FLT3L-FC融合蛋白和使用方法与流程

flt3l-fc融合蛋白和使用方法1.相关申请的交叉引用2.本技术根据美国35u.s.c.§119(e)要求2019年6月25日提交的美国临时申请号62/866,584的权益，该临时申请据此全文以引用方式并入本文用于所有目的。3.序列表4.本技术包含序列表，该序列表以ascii格式以电子方式提交并且据此全文以引用方式并入。所述ascii副本创建于2020年5月27日，名称为1290_pf_sl.txt，并且大小为195,679字节。
背景技术：
：：5.树突细胞(dc)是体内最有效的抗原呈递细胞。dc的功能是处理抗原材料并将其在细胞表面上呈递给t细胞。dc充当先天免疫系统和适应性免疫系统之间的信使。fms相关酪氨酸激酶3配体(flt3lg、flt3l，ncbi基因id：2323)选择性地扩增来自骨髓前体的dc，以及促进淋巴组织和肿瘤组织中终末分化的dc增殖。6.flt3l的可溶性重组人蛋白质形式在连续五次皮下(sc)给药后在人体中的血清半衰期为约12-28小时，需要在28天的治疗周期内每天向患者施用。对于患者和临床医生而言，每天施用都是不可取的，并且剂量安排与其他批准的免疫肿瘤治疗剂(通常每2至3周一次)不一致。长效抗病毒治疗剂也被认为是可取的。技术实现要素：7.提供了相对于可溶性flt3l在人类受试者中具有延长的血清半衰期的flt3l-fc融合蛋白。8.因此，在一个方面，提供了融合蛋白，其包含：人fms相关酪氨酸激酶3配体(flt3l)细胞外结构域，其可操作地连接到免疫球蛋白片段可结晶区(fc区)，其中：从flt3l细胞外结构域的c末端截短至少5个氨基酸；并且/或者fc区不包含铰链区。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域衍生自人flt3l细胞外结构域。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域是人flt3l细胞外结构域。在一些实施方案中，融合蛋白能够与人flt3结合。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域来自flt3l同种型1或来自flt3l同种型2。在一些实施方案中，从flt3l细胞外结构域的c末端截短至少6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域不包含(例如，缺失、移除或排除)氨基酸序列ptapq(seqidno:85)、aptapq(seqidno:86)、taptapq(seqidno:87)、ataptapq(seqidno:88)、eataptapq(seqidno:89)或leataptapq(seqidno:90)、ptapqpp(seqidno:91)、aptapqpp(seqidno:92)、taptapqpp(seqidno:93)、ataptapqpp(seqidno:94)、eataptapqpp(seqidno:95)或leataptapqpp(seqidno:96)。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含n末端信号肽。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含以下氨基酸取代中的一个或多个：h8y；k84e；s102a；和/或s125a；其中氨基酸残基位置参考seqidno:1-18、21-27或71-81。在一些实施方案中，位置102和125处的丝氨酸残基中的一个或两个被idno:14的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。在一些实施方案中，融合蛋白包含选自由seqidno:3、4、6、8、11、12、14、16、17、18、25和26组成的组的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成，或者包含与选自由seqidno:3、4、6、8、11、12、14、16、17、18、25和26组成的组的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成，其中所述fc区衍生自人igg4同种型，并且其中从所述flt3l细胞外结构域的c末端截短至少5个氨基酸，例如其中所述flt3l细胞外结构域不包含氨基酸序列ptapq(seqidno:85)。11.在另一方面，提供了一种融合蛋白，其包含与选自由seqidno:19-20组成的组的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％相同的氨基酸序列。12.在另一方面，提供了融合蛋白，其包含：(i)flt3l-fc融合蛋白，其包含与选自由seqidno:1-27组成的组的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％相同的氨基酸序列；以及(ii)第二多肽。在一些实施方案中，第二多肽包含靶向部分或结构域、生长因子、细胞因子、趋化因子或tnf超家族(tnfsf)成员。在一些实施方案中，第二多肽是flt3l细胞外结构域的n末端。在一些实施方案中，第二多肽是fc区的c末端。在一些实施方案中，第二多肽在flt3l细胞外结构域与fc区之间。在一些实施方案中，靶向部分结构域与下表b中鉴定的靶蛋白或抗原结合，诸如但不限于cd19、ms4a1(cd20)、cd22、il2ra(cd25)、cd27、tnfrsf8(cd30)、cd33、cd37、cd38、cd40、cd44、cd48、cd52、cd70、nt5e(cd73)、entpd1(cd39)、cd74、cd79b、cd80、cd86、il3ra(cd123)、prom1(cd133)、cd137、sdc1(cd138)、α胎儿蛋白(afp)、c-met；c-kit；c型凝集素结构域家族12成员a(clec12a、cll1、cd371)；含c型凝集素结构域的9a(clec9a、cd370)；钙粘蛋白3(cdh3、p-钙粘蛋白、pcad)；碳酸酐酶6(ca6)；碳酸酐酶9(ca9、caix)；癌胚抗原相关细胞粘附分子3(ceacam3)；癌胚抗原相关细胞粘附分子5(ceacam5)；癌胚抗原相关细胞粘附分子6(ceacam6、cd66c)；绒毛膜生长激素1(csh1、cs1)；凝血因子iii组织因子(f3、tf)；胶原凝集素亚家族成员10(colec10)；δ样典型notch配体3(dll3)；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3(enpp3)；肝配蛋白a1(efna1)；表皮生长因子受体(egfr)；egfr变体iii(egfrviii)；eph受体a2(epha2)；上皮细胞粘附分子(epcam)；erb-b2受体酪氨酸激酶2(erbb2；her2)；成纤维细胞活化蛋白α(fap)；成纤维细胞生长因子受体2(fgfr2)；成纤维细胞生长因子受体3(fgfr3)；叶酸水解酶1(folh1、psma)；叶酸受体1(folr1、frα)；gd2神经节苷脂；糖蛋白nmb(gpnmb、骨激活素(osteoactivin))；鸟苷酸环化酶2c(gucy2c、gcc)；人乳头瘤病毒(hpv)e6；hpve7；主要组织相容性复合物(mhc)i类呈递新抗原；主要组织相容性复合物(mhc)ii类呈递新抗原；主要组织相容性复合物i类e(hla-e)；主要组织相容性复合物i类f(hla-f)；主要组织相容性复合物i类g(hla-g、mhc-g)；整联蛋白亚基β7(itgb7)；白细胞免疫球蛋白样受体b1(lilrb1、ilt2)；白细胞免疫球蛋白样受体b2(lilrb2、ilt4)；含ly6/plaur结构域的3(lypd3、c4.4a)；磷脂酰肌醇聚糖3(gpc3)；kras原癌基因gtp酶(kras)；mage家族成员a1(magea1)；mage家族成员a3(magea3)；mage家族成员a4(magea4)；mage家族成员a11(magea11)；mage家族成员c1(magec1)；mage家族成员c2(magec2)；mage家族成员d1(maged1)；mage家族成员d2(maged2)；间皮素(msln)；粘蛋白1(muc1)及其剪接变体(例如，muc1/c、d和z)；粘蛋白16(muc16)；necdin(ndn)；nectin细胞粘附分子4(nectin4)；slit和ntrk样家族成员6(slitrk6)；早幼粒细胞性白血病(pml、trim19)；蛋白酪氨酸激酶7(非活性)(ptk7)；slam家族成员6(slamf6、cd352)；slam家族成员7(slamf7、19a、cd319、cracc、cs1)；唾液酸结合ig样凝集素7(siglec7)；唾液酸结合ig样凝集素9(siglec9)；溶质载体家族34(磷酸钠)成员2(slc34a2)；溶质载体家族39成员6(slc39a6；liv1)；steap家族成员1(steap1)；tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40或cd134)；tnf超家族成员9(tnfsf9；4-1bb-l、cd137l)；tnf受体超家族成员10a(tnfrsf10a、dr4、cd261、trailr1)；tnf受体超家族成员10b(tnfrsf10b、dr5、cd262、trailr2)；tnf受体超家族成员13b(tnfrsf13b；cd267、taci、igad2)；tnf受体超家族成员17(tnfrsf17、bcma、cd269)；tnf受体超家族成员18(tnfrsf18、gitr或cd357)；转铁蛋白(tf)；转化生长因子β1(tgfb1)；滋养层糖蛋白(tpbg、5t4)；trophinin(tro、maged3)；肿瘤相关钙信号转导子2(tacstd2、trop2、egp1)；岩藻糖基gm1；唾液酸化lewis粘附分子(sle)；以及lewisy抗原。13.在一个相关方面，提供了一种同源二聚体，其包含两种(即第一和第二)相同的如上文和本文所述的flt3l-fc融合蛋白。在一个相关方面，提供了一种异源二聚体，其包含两种(即第一和第二)不相同的如上文和本文所述的flt3l-fc融合蛋白。在此类异源二聚体的各种实施方案中，第一与第二flt3l-fc融合蛋白之间的flt3l结构域相同，但fc区不同。14.在另一方面，提供了异源二聚体，其包含如上文和本文所述的flt3l-fc融合蛋白以及含有与第二fc区融合的靶向部分结构域的第二融合蛋白。在一些实施方案中，靶向部分结构域与下表b中鉴定的靶蛋白或抗原结合，诸如但不限于cd19、ms4a1(cd20)、cd22、il2ra(cd25)、cd27、tnfrsf8(cd30)、cd33、cd37、cd38、cd40、cd44、cd48、cd52、cd70、nt5e(cd73)、entpd1(cd39)、cd74、cd79b、cd80、cd86、il3ra(cd123)、prom1(cd133)、cd137、sdc1(cd138)、α胎儿蛋白(afp)、c-met；c-kit；c型凝集素结构域家族12成员a(clec12a、cll1、cd371)；含c型凝集素结构域的9a(clec9a、cd370)；钙粘蛋白3(cdh3、p-钙粘蛋白、pcad)；碳酸酐酶6(ca6)；碳酸酐酶9(ca9、caix)；癌胚抗原相关细胞粘附分子3(ceacam3)；癌胚抗原相关细胞粘附分子5(ceacam5)；癌胚抗原相关细胞粘附分子6(ceacam6、cd66c)；绒毛膜生长激素1(csh1、cs1)；凝血因子iii组织因子(f3、tf)；胶原凝集素亚家族成员10(colec10)；δ样典型notch配体3(dll3)；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3(enpp3)；肝配蛋白a1(efna1)；表皮生长因子受体(egfr)；egfr变体iii(egfrviii)；eph受体a2(epha2)；上皮细胞粘附分子(epcam)；erb-b2受体酪氨酸激酶2(erbb2；her2)；成纤维细胞活化蛋白α(fap)；成纤维细胞生长因子受体2(fgfr2)；成纤维细胞生长因子受体3(fgfr3)；叶酸水解酶1(folh1、psma)；叶酸受体1(folr1、frα)；gd2神经节苷脂；糖蛋白nmb(gpnmb、骨激活素)；鸟苷酸环化酶2c(gucy2c、gcc)；人乳头瘤病毒(hpv)e6；hpve7；主要组织相容性复合物(mhc)i类呈递新抗原、主要组织相容性复合物(mhc)ii类呈递新抗原、主要组织相容性复合物i类e(hla-e)；主要组织相容性复合物i类f(hla-f)；主要组织相容性复合物i类g(hla-g、mhc-g)；整联蛋白亚基β7(itgb7)；白细胞免疫球蛋白样受体b1(lilrb1、ilt2)；白细胞免疫球蛋白样受体b2(lilrb2、ilt4)；含ly6/plaur结构域的3(lypd3、c4.4a)；磷脂酰肌醇聚糖3(gpc3)；kras原癌基因gtp酶(kras)；mage家族成员a1(magea1)；mage家族成员a3(magea3)；mage家族成员a4(magea4)；mage家族成员a11(magea11)；mage家族成员c1(magec1)；mage家族成员c2(magec2)；mage家族成员d1(maged1)；mage家族成员d2(maged2)；间皮素(msln)；粘蛋白1(muc1)及其剪接变体(例如，muc1/c、d和z)；粘蛋白16(muc16)；necdin(ndn)；nectin细胞粘附分子4(nectin4)；slit和ntrk样家族成员6(slitrk6)；早幼粒细胞性白血病(pml、trim19)；蛋白酪氨酸激酶7(非活性)(ptk7)；slam家族成员6(slamf6、cd352)；slam家族成员7(slamf7、19a、cd319、cracc、cs1)；唾液酸结合ig样凝集素7(siglec7)；唾液酸结合ig样凝集素9(siglec9)；溶质载体家族34(磷酸钠)成员2(slc34a2)；溶质载体家族39成员6(slc39a6；liv1)；steap家族成员1(steap1)；tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40或cd134)；tnf超家族成员9(tnfsf9；4-1bb-l、cd137l)；tnf受体超家族成员10a(tnfrsf10a、dr4、cd261、trailr1)；tnf受体超家族成员10b(tnfrsf10b、dr5、cd262、trailr2)；tnf受体超家族成员13b(tnfrsf13b；cd267、taci、igad2)；tnf受体超家族成员17(tnfrsf17、bcma、cd269)；tnf受体超家族成员18(tnfrsf18、gitr或cd357)；转铁蛋白(tf)；转化生长因子β1(tgfb1)；滋养层糖蛋白(tpbg、5t4)；trophinin(tro、maged3)；肿瘤相关钙信号转导子2(tacstd2、trop2、egp1)；岩藻糖基gm1；唾液酸化lewis粘附分子(sle)；以及lewisy抗原。在一些实施方案中，靶向部分结构域包含抗原结合抗体片段。在一些实施方案中，抗体片段包含fab或单链可变片段(scfv)。在一些实施方案中，靶向部分结构域包含非免疫球蛋白结合部分或抗体模拟蛋白。在一些实施方案中，非免疫球蛋白抗原结合结构域或抗体模拟蛋白选自由以下项组成的组：adnectin、亲和体分子、affilin、affimer、affitin、alphabody、anticalin、肽适配体、犰狳重复蛋白(arm)、atrimer、avimer、设计的锚蛋白重复蛋白fynomer、knottin、kunitz结构域肽、monobody和nanoclamp。在一些实施方案中，第一fc区和第二fc区均不包含铰链区。在一些实施方案中，异源二聚体通过第一fc区与第二fc区之间的相互作用来稳定。在一些实施方案中，异源二聚体包括异源二聚体人igg1或人igg4。在一些实施方案中，异源二聚体人igg1或人igg4包含第一fc区和第二fc区，所述fc区在指定位置处包含以下氨基酸(eu编号)：(i)第一fc区在位置366处包含色氨酸(t366w)；并且第二fc区在位置366处包含丝氨酸(t366s)、在位置368处包含丙氨酸(l368a)并在位置407处包含缬氨酸(y407v)；(ii)第一fc区在位置366处包含丝氨酸(t366s)、在位置368处包含丙氨酸(l368a)并在位置407处包含缬氨酸(y407v)；并且第二fc区在位置366处包含色氨酸(t366w)；(iii)第一fc区在位置354处包含半胱氨酸(s354c)、在位置366处包含色氨酸(t366w)；并且第二fc区在位置349处包含半胱氨酸(y349c)、在位置366处包含丝氨酸(t366s)、在位置368处包含丙氨酸(l368a)并在位置407处包含缬氨酸(y407v)；或者(iv)第一fc区在位置349处包含半胱氨酸(y349c)、在位置366处包含丝氨酸(t366s)、在位置368处包含丙氨酸(l368a)并在位置407处包含缬氨酸(y407v)；并且第二fc区在位置354处包含半胱氨酸(s354c)、在位置366处包含色氨酸(t366w)。15.在另一方面，提供了一种缀合物，其包含：(i)如上文和本文所述的flt3l-fc融合蛋白或者此类flt3l-fc蛋白的同源二聚体或异源二聚体；该缀合物附接到治疗剂或可检测标记。在一些实施方案中，治疗剂是共价连接的。在一些实施方案中，治疗剂是有机小化合物。在一些实施方案中，治疗剂是toll样受体(tlr)或干扰素基因刺激剂(sting)受体的激动剂或活化剂。在一些实施方案中，tlr激动剂或活化剂选自由tlr2激动剂、tlr3激动剂、tlr4激动剂、tlr5激动剂、tlr7激动剂、tlr8激动剂和tlr9激动剂组成的组。在一些实施方案中，tlr7激动剂选自由gs9620、ds-0509、lhc-165和tmx-101(咪喹莫特)组成的组，并且/或者其中tlr8激动剂选自由gs-9688和nktr-262(双tlr7/tlr8激动剂)组成的组。在一些实施方案中，sting受体激动剂或活化剂选自由adu-s100(miw-815)、sb-11285、mk-1454、sr-8291、advca0848、gsk-532、syn-sting、msa-1、sr-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(dmxaa)、环状gamp(cgamp)和环状二amp组成的组。在一些实施方案中，治疗剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是cd274(pdl1、pd-l1)、程序性细胞死亡1(pdcd1、pd1、pd-1)或ctla4的小分子抑制剂。在一些实施方案中，cd274或pdcd1的小分子抑制剂选自由gs-4224、gs-4416、incb086550和max10181组成的组。在一些实施方案中，ctla4的小分子抑制剂是bpi-002。16.在另一方面，提供了多核苷酸，其编码如上文和本文所述的flt3l-fc融合蛋白。在一些实施方案中，多核苷酸选自由dna、cdna、rna或mrna组成的组。在一些实施方案中，多核苷酸包含与选自由seqidno:28-70组成的组的核酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％相同的核酸序列。还提供了表达盒，其包含可操作地连接到如本文所述的flt3l-fc编码多核苷酸的一个或多个调控序列。17.在另一方面，提供了载体，其包含编码本文所述的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸，或包含此类flt3l-fc编码多核苷酸的表达盒。在一些实施方案中，载体是质粒载体或病毒载体。在一些实施方案中，病毒载体包括溶瘤病毒载体。在一些实施方案中，病毒载体包括dna病毒或rna病毒。在一些实施方案中，病毒载体来自选自由以下项组成的组的病毒家族：腺病毒科(adenoviridae)(例如腺病毒)、沙粒病毒科(arenaviridae)(例如淋巴细胞脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒、卡利(cali)哺乳动物沙粒病毒(又名皮秦德(pichinde)哺乳动物沙粒病毒))、痘病毒科(poxviridae)(例如牛痘病毒)、疱疹病毒科(herpesviridae)(例如疱疹病毒，例如hsv-1)、细小病毒科(parvoviridae)(例如细小病毒h1)、呼肠病毒科(reoviridae)(例如呼肠病毒)、微小核糖核酸病毒科(picornaviridae)(例如柯萨基病毒、塞内卡谷病毒、脊髓灰质炎病毒)、副粘病毒科(paramyxoviridae)(例如麻疹病毒、新城疫病毒(ndv))、弹状病毒科(rhabdoviridae)(例如水疱性口炎病毒(vsv))、披膜病毒科(togaviridae)(例如甲病毒、辛德毕斯病毒)、肠道病毒科(enteroviridae)(例如艾柯病毒)。18.在另一方面，提供了一种脂复合物(lipoplex)，诸如脂质纳米颗粒(lnp)，其包含编码本文所述的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸，或包含此类flt3l-fc编码多核苷酸的表达盒或载体。19.在另一方面，提供了一种细胞或细胞群，其包含编码本文所述的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸，或包含此类flt3l-fc编码多核苷酸的表达盒或载体，其中细胞表达flt3l-fc融合蛋白，或包含此类flt3l-fc融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体。在一些实施方案中，细胞或细胞群是真核细胞。在一些实施方案中，细胞或细胞群包括哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞或酵母细胞。在一些实施方案中，哺乳动物细胞是中国仓鼠卵巢(cho)细胞或人类细胞。在一些实施方案中，人类细胞是人胚胎肾细胞。在一些实施方案中，细胞主要唾液酸化融合蛋白中n-连接和/或o-连接的糖基化位点。在一些实施方案中，融合蛋白中至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％或更多的n-连接和/或o-连接的糖基化位点被唾液酸化。在一些实施方案中，融合蛋白中唾液酸化的n-连接和/或o-连接的糖基化位点包含2至7个唾液酸残基，例如3至6个唾液酸残基，例如4至5个唾液酸残基。20.在另一方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的flt3l-fc融合蛋白或者包含此类flt3l-fc融合蛋白的融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体或缀合物；编码本文所述的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸或者包含此类flt3l-fc编码多核苷酸的表达盒、载体或脂复合物(诸如lnp)；以及药学上可接受的载剂。在一些实施方案中，组合物包含水性制剂。在一些实施方案中，组合物包含浓度在约1mg/ml至约2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml或20mg/ml范围内的flt3l-fc融合蛋白或者包含此类flt3l-fc融合蛋白的融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体或缀合物。在一些实施方案中，组合物是冻干的。在一些实施方案中，组合物还包含一种或多种附加治疗剂，例如第二治疗剂、第三治疗剂或第四治疗剂。21.还提供了促进、诱导和/或增加表达fms相关酪氨酸激酶3(flt3、cd135)的细胞或细胞群的扩增和/或增殖的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使细胞或细胞群与有效量的以下项接触：如本文所述的flt3l-fc融合蛋白或者包含此类flt3l-fc融合蛋白的融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物或药物组合物；编码本文所述的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸或者包含此类flt3l-fc编码多核苷酸的表达盒、载体、脂复合物(诸如lnp)或药物组合物。在一些实施方案中，表达flt3的细胞或细胞群包括树突细胞(例如cdc1细胞和/或cdc2细胞)、单核细胞衍生的树突细胞(modc)和/或它们的祖细胞。在一些实施方案中，表达flt3的细胞或细胞群包括造血祖细胞。在一些实施方案中，造血祖细胞选自由以下项组成的组：共同淋巴祖细胞(clp)、具有淋巴细胞和骨髓潜能的早期祖细胞(eplm)、粒细胞-单核细胞(gm)祖细胞(gmp)、单核细胞衍生的树突细胞(modc)祖细胞以及lineage-kit sca1(lsk)隔室内的早期多能祖细胞(mpp)。在各种实施方案中，使细胞或细胞群在体外或体内接触。在一些实施方案中，使细胞或细胞群增殖或在实体瘤内扩增细胞或细胞群。在一些实施方案中，扩增常规树突细胞(例如，cdc1和/或cdc2)或诱导其增殖。在一些实施方案中，扩增cdc1树突细胞(例如，对x-c基序趋化因子受体1(xcr1)、血栓调节蛋白(thbd、cd141)和含c型凝集素结构域的9a(clec9a)的表面表达呈阳性)或诱导其增殖。在一些实施方案中，扩增在其细胞表面上表达c-c基序趋化因子受体5(ccr5、cd195)和/或x-c基序趋化因子受体1(xcr1)的树突细胞或诱导其增殖。在一些实施方案中，扩增在其细胞表面上表达选自由以下项组成的组的一种或多种细胞表面蛋白的树突细胞或诱导其增殖：xcr1、细胞粘附分子1(cadm1)、含c型凝集素结构域的9a(clec9a、cd370)和血栓调节蛋白(thbd)。在一些实施方案中，扩增在其细胞表面上表达选自由以下项组成的组的一种或多种细胞表面蛋白的树突细胞或诱导其增殖：cd1a、cd1c、cd1e、信号调节蛋白α(sirpa；cd172a)、cd207和ige受体ia的fc片段(fcer1a)。在一些实施方案中，扩增在其细胞表面上表达选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白的树突细胞或诱导其增殖：碱性亮氨酸拉链atf样转录因子3(batf3)和干扰素调节因子8(irf8)。在一些实施方案中，扩增在其细胞表面上表达选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白的树突细胞或诱导其增殖：batf3、irf8、thbd、clec9a和xcr1。在一些实施方案中，扩增cdc2树突细胞(例如，对cd1c分子(bdca)的表面表达呈阳性)或诱导其增殖。在一些实施方案中，将flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸或药物组合物施用给受试者或患者，例如哺乳动物，例如人。22.还提供了离体扩增造血干细胞(hsc)的方法，其包括在存在间充质谱系前体或干细胞(mlpsc)以及有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白或者包含此类flt3l-fc融合蛋白的融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物或药物组合物；编码本文所述的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸或者包含此类flt3l-fc编码多核苷酸的表达盒、载体或脂复合物(诸如lnp)的情况下体外培养hsc，使得具有表型cd34 的hsc被扩增。在一些实施方案中，在存在至少一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(hdaci)的情况下进一步培养hsc。在一些实施方案中，hdaci选自由丙戊酸(vpa)、曲古霉素a(tsa)、dls3、ms275和saha组成的组。在一些实施方案中，hsc具有表型cd34 、cd90 或cd34 、cd45ra-、cd49f 并且被扩增至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少40倍。在一些实施方案中，所述方法还包括分离具有表型cd34 、cd90 或cd34 、cd45ra-、cd49f 的细胞，以提供具有表型cd34 、cd90 或cd34 、cd45ra-、cd49f 的富集细胞群。23.在相关方面，提供了预防、减少和/或抑制对其有需要的受试者的癌细胞或癌细胞群的复发、生长、增殖、迁移和/或转移的方法。在另一方面，提供了增强、促进和/或增加对其有需要的受试者的t细胞和/或nk细胞的肿瘤浸润的方法。还提供了增强、促进和/或加速对其有需要的受试者的淋巴球减少症的恢复或逆转其影响的方法。还提供了治疗或预防病毒感染的方法。还提供了用于抑制对其有需要的受试者的病毒复制、治疗病毒感染或延迟病毒感染的症状的发作的方法。还提供了增强、改善和/或增加对其有需要的受试者对抗癌疗法或抗病毒疗法的响应的方法。还提供了促进、增加、补充和/或加强由疫苗诱导的免疫应答的方法。还提供了增强、改善和/或增加对其有需要的受试者对免疫检查点蛋白的响应的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量如本文所述的flt3l-fc融合蛋白或者包含此类flt3l-fc融合蛋白的融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物或药物组合物；编码本文所述的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸或者包含此类flt3l-fc编码多核苷酸的表达盒、载体、脂复合物(诸如lnp)或药物组合物。在一些实施方案中，共同施用一种或多种附加治疗剂(例如第二治疗剂、第三治疗剂和/或第四治疗剂)。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括以下项中的一种或多种：agen1884(泽弗利单抗(zalifrelimab))、agen1181、agen2034(巴替利单抗(balstilimab))、agen1307、agen2373、agen1223和gs-1423(agen1423；参见wo2019/173692)。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括疫苗。在一些实施方案中，疫苗选自由以下项组成的组：抗病毒疫苗、抗菌疫苗和抗癌疫苗(例如，新抗原疫苗)。在一些实施方案中，疫苗包括针对选自由以下项组成的组的病毒的抗病毒疫苗：甲型肝炎病毒(hav)、乙型肝炎病毒(hbv)、人类免疫缺陷病毒(hiv)、巨细胞病毒(cmv)、单纯疱疹病毒(hsv)、epstein-barr病毒(ebv)、人正肺病毒或人呼吸道合胞病毒(rsv)、人乳头瘤病毒(hpv)、水痘带状疱疹病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、脊髓灰质炎病毒疫苗、流感病毒、副粘病毒、轮状病毒、寨卡病毒、登革病毒、埃博拉病毒和冠状病毒。在一些实施方案中，疫苗包括针对选自由以下项组成的组的细菌的抗菌疫苗：结核分支杆菌、百日咳、破伤风、白喉、脑膜炎球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、霍乱、伤寒和炭疽。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括溶瘤病毒载体。在一些实施方案中，溶瘤病毒载体包括dna病毒或rna病毒。在一些实施方案中，病毒载体来自选自由以下项组成的组的病毒家族：腺病毒科(adenoviridae)(例如腺病毒)、沙粒病毒科(arenaviridae)(例如淋巴细胞脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒、卡利(cali)哺乳动物沙粒病毒(又名皮秦德(pichinde)哺乳动物沙粒病毒))、痘病毒科(poxviridae)(例如牛痘病毒)、疱疹病毒科(herpesviridae)(例如疱疹病毒，例如hsv-1)、细小病毒科(parvoviridae)(例如细小病毒h1)、呼肠病毒科(reoviridae)(例如呼肠病毒)、微小核糖核酸病毒科(picornaviridae)(例如柯萨基病毒、塞内卡谷病毒、脊髓灰质炎病毒)、副粘病毒科(paramyxoviridae)(例如麻疹病毒、新城疫病毒(ndv))、弹状病毒科(rhabdoviridae)(例如水疱性口炎病毒(vsv))、披膜病毒科(togaviridae)(例如甲病毒、辛德毕斯病毒)、肠道病毒科(enteroviridae)(例如艾柯病毒)。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括免疫疗法、免疫刺激性疗法、细胞因子疗法、趋化因子疗法、细胞疗法、基因疗法以及它们的组合。在一些实施方案中，免疫疗法包括共同施用一种或多种抗体或它们的抗原结合抗体片段或它们的抗体-药物缀合物、靶向cd3多特异性分子、靶向cd16多特异性分子或针对选自由以下项组成的组的一种或多种靶标或肿瘤相关抗原(taa)的非免疫球蛋白抗原结合结构域或抗体模拟蛋白：cd19、ms4a1(cd20)、cd22、il2ra(cd25)、cd27、tnfrsf8(cd30)、cd33、cd37、cd38、cd40、cd44、cd48、cd52、cd70、nt5e(cd73)、entpd1(cd39)、cd74、cd79b、cd80、cd86、il3ra(cd123)、prom1(cd133)、cd137、sdc1(cd138)、α胎儿蛋白(afp)、c-met；c-kit；c型凝集素结构域家族12成员a(clec12a、cll1、cd371)；含c型凝集素结构域的9a(clec9a、cd370)；钙粘蛋白3(cdh3、p-钙粘蛋白、pcad)；碳酸酐酶6(ca6)；碳酸酐酶9(ca9、caix)；癌胚抗原相关细胞粘附分子3(ceacam3)；癌胚抗原相关细胞粘附分子5(ceacam5)；癌胚抗原相关细胞粘附分子6(ceacam6、cd66c)；绒毛膜生长激素1(csh1、cs1)；凝血因子iii组织因子(f3、tf)；胶原凝集素亚家族成员10(colec10)；δ样典型notch配体3(dll3)；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3(enpp3)；肝配蛋白a1(efna1)；表皮生长因子受体(egfr)；egfr变体iii(egfrviii)；eph受体a2(epha2)；上皮细胞粘附分子(epcam)；erb-b2受体酪氨酸激酶2(erbb2、her2)；成纤维细胞活化蛋白α(fap)；成纤维细胞生长因子受体2(fgfr2)；成纤维细胞生长因子受体3(fgfr3)；叶酸水解酶1(folh1、psma)；叶酸受体1(folr1、frα)；gd2神经节苷脂；糖蛋白nmb(gpnmb、骨激活素)；鸟苷酸环化酶2c(gucy2c、gcc)；人乳头瘤病毒(hpv)e6；hpve7；主要组织相容性复合物(mhc)i类呈递新抗原、主要组织相容性复合物(mhc)ii类呈递新抗原、主要组织相容性复合物i类e(hla-e)；主要组织相容性复合物i类f(hla-f)；主要组织相容性复合物i类g(hla-g、mhc-g)；整联蛋白亚基β7(itgb7)；白细胞免疫球蛋白样受体b1(lilrb1、ilt2)；白细胞免疫球蛋白样受体b2(lilrb2、ilt4)；含ly6/plaur结构域的3(lypd3、c4.4a)；磷脂酰肌醇聚糖3(gpc3)；kras原癌基因gtp酶(kras)；mage家族成员a1(magea1)；mage家族成员a3(magea3)；mage家族成员a4(magea4)；mage家族成员a11(magea11)；mage家族成员c1(magec1)；mage家族成员c2(magec2)；mage家族成员d1(maged1)；mage家族成员d2(maged2)；间皮素(msln)；粘蛋白1(muc1)及其剪接变体(例如，muc1/c、d和z)；粘蛋白16(muc16)；necdin(ndn)；nectin细胞粘附分子4(nectin4)；slit和ntrk样家族成员6(slitrk6)；早幼粒细胞性白血病(pml、trim19)；蛋白酪氨酸激酶7(非活性)(ptk7)；slam家族成员6(slamf6、cd352)；slam家族成员7(slamf7、19a、cd319、cracc、cs1)；唾液酸结合ig样凝集素7(siglec7)；唾液酸结合ig样凝集素9(siglec9)；溶质载体家族34(磷酸钠)成员2(slc34a2)；溶质载体家族39成员6(slc39a6、liv1)；steap家族成员1(steap1)；tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40或cd134)；tnf超家族成员9(tnfsf9、4-1bb-l、cd137l)；tnf受体超家族成员10a(tnfrsf10a、dr4、cd261、trailr1)；tnf受体超家族成员10b(tnfrsf10b、dr5、cd262、trailr2)；tnf受体超家族成员13b(tnfrsf13b；cd267、taci、igad2)；tnf受体超家族成员17(tnfrsf17、bcma、cd269)；tnf受体超家族成员18(tnfrsf18、gitr、cd357)；转铁蛋白(tf)；转化生长因子β1(tgfb1)；滋养层糖蛋白(tpbg、5t4)；trophinin(tro、maged3)；肿瘤相关钙信号转导子2(tacstd2、trop2、egp1)；岩藻糖基gm1；唾液酸化lewis粘附分子(sle)；以及lewisy抗原。在一些实施方案中，一种或多种抗体或它们的抗原结合抗体片段或它们的抗体-药物缀合物、靶向cd3多特异性分子、靶向cd16多特异性分子或非免疫球蛋白抗原结合结构域或抗体模拟蛋白与在主要组织相容性复合物(mhc)分子中呈递的靶标或肿瘤相关抗原(taa)(例如，新抗原)的表位结合。在一些实施方案中，taa是癌症睾丸抗原。在一些实施方案中，癌症睾丸抗原选自由以下项组成的组：精子头粒蛋白结合蛋白(acrbp、ct23、oy-tes-1、sp32)、α胎儿蛋白(afp、afpd、feta、hpafp)；a激酶锚定蛋白4(akap4、akap82、akap-4、akap82、ct99、fsc1、hi、prka4、hakap82、p82)、含atp酶家族aaa结构域的2(atad2、ancca、ct137、pro2000)、着丝粒支架1(knl1、af15q14、casc5、ct29、d40、mcph4、ppp1r55、spc7、hknl-1、hspc105)、中心体蛋白55(cep55、c10orf3、ct111、march、urcc6)、癌症/睾丸抗原1a(ctag1a、eso1、ct6.1、lage-2、lage2a、ny-eso-1)、癌症/睾丸抗原1b(ctag1b、ct6.1、ctag、ctag1、eso1、lage-2、lage2b、ny-eso-1)、癌症/睾丸抗原2(ctag2、camel、ct2、ct6.2、ct6.2a、ct6.2b、eso2、lage-1、lage2b)、ccctc-结合因子样(ctcfl、boris、ct27、ctcf-t、hmgb1l1、dj579f20.2)、连环蛋白α2(ctnna2、cap-r、capr、cdcbm9、ct114、ctnr)、癌症/睾丸抗原83(ct83、cxorf61、kk-lc-1、kklc1)、细胞周期素a1(ccna1、ct146)、dead盒解旋酶43(ddx43、ct13、hage)、发育多能性相关2(dppa2、ct100、ecat15-2、pescrg1)、胎儿和成人睾丸表达的1(fate1、ct43、fate)、fmr1邻居(fmr1nb、ct37、ny-sar-35、nysar35)、含horma结构域的1(hormad1、ct46、nohma)、胰岛素样生长因子2mrna结合蛋白3(igf2bp3、ct98、imp-3、imp3、koc、koc1、vickz3)、亮氨酸拉链蛋白4(luzp4、ct-28、ct-8、ct28、hom-tes-85)、淋巴细胞抗原6家族成员k(ly6k、ct97、hsj001348、urlc10、ly-6k)、漩涡精子发生转座子沉默子(mael、ct128、spata35)、mage家族成员a1(magea1、ct1.1、mage1)；mage家族成员a3(magea3、ct1.3、hip8、hypd、mage3、magea6)；mage家族成员a4(magea4、ct1.4、mage-41、mage-x2、mage4、mage4a、mage4b)；mage家族成员a11(magea11、ct1.11、mage-11、mage11、magea-11)；mage家族成员c1(magec1、ct7、ct7.1)；mage家族成员c2(magec2、ct10、hca587、magee1)；mage家族成员d1(maged1、dlxin-1、nrage)；mage家族成员d2(maged2、11b6、barts5、bcg-1、bcg1、hca10、mage-d2)；驱动蛋白家族成员20b(kif20b、ct90、krmp1、mphosph1、mpp-1、mpp1)；ndc80着丝粒复合物的nuf2组分(nuf2、cdca1、ct106、nuf2r)、核rna输出因子2(nxf2、ct39、tapl-2、tcp11x2)；含pas结构域的阻遏蛋白1(pasd1、ct63、ct64、oxtes1)、pdz结合激酶(pbk、ct84、hel164、nori-3、spk、topk)；piwi样rna介导的基因沉默2(piwil2、ct80、hili、piwil1l、mili)；黑素瘤中优先表达的抗原(prame、ct130、mape、oip-4、oip4)；精子相关抗原9(spag9、ct89、hlc-6、hlc4、hlc6、jip-4、jip4、jlp、phet、pig6)、与细胞核相关的精子蛋白x连锁的家族成员a1(spanxa1、ct11.1、ct11.3、nap-x、span-x、span-xa、span-xb、spanx、spanx-a)、spanx家族成员a2(spanxa2、ct11.1、ct11.3、spanx、spanx-a、spanx-c、spanxa、spanxc)、spanx家族成员c(spanxc、ct11.3、ctp11、spanx-c、spanx-e、spanxe)、spanx家族成员d(spanxd、ct11.3、ct11.4、spanx-c、spanx-d、spanx-e、spanxc、spanxe、dj171k16.1)、ssx家族成员1(ssx1、ct5.1、ssrc)、ssx家族成员2(ssx2、ct5.2、ct5.2a、hd21、hom-mel-40、ssx)、联会丝复合体蛋白3(sycp3、cor1、rprgl4、scp3、spgf4)、睾丸表达的14细胞间桥形成因子(tex14、ct113、spgf23)、转录因子dp家族成员3(tfdp3、ct30、dp4、hca661)、丝氨酸蛋白酶50(prss50、ct20、tsp50)、ttk蛋白激酶(ttk、ct96、esk、mph1、mps1、mps1l1、pyt)和锌指蛋白165(znf165、ct53、ld65、zscan7)。在一些实施方案中，非免疫球蛋白抗原结合结构域或抗体模拟蛋白选自由以下项组成的组：adnectin、亲和体分子、affilin、affimer、affitin、alphabody、anticalin、肽适配体、犰狳重复蛋白(arm)、atrimer、avimer、设计的锚蛋白重复蛋白fynomer、knottin、kunitz结构域肽、monobody和nanoclamp。在一些实施方案中，免疫疗法包括共同施用抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种拮抗剂或抑制剂和/或刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种活化剂或激动剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点蛋白或受体选自由以下项组成的组：cd27、cd70；cd40、cd40lg；cd47、cd48(slamf2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(tmigd2、cd28h)、cd84(ly9b、slamf5)、cd96、cd160、ms4a1(cd20)、cd244(slamf4)；cd276(b7h3)；含v-set结构域的t细胞活化抑制剂1(vtcn1、b7h4)；v-set免疫调节受体(vsir、b7h5、vista)；免疫球蛋白超家族成员11(igsf11、vsig3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(ncr3lg1、b7h6)；herv-hltr相关2(hhla2、b7h7)；诱导型t细胞共刺激因子(icos、cd278)；诱导型t细胞共刺激因子配体(icoslg、b7h2)；tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40)；tnf超家族成员4(tnfsf4、ox40l)；tnfrsf8(cd30)、tnfsf8(cd30l)；tnfrsf10a(cd261、dr4、trailr1)、tnfrsf9(cd137)、tnfsf9(cd137l)；tnfrsf10b(cd262、dr5、trailr2)、tnfrsf10(trail)；tnfrsf14(hvem、cd270)、tnfsf14(hveml)；cd272(b和t淋巴细胞相关(btla))；tnfrsf17(bcma、cd269)、tnfsf13b(baff)；tnfrsf18(gitr)、tnfsf18(gitrl)；mhci类多肽相关序列a(mica)；mhci类多肽相关序列b(micb)；cd274(cd274、pdl1、pd-l1)；程序性细胞死亡1(pdcd1、pd1、pd-1)；细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla4、cd152)；cd80(b7-1)、cd28；nectin细胞粘附分子2(nectin2、cd112)；cd226(dnam-1)；脊髓灰质炎病毒受体(pvr)细胞粘附分子(pvr、cd155)；含pvr相关免疫球蛋白结构域(pvrig、cd112r)；具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit)；含t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的4(timd4；tim4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(havcr2、timd3、tim3)；半乳凝素9(lgals9)；淋巴细胞活化3(lag3、cd223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(slamf1、slam、cd150)；淋巴细胞抗原9(ly9、cd229、slamf3)；slam家族成员6(slamf6、cd352)；slam家族成员7(slamf7、cd319)；ul16结合蛋白1(ulbp1)；ul16结合蛋白2(ulbp2)；ul16结合蛋白3(ulbp3)；视黄酸早期转录物1e(raet1e；ulbp4)；视黄酸早期转录物1g(raet1g；ulbp5)；视黄酸早期转录物1l(raet1l；ulbp6)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir、cd158e1)；杀伤细胞凝集素样受体c1(klrc1、nkg2a、cd159a)；杀伤细胞凝集素样受体k1(klrk1、nkg2d、cd314)；杀伤细胞凝集素样受体c2(klrc2、cd159c、nkg2c)；杀伤细胞凝集素样受体c3(klrc3、nkg2e)；杀伤细胞凝集素样受体c4(klrc4、nkg2f)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾1(kir2dl1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾2(kir2dl2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾3(kir2dl3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir3dl1)；杀伤细胞凝集素样受体d1(klrd1)；杀伤细胞凝集素样受体g1(klrg1；clec15a、mafa、2f1)；唾液酸结合ig样凝集素7(siglec7)；以及唾液酸结合ig样凝集素9(siglec9)。在一些实施方案中，免疫疗法包括共同施用一种或多种t细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂。在一些实施方案中，t细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体选自由以下项组成的组：cd274(cd274、pdl1、pd-l1)；程序性细胞死亡1配体2(pdcd1lg2、pd-l2、cd273)；程序性细胞死亡1(pdcd1、pd1、pd-1)；细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla4、cd152)；cd276(b7h3)；含v-set结构域的t细胞活化抑制剂1(vtcn1、b7h4)；v-set免疫调节受体(vsir、b7h5、vista)；免疫球蛋白超家族成员11(igsf11、vsig3)；tnfrsf14(hvem、cd270)、tnfsf14(hveml)；cd272(b和t淋巴细胞相关(btla))；含pvr相关免疫球蛋白结构域(pvrig、cd112r)；具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit)；淋巴细胞活化3(lag3、cd223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(havcr2、timd3、tim3)；半乳凝素9(lgals9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir、cd158e1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾1(kir2dl1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾2(kir2dl2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾3(kir2dl3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir3dl1)。在一些实施方案中，免疫疗法包括共同施用一种或多种t细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂。在一些实施方案中，t细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体选自由以下项组成的组：cd27、cd70；cd40、cd40lg；诱导型t细胞共刺激因子(icos、cd278)；诱导型t细胞共刺激因子配体(icoslg、b7h2)；tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40)；tnf超家族成员4(tnfsf4、ox40l)；tnfrsf9(cd137)、tnfsf9(cd137l)；tnfrsf18(gitr)、tnfsf18(gitrl)；cd80(b7-1)、cd28；nectin细胞粘附分子2(nectin2、cd112)；cd226(dnam-1)；脊髓灰质炎病毒受体(pvr)细胞粘附分子(pvr、cd155)。