一种4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的制备方法与流程

1.本发明涉及合成氨磺必利中间体技术领域，尤其涉及一种4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的制备方法。


背景技术：

2.4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸是氨磺必利(amisulpride)的重要中间体。氨磺必利化学名为4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺。是由法国赛诺菲圣德拉堡公司开发的广谱抗精神病药物，适用于阳性症状和阴性症状的急性或慢性精神分裂症，1986年在葡萄牙首次上市，1997年1月在美国上市，2001年在中国上市。目前国内市场需求较广，开发收率高、操作简便的中间体合成工艺具有十分深远的经济和社会意义。
[0003]
目前，采用对氨基水杨酸制备4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的方法如下：
[0004]
(1)4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸法：该方法以4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸为原料，与强碱和硫酸二乙酯反应生成4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸盐，再通过氧化反应得到4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸。该方法反应步骤少，但产率低，且原料昂贵。
[0005]
(2)氯磺化法：氯磺化法是以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，在苯环5位引入氯磺酰基，然后在氯化亚锡和盐酸作用下生成二硫化物，接下来用强碱将其水解成巯基，后续合成方法同方法(1)4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸法。该方法所用原料危险性强，反应操作难度大。
[0006]
(3)4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯法：该方法以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，先在苯环5位引入硫氰基，再将其还原成巯基，同时将酯基在强碱作用下水解并酸化为羧基，得到4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸。后续合成方法同方法(1)4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸法。该方法降低了原料成本，操作性较高，是目前研究较多的方向。
[0007]
但目前已报导的反应中，还有较多不足，有的方法反应条件较苛刻，每步反应溶剂都不一样；有的方法需要dmf等高沸点溶剂，毒性较大，后处理繁琐，总产率仅有50％左右；有的方法需要乙酸作为溶剂，对设备伤害大，产率较低。
[0008]
综上所述，针对现有技术路线中存在的问题，开发高效快捷合成氨磺必利中间体4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的方法，是迫切需要解决的问题。


技术实现要素：

[0009]
本发明提供了一种4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的制备方法，本发明参考4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯法，通过优化改进合成条件，以对氨基水杨酸为起始原料合成4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸，主要使用乙醇和水等低毒溶剂，总产率达75％。
[0010]
本发明的目的是提出了一种4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的制备方法，
包括以下步骤：
[0011]
(1)将对氨基水杨酸(化合物2)溶于丙酮中，加入碳酸钾，再滴加硫酸二甲酯进行反应，得到化合物4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物3)；
[0012]
(2)将步骤(1)制得4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯和硫氰酸铵(化合物3)依次溶于乙醇中，再滴加溶于乙醇的液溴进行反应，得到化合物4-氨基-2-甲氧基-5-硫氰基苯甲酸甲酯(化合物4)；
[0013]
(3)将硫化钠溶于乙醇和水的混合溶剂中，加入步骤(2)制得4-氨基-2-甲氧基-5-硫氰基苯甲酸甲酯(化合物4)，滴加硫酸二乙酯进行反应，得到化合物4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物5)；
[0014]
