,1242,1161,1015,935；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:1.01-1.11(m,2h,ch2),1.15-1.36(m,4h,2
×
ch2),1.70-1.79(m,4h,2
×
ch2),1.89-1.96(m,1h,ch),2.23(s,3h,coch3),3.84(d,2h,j＝8hz,ch2),3.90(s,3h,och3),6.89(s,1h,c
8-h),7.26(s,1h,c
5-h),7.98(s,1h,c
4-h),8.62(s,1h,nh)；
13
c nmr(400hz,dmso-d6),δppm:24.71,25.70,26.44,29.87,37.25,56.50,74.75,100.72,108.51,111.94,121.84,124.14,145.39,147.36,151.12,159.15,169.16；ms(m/z):[m h]

346.
[0038]
化合物ⅰ8
:irνmax(kbr)cm-1
:3334,3062,2939,2875,1705,1678,1612,1543,1506,1467,1383,1273,1238,1171,1030,987；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:3.93(s,3h,och3),5.21(s,2h,ch2),6.91(s,1h,c
8-h),7.26(s,1h,c
5-h),7.31-7.45(m,5h,ar-h),7.97(s,1h,c
4-h),8.61(s,1h,nh)；
13
c nmr(400hz,dmso-d6),δppm:24.70,56.42,71.24,101.97,108.43,112.55,122.10,123.91,127.29,128.30,128.79,135.85,145.05,147.47,150.19,159.05,169.19；ms(m/z):[m h]

340.
[0039]
化合物ⅰ9
:irνmax(kbr)cm-1
:3347,2967,2866,1707,1674,1612,1572,1528,1460,1381,1271,1234,1161,1026,814；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:1.32(s,9h,3
×
ch3),2.22(s,3h,ch3),3.91(s,3h,och3),5.17(s,2h,ch2),6.90(s,1h,c
8-h),7.26(s,1h,c
5-h),7.36-7.42(m,4h,ar-h),7.97(s,1h,c
4-h),8.61(s,1h,nh)；
13
c nmr(400hz,dmso-d6),δppm:24.68,31.21,34.61,56.41,71.15,101.73,108.37,112.41,122.02,123.96,125.72,127.17,132.77,145.09,147.46,150.36,151.36,159.09,169.15；ms(m/z):[m h]

396.
[0040]
化合物ⅰ10
:irνmax(kbr)cm-1
:3339,3076,2934,1707,1678,1626,1578,1528,1452,1385,1277,1242,1159,1013,905,775；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:2.23(s,3h,ch3),3.94(s,3h,och3),5.16(s,2h,ch2),6.93(s,1h,c
8-h),7.26(s,1h,c
5-h),7.32(s,1h ar-h),7.45-7.72(m,3h,ar-h),7.97(s,1h,c
4-h),8.62(s,1h,nh)；
13
c nmr(400hz,dmso-d6),δppm:24.71,56.42,70.46,101.83,108.52,112.87,122.27,123.78,125.28,127.33,128.51,130.07,134.55,137.70,144.94,147.53,149.70,158.99,169.34；ms(m/z):[m h]

374.
[0041]
化合物ⅰ11
:irνmax(kbr)cm-1
:3335,3053,2932,2853,1715,1676,1624,1574,1530,1452,1375,1279,1244,1155,1007,808；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:2.22(s,3h,ch3),3.92(s,3h,och3),5.16(s,2h,ch2),6.92(s,1h,c
8-h),6.99(d,j＝8hz,2h,ar-h),7.21(d,j＝8hz,2h,ar-h),7.26(s,1h,c
5-h),7.98(s,1h,c
4-h),8.62(s,1h,nh)；
13
c nmr(400hz,dmso-d6),δppm:24.70,56.41,70.47,101.81,108.50,112.78,122.24,123.81,128.70,128.99,134.35,141.53,144.96,147.46,149.85,158.99,169.23；ms(m/z):[m h]