在一些实施方案中，免疫疗法包括共同施用一种或多种nk细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂。在一些实施方案中，nk细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体选自由以下项组成的组：杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir、cd158e1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾1(kir2dl1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾2(kir2dl2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾3(kir2dl3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir3dl1)；杀伤细胞凝集素样受体c1(klrc1、nkg2a、cd159a)；杀伤细胞凝集素样受体d1(klrd1、cd94)；杀伤细胞凝集素样受体g1(klrg1；clec15a、mafa、2f1)；唾液酸结合ig样凝集素7(siglec7)；以及唾液酸结合ig样凝集素9(siglec9)。在一些实施方案中，免疫疗法包括共同施用一种或多种nk细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂。在一些实施方案中，nk细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于cd16、cd226(dnam-1)；杀伤细胞凝集素样受体k1(klrk1、nkg2d、cd314)；以及slam家族成员7(slamf7)。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括pd-l1(cd274)、pd-1(pdcd1)或ctla4的蛋白质抑制剂(例如，抗体或其抗原结合片段，或非免疫球蛋白抗体模拟蛋白)。在一些实施方案中，ctla4的蛋白质抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、bms-986218、agen1181、agen1884(泽弗利单抗)、bms-986249、mk-1308、regn-4659、adu-1604、cs-1002、bcd-145、apl-509、js-007、ba-3071、onc-392、agen-2041、jhl-1155、kn-044、cg-0161、ator-1144、pbi-5d3h5、fpt-155(ctla4/pd-l1/cd28)、pf-06936308(pd-1/ctla4)、mgd-019(pd-1/ctla4)、kn-046(pd-1/ctla4)、medi-5752(ctla4/pd-1)、xmab-20717(pd-1/ctla4)和ak-104(ctla4/pd-1)。在一些实施方案中，pd-l1(cd274)或pd-1(pdcd1)的蛋白质抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、西米单抗(cemiplimab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、amp-224、medi0680(amp-514)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、bms-936559、ck-301、pf-06801591、bgb-a317(替雷利珠单抗(tislelizumab))、gls-010(wbp-3055)、ak-103(hx-008)、ak-105、cs-1003、hlx-10、mga-012、bi-754091、agen-2034、js-001(特瑞普利单抗(toripalimab))、jnj-63723283、杰诺单抗(genolimzumab)(cbt-501)、lzm-009、bcd-100、ly-3300054、shr-1201、shr-1210(卡瑞利珠单抗(camrelizumab))、sym-021、abbv-181、pd1-pik、bat-1306(msb0010718c)、cx-072、cbt-502、tsr-042(多塔利单抗(dostarlimab))、msb-2311、jtx-4014、bgb-a333、shr-1316、cs-1001(wbp-3155、kn-035、ibi-308(信迪利单抗(sintilimab))、hlx-20、kl-a167、sti-a1014、sti-a1015(imc-001)、bcd-135、faz-053、tqb-2450、mdx1105-01、fpt-155(ctla4/pd-l1/cd28)、pf-06936308(pd-1/ctla4)、mgd-013(pd-1/lag-3)、fs-118(lag-3/pd-l1)mgd-019(pd-1/ctla4)、kn-046(pd-1/ctla4)、medi-5752(ctla4/pd-1)、ro-7121661(pd-1/tim-3)、xmab-20717(pd-1/ctla4)、ak-104(ctla4/pd-1)、m7824(pd-l1/tgfβ-ec结构域)、ca-170(pd-l1/vista)、cdx-527(cd27/pd-l1)、ly-3415244(tim3/pdl1)和inbrx-105(4-1bb/pdl1)。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包含cd274(pdl1、pd-l1)、程序性细胞死亡1(pdcd1、pd1、pd-1)或ctla4的小分子抑制剂。在一些实施方案中，cd274或pdcd1的小分子抑制剂选自由gs-4224、gs-4416、incb086550和max10181组成的组。在一些实施方案中，ctla4的小分子抑制剂包括bpi-002。在一些实施方案中，免疫疗法包括共同施用选自由以下项组成的组的一种或多种细胞疗法：自然杀伤(nk)细胞、nk-t细胞、t细胞、细胞因子诱导杀伤(cik)细胞、巨噬细胞(mac)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)和树突细胞(dc)。在一些实施方案中，一种或多种细胞疗法包括选自由以下项组成的组的t细胞疗法：α/βtcrt细胞、γ/δtcrt细胞、调节t(treg)细胞和tructmt细胞。在一些实施方案中，一种或多种细胞疗法包括含有nk-92细胞的nk细胞疗法。在一些实施方案中，一种或多种细胞疗法包括对受试者而言是自体的、同基因的或同种异体的细胞。在一些实施方案中，一种或多种细胞疗法包括含有嵌合抗原受体(car)的细胞。在一些实施方案中，细胞疗法中的细胞与选自由以下项组成的组的靶标或肿瘤相关抗原(taa)结合(例如，经由嵌合抗原受体(car))：cd19、ms4a1(cd20)、cd22、il2ra(cd25)、cd27、tnfrsf8(cd30)、cd33、cd37、cd38、cd40、cd44、cd48、cd52、cd70、nt5e(cd73)、entpd1(cd39)、cd74、cd79b、cd80、cd86、il3ra(cd123)、prom1(cd133)、cd137、sdc1(cd138)、α胎儿蛋白(afp)、c-met；c-kit；c型凝集素结构域家族12成员a(clec12a、cll1、cd371)；含c型凝集素结构域的9a(clec9a、cd370)；钙粘蛋白3(cdh3、p-钙粘蛋白、pcad)；碳酸酐酶6(ca6)；碳酸酐酶9(ca9、caix)；癌胚抗原相关细胞粘附分子3(ceacam3)；癌胚抗原相关细胞粘附分子5(ceacam5)；癌胚抗原相关细胞粘附分子6(ceacam6、cd66c)；绒毛膜生长激素1(csh1、cs1)；凝血因子iii组织因子(f3、tf)；胶原凝集素亚家族成员10(colec10)；δ样典型notch配体3(dll3)；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3(enpp3)；肝配蛋白a1(efna1)；表皮生长因子受体(egfr)；egfr变体iii(egfrviii)；eph受体a2(epha2)；上皮细胞粘附分子(epcam)；erb-b2受体酪氨酸激酶2(erbb2；her2)；成纤维细胞活化蛋白α(fap)；成纤维细胞生长因子受体2(fgfr2)；成纤维细胞生长因子受体3(fgfr3)；叶酸水解酶1(folh1、psma)；叶酸受体1(folr1、frα)；gd2神经节苷脂；糖蛋白nmb(gpnmb、骨激活素)；鸟苷酸环化酶2c(gucy2c、gcc)；人乳头瘤病毒(hpv)e6；hpve7；主要组织相容性复合物(mhc)i类呈递新抗原、主要组织相容性复合物(mhc)ii类呈递新抗原、主要组织相容性复合物i类e(hla-e)；主要组织相容性复合物i类f(hla-f)；主要组织相容性复合物i类g(hla-g、mhc-g)；整联蛋白亚基β7(itgb7)；白细胞免疫球蛋白样受体b1(lilrb1、ilt2)；白细胞免疫球蛋白样受体b2(lilrb2、ilt4)；含ly6/plaur结构域的3(lypd3、c4.4a)；磷脂酰肌醇聚糖3(gpc3)；kras原癌基因gtp酶(kras)；mage家族成员a1(magea1)；mage家族成员a3(magea3)；mage家族成员a4(magea4)；mage家族成员a11(magea11)；mage家族成员c1(magec1)；mage家族成员c2(magec2)；mage家族成员d1(maged1)；mage家族成员d2(maged2)；间皮素(msln)；粘蛋白1(muc1)及其剪接变体(例如，muc1/c、d和z)；粘蛋白16(muc16)；necdin(ndn)；nectin细胞粘附分子4(nectin4)；slit和ntrk样家族成员6(slitrk6)；早幼粒细胞性白血病(pml、trim19)；蛋白酪氨酸激酶7(非活性)(ptk7)；slam家族成员6(slamf6、cd352)；slam家族成员7(slamf7、19a、cd319、cracc、cs1)；唾液酸结合ig样凝集素7(siglec7)；唾液酸结合ig样凝集素9(siglec9)；溶质载体家族34(磷酸钠)成员2(slc34a2)；溶质载体家族39成员6(slc39a6；liv1)；steap家族成员1(steap1)；tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40或cd134)；tnf超家族成员9(tnfsf9；4-1bb-l、cd137l)；tnf受体超家族成员10a(tnfrsf10a、dr4、cd261、trailr1)；tnf受体超家族成员10b(tnfrsf10b、dr5、cd262、trailr2)；tnf受体超家族成员13b(tnfrsf13b；cd267、taci、igad2)；tnf受体超家族成员17(tnfrsf17、bcma、cd269)；tnf受体超家族成员18(tnfrsf18、gitr或cd357)；转铁蛋白(tf)；转化生长因子β1(tgfb1)；滋养层糖蛋白(tpbg、5t4)；trophinin(tro、maged3)；肿瘤相关钙信号转导子2(tacstd2、trop2、egp1)；岩藻糖基gm1；唾液酸化lewis粘附分子(sle)；以及lewisy抗原。在一些实施方案中，细胞疗法中的细胞与在主要组织相容性复合物(mhc)分子中呈递的靶标或肿瘤相关抗原(taa)(例如，新抗原)的表位结合。在一些实施方案中，taa是癌症睾丸抗原。在一些实施方案中，癌症睾丸抗原选自由以下项组成的组：精子头粒蛋白结合蛋白(acrbp、ct23、oy-tes-1、sp32)、α胎儿蛋白(afp、afpd、feta、hpafp)；a激酶锚定蛋白4(akap4、akap82、akap-4、akap82、ct99、fsc1、hi、prka4、hakap82、p82)、含atp酶家族aaa结构域的2(atad2、ancca、ct137、pro2000)、着丝粒支架1(knl1、af15q14、casc5、ct29、d40、mcph4、ppp1r55、spc7、hknl-1、hspc105)、中心体蛋白55(cep55、c10orf3、ct111、march、urcc6)、癌症/睾丸抗原1a(ctag1a、eso1、ct6.1、lage-2、lage2a、ny-eso-1)、癌症/睾丸抗原1b(ctag1b、ct6.1、ctag、ctag1、eso1、lage-2、lage2b、ny-eso-1)、癌症/睾丸抗原2(ctag2、camel、ct2、ct6.2、ct6.2a、ct6.2b、eso2、lage-1、lage2b)、ccctc-结合因子样(ctcfl、boris、ct27、ctcf-t、hmgb1l1、dj579f20.2)、连环蛋白α2(ctnna2、cap-r、capr、cdcbm9、ct114、ctnr)、癌症/睾丸抗原83(ct83、cxorf61、kk-lc-1、kklc1)、细胞周期素a1(ccna1、ct146)、dead盒解旋酶43(ddx43、ct13、hage)、发育多能性相关2(dppa2、ct100、ecat15-2、pescrg1)、胎儿和成人睾丸表达的1(fate1、ct43、fate)、fmr1邻居(fmr1nb、ct37、ny-sar-35、nysar35)、含horma结构域的1(hormad1、ct46、nohma)、胰岛素样生长因子2mrna结合蛋白3(igf2bp3、ct98、imp-3、imp3、koc、koc1、vickz3)、亮氨酸拉链蛋白4(luzp4、ct-28、ct-8、ct28、hom-tes-85)、淋巴细胞抗原6家族成员k(ly6k、ct97、hsj001348、urlc10、ly-6k)、漩涡精子发生转座子沉默子(mael、ct128、spata35)、mage家族1bb或cd137)活化剂或激动剂包括乌瑞鲁单抗(urelumab)、bms-663513、乌托鲁单抗(utomilumab)(pf-05082566)、ctx-471、mp-0310、adg-106、ator-1017或agen2373。在一些实施方案中，tnfrsf18(gitr或cd357)活化剂或激动剂包括gwn323、medi1873、mk-1248、mk-4166、trx518、incagn1876、bms-986156、bms-986256、amg-228、asp1951(ptz522)、fpa-154或omp-336b11。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括与tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40或cd134)和tnf受体超家族成员18(tnfrsf18、gitr或cd357)同时结合的分子。在一些实施方案中，tlr激动剂或活化剂选自由tlr2激动剂、tlr3激动剂、tlr4激动剂、tlr5激动剂、tlr7激动剂、tlr8激动剂和tlr9激动剂组成的组。在一些实施方案中，tlr7激动剂选自由gs9620、ds-0509、lhc-165和tmx-101(咪喹莫特)组成的组，并且/或者其中tlr8激动剂选自由gs-9688和nktr-262(双tlr7/tlr8激动剂)组成的组。在一些实施方案中，sting受体激动剂或活化剂选自由adu-s100(miw-815)、sb-11285、mk-1454、sr-8291、advca0848、gsk-532、syn-sting、msa-1、sr-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(dmxaa)、环状gamp(cgamp)和环状二amp组成的组。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括抗cd47抗体。在一些实施方案中，抗cd47抗体是莫洛利单抗(magrolimab)。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括sirpα的抑制剂。在一些实施方案中，sirpα抑制剂选自由以下项组成的组：al-008、rrx-001、ctx-5861、fsi-189(gs-0189)、es-004、bi765063、adu1805和cc-95251。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括以下项的抑制剂或拮抗剂：非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶11(ptpn11或shp2)、骨髓细胞白血病序列1(mcl1)细胞凋亡调节因子、丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(map4k1)(也称为造血祖细胞激酶1(hpk1))、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸盐3-激酶(包括催化亚基α(pik3ca)、催化亚基β(pik3cb)、催化亚基γ(pik3cg)和催化亚基δ(pik3cd))、二酰基甘油激酶α(dgka、dagk、dagk1或dgk-α)、5'-胞外核苷酸酶(nt5e或cd73)、胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶1(entpd1或cd39)、转化生长因子β1(tgfb1或tgfβ)、血红素加氧酶1(hmox1、ho-1或ho1)、血红素加氧酶2(hmox2、ho-2或ho2)、血管内皮生长因子a(vegfa或vegf)、erb-b2受体酪氨酸激酶2(erbb2、her2、her2/neu或cd340)、表皮生长因子受体(egfr、erbb、erbb1或her1)、alk受体酪氨酸激酶(alk、cd246)、聚(adp-核糖)聚合酶1(parp1)、聚(adp-核糖)聚合酶2(parp2)、tcdd诱导型聚(adp-核糖)聚合酶(tiparp、parp7)、细胞周期素依赖性激酶4(cdk4)、细胞周期素依赖性激酶6(cdk6)、tnf受体超家族成员14(tnfrsf14、hvem、cd270)、具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit)、x连锁的细胞凋亡抑制剂(xiap、birc4、iap-3)、含杆状病毒iap重复序列的2(birc2、ciap1)、含杆状病毒iap重复序列的3(birc3、ciap2)、含杆状病毒iap重复序列的5(birc5、生存素)、c-c基序趋化因子受体2(ccr2、cd192)、c-c基序趋化因子受体5(ccr5、cd195)、c-c基序趋化因子受体8(ccr8、cdw198)、c-x-c基序趋化因子受体2(cxcr2、cd182)、c-x-c基序趋化因子受体3(cxcr3、cd182、cd183)、c-x-c基序趋化因子受体4(cxcr4、cd184)、细胞因子诱导型含sh2的蛋白(cish)、精氨酸酶(arg1、arg2)、碳酸酐酶(ca1、ca2、ca3、ca4、ca5a、ca5b、ca6、ca7、ca8、ca9、ca10、ca11、ca12、ca13、ca14)、前列腺素-内过氧化物合酶1(ptgs1、cox-1)、前列腺素-内过氧化物合酶2(ptgs2、cox-2)、分泌型磷脂酶a2、前列腺素e合酶(ptges、pges)、花生四烯酸5-脂氧合酶(alox5、5-lox)、可溶性环氧化物水解酶2(ephx2)、吲哚胺2,3-加双氧酶1(ido1)、吲哚胺2,3-加双氧酶2(ido2)、低氧诱导因子1亚基α(hif1a)、血管生成素1(angpt1)、内皮tek酪氨酸激酶(tie-2、tek)、janus激酶1(jak1)、连环蛋白β1(ctnnb1)、组蛋白脱乙酰酶9(hdac9)、5'-3'外切核糖核酸酶1(xrn1)和/或wrnrecq样解旋酶(wrn)。在一些实施方案中，抑制剂包括抗体或其抗原结合片段或其抗体-药物缀合物、cd3靶向多特异性分子、cd16靶向多特异性分子、非免疫球蛋白抗原结合分子或抗体模拟蛋白。在一些实施方案中，抑制剂包括抑制性核酸(例如，sirna)。在一些实施方案中，抑制剂包括有机小分子。在一些实施方案中，5'-胞外核苷酸酶(nt5e或cd73)的抑制剂选自由以下项组成的组：medi9447(奥来鲁单抗(oleclumab))、cpi-006、bms-986179、iph5301、tj4309(tjd5)、nzv-930、ab-680、psb-12379、psb-12441、psb-12425、cb-708、gs-1423(agen1423)和pbf-1662。在一些实施方案中，ccr2和/或ccr5的抑制剂选自由以下项组成的组：bms-813160、pf-04136309和ccx-872。在一些实施方案中，mcl1的抑制剂选自由以下项组成的组：amg-176、amg-397、s-64315、azd-5991、483-lm、a1210477、umi-77和jky-5-037。在一些实施方案中，ptpn11或shp2的抑制剂选自由以下项组成的组：tno155(shp-099)、rmc-4550、jab-3068和rmc-4630。在一些实施方案中，janus激酶1(jak1)的抑制剂选自由以下项组成的组：非戈替尼(filgotinib)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)和abt-494。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括调节t细胞(treg)抑制剂。在一些实施方案中，受试者进一步接受放射疗法。在一些实施方案中，放射疗法包括立体定向放射疗法(sbrt)。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括一种或多种抗肿瘤剂或化学治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种抗肿瘤剂或化学治疗剂选自由以下项组成的组：核苷类似物(例如，5-氟尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷、克拉屈滨、喷司他丁、氟达拉滨)、紫杉烷(例如，紫杉醇、纳布-紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛)、铂配位络合物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、赛特铂、双环铂、依铂、洛铂、米铂)、二氢叶酸还原酶(dhfr)抑制剂(例如，甲氨蝶呤、曲美沙特、培美曲塞)、拓扑异构酶抑制剂(例如，多柔比星、柔红霉素、放线菌素、恩尼泊苷(eniposide)、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹克生琼、索布佐生、拓扑替康、伊立替康、mm-398(脂质体伊立替康)、伏沙罗辛(vosaroxin)和gpx-150、阿柔比星(aldoxorubicin)、ar-67、马韦替尼(mavelertinib)、ast-2818、艾维替尼(avitinib)(acea-0010)、伊洛福芬(mgi-114))、烷化剂(例如，氮芥子气(例如，环磷酰胺、氮芥、乌拉莫司汀或尿嘧啶氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀、替莫唑胺、卡莫司汀)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素)、烷基磺酸盐(例如，白消安))以及它们的混合物。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括folfox方案、folfiri方案、folfoxiri方案或folfirinox方案。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括抗病毒疗法。在一些实施方案中，抗病毒疗法包括共同施用乙型肝炎病毒(hbv)治疗剂。在一些实施方案中，hbv治疗剂选自hbv疫苗、hbv聚合酶抑制剂、免疫调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(hbsag)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、反义寡核苷酸、短干扰rna(sirna)或靶向hbv病毒mrna的dna指导的rna干扰(ddrnai)、内切核酸酶调节剂(例如，pgn-514)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，trimidox)、hbv复制抑制剂、非经典rna聚合酶papd5和papd7抑制剂(例如，sirna)、共价闭合环状dna抑制剂(cccdna)、半胱天冬酶9刺激剂(例如，enob-hb-01)、cd3调节剂(例如，imc-i109v)、ffar2和ffar3激动剂(例如，sfa-001)、另外的hbv抗体、ccr2趋化因子(例如，丙帕锗)、fxr激动剂、胸腺素拮抗剂、核蛋白调节剂、视黄酸诱导型基因刺激剂1、精氨酸酶抑制剂(例如，斯托莫默(astodrimer)、cb-1158、c-201、雷米司他(resminostat))、内切核2b、reliferon、干扰素α-2b(amega)、干扰素α-2b(virchow)、ropeg干扰素α-2b、rhsa-ifnα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α2a融合蛋白)、peg-ifn-α、rhsa-ifnα2b、重组人干扰素α-(1b,2a,2b)、聚乙二醇化干扰素α-2b(amega)、聚乙二醇化干扰素α-2a、reaferon-ec、proquiferon、uniferon、urifron、干扰素α-2b(changchuninstituteofbiologicalproducts)、anterferon、shanferon、layfferon、上生雷泰(shangshengleitai)、intefen、sinogen、fukangtai、pegstat、rhsa-ifnα-2b、sfr-9216和interapo(interapa)。在一些实施方案中，透明质酸酶抑制剂是斯托莫默。在一些实施方案中，乙型肝炎表面抗原(hbsag)抑制剂选自由以下项组成的组：ak-074、hbf-0259、pbhbv-001、pbhbv-2-15、pbhbv-2-1、rep-9ac、rep-9c、rep-9、rep-2139、rep-2139-ca、rep-2055、rep-2163、rep-2165、rep-2053、rep-2031、rep-006和rep-9ac'。在一些实施方案中，hbsag抑制剂是选自由bm601、gst-hg-131和ab-452组成的组的hbsag分泌抑制剂。在一些实施方案中，亲环蛋白抑制剂选自由以下项组成的组：cpi-431-32、edp-494、ocb-030、scy-635、nvp-015、nvp-018、nvp-019和stg-175。在一些实施方案中，靶向病毒mrna的反义寡核苷酸选自由以下项组成的组：isis-hbvrx、ionis-hbvrx、ionis-hbv-lrx、ionis-gsk6-lrx、gsk-3389404和rg-6004。在一些实施方案中，短干扰rna(sirna)或dna指导的rna干扰(ddrnai)选自由以下项组成的组：tkm-hbv(tkm-hepb)、aln-hbv(例如，aln-hbv02)、sr-008、hepb-nrna、arc-520、arc-521、arb-1740、arb-1467、ab-729、dcr-hbvs、rg-6084(pd-l1)、rg-6217、aln-hbv-02、jnj-3989(aro-hbv)、stsg-0002、alg-010133、alg-aso、lunar-hbv和dcr-hbvs(dcr-s219)。在一些实施方案中，ddrnai是bb-hb-331。在一些实施方案中，hbv复制抑制剂选自由以下项组成的组：gp-31502、异噻氟定(isothiafludine)、iqp-hbv、rm-5038和xingantie。在一些实施方案中，cccdna选自由bsbi-25、ccc-r08和chr-101组成的组。在一些实施方案中，另外的hbv抗体靶向乙型肝炎病毒的表面抗原。在一些实施方案中，另外的hbv抗体选自冷维单抗(lenvervimab)(gc-1102)、xtl-17、xtl-19、kn-003、ivhepabulinsn、vir-3434、omri-hep-b、nabi-hb、hepatectcp、hepagamb、igantibe、niuliva、ct-p24、fovepta(bt-088)和hbc-34。在一些实施方案中，fxr激动剂选自由以下项组成的组：eyp-001、gs-9674、edp-305、met-409、tropifexor、akn-083、rdx-023、bwd-100、lmb-763、inv-3、ntx-023-1、ep-024297和gs-8670。在一些实施方案中，胸腺素拮抗剂选自胸腺法新、重组胸腺素α1(genescience)、nl-004和聚乙二醇化胸腺素α-1。在一些实施方案中，核蛋白调节剂选自gs-4882、ab-423、ab-836、at-130、alg-001075、alg-001024、alg-000184、edp-514、gls4、nvr-1221、nvr-3778、al-3778、bay41-4109、甲磺酸莫非赛定、arb-168786、arb-880、arb-1820、gst-hg-141、jnj-379、jnj-632、rg-7907、gst-hg-141、hec-72702、kl-060332、ab-506、abi-h0731、abi-h3733、jnj-440、abi-h2158、cb-hbv-001、ak-0605、soc-10、soc-11和dvr-23。在一些实施方案中，视黄酸诱导型基因刺激剂1选自由以下项组成的组：索那吉韦(inarigivirsoproxil)(sb-9200)、sb-40、sb-44、ori-7246、ori-9350、ori-7537、ori-9020、ori-9198、ori-7170和rgt-100。在一些实施方案中，精氨酸酶抑制剂选自由以下项组成的组：cb-1158、c-201和雷米司他。在一些实施方案中，针对hbv疗法的car-t细胞疗法包括经工程化以表达嵌合抗原受体(car)的免疫效应细胞群，其中car包括hbv抗原结合结构域(例如，hbsag-cart)。在一些实施方案中，tcr-t细胞疗法包括表达hbv特异性t细胞受体的t细胞(例如，(hbsag)-特异性tcr)。在一些实施方案中，hbv治疗剂选自α-羟基托酚酮、氨多索韦、安卓奎诺尔、β-羟基胞嘧啶核苷、arb-199、ccc-0975、ccc-r08、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢素a、龙胆苷(龙胆苦苷)、hh-003、贺普拉肽、jnj-56136379、硝唑尼特、比瑞那帕、njk14047、nov-205(molixan，bam-205)、寡核苷酸、米伏替酯、feron、gst-hg-131、左旋咪唑、kashuning、alloferon、ws-007、y-101(tifentai)、rsifn-co、peg-iifnm、kw-3、bp-inter-014、石竹素、hepb-nrna、ctp-5(rtp-5)、hsk-ii-2、heisco-106-1、heisco-106、hepbarna、ibpb-006ia、hepuyinfen、daskloster0014-01、isa-204、jiangantai(ganxikang)、miv-210、ob-ai-004、pf-06、胡黄连苷、daskloster-0039、hepulantai、imb-2613、富马酸nco-48、tcm-800b、还原型谷胱甘肽、ro-6864018、rg-7834、ql-007索非布韦、雷迪帕韦、ub-551、pa-1010、hpn-bv1、stsg-0002和zh-2n。在一些实施方案中，抗病毒疗法包括共同施用丙型肝炎病毒(hcv)治疗剂。在一些实施方案中，hcv治疗剂选自达卡他韦、雷迪帕韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦、利巴韦林、阿那匹韦、西咪匹韦、帕利瑞韦、利托那韦、艾尔巴韦和格佐匹韦。在一些实施方案中，抗病毒疗法包括共同施用人类免疫缺陷病毒(hiv)治疗剂。在一些实施方案中，hiv治疗剂包括hiv蛋白酶抑制剂、hiv核糖核酸酶h抑制剂、hivnef抑制剂、hiv逆转录酶抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv进入抑制剂、hiv成熟抑制剂、潜伏逆转剂、hiv衣壳抑制剂、hiv靶向抗体、hiv疫苗或者节育或避孕方案。在一些实施方案中，hiv蛋白酶抑制剂选自由以下项组成的组：安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、aebl-2、dg-17、gs-1156、tmb-657(ppl-100)、t-169、bl-008、mk-8122、tmb-607、grl-02031和tmc-310911。在一些实施方案中，hiv核糖核酸酶h抑制剂是nsc-727447。在一些实施方案中，hivnef抑制剂是fp-1。在一些实施方案中，hiv逆转录酶抑制剂是非核苷/非核苷酸逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，非核苷/非核苷酸抑制剂选自由以下项组成的组：达匹韦林、地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖、奈韦拉平、利匹韦林、acc-007、acc-008、aic-292、f-18、km-023、pc-1005、vm-1500a-lai、pf-3450074、依斯沙韦林(持续释放口服，hiv感染)、依斯沙韦林(长效可注射纳米悬浮液，hiv感染)和依斯沙韦林(vm-1500)。在一些实施方案中，hiv逆转录酶抑制剂是核苷或核苷酸抑制剂。在一些实施方案中，核苷或核苷酸抑制剂选自由以下项组成的组：阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯(agx-1009)、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、和videx(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦(festinavir)、磷夫定替酯(fosalvudinetidoxil)、cmx-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、ocr-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、拉米夫定、叠氮膦(phosphazid)、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(gs-9131)、gs-9148、mk-8504、mk-8591、mk-8583、vm-2500和kp-1461。在一些实施方案中，hiv整合酶抑制剂选自由以下项组成的组：艾维雷韦、艾维雷韦(延长释放微胶囊)、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、聚乙二醇化雷特格韦、度鲁特韦、jtk-351、vax、ad35、ad35-grin、nacgm3/vsspisa-51、poly-iclc佐剂疫苗s、tatimmune、gtu-multihiv(fit-06)、chadv63.hivconsv、gp140[delta]v2.tv1 mf-59、rvsvinhiv-1gag疫苗、sev-envf、sev-gag疫苗、at-20、dnk-4、ad35-grin/env、tbc-m4、hivax、hivax-2、基于n123-vrc-34.01诱导抗原的hiv疫苗、nyvac-hiv-pt1、nyvac-hiv-pt4、dna-hiv-pt123、raav1-pg9dp、govx-b11、govx-b21、govx-c55、tvi-hiv-1、ad-4(ad4-envcladec ad4-mgag)、paxvax、en41-ugr7c、en41-fpa2、enob-hv-11、prevaxtat、ae-h、mym-v101、combihivvac、advax、mym-v201、mva-cmdr、magavax、dna-ad5gag/pol/nef/nev(hvtn505)、mvatg-17401、etv-01、cdx-1401、表达scavii的dna和sev载体疫苗、rcad26.mos1.hiv-env、ad26.mod.hiv疫苗、ad26.mod.hiv mva镶嵌疫苗 gp140、ags-004、avx-101、avx-201、pep-6409、sav-001、thv-01、tl-01、tuti-16、vgx-3300、vir-1111、ihv-001和病毒氧颗粒疫苗(诸如假病毒疫苗)、combivichvac、lfn-p24b/c融合疫苗、基于gtu的dna疫苗、hivgag/pol/nef/envdna疫苗、抗tathiv疫苗、缀合多肽疫苗、树突细胞疫苗(诸如dermavir)、基于gag的dna疫苗、gi-2010、gp41hiv-1疫苗、hiv疫苗(pika佐剂)、i-key/mhcii类抗原杂合肽疫苗、itv-2、itv-3、itv-4、lipo-5、多级env疫苗、mva疫苗、pennvax-gp、pp71缺陷型hcmv载体hivgag疫苗、rgp160hiv疫苗、rnactivehiv疫苗、scb-703、tatoyi疫苗、tbc-m4、ubihivgp120、vacc-4x 罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rad5gag-polenva/b/c疫苗、dna.hti和mva.hti、vrc-hivdna016-00-vp vrc-hivadv014-00-vp、ino-6145、jnj-9220、gp145c.6980；基于eod-gt860mer的疫苗、pd-201401、env(a、b、c、a/e)/gag(c)dna疫苗、gp120(a、b、c、a/e)蛋白质疫苗、pdphv-201401、ad4-envcn54、envseq-1envshiv-1疫苗(gla-se佐剂)、hivp24gagprime-boost质粒dna疫苗、hiv-1iglb12中和vrc-01抗体-刺激抗cd4疫苗、基于沙粒病毒载体的疫苗(vaxwave、therat)、mva-bnhiv-1疫苗方案、ubihivgp120、基于mrna的预防性疫苗、vpi-211和tbl-1203hi。在一些实施方案中，节育或避孕方案选自由以下项组成的组：醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸西格索尼、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。在一些实施方案中，抗病毒疗法包括共同施用流感治疗剂。在一些实施方案中，流感治疗剂选自基质2抑制剂(例如金刚烷胺、金刚烷乙胺)、神经氨酸苷酶抑制剂(例如扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯)和聚合酶抑制剂(例如利巴韦林、法匹拉韦)。在一些实施方案中，流感病毒抑制剂选自金刚烷胺、金刚烷乙胺、阿比多尔(乌米诺韦)、巴洛沙韦玛波西酯、奥司他韦、帕拉米韦、英加韦林(ingavirin)、拉尼米韦辛酸酯、扎那米韦、法匹拉韦、利巴韦林以及它们的组合。在一些实施方案中，流感病毒抑制剂选自金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯、利巴韦林和法匹拉韦。在一些实施方案中，抗病毒疗法包括共同施用呼吸道合胞病毒(rsv)治疗剂。在一些实施方案中，rsv治疗剂选自利巴韦林、als-8112和普沙托韦。在一些实施方案中，抗病毒疗法包括共同施用小核糖核酸病毒治疗剂。在一些实施方案中，小核糖核酸治疗剂选自乙内酰脲、盐酸胍、l-丁硫氨酸亚砜亚胺、py-11和芦平曲韦。在一些实施方案中，抗病毒疗法包括共同施用埃博拉病毒治疗剂。在一些实施方案中，埃博拉病毒治疗剂选自利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗(motavizumab)、rsv-igivmedi-557、a-60444、mdt-637、bms-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ecp)、tkm-100201、bcx4430((2s,3s,4r,5r)-2-(4-氨基-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、法匹拉韦(也称为t-705或avigan)、t-705单磷酸酯、t-705二磷酸酯、t-705三磷酸酯、fgi-106(1-n,7-n-双[3-(二甲氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、jk-05、tkm-ebola、zmapp、rnapc2、vrc-eboadc076-00-vp、os-2966、mva-bnfilo、溴西多福韦、基于vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、ad26-zebov、filovax疫苗、govx-e301、govx-e302、埃博拉病毒进入抑制剂(npc1抑制剂)、rvsv-ebov。在一些实施方案中，埃博拉病毒治疗剂选自zmapp、mab114和regen-eb3。在一些实施方案中，抗病毒疗法包括共同施用冠状病毒治疗剂。在一些实施方案中，冠状病毒是严重急性呼吸道综合征(sars)相关冠状病毒。在一些实施方案中，冠状病毒是中东呼吸道综合征(mers)相关冠状病毒。在一些实施方案中，冠状病毒是sars-cov-2。在一些实施方案中，sars-cov-2(covid-19)治疗剂是rna聚合酶抑制剂(例如，瑞德西韦、加利地韦)。在一些实施方案中，sars-cov-2(covid-19)治疗剂是瑞德西韦(gs-5734)。在一些实施方案中，sars-cov-2(covid-19)治疗剂是抗sars-cov-2超免疫球蛋白疗法(来自恢复期covid-19患者的血浆，例如被加工成超免疫球蛋白)(例如tak-888)。在一些实施方案中，sars-cov-2(covid-19)治疗剂选自covid-19疫苗(例如bn162、ad5-ncov、ino-4800、mrn1273)、抗il6受体抗体(例如托珠单抗(tocilizumab)、沙利姆单抗(sarilumab)、tzls-501)、抗il6抗体(例如司妥昔单抗(siltuximab))、rna依赖性rna聚合酶(rdrp)抑制剂(例如法匹拉韦、瑞德西韦)、抗ccr5抗体(例如勒罗利单抗(pro140))、广谱中和抗体(例如抗ace2受体抗体、sab-185、covid-hig、covid-eig)、ace2(血管紧张素转化酶2)-fc融合蛋白(covidtrap)或重组人ace2蛋白(apn1)、被设计成与冠状病毒(包括sars-cov-2和sars-cov)的刺突蛋白结合的ace-mabtm双特异性融合蛋白(例如sti-4920、cmab020)、janus激酶(jak1/jak2)抑制剂(例如鲁索替尼、巴瑞替尼)、sirna(例如靶向血管紧张素转化酶2(ace2)或跨膜蛋白酶、丝氨酸2(tmprss2))、hiv-1蛋白酶抑制剂(例如洛匹那韦/利托那韦；单独的或与可比司他组合的地瑞那韦)、补体抑制剂(例如依库丽单抗(eculizumab))、hcv蛋白酶抑制剂(例如丹诺普韦)、干细胞疗法(例如remestemcel-l、cynk-001)、nk细胞疗法(nkg2d-ace2car-nk细胞)、针对人类粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)的中和抗体(例如izn-101、瑾司鲁单抗(gimsilumab))、血管收缩剂(例如血管紧张素ii)、核输出的选择性抑制剂(sine)(诸如xpo1抑制剂(例如selinexor))、nsaid(包括cox抑制剂(例如布洛芬、阿司匹林、双氯芬酸、萘可普(naxopren))和选择性cox2抑制剂(例如塞来昔布、罗非昔布、依托昔布、罗美昔布、伐地昔布))和其他抗病毒剂(例如enu200、洛匹那韦/利托那韦组合)。在一些实施方案中，covid-19疫苗是mrna疫苗(例如bn162)，包括脂复合物(例如脂质纳米颗粒(lnp))封装的疫苗(例如，mrna1273)。在一些实施方案中，covid-19疫苗是dna疫苗(例如，ino-4800)。在一些实施方案中，covid-19疫苗编码刺突(s)蛋白的预融合稳定形式(例如，mrna1273)。在一些实施方案中，covid-19疫苗是由冠状病毒的刺突蛋白的受体结合结构域(rbd)组成的基于重组蛋白质的疫苗。在一些实施方案中，covid-19疫苗使用包括冠状病毒蛋白的保守区域的配体抗原表位呈递系统(leaps)肽，以刺激保护性细胞介导的t细胞应答并减少病毒载量。在一些实施方案中，covid-19疫苗是微针阵列(mna)-递送的疫苗。在一些实施方案中，疫苗基于表达sars-cov-2的表面抗原的流感载体。在一些实施方案中，covid-19疫苗是鼻内疫苗(例如adcovid)。在一些实施方案中，covid-19疫苗是nvx-cov2373、ino4800或bnt-162。在一些实施方案中，sars-cov-2(covid-19)治疗剂选自pikfyve激酶抑制剂(例如阿吡莫德)、免疫调节剂(例如雷他莫德)、t细胞免疫疗法、重组唾液酸酶(例如das181)、crac通道抑制剂(例如cm-4620-ie)、使用同种异体心球样细胞团来源的细胞(例如cap-1002)的心脏细胞疗法、心脏保护性药物(例如阿司匹林、保栓通(plavix)、立普妥、opremazole)、s1p受体拮抗剂(例如芬戈莫德)、环氧合酶2(cox-2)抑制剂(例如塞来昔布)、磷酸二酯酶5(pde5)抑制剂(例如柠檬酸西地那非)、丝氨酸蛋白酶tmprss2抑制剂(甲磺酸卡莫司他)、抗人补体5a抗体(例如ifx-1)、巨噬细胞迁移抑制因子(mif)抑制剂、磷酸二酯酶(pde)-4和-10抑制剂(例如异丁司特)、eef1a2抑制剂(例如普利肽新(plitidepsin))、鞘氨醇激酶2(sk2)抑制剂(例如abc294640、rhb-107)、半乳凝素抑制剂(例如bxt-10)、膜融合抑制剂(例如乌米诺韦)、抗pd1抗体、胸腺素、抗疟疾剂(例如氯喹、羟氯喹)和其他抗病毒治疗剂(例如，htcc(n-(2-羟丙基)-3-三甲基铵47壳聚糖氯化物，oya1)。在一些实施方案中，受试者患有癌症。在一些实施方案中，受试者处于癌症缓解期。在一些实施方案中，受试者患有血液学癌症，例如白血病(例如急性骨髓性白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、b细胞all、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性疾病(mpd)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、未分化性白血病)、淋巴瘤(例如小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、边缘区淋巴瘤(mzl)、华氏巨球蛋白血症(wm))和/或骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤(mm))。在一些实施方案中，受试者患有实体瘤。在一些实施方案中，肿瘤或癌症是恶性或转移性的。在一些实施方案中，受试者患有被常规树突细胞(cdc1)浸润的肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤浸润树突细胞在其细胞表面上表达c-c基序趋化因子受体5(ccr5、cd195)和/或x-c基序趋化因子受体1(xcr1)。在一些实施方案中，肿瘤浸润树突细胞表达选自由以下项组成的组的一种或多种细胞表面蛋白：xcr1、细胞粘附分子1(cadm1)、含c型凝集素结构域的9a(clec9a、cd370)和血栓调节蛋白(thbd)。[0024]在一些实施方案中，肿瘤浸润树突细胞表达选自由以下项组成的组的一种或多种细胞表面蛋白：cd1a、cd1c、cd1e、信号调节蛋白α(sirpa；cd172a)、ige受体ia的cd207和fc片段(fcer1a)。在一些实施方案中，肿瘤浸润树突细胞表达选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质：碱性亮氨酸拉链atf样转录因子3(batf3)和干扰素调节因子8(irf8)。在一些实施方案中，肿瘤浸润树突细胞表达选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质：batf3、irf8、thbd、clec9a和xcr1。在一些实施方案中，受试者患有可检测地表达或过表达一种或多种细胞表面免疫检查点受体的癌症。