(4)将步骤(3)制得4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物5)和催化剂溶于乙醇中，加入过氧化物进行反应，得到化合物4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物6)；
[0015]
(5)将氢氧化钠溶于水中得到碱液，加入步骤(4)制得4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物6)进行反应，再加入酸溶液调节ph，得到化合物4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸(化合物1)。
[0016]
上述4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的反应式如下：
[0017][0018]
本发明提出的制备方法具有操作简单、反应条件温和、产率高、产品质量好、三废少、成本低等优势，便于规模化生产。本发明主要使用乙醇和水等低毒溶剂，部分反应液可多次循环使用，降低了有机溶剂的使用，减少废液处理环节，符合绿色化学的理念。
[0019]
优选地，步骤(1)所述的碳酸钾与对氨基水杨酸的摩尔比为2.0～2.5:1.0，所述的硫酸二甲酯与对氨基水杨酸的摩尔比为2.0～2.5:1.0，所述的丙酮与对氨基水杨酸的质量比为3.0～5.0:1，所述的反应温度为20℃～40℃，反应时间为2～4h。进一步优选，所述的丙酮与对氨基水杨酸的质量比为3.10～4.13:1。
[0020]
优选地，步骤(2)所述的溶于乙醇的液溴中乙醇与液溴的摩尔比为13～16:1，液溴与4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的摩尔比为1.1～1.5:1.0，所述的反应温度为5℃～25℃，反应时间为1～5h。
[0021]
优选地，步骤(2)所述的4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯和硫氰酸铵依次溶于乙醇中，其中硫氰酸铵与4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的摩尔比为2.2～3.0:1.0，乙醇与4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的质量比为8.0～15.0:1。
[0022]
优选地，步骤(3)所述的硫化钠与4-氨基-2-甲氧基-5-硫氰基苯甲酸甲酯的摩尔比为1.0～1.8:1.0；硫酸二乙酯与4-氨基-2-甲氧基-5-硫氰基苯甲酸甲酯的摩尔比为1.0
～1.5:1.0；所述的乙醇与4-氨基-2-甲氧基-5-硫氰基苯甲酸甲酯的质量比为2.0～5.0:1；所述的水与4-氨基-2-甲氧基-5-硫氰基苯甲酸甲酯的质量比为8.0～20.0:1，所述的反应温度为0～20℃，反应时间为2～6h。
[0023]
优选地，步骤(4)所述的催化剂为二水合钨酸钠或四水合钼酸铵，催化剂的物质的量为4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的物质的量的1％～5％；所述的过氧化物选自过氧化氢、过氧单磺酸钾、过氧化脲和间氯过氧苯甲酸的一种以上，过氧化物与4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的摩尔比为2.0～3.0:1.0。
[0024]
优选地，步骤(4)所述的乙醇与4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的质量比为4.0～8.0:1，所述的反应温度为0～40℃，反应时间为2～8h。
[0025]
优选地，步骤(5)所述的氢氧化钠与4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的摩尔比为1.5～3.0:1.0，所述的水与4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的质量比为10.0～15.0:1，所述的反应温度为40℃～80℃，反应时间为0.5～5h。
[0026]
本发明还保护通过上述制备方法制备得到4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸。
[0027]
本发明还保护所述的4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸在合成氨磺必利中的应用。
[0028]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明针对现有技术中收率较低、纯度不高、操作复杂、原料昂贵等问题，提出的该制备方法所用原料易得、成本低、收率高、操作简单、反应条件温和、产品质量好，便于规模化生产；同时，本发明仅使用乙醇和水等低毒溶剂，部分步骤反应液可多次循环使用，降低了有机溶剂的使用，减少废液处理环节，符合绿色化学的理念。
附图说明
[0029]
图1是实施例1制备得到的4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的核磁共振氢谱；
[0030]
图2是实施例1制备得到的4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的核磁共振碳谱；