374.
[0042]
化合物ⅰ12
:irνmax(kbr)cm-1
:3337,3084,2918,2849,1719,1684,1576,1528,1468,1387,1277,1246,1159,1030,910,816；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:2.23(s,3h,ch3),3.93(s,3h,och3),5.13(s,2h,ch2),6.93(s,1h,c
8-h),7.26(s,1h,c
5-h),7.46-7.49(m,2h,ar-h),7.55(s,1h,ar-h),7.98(s,1h,c
4-h),8.62(s,1h,nh)；
13
c nmr(400hz,dmso-d6),δppm:24.71,56.41,69.86,101.90,108.60,113.07,122.38,123.70,126.51,129.23,130.79,132.43,133.04,136.14,144.88,147.47,149.56,158.93,169.23；ms(m/z):[m-ch3]

393.
[0043]
化合物ⅰ13
:irνmax(kbr)cm-1
:3345,3094,2924,2862,1703,1682,1612,1580,1530,1466,1389,1277,1242,1159,1018,841；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:2.23(s,3h,ch3),3.93(s,3h,och3),5.18(s,2h,ch2),6.93(s,1h,c
8-h),7.24(d,j＝8hz,2h,ar-h),7.26(s,1h,c
5-h),7.48(d,j＝8hz,2h,ar-h),7.98(s,1h,c
4-h),8.62(s,1h,nh)；
13
c nmr(400hz,dmso-d6),δppm:24.69,56.40,70.35,101.76,108.51,112.84,121.27,121.69,122.27,123.75,128.80,134.55,144.94,147.45,149.14,149.83,158.97,169.20；ms(m/z):[m h]

424.
[0044]
化合物ⅰ14
:irνmax(kbr)cm-1
:3518,3111,2924,2870,1797,1686,1601,1510,1458,1340,1246,1196,1057,831；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:1.84(s,3h,ch3),3.98(s,3h,och3),4.84(s,2h,ch2),7.00(s,1h,c
8-h),7.26(s,1h,c
5-h),7.54(d,2h,j＝8hz,ar-h),8.22(d,2h,j＝8hz,ar-h),10.16(s,1h,nh)；
13
c nmr(400hz,dmso-d6),δppm:18.40,58.52,64.02,102.57,109.10,111.53,122.16,123.76,125.54,127.02,127.49,139.96,145.32,147.34,149.87,158.11,169.79；ms(m/z):[m]

384.
[0045]
化合物ⅰ15
:irνmax(kbr)cm-1
:3335,3090,2918,2849,1705,1682,1614,1578,1530,1466,1387,1275,1244,1165,1016,833；1h nmr(400hz,dmso-d6),δppm:2.23(s,3h,ch3),3.94(s,3h,och3),5.25(s,2h,ch2),6.93(s,1h,c
8-h),7.26(s,1h,c
5-h),7.57(d,j＝8hz,2h,ar-h),7.66(d,j＝8hz,2h,ar-h),7.98(s,1h,c
4-h),8.62(s,1h,nh)；
13
c nmr(400hz,dmso-d6),δppm:24.69,56.41,70.35,101.81,108.57,112.95,122.33,123.70,125.33,125.74,125.78,127.31,139.92,144.90,147.44,149.67,158.93,169.20；ms(m/z):[m h]

408.
[0046]
将实施例1和实施例2制得的化合物检测其对朱砂叶螨的室内触杀活性数据，结果如表2所示。
[0047]
表2. 3-乙酰氨基东莨菪内酯酚醚衍生物对朱砂叶螨室内触杀活性(48h)
[0048][0049][0050]
a特定时间内，致朱砂叶螨半数致死的药剂浓度。
[0051]
b cl代表置信限(confidence limit)。
[0052]
化合物ⅰ1-14
制备过程中无水乙腈替换为丙酮或乙酸乙酯同样能够获得相同结构的化合物。
[0053]
由表2可知，通式(ⅰ)化合物对朱砂叶螨具有触杀活性。其中化合物ⅰ2
、ⅰ3
和ⅰ4
的触杀活性最为突出，均为东莨菪内酯的触杀活性的5倍以上，也优于商品化药剂炔螨特。
[0054]
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。