在一些实施方案中，一种或多种细胞表面免疫检查点受体选自由以下项组成的组：cd27、cd70；cd40、cd40lg；cd47、cd48(slamf2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(tmigd2、cd28h)、cd84(ly9b、slamf5)、cd96、cd160、ms4a1(cd20)、cd244(slamf4)；cd276(b7h3)；含v-set结构域的t细胞活化抑制剂1(vtcn1、b7h4)；v-set免疫调节受体(vsir、b7h5、vista)；免疫球蛋白超家族成员11(igsf11、vsig3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(ncr3lg1、b7h6)；herv-hltr相关2(hhla2、b7h7)；诱导型t细胞共刺激因子(icos、cd278)；诱导型t细胞共刺激因子配体(icoslg、b7h2)；tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40)；tnf超家族成员4(tnfsf4、ox40l)；tnfrsf8(cd30)、tnfsf8(cd30l)；tnfrsf10a(cd261、dr4、trailr1)、tnfrsf9(cd137)、tnfsf9(cd137l)；tnfrsf10b(cd262、dr5、trailr2)、tnfrsf10(trail)；tnfrsf14(hvem、cd270)、tnfsf14(hveml)；cd272(b和t淋巴细胞相关(btla))；tnfrsf17(bcma、cd269)、tnfsf13b(baff)；tnfrsf18(gitr)、tnfsf18(gitrl)；mhci类多肽相关序列a(mica)；mhci类多肽相关序列b(micb)；cd274(cd274、pdl1、pd-l1)；程序性细胞死亡1(pdcd1、pd1、pd-1)；细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla4、cd152)；cd80(b7-1)、cd28；nectin细胞粘附分子2(nectin2、cd112)；cd226(dnam-1)；脊髓灰质炎病毒受体(pvr)细胞粘附分子(pvr、cd155)；含pvr相关免疫球蛋白结构域(pvrig、cd112r)；具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit)；含t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的4(timd4；tim4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(havcr2、timd3、tim3)；半乳凝素9(lgals9)；淋巴细胞活化3(lag3、cd223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(slamf1、slam、cd150)；淋巴细胞抗原9(ly9、cd229、slamf3)；slam家族成员6(slamf6、cd352)；slam家族成员7(slamf7、cd319)；ul16结合蛋白1(ulbp1)；ul16结合蛋白2(ulbp2)；ul16结合蛋白3(ulbp3)；视黄酸早期转录物1e(raet1e；ulbp4)；视黄酸早期转录物1g(raet1g；ulbp5)；视黄酸早期转录物1l(raet1l；ulbp6)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir、cd158e1)；杀伤细胞凝集素样受体c1(klrc1、nkg2a、cd159a)；杀伤细胞凝集素样受体k1(klrk1、nkg2d、cd314)；杀伤细胞凝集素样受体c2(klrc2、cd159c、nkg2c)；杀伤细胞凝集素样受体c3(klrc3、nkg2e)；杀伤细胞凝集素样受体c4(klrc4、nkg2f)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾1(kir2dl1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾2(kir2dl2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾3(kir2dl3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir3dl1)；杀伤细胞凝集素样受体d1(klrd1)；杀伤细胞凝集素样受体g1(klrg1；clec15a、mafa、2f1)；唾液酸结合ig样凝集素7(siglec7)；以及唾液酸结合ig样凝集素9(siglec9)。在一些实施方案中，大于约50％的癌症或肿瘤细胞可检测地表达一种或多种细胞表面免疫检查点受体蛋白(例如，pd1或pd-l1；所谓的“热”癌症或肿瘤)。在一些实施方案中，大于约1％且小于约50％的癌症或肿瘤细胞可检测地表达一种或多种细胞表面免疫检查点受体蛋白(例如，pd1或pd-l1；所谓的“暖”癌症或肿瘤)。在一些实施方案中，小于约1％的癌症细胞可检测地表达一种或多种细胞表面免疫检查点受体蛋白(例如，pd1或pd-l1；所谓的“冷”癌症或肿瘤)。在一些实施方案中，受试者患有选自由以下项组成的组的癌症或肿瘤：上皮肿瘤(例如癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、鳞状上皮内瘤形成)、腺肿瘤(例如腺癌、腺瘤、腺肌瘤)、间充质或软组织肿瘤(例如肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、皮肤纤维肉瘤、神经纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤、血管肉瘤、血管粘液瘤、平滑肌瘤、软骨瘤、软骨肉瘤、肺泡软质部分肉瘤、上皮样血管内皮瘤、spitz肿瘤、滑膜肉瘤和淋巴瘤。在一些实施方案中，受试者患有选自由以下项组成的组的组织或器官中或者源自选自由以下项组成的组的组织或器官的实体瘤：骨骼(例如釉质瘤、动脉瘤样骨囊肿、血管肉瘤、软骨母细胞瘤、软骨瘤、软骨粘液样纤维瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、去分化软骨肉瘤、内生软骨瘤、上皮样血管内皮瘤、骨纤维结构不良、骨巨细胞瘤、血管瘤和相关病变、成骨细胞瘤、骨软骨瘤、骨肉瘤、骨样骨瘤、骨瘤、骨膜软骨瘤、硬纤维瘤、尤文肉瘤)；嘴唇和口腔(例如牙源性成釉细胞瘤、口腔白斑、口腔鳞状细胞癌、原发性口腔黏膜黑素瘤)；唾液腺(例如多形性唾液腺腺瘤、唾液腺腺样囊性癌、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺沃辛瘤)；食道(例如巴雷特食道症、发育异常和腺癌)；胃肠道，包括胃(例如胃腺癌、原发性胃淋巴瘤、胃肠道间质瘤(gist)、转移沉积、胃癌、胃肉瘤、神经内分泌癌、胃原发性鳞状细胞癌、胃腺棘皮癌)、肠和平滑肌(例如静脉内平滑肌瘤)、结肠(例如结直肠腺癌)、直肠、肛门；胰腺(例如浆液性肿瘤，包括微囊性或大囊性浆液性囊腺瘤、实体浆液性囊腺瘤、vonhippel-landau(vhl)相关的浆液性囊性肿瘤、浆液性囊腺癌；粘液性囊性肿瘤(mcn)、导管内乳头状粘液性肿瘤(ipmn)、导管内嗜酸瘤细胞乳头状肿瘤(iopn)、导管内管状肿瘤、囊性腺泡肿瘤(包括腺泡细胞囊腺瘤、腺泡细胞囊腺癌)、胰腺癌、浸润性胰腺导管腺癌(包括管状腺癌、腺鳞癌)、胶样癌、髓样癌、肝样癌、印戒细胞癌、未分化癌、具有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、腺泡细胞癌、神经内分泌肿瘤、神经内分泌微腺瘤、神经内分泌肿瘤(net)、神经内分泌癌(nec)(包括小细胞或大细胞nec)、胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血清素产生net、生长抑素瘤、vipoma、实性假乳头状瘤(spn)、胰母细胞瘤)；胆囊(例如胆囊癌和肝外胆管、肝内胆管癌)；神经内分泌腺(例如肾上腺皮质腺癌、类癌、嗜铬细胞瘤、垂体腺瘤)；甲状腺(例如间变性(未分化)癌、髓样癌、嗜酸瘤细胞肿瘤、乳头状癌、腺癌)；肝(例如腺瘤、组合肝细胞和胆管癌、纤维板层癌、肝母细胞癌、肝细胞癌、间充质嵌套基质上皮肿瘤、未分化癌；肝细胞癌、肝内胆管癌、胆管囊腺癌、上皮样血管内皮瘤、血管肉瘤、胚胎肉瘤、横纹肌肉瘤、孤立性纤维瘤、畸胎瘤、卵黄囊瘤、癌肉瘤、横纹肌样瘤)；肾(例如alk重排肾细胞癌、嫌色肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、透明细胞肉瘤、后肾腺瘤、后肾腺纤维瘤、粘液管状和梭形细胞癌、肾瘤、肾胚细胞瘤(wilms瘤)、乳头状腺瘤、乳头状肾细胞癌、肾嗜酸细胞瘤、肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌、集合管癌)；乳腺(例如浸润性导管癌，包括但不限于腺泡细胞癌、腺样囊性癌、大汗腺癌、筛状癌、富含糖原的/透明细胞炎性癌、富含脂质的癌、髓样癌、化生性癌、微乳头状癌、粘液癌、神经内分泌癌、嗜酸细胞癌、乳头状癌、皮脂腺癌、分泌乳腺癌、管状癌；小叶癌，包括但不限于多形性癌、印戒细胞癌)；腹膜(例如间皮瘤；原发性腹膜癌)；女性性器官组织，包括卵巢(例如绒毛膜癌、上皮细胞瘤、生殖细胞瘤、性索-间质肿瘤)、输卵管(例如浆液性腺癌、粘液性腺癌、子宫内膜样腺癌、透明细胞腺癌、移行细胞癌、鳞状细胞癌、未分化癌、müllerian肿瘤、腺肉瘤、平滑肌肉瘤、畸胎瘤、生殖细胞瘤、绒毛膜癌、滋养叶瘤)、子宫(例如宫颈癌、子宫内膜息肉、子宫内膜增生、上皮内癌(eic)、子宫内膜癌(例如子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、粘液癌、鳞状细胞癌、移行癌、小细胞癌、未分化癌、间充质瘤)、平滑肌瘤(例如子宫内膜间质结节、平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤(ess)、间充质肿瘤)、混合上皮和间充质肿瘤(例如腺纤维瘤、癌纤维瘤、腺肉瘤、癌肉瘤(恶性混合中胚层肉瘤-mmmt)、子宫内膜基质肿瘤、子宫内膜恶性米勒氏混合肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤(部分水泡状胎块、完全水泡状胎块、侵袭性水泡状胎块、胎盘部位肿瘤))、外阴、阴道；男性性器官组织，包括前列腺、睾丸(例如生殖细胞肿瘤、精母细胞性精原细胞瘤)、阴茎；膀胱(例如鳞状细胞癌、尿路上皮癌、膀胱尿路上皮癌)；脑(例如胶质瘤(例如星形细胞瘤(包括非浸润性、低级、间变性)、成胶质细胞瘤；少突神经胶质瘤、室管膜细胞瘤)、脑膜瘤、神经节神经胶质瘤、施万细胞瘤(神经鞘瘤)、颅咽管瘤、脊索瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、缓性非霍奇金淋巴瘤(inhl)、难治性inhl、垂体肿瘤；眼睛(例如视网膜细胞瘤、视网膜母细胞瘤、眼黑素瘤、脉络膜恶性黑素瘤、虹膜错构瘤)；头颈(例如鼻咽癌、内淋巴囊肿瘤(elst)、表皮样癌、喉癌(包括鳞状细胞癌(scc)(例如声门癌、声门上喉癌、声门下喉癌、贯声门癌))、原位癌、疣状血管瘤、梭形细胞和基底细胞scc、未分化癌、喉腺癌、腺样囊性癌、神经内分泌癌、喉肿瘤)、头颈副神经节瘤(例如颈动脉体瘤、颈鼓室瘤、迷走神经瘤)；胸腺(例如胸腺瘤)；心脏(例如心脏粘液瘤)；肺(例如小细胞癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)(包括鳞状细胞癌(scc)、腺癌和大细胞癌)、类癌(典型或非典型)、癌肉瘤、肺母细胞瘤、巨细胞癌、梭形细胞癌、胸膜肺母细胞瘤)；淋巴(例如淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、缓性非霍奇金淋巴瘤(inhl)、难治性inhl)、epstein-barr病毒(ebv)相关淋巴组织增生性疾病(包括b细胞淋巴瘤和t细胞淋巴瘤)(例如burkitt淋巴瘤；大b细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤、缓性b细胞淋巴瘤、低级b细胞淋巴瘤、纤维蛋白相关弥漫性大细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；浆母细胞性淋巴瘤；鼻型结外nk/t细胞淋巴瘤；外周t细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤；滤泡性t细胞淋巴瘤；系统性t细胞淋巴瘤)、淋巴管平滑肌瘤病)；中枢神经系统(cns)(例如胶质瘤(包括星形细胞肿瘤(例如毛细胞性星形细胞瘤、液样星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、胖细胞型星形细胞瘤、原生质星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤)、胶质母细胞瘤(例如巨细胞胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、多形性成胶质细胞瘤)和脑胶质瘤病)、少突胶质细胞肿瘤(例如少突胶质细胞瘤、间变性少枝胶质细胞瘤)、少突星形细胞肿瘤(例如少突星形细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤)、室管膜肿瘤(例如室下膜瘤、黏液乳头型室管膜瘤、室管膜瘤(例如细胞型、乳头状型、透明细胞型、伸长细胞型)、间变性室管膜瘤)、视神经胶质瘤和非胶质瘤(例如脉络丛肿瘤、神经元和混合神经元-胶质肿瘤、松果体区肿瘤、胚胎性肿瘤、成神经管细胞瘤、脑膜肿瘤、原发性cns淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、垂体腺瘤、颅骨和椎旁神经肿瘤、星状区肿瘤)；神经纤维瘤、脑膜瘤、外周神经鞘肿瘤、外周成神经细胞肿瘤(包括但不限于成神经细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤、神经节瘤)、三染色体细胞19室管膜瘤)；神经内分泌组织(例如副神经节系统，包括肾上腺髓质素(嗜铬细胞瘤)和肾上腺外副神经节((肾上腺外)副神经节瘤)；皮肤(例如透明细胞汗腺瘤、皮肤良性纤维组织细胞瘤、圆柱瘤、汗腺瘤、黑素瘤(包括皮肤黑素瘤、粘膜黑素瘤)、毛母质瘤、spitz肿瘤)；以及软组织(例如侵袭性血管粘液瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软质部分肉瘤、血管纤维瘤、血管瘤样纤维性组织细胞瘤、滑膜肉瘤、双相滑膜肉瘤、透明细胞肉瘤、隆突性皮纤维肉瘤、硬纤维型纤维瘤、小圆细胞性肿瘤、促结缔织增生小圆细胞性肿瘤、弹性纤维瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文肿瘤/原始神经外胚层肿瘤(pnet)、骨外黏液样软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、椎旁肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪肉瘤、脂肪瘤、软骨样脂肪瘤、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤肿瘤、脂肪肉瘤、粘液样脂肪肉瘤、纤维黏液样肉瘤、淋巴血管平滑肌瘤、恶性肌上皮瘤、软质部分的恶性黑素瘤、肌上皮癌、肌上皮瘤、黏液炎性纤维母细胞肉瘤、未分化肉瘤、周皮细胞瘤、横纹肌肉瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(nrsts)、软组织平滑肌肉瘤、未分化肉瘤、分化良好型脂肪肉瘤。在一些实施方案中，受试者患有选自由以下项组成的组的癌症：肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌和头颈癌。在一些实施方案中，受试者患有中性粒细胞减少症或淋巴球减少症。在一些实施方案中，受试者已接受淋巴细胞清除化疗方案。在一些实施方案中，受试者是化学疗法初治型的或未接受化学疗法。在一些实施方案中，受试者具有骨髓细胞，或没有耗尽骨髓细胞。在一些实施方案中，受试者在编码flt3受体的基因中不具有引起或导致癌症或者与癌症相关的突变。在一些实施方案中，受试者患有病毒感染。在一些实施方案中，受试者有感染病毒的风险。在某些实施方案中，受试者以前可能未接受抗病毒治疗(治疗初治型)。在某些实施方案中，受试者以前可能已接受抗病毒治疗(治疗经历型)。在一些实施方案中，病毒感染是hbv感染。在一些实施方案中，病毒感染是hiv感染。在一些实施方案中，病毒感染是冠状病毒感染。在一些实施方案中，冠状病毒是mers相关病毒。在一些实施方案中，冠状病毒是sars相关病毒。在一些实施方案中，冠状病毒是covid-19相关病毒(sars-cov-2)。在某些实施方案中，受试者以前可能已接受抗病毒治疗并且对以前接受的抗病毒治疗产生抗性。在一些实施方案中，全身或局部施用flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，静脉内、肿瘤内、皮下、皮内、肌内、腹膜内、膀胱内、颅内、鞘内、腔内或心室内施用flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，通过相同途径或通过不同的施用途径施用flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物以及一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，同时或相继施用flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物以及一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，flt3l-fc融合蛋白具有至少约7天(例如，至少约8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30天或更长)的血清半衰期。在一些实施方案中，所述方法需要以预定的时间间隔任选地与一种或多种附加治疗剂一起多次施用flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，每周一次(即qw)、两周一次(即每隔一周一次或每两周一次或q2w)、三周一次(即每三周一次或q3w)、每月一次(即qm)或两月一次给药(即每隔一个月一次或每两个月一次或q2m)或以更低频率施用融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，根据相同的时间表共同施用(例如，以相同的时间间隔共同施用)flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物以及一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，根据不同的时间表共同施用(例如，以不同的时间间隔共同施用)flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物以及一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，以约0.5μg/kg至约5000μg/kg范围内的剂量(例如，每剂量至少约0.5μg/kg且每剂量多达约1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、30μg/kg、50μg/kg、100μg/kg、150μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、1000μg/kg、1500μg/kg、2000μg/kg、2500μg/kg、3000μg/kg、3500μg/kg、4000μg/kg或5000μg/kg)施用flt3l融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以约1μg/kg至约100μg/kg范围内的剂量(例如，每剂量至少约1μg/kg且每剂量多达约100μg/kg)施用flt3l融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量1μg/kg、每剂量3μg/kg、每剂量10μg/kg、每剂量30μg/kg、每剂量60μg/kg或每剂量100μg/kg的剂量施用flt3l融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量1μg/kg的剂量施用flt3l融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量3μg/kg的剂量施用flt3l融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量10μg/kg的剂量施用flt3l融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量30μg/kg的剂量施用flt3l融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量60μg/kg的剂量施用flt3l融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量100μg/kg的剂量施用flt3l融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以约0.5mg至约50mg范围内的剂量(例如，每剂量至少约0.5mg且每剂量至多约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg)施用flt3l融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量10mg的剂量施用flt3l融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，在单次施用融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物的3周内，表达flt3的细胞(例如树突细胞)扩增至少约10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍或更多。在一些实施方案中，表达flt3的细胞(例如树突细胞)在受试者的骨髓和/或实体瘤中扩增。[0025]在另一方面，提供了试剂盒。在各种实施方案中，试剂盒包括一个或多个整体剂量的如上文和本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、表达盒、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，一个或多个整体剂量在单个容器中。在一些实施方案中，一个或多个整体剂量在两个或更多个单独的容器中。在一些实施方案中，一个或多个容器可以包括小瓶、安瓿、预装注射器以及它们的组合。在一些实施方案中，试剂盒包括一个或多个包含flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体或缀合物的水性溶液的容器。在一些实施方案中，水性溶液包含浓度在约1-20mg/ml范围内(例如，约1mg/ml至约2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml或20mg/ml)的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体或缀合物。在一些实施方案中，水性溶液包含浓度为约2mg/ml的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体或缀合物。在各种实施方案中，一个或多个整体剂量可以相同或不同。在一些实施方案中，每个整体剂量在约0.5mg至约50mg的范围内，例如每剂量至少约0.5mg且每剂量至多约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在一些实施方案中，每个整体剂量为每剂量约10mg。在一些实施方案中，试剂盒还包括一个或多个整体剂量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，试剂盒还包括一个或多个整体剂量的一种或多种选自由以下项组成的组的治疗剂：agen1884(泽弗利单抗)、agen1181、agen2034(巴替利单抗)、agen1307、agen2373、agen1223和gs-1423(agen1423；参见wo2019/173692)。在一些实施方案中，试剂盒还包括一种或多种溶瘤病毒载体。在一些实施方案中，病毒载体来自选自由以下项组成的组的病毒家族：腺病毒科(adenoviridae)(例如腺病毒)、沙粒病毒科(arenaviridae)(例如淋巴细胞脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒、卡利(cali)哺乳动物沙粒病毒(又名皮秦德(pichinde)哺乳动物沙粒病毒))、痘病毒科(poxviridae)(例如牛痘病毒)、疱疹病毒科(herpesviridae)(例如疱疹病毒，例如hsv-1)、细小病毒科(parvoviridae)(例如细小病毒h1)、呼肠病毒科(reoviridae)(例如呼肠病毒)、微小核糖核酸病毒科(picornaviridae)(例如柯萨基病毒、塞内卡谷病毒、脊髓灰质炎病毒)、副粘病毒科(paramyxoviridae)(例如麻疹病毒、新城疫病毒(ndv))、弹状病毒科(rhabdoviridae)(例如水疱性口炎病毒(vsv))、披膜病毒科(togaviridae)(例如甲病毒、辛德毕斯病毒)、肠道病毒科(enteroviridae)(例如艾柯病毒)。在一些实施方案中，试剂盒包括一种或多种抗体或它们的抗原结合抗体片段或它们的抗体-药物缀合物、靶向cd3多特异性分子、靶向cd16多特异性分子或者针对选自由以下项组成的组的一种或多种靶标的非免疫球蛋白抗原结合结构域或抗体模拟蛋白或者包含针对这些靶标的嵌合抗原受体的免疫细胞群：cd19、ms4a1(cd20)、cd22、il2ra(cd25)、cd27、tnfrsf8(cd30)、cd33、cd37、cd38、cd40、cd44、cd48、cd52、cd70、nt5e(cd73)、entpd1(cd39)、cd74、cd79b、cd80、cd86、il3ra(cd123)、prom1(cd133)、cd137、sdc1(cd138)、α胎儿蛋白(afp)、c-met；c-kit；c型凝集素结构域家族12成员a(clec12a、cll1、cd371)；含c型凝集素结构域的9a(clec9a、cd370)；钙粘蛋白3(cdh3、p-钙粘蛋白、pcad)；碳酸酐酶6(ca6)；碳酸酐酶9(ca9、caix)；癌胚抗原相关细胞粘附分子3(ceacam3)；癌胚抗原相关细胞粘附分子5(ceacam5)；癌胚抗原相关细胞粘附分子6(ceacam6、cd66c)；绒毛膜生长激素1(csh1、cs1)；凝血因子iii组织因子(f3、tf)；胶原凝集素亚家族成员10(colec10)；δ样典型notch配体3(dll3)；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3(enpp3)；肝配蛋白a1(efna1)；表皮生长因子受体(egfr)；egfr变体iii(egfrviii)；eph受体a2(epha2)；上皮细胞粘附分子(epcam)；erb-b2受体酪氨酸激酶2(erbb2；her2)；成纤维细胞活化蛋白α(fap)；成纤维细胞生长因子受体2(fgfr2)；成纤维细胞生长因子受体3(fgfr3)；叶酸水解酶1(folh1、psma)；叶酸受体1(folr1、frα)；gd2神经节苷脂；糖蛋白nmb(gpnmb、骨激活素)；鸟苷酸环化酶2c(gucy2c、gcc)；人乳头瘤病毒(hpv)e6；hpve7；主要组织相容性复合物(mhc)i类呈递新抗原、主要组织相容性复合物(mhc)ii类呈递新抗原、主要组织相容性复合物i类e(hla-e)；主要组织相容性复合物i类f(hla-f)；主要组织相容性复合物i类g(hla-g、mhc-g)；整联蛋白亚基β7(itgb7)；白细胞免疫球蛋白样受体b1(lilrb1、ilt2)；白细胞免疫球蛋白样受体b2(lilrb2、ilt4)；含ly6/plaur结构域的3(lypd3、c4.4a)；磷脂酰肌醇聚糖3(gpc3)；kras原癌基因gtp酶(kras)；mage家族成员a1(magea1)；mage家族成员a3(magea3)；mage家族成员a4(magea4)；mage家族成员a11(magea11)；mage家族成员c1(magec1)；mage家族成员c2(magec2)；mage家族成员d1(maged1)；mage家族成员d2(maged2)；间皮素(msln)；粘蛋白1(muc1)及其剪接变体(例如，muc1/c、d和z)；粘蛋白16(muc16)；necdin(ndn)；nectin细胞粘附分子4(nectin4)；slit和ntrk样家族成员6(slitrk6)；早幼粒细胞性白血病(pml、trim19)；蛋白酪氨酸激酶7(非活性)(ptk7)；slam家族成员6(slamf6、cd352)；slam家族成员7(slamf7、19a、cd319、cracc、cs1)；唾液酸结合ig样凝集素7(siglec7)；唾液酸结合ig样凝集素9(siglec9)；溶质载体家族34(磷酸钠)成员2(slc34a2)；溶质载体家族39成员6(slc39a6；liv1)；steap家族成员1(steap1)；tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40或cd134)；tnf超家族成员9(tnfsf9；4-1bb-l、cd137l)；tnf受体超家族成员10a(tnfrsf10a、dr4、cd261、trailr1)；tnf受体超家族成员10b(tnfrsf10b、dr5、cd262、trailr2)；tnf受体超家族成员13b(tnfrsf13b；cd267、taci、igad2)；tnf受体超家族成员17(tnfrsf17、bcma、cd269)；tnf受体超家族成员18(tnfrsf18、gitr或cd357)；转铁蛋白(tf)；转化生长因子β1(tgfb1)；滋养层糖蛋白(tpbg、5t4)；trophinin(tro、maged3)；肿瘤相关钙信号转导子2(tacstd2、trop2、egp1)；岩藻糖基gm1；唾液酸化lewis粘附分子(sle)；以及lewisy抗原。在一些实施方案中，试剂盒还包括抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种拮抗剂或抑制剂和/或刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种活化剂或激动剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点蛋白或受体选自由以下项组成的组：cd27、cd70；cd40、cd40lg；cd47、cd48(slamf2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(tmigd2、cd28h)、cd84(ly9b、slamf5)、cd96、cd160、ms4a1(cd20)、cd244(slamf4)；cd276(b7h3)；含v-set结构域的t细胞活化抑制剂1(vtcn1、b7h4)；v-set免疫调节受体(vsir、b7h5、vista)；免疫球蛋白超家族成员11(igsf11、vsig3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(ncr3lg1、b7h6)；herv-hltr相关2(hhla2、b7h7)；诱导型t细胞共刺激因子(icos、cd278)；诱导型t细胞共刺激因子配体(icoslg、b7h2)；tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40)；tnf超家族成员4(tnfsf4、ox40l)；tnfrsf8(cd30)、tnfsf8(cd30l)；tnfrsf10a(cd261、dr4、trailr1)、tnfrsf9(cd137)、tnfsf9(cd137l)；tnfrsf10b(cd262、dr5、trailr2)、tnfrsf10(trail)；tnfrsf14(hvem、cd270)、tnfsf14(hveml)；cd272(b和t淋巴细胞相关(btla))；tnfrsf17(bcma、cd269)、tnfsf13b(baff)；tnfrsf18(gitr)、tnfsf18(gitrl)；mhci类多肽相关序列a(mica)；mhci类多肽相关序列b(micb)；cd274(cd274、pdl1、pd-l1)；程序性细胞死亡1(pdcd1、pd1、pd-1)；细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla4、cd152)；cd80(b7-1)、cd28；nectin细胞粘附分子2(nectin2、cd112)；cd226(dnam-1)；脊髓灰质炎病毒受体(pvr)细胞粘附分子(pvr、cd155)；含pvr相关免疫球蛋白结构域(pvrig、cd112r)；具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit)；含t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的4(timd4；tim4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(havcr2、timd3、tim3)；半乳凝素9(lgals9)；淋巴细胞活化3(lag3、cd223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(slamf1、slam、cd150)；淋巴细胞抗原9(ly9、cd229、slamf3)；slam家族成员6(slamf6、cd352)；slam家族成员7(slamf7、cd319)；ul16结合蛋白1(ulbp1)；ul16结合蛋白2(ulbp2)；ul16结合蛋白3(ulbp3)；视黄酸早期转录物1e(raet1e；ulbp4)；视黄酸早期转录物1g(raet1g；ulbp5)；视黄酸早期转录物1l(raet1l；ulbp6)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir、cd158e1)；杀伤细胞凝集素样受体c1(klrc1、nkg2a、cd159a)；杀伤细胞凝集素样受体k1(klrk1、nkg2d、cd314)；杀伤细胞凝集素样受体c2(klrc2、cd159c、nkg2c)；杀伤细胞凝集素样受体c3(klrc3、nkg2e)；杀伤细胞凝集素样受体c4(klrc4、nkg2f)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾1(kir2dl1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾2(kir2dl2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾3(kir2dl3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir3dl1)；杀伤细胞凝集素样受体d1(klrd1)；杀伤细胞凝集素样受体g1(klrg1；clec15a、mafa、2f1)；唾液酸结合ig样凝集素7(siglec7)；以及唾液酸结合ig样凝集素9(siglec9)。在一些实施方案中，试剂盒还包括一种或多种t细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂。在一些实施方案中，t细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体选自由以下项组成的组：cd274(cd274、pdl1、pd-l1)；程序性细胞死亡1配体2(pdcd1lg2、pd-l2、cd273)；程序性细胞死亡1(pdcd1、pd1、pd-1)；细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla4、cd152)；cd276(b7h3)；含v-set结构域的t细胞活化抑制剂1(vtcn1、b7h4)；v-set免疫调节受体(vsir、b7h5、vista)；免疫球蛋白超家族成员11(igsf11、vsig3)；tnfrsf14(hvem、cd270)、tnfsf14(hveml)；cd272(b和t淋巴细胞相关(btla))；含pvr相关免053、tqb-2450、mdx1105-01、mgd-013(pd-1/lag-3)、fs-118(lag-3/pd-l1)、ro-7121661(pd-1/tim-3)、m7824(pd-l1/tgfβ-ec结构域)和ca-170(pd-l1/vista)、cdx-527(cd27/pd-l1)、ly-3415244(tim3/pdl1)、inbrx-105(4-1bb/pdl1)、gs-4224、gs-4416、incb086550、max10181和bpi-002。在一些实施方案中，试剂盒还包括一个或多个容器，该一个或多个容器包括一种或多种选自由以下项组成的组的免疫细胞群：自然杀伤(nk)细胞、nk-t细胞、t细胞、细胞因子诱导杀伤(cik)细胞、巨噬细胞(mac)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)和树突细胞(dc)。在一些实施方案中，t细胞群选自由以下项组成的组：α/βtcrt细胞、γ/δtcrt细胞、调节t(treg)细胞和tructmt细胞。在一些实施方案中，试剂盒还包括nk-92细胞群。在一些实施方案中，一种或多种免疫细胞群包含一种或多种嵌合抗原受体(car)。在一些实施方案中，细胞对于预期接收者是同种异体的。在一些实施方案中，试剂盒还包括一种或多种选自由以下项组成的组的细胞因子或趋化因子：il2、il-12、il-15、il-18、il-21、干扰素(ifn)-α、ifn-β、ifn-γ、cxcl9/mig(由干扰素-γ诱导的单核因子)、cxcl10/ip10(干扰素-γ诱导型10kda蛋白)和cxcl11/i-tac(干扰素诱导型t细胞α-化学引诱剂)、cxcl4/pf4(血小板因子4)、单核细胞化学引诱剂蛋白2(mcp-2)、巨噬细胞炎性蛋白1α(mip-1α)、巨噬细胞炎性蛋白1β(mip-1β)以及调节活化正常t表达和分泌蛋白(rantes)、il-1β、il-4、il-6、il-8、il-10、il-13、il-23、转化生长因子(tgf)-β、集落刺激因子3(csf3、gcsf)、集落刺激因子1(csf1)、c-c基序趋化因子配体2(ccl2、mcp-1)、趋化因子(c-x-c基序)配体1(cxcl1/mgsa)、基质细胞衍生因子1、tnfα和制瘤素m(osm)。在一些实施方案中，试剂盒还包括以下项的一种或多种活化剂或激动剂：toll样受体(tlr)；干扰素基因刺激剂(sting)受体；诱导型t细胞共刺激因子(icos、cd278)；和/或tnf受体超家族(tnfrsf)成员。在一些实施方案中，tnf受体超家族(tnfrsf)成员选自由以下项组成的组：tnfrsf1a、tnfrsf1b、tnfrsf4(ox40)、tnfrsf5(cd40)、tnfrsf6(fas)、tnfrsf7(cd27)、tnfrsf8(cd30)、tnfrsf9(4-1bb、cd137)、tnfrsf10a(cd261、dr4、trailr1)、tnfrsf10b(cd262、dr5、trailr2)、tnfrsf10c(cd263、trailr3)、tnfrsf10d(cd264、trailr4)、tnfrsf11a(cd265、rank)、tnfrsf11b、tnfrsf12a(cd266)、tnfrsf13b(cd267)、tnfrsf13c(cd268)、tnfrsf16(ngfr、cd271)、tnfrsf17(bcma、cd269)、tnfrsf18(gitr、cd357)、tnfrsf19、tnfrsf21(cd358、dr6)和tnfrsf25(dr3)。在一些实施方案中，tnfrsf4活化剂或激动剂包括incagn1949、他利昔珠单抗(medi0562)、泊加丽珠单抗(moxr0916/rg7888)、medi6469、bms986178、pf-04518600、gsk3174998、ibi101、ator-1015、abbv-368或sl-279252。在一些实施方案中，tnfrsf9(4-1bb或cd137)活化剂或激动剂包括乌瑞鲁单抗(urelumab)、bms-663513、乌托鲁单抗(utomilumab)(pf-05082566)、ctx-471、mp-0310、adg-106、ator-1017或agen2373。在一些实施方案中，tnfrsf18(gitr或cd357)激动剂包括gwn323、medi1873、mk-1248、mk-4166、trx518、incagn1876、bms-986156、bms-986256、amg-228、asp1951(ptz522)、fpa-154或omp-336b11。在一些实施方案中，试剂盒包括与tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40或cd134)和tnf受体超家族成员18(tnfrsf18、gitr或cd357)同时结合的分子。在一些实施方案中，tlr激动剂或活化剂选自由tlr2激动剂、tlr3激动剂、tlr4激动剂、tlr5激动剂、tlr7激动剂、tlr8激动剂和tlr9激动剂组成的组。在一些实施方案中，tlr7活化剂或激动剂选自由gs9620、ds-0509、lhc-165和tmx-101(咪喹莫特)组成的组，并且/或者其中tlr8激动剂选自由gs-9688和nktr-262(双tlr7/tlr8激动剂)组成的组。在一些实施方案中，sting受体活化剂或激动剂或活化剂选自由adu-s100(miw-815)、sb-11285、mk-1454、sr-8291、advca0848、gsk-532、syn-sting、msa-1、sr-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(dmxaa)、环状gamp(cgamp)和环状二amp组成的组。在一些实施方案中，试剂盒包括抗cd47抗体。在一些实施方案中，抗cd47抗体是莫洛利单抗(magrolimab)。在一些实施方案中，试剂盒包括sirpα抑制剂。在一些实施方案中，sirpα抑制剂选自由以下项组成的组：al-008、rrx-001、ctx-5861、fsi-189(gs-0189)、es-004、bi765063、adu1805和cc-95251。在一些实施方案中，试剂盒包括以下项的一种或多种抑制剂或拮抗剂：非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶11(ptpn11或shp2)、骨髓细胞白血病序列1(mcl1)细胞凋亡调节因子、丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(map4k1)(也称为造血祖细胞激酶1(hpk1))、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸盐3-激酶(包括催化亚基α(pik3ca)、催化亚基β(pik3cb)、催化亚基γ(pik3cg)和催化亚基δ(pik3cd))、二酰基甘油激酶α(dgka、dagk、dagk1或dgk-α)、5'-胞外核苷酸酶(nt5e或cd73)、胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶1(entpd1或cd39)、转化生长因子β1(tgfb1或tgfβ)、血红素加氧酶1(hmox1、ho-1或ho1)、血红素加氧酶2(hmox2、ho-2或ho2)、血管内皮生长因子a(vegfa或vegf)、erb-b2受体酪氨酸激酶2(erbb2、her2、her2/neu或cd340)、表皮生长因子受体(egfr、erbb、erbb1或her1)、alk受体酪氨酸激酶(alk、cd246)、聚(adp-核糖)聚合酶1(parp1)、聚(adp-核糖)聚合酶2(parp2)、tcdd诱导型聚(adp-核糖)聚合酶(tiparp、parp7)、细胞周期素依赖性激酶4(cdk4)、细胞周期素依赖性激酶6(cdk6)、tnf受体超家族成员14(tnfrsf14、hvem、cd270)、具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit)、x连锁的细胞凋亡抑制剂(xiap、birc4、iap-3)、含杆状病毒iap重复序列的2(birc2、ciap1)、含杆状病毒iap重复序列的3(birc3、ciap2)、含杆状病毒iap重复序列的5(birc5、生存素)、c-c基序趋化因子受体2(ccr2、cd192)、c-c基序趋化因子受体5(ccr5、cd195)、c-c基序趋化因子受体8(ccr8、cdw198)、c-x-c基序趋化因子受体2(cxcr2、cd182)、c-x-c基序趋化因子受体3(cxcr3、cd182、cd183)、c-x-c基序趋化因子受体4(cxcr4、cd184)、细胞因子诱导型含sh2的蛋白(cish)、精氨酸酶(arg1、arg2)、碳酸酐酶(ca1、ca2、ca3、ca4、ca5a、ca5b、ca6、ca7、ca8、ca9、ca10、ca11、ca12、ca13、ca14)、前列腺素-内过氧化物合酶1(ptgs1、cox-1)、前列腺素-内过氧化物合酶2(ptgs2、cox-2)、分泌型磷脂酶a2、前列腺素e合酶(ptges、pges)、花生四烯酸5-脂氧合酶(alox5、5-lox)、可溶性环氧化物水解酶2(ephx2)、吲哚胺2,3-加双氧酶1(ido1)、吲哚胺2,3-加双氧酶2(ido2)、低氧诱导因子1亚基α(hif1a)、血管生成素1(angpt1)、内皮tek酪氨酸激酶(tie-2、tek)、janus激酶1(jak1)、连环蛋白β1(ctnnb1)、组蛋白脱乙酰酶9(hdac9)、5'-3'外切核糖核酸酶1(xrn1)和/或wrnrecq样解旋酶(wrn)。在一些实施方案中，活化剂/激动剂或阻断剂/抑制剂包括抗体或其抗原结合片段或其抗体-药物缀合物、cd3靶向多特异性分子、cd16靶向多特异性分子、非免疫球蛋白抗原结合分子或抗体模拟蛋白。在一些实施方案中，活化剂/激动剂或阻断剂/抑制剂包括有机小分子。在一些实施方案中，5'-胞外核苷酸酶(nt5e或cd73)的抑制剂选自由以下项组成的组：medi9447(奥来鲁单抗(oleclumab))、cpi-006、bms-986179、iph5301、tj4309(tjd5)、nzv-930、ab-680、psb-12379、psb-12441、psb-12425、cb-708、gs-1423(agen1423)和pbf-1662。在一些实施方案中，ccr2和/或ccr5的抑制剂选自由以下项组成的组：bms-813160、pf-04136309和ccx-872。在一些实施方案中，mcl1的抑制剂选自由以下项组成的组：amg-176、amg-397、s-64315、azd-5991、483-lm、a1210477、umi-77和jky-5-037。在一些实施方案中，ptpn11或shp2的抑制剂选自由以下项组成的组：tno155(shp-099)、rmc-4550、jab-3068和rmc-4630。在一些实施方案中，试剂盒还包括调节t细胞(treg)的抑制剂或拮抗剂。在一些实施方案中，试剂盒还包括一种或多种抗肿瘤剂或化学治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种抗肿瘤剂或化学治疗剂选自由以下项组成的组：核苷类似物(例如，5-氟尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷、克拉屈滨、喷司他丁、氟达拉滨)、紫杉烷(例如，紫杉醇、纳布-紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛)、铂配位络合物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、赛特铂、双环铂、依铂、洛铂、米铂)、二氢叶酸还原酶(dhfr)抑制剂(例如，甲氨蝶呤、曲美沙特、培美曲塞)、拓扑异构酶抑制剂(例如，多柔比星、柔红霉素、放线菌素、恩尼泊苷(eniposide)、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹克生琼、索布佐生、拓扑替康、伊立替康、mm-398(脂质体伊立替康)、伏沙罗辛(vosaroxin)和gpx-150、阿柔比星(aldoxorubicin)、ar-67、马韦替尼(mavelertinib)、ast-2818、艾维替尼(avitinib)(acea-0010)、伊洛福芬(mgi-114))、烷化剂(例如，氮芥子气(例如，环磷酰胺、氮芥、乌拉莫司汀或尿嘧啶氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素)、烷基磺酸盐(例如，白消安))以及它们的混合物。附图说明[0026]图1示出了通过滴定(50-0.00005nm)的重组人flt3-配体(重组huflt3l，实心圆形)、重组人flt3-配体人igg1融合蛋白(重组huflt3l-fc，空心三角形)、抗小鼠flt3激动剂抗体(比较物1，实心三角形)或人igg1同种型抗体(同种型阴性对照，空心正方形)小鼠il-6在表达小鼠flt3的m1细胞系中的诱导。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示小鼠il-6浓度(pg/ml)。叉形符号表示未处理细胞中的il-6基线水平。图是两个独立实验的组合。实验一式两份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表1中示出。[0027]图2示出了表达人flt3的aml5细胞系响应于滴定(100-0.0025nm)的重组人flt3-配体(重组huflt3l，空心正方形)、人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体人igg1融合蛋白(seqidno:21，空心圆形)或人igg1同种型抗体(higg1同种型，叉形)的增殖。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示相对发光单位(rlu)。图是一个实验的结果。实验一式三份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表2中示出。[0028]图3示出了通过滴定(5-0.00008nm)的人野生型flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(h8y)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:22，空心圆形)、人flt3-配体(k84e)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:23，空心正方形)、人flt3-配体(h8y k84e)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:24，实心圆形)或人igg1同种型抗体(higg1同种型，叉形)诱导的表达人flt3的aml5细胞系的增殖。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示相对发光单位(rlu)。图是两个独立实验的组合。实验一式三份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表3中示出。[0029]图4示出了通过滴定(10-0.0004nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、小鼠flt3-配体小鼠igg2a(lala-pg)融合蛋白(seqidno:19，空心圆形)、小鼠flt3-配体小鼠igg2a(c136slala-pg)融合蛋白(seqidno:20，空心正方形)或人igg1同种型抗体(higg1同种型，叉形)诱导的表达人flt3的aml5细胞系的增殖。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示相对发光单位(rlu)。图是一个实验的结果。实验一式三份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表4中示出。[0030]图5示出了通过滴定(10-0.0004nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:2，实心三角形)、人flt3-配体人igg4(s228p/l235e)融合蛋白(seqidno:3，空心圆形)、人flt3-配体人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:4，实心圆形)、人flt3-配体(s128a/s151a)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:5，空心正方形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，实心正方形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:7，叉形)或人flt3-配体(δ10氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:8，实心菱形)诱导的表达人flt3的aml5细胞系的增殖。