[0031]
图3是实施例1制备得到的4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的高分辨质谱；
[0032]
图4是实施例1制备得到的4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的的高效液相色谱。
具体实施方式
[0033]
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。除特别说明，本发明使用的设备和试剂为本技术领域常规市购产品。
[0034]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0035]
实施例1
[0036]
一种4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
[0037]
(1)将0.65mol对氨基水杨酸(1.0eq)溶于500ml丙酮中，加入1.44mol碳酸钾(2.2eq)，25～30℃条件下缓慢滴加1.44mol硫酸二甲酯(2.2eq)，加热至40℃继续反应2h。减压蒸馏回收丙酮，加入500ml冰水，有白色固体析出，趁冷抽滤，冷水洗滤渣，干燥，得白色固体即为化合物4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物3)106g(0.58mol)，产率89.6％，纯度99.1％；
[0038]
(2)取步骤(1)得到的0.55mol化合物3(1.0eq)和1.32mol硫氰酸铵(2.4eq)溶于1.0l乙醇中，降温至5～10℃，得到反应液；取0.66mol液溴(1.2eq)，稀释到500ml乙醇中，缓慢滴加至反应液，控制反应温度5～10℃，加料完毕后在5～10℃继续反应4h，有白色固体析出，趁冷抽滤，冷水洗滤渣，滤液中析出部分白色固体，收集滤渣和滤液中的白色固体即为化合物4-氨基-2-甲氧基-5-硫氰基苯甲酸甲酯(化合物4)，干燥后共124g(0.52mol)，产率94.3％，纯度98.5％；
[0039]
(3)将0.63mol na2s(1.5eq)溶于水和乙醇的混合溶剂中，混合溶剂包括2.40l水和600ml乙醇，降温至5～10℃，分批次加入0.42mol步骤(2)得到的化合物4(1.0eq)，继续在5～10℃搅拌1h，然后缓慢加入0.50mol硫酸二乙酯(1.2eq)，有白色固体逐渐生成，在5～10℃继续反应5h，降温至《5℃，趁冷抽滤，母液继续循环使用，另用冷水洗涤滤渣，干燥，得白色固体即为化合物4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物5)89.5g(0.37mol)，产率88.4％，纯度97.2％，重复步骤(1)-(3)制备化合物5；
[0040]
(4)将0.41mol化合物5(1.0eq)和0.0041mol四水合钼酸铵(0.010eq)溶于500ml乙醇，降温至5℃，缓慢滴加1.04mol双氧水(2.5eq)，双氧水的质量分数为30％，滴加完毕后升温至30～35℃反应5h，降温至《5℃，有固体析出，加入0.21mol质量分数为10％的亚硫酸钠(0.5eq)至淀粉碘化钾试纸不显色，减压蒸馏回收溶液中的乙醇后，降温至《5℃，趁冷抽滤，用冷水洗涤滤渣，干燥，得白色固体即为化合物4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物6)108g(0.39mol)，产率95.4％，纯度98.8％；
[0041]
(5)将0.72mol氢氧化钠(2.0eq)溶于1.0l水得到碱液，将0.36mol步骤(4)得到的化合物6(1.0eq)悬浮在碱液中，加热至50℃后化合物6逐渐溶解，继续反应3h后停止反应得到反应液，将反应液降温至《5℃，加入质量分数为10％的盐酸溶液调节反应液ph为4.0～4.5，析出白色固体，减压蒸馏除去绝大部分水后，降温至《5℃，趁冷抽滤，用冷水洗涤滤渣，干燥，得白色固体即为4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸(化合物1)93.8g(0.36mol)，产率98.9％，纯度99.5％。
[0042]
以对氨基水杨酸(化合物2)为起始原料，5步反应总产率70.5％。对化合物1的表征谱图如图1-4所示。
[0043]
4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸(化合物1)的表征数据如下：1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.50(s,1h,arh),6.24(s,1h,arh),8.06(s,2h,arh),5.70(s,2h,-nh2),4.05(s,3h,-och3),3.13(q,j＝7.2hz,2h,-ch
2-),1.29(t,3h,j＝7.2hz,-ch3).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ＝164.1,162.8,152.1,138.6,113.5,107.9,98.3,56.9,49.8,7.2.hrms:calcd.for c
10h13
nano5s

282.0407,found 282.0415.