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示相对发光单位(rlu)。图是两个独立实验的组合。实验一式三份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表5中示出。[0031]图6示出了滴定(35-0.0001nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:2，实心三角形)、人flt3-配体人igg4(s228p/l235e)融合蛋白(seqidno:3，空心圆形)、人flt3-配体人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:4，实心圆形)、人flt3-配体(s128a/s151a)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:5，空心正方形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，实心正方形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:7，叉形)或人flt3-配体(δ10氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:8，实心菱形)与重组人flt3结合。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示450nm处的光密度(od)。图是一个实验的结果。ec50值在表6中示出。[0032]图7示出了重组人fcrn与剂量滴定(235-0.035nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:2，实心三角形)、人flt3-配体人igg4(s228p/l235e)融合蛋白(seqidno:3，空心圆形)、人flt3-配体人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:4，实心圆形)、人flt3-配体(s128a/s151a)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:5，空心正方形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，实心正方形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:7，叉形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:8，实心菱形)、人igg1同种型抗体(空心菱形)或人igg4同种型抗体(空心星形)的结合。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示450-650nm处的光密度(od)。图是一个实验的结果。实验一式两份进行。误差条表示平均值的标准偏差。估计的ec50值在表7中示出。[0033]图8示出了与滴定(294-0.48nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:2，实心三角形)、人flt3-配体人igg4(s228p/l235e)融合蛋白(seqidno:3，空心圆形)、人flt3-配体人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:4，实心圆形)、人flt3-配体(s128a/s151a)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:5，空心正方形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，实心正方形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:7，叉形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:8，实心菱形)、人igg1同种型抗体(空心菱形)或人igg4同种型抗体(空心星形)竞争的人igg与重组人fcγri的结合。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示相对荧光单位(rfu)。图是一个实验的结果。实验一式两份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表8中示出。[0034]图9示出了与剂量滴定(1176-1.92nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:2，实心三角形)、人flt3-配体人igg4(s228p/l235e)融合蛋白(seqidno:3，空心圆形)、人flt3-配体人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:4，实心圆形)、人flt3-配体(s128a/s151a)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:5，空心正方形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，实心正方形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:7，叉形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:8，实心菱形)、人igg1同种型抗体(空心菱形)或人igg4同种型抗体(空心星形)竞争的人igg与重组人fcγriiia(v-变体)的结合。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示相对荧光单位(rfu)。图是一个实验的结果。实验一式两份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表9中示出。[0035]图10示出了重组人c1q与剂量滴定(94-0.74nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:2，实心三角形)、人flt3-配体人igg4(s228p/l235e)融合蛋白(seqidno:3，空心圆形)、人flt3-配体人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:4，实心圆形)、人flt3-配体(s128a/s151a)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:5，空心正方形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，实心正方形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:7，叉形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:8，实心菱形)、人igg1同种型抗体(空心菱形)或人igg4同种型抗体(空心星形)的结合。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示450-650nm处的光密度(od)。图是一个实验的结果。实验一式两份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表10中示出。[0036]图11a-11b示出了以5mg/kg腹膜内给药8种flt3-配体融合蛋白后相对于重组flt3-配体的小鼠血清浓度-时间曲线。图a：线性标度；图b：单剂量静脉内施用(5mg/kg)在expi293表达系统中产生的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1expi293，空心三角形)、在expicho表达系统中产生的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1expicho，实心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:2，空心圆形)、人flt3-配体人igg4(s228p/l235e)融合蛋白(seqidno:3，实心圆形)、人flt3-配体人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:4，空心正方形)、人flt3-配体(s128a/s151a)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:5，实心正方形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，叉形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:7，空心菱形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:8，实心菱形)或重组人flt3-配体(重组huflt3l，实心星形)后的log10标度。图是一个实验的结果。x轴显示注射后的天数，y轴显示血清中的蛋白质浓度(μg/ml)。每个数据点表示4只动物的平均值。误差条表示平均值的标准偏差(sd)。平均药代动力学值±sd在表11中示出。[0037]图12示出了在第0天静脉内施用5mg/kg在expi293表达系统中产生的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1expi293，空心三角形)、在expicho表达系统中产生的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1expicho，实心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:2，空心圆形)、人flt3-配体人igg4(s228p/l235e)融合蛋白(seqidno:3，实心圆形)、人flt3-配体人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:4，空心正方形)、人flt3-配体(s128a/s151a)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:5，实心正方形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，叉形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:7，空心菱形)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:8，实心菱形)或重组人flt3-配体(重组huflt3l，实心星形)的c57bl/6小鼠的脾脏中常规树突细胞亚型1(cdc1)第11天的频率。示出了基线cdc1频率(实心星形)。x轴显示在总单核细胞(mnc)中脾脏cdc1的百分比。图是一个实验的结果。每个单独的符号表示单只小鼠的数据点。水平条表示平均值，误差条表示平均值的标准偏差。每组的平均频率在表12中示出。[0038]图13示出了通过剂量滴定(10-0.0004nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，空心圆形)、人flt3-配体人无铰链igg1(m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:9，空心正方形)或人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a/m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:14，叉形)刺激的表达人flt3的aml5细胞系的增殖。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示相对发光单位(rlu)。图是一个实验的结果。实验一式两份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表13中示出。[0039]图14示出了通过剂量滴定(10-0.002nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，空心圆形)、人flt3-配体人无铰链igg1(m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:9，空心正方形)或人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a/m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:14，叉形)常规树突细胞亚型1(cdc1)细胞从人骨髓cd34 干细胞的分化。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示总单核细胞(mnc)中cdc1的百分比。图是13个骨髓供体的汇总。误差条表示平均值的标准误差平均值。ec50值在表14中示出。[0040]图15示出了通过人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，空心圆形)、人flt3-配体人无铰链igg1(m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:9，空心正方形)或人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a/m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:14，叉形)增强pbmc衍生的常规树突细胞亚型1(cdc1)细胞的存活的剂量滴定(10-0.002nm)效力。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示总单核细胞(mnc)中cdc1的百分比。图是16个pbmc供体的汇总。误差条表示平均值的标准误差平均值。ec50值在表15中示出。[0041]图16示出了重组人flt3与滴定(15-0.007nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，空心圆形)、人flt3-配体人无铰链igg1(m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:9，空心正方形)或人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a/m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:14，叉形)的结合。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示450nm处的光密度(od)。图是一个实验的结果。实验一式两份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表16中示出。[0042]图17示出了重组人fcrn与剂量滴定(3529-0.55nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，空心圆形)、人flt3-配体人无铰链igg1(m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:9，空心正方形)或人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a/m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:14，叉形)的结合。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示450-650nm处的光密度(od)。图是一个实验的结果。实验一式两份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表17中示出。[0043]图18示出了与滴定(294-0.48nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，空心圆形)、人flt3-配体人无铰链igg1(m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:9，空心正方形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a/m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:14，叉形)、人igg1同种型抗体(空心菱形)或人igg4同种型抗体(空心星形)竞争的人igg与重组人fcγri的结合。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示相对荧光单位(rfu)。图是一个实验的结果。实验一式两份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表18中示出。[0044]图19示出了通过滴定(1176-1.92nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，空心圆形)、人flt3-配体人无铰链igg1(m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:9，空心正方形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a/m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:14，叉形)、人igg1同种型抗体(空心菱形)或人igg4同种型抗体(空心星形)竞争的人igg与重组人fcγriiia(v-变体)的结合。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示相对荧光单位(rfu)。图是一个实验的结果。实验一式两份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表19中示出。[0045]图20示出了重组人c1q与滴定(94-0.74nm)的人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，空心圆形)、人flt3-配体人无铰链igg1(m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:9，空心正方形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a/m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:14，叉形)、人igg1同种型抗体(空心菱形)或人igg4同种型抗体(空心星形)的结合。x轴显示蛋白质浓度(nm)，y轴显示450-650nm处的光密度(od)。图是一个实验的结果。实验一式两份进行。误差条表示平均值的标准偏差。ec50值在表20中示出。[0046]图21a-21b示出了以500μg/kg静脉内和皮下给药4种flt3-配体融合蛋白后相对于重组flt3配体的食蟹猕猴血清浓度-时间曲线。静脉内(图a)或皮下(图b)施用人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，空心圆形)、人flt3-配体人无铰链igg1(m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:9，空心正方形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a/m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:14，叉形)后的平均血清浓度-时间曲线。x轴显示注射后的天数，y轴显示血清中的蛋白质浓度(μg/ml)。每个数据点表示3只动物的平均值。误差条表示平均值的标准偏差。平均药代动力学值在表21中示出。[0047]图22a-22b示出了在第0天静脉内(图a)或皮下(图b)施用500μg/kg人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1，空心三角形)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6，空心圆形)、人flt3-配体人无铰链igg1(m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:9，空心正方形)或人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a/m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:14，叉形)的食蟹猕猴的外周血中常规树突细胞亚型1(cdc1)倍数变化的动力学。图是一个实验的结果。每个数据点表示3只动物的平均值。误差条表示平均值的标准偏差。[0048]图23示出了在第0天(当肿瘤体积达到50mm3时)静脉内施用3750μg/kg(空心三角形)、750μg/kg(空心圆形)、150μg/kg(空心正方形)、30μg/kg(叉形)小鼠flt3-配体小鼠igg2a(c136s、lala-pg)或3753μg/kg小鼠igg2a同种型(空心星形)的mc38荷瘤c57bl/6小鼠的肿瘤生长动力学。x轴是给药后的天数。y轴是肿瘤体积，以mm3为单位。图表示两个独立实验。每个数据点表示7只动物的平均值。误差条表示平均值的标准偏差。通过重复混合anova模式确定每个剂量组与同种型组相比的肿瘤生长速率的统计学差异。数据用线性混合效应模型拟合。[0049]图24a-24b示出了在第0天(当肿瘤体积达到50mm3时)静脉内施用3750μg/kg(空心三角形)、750μg/kg(空心圆形)、150μg/kg(空心正方形)、30μg/kg(叉形)小鼠flt3-配体小鼠igg2a(c136s、lala-pg)或3753μg/kg小鼠igg2a同种型(空心星形)的mc38荷瘤c57bl/6小鼠的肿瘤(图a)或脾脏(图b)中常规树突细胞亚型1(cdc1)数量第7天的量化。x轴表示剂量组。y轴显示每克肿瘤的cdc1数量(图a)或每个脾脏的cdc1数量(图b)。图是一个实验的结果。每个单独的符号表示单只小鼠的数据点。水平条表示平均值，误差条表示平均值的标准偏差。通过dunnett事后检验利用单向anova确定统计学差异。****p值《0.0001；***p值《0.001；**p值《0.01。[0050]图25示出了在第0天(当肿瘤体积达到50mm3时)静脉内施用qwx2剂量的3.75μg/kg(空心圆形)小鼠flt3-配体小鼠igg2a(c136s、lala-pg)、q3w剂量的3mg/kg(空心三角形)抗小鼠pd-1(克隆rmp1-14)、两种试剂的组合(实心圆形)或qwx2剂量的10mg/kg小鼠igg2a同种型对照(空心星形)的mc38荷瘤c57bl/6小鼠的肿瘤生长动力学。每个数据点表示10只动物的平均值。误差条表示平均值的标准偏差。[0051]图26示出了在第0天(当肿瘤体积达到65mm3时)静脉内施用qwx2剂量的3.75μg/kg(空心圆形)小鼠flt3-配体小鼠igg2a(c136s、lala-pg)、q3w剂量的3mg/kg(空心三角形)抗小鼠ctla4(克隆9d9)、两种试剂的组合(实心圆形)或q3w剂量的10mg/kg小鼠igg2a同种型对照(空心星形)的ct26荷瘤balb/c小鼠的肿瘤生长动力学。每个数据点表示10只动物的平均值。误差条表示平均值的标准偏差。[0052]图27图示了用编码1.2倍长的乙型肝炎病毒(hbv)基因组的腺相关病毒(aav)载体转导的c57bl/6小鼠(aav-hbv小鼠)中的免疫原性研究。在指定时间(星号)，向aav-hbv小鼠施用3个剂量的hbv疫苗，并用盐水、小鼠flt3l、抗小鼠抑制性pd-1、抗小鼠抑制性ctla-4或抗小鼠刺激性cd137抗体处理。小鼠的对照组接受单独的hbv疫苗但不接受aav-hbv。在第一次疫苗接种后第105天，使用所有动物的脾脏进行hbv特异性ifn-γelispot。[0053]图28a-c示出了在图27中针对指定治疗组和对照组图示的免疫原性研究结束时观察到的对hbsag(图28a)、hbv核(图28b)和hbv聚合酶(图28c)特异的aav-hbv小鼠的ifn-γelispot响应。具体实施方式[0054]1.简介[0055]提供了fms相关酪氨酸激酶3配体(flt3l)细胞外结构域-免疫球蛋白片段可结晶区(fc区)融合蛋白，其具有允许与其他批准的免疫肿瘤治疗剂配合的施用间隔(例如约每1、2、3或4周一次或者更长间隔)的血清半衰期。flt3l-fc融合蛋白在体外培养中表现出良好的表达产率，具有允许高效大规模纯化和长期储存的结构特性。与可溶性flt3l相比，本文所述的flt3l-fc融合蛋白具有增加的血清半衰期。鉴于可溶性flt3l必须每天施用，本文所述的flt3l-fc融合蛋白可以约每1至8周一次或以更长的间隔施用。[0056]本文所述的flt3l-fc融合蛋白与可商购获得的flt3l-fc融合蛋白(例如，可从bioxcell获得或在kreiter等人，cancerresearch(2011)71(19):6132-42中描述)的区别在于具有若干结构修饰，这些结构修饰使得功能性得以改进并且可用于向哺乳动物受试者施用且在哺乳动物受试者中具有功能功效。例如，本文所述的flt3l-fc融合蛋白已经工程化并配制成具有改进的糖基化特征，从而允许实现可预测且一致的血清半衰期或药代动力学(pk)。配体与fc融合配偶体之间的接头区域具有减少或消除的糖基化位点。在本文所述的某些flt3l-fc融合变体中，igg铰链区被截短或消除。例如，在包含人igg4fc的flt3l-fc融合变体中，igg4铰链的n末端五个氨基酸残基(即eskyg(seqidno:97)被截短或移除。而且，已并入突变以稳定整个或截短铰链区中保留的氨基酸(例如，人igg4铰链中的s228p)，从而消除fab臂交换或igg半链交换，并且允许有利的化学制造控制。另外，已引入突变以减少或消除fcγ受体(fcrγ)结合(例如，人igg4中的234a/235a取代)，从而有效地降低或消除抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)或补体依赖性细胞毒性(cdc)。另外，进行改变以增强fcrn结合(例如，人igg4中的252y/254t/256e取代)，从而使得flt3l-fc融合蛋白的血清半衰期延长(例如，与野生型fc相比)。[0057]在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白不是抗体形式，因此仅与flt3和fcrn受体结合。在此类实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白与wo2005/001048和wo2006/060021(描述了与her2、cd20、trail、cd3或sm5-1融合的flt3l)在结构上不同。在此类实施方案中，缺乏抗原指导的结合允许flt3l-fc的系统性暴露，这会导致cdc1细胞的系统性增加，从而允许通过液体活检来监测flt3l-fc的药效学。[0058]2.flt3l-fc融合蛋白组合物[0059]提供了融合蛋白，其包含：fms相关酪氨酸激酶3配体(flt3l)细胞外结构域，其可操作地连接到免疫球蛋白片段可结晶区(fc区)，其中：从flt3l细胞外结构域的c末端截短至少5个氨基酸；并且/或者其中fc区不包含铰链区。[0060]在一些实施方案中，本文提供的flt3l融合蛋白能够与人fms相关酪氨酸激酶3配体(flt3)结合。人fms相关酪氨酸激酶3被鉴定为ncbi基因id2322，并且也称为人cd135、flk-2、flk2或stk1。可以例如通过facs、spr、elisa、免疫沉淀-蛋白质印迹和本领域已知的其他测定形式来分析flt3l融合蛋白与flt3l的结合。[0061]融合蛋白和其同源二聚体[0062]flt3l细胞外结构域[0063]在某些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含或衍生自人flt3l序列。人fms相关酪氨酸激酶3配体被鉴定为ncbi基因id2323，并且替代符号为flt3lg、flt3l、fl和flg3l。ncbi鉴定两个同种型和五个转录变体。flt3l的示例性多核苷酸和多肽序列包括refseqno.nm_001204502.1→np_001191431.1(同种型1，转录物变体1)；nm_001204503.1→np_001191432.1(同种型1，转录物变体2)；nm_001459.4→np_001450.2(同种型1，转录物变体3)；nm_001278637.1→np_001265566.1(同种型2，转录物变体4)；以及nm_001278638.1→np_001265567.1(同种型2，转录物变体5)。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含与np_001191431.1、np_001191432.1、np_001450.2、np_001265566.1或np_001265567.1的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少100％同一性的氨基酸序列，其中flt3l细胞外结构域与fms相关酪氨酸激酶3(flt3、cd135、flk2、stk1)结合并通过该激酶激活信号传导。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含或衍生自人flt3l同种型1。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含或衍生自人flt3l同种型2。[0064]在一些实施方案中，融合蛋白的flt3l部分包含与以下氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少100％同一性的氨基酸序列：[0065]tqdcsfqhspissdfavkirelsdyllqdypvtvasnlqdeelcgglwrlvlaqrwmerlktvagskmqgllervnteihfvtkcafqpppsclrfvqtnisrllqetseqlvalkpwitrqnfsrclelqcqpdsstlpppwsprp(seqidno:71)；[0066]tqdcsfqhspissdfavkirelsdyllqdypvtvasnlqdeelcgglwrlvlaqrwmerlktvagskmqgllervnteihfvtkcafqpppsclrfvqtnisrllqetseqlvalkpwitrqnfsrclelqcqpdsstlpppwsprpl(seqidno:72)；[0067]tqdcsfqhspissdfavkirelsdyllqdypvtvasnlqdeelcgglwrlvlaqrwmerlktvagskmqgllervnteihfvtkcafqpppsclrfvqtnisrllqetseqlvalkpwitrqnfsrclelqcqpdsstlpppwsprple(seqidno:73)；[0068]tqdcsfqhspissdfavkirelsdyllqdypvtvasnlqdeelcgglwrlvlaqrwmerlktvagskmqgllervnteihfvtkcafqpppsclrfvqtnisrllqetseqlvalkpwitrqnfsrclelqcqpdsstlpppwsprplea(seqidno:74)；[0069]tqdcsfqhspissdfavkirelsdyllqdypvtvasnlqdeelcgglwrlvlaqrwmerlktvagskmqgllervnteihfvtkcafqpppsclrfvqtnisrllqetseqlvalkpwitrqnfsrclelqcqpdsstlpppwsprpleat(seqidno:75)；[0070]tqdcsfqhspissdfavkirelsdyllqdypvtvasnlqdeelcgglwrlvlaqrwmerlktvagskmqgllervnteihfvtkcafqpppsclrfvqtnisrllqetseqlvalkpwitrqnfsrclelqcqpdsstlpppwsprpleata(seqidno:76)；[0071]tqdcsfqhspissdfavkirelsdyllqdypvtvasnlqdeelcgglwrlvlaqrwmerlktvagskmqgllervnteihfvtkcafqpppsclrfvqtnisrllqetseqlvalkpwitrqnfsrclelqcqpdsstlpppwsprpleatap(seqidno:77)；[0072]tqdcsfqhspissdfavkirelsdyllqdypvtvasnlqdeelcgglwrlvlaqrwmerlktvagskmqgllervnteihfvtkcafqpppsclrfvqtnisrllqetseqlvalkpwitrqnfsrclelqcqpdsstlpppwsprpleatapt(seqidno:78)；[0073]tqdcsfqhspissdfavkirelsdyllqdypvtvasnlqdeelcgglwrlvlaqrwmerlktvagskmqgllervnteihfvtkcafqpppsclrfvqtnisrllqetseqlvalkpwitrqnfsrclelqcqpdsstlpppwsprpleatapta(seqidno:79)；[0074]tqdcsfqhspissdfavkirelsdyllqdypvtvasnlqdeelcgglwrlvlaqrwmerlktvagskmqgllervnteihfvtkcafqpppsclrfvqtnisrllqetseqlvalkpwitrqnfsrclelqcqpdsstlpppwsprpleataptap(seqidno:80)；或者[0075]tqdcsfqhspissdfavkirelsdyllqdypvtvasnlqdeelcgglwrlvlaqrwmerlktvagskmqgllervnteihfvtkcafqpppsclrfvqtnisrllqetseqlvalkpwitrqnfsrclelqcqpdsstlpppwsprpleataptapq(seqidno:81)；其中flt3l细胞外结构域与fms相关酪氨酸激酶3(基因id：2322；flt3、cd135、flk2、stk1)结合并通过该激酶激活信号传导，并且促进或增加表达flt3的细胞在其细胞表面上增殖。在一些实施方案中，一个或多个flt3l结构域氨基酸残基n100、s102、n123和s125被取代(例如，以去除n-x-s/t基序和潜在的n-连接和/或o-连接的糖基化位点)例如为选自由以下项组成的组的氨基酸残基：甘氨酸(g)、丙氨酸(a)或缬氨酸(v)，其中氨基酸残基位置参考seqidno:1-18、21-27或71-81。在一些实施方案中，位置102和125处的丝氨酸残基中的一个或两个被取代为丙氨酸(a)，其中氨基酸残基位置参考seqidno:1-18、21-27或71-81。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域在以下位置处包含一个或多个氨基酸取代：h8、k84、s102和/或s125，其中氨基酸残基位置参考seqidno:1-18、21-27或71-81。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含以下氨基酸取代中的一个或多个：h8y；k84e；s102a；和/或s125a；其中氨基酸残基位置参考seqidno:1-18、21-27或71-81。[0076]可在本文所述的flt3l-fc多核苷酸和多肽的结构中进行修饰，并且这些修饰仍然获得编码具有期望特征的变体或衍生多肽的功能分子。当期望改变多肽的氨基酸序列以产生本文所述的多肽的等同或甚至改善的变体或部分时，本领域技术人员通常将改变编码dna序列的密码子中的一个或多个。[0077]例如，某些氨基酸可取代蛋白质结构中的其他氨基酸，而不会明显丧失其结合其他多肽(例如抗原)或细胞的能力。由于正是蛋白质的结合能力和性质限定该蛋白质的生物功能活性，因此可以在蛋白质序列中进行某些氨基酸序列取代，当然可以在其基础dna编码序列中进行某些氨基酸序列取代，但获得具有类似性质的蛋白质。因此可设想，可在所公开的抗体及其抗原结合片段的多肽序列或编码所述多肽的对应dna序列中作出各种改变，而不会明显丧失它们的生物效用或活性。[0078]在许多情况下，多肽变体将含有一个或多个保守取代。“保守取代”是其中氨基酸取代具有相似特性的另一个氨基酸，使得肽化学领域技术人员将期望多肽的二级结构和亲水性基本上不变的取代。[0079]当比较多核苷酸和多肽序列时，如果两个序列中的核苷酸或氨基酸的序列在如下所述进行最大对应比对时相同，则认为这两个序列是“相同的”。通常通过在比较窗口上比较序列来进行两个序列之间的比较，以鉴别和比较序列相似性的局部区。如本文所用，“比较窗口”是指至少约20个连续位置(通常为30个至约75个、40个至约50个)或序列的全长上的区段，其中在将序列和具有相同数量的连续位置的参考序列进行最佳比对后，可将该序列与参考序列进行比较。[0080]用于比较的序列的最佳比对可使用lasergene生物信息学软件包(dnastar，inc.，madison，wi)中的megalign程序使用默认参数进行。该程序体现了以下参考文献中描述的若干比对方案：dayhoff,m.o.(1978)amodelofevolutionarychangeinproteins-matricesfordetectingdistantrelationships.indayhoff,m.o.(ed.)atlasofproteinsequenceandstructure,nationalbiomedicalresearchfoundation,washingtondcvol.5,suppl.3,pp.345-358；heinj.(1990)unifiedapproachtoalignmentandphylogenespp.626-645methodsinenzymologyvol.183,academicpress,inc.,sandiego,ca；higgins,d.g.andsharp,p.m.(1989)cabios5:151-153；myers,e.w.andmullerw.(1988)cabios4:11-17；robinson,e.d.(1971)comb.theor77:105；santou,n.nes,m.(1987)mol.biol.evol.4:406-425；sneath,p.h.a.andsokal,r.r.(1973)numericaltaxonomy-theprinciplesandpracticeofnumericaltaxonomy,freemanpress,sanfrancisco,ca；wilbur,w.j.andlipman,d.j.(1983)proc.natl.acad.,sci.usa80:726-730。[0081]另选地，用于比较的序列的最佳比对可通过以下算法进行：局部同一性算法(smithandwaterman(1981)add.apl.math2:482)、同一性比对算法(needlemanandwunsch(1970)j.mol.biol.48:443)、相似性搜索方法(pearsonandlipman(1988)proc.natl.acad.sci.usa85:2444)、这些算法的计算机化实施(wisconsin遗传学软件包中的gap、bestfit、blast、fasta和tfasta，geneticscomputergroup(gcg)，575sciencedr.,madison,wi)或检查。[0082]适于确定序列同一性和序列相似性百分比的算法的一个示例是blast和blast2.0法，它们分别在altschul等人(1977)nucl.acidsres.25:3389-3402以及altschul等人(1990)j.mol.biol.215:403-410中描述。blast和blast2.0可以例如与本文所述的参数一起用于确定本文所述的多核苷酸和多肽的序列同一性百分比。进行blast分析的软件可通过美国国家生物技术信息中心(blast.ncbi.nlm.nih.gov/blast.cgi)公开获得。[0083]在一个例示性示例中，对于核苷酸序列，可以使用参数m(一对匹配残基的奖励分数；总是》0)和n(错配残基的惩罚分数；总是《0)来计算累积分数。字词命中在每个方向上的延伸在以下情况下停止：累积比对分数从其最大实现值下降数量x；累积分数由于一个或多个负分数残基比对的累积而变为零或更低；或到达任一序列的末端。blast算法参数w、t和x决定了比对的灵敏度和速度。blastn程序(对于核苷酸序列)使用字长(w)11和期望值(e)10作为默认值，以及blosum62评分矩阵(参见henikoffandhenikoff(1989)proc.natl.acad.sci.usa89:10915)比对，(b)为50，期望值(e)为10，m＝5，n＝-4，以及两条链的比较。[0084]对于氨基酸序列，可以使用评分矩阵来计算累积得分。字词命中在每个方向上的延伸在以下情况下停止：累积比对分数从其最大实现值下降数量x；累积分数由于一个或多个负分数残基比对的累积而变为零或更低；或到达任一序列的末端。blast算法参数w、t和x决定了比对的灵敏度和速度。[0085]在一种方法中，通过在至少20个位置的比较窗口内比较两个最佳比对的序列来确定“序列同一性百分比”，其中与用于两个序列的最佳比对的参考序列(不包含添加或缺失)相比，多核苷酸或多肽序列在比较窗口中的部分可包含20％或更少(通常为5％至15％，或10％至12％)的添加或缺失(即空位)。通过确定两个序列中相同核酸碱基或氨基酸残基出现的位置数以产生匹配位置数，将匹配位置数除以参考序列中的总位置数(即窗口大小)并将结果乘以100以产生序列同一性百分比来计算百分比。[0086]在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域不包含信号肽。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含n末端信号肽。信号肽可以是内源性信号肽(例如来自天然或野生型flt3l蛋白)或来自异源多肽。在一些实施方案中，异源信号肽来自分泌的蛋白质，例如血清蛋白、免疫球蛋白或细胞因子。在一些实施方案中，信号肽来自血清白蛋白信号肽(例如，具有氨基酸序列kwvtfisllflfssays(seqidno:82))。在一些实施方案中，信号肽来自flt3l蛋白(例如，具有氨基酸序列mtvlapawspttylllllllssglsg(seqidno:83)或mtvlapawspnssllllllllspclrg(seqidno:84))。信号肽可以被设计成例如在从细胞分泌后被切割掉，以形成成熟的融合蛋白。可以用于表达本发明的融合蛋白的在细胞中分泌蛋白质的经修饰的人血清白蛋白信号肽例如在attallah等人，proteinexprpurif.(2017)132:27-33中描述。用于表达本文所述的融合蛋白的另外的信号肽序列例如在kober等人，biotechnolbioeng.(2013)110(4):1164-73中描述。[0087]在一些实施方案中，从flt3l细胞外结构域的c末端截短至少五个氨基酸。例如，在各种实施方案中，从flt3l细胞外结构域的c末端截短或移除至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基。在一些实施方案中，融合蛋白中的flt3l细胞外结构域的长度不长于147、148、149、150、151、152、153、154、155、156或157个氨基酸残基。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域不包含氨基酸序列ptapq(seqidno:85)、aptapq(seqidno:86)、taptapq(seqidno:87)、ataptapq(seqidno:88)、eataptapq(seqidno:89)或leataptapq(seqidno:90)。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域不包含氨基酸序列ptapqpp(seqidno:91)、aptapqpp(seqidno:92)、taptapqpp(seqidno:93)、ataptapqpp(seqidno:94)、eataptapqpp(seqidno:95)或leataptapqpp(seqidno:96)。[0088]在某些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含或衍生自小鼠或鼠flt3l序列。小家鼠(musmusculus)fms相关酪氨酸激酶3配体被鉴定为ncbi基因id14256，并且替代符号为flt3l、ly72l和flt3lg。ncbi鉴定了一种经验证的同种型和三种未验证的同种型(x1、x2和x3)。flt3l的示例性多核苷酸和多肽序列包括refseqno.nm_013520.3→np_038548.3(经验证的同种型1)；xm_006540607.3→xp_006540670.1(同种型x1)；xm_006540608.3→xp_006540671.1(同种型x1)；xm_006540606.2→xp_006540669.1(同种型x1)；xm_011250793.1→xp_011249095.1(同种型x1)；xm_006540609.3→xp_006540672.1(同种型x2)；xm_006540610.3→xp_006540673.1(同种型x2)；xm_006540612.3→xp_006540675.1(同种型x3)；以及xm_011250794.2→xp_011249096.1(同种型x3)。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含与np_038548.3、xp_006540670.1、xp_006540671.1、xp_006540669.1、xp_011249095.1、xp_006540672.1、xp_006540673.1、xp_006540675.1、xp_011249096.1的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少100％同一性的氨基酸序列，其中flt3l细胞外结构域与fms相关酪氨酸激酶3(flt3、cd135、flk2、stk1)结合并通过该激酶激活信号传导，并且促进或增加表达flt3的细胞在其细胞表面上增殖。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含或衍生自鼠flt3l同种型1、x1、x2或x3。在一些实施方案中，从小鼠flt3l细胞外结构域的c末端截短至少五个氨基酸。例如，在各种实施方案中，从小鼠flt3l细胞外结构域的c末端截短或移除至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基。在一些实施方案中，融合蛋白中的flt3l细胞外结构域的长度不长于149、150、151、152、153、154、155、156、157、158或159个氨基酸残基。[0089]在一些实施方案中，融合蛋白的小鼠flt3l部分包含与以下氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少100％同一性的氨基酸序列：tpdcyfshspissnfkvkfreltdhllkdypvtvavnlqdekhckalwslflaqrwieqlktvagskmqtlledvnteihfvtsctfqplpeclrfvqtnishllkdtctqllalkpcigkacqnfsrclevqcqpdsstllpprspialeatelpepr(seqidno:98)，其中小鼠flt3l细胞外结构域与小鼠fms相关酪氨酸激酶3(ncbi人基因id：14255；flt3、flk2；ly72；wmfl；cd135；flk-2；flt-3；b230315g04)结合并通过该激酶激活信号传导。在一些实施方案中，位置109处的半胱氨酸被取代为选自由以下项组成的组的氨基酸残基：甘氨酸(g)、丙氨酸(a)、丝氨酸(s)、苏氨酸(t)或缬氨酸(v)，其中氨基酸残基位置参考seqidno:19、20和42。[0090]在某些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含或衍生自猕猴或弥猴属flt3l序列。普通猕猴(macacamulatta)(恒河猴)fms相关酪氨酸激酶3配体被鉴定为ncbi基因id719239，并且替代符号为flt3l和flt3lg。ncbi鉴定了五个未验证的同种型(x1、x2、x3、x4、x5)。flt3l的示例性多核苷酸和多肽序列包括refseqno.xm_015124576.1→xp_014980062.1(同种型x1)、xm_015124578.1→xp_014980064.1(同种型x2)、xm_015124579.1→xp_014980065.1(同种型x3)、xm_015124580.1→xp_014980066.1(同种型x4)和xm_015124581.1→xp_014980067.1(同种型x5)。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含与xp_014980062.1、xp_014980064.1、xp_014980065.1、xp_014980066.1或xp_014980067.1的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少100％同一性的氨基酸序列，其中flt3l细胞外结构域与fms相关酪氨酸激酶3(flt3、cd135、flk2、stk1)结合并通过该激酶激活信号传导，并且促进或增加表达flt3的细胞在其细胞表面上增殖。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含或衍生自猕猴flt3l同种型x1、x2、x3、x4或x5。在一些实施方案中，从猕猴flt3l细胞外结构域的c末端截短至少五个氨基酸。例如，在各种实施方案中，从猕猴flt3l细胞外结构域的c末端截短或移除至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基。在一些实施方案中，融合蛋白中的flt3l细胞外结构域的长度不长于145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164或165个氨基酸残基。[0091]视情况而定，在某些实施方案中，flt3l细胞外结构域包含或衍生自犬科动物或猫科动物flt3l细胞外结构域。在一些实施方案中，融合蛋白的狗或狼(canislupus)flt3l部分包含与以下氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少100％同一性的氨基酸序列：np_001003350.1、xp_005615795.1或xp_022273164.1。在一些实施方案中，融合蛋白的猫或家猫(feliscatus)flt3l部分包含与以下氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少100％同一性的氨基酸序列：np_001009842.1或xp_011287950.1。[0092]如本文所用，术语“多肽变体”是通常与本文具体公开的多肽在一个或多个取代、缺失、添加和/或插入方面不同的多肽。此类变体可以是天然存在的或可例如通过修饰本文所述的上述多肽序列中的一个或多个并评估如本文所述的多肽的一种或多种生物活性和/或使用本领域熟知的多种技术中的任一种来合成生成。[0093]术语“变体”还可指包含一个或多个核苷酸或氨基酸突变的任何天然存在的或工程化的分子。在一个实施方案中，多特异性抗原结合分子是双特异性抗原结合分子。在一个实施方案中，多特异性抗原结合分子是双特异性抗体。例如，体细胞变体可涵盖作为同一b细胞谱系的一部分或来源于同一b细胞谱系的所有相关天然存在的抗体。工程化变体可涵盖对抗体作出的所有单个突变或组合突变。[0094]fc区[0095]flt3l细胞外结构域或其截短片段可操作地连接到fc结构域。通常，fc结构域包含或衍生自与flt3l细胞外结构域相同的物种(例如，人、狗、猫、小鼠或猴)。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域或其截短片段直接连接或连续连接或邻接到fc结构域。在一些实施方案中，flt3l细胞外结构域或其截短片段经由接头可操作地连接到fc结构域。视情况而定，接头可以是柔性接头，例如包含ggggs基序或“g-s接头”(seqidno:99)的3或4个重复的序列(desplancq等人1994,proteinengineering7:1027-1033)。[0096]在一些实施方案中，fc区来自人igg1、igg2、igg3或igg4。在一些实施方案中，fc区来自人igg1或igg4。[0097]在某些实施方案中，flt3l细胞外结构域或其截短片段直接连接到或经由中间氨基酸序列(例如g-s接头)连接到具有1至10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)个氨基酸取代的人igg1(例如，突变igg1m3序列)、igg2、igg3或igg4。在一些实施方案中，fc修饰可以促进分子的血清半衰期增加或抗体效应子功能降低中的一种或多种。在其他实施方案中，这些修饰中的某些修饰会降低抗体效应功能并增加抗体的半衰期。在一些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、六个或更少个、五个或更少个、四个或更少个、三个或更少个、两个或更少个或者一个修饰的fc氨基酸残基。下文描述了示例性氨基酸取代。[0098]在一些实施方案中，融合蛋白的fc结构域不包含铰链区；铰链区全部或部分被截短或缺失。人igg1、igg2和igg4抗体的结构铰链区是含有二至四个半胱氨酸残基的约19至23个氨基酸的肽接头，在铰链外显子上与ch2外显子的5'端一起进行基因编码，并且允许在第一fc结构域与第二fc结构域之间形成二硫键桥(roux等人，j.immunol.(1998)161:4083)。结构铰链区由氨基酸残基位置216-238(eu编号)或226-251(kabat编号)构成(在imgt.org上标识)。在一些实施方案中，fc区包含或衍生自人igg4同种型并且不包含氨基酸序列eskygppcppcp(seqidno:100)。在一些实施方案中，fc区包含或衍生自人igg1同种型并且不包含氨基酸序列epkscdkthtcppcp(seqidno:101)或epkscdkthtcppcpapell(seqidno:110)。[0099]增加血清半衰期的fc突变[0100]在一些实施方案中，fc区包含促进融合蛋白的血清半衰期增加的氨基酸修饰。已经描述了增加抗体的半衰期的突变。在一个实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白的恒定区包含位置252(eu编号)处的甲硫氨酸至酪氨酸取代、位置254(eu编号)处的丝氨酸至苏氨酸取代以及位置256(eu编号)处的苏氨酸至谷氨酸取代。参见例如美国专利号7,658,921。这种类型的突变体(命名为“yte突变体”)相对于相同抗体的野生型型式表现出四倍增加的半衰期(dall’acqua等人，jbiolchem,281:23514-24(2006)；robbie等人，antimicrobagentschemotherap.,57(12):6147-6153(2013))。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含igg恒定结构域，该igg恒定结构域包含位置251-257、285-290、308-314、385-389和428-436(eu编号)处的氨基酸残基的一个、两个、三个或更多个氨基酸取代。另选地，m428l和n434s(“ls”)取代可以增加融合蛋白的药代动力学半衰期。在其他实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含m428l和n434s取代(eu编号)。在其他实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含t250q和m428l(eu编号)突变。在其他实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含h433k和n434f(eu编号)突变。[0101]降低或消除效应子活性的fc突变[0102]在一些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白可以具有带有降低或消除fc效应子功能(包括例如抗体依赖性细胞毒性(adcc)、抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)和补体依赖性细胞毒性(cdc))的氨基酸取代的fc结构域。[0103]在一些实施方案中，通过用不同的氨基酸残基替换至少一个氨基酸残基来改变fc区，以降低或消除抗体的效应子功能。例如，可以用不同的氨基酸残基替换选自氨基酸残基234、235、236、237、297、318、320和322(eu编号)的一个或多个氨基酸，使得融合蛋白对效应配体的亲和力降低。亲和力改变的效应配体可以是例如fc受体(例如，残基位置234、235、236、237、297(eu编号)处)或补体的c1组分(例如，残基位置297、318、320、322(eu编号)处)(winter等人的美国专利号5,624,821和5,648,260)。[0104]降低或消除效应子功能的fc修饰包括一个或多个位置(例如包括234、235、236、237、267、269、325和328，例如234g、235g、236r、237k、267r、269r、325l和328r(eu编号))处的取代、插入和缺失。此外，fc变体可包括236r/328r。用于减少fcγr和补体相互作用的其他修饰包括位置297a、234a、235a、318a、228p、236e、268q、309l、330s、331s、220s、226s、229s、238s、233p和234v(eu编号)处的取代。这些修饰和其他修饰在strohl(2009)currentopinioninbiotechnology20:685-691综述。可以降低效应子功能(adcc和补体活化两者)，同时通过使位置233-236和327-331中的一个或多个位置处的igg残基突变(诸如e233p、l234v、l235a，任选地igg1中的g236a、a327g、a330s和p331s；e233p、f234v、l235a，任选地igg4中的g236a；以及igg2中的a330s和p331s(eu编号))来维持新生fcr结合(维持半衰期)。参见armour等人(1999)eur.j.immunol.29:2613；wo99/58572.降低效应功能的其他突变包括igg1中的l234a和l235a(alegre等人(1994)transplantation57:1537)；igg2中的v234a和g237a(cole等人(1997)j.immunol.159:3613；还可参见美国专利号5,834,597)；以及igg4的s228p和l235e(reddy等人(2000)j.immunol.164:1925)。用于降低人igg1中的效应子功能的突变的另一种组合包括l234f、l235e和p331s(oganesyan等人(2008)actacrystallogr.d.biol.crystallogr.64:700)。通常参见labrijn等人。(2008)curr.op.immunol.20:479。发现在fc(igg1)融合蛋白(阿巴西普(abatacept))的背景下降低效应子功能的其他突变包括c226s、c229s和p238s(eu编号)。davis等人(2007)j.immunol.34:2204。[0105]可通过修饰fc区来降低adcc活性。在某些实施方案中，可去除影响与fc受体结合的位点，例如除补救(salvage)受体结合位点以外的位点。在其他实施方案中，可修饰fc区以去除adcc位点。已经关于igg1中的adcc位点描述了示例性adcc位点(sarmay等人，(1992)molec.immunol.29(5):633-9)。在一个实施方案中，人igg1的g236r和l328r变体有效地消除了fcγr结合(horton等人(2011)j.immunol.186:4223以及chu等人(2008)mol.immunol.45:3926)。在其他实施方案中，与fcγr结合降低的fc包含氨基酸取代l234a、l235e和g237a。gross等人(2001)immunity15:289。在wo88/007089中鉴定的iggfc区中降低与fcγri结合以降低adcc的修饰(例如，234a；235e；236a；g237a)可以用于本发明的融合蛋白中。还可参见duncan&winter(1988)nature332:563；chappel等人(1991)proc.nat'lacad.sci.(usa)88:9036；以及sondermann等人(2000)nature406:267(讨论了这些突变对fcγriii结合的影响)。[0106]还可通过修饰fc区来降低cdc活性。igg1位置d270、k322、p329和p331处的突变(特别是丙氨酸突变d270a、k322a、p329a和p331a)显著降低了对应抗体结合c1q并激活补体的能力(idusogie等人(2000)j.immunol.164:4178；wo99/51642)。已表明igg1的位置331的修饰(例如p331s)可降低补体结合(tao等人(1993)j.exp.med.178:661；xuy等人jbiolchem.1994.269:3469-74；以及canfield&morrison(1991)j.exp.med.173:1483)。在另一个示例中，改变氨基酸位置231至239内的一个或多个氨基酸残基，从而降低抗体固定补体的能力(wo94/29351)。在wo88/007089中鉴定的iggfc区中降低或消除与补体组分c1q结合因此降低或消除cdc的修饰(例如，e318a或v/k320a和k322a/q)可以用于本发明的融合蛋白中。[0107]在一些实施方案中，补体固定降低的fc具有氨基酸取代a330s和p331s。gross等人(2001)immunity15:289。[0108]adcc和/或cdc降低的其他fc变体在以下文献中公开：glaesner等人(2010)diabetesmetab.res.rev.26:287(igg4中降低adcc和adcp的f234a和l235a)；hutchins等人(1995)proc.nat'lacad.sci.(usa)92:11980(igg4中的f234a、g237a和e318a)；an等人(2009)mabs1:572和美国专利申请公开2007/0148167(igg2中的h268q、v309l、a330s和p331s)；mcearchern等人(2007)blood109:1185(igg1中的c226s、c229s、e233p、l234v、l235a)；vafa等人(2014)methods65:114(igg2中的v234a、g237a、p238s、h268a、v309l、a330s、p331s)(eu编号)。[0109]在某些实施方案中，融合蛋白具有基本上不具有效应子功能的fc，例如fc与fcγr的结合降低或消除并且补体固定降低或消除，例如无效应子。无效应子的示例性igg1fc包含以下五种突变：l234a、l235e、g237a、a330s和p331s(eu编号)(gross等人(2001)immunity15:289)。这五种取代可与n297a组合以消除糖基化。[0110]igg1同种型fc[0111]在一个实施方案中，fc区包含或衍生自人igg1。在一些实施方案中，抗体具有嵌合重链恒定区(例如，具有igg4的ch1、铰链、ch2区和igg1的ch3区)。[0112]igg1抗体以各种同种异型和异同种异型形式存在。在特定实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包括具有以下项的同种异型的igg1重链：g1m1；ng1m2；g1m3；g1m17,1；g1m17,1,2；g1m3,1；或g1m17。这些同种异型或异同种异型中的每一种的特征在于在igg1重链恒定区(fc)内指定位置处具有以下氨基酸残基(eu编号)：[0113]g1m1：d356、l358；[0114]ng1m1：e356、m358；[0115]g1m3：r214、e356、m358、a431；[0116]g1m17,1：k214、d356、l358、a431；[0117]g1m17,1,2：k214、d356、l358、g431；[0118]g1m3,1：r214、d356、l358、a431；以及[0119]g1m17：k214、e356、m358、a431。[0120]在一个具体实施方案中，flt3l细胞外结构域或其截短片段直接连接到或经由中间氨基酸序列(例如，g-s接头)连接到下文提供的野生型igg1m3序列或其片段。[0121]epkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:102)。[0122]在某些实施方案中，flt3l-fc融合蛋白具有igg1同种型。在一些实施方案中，flt3l-fc融合蛋白含有人igg1恒定区。在一些实施方案中，人igg1fc区含有一个或多个修饰。例如，在一些实施方案中，fc区含有一个或多个氨基酸取代(例如，相对于同一同种型的野生型fc区)。在一些实施方案中，一个或多个氨基酸取代选自n297a、n297q(bolts等人(1993)eurjimmunol23:403-411)、d265a、l234a、l235a(mcearchem等人，(2007)blood,109:1185-1192)、c226s、c229s(mcearchem等人，(2007)blood.109:1185-1192)、p238s(davis等人，(2007)jrheumatol,34:2204-2210)、e233p、l234v(mcearchern等人，(2007)blood,109:1185-1192)、p238a、a327q、a327g、p329a(shieldsrl.等人，(2001)jbiolchem.276(9):6591-604)、k322a、l234f、l235e(hezareh等人，(2001)jvirol75,12161-12168；oganesyan等人，(2008).actacrystallographica64,700-704)、p331s(oganesyan等人，(2008)actacrystallographica64,700-704)、t394d(wilkinson等人(2013)mabs5(3):406-417)、a330l、m252y、s254t和/或t256e，其中氨基酸位置根据eu编号惯例进行。在某些实施方案中，fc区还包括根据eu编号惯例对应于甘氨酸236的位置处的氨基酸缺失。如本文所用，当任何给定聚合物组分(例如，氨基酸、核苷酸，也统称为“残基”)的位置通过参考所选氨基酸或核酸聚合物中的相同或等同位置(例如，基于最佳比对或共有序列)，而不是通过给定聚合物中组分的实际数字位置来指定时，给定氨基酸聚合物或核酸聚合物的编号“对应于”、“与…相对应”或“相对于”所选或参考氨基酸聚合物或核酸聚合物的编号。[0123]在一些实施方案中，flt3l-fc融合蛋白具有带有重链恒定区的igg1同种型，该重链恒定区含有根据eu编号惯例的c220s氨基酸取代。[0124]在一些实施方案中，fc区包含人igg1同种型并且在fc区中在选自由以下项组成的组的残基位置处包含一个或多个氨基酸取代：n297a、n297g、n297q、n297g、d265a、l234a、l235a、c226s、c229s、p238s、e233p、l234v、p238a、a327q、a327g、p329a、p329g、k322a、l234f、l235e、p331s、t394d、a330l、m252y、s254t、t256e、m428l、n434s、t366w、t366s、l368a、y407v以及它们的任何组合，其中残基的编号根据eu编号进行。在一些实施方案中，fc区包含人igg1同种型并且在fc区中在选自由以下项组成的组的残基位置处包含一个或多个氨基酸取代：l234a、l234v、l234f、l235a、l235e、a330l、p331s以及它们的任何组合，其中残基的编号根据eu编号进行。[0125]igg4同种型fc[0126]对于要完全避免效应子功能的用途，例如当单独的抗原结合足以产生所需的治疗益处，并且效应子功能只会导致不希望的副作用(或增加其风险)时，可使用igg4抗体，或者可以设计缺少fc区或其大部分的抗体或片段，或者可使fc突变以完全消除糖基化(例如n297a)。另选地，已经产生人igg2(ch1结构域和铰链区)和人igg4(ch2和ch3结构域)的混合构建体，该构建体没有效应子功能、缺乏结合fcγr(如igg2)的能力并且无法激活补体(如igg4)。(参见rother等人(2007)nat.biotechnol.25:1256；mueller等人(1997)mol.immunol.34:441；以及labrijn等人(2008)curr.op.immunol.20:479，这些文献讨论了通常降低效应功能的fc修饰)。[0127]在一个实施方案中，fc区包含或衍生自人igg4。在某些实施方案中，flt3l-fc融合蛋白具有igg4同种型。在一些实施方案中，flt3l-fc融合蛋白含有人igg4恒定区。在一些实施方案中，人igg4恒定区包括fc区。在一些实施方案中，fc区含有一个或多个修饰。例如，在一些实施方案中，fc区含有一个或多个氨基酸取代(例如，相对于同一同种型的野生型fc区)。在一些实施方案中，一个或多个氨基酸取代选自e233p、f234v、f234a、l235a、g237a、e318a、s228p、l235e、t394d、m252y、s254t、t256e、n297a、n297g、n297q、t366w、t366s、l368a、y407v、m428l、n434s以及它们的任何组合，其中氨基酸位置根据eu编号惯例。参见例如hutchins等人(1995)procnatlacadsciusa,92:11980-11984；reddy等人，(2000)jimmunol,164:1925-1933；angal等人，(1993)molimmunol.30(1):105-8；美国专利号8,614,299b2；vafao.等人，(2014)methods65:114-126；以及jacobsen等人，j.biol.chem.(2017)292(5):1865-1875。在一些实施方案中，fc区包含人igg4同种型并且在fc区中在选自由以下项组成的组的残基位置处包含一个或多个氨基酸取代：f234v、f234a、l235a、l235e、s228p以及它们的任何组合，其中残基的编号根据eu编号进行。[0128]在一些实施方案中，可将本公开的igg4变体与根据eu编号惯例的s228p突变(angal等人，(1993)molimmunol,30:105-108)和/或与一个或多个突变(peters等人，(2012)jbiolchem.13；287(29):24525-33)组合以增强抗体稳定性。[0129]igg2同种型fc[0130]在某些实施方案中，flt3l-fc融合蛋白具有igg2同种型。在一些实施方案中，flt3l-fc融合蛋白含有人igg2恒定区。在一些实施方案中，人igg2恒定区包括fc区。在一些实施方案中，fc区含有一个或多个修饰。例如，在一些实施方案中，fc区含有一个或多个氨基酸取代(例如，相对于同一同种型的野生型fc区)。在一些实施方案中，一个或多个氨基酸取代选自p238s、v234a、g237a、h268a、h268q、h268e、v309l、n297a、n297g、n297q、v309l、a330s、p331s、c232s、c233s、m252y、s254t和/或t256e，其中氨基酸位置根据eu编号惯例(vafa等人，(2014)methods65:114-126)。[0131]在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含l234f、l235e、d265a突变，它们统称为“fea”。fea突变会降低或消除效应子功能。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含l234f、l235e、d265a和f405l突变，它们统称为“feal”。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含l234f、l235e、d265a以及选自由f405l、f405a、f405d、f405e、f405h、f405i、f405k、f405m、f405n、f405q、f405s、f405t、f405v、f405w和f405y组成的组的突变。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含l234f、l235e、d265a和k409r突变，它们统称为“fear”。在某些实施方案中，feal和fear包含在本文所述的融合蛋白中。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白还包含m428l和n434s突变，它们统称为ls。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含l234f、l235e、d265a、f405l、m428l和n434s突变，它们统称为“fealls”。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含l234f、l235e、d265a、m428l和n434s突变以及选自由f405l、f405a、f405d、f405e、f405h、f405i、f405k、f405m、f405n、f405q、f405s、f405t、f405v、f405w和f405y组成的组的另外一个突变。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含l234f、l235e、d265a、k409r、m428l和n434s突变，它们统称为“fearls”。在某些实施方案中，fealls和fearls包含在本文所述的融合蛋白中。通过降低或消除flt3l-fc融合蛋白的fc结构域上的效应功能，被该分子结合的细胞不会被先天效应细胞(例如，nk细胞、巨噬细胞)杀死。[0132]在某些实施方案中，一个或多个修饰选自以下fc氨基酸取代(eu编号)或它们的组合：l234f；l235e；g236a；s239d；f243l；d265e；d265a；s267e；h268f；r292p；n297q；n297g、n297a；s298a；s324t；i332e；s239d；a330l；l234f；l235e；p331s；f243l；y300l；v305i；p396l；s298a；e333a；k334a；e345r；l235v；f243l；r292p；y300l；p396l；m428l；e430g；n434s；g236a、s267e、h268f、s324t和i332e；g236a、s239d和i332e；s239d、a330l、i332e；l234f、l235e和p331s；f243l、r292p、y300l、v305i和p396l；g236a、h268f、s324t和i332e；s239d、h268f、s324t和i332e；s298a、e333a和k334a；l235v、f243l、r292p、y300l和p396l；s239d、i332e；s239d、s298a和i332e；g236a、s239d、i332e、m428l和n434s；g236a、s239d、a330l、i332e、m428l和n434s；s239d、i332e、g236a和a330l；m428l和n4343s；m428l、n434s；g236a、s239d、a330l和i332e；以及g236a和i332e。在某些实施方案中，一个或多个修饰选自由以下项组成的组：d265a、l234f、l235e、n297a、n297g、n297q和p331s。在某些实施方案中，一个或多个修饰选自n297a和d265a。在某些实施方案中，一个或多个修饰选自l234f和l235e。在某些实施方案中，一个或多个修饰选自l234f、l234e和d265a。在某些实施方案中，一个或多个修饰选自l234f、l234e和n297q。在某些实施方案中，一个或多个修饰选自l234f、l235e和p331s。在某些实施方案中，一个或多个修饰选自d265a和n297q。在某些实施方案中，一个或多个修饰选自l234f、l235e、d265a、n297a、n297g、n297q和p331s。[0133]减少fc-受体结合并在本文所述的融合蛋白中有用的突变包括例如n297a；n297g；n297q；d265a；l234f/l235e；l234f/l235e/n297q；l234f/l235e/p331s；d265a/n297q；以及l234f/l235e/d265a/n297q/p331s(所有均为eu编号)。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含l234f和l235e突变。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含l234f、l235e和d265a突变。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含l234f、l235e和n297q突变。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含n297a或n297q突变。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含n297a、n297g或n297q突变以及l234f、l235e和d265a突变。在某些实施方案中，将一个、两个、三个、四个或更多个氨基酸取代引入fc区以改变抗原结合分子的效应功能。例如，这些取代位于选自由以下项组成的组的位置处：氨基酸残基234、235、236、237、265、297、318、320和322(根据eu编号)。这些位置可以被不同的氨基酸残基替换，使得抗原结合分子对效应配体(例如，fc受体或补体的c1组分)的亲和力改变(例如，降低)，但保留亲本抗体的抗原结合能力。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含e233p、l234v、l235a和/或g236a突变(eu编号)。在一些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含a327g、a330s和/或p331s突变(eu编号)。在一些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含k322a突变(eu编号)。在一些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含e318a、k320a和k322a突变(eu编号)。在某些实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白包含l235e突变(eu编号)。[0134]在一些实施方案中，融合蛋白的fc部分包含与以下项的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少100％相同的氨基酸序列：[0135]ggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:103)；[0136]ggpsvflfppkpkdtlyitrepevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk(seqidno:104)；[0137]eskygppcppcpapefeggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk(seqidno:105)；[0138]eskygppcppcpapeaaggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk(seqidno:106)；或者eskygppcppcpapefeggpsvflfppkpkdtlyitrepevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk(seqidno:107)。[0139]本文所述的flt3l-fc融合蛋白的例示性多肽序列在表a中提供。在一些实施方案中，flt3-fc融合蛋白包含与选自由seqidno:1-18和21-27组成的组的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，flt3-fc融合蛋白包含选自由seqidno:1-18和21-27组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，flt3-fc融合蛋白包含与选自由seqidno:19-20组成的组的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，flt3-fc融合蛋白包含选自由seqidno:19-20组成的组的氨基酸序列。[0140]在各种实施方案中，flt3l-fc融合蛋白可以是糖基化或非糖基化的。在flt3l-fc融合蛋白被糖基化的某些实施方案中，融合蛋白中至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％或更多的n-连接和/或o-连接的糖基化位点被唾液酸化。在flt3l-fc融合蛋白被唾液酸化的某些实施方案中，融合蛋白中唾液酸化的n-连接和/或o-连接的糖基化位点包含2至7个唾液酸残基，例如3至6个唾液酸残基，例如4至5个唾液酸残基。[0141]在一些实施方案中，flt3l-fc融合蛋白例如在哺乳动物中(例如，在人、猴、小鼠、猫或狗中)具有至少约7天的血清半衰期。在一些实施方案中，flt3l-fc融合蛋白例如在哺乳动物中(例如，在人、猴、小鼠、猫或狗中)具有至少约7天(例如，至少约8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30天或更长)的血清半衰期。一般来讲，在相对较低的剂量下观察到较短的血清半衰期。在相对较高的剂量下观察到较长的血清半衰期。[0142]功能上，本文所述的flt3l-fc融合蛋白诱导、促进和/或增加在其细胞表面上表达或过表达flt3的细胞或细胞群的生长、增殖和/或扩增。表达或过表达flt3的例示性细胞或细胞群包括树突细胞(例如cdc1细胞和/或cdc2细胞)、单核细胞衍生的树突细胞(modc)和/或它们的祖细胞。在一些实施方案中，表达flt3的细胞或细胞群包括造血祖细胞，例如共同淋巴祖细胞(clp)、具有淋巴细胞和骨髓潜能的早期祖细胞(eplm)、粒细胞-单核细胞(gm)祖细胞(gmp)、单核细胞衍生的树突细胞(modc)祖细胞以及lineage-kit sca1(lsk)隔室内的早期多能祖细胞(mpp)。[0143][0144][0145][0146][0147][0148][0149][0150]包含flt3l-fc融合蛋白和第二多肽的异源二聚体和融合蛋白[0151]还提供了融合蛋白，其包含(i)本文所述的flt3l-fc融合蛋白，例如其具有与选自由seqidno:19-20组成的组的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％相同的氨基酸序列；以及(ii)第二多肽。在一些实施方案中，第二多肽包含靶向部分或结构域、生长因子、细胞因子、趋化因子或tnf超家族(tnfsf)成员。在一些实施方案中，第二多肽是flt3l细胞外结构域的n末端。在一些实施方案中，第二多肽是fc区的c末端。在一些实施方案中，第二多肽在flt3l细胞外结构域与fc区之间。在各种实施方案中，靶向部分与表b中的蛋白质靶标结合。[0152]还提供了异源二聚体分子，其包含(i)本文所述的flt3l-fc融合蛋白，例如其具有与选自由seqidno:19-20组成的组的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％相同的氨基酸序列；以及(ii)与第二fc区融合的第二多肽。在某些实施方案中，异源二聚体分子的第一fc区和第二fc区是不同的，例如在位置366(eu编号)处具有互补的“旋钮(w)和孔(s)”氨基酸取代。在一些实施方案中，第二多肽包含靶向部分或结构域、生长因子、细胞因子、趋化因子或tnf超家族(tnfsf)成员。在各种实施方案中，靶向部分与表b中的蛋白质靶标结合。[0153]在一些实施方案中，靶向部分或结构域包含抗体片段(例如，scfv、sc(fv)2、fab、f(ab)2、fab'、f(ab')2、facb和fv)。在一些实施方案中，抗体片段包含fab或单链可变片段(scfv)。在一些实施方案中，第一fc区和第二fc区均不包含铰链区。在一些实施方案中，异源二聚体通过第一fc区与第二fc区之间的相互作用来稳定。可以通过fc区稳定异源二聚体的例示性相互作用包括但不限于第一fc区和第二fc区中的二硫键和互补氨基酸取代(例如，旋钮进孔突变)。[0154]在一些实施方案中，靶向部分或结构域包含非免疫球蛋白或抗体模拟蛋白。非免疫球蛋白或抗体模拟蛋白靶向部分或结构域的示例包括但不限于adnectin、亲和体分子、affilin、affimer、affitin、alphabody、anticalin、肽适配体、犰狳重复蛋白(arm)、atrimer、avimer、设计的锚蛋白重复蛋白fynomer、knottin、kunitz结构、monobody和nanoclamp。在本文所述的flt3l-fc融合蛋白异源二聚体中使用的非免疫球蛋白或抗体模拟蛋白靶向部分或结构域在以下文献中描述：例如zhang等人，methodsmolbiol.2017；1575:3-13；ta等人，futuremedchem.2017年8月；9(12):1301-1304；yu等人，annurevanalchem(paloaltocalif).2017年6月12日；10(1):293-320；baloch等人，critrevbiotechnol.2016；36(2):268-75；以及bruce等人，chembiochem.2016年10月17日；17(20):1892-1899。[0155]在一些实施方案中，靶向部分或结构域具有t细胞受体(tcr)样结合特性，并且与在主要组织相容性复合物(mhc)分子中呈递的靶标或肿瘤相关抗原(taa)的表位。[0156]在一些实施方案中，靶向部分或结构域包含结合配偶体结构域，例如蛋白质靶标或抗原的结合配偶体或配体的可溶性或细胞外结构域。例如，在一些实施方案中，靶向部分或结构域包含表b中列出的任何蛋白质或抗原靶标的结合配偶体或配体。在一个实施方案中，靶向部分或结构域包含tgfb1受体的细胞外结构域(例如，“tgfβ阱”)。[0157]在flt3l-fc融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体形式中，二聚体分子包含第一fc结构域和第二fc结构域。在某些实施方案中，氨基酸取代可在第一fc结构域和第二fc结构域中的一者或两者中。在某些实施方案中，第一fc结构域和第二fc结构域中的一者或两者具有以下突变(eu编号)中的一种或多种(1、2、3、4或5种)。在一些实施方案中，两种不同的免疫粘附素(fc融合蛋白)的fc区异源二聚化可以通过所谓的“旋钮进孔”突变来促进(atwell等人，1997.jmb270:26-35)。将“孔”突变(t366s、l368a和y407v)并入一条含fc的链中，将t366w“旋钮”突变并入另一条链中。可以将旋钮和孔氨基酸取代并入人igg1或人igg4fc结构域中。另外，可以将c220s突变并入含scfv的臂的igg1铰链区中以消除游离半胱氨酸，该游离半胱氨酸原本在野生型igg1中与轻链中的相应半胱氨酸形成二硫键。此类构建体的共转染导使得优先形成源二聚体fc，同源二聚体污染物的水平较低。另外，将s354c突变并入含有“旋钮”突变的fc中并将y349c突变并入含有“孔”突变的fc中可以任选地用于在需要额外的热力学稳定性的情况下在异源二聚体fc的两半之间产生共价键(merchant等人1998.nat.biotechnol.16:677-81)。在某些实施方案中，在“旋钮链”中引入r409d、k370e突变，并且在“孔链”中引入d399k、e357k突变。在其他实施方案中，在链中的一条中引入y349c、t366w突变，并且在对应的链中引入e356c、t366s、l368a、y407v突变。在一些实施方案中，在一条链中引入y349c、t366w突变，并且在对应的链中引入s354c、t366s、l368a、y407v突变。在一些实施方案中，在一条链中引入y349c、t366w突变，并且在对应的链中引入s354c、t366s、l368a、y407v突变。在其他实施方案中，在一条链中引入y349c、t366w突变，并且在对应的链中引入s354c、t366s、l368a、y407v突变(所有都为eu编号)。[0158]为了促进从污染的同源二聚体产物中纯化异源二聚体分子，可以将降低或消除蛋白质a结合的h435r或h435r y436f突变引入含fc的链中的一条而不是两条中(jendeberg,l.等人1997j.immunol.methods201:25-34)。这降低或消除了含有这些突变的同源二聚体污染物的蛋白质a结合，并且经由另外的色谱步骤(例如，离子交换)大大简化了从剩余的同源二聚体污染物中纯化所需异源二聚体的过程。在重链的第一fc区或第二fc区中并入h435r(或h435r y436f)突变的实施方案中，如果同一重链中的vh区来自vh3家族可变区，则该vh区还可以包括如本文所述的氨基酸取代以降低或消除整个重链的蛋白质a结合。[0159]通过使用三功能混合抗体平台来进行制备双特异性抗体的又一种示例性方法。该平台采用由不同同种型即小鼠igg2a和大鼠igg2b的两个全长抗体的一半构成的嵌合构建体。该技术依赖于物种优先的重链/轻链配对关联。参见lindhofer等人，jimmunol.,155:219-225(1995)。[0160]用于制备双特异性抗体的又一种方法是crossmab技术。crossmab是由两个全长抗体的一半构成的嵌合抗体。对于正确的链配对，其结合了两种技术：(i)旋钮进孔，其有利于两个重链之间的正确配对；以及(ii)两个fab中的一个的重链与轻链之间的交换，以引入避免轻链错配的不对称性。参见ridgway等人，proteineng.,9:617-621(1996)；schaefer等人，pnas,108:11187-11192(2011)。crossmab可以组合两个或更多个抗原结合结构域以靶向两个或更多个靶标，或者用于向一个靶标引入二价，诸如2:1形式。[0161]在一些实施方案中，靶向部分或结构域靶向或结合效应细胞，例如接合或激活t细胞或nk细胞。在某些实施方案中，靶向部分或结构域与cd3结合。在一些实施方案中，靶向部分与cd16结合。可以被靶向部分或结构域靶向或结合的例示性蛋白质和抗原(包括肿瘤相关抗原、免疫检查点蛋白和树突细胞表面蛋白)包括但不限于表b中列出的那些。表b中确定的靶标名称、符号(官方和替代)和基因id来自ncbi.nlm.nih.gov/gene。[0162][0163][0164][0165][0166][0167][0168][0169][0170][0171][0172]ser/thr)和stn(neu5acα2,6galnacα1-ser/thr)、rm2抗原六糖、碳环糖、c-配醣、神经节苷脂gm2、gd2和gd3；globo-h、唾液酸化lewis(a)、唾液酸化lewis(x)和唾液酸化lewis(y)抗原。taca例如在以下文献中描述：sadraei等人，advcarbohydrchembiochem.(2017)74:137-237；sletmoen等人，glycobiology.(2018)28(7):437-442；chuang等人，jamchemsoc.(2013)135(30):11140-50；ragupathi,cancerimmunolimmunother.(1996)43(3):152-7；ugorski等人，actabiochimpol.2002；49(2):303-11；takada等人，cancerres.1993jan15；53(2):354-61。[0175]在一些实施方案中，靶抗原包括在主要组织相容性复合物(mhc)i类或ii类分子内呈递的新抗原。参见例如ott等人，nature.(2017)547(7662):217-221；capietto等人，curropinimmunol.(2017)46:58-65；sun等人，cancerlett.(2017)392:17-25；khodadoust等人，nature.(2017)543(7647):723-727；kreiter等人，nature.(2015)520(7549):692-6；marty等人，cell.(2017)171(6):1272-1283；以及kochin等人，oncoimmunology.(2017)6(4):e1293214(描述在hla-a24中呈递的suv39h2肽)。[0176]缀合的flt3l-fc融合蛋白[0177]可缀合本文公开的flt3l-fc融合蛋白或其同源二聚体或异源二聚体中的任何一种。与各种分子(例如，标记)结合的flt3l-fc融合蛋白包括但不限于大分子物质，诸如聚合物(例如聚乙二醇(peg)、用peg(pei-peg)修饰的聚乙烯亚胺(pei)、聚谷氨酸(pga)(n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(hpma)共聚物))、透明质酸、放射性材料(例如，90y、131i、125i、35s、3h、121in、99tc)、荧光物质(例如，荧光素和罗丹明)、荧光蛋白、发光物质(例如，鲁米诺)、量子点、半抗原、酶(例如，葡萄糖氧化酶)、金属螯合物、生物素、抗生物素蛋白和药物。[0178]可以根据已知方法制备上述缀合的flt3l-fc融合蛋白，例如对本文所述的flt3l-fc融合蛋白进行化学修饰。在某些实施方案中，标记部分或治疗部分与融合蛋白的fc部分缀合。用于修饰抗体fc区的方法在本领域中是众所周知的(例如，us5,057,313和us5,156,840)。[0179]在一些实施方案中，flt3l-fc融合蛋白或其同源二聚体或异源二聚体与药物或治疗剂缀合。在各种实施方案中，药物是有机化小合物或抑制性核酸，例如短抑制性rna(sirna)、微rna(mirna)。在一些实施方案中，药物或治疗剂是如本领域已知且本文所述的抗肿瘤剂或化学治疗剂。在一个具体实施方案中，药物或治疗剂选自由以下项组成的组：一甲基瑞奥西汀e(mmae)、一甲基瑞奥西汀f(mmaf)、卡奇霉素、安丝菌素、美登素或其类似物(例如，美坦新(mertansine)/恩坦新(emtansine)(dm1)、瑞维坦新(ravtansine)/索维坦新(soravtansine)(dm4))、蒽环类(例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星)、吡咯并苯二氮杂卓(pbd)dna交联剂sc-dr002(d6.5)、倍癌霉素、微管抑制剂(mti)(例如，紫杉烷、长春花生物碱、埃博霉素)、吡咯并苯并二氮杂卓(pbd)或其二聚体以及倍癌霉素(a、b1、b2、c1、c2、d、sa、cc-1065)。[0180]3.编码flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸[0181]提供了编码本文所述的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体以及包含此类多核苷酸或表达载体的宿主细胞(例如，人类细胞、哺乳动物细胞、酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞、细菌细胞，例如大肠杆菌)。本文提供了包含编码本文所提供的flt3l-fc融合蛋白中任一种的核苷酸序列的多核苷酸，以及包含此类多核苷酸序列的表达盒和载体，例如用于在宿主细胞(例如，哺乳动物细胞)中有效表达的表达载体。在各种实施方案中，多核苷酸是dna、cdna或mrna。[0182]术语“多核苷酸”和“核酸分子”可互换地指核苷酸的聚合形式，并且包括rna、cdna、基因组dna的有义链和反义链，以及上述的合成形式和混合聚合物。如本文所用，术语“核酸分子”可与术语“多核苷酸”互换。在一些实施方案中，核苷酸是指核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或任一类型的核苷酸的修饰形式以及它们的组合。该术语还包括但不限于单链和双链形式的dna。另外，多核苷酸例如cdna或mrna，可包括通过天然存在的和/或非天然存在的核苷酸键连接在一起的天然存在的和修饰的核苷酸中的一者或两者。如本领域技术人员将容易理解的，核酸分子可以是化学修饰或生物化学修饰的，或者可含有非天然或衍生的核苷酸碱基。此类修饰包括例如标记、甲基化、用类似物取代天然存在的核苷酸中的一者或多者、核苷酸间修饰诸如不带电的键(例如，膦酸甲酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯等)、带电的键(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)、侧链部分(例如，多肽)、嵌入剂(例如，吖啶、补骨脂素等)、螯合剂、烷基化物和修饰的键(例如，α异头核酸等)。上述术语还旨在包括任何拓扑构象，包括单链构象、双链构象、部分双链构象、三链构象、发夹构象、环状构象和挂锁构象。除非另外指明，否则对核酸序列的提及涵盖其互补序列。因此，对具有特定序列的核酸分子的提及应理解为涵盖其互补链及其互补序列。该术语还包括用于在所需宿主细胞中改善表达的密码子偏好性多核苷酸。[0183]如本文所用，“取代”表示一个或多个氨基酸或核苷酸分别被不同的氨基酸或核苷酸替换。[0184]“分离的”核酸是指已与其天然环境的组分分离的核酸分子。分离的核酸包括含有在通常包含核酸分子的细胞中的核酸分子，但该核酸分子存在于染色体外或存在于与其天然染色体位置不同的染色体位置。“编码flt3l-fc融合蛋白的分离的核酸”是指编码第一抗原结合结构域和任选的第二抗原结合结构域、抗体重链和轻链(或其片段)的一个或多个核酸分子，包括单个载体或单独载体中的此类核酸分子，以及存在于宿主细胞中的一个或多个位置处的此类核酸分子。[0185]“分离的”多肽(诸如本文提供的分离的flt3l-fc融合蛋白)是已经从其天然环境的组分中鉴定和分离和/或回收的多肽。其天然环境的污染物组分是将干扰多肽的诊断或治疗用途的材料，并且可包括酶、激素和其他蛋白质或非蛋白质溶质。在一些实施方案中，分离的多肽将被纯化(1)至如lowry方法所确定的大于95％重量(例如大于99％重量)的多肽，(2)至足以通过使用旋转杯测序仪获得至少15个n末端或内部氨基酸序列残基的程度，或者(3)至在还原或非还原条件下使用考马斯蓝或银染色剂通过sds-page实现均质性。分离的多肽包括重组细胞内的原位多肽，因为抗体的天然环境的至少一种组分将不存在。然而，通常，分离的多肽将通过至少一个纯化步骤制备。[0186]如本文所用，术语多核苷酸“变体”是通常与本文具体公开的多核苷酸在一个或多个取代、缺失、添加和/或插入方面不同的多核苷酸。此类变体可以是天然存在的或可例如通过修饰本文所述的多核苷酸序列中的一者或多者并评估如本文所述的所编码的多肽的一种或多种生物活性和/或使用本领域熟知的多种技术中的任一种来合成生成。[0187]在一些实施方案中，核酸分子具有密码子偏好性以增强在所需宿主细胞(例如，人细胞、哺乳动物细胞、酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞或细菌细胞，例如大肠杆菌细胞)中的表达。因此，提供了编码flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸，其中多核苷酸具有密码子偏好性，包含替换异源信号序列，并且/或者消除了mrna不稳定性元件。产生密码子偏好性核酸的方法可以通过调整在以下文献中描述的方法进行：例如美国专利号5,965,726；6,174,666；6,291,664；6,414,132；和6,794,498。用于在所需宿主细胞中表达flt3l-fc融合蛋白的优选密码子使用例如在kazusa.or.jp/codon/和genscript.com/tools/codon-frequency-table中提供。[0188]在一些实施方案中，编码如本文所描述的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸具有与选自由如表c中提供的seqidno:28-70组成的组的核酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％相同的核酸序列。[0189]视情况而定，在某些实施方案中，编码flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸的3'端包含多个串联终止密码子，例如两个或更多个串联tag(“琥珀(amber)”)、taa(“赭石(ochre)”)或tga(“乳白(opal)”或“棕土(umber)”)终止密码子。多个串联终止密码子可以相同或不同。[0190][0191][0192][0193][0194][0195][0196][0197][0198][0199][0200][0201][0202][0203][0204][0205][0206][0207][0208][0209][0210][0211][0212][0213][0214][0215][0216][0217]fc融合蛋白中的一种或多种。载体可以是任何类型，例如重组载体，诸如表达载体。载体包括但不限于质粒、粘粒、细菌人工染色体(bac)和酵母人工染色体(yac)以及衍生自噬菌体或植物或动物(包括人)病毒的载体。载体可以包括被所提出的宿主细胞识别的复制起点，并且就表达载体而言，包括启动子和被宿主细胞识别的其他调控区。在另外的实施方案中，载体包含编码本公开的抗体的多核苷酸，该多核苷酸可操作地连接到启动子和任选地另外的调节元件。某些载体能够在它们所引入的宿主中自主复制(例如，具有细菌复制起点的载体可以在细菌中复制)。其他载体可以在引入宿主时整合到宿主的基因组中，由此与宿主基因组一起复制。载体包括但不限于适用于重组产生本文所公开的抗体的那些。[0221]载体的选择取决于随后的重组程序和使用的宿主。将载体引入宿主细胞中尤其会受到磷酸钙转染、病毒感染、deae-葡聚糖介导的转染、脂质体转染或电穿孔的影响。载体可自主复制或可与它们所整合的染色体一起复制。在某些实施方案中，载体含有一种或多种选择标志物。标志物的选择可取决于选择的宿主细胞。这些包括但不限于，卡那霉素、新霉素、嘌呤霉素、潮霉素、zeocin、来自单纯疱疹病毒的胸苷激酶基因(hsv-tk)和来自小鼠的二氢叶酸还原酶基因(dhfr)。本公开还涵盖包含一个或多个编码本文所述的flt3l-fc融合蛋白的核酸分子的载体，这些核酸分子可操作地连接到一个或多个编码可以用于分离flt3l-fc融合蛋白的蛋白质或肽的核酸分子。