[0044]
hplc检测条件为：c18色谱柱，uv检测器，检测波长为225nm；流动相为磷酸盐缓冲液(ph＝3.0)/乙腈＝80:20(v/v)，磷酸盐缓冲液中磷酸二氢钾溶度为3.4g/l，用磷酸调节
ph为3.0；流速为1ml/min，进样体积10微升，柱温30℃。
[0045]
实施例2
[0046]
与实施例1相同，不同之处在于：
[0047]
步骤(3)中将0.42mol na2s(1.0eq)溶于水和乙醇的混合溶剂中，混合溶剂包括2.40l水和600ml乙醇，降温至5～10℃，分批次加入0.42mol化合物4(1.0eq)，继续在5～10℃搅拌1h，然后缓慢加入0.42mol硫酸二乙酯(1.0eq)，有白色固体逐渐生成，在5～10℃继续反应5h。降温至《5℃，趁冷抽滤，母液继续循环使用，另用冷水洗涤滤渣，干燥，得白色固体即为化合物4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物5)95.7g(0.40mol)，产率94.5％，纯度99.0％。
[0048]
以母液为溶剂继续循环反应3次，得白色固体90.0～95.5g，产率88.7％～94.3％，纯度98.2％～99.1％。
[0049]
其他反应步骤与实施例1相同，最终得到的目标产物4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸(化合物1)，以对氨基水杨酸(化合物2)为起始原料，5步反应总产率70.7％～75.3％。
[0050]
实施例3
[0051]
与实施例1相同，不同之处在于：
[0052]
步骤(4)中将0.41mol化合物5(1.0eq)和0.0041mol二水合钨酸钠(0.010eq)溶于500ml乙醇，降温至5℃，缓慢滴加1.04mol双氧水(2.5eq)，双氧水的质量分数为30％，滴加完毕后升温至30～35℃反应3h。降温至《5℃，有固体析出，加入0.21mol质量分数为10％的亚硫酸钠(0.5eq)至淀粉碘化钾试纸不显色。减压蒸馏回收溶液中的乙醇后，降温至《5℃，趁冷抽滤，用冷水洗涤滤渣，干燥，得白色固体即为化合物4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物6)97.0g，产率85.6％，纯度97.4％。
[0053]
其他反应步骤与实施例1相同，最终得到的目标产物4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸(化合物1)，以对氨基水杨酸(化合物2)为起始原料，5步反应总产率67.6％。
[0054]
实施例4
[0055]
一种4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
[0056]
(1)将0.50mol对氨基水杨酸(1.0eq)溶于400ml丙酮中，加入1.0mol碳酸钾(2.0eq)，35～40℃条件下缓慢滴加1.0mol硫酸二甲酯(2.0eq)，继续反应4h。减压蒸馏回收丙酮，加入400ml冰水，有白色固体析出，趁冷抽滤，冷水洗滤渣，干燥，得白色固体即为化合物4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物3)76g(0.42mol)，产率84.3％，纯度96.8％；
[0057]
(2)取步骤(1)得到的0.4mol化合物3(1.0eq)和0.88mol硫氰酸铵(2.2eq)溶于800ml乙醇中，降温至5～10℃，得到反应液；取0.44mol液溴(1.1eq)，稀释到400ml乙醇中，缓慢滴加至反应液，控制反应温度10～20℃，加料完毕后继续反应5h，有白色固体析出，趁冷抽滤，冷水洗滤渣，滤液中析出部分白色固体，收集滤渣和滤液中的白色固体即为化合物4-氨基-2-甲氧基-5-硫氰基苯甲酸甲酯(化合物4)，干燥后共86g(0.36mol)，产率90.2％，纯度95.5％；
[0058]
(3)将0.36mol na2s(1.0eq)溶于水和乙醇的混合溶剂中，混合溶剂包括1.60l水和400ml乙醇，控温至15～20℃，分批次加入0.36mol步骤(2)得到的化合物4(1.0eq)，继续在15～20℃搅拌1h，然后缓慢加入0.36mol硫酸二乙酯(1.0eq)，有白色固体逐渐生成，在15