这些蛋白质或肽包括但不限于谷胱甘肽-s-转移酶、麦芽糖结合蛋白、金属结合多组氨酸、绿色荧光蛋白、荧光素酶和β-半乳糖苷酶。[0222]在其他实施方案中，使用的载体是pcdnatm3.1 (赛默飞世尔科技公司(thermofisher,ma)。[0223]在一些实施方案中，病毒载体包括溶瘤病毒载体。视情况而定，溶瘤病毒载体可以是dna病毒或rna病毒。在一些实施方案中，病毒载体来自选自由以下项组成的组的病毒家族：腺病毒科(adenoviridae)(例如腺病毒)、沙粒病毒科(arenaviridae)(例如淋巴细胞脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒、卡利(cali)哺乳动物沙粒病毒(又名皮秦德(pichinde)哺乳动物沙粒病毒))、痘病毒科(poxviridae)(例如牛痘病毒)、疱疹病毒科(herpesviridae)(例如疱疹病毒，例如hsv-1)、细小病毒科(parvoviridae)(例如细小病毒h1)、呼肠病毒科(reoviridae)(例如呼肠病毒)、微小核糖核酸病毒科(picornaviridae)(例如柯萨基病毒、塞内卡谷病毒、脊髓灰质炎病毒)、副粘病毒科(paramyxoviridae)(例如麻疹病毒、新城疫病毒(ndv))、弹状病毒科(rhabdoviridae)(例如水疱性口炎病毒(vsv))、披膜病毒科(togaviridae)(例如甲病毒、辛德毕斯病毒)、肠道病毒科(enteroviridae)(例如艾柯病毒)。溶瘤病毒在癌症疗法中的用途例如在以下文献中描述：fukuhara等人，cancersci.(2016)107(10):1373-1379；kaufman等人，natrevdrugdiscov.(2015)14(9):642-62；hamid等人，cancerimmunolimmunother.(2017)66(10):1249-1264；taguchi等人，intjurol.(2017)24(5):342-351；以及buijs等人，humvaccinimmunother.(2015)11(7):1573-84。[0224]本公开还提供了包含本文所述的核酸或载体的宿主细胞。可以使用各种宿主细胞中的任一种。在一个实施方案中，宿主细胞是原核细胞，例如大肠杆菌。在另一个实施方案中，宿主细胞是真核细胞，例如酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞，诸如基于中国仓鼠卵巢(cho)或cho来源的细胞系(例如，cho-s、chodg44、expichotm、zfn修饰的gs-/-cho细胞系、cho-k1、cho-k1a)、cos细胞、bhk细胞、nso细胞或bowes黑素瘤细胞。人宿主细胞的示例尤其是hela、911、at1080、a549和hek293(例如，hek293e、hek293t、expi293tm)。另外，flt3l-fc融合蛋白可以在酵母细胞(诸如毕赤酵母(参见例如powers等人，jimmunolmethods.251:123-35(2001))、汉逊酵母或酿酒酵母)中表达。[0225]在一些实施方案中，宿主细胞主要唾液酸化融合蛋白的n-连接的糖基化位点。在一些实施方案中，编码如本文所述的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸在宿主细胞中表达，该宿主细胞唾液酸化表达的flt3l-fc融合蛋白中至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％或更多的n-连接的糖基化位点。[0226]如本文所用，术语“载体”是指能够使与其连接的另一个核酸增殖的核酸分子。该术语包括作为自复制核酸结构的载体以及整合到已引入该载体的宿主细胞的基因组中的载体。一些载体适用于递送本技术的核酸分子或多核苷酸。某些载体能够引导与它们有效连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为表达载体。[0227]术语“可操作地连接”是指通常物理连接并且彼此具有功能关系的两个或更多个核酸序列或多肽元件。例如，如果启动子能够引发或调控编码序列的转录或表达，则该启动子可操作地连接至编码序列，在这种情况下，该编码序列应理解为“处于该启动子的控制下”。[0228]术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”可互换使用，是指已经引入外源核酸的细胞，包括此类细胞的后代。宿主细胞包括“转化体”和“转化细胞”，包括原代转化细胞和由其衍生的后代，不考虑传代数。后代在核酸含量方面可能与亲本细胞不完全相同，而是可含有突变。本文包括与在最初转化的细胞中筛选或选择的具有相同功能或生物活性的突变后代。[0229]视情况而定，可以用编码如本文所述的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸来稳定或瞬时转染宿主细胞。[0230]5.产生flt3l-fc融合蛋白的方法[0231]本文所述的flt3l-fc融合蛋白可以通过本领域已知的用于合成融合蛋白的任何方法来产生，例如通过化学合成或通过重组表达技术。[0232]重组表达融合蛋白的方法是已知的，并且可以应用于flt3l-fc融合蛋白的重组产生和分离/纯化。重组表达蛋白(包括融合蛋白)的方法例如在以下文献中描述：greenandsambrook，“molecularcloning:alaboratorymanual，”第4版，2012,coldspringharborlaboratorypress；currentprotocolsinproteinscience,wiley,1995-2109(currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/journal/19343663/)；以及currentprotocolsinmolecularbiology,wiley,1987-2019(currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/journal/19343647/)。另外，与产生重组表达的融合蛋白有关的其他出版物包括例如argelialorence(编辑)，“recombinantgeneexpression”(methodsinmolecularbiology)2012,humanapress；jameslhartley(编辑)，“proteinexpressioninmammaliancells:methodsandprotocols”(methodsinmolecularbiology)2012,humanapress；roslynm.bill(编辑)，“recombinantproteinproductioninyeast:methodsandprotocols”(methodsinmolecularbiology)2012,humanapress；以及macdonald,kolotilinandmenassa(编辑)“recombinantproteinsfromplants:methodsandprotocols”(methodsinmolecularbiology)，第2版，2016,humanapress。[0233]在各种实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白可以在细菌或真核细胞中产生。flt3l-fc融合蛋白也可以在真核细胞(诸如转化细胞系(例如，cho、cho-s、chodg44、expichotm、cho-k1、cho-k1a、293e、293t、cos、nih3t3))中产生。另外，本文所述的flt3l-fc融合蛋白可以在酵母细胞(诸如毕赤酵母(参见例如powers等人，jimmunolmethods.251:123-35(2001))、汉逊酵母或酿酒酵母)中表达。在一个实施方案中，本文所述的flt3l-fc融合蛋白在cho细胞系(例如，cho-s、chodg44、expichotm、cho-k1、cho-k1a细胞系或hek293(例如，hek293e、hek293t、expi293tm)细胞系)中产生。为了产生所关注的flt3l-fc融合蛋白(包括含有flt3-fc融合蛋白的异源二聚体)，构建编码flt3l-fc融合蛋白的一种或多种多核苷酸，将其引入表达载体中，然后在一种或多种合适的宿主细胞中表达。在一些实施方案中，在单个宿主细胞中共表达编码flt3l-fc融合物、包含第二抗原结合结构域的fab重链和fab轻链的三种多核苷酸。使用标准分子生物学技术来制备重组表达载体、转染宿主细胞、选择转化体、培养宿主细胞以及回收flt3l-fc融合蛋白。[0234]在一些实施方案中，宿主细胞主要唾液酸化融合蛋白的n-连接的糖基化位点。在一些实施方案中，编码如本文所述的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸在宿主细胞中表达，该宿主细胞唾液酸化表达的flt3l-fc融合蛋白中至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％或更多的n-连接的糖基化位点。[0235]如果flt3l-fc融合蛋白将在细菌细胞(例如，大肠杆菌)中表达，则表达载体应具有允许在细菌细胞中扩增载体的特征。另外，当将大肠杆菌(诸如jm109、dh5α、hb101或xl1-blue)用作宿主时，载体必须具有可以允许在大肠杆菌中高效表达的启动子，例如lacz启动子(ward等人，341:544-546(1989))、arab启动子(better等人，science,240:1041-1043(1988))或t7启动子。此类载体的示例包括例如m13系列载体、puc系列载体、pbr322、pbluescript、pcr-script、pgex-5x-1(pharmacia)、“qiaexpress系统”(qiagen)、pegfp和pet(当使用该表达载体时，宿主优选地是表达t7rna聚合酶的bl21)。表达载体可含有用于分泌flt3l-fc融合蛋白的信号序列。为了产生到大肠杆菌的周质中，可将pelb信号序列(lei等人，j.bacteriol.,169:4379(1987))用作分泌flt3l-fc融合蛋白的信号序列。对于细菌表达，可使用氯化钙方法或电穿孔方法将表达载体引入细菌细胞中。[0236]如果flt3l-fc融合蛋白将在哺乳动物细胞(例如，cho-s、chodg44、expichotm、cho-k1、cho-k1a、293e、293t、expi293tm、cos、nih3t3细胞)中表达，则表达载体包括促进在这些细胞中表达的启动子，例如sv40启动子(mulligan等人，nature,277:108(1979))、mmlv-ltr启动子、ef1α启动子(mizushima等人，nucleicacidsres.,18:5322(1990))或cmv启动子。除了编码免疫球蛋白或其结构域的核酸序列之外，重组表达载体还可携带另外的序列，诸如调节载体在宿主细胞中的复制的序列(例如，复制起点)和选择标记基因。选择标记基因有助于选择已经引入载体的宿主细胞(参见例如美国专利号4,399,216、4,634,665和5,179,017)。例如，选择标记基因通常会赋予在已经引入载体的宿主细胞对药物(诸如g418、潮霉素或甲氨蝶呤)的抗性。具有选择标记的载体的示例包括pmam、pdr2、pbk-rsv、pbk-cmv、poprsv和pop13。manual.eddanielr.marshak等人，coldspringharborlaboratorypress,1996)。可以使用液相色谱法诸如hplc和fplc来进行色谱法。用于亲和色谱法的柱包括蛋白质a柱和蛋白质g柱。使用蛋白质a柱的柱的示例包括hyperd、poros和sepharoseff(gehealthcarebiosciences)。本公开还包括使用这些纯化方法高度纯化的flt3l-fc融合蛋白。[0241]6.药物组合物[0242]提供了药物组合物，其包含如本文所述的flt3l-fc融合蛋白或编码如本文所述的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸，以及药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的flt3l-fc融合蛋白或编码此类flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸。[0243]根据本公开，各种药学上可接受的稀释剂、载剂和赋形剂以及用于制备和使用药物组合物的技术将是本领域技术人员已知的。例示性药物组合物和药学上可接受的稀释剂、载剂和赋形剂也在例如以下文献中描述：loydv.allenjr(编辑)，“remington:thescienceandpracticeofpharmacy，”第22版，2012,pharmaceuticalpress；brunton,knollmanandhilal-dandan，“goodmanandgilman'sthepharmacologicalbasisoftherapeutics，”第13版，2017,mcgraw-hilleducation/medical；mcnallyandhastedt(编辑)，“proteinformulationanddelivery，”第2版，2007,crcpress；banga，“therapeuticpeptidesandproteins:formulation,processing,anddeliverysystems，”第3版，2015,crcpress；larshovgaard,frokjaerandvandeweert(编辑)，“pharmaceuticalformulationdevelopmentofpeptidesandproteins，”第2版，2012,crcpress；carpenterandmanning(编辑)，“rationaldesignofstableproteinformulations:theoryandpractice，”2002,springer(pharmaceuticalbiotechnology(book13))；meyer(编辑)，“therapeuticproteindrugproducts:practicalapproachestoformulationinthelaboratory,manufacturing,andtheclinic，”2012,woodheadpublishing；以及shire，“monoclonalantibodies:meetingthechallengesinmanufacturing,formulation,deliveryandstabilityoffinaldrugproduct，”2015,woodheadpublishing。[0244]在一些实施方案中，每种载剂、稀释剂或赋形剂在与药物组合物的其他成分相容并且对受试者没有伤害的意义上是“可接受的”。通常，药学上可接受的载剂是水性ph缓冲液。可以用作药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂的材料的一些示例包括：水；缓冲液，例如磷酸盐缓冲盐水；糖，诸如乳糖、海藻糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；氨基酸(例如，带电氨基酸，包括但不限于天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸)；以及用于药物制剂中的其他无毒相容物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。[0245]药物组合物的制剂和递送方法通常将根据待治疗的部位和疾病进行调整。示例性制剂包括但不限于适合肠胃外施用(例如，肿瘤内、静脉内、动脉内、肌内或皮下施用)的那些，包括封装在胶束、脂质体或药物释放胶囊中的制剂(掺在被设计用于缓慢释放的生物相容性涂层内的活性剂)；可摄取制剂；用于局部使用的制剂，诸如乳膏、软膏和凝胶；以及其他制剂，诸如吸入剂、气雾剂和喷雾剂。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于肠胃外(例如，静脉内、皮下或口服)施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于肿瘤内施用。[0246]在某些实施方案中，药物组合物是无菌的。在某些实施方案中，药物组合物具有4.5至8.5、4.5至6.5、6.5至8.5范围内的ph，或者约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0或约8.5的ph。在一些实施方案中，药物组合物具有约5.9的ph。在一个实施方案中，药物组合物具有240-260或250-330mosmol/l范围内的同渗浓摩。在某些实施方案中，药物组合物是等渗或接近等渗的。[0247]在一些实施方案中，药物组合物是液体或固体。在一些实施方案中，药物组合物包含例如浓度在约1mg/ml至约2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml或20mg/ml范围内的水性溶液。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约2mg/ml的flt3l-fc融合蛋白的水性溶液。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为2mg/ml的flt3l-fc融合蛋白的水性溶液。在一些实施方案中，药物组合物是冻干的。在某些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用，并且具有约1-100mg/ml、1-10mg/ml、2-20mg/ml或约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/ml的flt3l-fc融合蛋白浓度。在某些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用，并且具有约2mg/ml的flt3l-fc融合蛋白浓度。在某些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用，并且具有2mg/ml的flt3l-fc融合蛋白浓度。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于皮下注射，并且具有1-100mg/ml、1-10mg/ml、2-20mg/ml或约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/ml的flt3l-fc融合蛋白浓度以及小于50cp、小于30cp、小于20cp或约10cp的粘度。[0248]在一些实施方案中，药物组合物是在20mm组氨酸、90g/l蔗糖、0.2g/l聚山梨醇酯80(ph5.9)中含有2mg/mlflt3l-fc融合蛋白的水性溶液。[0249]在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种附加治疗剂，例如第二治疗剂或第二治疗剂和第三治疗剂。[0250]7.治疗方法[0251]本文所述的flt3l-fc融合蛋白可用于治疗癌症或另一种增殖性障碍。在一些实施方案中，这些方法需要向患有癌症或另一种增殖性障碍的患者施用flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸或者包含此类融合蛋白或多核苷酸的药物组合物。在某些实施方案中，治疗癌症或另一种增殖性障碍的方法包括向哺乳动物施用所提供的化合物或其组合物。[0252]在另一方面，本文提供了用于在对其有需要的受试者中诱导免疫系统的方法，这些方法包括向受试者施用本文提供的flt3l-fc融合蛋白或脂复合物(诸如lnp)或者编码本文提供的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸或载体。[0253]在另一方面，本文提供了用于治疗癌症的化合物，这些化合物包含本文提供的flt3l-fc融合蛋白或者编码本文提供的flt3l-fc融合蛋白的多核苷酸或载体。[0254]在另一方面，本文所述的flt3l-fc融合蛋白可用于治疗或预防病毒感染。在一些实施方案中，病毒感染是由hiv引起的感染。在一些实施方案中，病毒感染是由hbv引起的感染。在一些实施方案中，病毒感染是由冠状病毒引起的感染。在一些实施方案中，冠状病毒感染是由sars病毒、mers病毒或2019-ncov(covid-19)病毒引起的。在一些实施方案中，这些方法需要向患有由病毒引起的感染或有该感染风险的患者施用flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸或者包含此类融合蛋白或多核苷酸的药物组合物。在一些实施方案中，患者患有由hiv、hbv或冠状病毒(例如，sars病毒、mers病毒或covid-19病毒)引起的感染或有该感染风险。在某些实施方案中，治疗或预防病毒感染(诸如由诸如hiv、hbv或冠状病毒(例如sars病毒、mers病毒或covid-19病毒)的病毒引起的感染)的方法包括向哺乳动物施用提供的化合物或其组合物。[0255]如本文所用，术语“抑制癌症”和“抑制癌细胞增殖”是指抑制癌细胞的生长、分裂、成熟或活力，和/或通过细胞毒性、营养耗竭或凋亡诱导使得癌细胞单独或与其他癌细胞聚集性死亡。[0256]如本文所用，术语“治疗”是指逆转、缓解如本文所述的疾病或障碍或其一种或多种症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施方案中，可在发生一种或多种症状之后施用治疗。在其他实施方案中，可在没有症状的情况下施用治疗。例如，可在症状发作之前向易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传因素或其他易感因素)。也可在症状消退后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。[0257]如本文所用，“延迟”疾病或障碍或其一种或多种症状的发展意味着推迟、阻碍、减缓、阻滞、稳定和/或延缓疾病、障碍或其症状的发展。该延迟可以具有不同的时间长度，这取决于疾病的历史和/或待治疗的受试者。对本领域技术人员显而易见的是，足够或显著的延迟实际上可以涵盖预防，因为受试者不会发展疾病、障碍或其症状。例如，“延迟”aids发展的方法是在给定时间范围内降低疾病发展的可能性和/或在给定时间范围内降低疾病程度的方法(与不使用该方法相比)。此类比较可基于使用统计学上数量显著的受试者的临床研究。例如，可以使用已知方法检测aids的发展，诸如确认受试者的hiv 状态和评估受试者的t细胞计数或aids发展的其他适应症，诸如极度疲劳、体重减轻、持续腹泻、高烧、颈部、腋窝和腹股沟淋巴结肿大或者已知与aids相关的机会性病症(例如，通常不存在于免疫系统起作用的受试者中但确实发生在aids患者中的病症)的存在。发展还可指最初可能无法检测到的疾病进展，包括发生、复发和发作。[0258]如本文所用，“预防”是指防止疾病或障碍发作使得疾病的临床症状不发展的方案。因此，“预防”涉及在受试者中可检测到疾病迹象之前向受试者施用疗法(例如，施用治疗物质)(例如，在受试者中不存在可检测的感染剂(例如，病毒)的情况下向受试者施用治疗物质)。受试者可以是有发展疾病或障碍的风险的个体，诸如具有已知与疾病或障碍的发展或发作相关的一个或多个风险因素的个体。例如，术语“预防hiv感染”是指向没有可检测的hiv感染的受试者施用抗hiv治疗物质。应当理解，用于抗hiv预防性疗法的受试者可以是有感染hiv病毒的风险的个体。此外，应当理解，预防可能不会完全防止疾病或障碍的发作。在一些情况下，预防包括降低发展疾病或障碍的风险。降低风险可能不会完全消除发展疾病或障碍的风险。[0259]关于受试者，在一些实施方案中，本文提供的治疗方法可用于治疗已被诊断患有或被怀疑患有癌症的受试者(例如，人、猴、狗、猫、小鼠)。在一些实施方案中，本文提供的治疗方法可以用于治疗已被诊断患有或被怀疑患有病毒感染的受试者(例如，人、猴、狗、猫、小鼠)。如本文所用，受试者是指哺乳动物，包括例如人。[0260]在一些实施方案中，受试者可以是表现出与癌症或过度增生性疾病相关的一种或多种症状(例如，肿瘤)的人。在一些实施方案中，受试者可以是表现出与癌症相关的一种或多种症状的人。本文提供的癌症治疗方法中的任一种可用于治疗各个阶段的癌症。以举例的方式，癌症阶段包括但不限于早期、晚期、局部晚期、缓解、难治性、缓解后复发以及进展。在一些实施方案中，受试者处于癌症早期阶段。在其他实施方案中，受试者处于癌症晚期阶段。在各种实施方案中，受试者患有i期、ii期、iii期或iv期癌症。任选地与一种或多种附加治疗剂一起一次或多次施用flt3l-fc融合蛋白可以促进肿瘤减小或收缩、减少或抑制肿瘤生长或癌细胞增殖，并且/或者诱导、增加或促进肿瘤细胞杀伤。在一些实施方案中，受试者处于癌症缓解期。任选地与一种或多种附加治疗剂一起一次或多次施用flt3l-fc融合蛋白可以预防或延迟癌症的转移或复发。[0261]在一些实施方案中，受试者可以是表现出与病毒感染相关的一种或多种症状(例如，可检测病毒滴度)的人。在一些实施方案中，受试者可以是表现出与病毒感染相关的一种或多种症状的人。本文提供的抗病毒治疗方法中的任一种可用于治疗各个阶段的病毒感染。在一些实施方案中，受试者处于病毒感染早期阶段。在其他实施方案中，受试者处于病毒感染晚期阶段。在一些实施方案中，任选地与一种或多种附加治疗剂一起一次或多次施用flt3l-fc融合蛋白可以促进受试者的病毒滴度的降低。[0262]在一些实施方案中，受试者可以是有风险或者在遗传方面或在其他方面倾向于(例如，有风险因素)发展已诊断或尚未诊断的癌症或过度增生性疾病的人。在一些实施方案中，受试者可以是有风险或者在遗传方面或在其他方面倾向于(例如，有风险因素)患上由已诊断或尚未诊断的病毒感染引起的疾病、障碍或其症状的人。[0263]如本文所用，“有风险的”个体是有发展待治疗的病症的风险的个体。在一些实施方案中，“有风险的”受试者是有发展癌症的风险的受试者。一般来讲，“有风险的”的受试者可能或可能不患有可检测的疾病，并且在本文所述的治疗方法之前可能或可能不显示可检测的疾病。“有风险的”表示个体具有一种或多种所谓的风险因素，这些风险因素是与疾病或病症的发展相关的并且是本领域已知的可测量参数。例如，有风险的受试者可具有一种或多种风险因素，这些风险因素是与本文所描述的癌症的发展相关的可测量参数。具有这些风险因素中的一个或多个的受试者发展癌症的概率比没有这些风险因素的个体高。一般来讲，风险因素可包括例如年龄、性别、种族、饮食、既往病史、前驱疾病的存在、基因(例如遗传)考虑和环境暴露。在一些实施方案中，有癌症风险的受试者包括例如亲属经历过该疾病的受试者，以及其风险通过遗传或生化标记分析确定的受试者。在一些实施方案中，有风险的受试者有发展病毒感染的症状的风险。例如，有aids风险的个体是感染hiv的个体。[0264]另外，受试者可以是经历一种或多种标准疗法(诸如化学疗法、放射疗法、免疫疗法、手术或它们的组合)的人类。因此，可在施用化学疗法、放射疗法、免疫疗法、手术或它们的组合之前、期间或之后施用一种或多种激酶抑制剂。[0265]在某些实施方案中，受试者可以是(i)至少一种化学疗法基本上难治的人类，或(ii)在用化学疗法治疗后复发的人类，或者(i)和(ii)两者。在一些实施方案中，至少两种、至少三种或至少四种化学疗法治疗(包括标准或实验化学疗法)难治受试者。[0266]本文所述的flt3l-fc融合蛋白可用作疫苗佐剂，促进、增加、补充和/或加强由疫苗诱导的免疫应答。在各种实施方案中，疫苗可以是抗癌疫苗、抗病毒疫苗或抗菌疫苗。在一些实施方案中，抗癌疫苗是新抗原疫苗，其中新抗原是指由肿瘤特异性突变产生的一类hla结合肽。例示性新抗原抗癌疫苗例如在以下文献中描述：ott等人，nature.2017年7月13日；547(7662):217-221；li等人，annoncol.2017年12月1日；28(suppl_12):xii11-xii17；aldous等人，bioorgmedchem.2018年6月1日；26(10):2842-2849；以及linette等人，trendsmolmed.2017年10月；23(10):869-871。在各种实施方案中，疫苗包括针对选自由以下项组成的组的病毒的抗病毒疫苗：甲型肝炎病毒(hav)、乙型肝炎病毒(hbv)、人类免疫缺陷病毒(hiv)、巨细胞病毒(cmv)、单纯疱疹病毒(hsv)、epstein-barr病毒(ebv)、人正肺病毒或人呼吸道合胞病毒(rsv)、人乳头瘤病毒(hpv)、水痘带状疱疹病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、脊髓灰质炎病毒疫苗、流感病毒、副粘病毒、轮状病毒、寨卡病毒、登革病毒和埃博拉病毒。在一些实施方案中，疫苗包括针对选自由以下项组成的组的细菌的抗菌疫苗：结核分支杆菌、百日咳、破伤风、白喉、脑膜炎球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、霍乱、伤寒和炭疽。例示性抗癌疫苗包括但不限于卡介苗(bacilluscalmettle-guerin)-用于非肌肉浸润性膀胱癌的牛分枝杆菌减毒活株；sipuleucel-t-用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的树突细胞(dc)疫苗；talimogenelaherparepvec(t-vec或)-用于晚期黑素瘤的基于溶瘤病毒的疫苗；以及重组病毒前列腺癌疫苗在一些实施方案中，抗癌疫苗是抗病毒疫苗。在一些实施方案中，抗癌疫苗是hpv疫苗。在一些实施方案中，hpv疫苗是prgn-2009(precigen；pgentherapeutics)。在一些实施方案中，hpv疫苗是gardasil或gardasil-9(merck&co)。在一些实施方案中，hpv疫苗是cervarix(glaxosmithklinebiologicals)。在一些实施方案中，hsv疫苗是hsv529(sanofipasteur)。[0267]因此，在一个实施方案中，提供了用于促进、诱导和/或增加表达fms相关酪氨酸激酶3(flt3、cd135)的细胞或细胞群的扩增和/或增殖的方法。在一些实施方案中，这些方法包括使细胞或细胞群与有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))或者包含此类融合蛋白或多核苷酸的药物组合物接触。如本文所用，“脂复合物”是指作为dna的非病毒(合成)脂质载体的阳离子脂质体。在一些实施方案中，脂复合物是脂质纳米颗粒(lnp)。如本文所用，术语“脂质纳米颗粒”是指平均直径介于约10纳米至约1000纳米之间并且包括可以溶解亲脂性分子的固体脂质核基质的一个或多个球形纳米颗粒。在某些实施方案中，脂质核由表面活性剂(例如，乳化剂)稳定，并且可以包含以下项中的一种或多种：甘油三酯(例如，三硬脂精)、甘油二酯(例如，甘油山嵛酸酯)、甘油单酯(例如，单硬脂酸甘油酯)、脂肪酸(例如，硬脂酸)、类固醇(例如，胆固醇)和蜡(例如，鲸蜡醇棕榈酸酯)，包括它们的组合。脂质纳米颗粒例如在以下文献中描述：petrilli等人，currpharmbiotechnol.15:847-55,2014；以及美国专利号6,217,912、6,881,421、7,402,573、7,404,969、7,550,441、7,727,969、8,003,621、8,691,750、8,871,509、9,017,726、9,173,853、9,220,779、9,227,917和9,278,130，这些文献中的每一篇全文以引用方式并入。[0268]在一些实施方案中，表达flt3的细胞或细胞群包括树突细胞(例如cdc1细胞和/或cdc2细胞)、单核细胞衍生的树突细胞(modc)和/或它们的祖细胞。在一些实施方案中，表达flt3的细胞或细胞群包括造血祖细胞。在一些实施方案中，造血祖细胞包括共同淋巴祖细胞(clp)、具有淋巴细胞和骨髓潜能的早期祖细胞(eplm)、粒细胞-单核细胞(gm)祖细胞(gmp)、单核细胞衍生的树突细胞(modc)祖细胞以及/或者lineage-kit sca1(lsk)隔室内的早期多能祖细胞(mpp)。视情况而定，可以使细胞在体外或体内接触。在一些实施方案中，扩增常规树突细胞(例如，cdc1和/或cdc2)。在一些实施方案中，扩增cdc1树突细胞(例如，对x-c基序趋化因子受体1(xcr1)、血栓调节蛋白(thbd、cd141)和含c型凝集素结构域的9a(clec9a)的表面表达呈阳性)或诱导其增殖。在一些实施方案中，扩增cdc2树突细胞(例如，对cd1c分子(bdca1)的表面表达呈阳性)或诱导其增殖。在一些实施方案中，扩增对bdca1(cdc1)、bdca2(clec4c)、bdca3(thbd)和/或bdca4(nrp1)的表面表达呈阳性的树突细胞或诱导其增殖。在一些实施方案中，在单次施用融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(例如lnp)和/或药物组合物的3周内，表达flt3的细胞(例如树突细胞)例如在肿瘤、淋巴结中扩增至少约10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍或更多。[0269]在另一个实施方案中，提供了离体扩增造血干细胞(hsc)的方法，其包括在存在以下项的情况下体外培养hsc：间充质谱系前体或干细胞(mlpsc)以及有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸或者包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))，使得具有表型cd34 的hsc被扩增。在一些实施方案中，hsc衍生自骨髓、脐带、外周血、肝、胸腺、淋巴或脾。在一些实施方案中，在存在一种或多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(hdaci)(诸如丙戊酸(vpa)、曲古霉素a(tsa)、dls3、ms275和saha)的情况下进一步培养hsc。在一些实施方案中，hsc具有表型cd34 、cd90 或cd34 、cd45ra-、cd49f 。在一些实施方案中，hsc被扩增至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少40倍。在一些实施方案中，在存在选自由以下项组成的组的一种或多种因子的情况下进一步培养hsc：干细胞因子(scf)、血小板生成素(tpo)、白介素3(il3)和白介素6(il6)。在一些实施方案中，所述方法还包括分离具有表型cd34 、cd90 或cd34 、cd45ra-、cd49f 的细胞，以提供具有表型cd34 、cd90 或cd34 、cd45ra-、cd49f 的富集细胞群。在另一个实施方案中，提供了包含具有使用本文所述方法获得的表型cd34 、cd90 或cd34 、cd45ra-、cd49f 的hsc的组合物。其中可以应用本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸或者包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))的hsc离体扩增的方法的例示性示例例如但不限于在wo2020/089411中描述。[0270]在另一个实施方案中，提供了预防、减少和/或抑制对其有需要的受试者的癌细胞或癌细胞群的复发、生长、增殖、迁移和/或转移的方法。还提供了增强、改善和/或增加对其有需要的受试者对抗癌疗法的响应的方法。在一些实施方案中，这些方法需要向受试者施用有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))或者包含此类融合蛋白或多核苷酸的药物组合物。[0271]在另一个实施方案中，提供了治疗或预防病毒感染的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))。还提供了增强、改善和/或增加对其有需要的受试者对抗病毒疗法的响应的方法，其包括向受试者施用有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))。在一些实施方案中，病毒感染是人乙型肝炎病毒(hbv)感染。在一些实施方案中，病毒感染是人类免疫缺陷病毒(hiv)感染。在一些实施方案中，病毒感染是冠状病毒感染。在一些实施方案中，冠状病毒是严重急性呼吸综合征(sars)相关病毒。在一些实施方案中，冠状病毒是mers相关病毒。在一些实施方案中，冠状病毒是covid-19相关病毒(例如，sars-cov-2)。[0272]如本文所用，“hbv”是指由ncbitaxonomyid:ncbi:txid10407描述的病毒。[0273]如本文所用，“hiv”是指由ncbitaxonomyid:ncbi:txid11676描述的病毒。[0274]如本文所用，“sars”相关病毒是指由ncbitaxonomyid:ncbi:txid694009描述的病毒。[0275]如本文所用，“mers”相关病毒是指由ncbitaxonomyid:ncbi:txid1335626描述的病毒。[0276]如本文所用，“covid-19相关病毒”或“sars-cov-2”是指由ncbitaxonomyid:ncbi:txid2697049描述的病毒。[0277]在另一个实施方案中，提供了治疗或预防人类乙型肝炎病毒(hbv)感染的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))。在某些实施方案中，提供了治疗hbv感染的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))。在某些实施方案中，该方法包括与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或者一种至三种)附加治疗剂组合施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))。在某些实施方案中，受试者有感染hbv病毒的风险，诸如受试者具有已知与感染hbv病毒相关的一个或多个风险因素。在某些实施方案中，受试者以前可能未接受抗病毒治疗(治疗初治型)。[0278]在某些实施方案中，受试者以前可能已接受抗病毒治疗(治疗经历型)。[0279]在某些实施方案中，受试者以前可能已接受抗病毒治疗并且对以前接受的抗病毒治疗产生抗性。在一些实施方案中，公开了一种用于抑制受试者(例如，人类)的hbv病毒复制、治疗hbv感染或延迟hbv感染症状的发作的方法，其包括向受试者施用有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白。[0280]在另一个实施方案中，提供了治疗或预防人类免疫缺陷病毒(hiv)感染的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))。在某些实施方案中，提供了治疗hiv感染的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))。在某些实施方案中，该方法包括与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或者一种至三种)附加治疗剂组合施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))。在某些实施方案中，受试者有感染hiv病毒的风险，诸如受试者具有已知与感染hiv病毒相关的一个或多个风险因素。在某些实施方案中，受试者以前可能未接受抗病毒治疗(治疗初治型)。在某些实施方案中，受试者以前可能已接受抗病毒治疗(治疗经历型)。在某些实施方案中，受试者以前可能已接受抗病毒治疗并且对以前接受的抗病毒治疗产生抗性。在一些实施方案中，公开了一种用于抑制受试者(例如，人类)的hiv病毒复制、治疗aids或延迟aids的发作的方法，其包括向受试者施用有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白。[0281]在另一个实施方案中，提供了治疗或预防冠状病毒感染的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))。在某些实施方案中，本文提供了治疗冠状病毒感染的方法，其包括向对其有需要的受试者施用有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))。在某些实施方案中，该方法包括与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或者一种至三种)附加治疗剂组合施用本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，受试者有感染冠状病毒的风险。在某些实施方案中，受试者以前可能未接受抗病毒治疗(治疗初治型)。在某些实施方案中，受试者以前可能已接受抗病毒治疗(治疗经历型)。在某些实施方案中，受试者以前可能已接受抗病毒治疗并且对以前接受的抗病毒治疗产生抗性。在一些实施方案中，公开了一种用于抑制受试者(例如，人类)的冠状病毒复制、治疗冠状病毒或延迟冠状病毒感染症状的发作的方法，其包括向受试者施用有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白。在某些实施方案中，冠状病毒感染是由sars病毒、mers病毒或2019-ncov(covid-19)病毒引起的感染。在某些实施方案中，冠状病毒感染是由sars病毒引起的感染。在某些实施方案中，冠状病毒感染是由mers病毒引起的感染。在某些实施方案中，冠状病毒感染是由2019-ncov(covid-19)病毒引起的感染。[0282]关于施用途径，在各种实施方案中，全身或局部施用flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，可以静脉内、肿瘤内、皮下、皮内、肌内、腹膜内、膀胱内、颅内、鞘内、腔内或心室内施用flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在涉及联合疗法的实施方案中，视情况而定，可以通过相同或不同的施用途径施用flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物以及一种或多种附加治疗剂。视情况而定，在某些实施方案中，施用是经由注射或输注进行的。[0283]关于给药，向受试者施用治疗有效量的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。如本文所用，“治疗有效量”意指足以诱导、促进和/或增加flt3 细胞的扩增和/或增殖由此治疗患有适应症的受试者(诸如人类)或者缓解适应症(例如，癌症、病毒感染、细菌感染)的现有症状的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。[0284]在一些实施方案中，治疗有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物任选地与如本文所述的一种或多种附加治疗剂一起可以(i)减少患病细胞的数量；(ii)减小肿瘤尺寸；(iii)在一定程度上抑制、阻滞、减缓并且优选地阻止患病细胞浸润到外周器官中；(iv)抑制(例如，在一定程度上减缓并且优选地阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤发生和/或复发；并且/或者(vii)在一定程度上缓解与癌症或骨髓增生性疾病相关的症状中的一种或多种。在一些实施方案中，治疗有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物任选地与如本文所述的一种或多种附加治疗剂一起可以(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤尺寸；(iii)在一定程度上抑制、阻滞、减缓并且优选地阻止癌细胞浸润到外周器官中；(iv)抑制(例如，在一定程度上减缓并且优选地阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤发生和/或复发；并且/或者(vii)在一定程度上缓解与癌症相关的症状中的一种或多种。在各种实施方案中，该量足以改善、缓和、减轻和/或延迟癌症的症状中的一种或多种。[0285]在一些实施方案中，治疗有效量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物任选地与如本文所述的一种或多种附加治疗剂一起可以抑制受试者体内病毒的增殖和/或在一定程度上延迟与病毒感染相关的症状(例如aids、sars、mers、hbv引起的肝病)中的一种或多种。在各种实施方案中，该量足以改善、缓和、减轻和/或延迟病毒感染的症状中的一种或多种。[0286]“增加”或“增强”量(例如，关于flt3l 细胞扩增、抗肿瘤反应、癌细胞转移)是指是本文所述的量或水平的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50倍或更多倍(例如100、500、1000倍)(包括介于它们之间且大于1之间的所有整数和小数点，例如2.1、2.2、2.3、2.4等)的增加。其还可包括本文所述的量或水平的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少500％或至少1000％的增加。[0287]“降低”或“减少”或“更小”量(例如，关于肿瘤大小、癌细胞增殖或生长)是指是本文所述的量或水平的约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50倍或更多倍(例如100、500、1000倍)(包括介于它们之间且大于1之间的所有整数和小数点，例如1.5、1.6、1.7、1.8等)的降低。其还可包括本文所述的量或水平的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少500％或至少1000％的降低。[0288]在一些实施方案中，以约0.5μg/kg至约5000μg/kg范围内的剂量(例如，每剂量至少约0.5μg/kg且每剂量多达约1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、30μg/kg、50μg/kg、100μg/kg、150μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、1000μg/kg、1500μg/kg、2000μg/kg、2500μg/kg、3000μg/kg、3500μg/kg、4000μg/kg或5000μg/kg)施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量约1μg/kg至约100μg/kg范围内的剂量施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量1μg/kg的剂量施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量3μg/kg的剂量施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量10μg/kg的剂量施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量30μg/kg的剂量施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量60μg/kg的剂量施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量100μg/kg的剂量施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以约0.5mg至约50mg范围内的剂量(例如，每剂量至少约0.5mg且每剂量至多约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg)施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以每剂量剂量10mg的剂量施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以使肿瘤中的flt3受体饱和的剂量施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。在一些实施方案中，以使受试者体内的flt3受体饱和的剂量施用如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。[0289]关于施用的时间安排，在各种实施方案中，这些方法包括以预定的时间间隔任选地与一种或多种附加治疗剂一起施用多次施用或剂量的融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。视情况而定，在各种实施方案中，可以每周一次(即qw)、两周一次(即每隔一周一次或每两周一次或q2w)、三周一次(即每三周一次或q3w)、每月一次(即qm)或两月一次给药(即每隔一个月一次或每两个月一次或q2m)或以更低频率施用flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物。视情况而定，可以根据相同的时间表(例如，以相同的时间间隔共同施用)或不同的时间表(例如，以不同的时间间隔共同施用)共同施用融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物以及一种或多种附加治疗剂。在各种实施方案中，可以先施用flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物，然后例如在1、2或3周后(例如，在表达flt3的细胞(例如，cdc1树突细胞)可检测或足够地扩增之后)施用一种或多种附加治疗剂。[0290]含有通过本文所述的flt3l-fc融合蛋白抑制其增殖并且本文所述的方法对其有用的癌细胞的组织的示例包括但不限于乳腺癌、前列腺、脑、血液、骨髓、肝脏、胰腺、皮肤、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、甲状旁腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾脏、头部、颈部、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、喉咙、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。[0291]在一些实施方案中，受试者患有实体瘤。在各种实施方案中，癌症或肿瘤是恶性的和/或转移性的。在各种实施方案中，受试者患有选自由以下项组成的组的癌症：上皮肿瘤(例如癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、鳞状上皮内瘤形成)、腺肿瘤(例如腺癌、腺瘤、腺肌瘤)、间充质或软组织肿瘤(例如肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、皮肤纤维肉瘤、神经纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤、血管肉瘤、血管粘液瘤、平滑肌瘤、软骨瘤、软骨肉瘤、肺泡软质部分肉瘤、上皮样血管内皮瘤、spitz肿瘤、滑膜肉瘤和淋巴瘤。[0292]在各种实施方案中，受试者患有选自由以下项组成的组的组织或器官中或者源自选自由以下项组成的组的组织或器官的实体瘤：[0293]·骨骼(例如釉质瘤、动脉瘤样骨囊肿、血管肉瘤、软骨母细胞瘤、软骨瘤、软骨粘液样纤维瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、去分化软骨肉瘤、内生软骨瘤、上皮样血管内皮瘤、骨纤维结构不良、骨巨细胞瘤、血管瘤和相关病变、成骨细胞瘤、骨软骨瘤、骨肉瘤、骨样骨瘤、骨瘤、骨膜软骨瘤、硬纤维瘤、尤文肉瘤)；[0294]·嘴唇和口腔(例如牙源性成釉细胞瘤、口腔白斑、口腔鳞状细胞癌、原发性口腔黏膜黑素瘤)；唾液腺(例如多形性唾液腺腺瘤、唾液腺腺样囊性癌、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺沃辛瘤)；[0295]·食道(例如巴雷特食道症、发育异常和腺癌)；[0296]·胃肠道，包括胃(例如胃腺癌、原发性胃淋巴瘤、胃肠道间质瘤(gist)、转移沉积、胃癌、胃肉瘤、神经内分泌癌、胃原发性鳞状细胞癌、胃腺棘皮癌)、肠和平滑肌(例如静脉内平滑肌瘤)、结肠(例如结直肠腺癌)、直肠、肛门；[0297]·胰腺(例如浆液性肿瘤，包括微囊性或大囊性浆液性囊腺瘤、实体浆液性囊腺瘤、vonhippel-landau(vhl)相关的浆液性囊性肿瘤、浆液性囊腺癌；粘液性囊性肿瘤(mcn)、导管内乳头状粘液性肿瘤(ipmn)、导管内嗜酸瘤细胞乳头状肿瘤(iopn)、导管内管状肿瘤、囊性腺泡肿瘤(包括腺泡细胞囊腺瘤、腺泡细胞囊腺癌)、胰腺癌、浸润性胰腺导管腺癌(包括管状腺癌、腺鳞癌)、胶样癌、髓样癌、肝样癌、印戒细胞癌、未分化癌、具有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、腺泡细胞癌、神经内分泌肿瘤、神经内分泌微腺瘤、神经内分泌肿瘤(net)、神经内分泌癌(nec)(包括小细胞或大细胞nec)、胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血清素产生net、生长抑素瘤、vipoma、实性假乳头状瘤(spn)、胰母细胞瘤)；[0298]·胆囊(例如胆囊癌和肝外胆管、肝内胆管癌)；[0299]·神经内分泌腺(例如肾上腺皮质腺癌、类癌、嗜铬细胞瘤、垂体腺瘤)；[0300]·甲状腺(例如间变性(未分化)癌、髓样癌、嗜酸瘤细胞肿瘤、乳头状癌、腺癌)；[0301]·肝(例如腺瘤、组合肝细胞和胆管癌、纤维板层癌、肝母细胞癌、肝细胞癌、间充质嵌套基质上皮肿瘤、未分化癌；肝细胞癌、肝内胆管癌、胆管囊腺癌、上皮样血管内皮瘤、血管肉瘤、胚胎肉瘤、横纹肌肉瘤、孤立性纤维瘤、畸胎瘤、卵黄囊瘤、癌肉瘤、横纹肌样瘤)；[0302]·肾(例如alk重排肾细胞癌、嫌色肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、透明细胞肉瘤、后肾腺瘤、后肾腺纤维瘤、粘液管状和梭形细胞癌、肾瘤、肾胚细胞瘤(wilms瘤)、乳头状腺瘤、乳头状肾细胞癌、肾嗜酸细胞瘤、肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌、集合管癌)；[0303]·乳腺(例如浸润性导管癌，包括但不限于腺泡细胞癌、腺样囊性癌、大汗腺癌、筛状癌、富含糖原的/透明细胞炎性癌、富含脂质的癌、髓样癌、化生性癌、微乳头状癌、粘液癌、神经内分泌癌、嗜酸细胞癌、乳头状癌、皮脂腺癌、分泌乳腺癌、管状癌；小叶癌，包括但不限于多形性癌、印戒细胞癌)；[0304]·腹膜(例如间皮瘤；原发性腹膜癌)；[0305]·女性性器官组织，包括卵巢(例如绒毛膜癌、上皮细胞瘤、生殖细胞瘤、性索-间质肿瘤)、输卵管(例如浆液性腺癌、粘液性腺癌、子宫内膜样腺癌、透明细胞腺癌、移行细胞癌、鳞状细胞癌、未分化癌、müllerian肿瘤、腺肉瘤、平滑肌肉瘤、畸胎瘤、生殖细胞瘤、绒毛膜癌、滋养叶瘤)、子宫(例如宫颈癌、子宫内膜息肉、子宫内膜增生、上皮内癌(eic)、子宫内膜癌(例如子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、粘液癌、鳞状细胞癌、移行癌、小细胞癌、未分化癌、间充质瘤)、平滑肌瘤(例如子宫内膜间质结节、平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤(ess)、间充质肿瘤)、混合上皮和间充质肿瘤(例如腺纤维瘤、癌纤维瘤、腺肉瘤、癌肉瘤(恶性混合中胚层肉瘤-mmmt)、子宫内膜基质肿瘤、子宫内膜恶性米勒氏混合肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤(部分水泡状胎块、完全水泡状胎块、侵袭性水泡状胎块、胎盘部位肿瘤))、外阴、阴道；[0306]·男性性器官组织，包括前列腺、睾丸(例如生殖细胞肿瘤、精母细胞性精原细胞瘤)、阴茎；[0307]·膀胱(例如鳞状细胞癌、尿路上皮癌、膀胱尿路上皮癌)；[0308]·脑(例如胶质瘤(例如星形细胞瘤(包括非浸润性、低级、间变性)、成胶质细胞瘤；少突神经胶质瘤、室管膜细胞瘤)、脑膜瘤、神经节神经胶质瘤、施万细胞瘤(神经鞘瘤)、颅咽管瘤、脊索瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、缓性非霍奇金淋巴瘤(inhl)、难治性inhl、垂体肿瘤；[0309]·眼睛(例如视网膜细胞瘤、视网膜母细胞瘤、眼黑素瘤、脉络膜恶性黑素瘤、虹膜错构瘤)；[0310]·头颈(例如鼻咽癌、内淋巴囊肿瘤(elst)、表皮样癌、喉癌(包括鳞状细胞癌(scc)(例如声门癌、声门上喉癌、声门下喉癌、贯声门癌))、原位癌、疣状血管瘤、梭形细胞和基底细胞scc、未分化癌、喉腺癌、腺样囊性癌、神经内分泌癌、喉肿瘤)、头颈副神经节瘤(例如颈动脉体瘤、颈鼓室瘤、迷走神经瘤)；[0311]·胸腺(例如胸腺瘤)；[0312]·心脏(例如心脏粘液瘤)；[0313]·肺(例如小细胞癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)(包括鳞状细胞癌(scc)、腺癌和大细胞癌)、类癌(典型或非典型)、癌肉瘤、肺母细胞瘤、巨细胞癌、梭形细胞癌、胸膜肺母细胞瘤)；[0314]·淋巴(例如淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、缓性非霍奇金淋巴瘤(inhl)、难治性inhl，epstein-barr病毒(ebv)相关淋巴组织增生性疾病，包括b细胞淋巴瘤和t细胞淋巴瘤(例如burkitt淋巴瘤；大b细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤、缓性b细胞淋巴瘤、低级b细胞淋巴瘤、纤维蛋白相关弥漫性大细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；浆母细胞性淋巴瘤；鼻型结外nk/t细胞淋巴瘤；外周t细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤；滤泡性t细胞淋巴瘤；系统性t细胞淋巴瘤)、淋巴管平滑肌瘤病)；[0315]·中枢神经系统(cns)(例如胶质瘤(包括星形细胞肿瘤(例如毛细胞性星形细胞瘤、液样星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、胖细胞型星形细胞瘤、原生质星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤)、胶质母细胞瘤(例如巨细胞胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、多形性成胶质细胞瘤)和脑胶质瘤病)、少突胶质细胞肿瘤(例如少突胶质细胞瘤、间变性少枝胶质细胞瘤)、少突星形细胞肿瘤(例如少突星形细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤)、室管膜肿瘤(例如室下膜瘤、黏液乳头型室管膜瘤、室管膜瘤(例如细胞型、乳头状型、透明细胞型、伸长细胞型)、间变性室管膜瘤)、视神经胶质瘤和非胶质瘤(例如脉络丛肿瘤、神经元和混合神经元-胶质肿瘤、松果体区肿瘤、胚胎性肿瘤、成神经管细胞瘤、脑膜肿瘤、原发性cns淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、垂体腺瘤、颅骨和椎旁神经肿瘤、星状区肿瘤)；神经纤维瘤、脑膜瘤、外周神经鞘肿瘤、外周成神经细胞肿瘤(包括但不限于成神经细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤、神经节瘤)、三染色体细胞19室管膜瘤)；[0316]·神经内分泌组织(例如副神经节系统，包括肾上腺髓质素(嗜铬细胞瘤)和肾上腺外副神经节((肾上腺外)副神经节瘤)；[0317]·皮肤(例如透明细胞汗腺瘤、皮肤良性纤维组织细胞瘤、圆柱瘤、汗腺瘤、黑素瘤(包括皮肤黑素瘤、粘膜黑素瘤)、基底细胞癌、毛母质瘤、spitz肿瘤)；以及[0318]·软组织(例如侵袭性血管粘液瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软质部分肉瘤、血管纤维瘤、血管瘤样纤维性组织细胞瘤、滑膜肉瘤、双相滑膜肉瘤、透明细胞肉瘤、隆突性皮纤维肉瘤、硬纤维型纤维瘤、小圆细胞性肿瘤、促结缔织增生小圆细胞性肿瘤、弹性纤维瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文肿瘤/原始神经外胚层肿瘤(pnet)、骨外黏液样软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、椎旁肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪肉瘤、脂肪瘤、软骨样脂肪瘤、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤肿瘤、脂肪肉瘤、粘液样脂肪肉瘤、纤维黏液样肉瘤、淋巴血管平滑肌瘤、恶性肌上皮瘤、软质部分的恶性黑素瘤、肌上皮癌、肌上皮瘤、黏液炎性纤维母细胞肉瘤、未分化肉瘤、周皮细胞瘤、横纹肌肉瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(nrsts)、软组织平滑肌肉瘤、未分化肉瘤、分化良好型脂肪肉瘤。[0319]在一些实施方案中，受试者患有血液学癌症，例如白血病(例如急性骨髓性白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、b细胞all、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性疾病(mpd)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、未分化性白血病)、淋巴瘤(例如小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、边缘区淋巴瘤(mzl)、华氏巨球蛋白血症(wm))和/或骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤(mm))。[0320]在一些实施方案中，受试者患有被常规树突细胞(cdc)浸润的肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤浸润树突细胞在其细胞表面上表达c-c基序趋化因子受体5(ccr5、cd195)和/或x-c基序趋化因子受体1(xcr1)并且/或者产生cxcl9/10。cdc1表达xcr1和ccr5使得能够通过细胞毒性淋巴细胞进行局部募集，从而产生这些趋化因子受体xcl1和ccl4/5的配体。cdc1产生cxcl9/10的能力促进了对表达cxcr3的效应物和记忆ctl进行局部募集。cancel等人，frontimmunol.(2019)10:9。在一些实施方案中，肿瘤浸润树突细胞表达选自由以下项组成的组的一种或多种细胞表面蛋白：xcr1、干扰素调节因子8(irf8)、细胞粘附分子1(cadm1)、含c型凝集素结构域的9a(clec9a、cd370)和血栓调节蛋白(thbd)，它们鉴定cdc1亚型。在一些实施方案中，肿瘤浸润树突细胞表达选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质：xcr1、irf8、cadm1、clec9a、thbd、copine3(cpne3)、卵黄样羧肽酶(cpvl)、n-酰基乙醇胺酸酰胺酶(naaa)、胱抑素c(cst3)、wdfy家族成员4(wdfy4)和半乳凝素2(lgals2)，它们鉴定cdc1亚型。cdc1细胞是cd8 t细胞的有效抗原交叉呈递物。在一些实施方案中，肿瘤浸润树突细胞表达选自由以下项组成的组的一种或多种细胞表面蛋白：cd1a、cd1c、cd1e、信号调节蛋白α(sirpa；cd172a)、ige受体ia的cd207和fc片段(fcer1a)，它们鉴定cdc2亚型。在一些实施方案中，肿瘤浸润树突细胞表达选自由以下项组成的组的一种或多种细胞表面蛋白：cd1a、cd1c、cd1e、sirpa、fcer1a、cd207、hla-dqa2、hla-dqb2、igg结合蛋白的fc片段(fcgbp)、s100钙结合蛋白b(s100b)、ndrg家族成员2(ndrg2)、白介素22受体亚基α2(il22ra2)和软骨粘附蛋白(chad)，它们鉴定cdc2亚型。cdc2细胞优先与cd4 t细胞相互作用。在一些实施方案中，肿瘤浸润树突细胞表达选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质：碱性亮氨酸拉链atf样转录因子3(batf3)和干扰素调节因子8(irf8)，它们鉴定“活化的”dc表型或hdc3亚型。在一些实施方案中，肿瘤浸润树突细胞表达选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质：batf3、irf8、c-c基序趋化因子配体22(ccl22)、淋巴细胞抗原75(ly75)、c-c基序趋化因子受体7(ccr7)、蛋白o-葡糖基转移酶1(poglut1)、赖氨酸脱甲基酶2b(kdm2b)、insm转录阻遏物1(insm1)和uv辐射抗性相关蛋白(uvrag)，它们鉴定“活化的”dc表型或hdc3亚型。各种树突细胞亚型的表达特征在zilionis等人，immunity(2019)50,1317-1334中描述。在一些实施方案中，肿瘤浸润树突细胞表达选自由以下项组成的组的一种或多种细胞表面蛋白：xcr1、batf3、irf8、clec9a和thbd。[0321]本文所述的flt3l-fc蛋白的施用可以促进或增加骨髓细胞(例如，t细胞、nk细胞和树突细胞)扩增和/或浸润到肿瘤中。此外，本文所述的flt3l-fc蛋白的施用可以改善、增加、增强和/或促进免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果或功效。在一些实施方案中，受试者患有可检测地表达或过表达一种或多种细胞表面免疫检查点受体的癌症。在某些实施方案中，肿瘤内大于约50％的细胞(例如，肿瘤内的肿瘤细胞、t细胞和/或nk细胞)可检测地表达一种或多种细胞表面免疫检查点蛋白(例如，受试者患有所谓的“热”癌症或肿瘤)。在一些实施方案中，肿瘤内大于约1％且小于约50％的细胞(例如，肿瘤内的肿瘤细胞、t细胞和/或nk细胞)可检测地表达一种或多种细胞表面免疫检查点蛋白(例如，受试者患有所谓的“暖”癌症或肿瘤)。在一些实施方案中，一种或多种细胞表面免疫检查点受体选自由以下项组成的组：cd27、cd70；cd40、cd40lg；cd47、cd48(slamf2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(tmigd2、cd28h)、cd84(ly9b、slamf5)、cd96、cd160、ms4a1(cd20)、cd244(slamf4)；cd276(b7h3)；含v-set结构域的t细胞活化抑制剂1(vtcn1、b7h4)；v-set免疫调节受体(vsir、b7h5、vista)；免疫球蛋白超家族成员11(igsf11、vsig3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(ncr3lg1、b7h6)；herv-hltr相关2(hhla2、b7h7)；诱导型t细胞共刺激因子(icos、cd278)；诱导型t细胞共刺激因子配体(icoslg、b7h2)；tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40)；tnf超家族成员4(tnfsf4、ox40l)；tnfrsf8(cd30)、tnfsf8(cd30l)；tnfrsf10aiv。在一些实施方案中，受试者是化学疗法初治型的或未接受化学疗法。在一些实施方案中，受试者具有骨髓细胞(例如，没有耗尽骨髓细胞)。[0323]在一些实施方案中，受试者在编码flt3受体的基因中不具有引起或导致癌症或者与癌症相关的突变，例如与flt3受体的组成型信号传导相关的flt3突变，例如与急性髓性白血病(aml)相关的flt3突变。例如，在某些实施方案中，受试者不具有fms相关酪氨酸激酶3(flt3)基因的在外显子14和15中发生并且是成人急性髓性白血病(aml)中最普遍的体细胞突变之一的内部串联复制(itd)。在一些实施方案中，受试者在flt3基因中在外显子20中不具有影响密码子835(编码在成人aml中相对频繁发生的酪氨酸激酶结构域(tkd)突变)的突变。在一些实施方案中，受试者在tkd中不具有影响氨基酸位置d835(例如，得到d835y、d835v和d835h氨基酸取代)和/或i836的点突变。参见例如azari-yam等人，clinlab.(2016)62(10):2011-2017；han等人，zhongguoshiyanxueyexuezazhi.(2009)17(5):1135-9；shoji等人，rinshobyori.(2017)65(1):44-5；以及liang等人，leukemia.(2003)17(5):883-6。[0324]8.联合疗法[0325]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与一种或多种附加治疗剂组合，例如抑制性免疫检查点阻断剂或抑制剂、刺激性免疫检查点刺激剂、激动剂或活化剂、化学治疗剂、抗癌剂、抗病毒剂、放射性治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫治疗剂、治疗性抗原结合分子(任何形式的单特异性和多特异性抗体及其片段，例如包括但不限于bikes、trikes、scfv、fab、fab衍生物)、双特异性抗体、非免疫球蛋白抗体模拟物(例如，包括但不限于adnectin、亲和体分子、affilin、affimer、affitin、alphabody、anticalin、肽适配体、犰狳重复蛋白(arm)、atrimer、avimer、设计的锚蛋白重复蛋白fynomer、knottin、kunitz结构域肽、monobody和nanoclamp)、抗体-药物缀合物(adc))、溶瘤病毒、基因修饰剂或编辑剂、包含嵌合抗原受体(car)的细胞(例如，包括t细胞免疫治疗剂、nk细胞免疫治疗剂或巨噬细胞免疫治疗剂)、包含工程化t细胞受体的细胞(tcr-t)或它们的任何组合。[0326]例示性靶标[0327]在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括但不限于靶标(例如多肽或多核苷酸)的抑制剂、激动剂、拮抗剂、配体、调节剂、刺激剂、阻断剂、活化剂或阻抑剂，包括但不限于：爱柏森鼠白血病病毒癌基因同源物1基因(abl，诸如abl1)、乙酰辅酶a羧化酶(诸如acc1/2)、活化的cdc激酶(ack，诸如ack1)、腺苷脱氨酶、腺苷受体(诸如a2b、a2a、a3)、腺苷酸环化酶、adp核糖基环化酶-1、促肾上腺皮质激素受体(acth)、气单胞菌溶素、akt1基因、alk-5蛋白激酶、碱性磷酸酶、α1肾上腺受体、α2肾上腺受体、α-酮戊二酸脱氢酶(kgdh)、氨基肽酶n、amp活化的蛋白激酶、间变性淋巴瘤激酶(alk，诸如alk1)、雄激素受体、血管生成素(诸如配体-1、配体-2)、血管紧张素原(agt)基因、鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1(akt)蛋白激酶(诸如akt1、akt2、akt3)、载脂蛋白a-i(apoa1)基因、凋亡诱导因子、凋亡蛋白(诸如1、2)、凋亡信号调节激酶(ask，诸如ask1)、精氨酸酶(i)、精氨酸脱亚氨酶、芳香酶、类固醇同源物1(aste1)基因、共济失调毛细血管扩张和rad3相关(atr)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、aurora蛋白激酶(诸如1、2)、axl酪氨酸激酶受体、4-1bb配体(cd137l)、含杆状病毒iap重复5(birc5)基因、basigin、b细胞淋巴瘤2(bcl2)基因、bcl2结合组分3、bcl2蛋白、bcl2l11基因、bcr(裂点簇区)蛋白和基因、β肾上腺受体、β-连环蛋白、b-淋巴细胞抗原cd19、b-淋巴细胞抗原cd20、b-淋巴细胞粘附分子、b-淋巴细胞刺激剂配体、骨形态发生蛋白-10配体、骨形态发生蛋白-9配体调节剂、brachyury蛋白、bradykinin受体、b-raf原癌基因(braf)、brc-abl酪氨酸激酶、含溴结构域和外部结构域(bet)溴结构域的蛋白(诸如brd2、brd3、brd4)、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)、钙调蛋白、钙调蛋白依赖性蛋白激酶(camk，诸如camkii)、癌症/睾丸抗原2、癌症/睾丸抗原ny-eso-1、癌症/睾丸抗原1b(ctag1)基因、大麻素受体(诸如cb1、cb2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(ck，诸如cki、ckii)、胱天蛋白酶(诸如胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、胱天蛋白酶-9)、胱天蛋白酶8凋亡相关的半胱氨酸肽酶casp8-fadd样调节子、胱天蛋白酶募集结构域蛋白-15、组织蛋白酶g、ccr5基因、cdk活化激酶(cak)、检查点激酶(诸如chk1、chk2)、趋化因子(c-c基序)受体(诸如ccr2、ccr4、ccr5、ccr8)、趋化因子(c-x-c基序)受体(诸如cxcr1、cxcr2、cxcr3和cxcr4)、趋化因子cc21配体、缩胆囊素cck2受体、绒膜促性腺激素、c-kit(酪氨酸-蛋白激酶kit或cd117)、cish(细胞因子诱导型含sh2的蛋白)、封闭蛋白(诸如6、18)、分化簇(cd)(诸如cd4、cd27、cd29、cd30、cd33、cd37、cd40、cd40配体受体、cd40配体、cd40lg基因、cd44、cd45、cd47、cd49b、cd51、cd52、cd55、cd58、cd66e(ceacam6)、cd70基因、cd74、cd79、cd79b、cd79b基因、cd80、cd95、cd99、cd117、cd122、cdw123、cd134、cdw137、cd158a、cd158b1、cd158b2、cd223、cd276抗原)；簇集蛋白(clu)基因、簇集蛋白、c-met(肝细胞生长因子受体)(hgfr))、补体c3、结缔组织生长因子、cop9信号转导体亚基5、csf-1(集落刺激因子1受体)、csf2基因、ctla-4(细胞毒性t淋巴细胞蛋白4)受体、c型凝集素结构域蛋白9a(clec9a)、细胞周期素d1、细胞周期素g1、细胞周期素依赖性激酶(cdk，诸如cdk1、cdk1b、cdk2-9)、环氧合酶(诸如cox1、cox2)、cyp2b1基因、豪猪半胱甘酸棕榈酰转移酶、细胞色素p45011b2、细胞色素p45017、细胞色素p45017a1、细胞色素p4502d6、细胞色素p4503a4、细胞色素p450还原酶、细胞因子信号转导-1、细胞因子信号转导-3、细胞质异柠檬酸脱氢酶、胞嘧啶脱氨酶、胞嘧啶dna甲基转移酶、细胞毒性t淋巴细胞蛋白4、ddr2基因、死亡受体5(dr5、trailr2)、死亡受体4(dr4、trailr1)、δ样蛋白配体(诸如3、4)、脱氧核糖核酸酶、dickkopf-1配体、二氢叶酸还原酶(dhfr)、二氢嘧啶脱氢酶、二肽基肽酶iv、盘状蛋白结构域受体(ddr，诸如ddr1)、dna结合蛋白(诸如hu-β)、dna依赖性蛋白激酶、dna旋转酶、dna甲基转移酶、dna聚合酶(诸如α)、dna引发酶、dutp焦磷酸酶、l-多巴色素互变异构酶、棘皮动物微管样蛋白4、egfr酪氨酸激酶受体、弹性蛋白酶、延长因子1α2、延长因子2、内皮糖蛋白、内切核酸酶、内质素、内皮唾酸蛋白、内皮抑素、内皮素(诸如et-a、et-b)、zeste同源蛋白2增强子(ezh2)、肝配蛋白(eph)酪氨酸激酶(诸如epha3、ephb4)、肝配蛋白b2配体、表皮生长因子、表皮生长因子受体(egfr)、表皮生长因子受体(egfr)基因、epigen、上皮细胞粘附分子(epcam)、erb-b2(v-erb-b2禽红细胞白血病病毒癌基因同源蛋白2)酪氨酸激酶受体、erb-b3酪氨酸激酶受体、erb-b4酪氨酸激酶受体、e-选择素、雌二醇17β脱氢酶、雌激素受体(诸如α、β)、雌激素相关受体、真核生物翻译起始因子5a(eif5a)基因、输出蛋白1、细胞外信号相关激酶(诸如1、2)、细胞外信号相关激酶(erk)因子(诸如xa、viia)、法尼醇x受体(fxr)、fas配体、脂肪酸合酶(fasn)、铁蛋白、fgf-2配体、fgf-5配体、成纤维细胞生长因子(fgf，诸如fgf1、fgf2、fgf4)、纤连蛋白、粘着斑激酶(fak，诸如fak2)、叶酸水解酶前列腺特异性膜抗原1(folh1)、叶酸受体(诸如α)、叶酸、叶酸转运蛋白1、fyn酪氨酸激酶、配对碱性氨基酸裂解酶(furin)、β-葡萄糖醛酸酶、半乳糖基转移酶、半乳凝素-3、神经节苷脂gd2、糖皮质激素、糖皮质激素诱导型tnfr相关蛋白gitr受体、谷氨酸羧肽酶ii、谷氨酰胺酶、谷胱甘肽s-转移酶p、糖原合酶激酶(gsk，诸如3-β)、磷脂酰肌醇聚糖3(gpc3)、促性腺激素释放激素(gnrh)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)受体、粒细胞集落刺激因子(gcsf)配体、生长因子受体结合蛋白2(grb2)、grp78(78kda葡萄糖调节蛋白)钙结合蛋白、分子伴侣groel2基因、血红素加氧酶1(ho1)、血红素加氧酶2(ho2)、热休克蛋白(诸如27、70、90α、β)、热休克蛋白基因、热稳定性肠毒素受体、刺猬蛋白、乙酰肝素酶、肝细胞生长因子、herv-hltr相关蛋白2、己糖激酶、组胺h2受体、组蛋白甲基转移酶(dot1l)、组蛋白脱乙酰酶(hdac，诸如1、2、3、6、10、11)、组蛋白h1、组蛋白h3、hlai类抗原(a-2α)、hlaii类抗原、hlai类抗原αg(hla-g)、非经典hla、同源框蛋白nanog、hspb1基因、人类白细胞抗原(hla)、人类乳突病毒(诸如e6、e7)蛋白、透明质酸、透明质酸酶、低氧诱导因子-1α(hif1α)、印有母体表达的转录物(h19)基因、丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(map4k1)、酪氨酸蛋白激酶hck、i-κ-b激酶(ikk，诸如ikkbe)、il-1α、il-1β、il-12、il-12基因、il-15、il-17、il-2基因、il-2受体α亚基、il-2、il-3受体、il-4、il-6、il-7、il-8、免疫球蛋白(诸如g、g1、g2、k、m)、免疫球蛋白fc受体、免疫球蛋白γfc受体(诸如i、iii、iiia)、吲哚胺2,3-加双氧酶(ido，诸如ido1和ido2)、吲哚胺吡咯2,3-加双氧酶1抑制剂、胰岛素受体、胰岛素样生长因子(诸如1、2)、整联蛋白α-4/β-1、整联蛋白α-4/β-7、整联蛋白α-5/β-1、整联蛋白α-v/β-3、整联蛋白α-v/β-5、整联蛋白α-v/β-6、细胞间粘附分子1(icam-1)、干扰素(诸如α、α2、β、γ)、黑素瘤中缺乏的干扰素诱导蛋白2(aim2)、干扰素i型受体、白介素1配体、白介素13受体α2、白介素2配体、白介素-1受体相关激酶4(irak4)、白介素-2、白介素-29配体、异柠檬酸脱氢酶(诸如idh1、idh2)、janus激酶(jak，诸如jak1、jak2)、junn末端激酶、激肽释放酶相关肽酶3(klk3)基因、杀伤细胞ig样受体、激酶插入结构域受体(kdr)、驱动蛋白样蛋白kif11、kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源蛋白(kras)基因、亲吻促动素(kiss-1)受体、kit基因、v-kithardy-zuckerman4猫科肉瘤病毒癌基因同源蛋白(kit)酪氨酸激酶、乳铁蛋白、羊毛甾醇-14脱甲基酶、ldl受体相关蛋白-1、白细胞免疫球蛋白样受体亚家族b成员1(ilt2)、白细胞免疫球蛋白样受体亚家族b成员2(ilt4)、白三烯a4水解酶、李斯特菌溶血素、l-选择素、促黄体激素受体、裂解酶、淋巴细胞活化基因3蛋白(lag-3)、淋巴细胞抗原75、淋巴细胞功能抗原-3受体、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(lck)、淋巴细胞趋化因子、lyn(lck/yesnovel)酪氨酸激酶、赖氨酸脱甲基酶(诸如kdm1、kdm2、kdm4、kdm5、kdm6、a/b/c/d)、溶血磷脂酸-1受体、溶酶体相关膜蛋白家族(lamp)基因、赖氨酰氧化酶同源蛋白2、赖氨酰氧化酶蛋白(lox)、赖氨酰氧化酶样蛋白(loxl，诸如loxl2)、5-脂氧合酶(5-lox)、造血祖细胞激酶1(hpk1)、肝细胞生长因子受体(met)基因、巨噬细胞集落刺激因子(mcsf)配体、巨噬细胞移动抑制因子、magec1基因、magec2基因、主穹窿蛋白、mapk活化蛋白激酶(诸如mk2)、mas相关g蛋白偶联受体、基质金属蛋白酶(mmp，诸如mmp2、mmp9)、mcl-1分化蛋白、mdm2p53结合蛋白、mdm4蛋白、melan-a(mart-1)黑素瘤抗原、黑素细胞蛋白pmel17、黑素细胞刺激激素配体、黑素瘤抗原家族a3(magea3)基因、黑素瘤相关抗原(诸如1、2、3、6)、膜铜胺氧化酶、间皮素、met酪氨酸激酶、代谢型谷氨酸受体1、金属还原酶steap1(前列腺六跨膜上皮抗原1)、转移抑制素、甲硫氨酸胺基肽酶-2、甲基转移酶、线粒体3酮乙基coa硫解酶、丝裂原活化蛋白激酶(mapk)、丝裂原活化蛋白激酶(mek，诸如mek1、mek2)、mtor(雷帕霉素机制性靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶)、mtor复合物(诸如1、2)、粘蛋白(诸如1、5a、16)、mutt同源蛋白(mth，诸如mth1)、myc原癌基因蛋白、骨髓细胞白血病1(mcl1)基因、十八烷基化富含丙氨酸的蛋白激酶c底物(marcks)蛋白、nadadp核糖基转移酶、利尿钠肽受体c、神经细胞粘附分子1、神经激肽1(nk1)受体、神经激肽受体、神经毡蛋白2、nfκb活化蛋白、nima相关激酶9(nek9)、一氧化氮合酶、nk细胞受体、nk3受体、nkg2ab活化nk受体、nlrp3(nachtlrrpyd结构域蛋白3)调节剂、去甲肾上腺素转运蛋白、notch(诸如notch-2受体、notch-3受体、notch-4受体)、核红细胞2相关因子2、核因子(nf)κb、核仁素、核磷蛋白、核磷蛋白-间变性淋巴瘤激酶(npm-alk)、2氧化戊二酸脱氢酶、2,5-寡腺苷酸合酶、o-甲基鸟嘌呤dna甲基转移酶、阿片类受体(诸如δ)、鸟氨酸脱羧酶、乳清酸磷酸核糖转移酶、孤儿核激素受体nr4a1、骨钙蛋白、破骨细胞分化因子、骨桥蛋白、ox-40(肿瘤坏死因子受体亚家族成员4tnfrsf4或cd134)受体、p3蛋白、p38激酶、p38map激酶、p53肿瘤抑制蛋白、甲状旁腺激素配体、过氧化物酶体增殖剂活化受体(ppar，诸如α、δ、γ)、p-糖蛋白(诸如1)、磷酸酶和张力蛋白同源蛋白(pten)、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)、磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k，诸如α、δ、γ)、磷酸化酶激酶(pk)、pkn3基因、胎盘生长因子、血小板衍生生长因子(pdgf，诸如α、β)、血小板衍生生长因子(pdgf，诸如α、β)、多效耐药转运蛋白、丛状蛋白b1、plk1基因、polo样激酶(plk)、polo样激酶1、聚(adp-核糖)聚合酶(parp，诸如parp1、parp2和parp3、parp7和单parp)、黑素瘤中优先表达的抗原(prame)基因、异戊二烯基结合蛋白(prpb)、可能的转录因子pml、黄体酮受体、程序性细胞死亡1(pd-1)、程序性细胞死亡配体1抑制剂(pd-l1)、鞘脂激活蛋白原(psap)基因、前列腺素类受体(ep4)、前列腺素e2合酶、前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶、蛋白酶体、蛋白e7、蛋白法尼基转移酶、蛋白激酶(pk，诸如a、b、c)、蛋白酪氨酸激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶β、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(pim，诸如pim-1、pim-2、pim-3)、p-选择素、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤受体p2x配体门控离子通道7(p2x7)、丙酮酸脱氢酶(pdh)、丙酮酸脱氢酶激酶、丙酮酸激酶(pyk)、5-α-还原酶、raf蛋白激酶(诸如1、b)、raf1基因、ras基因、rasgtp酶、ret基因、ret酪氨酸激酶受体、视网膜母细胞瘤相关蛋白、视黄酸受体(诸如γ)、类维生素x受体、rheb(脑中富含的ras同源蛋白)gtp酶、rho(ras同源蛋白)相关蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸还原酶(诸如m2亚基)、核糖体蛋白s6激酶、rna聚合酶(诸如i、ii)、ron(recepteurd'originenantais)酪氨酸激酶、ros1(ros原癌基因1、受体酪氨酸激酶)基因、ros1酪氨酸激酶、runt相关转录因子3、γ-分泌酶、s100钙结合蛋白a9、肌质内质网钙atp酶、酶第二线粒体衍生的胱天蛋白活化剂(smac)蛋白、分泌型卷曲相关蛋白-2、分泌型磷脂酶a2、脑信号蛋白-4d、丝氨酸蛋白酶、丝氨酸/苏氨酸激酶(stk)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(tbk，诸如tbk1)、信号转导和转录(stat，诸如stat-1、stat-3、stat-5)、信号转导淋巴细胞活化分子(slam)家族成员7、前列腺六跨膜上皮细胞抗原(steap)基因、sl细胞因子配体、平滑(smo)受体、碘化钠协同转运蛋白、磷酸钠协同转运蛋白2b、生长激素抑制素受体(诸如1、2、3、4、5)、音蝟蛋白、无七之子(sos)、特异蛋白1(sp1)转录因子、鞘磷脂合酶、鞘氨醇激酶(诸如1、2)、鞘氨醇-1-磷酸受体-1、脾酪氨酸激酶(syk)、src基因、src酪氨酸激酶、stat3基因、类固醇硫酸酯酶、干扰素基因刺激物(sting)受体、干扰素基因刺激物蛋白、基质细胞衍生因子1配体、sumo(小泛素样修饰因子)、超氧化物歧化酶、细胞因子信号转导调节剂的抑制剂(socs)、生存素蛋白、突触蛋白3、多配体聚糖-1、突触核蛋白α、t细胞表面糖蛋白cd28、tank结合激酶(tbk)、tata盒结合蛋白相关因子rna聚合酶i亚基b(taf1b)基因、t细胞cd3糖蛋白ζ链、t细胞分化抗原cd6、含t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的3(tim-3)、t细胞表面糖蛋白cd8、tec蛋白酪氨酸激酶、tek酪氨酸激酶受体、端粒酶、端粒酶逆转录酶(tert)基因、腱生蛋白、促血小板生成素受体、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合酶、胸腺素(诸如α1)、甲状腺激素受体、促甲状腺激素受体、组织因子、tnf相关凋亡诱导配体、tnfr1相关死亡结构域蛋白、tnf相关凋亡诱导配体(trail)受体、tnfsf11基因、tnfsf9基因、toll样受体(tlr，诸如1-13)、拓扑异构酶(诸如i、ii、iii)、转录因子、转移酶、转铁蛋白(tf)；转化生长因子β1(tgfb1)及其同种型、tgfβ2配体、转化生长因子tgf-β受体激酶、转谷氨酰胺酶、易位相关蛋白、跨膜糖蛋白nmb、trop-2钙信号转导蛋白、滋养层糖蛋白(tpbg)基因、滋养层糖蛋白、原肌球蛋白受体激酶(trk)受体(诸如trka、trkb、trkc)、色氨酸5-羟化酶、微管蛋白、肿瘤坏死因子(tnf，诸如α、β)、肿瘤坏死因子13c受体、肿瘤进展基因座2(tpl2)、肿瘤蛋白53(tp53)基因、肿瘤抑制剂候选物2(tusc2)基因、肿瘤特异性新抗原、酪氨酸酶、酪氨酸羟化酶、酪氨酸激酶(tk)、酪氨酸激酶受体、具有免疫球蛋白样和egf样结构域的酪氨酸激酶(tie)受体、酪氨酸蛋白激酶abl1抑制剂、泛素、泛素羧基水解酶同工酶l5、泛素硫酯酶-14、泛素缀合酶e2i(ube2i、ubc9)、脲酶、尿激酶纤溶酶原活化剂、子宫珠蛋白、香草精vr1、血管细胞粘附蛋白1、血管内皮生长因子受体(vegfr)、t细胞活化的v结构域ig抑制剂(vista)、vegf-1受体、vegf-2受体、vegf-3受体、vegf-a、vegf-b、波形蛋白、维生素d3受体、原癌基因酪氨酸蛋白激酶、mer(mer酪氨酸激酶受体调节剂)、yap(yes相关蛋白调节剂)、wee-1蛋白激酶、wilms肿瘤抗原1、wilms肿瘤蛋白、含ww结构域的转录调节蛋白1(taz)、x连锁凋亡蛋白抑制剂、锌指蛋白转录因子或它们的任何组合。[0328]在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括但不限于hbvdna聚合酶抑制剂、免疫调节剂、tlr调节剂、hbsag抑制剂、hbsag分泌或组装抑制剂、hbv治疗性疫苗、hbv抗体(诸如靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的hbv抗体)以及双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如fab衍生物或tcr样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、rig-i样受体刺激剂、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、pi3k抑制剂、ido抑制剂、nod2刺激剂、hbv病毒进入抑制剂、ntcp抑制剂、hbx抑制剂、cccdna抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的hbv抗体、sirna、mirna基因治疗剂、sshrna、kdm5抑制剂或核蛋白调节剂(hbv核或衣壳蛋白调节剂)。[0329]在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括但不限于hbvdna聚合酶抑制剂、免疫调节剂、tlr调节剂、hbsag抑制剂、hbv治疗性疫苗、hbv抗体(诸如靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的hbv抗体)、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如抗pmhctcr样抗体、fab衍生物或tcr样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、rig-i样受体刺激剂、pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、pi3k抑制剂、ido抑制剂和nod2刺激剂。[0330]在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括但不限于hbvdna聚合酶抑制剂、hbv病毒进入抑制剂、ntcp抑制剂、hbx抑制剂、cccdna抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的hbv抗体、sirna、mirna基因疗法、sshrna、kdm5抑制剂和核蛋白调节剂(hbv核或衣壳蛋白抑制剂)。[0331]在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括但不限于某些hcv非结构蛋白的抑制剂，诸如ns5a抑制剂、ns5b抑制剂、ns3抑制剂或它们的组合。[0332]在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括但不限于用于hiv的组合药物、用于治疗hiv的其他药物、hiv蛋白酶抑制剂、逆转录酶的hiv非核苷或非核苷酸抑制剂、逆转录酶的hiv核苷或核苷酸抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、hiv进入抑制剂、hiv成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因修饰剂、基因编辑剂(诸如crispr/cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、talen)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体t细胞、car-t和工程化t细胞受体、tcr-t、自体t细胞疗法)、潜伏期逆转剂、靶向hiv衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂、hiv抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、hivp17基质蛋白抑制剂、il-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶a调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体c5a受体拮抗剂、dna甲基转移酶抑制剂、hivvif基因调节剂、vif二聚化拮抗剂、hiv-1病毒感染因子抑制剂、tat蛋白抑制剂、hiv-1nef调节剂、hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(mlk-3)抑制剂、hiv-1剪接抑制剂、rev蛋白抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含comm结构域蛋白1调节剂、cd4调节剂、cd4拮抗剂、hiv核糖核酸酶h抑制剂、防御素调节剂、cdk-9抑制剂、ccr5趋化因子拮抗剂、ccr5基因调节剂、树突状icam-3抓取非整联蛋白1抑制剂、hivgag蛋白抑制剂、hivpol蛋白抑制剂、透明质酸酶抑制剂、nef拮抗剂、nef抑制剂、蛋白酶活化受体1拮抗剂、tnfα配体抑制剂、pde4抑制剂、补体因子h调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶pc9刺激剂、atp依赖性rna解旋酶ddx3x抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、g6pd和nadh氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、hiv基因疗法和hiv疫苗、长效hiv方案和避孕药或者它们的任何组合。在某些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：hiv蛋白酶抑制化合物、逆转录酶的hiv非核苷抑制剂、逆转录酶的hiv非核苷酸抑制剂、逆转录酶的hiv核苷抑制剂、逆转录酶的hiv核苷酸抑制剂、hiv整合酶抑制剂、gp41抑制剂、cxcr4抑制剂、gp120抑制剂、ccr5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗hiv的其他药物或者它们的任何组合。在某些实施方案中，一种或多种附加治疗剂不包括药代动力学增强剂。[0333]在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括但不限于hiv蛋白酶抑制剂、hiv逆转录酶抑制剂、hiv整合酶抑制剂、hiv非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、hiv进入(融合)抑制剂、hiv成熟抑制剂、hiv潜伏逆转剂、hiv衣壳抑制剂、抗hiv抗体或它们的组合。[0334]在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括逆转录酶的hiv核苷或核苷酸抑制剂和逆转录酶的hiv非核苷抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括逆转录酶的hiv核苷或核苷酸抑制剂和hiv蛋白酶抑制化合物。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括逆转录酶的hiv核苷或核苷酸抑制剂、逆转录酶的hiv非核苷抑制剂和药代动力学增强剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括逆转录酶的至少一种hiv核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括逆转录酶的两种hiv核苷或核苷酸抑制剂。[0335]在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括一种或多种抗病毒剂。任何合适的抗病毒剂可以用于本文所述的方法中。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂包括但不限于5-取代的2'-脱氧尿苷类似物、核苷类似物、焦磷酸盐类似物、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、进入抑制剂、无环鸟苷类似物、无环核苷膦酸盐类似物、hcvns5a/ns5b抑制剂、流感病毒抑制剂、干扰素、免疫刺激剂、寡核苷酸、抗有丝分裂抑制剂以及它们的组合。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂包括rna聚合酶抑制剂。