～20℃继续反应2h，降温至《5℃，趁冷抽滤，母液继续循环使用，另用冷水洗涤滤渣，干燥，得白色固体即为化合物4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物5)65g(0.27mol)，产率75.4％，纯度93.9％；
[0059]
(4)将0.27mol化合物5(1.0eq)和0.0054mol二水合钨酸钠(0.020eq)溶于600ml乙醇，降温至0～5℃，缓慢滴加0.68mol间氯过氧苯甲酸(2.5eq)，滴加完毕后升温至35～40℃反应8h，降温至《5℃，有固体析出，加入0.14mol质量分数为10％的亚硫酸钠(0.5eq)至淀粉碘化钾试纸不显色，减压蒸馏回收溶液中的乙醇后，降温至《5℃，趁冷抽滤，用冷水洗涤滤渣，干燥，得白色固体即为化合物4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物6)66g(0.24mol)，产率90.5％，纯度97.1％；
[0060]
(5)将0.36mol氢氧化钠(1.5eq)溶于800ml水得到碱液，将0.24mol步骤(4)得到的化合物6(1.0eq)悬浮在碱液中，加热至80℃后化合物6逐渐溶解，继续反应0.5h后停止反应得到反应液，将反应液降温至《5℃，加入质量分数为10％的盐酸溶液调节反应液ph为4.0～4.5，析出白色固体，减压蒸馏除去绝大部分水后，降温至《5℃，趁冷抽滤，用冷水洗涤滤渣，干燥，得白色固体即为4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸(化合物1)61g(0.236mol)，产率98.5％，纯度98.9％；
[0061]
以对氨基水杨酸(化合物2)为起始原料，5步反应总产率51.1％。
[0062]
实施例5
[0063]
一种4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
[0064]
(1)将0.50mol对氨基水杨酸(1.0eq)溶于300ml丙酮中，加入1.25mol碳酸钾(2.5eq)，20～25℃条件下缓慢滴加1.25mol硫酸二甲酯(2.5eq)，继续反应3h。减压蒸馏回收丙酮，加入300ml冰水，有白色固体析出，趁冷抽滤，冷水洗滤渣，干燥，得白色固体即为化合物4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物3)80g(0.44mol)，产率88.2％，纯度97.8％；
[0065]
(2)取步骤(1)得到的0.4mol化合物3(1.0eq)和1.2mol硫氰酸铵(3.0eq)溶于1.2l乙醇中，降温至5～10℃，得到反应液；取0.60mol液溴(1.5eq)，稀释到500ml乙醇中，缓慢滴加至反应液，控制反应温度20～25℃，加料完毕后继续反应1h，有白色固体析出，趁冷抽滤，冷水洗滤渣，滤液中析出部分白色固体，收集滤渣和滤液中的白色固体即为化合物4-氨基-2-甲氧基-5-硫氰基苯甲酸甲酯(化合物4)，干燥后共88g(0.37mol)，产率93.2％，纯度98.3％；
[0066]
(3)将0.67mol na2s(1.8eq)溶于水和乙醇的混合溶剂中，混合溶剂包括2.0l水和500ml乙醇，控温至0～5℃，分批次加入0.37mol步骤(2)得到的化合物4(1.0eq)，继续在0～5℃搅拌1h，然后缓慢加入0.56mol硫酸二乙酯(1.5eq)，有白色固体逐渐生成，在0～5℃继续反应6h，趁冷抽滤，母液继续循环使用，另用冷水洗涤滤渣，干燥，得白色固体即为化合物4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物5)75g(0.31mol)，产率84.6％，纯度96.7％；
[0067]
(4)将0.31mol化合物5(1.0eq)和0.0062mol四水合钼酸铵(0.020eq)溶于400ml乙醇，降温至0～5℃，缓慢滴加0.93mol过氧化脲(3.0eq)，滴加完毕后升温至35～40℃反应4h，降温至《5℃，有固体析出，加入0.16mol质量分数为10％的亚硫酸钠(0.5eq)至淀粉碘化钾试纸不显色，减压蒸馏回收溶液中的乙醇后，降温至《5℃，趁冷抽滤，用冷水洗涤滤渣，干燥，得白色固体即为化合物4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物6)78g
(0.29mol)，产率92.1％，纯度97.3％；
[0068]
(5)将0.87mol氢氧化钠(3.0eq)溶于1.1l水得到碱液，将0.29mol步骤(4)得到的化合物6(1.0eq)悬浮在碱液中，加热至40℃后化合物6逐渐溶解，继续反应5h后停止反应得到反应液，将反应液降温至《5℃，加入质量分数为10％的盐酸溶液调节反应液ph为4.0～4.5，析出白色固体，减压蒸馏除去绝大部分水后，降温至《5℃，趁冷抽滤，用冷水洗涤滤渣，干燥，得白色固体即为4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸(化合物1)75g(0.29mol)，产率99.8％，纯度98.7％；
[0069]
以对氨基水杨酸(化合物2)为起始原料，5步反应总产率63.9％。
[0070]
对比例1
[0071]
(1)将0.50mol对氨基水杨酸(1.0eq)溶于300ml丙酮中，加入1.25mol氢氧化钾(2.5eq)和0.023mol四丁基溴化胺(0.046eq)，20～25℃条件下缓慢滴加1.0mol硫酸二甲酯(2.0eq)，反应0.5h后再加入0.23mol(0.46eq)的氢氧化钾和0.18mol(0.36eq)的硫酸二甲酯，继续反应1h。减压蒸馏回收丙酮，加入300ml冰水，有白色固体析出，趁冷抽滤，冷水洗滤渣，干燥，得白色固体即为化合物4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物3)70g(0.38mol)，产率76.8％，纯度95.4％；
[0072]
(2)取步骤(1)得到的0.3mol化合物3(1.0eq)和0.72mol硫氰酸铵(2.4eq)溶于0.6l甲醇中，降温至0～5℃，得到反应液；取0.36mol液溴(1.2eq)，稀释到150ml甲醇中，缓慢滴加至反应液，控制反应温度5～10℃，加料完毕后继续反应2.5h，有白色固体析出，趁冷抽滤，冷水洗滤渣，滤液中析出部分白色固体，收集滤渣和滤液中的白色固体即为化合物4-氨基-2-甲氧基-5-硫氰基苯甲酸甲酯(化合物4)，干燥后共65g(0.27mol)，产率90.5％，纯度96.1％；
[0073]
(3)将0.43mol na2s(1.6eq)溶于400ml的dmf中，控温至15～20℃，分批次加入0.27mol步骤(2)得到的化合物4(1.0eq)，继续在20～25℃搅拌0.5h，然后缓慢加入0.32mol硫酸二乙酯(1.2eq)，在20～25℃继续反应1h，向反应液加入500ml冰水，搅拌、抽滤、用冷水洗涤滤渣，干燥，得浅黄色固体即为化合物4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物5)52g(0.22mol)，产率79.8％，纯度93.3％；
[0074]
(4)将0.22mol化合物5(1.0eq)和0.73mmol四水合钼酸铵(0.0033eq)溶于200ml甲醇，降温至5～10℃，缓慢滴加0.66mol双氧水(3.0eq)，双氧水的质量分数为30％，滴加完毕后升温至30～35℃反应1h，降温至《5℃后，加入0.22mol质量分数为10％的亚硫酸钠(0.5eq)至淀粉碘化钾试纸不显色，减压蒸馏回收溶液中的甲醇后，降温至《5℃，趁冷抽滤，用冷水洗涤滤渣，干燥，得白色固体即为化合物4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物6)53g(0.19mol)，产率88.5％，纯度98.1％；
[0075]
(5)将0.38mol氢氧化钠(2.0eq)溶于150ml水得到碱液，将0.19mol步骤(4)得到的化合物6(1.0eq)悬浮在碱液中，加热至50℃后化合物6逐渐溶解，继续反应1h后停止反应得到反应液，将反应液降温至《10℃，加入质量分数为10％的盐酸溶液调节反应液ph为4.0～4.5，析出白色固体，减压蒸馏除去绝大部分水后，降温至《5℃，趁冷抽滤，用冷水洗涤滤渣，干燥，得白色固体即为4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基苯甲酸(化合物1)48g(0.18mol)，产率97.2％，纯度97.5％；
[0076]
以对氨基水杨酸(化合物2)为起始原料，5步反应总产率47.7％。
[0077]
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。