[0336]例示性作用机制[0337]在各种实施方案中，一种或多种附加治疗剂可按照其作用机制分类为例如以下几组：[0338]·抗代谢物/抗癌剂，诸如嘧啶类似物氟尿苷、卡培他滨、阿糖胞苷、cpx-351(脂质体阿糖胞苷、柔红霉素)和tas-118；[0339]·嘌呤类似物、叶酸拮抗剂(诸如普拉曲沙)、克拉屈滨、喷司他丁、氟达拉滨和相关的抑制剂；[0340]·抗增殖剂/抗有丝分裂剂，包括天然产物，诸如长春花生物碱(长春花碱、长春新碱)；以及微管破坏剂，诸如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春碱、诺考达唑、埃博霉素、长春瑞滨和表鬼臼毒素(依托泊苷、替尼泊苷)；[0341]·dna损伤剂，诸如放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、异环磷酰胺、美法仑、氮芥(merchlorethamine)、丝裂霉素c、米托蒽醌、亚硝基脲、丙卡巴嗪、他克唑、泰素帝、替尼泊苷、依托泊苷和三乙烯硫代磷酰胺；[0342]·dna-次甲基化剂，诸如瓜地他滨(guadecitabine)(sgi-110)、astx727；[0343]·抗生素，诸如更生霉素、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)；[0344]·酶，诸如l-天冬酰胺酶，其全身性代谢l-天冬酰胺并且使不具有合成其自身天冬酰胺能力的细胞失活；[0345]·靶向bcl-2的dnai寡核苷酸，诸如pnt2258；活化或再活化潜伏性人类免疫缺陷病毒(hiv)的药剂，诸如帕比司他和罗米地辛；[0346]·天冬酰胺酶刺激剂，诸如克瑞他酶(crisantaspase)和graspa(ery-001、ery-asp)、卡拉斯巴加斯聚乙二醇(calaspargasepegol)；[0347]·pan-trk、ros1和alk抑制剂，诸如恩曲替尼、tpx-0005；间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂，诸如艾乐替尼、色瑞替尼；[0348]·抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂，诸如氮芥环磷酰胺和类似物(例如美法仑、苯丁酸氮芥、六甲嘧胺、噻替哌)、烷基亚硝基脲(例如卡莫司汀)和类似物、链脲菌素和三氮烯(例如达卡巴嗪)；[0349]·抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，诸如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；[0350]·铂配位络合物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)、丙卡巴嗪、羟基脲、米托坦和氨格鲁米特；[0351]·激素、激素类似物(例如雌激素、它莫西芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺和尼鲁胺)和芳香酶抑制剂(例如来曲唑和阿那曲唑)；[0352]·抗血小板剂；抗凝剂，诸如肝素、合成肝素盐和凝血酶的其他抑制剂；[0353]·纤维蛋白溶解剂，诸如组织纤溶酶原活化剂、链激酶、尿激酶、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶和氯吡格雷；[0354]·抗迁移剂；抗分泌剂(例如布雷菲德菌素(breveldin))；[0355]·免疫抑制剂，诸如他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤和麦考酚酸盐；[0356]·生长因子抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂；[0357]·成纤维细胞生长因子抑制剂，诸如fpa14；[0358]·抗vegfr抗体，诸如imc-3c5、gnr-011、替尼比鲁单抗(tanibirumab)、lyn-00101；[0359]·抗vegf/ddl4抗体，诸如abt-165；[0360]·抗钙粘蛋白抗体，诸如hkt-288；[0361]·抗cd52抗体，诸如阿仑单抗(alemtuzumab)；[0362]·抗cd70抗体，诸如amg-172；[0363]·抗包含富含亮氨酸重复序列的15(lrrc15)抗体，诸如abbv-085、argx-110；[0364]·血管紧张素受体阻滞剂、一氧化氮供体；[0365]·反义寡核苷酸，诸如aeg35156、ionis-kras-2.5rx、ezn-3042、rx-0201、ionis-ar-2.5rx、bp-100(普瑞希伯森(prexigebersen))、ionis-stat3-2.5rx；[0366]·dna干扰寡核苷酸，诸如pnt2258、azd-9150；[0367]·抗血管生成素(ang)-2抗体，诸如medi3617和ly3127804；[0368]·ang-1/ang-2抗体，诸如amg-780；[0369]·抗csf1r抗体，诸如艾马妥珠单抗(emactuzumab)、ly3022855、amg-820、fpa-008(卡比利珠单抗(cabiralizumab))；[0370]·抗cd40抗体，诸如rg7876、sea-cd40、apx-005m、abbv-428；[0371]·抗内皮糖蛋白抗体，诸如trc105(卡罗妥昔单抗(carotuximab))；[0372]·抗cd45抗体，诸如131i-bc8(lomab-b)；抗her3抗体，诸如ljm716、gsk2849330；[0373]·抗met/egfr抗体，诸如ly3164530；[0374]·抗egfr抗体，诸如abt-414、amg-595、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、abbv-221、迪妥昔珠单抗(depatuxizumab)莫福汀(abt-414)、托木妥昔单抗(tomuzotuximab)、abt-806、维克替比、莫妥昔单抗(modotuximab)、rm-1929；[0375]·抗her2抗体，诸如(曲妥珠单抗(trastuzumab))、马吉妥昔单抗(margetuximab)、medi4276、bat-8001、帕妥珠单抗(pertuzumab)(perjeta)、zw25(靶向细胞外结构域2和4的双特异性her2导向抗体；cancerdiscov.2019年1月；9(1):8；pmid:30504239)；[0376]·her2抑制剂，诸如来那替尼、妥卡替尼(tucatinib)(ont-380)；[0377]·egfr/erbb2/ephb4抑制剂，诸如特伐替尼(tesevatinib)；[0378]·抗erbb抗体，诸如cdx-3379、hlx-02、瑟瑞妥单抗(seribantumab)；[0379]·egfr/erbb-2抑制剂，诸如瓦里替尼(varlitinib)；[0380]·突变型选择性egfr抑制剂，诸如pf-06747775、egf816(纳扎替尼(nazartinib))、asp8273、acea-0010、bi-1482694；[0381]·抗hla-dr抗体，诸如immu-114；[0382]·抗il-3抗体，诸如jnj-56022473；[0383]·抗tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40；ncbi基因id：7293)抗体，诸如medi6469、medi6383、medi0562(他沃立珠单抗(tavolixizumab))、moxr0916、pf-04518600、rg-7888、gsk-3174998、incagn1949、bms-986178、gbr-8383、abbv-368；以及国际专利公布号wo2016/179517、wo2017/096179、wo2017/096182、wo2017/096281和wo2018/089628中所述的那些；[0384]·抗tnf受体超家族成员18(tnfrsf18、gitr；ncbi基因id：8784)抗体，诸如medi1873、fpa-154、incagn-1876、trx-518、bms-986156、mk-1248、gwn-323；以及例如国际专利公布号wo2017/096179、wo2017/096276、wo2017/096189和wo2018/089628中所述的那些；[0385]·抗tnfrsf4(ox40)/tnfrsf18(gitr)双特异性抗体，诸如国际专利公布号wo2017/096179和wo2018/089628中所述的那些；[0386]·抗epha3抗体，诸如kb-004；[0387]·抗cd20抗体，诸如阿托珠单抗(obinutuzumab)、ign-002；[0388]·抗cd37抗体，诸如ags67e、奥乐妥珠单抗(otlertuzumab)(tru-016)；[0389]·抗enpp3抗体，诸如ags-16c3f；[0390]·抗fgfr-3抗体，诸如ly3076226、b-701；[0391]·抗fgfr-2抗体，诸如gal-f2；[0392]·抗c5抗体，诸如alxn-1210；[0393]·抗cd27抗体，诸如伐立鲁单抗(varlilumab)(cdx-1127)；[0394]·抗trop-2抗体，诸如immu-132；[0395]·抗nkg2a抗体，诸如莫纳利珠单抗(monalizumab)；[0396]·抗vista抗体，诸如hmbd-002；[0397]·pvrig抗体，诸如com-701；[0398]·抗epcam抗体，诸如vb4-845；[0399]·抗tnf受体超家族成员17的抗体(tnfrsf17、bcma)，诸如gsk-2857916；[0400]·抗cea抗体，诸如rg-7813；[0401]·抗分化簇3(cd3)抗体，诸如mgd015；抗叶酸受体α抗体，诸如imgn853；[0402]·epha2抑制剂，诸如mm-310；[0403]·抗lag-3(淋巴细胞活化)抗体，诸如自瑞拉利单抗(relatlimab)(ono-4482)、lag-525、mk-4280、regn-3767、incagn2385；[0404]·激酶/vegfr抑制剂，诸如raf-265；[0405]·多梳蛋白(eed)抑制剂，诸如mak683；[0406]·抗成纤维细胞活化蛋白(fap)/il-2r抗体，诸如rg7461；[0407]·抗成纤维细胞活化蛋白(fap)/trail-r2抗体，诸如rg7386；[0408]·抗岩藻糖基-gm1抗体，诸如bms-986012；[0409]·p38map激酶抑制剂，诸如雷利美替尼；[0410]·prmt1抑制剂，诸如ms203；[0411]·鞘氨醇激酶2(sk2)抑制剂，诸如奥帕尼布(opaganib)；[0412]·核红细胞2相关因子2刺激剂，诸如奥马索龙(rta-408)；[0413]·原肌球蛋白受体激酶(trk)抑制剂，诸如loxo-195、ono-7579；[0414]·抗icos抗体，诸如jtx-2011、gsk3359609；[0415]·icos激动剂，诸如icos-l.comp(gariepy,j.等人106thannumeetamassocimmunologists(aai)(5月9-13日，sandiego)2019,abst71.5)；[0416]·抗tnf受体超家族成员10b(tnfrsf10b、dr5、trailr2)抗体，诸如ds-8273、ctb-006、inbrx-109、gen-1029；[0417]·抗癌胚抗原相关细胞粘附分子6(ceacam6、cd66c)抗体，诸如bay-1834942、neo-201(ceacam5/6)；[0418]·抗gd2抗体，诸如apn-301；[0419]·抗白介素-17(il-17)抗体，诸如cjm-112；[0420]·抗碳酸酐酶9(ca9、caix)抗体，诸如tx-250；[0421]·抗cd38抗体，诸如伊莎妥昔单抗(isatuximab)、mor-202；[0422]·抗cd38阿腾金(attenukine)，诸如tak573；[0423]·抗粘蛋白1(muc1)抗体，诸如伽妥珠单抗(gatipotuzumab)、mab-ar-20.5；[0424]·粘蛋白1抑制剂，诸如go-203-2c；[0425]·marcks蛋白抑制剂，诸如bio-11006；[0426]·叶酸拮抗剂，诸如arfolitixorin；[0427]·半乳凝素-3抑制剂，诸如gr-md-02；[0428]·磷酸化p68抑制剂，诸如rx-5902；[0429]·cd95/tnf调节剂，诸如ofranergeneobadenovec；[0430]·pi3k/akt/mtor抑制剂，诸如abtl-0812；[0431]·pan-pim激酶抑制剂，诸如incb-053914；[0432]·il-12基因刺激剂，诸如egen-001、tavokinogenetelseplasmid；[0433]·热休克蛋白hsp90抑制剂，诸如tas-116、pen-866；[0434]·vegf/hgf拮抗剂，诸如mp-0250；[0435]·syk酪氨酸激酶/jak酪氨酸激酶抑制剂，诸如asn-002；[0436]·jak3/jak1/tbk1激酶抑制剂，诸如cs-12912；[0437]·il-24拮抗剂，诸如ad-il24；[0438]·nlrp3(nachtlrrpyd结构域蛋白3)调节剂，诸如bms-986299；[0439]·rig-i激动剂，诸如rgt-100；[0440]·气单胞菌溶素刺激剂，诸如topsalysin；[0441]·p-糖蛋白1抑制剂，诸如hm-30181a；[0442]·csf-1拮抗剂，诸如arry-382、blz-945；[0443]·ccr8抑制剂，诸如i-309、sb-649701、hg-1013、rap-310；[0444]·抗-ccr8抗体，诸如中和抗ccr8抗体或具有adcc活性的抗ccr8抗体；[0445]·抗间皮素抗体，诸如sel-403；[0446]·胸苷激酶刺激剂，诸如aglatimagenebesadenovec；[0447]·polo样激酶1抑制剂，诸如pcm-075；[0448]·nedd8抑制剂，诸如pevonedistat(mln-4924)、tas-4464；[0449]·多向途径调节剂，诸如avadomide(cc-122)；[0450]·foxm1抑制剂，诸如硫链丝菌素；[0451]·uba1抑制剂，诸如tak-243；[0452]·src酪氨酸激酶抑制剂，诸如val-201；[0453]·vdac/hk抑制剂，诸如vda-1102；[0454]·braf/pi3k抑制剂，诸如asn-003；[0455]·elf4a抑制剂，诸如罗西替布(rohinitib)、eft226；[0456]·tp53基因刺激剂，诸如ad-p53；[0457]·视黄酸受体α(rarα)抑制剂，诸如sy-1425；[0458]·sirt3抑制剂，诸如yc8-02；[0459]·基质细胞衍生因子1配体抑制剂，诸如olaptesedpegol(nox-a12)；[0460]·il-4受体调节剂，诸如mdna-55；[0461]·精氨酸酶-i刺激剂，诸如pegzilarginase；[0462]·拓扑异构酶i抑制剂/低氧诱导因子-1α抑制剂，诸如peg-sn38(firtecanpegol)；[0463]·低氧诱导因子-1α抑制剂，诸如pt-2977、pt-2385；[0464]·cd122激动剂，诸如nktr-214；[0465]·tlr7/tlr8激动剂，诸如nktr-262；[0466]·tlr7激动剂，诸如ds-0509、gs-9620(维沙莫特)、lhc-165、tmx-101(咪喹莫特)；[0467]·p53肿瘤抑制蛋白刺激剂，诸如kevetrin；[0468]·mdm4/mdm2p53结合蛋白抑制剂，诸如alrn-6924；[0469]·纺锤体驱动蛋白(ksp)抑制剂，诸如费拉尼西布(filanesib)(arry-520)；[0470]·cd80-fc融合蛋白抑制剂，诸如fpt-155；[0471]·menin和混合谱系白血病(mll)抑制剂，诸如ko-539；[0472]·肝脏x受体激动剂，诸如rgx-104；[0473]·il-10激动剂，诸如am-0010；[0474]·vegfr/pdgfr抑制剂，诸如伏罗尼布(vorolanib)；[0475]·irak4抑制剂，诸如ca-4948；[0476]·抗tlr-2抗体，诸如opn-305；[0477]·钙调蛋白调节剂，诸如cbp-501；[0478]·糖皮质激素受体拮抗剂，诸如relacorilant(cort-125134)；[0479]·胱天蛋白酶的第二线粒体来源的活化剂(smac)蛋白抑制剂，诸如bi-891065；[0480]·乳铁蛋白调节剂，诸如ltx-315；[0481]·kit原癌基因受体酪氨酸激酶(kit)抑制剂，诸如plx-9486；[0482]·血小板衍生生长因子受体α(pdgfra)/kit原癌基因受体酪氨酸激酶(kit)突变体特异性拮抗剂/抑制剂，诸如blu-285、dcc-2618；[0483]·输出蛋白1抑制剂，诸如eltanexor；[0484]·抗cd33抗体，诸如imgn-779；[0485]·抗kma抗体，诸如mdx-1097；[0486]·抗tim-3抗体，诸如tsr-022、ly-3321367、mbg-453；[0487]·抗cd55抗体，诸如pat-sc1；[0488]·抗psma抗体，诸如atl-101；[0489]·抗cd100抗体，诸如vx-15；[0490]·抗epha3抗体，诸如菲巴妥珠单抗(fibatuzumab)；[0491]·抗april抗体，诸如bion-1301；[0492]·抗tigit抗体，诸如bms-986207、rg-6058、agen-1307、agen-1327、agen-1777、ab154；[0493]·抗tim-3抗体，诸如incagn-2390；[0494]·chst15基因抑制剂，诸如stnm-01；[0495]·ras抑制剂，诸如neo-100；[0496]·生长抑素受体拮抗剂，诸如ops-201；[0497]·cebpa基因刺激剂，诸如mtl-501；[0498]·dkk3基因调节剂，诸如mtg-201；[0499]·趋化因子(cxcr1/cxcr2)抑制剂，诸如sx-682；[0500]·p70s6k抑制剂，诸如msc2363318a；[0501]·甲硫氨酸氨肽酶2(metap2)抑制剂，诸如m8891、apl-1202；[0502]·精氨酸n-甲基转移酶5抑制剂，诸如gsk-3326595；[0503]·抗程序化细胞死亡蛋白1(抗pd-1)抗体，诸如纳武单抗(bms-936558、mdx-1106)、帕博利珠单抗(mk-3477、sch-900475、兰洛利珠单抗，casreg.no.1374853-91-4)、匹地利珠单抗、pf-06801591、bgb-a317(替雷利珠单抗)、gls-010(wbp-3055)、ak-103(hx-008)、cs-1003、hlx-10、mga-012、bi-754091、regn-2810(西米普利单抗)、agen-2034(巴替利单抗)、js-001(特瑞普利单抗)、jnj-63723283、杰诺单抗(cbt-501)、lzm-009、bcd-100、ly-3300054、shr-1201、shr-1210(卡瑞利珠单抗)、sym-021、abbv-181、ak-105、pd1-pik、bat-1306、赛帕利单抗，以及抗程序化死亡配体1(抗pd-l1)抗体，诸如bms-936559、阿特珠单抗(mpdl3280a)、度伐利尤单抗(medi-4736)、阿维鲁单抗、ck-301(msb0010718c)、medi-0680、cx-072、cbt-502、pdr-001(斯巴达珠单抗)、tsr-042(多塔利单抗)、msb-2311、jtx-4014、bgb-a333、shr-1316、cs-1001(wbp-3155、kn-035、ibi-308(信迪利单抗)、hlx-20、kl-a167、sti-a1014、sti-a1015(imc-001)、bcd-135、faz-053、tqb-2450和mdx1105-01；[0504]·pd-l1/vista拮抗剂，诸如ca-170；[0505]·pd-1/pd-l1抑制剂，诸如incb086550、gs-4224、gs-4416；[0506]·抗pd-l1/tgfβ抗体，诸如m-7824；[0507]·pd-l1/egfr抑制剂，诸如gns-1480(拉泽替尼(lazertinib))；[0508]·pd-1/ctla-4抑制剂，诸如pf-06936308；[0509]·抗cd73/tgfβ抑制剂，诸如gs-1423(agen1423；在wo2019/173692中公布)；[0510]·抗ctla-4(细胞毒性t淋巴细胞蛋白4)抗体，诸如曲美木单抗、伊匹单抗(bms-734016)、agen-1884、bms-986218、agen1181、bms-986249、mk-1308、regn-4659、adu-1604、cs-1002、bcd-145、apl-509、js-007、ba-3071、onc-392、agen-2041、jhl-1155、kn-044、cg-0161、ator-1144、pbi-5d3h5、ba-3071；[0511]·ctla-4(细胞毒性t淋巴细胞蛋白4)抑制剂，诸如bpi-002；tlr-3激动剂/干扰素诱导剂，诸如poly-iclc(nsc-301463)；[0512]·抗转铁蛋白抗体，诸如cx-2029；[0513]·抗il-8(白介素-8)抗体，诸如humax-inflam；[0514]·atm(共济失调毛细血管扩张)抑制剂，诸如azd0156；[0515]·chk1抑制剂，诸如gdc-0575、ly2606368(普瑞沙替尼(prexasertib))、sra737、rg7741(chk1/2)；[0516]·cxcr4拮抗剂，诸如bl-8040、ly2510924、布利沙福(burixafor)(tg-0054)、x4p-002、x4p-001-io、普乐沙福；[0517]·exh2抑制剂，诸如gsk2816126；[0518]·kdm1抑制剂，诸如ory-1001、img-7289、incb-59872、gsk-2879552；[0519]·cxcr2拮抗剂，诸如azd-5069；[0520]·gm-csf抗体，诸如仑兹鲁单抗(lenzilumab)；[0521]·dna依赖性蛋白激酶抑制剂，诸如msc2490484a(尼迪西替布(nedisertib))、vx-984、asidna(dt-01)；蛋白激酶c(pkc)抑制剂，诸如lxs-196、sotrastaurin；[0522]·选择性雌激素受体下调因子(serd)，诸如氟维司群(fulvestrant)rg6046、rg6047、艾拉司群(elacestrant)(rad-1901)和azd9496；[0523]·选择性雌激素受体共价拮抗剂(serca)，诸如h3b-6545；[0524]·选择性雄激素受体调节剂(sarm)，诸如gtx-024、达罗他胺(darolutamide)；[0525]·转化生长因子-β(tgf-β)激酶拮抗剂，诸如加洛尼替布(galunisertib)；wo2019/103203中描述的tgf-β抑制剂；[0526]·抗转化生长因子-β(tgf-β)抗体，诸如ly3022859、nis793、xoma089、srk-181；[0527]·双特异性抗体，诸如mm-141(igf-1/erbb3)、mm-111(erb2/erb3)、jnj-64052781(cd19/cd3)、prs-343(cd-137/her2)、afm26(bcma/cd16a)、jnj-61186372(egfr/cmet)、amg-211(cea/cd3)、rg7802(cea/cd3)、ery-974(cd3/gpc3)、范茨珠单抗(vancizumab)(血管生成素/vegf)、pf-06671008(钙粘蛋白/cd3)、afm-13(cd16/cd30)、apvo436(cd123/cd3)、氟妥珠单抗(flotetuzumab)(cd123/cd3)、regn-1979(cd20/cd3)、mcla-117(cd3/clec12a)、mcla-128(her2/her3)、jnj-0819、jnj-7564(cd3/血红素)、amg-757(dll3-cd3)、mgd-013(pd-1/lag-3)、fs-118(lag-3/pd-l1)、mgd-019(pd-1/ctla-4)、kn-046(pd-1/ctla-4)、medi-5752(ctla-4/pd-1)、ro-7121661(pd-1/tim-3)、xmab-20717(pd-1/ctla-4)、ak-104(ctla-4/pd-1)、amg-330(cd33/cd3)、amg-420(bcma/cd3)、bi-836880(vefg/ang2)、jnj-63709178(cd123/cd3)、mgd-007(cd3/gpa33)、mgd-009(cd3/b7h3)、agen1223、imcgp100(cd3/gp100)、agen-1423(gs-1423；cd73/tgf-β)、ator-1015(ctla-4/ox40)、ly-3415244(tim3/pdl1)、inhibrx-105(4-1bb/pdl1)、法瑞昔单抗(faricimab)(vegf-a/ang-2)、fap-4-ibbl(4-1bb/fap)、xmab-13676(cd3/cd20)、tg-1801(cd19/cd47)、xmab-18087(sstr2/cd3)、卡妥索单抗(catumaxomab)(cd3/epcam)、sar-156597(il4/il13)、emb-01(egfr/cmet)、regn-4018(muc16/cd3)、rg-7828(cd20/cd3)、cc-93269(cd3/bcma)、regn-5458(cd3/bcma)、纳维昔单抗(navicixizumab)(dll4/vegf)、grb-1302(cd3/erbb2)、万古珠单抗(vanucizumab)(vegf-a/ang-2)、grb-1342(cd38/cd3)、gem-333(cd3/cd33)、imm-0306(cd47/cd20)；[0528]·抗δ样蛋白配体3(ddl3)抗体，诸如罗伐匹妥单抗替西林(rovalpituzumabtesirine)；[0529]·抗簇蛋白抗体，诸如ab-16b5；[0530]·抗ephrin-a4(efna4)抗体，诸如pf-06647263；[0531]·抗rankl抗体，诸如地诺单抗(denosumab)；[0532]·抗间皮素抗体，诸如bms-986148、抗msln-mmae；[0533]·抗磷酸钠共转运蛋白2b(nap2b)抗体，诸如利法妥珠单抗(lifastuzumab)；[0534]·抗c-met抗体，诸如abbv-399；[0535]·腺苷a2a受体拮抗剂，诸如cpi-444、azd-4635、preladenant、pbf-509；[0536]·双腺苷a2a/a2b受体拮抗剂，诸如ab-928；[0537]·α-酮戊二酸脱氢酶(kgdh)抑制剂，诸如cpi-613；[0538]·xpo1抑制剂，诸如selinexor(kpt-330)；[0539]·异柠檬酸脱氢酶2(idh2)抑制剂，诸如伊那尼布(enasidenib)(ag-221)；[0540]·idh1抑制剂，诸如ag-120和ag-881(idh1和idh2)、idh-305、bay-1436032；白介素-3受体(il-3r)调节剂，诸如sl-401；[0541]·精氨酸脱亚氨酶刺激剂，诸如pegargiminase(adi-peg-20)；[0542]·抗体-药物偶联物，诸如mln0264(抗gcc、鸟苷酸环化酶c)、t-dm1(恩美曲妥珠单抗(trastuzumabemtansine)、kadcycla)；syd985(抗her2、倍癌霉素)、米拉妥珠单抗多柔比星(hcd74-dox)、本妥昔单抗维多汀、dcdt2980s、泊洛妥珠单抗维多汀(rg-7596)、sgn-cd70a、sgn-cd19a、奥英妥珠单抗奥唑米星(cmc-544)、洛尔妥珠单抗美坦新、sar3419、爱莎妥珠单抗戈维替康、恩富妥单抗维多汀(asg-22me)、asg-15me、ds-8201(曲妥珠单抗德鲁替康)、225ac-林妥珠单抗、u3-1402、177lu-替曲塞坦特拉克斯坦-特图玛(tetraxetan-tetuloma)、替索妥单抗维多汀、阿奈妥单抗瑞维坦新、cx-2009、sar-566658、w-0101、泊洛妥珠单抗维多汀、abbv-085、吉妥单抗奥唑米星、abt-414、格伦巴单抗维多汀(cdx-011)、拉贝珠单抗戈维替康(immu-130)、赛妥珠单抗戈维替康(immu-132)、利法妥珠单抗维多汀(rg-7599)、多柔比星米拉妥珠单抗(immu-110)、英达妥昔单抗瑞维坦新(bt-062)、匹那妥珠单抗维多汀(rg-7593)、sgn-liv1a、sgn-cd33a、sar566658、mln2704、sar408701、罗伐匹妥单抗替西林、abbv-399、ags-16c3f、asg-22me、ags67e、amg172、amg595、ags-15e、bay1129980、bay1187982、bay94-934(阿奈妥单抗瑞维坦新)、gsk2857916、humax-tf-adc(替索妥单抗维多汀)、imgn289、imgn529、imgn853(米韦妥昔单抗索维坦新)、lop628、pca062、mdx-1203、medi-547、pf-06263507、pf-06647020、pf-06647263、pf-06664178、rg7450、rg7458、rg7598、sar566658、sgn-cd33a、ds-1602和ds-7300、ds-6157、ds-6000；[0543]·封闭蛋白-18抑制剂，诸如克劳迪昔单抗(claudiximab)；[0544]·β-连环蛋白抑制剂，诸如cwp-291；[0545]·抗cd73抗体，诸如medi-9447(奥来鲁单抗(oleclumab))、cpx-006、iph-53、bms-986179、nzv-930、gs-1423(agen-1423)；[0546]·cd73抑制剂，诸如ab-680、psb-12379、psb-12441、psb-12425、cb-708、gs-1423(agen-1423)；[0547]·cd39/cd73抑制剂，诸如pbf-1662；[0548]·抗cd39抗体，诸如ttx-030；[0549]·趋化因子受体2(ccr)抑制剂，诸如pf-04136309、ccx-872、bms-813160(ccr2/ccr5)；[0550]·胸苷酸合酶抑制剂，诸如onx-0801；[0551]·alk/ros1抑制剂，诸如劳拉替尼(lorlatinib)；[0552]·端锚聚合酶抑制剂，诸如g007-lk；[0553]·mdm2p53结合蛋白抑制剂，诸如cmg-097、hdm-201；[0554]·c-pim抑制剂，诸如pim447；[0555]·braf抑制剂，诸如达拉非尼、维莫非尼、恩考芬尼(lgx818)、plx8394；[0556]·鞘氨醇激酶-2(sk2)抑制剂，诸如(abc294640)；[0557]·细胞周期抑制剂，诸如司美替尼(mek1/2)和沙帕他滨(sapacitabine)；[0558]·akt抑制剂，诸如mk-2206、伊帕塔替布(ipatasertib)、阿富列西替布(afuresertib)、azd5363和arq-092、卡皮伐替布(capivasertib)、曲西立滨；[0559]·c-met抑制剂，诸如amg-337、赛沃替尼(savolitinib)、替万替尼(tivantinib)(arq-197)、卡马替尼(capmatinib)和替泊替尼(tepotinib)、abt-700、ag213、amg-208、jnj-38877618(omo-1)、美瑞替尼(merestinib)、hqp-8361；[0560]·c-met/vegfr抑制剂，诸如bms-817378、tas-115；[0561]·c-met/ron抑制剂，诸如bms-777607；[0562]·braf/egfr抑制剂，诸如bgb-283；[0563]·bcr/abl抑制剂，诸如瑞巴替尼(rebastinib)、阿西替尼(asciminib)；[0564]·mnk1/mnk2抑制剂，诸如eft-508；[0565]·mtor抑制剂/细胞色素p4503a4刺激剂，诸如tyme-88；[0566]·赖氨酸特异性脱甲基酶-1(lsd1)抑制剂，诸如cc-90011；[0567]·pan-raf抑制剂，诸如ly3009120、lxh254、tak-580；[0568]·raf/mek抑制剂，诸如rg7304；[0569]·csf1r/kit和flt3抑制剂，诸如培西达替尼(pexidartinib)(plx3397)；[0570]·激酶抑制剂，诸如凡德他尼(vandetanib)；[0571]·e选择素拮抗剂，诸如gmi-1271；[0572]·分化诱导剂，诸如维甲酸；[0573]·表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，诸如奥希替尼(osimertinib)(azd-9291)；[0574]·拓扑异构酶抑制剂，诸如多柔比星、柔红霉素、更生霉素、恩尼泊苷(eniposide)、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹杉琼、索布佐生、拓扑替康、伊立替康、mm-398(脂质体伊立替康)、沃沙罗辛和gpx-150、阿多柔比星、ar-67、马维替尼(mavelertinib)、ast-2818、艾维替尼(avitinib)(acea-0010)、伊洛福芬(mgi-114)；[0575]·皮质类固醇，诸如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙；[0576]·生长因子信号转导激酶抑制剂；[0577]·核苷类似物，诸如dfp-10917；[0578]·axl抑制剂，诸如bgb-324(贝森替尼(bemcentinib))、slc-0211；[0579]·溴结构域和末端外基序(bet)蛋白的抑制剂，包括brd2(ncbi基因id：6046)、brd3(ncbi基因id：8019)、brd4(ncbi基因id：23476)和溴结构域睾丸特异性蛋白(brdt；ncbi基因id：676)，诸如incb-054329、incb057643、ten-010、azd-5153、abt-767、bms-986158、cc-90010、gsk525762(莫尼西布(molibresib))、nhwd-870、odm-207、gsk-2820151、gsk-1210151a、zbc246、zbc260、zen3694、ft-1101、rg-6146、cc-90010、米维西布(mivebresib)、bi-894999、plx-2853、plx-51107、cpi-0610、gs-5829；[0580]·parp抑制剂，诸如奥拉帕尼、卢卡帕尼、维利帕尼、他拉唑帕尼、abt-767、bgb-290、氟唑帕利(shr-3162)、尼拉帕尼(jnj-64091742)、盐酸苯达莫司汀；[0581]·parp/端锚聚合酶抑制剂，诸如2x-121(e-7499)；[0582]·imp-4297、sc-10914、idx-1197、hwh-340、ck-102、西米帕尼；[0583]·蛋白酶体抑制剂，诸如伊沙佐米(ixazomib)、卡非佐米(carfilzomib)马里佐米(marizomib)；[0584]·谷氨酰胺抑制剂，诸如cb-839(特拉格司他(telaglenastat))、双-2-(5-苯基乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚(bptes)；[0585]·线粒体复合物i抑制剂，诸如二甲双胍、苯乙双胍；[0586]·疫苗，诸如肽疫苗tg-01(ras)、gale-301、gale-302、nelipepimut-s、survaxm、dsp-7888、tpiv-200、pvx-410、vxl-100、dpx-e7、isa-101、6mhp、ose-2101、galinpepimut-s、svn53-67/m57-klh、imu-131；细菌载体疫苗，诸如crs-207/gvax、axalimogenefilolisbac(adxs11-001)；腺病毒载体疫苗，诸如nadofaragenefiradenovec；自体gp96疫苗；树突细胞疫苗，诸如cvactm、tapuldencel-t、eltrapuldencel-t、sl-701、bsk01tm、rocapuldencel-t(ags-003)、dcvac、cvactm、stapuldencel-t、eltrapuldencel-t、sl-701、bsk01tm、adxs31-142；溶瘤疫苗，诸如talimogenelaherparepvec、pexastimogenedevacirepvec、gl-onc1、mg1-ma3、细小病毒h-1、prostatak、enadenotucirev、mg1ma3、asn-002(tg-1042)；治疗性疫苗，诸如cvac-301、cmp-001、creavax-bc、pf-06753512、vbi-1901、tg-4010、proscavaxtm；肿瘤细胞疫苗，诸如(ind-14205)、oncoquest-l疫苗；活减毒的重组1型血清型脊髓灰质炎病毒疫苗，诸如pvs-ripo；adagloxadsimolenin；medi-0457；dpv-001肿瘤来源的富含自噬体的癌症疫苗；rna疫苗，诸如cv-9209、lv-305；dna疫苗，诸如medi-0457、mvi-816、ino-5401；表达p53的经修饰的牛痘病毒ankara疫苗，诸如mva-p53；dpx-survivac；briavaxtm；gi-6301；gi-6207；gi-4000；io-103；新抗原肽疫苗，诸如agen-2017、gen-010、neovax、rg-6180、gen-009、pgv-001(tlr-3激动剂)、granite-001、neo-pv-01；靶向热休克蛋白的肽疫苗，诸如phosphosynvaxtm；vitespen(hsppc-96-c)；[0587]·抗dll4(δ样配体4)抗体，诸如地珠单抗(demcizumab)；[0588]·stat-3抑制剂，诸如那巴布卡星(napabucasin)(bbi-608)；[0589]·atp酶p97抑制剂，诸如cb-5083；[0590]·平滑(smo)受体抑制剂，诸如(索尼吉布(sonidegib)，以前称为lde-225)、leq506、维斯莫吉布(vismodegib)(gdc-0449)、bms-833923、格拉吉布(glasdegib)(pf-04449913)、ly2940680和依曲康唑；[0591]·干扰素α配体调节剂，诸如干扰素α-2b、干扰素α-2a生物仿制药(biogenomics)、ropeg干扰素α-2b(aop-2014、p-1101、pegifnα-2b)、multiferon(alfanative，viragen)、干扰素α1b、roferon-a(canferon，ro-25-3036)、干扰素α-2a后续生物制剂(biosidus)(inmutag，inter2a)、干扰素α-2b后续生物制剂(biosidus-bioferon，citopheron，ganapar，beijingkawintechnology-kaferon)、alfaferone、聚乙二醇化干扰素α-1b、聚乙二醇化干扰素α-2b后续生物制剂(amega)、重组人干扰素α-1b、重组人干扰素α-2a、重组人干扰素α-2b、维妥珠单抗(veltuzumab)-ifnα2b缀合物、dynavax(sd-101)和干扰素α-n1(humoferon，sm-10500，sumiferon)；[0592]·干扰素γ配体调节剂，诸如干扰素γ(oh-6000、oγ100)；[0593]·il-6受体调节剂，诸如托珠单抗(tocilizumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、as-101(cb-06-02、ivx-q-101)；[0594]·端粒酶调节剂，诸如特莫肽(tertomotide)(gv-1001，hr-2802，riavax)和伊美司他(imetelstat)(grn-163，jnj-63935937)；[0595]·dna甲基转移酶抑制剂，诸如替莫唑胺(ccrg-81045)、地西他滨、瓜地他滨(s-110，sgi-110)、krx-0402、rx-3117、rrx-001和阿扎胞苷；[0596]·dna旋转酶抑制剂，诸如匹杉琼和索布佐生；[0597]·bcl-2家族蛋白抑制剂，诸如abt-263、维奈托克(abt-199)、abt-737和at-101；[0598]·notch抑制剂，诸如ly3039478(克雷尼加司他(crenigacestat))、塔曲单抗(tarextumab)(抗notch2/3)、bms-906024；[0599]·抗肌抑素抑制剂，诸如兰度戈珠单抗(landogrozumab)；[0600]·透明质酸酶刺激剂，诸如pegph-20；[0601]·wnt途径抑制剂，诸如sm-04755、pri-724、wnt-974；[0602]·γ-分泌酶抑制剂，诸如pf-03084014、mk-0752、ro-4929097；[0603]·grb-2(生长因子受体结合蛋白-2)抑制剂，诸如bp1001；[0604]·trail途径诱导化合物，诸如onc201、abbv-621；[0605]·粘着斑激酶抑制剂，诸如vs-4718、地法替尼(defactinib)、gsk2256098；[0606]·刺猬蛋白抑制剂，诸如萨瑞德吉布(saridegib)、索尼吉布(lde225)、格拉吉布和维斯莫吉布；[0607]·aurora激酶抑制剂，诸如阿立塞替(alisertib)(mln-8237)和azd-2811、amg-900、巴拉塞替(barasertib)、enmd-2076；[0608]·hspb1调节剂(热休克蛋白27，hsp27)，诸如溴夫定、阿帕托森(apatorsen)；[0609]·atr抑制剂，诸如bay-937、azd6738、azd6783、vx-803、vx-970(柏唑色替(berzosertib))和vx-970；[0610]·mtor抑制剂，诸如沙帕色替(sapanisertib)和维妥色替(vistusertib)(azd2014)、me-344；[0611]·mtor/pi3k抑制剂，诸如格达利西布、gsk2141795、奥米帕西布(omipalisib)、rg6114；[0612]·hsp90抑制剂，诸如auy922、奥奈司匹布(onalespib)(at13387)、snx-2112、snx5422；[0613]·鼠双微体(mdm2)癌基因抑制剂，诸如ds-3032b、rg7775、amg-232、hdm201和伊达萨努林(idasanutlin)(rg7388)；[0614]·cd137激动剂，诸如乌拉单抗(urelumab)、乌托鲁单抗(utomilumab)(pf-05082566)、agen2373、adg-106；sting激动剂，诸如adu-s100(miw-815)、sb-11285、mk-1454、sr-8291、advca0848、gsk-532、syn-sting、msa-1、sr-8291；[0615]·fgfr抑制剂，诸如fgf-401、incb-054828、bay-1163877、azd4547、jnj-42756493、ly2874455、debio-1347；[0616]·脂肪酸合酶(fasn)抑制剂，诸如tvb-2640；[0617]·抗杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir3dl1；kir；ncbi基因id：3811)单克隆抗体，诸如利瑞鲁单抗(lirilumab)(iph-2102)、iph-4102；[0618]·抗原cd19抑制剂，诸如mor208、medi-551、afm-11、依那珠单抗(inebilizumab)；[0619]·cd44结合剂，诸如a6；[0620]·蛋白磷酸酶2a(pp2a)抑制剂，诸如lb-100；[0621]·cyp17抑制剂，诸如seviteronel(vt-464)、asn-001、odm-204、cfg920、乙酸阿比特龙；[0622]·rxr激动剂，诸如irx4204；[0623]·刺猬蛋白/平滑(hh/smo)拮抗剂，诸如塔拉吉布(taladegib)、帕替吉布(patidegib)；[0624]·补体c3调节剂，诸如imprimepgg；[0625]·il-15激动剂，诸如alt-803、nktr-255和hetil-15；[0626]·ezh2(zeste同源物2的增强剂)抑制剂，诸如他泽司他(tazemetostat)、cpi-1205、gsk-2816126；[0627]·溶瘤病毒，诸如pelareorep、cg-0070、mv-nis疗法、hsv-1716、ds-1647、vcn-01、oncos-102、tbi-1401、tasadenoturev(dnx-2401)、vocimageneamiretrorepvec、rp-1、cva21、celyvir、load-703、obp-301；[0628]·dot1l(组蛋白甲基转移酶)抑制剂，诸如匹诺司他(epz-5676)；[0629]·毒素，诸如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、百日咳博德特氏杆菌(bordetellapertussis)腺苷酸环化酶毒素、白喉毒素和胱天蛋白酶活化剂；[0630]·dna质粒，诸如bc-819；[0631]·plk1、2和3的plk抑制剂，诸如沃拉色替(volasertib)(plk1)；[0632]·wee1抑制剂，诸如azd-1775(阿达色替(adavosertib))；rho激酶(rock)抑制剂，诸如at13148、kd025；[0633]·erk抑制剂，诸如gdc-0994、ly3214996、mk-8353；[0634]·凋亡抑制蛋白(iap)抑制剂，诸如astx660、debio-1143、birinapant、apg-1387、lcl-161；[0635]·rna聚合酶抑制剂，诸如鲁比卡丁(lurbinectedin)(pm-1183)、cx-5461；[0636]·微管蛋白抑制剂，诸如pm-184、bal-101553(利沙万布林(lisavanbulin))和oxi-4503、氟莱哌素(fluorapacin)(ac-0001)、普那布林(plinabulin)；[0637]·toll样受体4(tl4)激动剂，诸如g100、gsk1795091和pepa-10；[0638]·延长因子1α2抑制剂，诸如普利替辛(plitidepsin)；[0639]·cd95抑制剂，诸如apg-101、apo-010、阿苏赛普(asunercept)；[0640]·wt1抑制剂，诸如dsp-7888；[0641]·剪接因子3b亚基1(sf3b1)抑制剂，诸如h3b-8800；[0642]·类视色素z受体γ(rorγ)激动剂，诸如lyc-55716；以及[0643]·微生物组调节剂，诸如ser-401、edp-1503、mrx-0518。[0644]在一些实施方案中，将融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、缀合物、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与包含以下项的抑制剂或拮抗剂的一种或多种附加治疗剂共同施用：蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11(ptpn11或shp2；ncbi基因id：5781)；骨髓细胞白血病序列1(mcl1)细胞凋亡调节因子(ncbi基因id：4170)；丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(map4k1)(也称为造血祖细胞激酶1(hpk1)，ncbi基因id：11184)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶，包括催化亚基α(pik3ca；ncbi基因id：5290)、催化亚基β(pik3cb；ncbi基因id：5291)、催化亚基γ(pik3cg；ncbi基因id：5294)和催化亚基δ(pik3cd；ncbi基因id：5293)、二酰基甘油激酶α((dgka、dagk、dagk1或dgk-α；ncbi基因id：1606)；5'-胞外核苷酸酶(nt5e或cd73；ncbi基因id：4907)；胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶1(entpd1或cd39；ncbi基因id：593)；转化生长因子β1(tgfb1或tgfβ；ncbi基因id：7040)；血红素加氧酶1(hmox1、ho-1或ho1；ncbi基因id：3162)；血红素加氧酶2(hmox2、ho-2或ho2；ncbi基因id：3163)；血管内皮生长因子a(vegfa或vegf；ncbi基因id：7422)；erb-b2受体酪氨酸激酶2(erbb2、her2、her2/neu或cd340；ncbi基因id：2064)、表皮生长因子受体(egfr、erbb、erbb1或her1；ncbi基因id：1956)；alk受体酪氨酸激酶(alk、cd246；ncbi基因id：238)；聚(adp-核糖)聚合酶1(parp1；ncbi基因id：142)；聚(adp-核糖)聚合酶2(parp2；ncbi基因id：10038)；tcdd诱导型聚(adp-核糖)聚合酶(tiparp、parp7；ncbi基因id：25976)；细胞周期素依赖性激酶4(cdk4；ncbi基因id：1019)；细胞周期素依赖性激酶6(cdk6；ncbi基因id：1021)；tnf受体超家族成员14(tnfrsf14、hvem、cd270；ncbi基因id：8764)；具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit；ncbi基因id：201633)；x连锁的细胞凋亡抑制剂(xiap、birc4、iap-3；ncbi基因id：331)；含杆状病毒iap重复序列的2(birc2、ciap1；ncbi基因id：329)；含杆状病毒iap重复序列的3(birc3、ciap2；ncbi基因id：330)；含杆状病毒iap重复序列的5(birc5、生存素；ncbi基因id：332)；c-c基序趋化因子受体2(ccr2、cd192；ncbi基因id：729230)；c-c基序趋化因子受体5(ccr5、cd195；ncbi基因id：1234)；c-c基序趋化因子受体8(ccr8、cdw198；ncbi基因id：1237)；c-x-c基序趋化因子受体2(cxcr2、cd182；ncbi基因id：3579)；c-x-c基序趋化因子受体3(cxcr3、cd182、cd183；ncbi基因id：2833)；c-x-c基序趋化因子受体4((cxcr4、cd184；ncbi基因id：7852)；细胞因子诱导型含sh2的蛋白(cish；ncbi基因id：1154)；精氨酸酶(arg1(ncbi基因id：383)、arg2(ncbi基因id：384))、碳酸酐酶(ca1(ncbi基因id：759)、ca2(ncbi基因id：760)、ca3(ncbi基因id：761)、ca4(ncbi基因id：762)、ca5a(ncbi基因id：763)、ca5b(ncbi基因id：11238)、ca6(ncbi基因id：765)、ca7(ncbi基因id：766)、ca8(ncbi基因id：767)、ca9(ncbi基因id：768)、ca10(ncbi基因id：56934)、ca11(ncbi基因id：770)、ca12(ncbi基因id：771)、ca13(ncbi基因id：377677)、ca14(ncbi基因id：23632))、前列腺素-内过氧化物合酶1(ptgs1、cox-1；ncbi基因id：5742)、前列腺素-内过氧化物合酶2(ptgs2、cox-2；ncbi基因id：5743)、分泌型磷脂酶a2、前列腺素e合酶(ptges、pges；基因id：9536)、花生四烯酸5-脂氧合酶(alox5、5-lox；ncbi基因id：240)和/或可溶性环氧化物水解酶2(ephx2、seh；ncbi基因id：2053)；分泌型磷脂酶a2(例如，pla2g1b(ncbi基因id：5319)；pla2g7(ncbi基因id：7941)、pla2g3(ncbi基因id：50487)、pla2g2a(ncbi基因id：5320)；pla2g4a(ncbi基因id：5321)、pla2g12a(ncbi基因id：81579)、pla2g12b(ncbi基因id：84647)、pla2g10(ncbi基因id：8399)、pla2g5(ncbi基因id：5322)、pla2g2d(ncbi基因id：26279)、pla2g15(ncbi基因id：23659))；吲哚胺2,3-加双氧酶1(ido1；ncbi基因id：3620)；吲哚胺2,3-加双氧酶2(ido2；ncbi基因id：169355)；低氧诱导因子1亚基α(hif1a；ncbi基因id：3091)；血管生成素1(angpt1；ncbi基因id：284)；内皮tek酪氨酸激酶(tie-2、tek、cd202b；ncbi基因id：7010)；janus激酶1(jak1；ncbi基因id：3716)；连环蛋白β1(ctnnb1；ncbi基因id：1499)；组蛋白脱乙酰酶9(hdac9；ncbi基因id：9734)、5'-3'外切核糖核酸酶1(xrn1；ncbi基因id：54464)；和/或wrnrecq样解旋酶(wrn；ncbi基因id：7486)。[0645]免疫检查点调节剂[0646]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂和/或与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂组合。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可以正向调节t细胞或nk细胞活化并防止肿瘤微环境内癌细胞的免疫逃逸。刺激性免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的效果。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节t细胞应答(例如，在xu等人，jexpclincancerres.(2018)37:110中综述)。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节nk细胞应答(例如，在davis等人，seminimmunol.(2017)31:64-75以及chiossone等人，natrevimmunol.(2018)18(11):671-688中综述)。[0647]免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于cd27(ncbi基因id：939)、cd70(ncbi基因id：970)；cd40(ncbi基因id：958)、cd40lg(ncbi基因id：959)；cd47(ncbi基因id：961)、sirpa(ncbi基因id：140885)；cd48(slamf2；ncbi基因id：962)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(tmigd2、cd28h；ncbi基因id：126259)、cd84(ly9b、slamf5；ncbi基因id：8832)、cd96(ncbi基因id：10225)、cd160(ncbi基因id：11126)、ms4a1(cd20；ncbi基因id：931)、cd244(slamf4；ncbi基因id：51744)；cd276(b7h3；ncbi基因id：80381)；含v-set结构域的t细胞活化抑制剂1(vtcn1、b7h4)；v-set免疫调节受体(vsir、b7h5、vista；ncbi基因id：64115)；免疫球蛋白超家族成员11(igsf11、vsig3；ncbi基因id：152404)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(ncr3lg1、b7h6；ncbi基因id：374383)；herv-hltr相关2(hhla2、b7h7；ncbi基因id：11148)；诱导型t细胞共刺激因子(icos、cd278；ncbi基因id：29851)；诱导型t细胞共刺激因子配体(icoslg、b7h2；ncbi基因id：23308)；tnf受体超家族成员4(tnfrsf4、ox40；ncbi基因id：7293)；tnf超家族成员4(tnfsf4、ox40l；ncbi基因id：7292)；tnfrsf8(cd30；ncbi基因id：943)、tnfsf8(cd30l；ncbi基因id：944)；tnfrsf10a(cd261、dr4、trailr1；ncbi基因id：8797)、tnfrsf9(cd137；ncbi基因id：3604)、tnfsf9(cd137l；ncbi基因id：8744)；tnfrsf10b(cd262、dr5、trailr2；ncbi基因id：8795)、tnfrsf10(trail；ncbi基因id：8743)；tnfrsf14(hvem、cd270；ncbi基因id：8764)、tnfsf14(hveml；ncbi基因id：8740)；cd272(b和t淋巴细胞相关((btla)；ncbi基因id：151888)；tnfrsf17(bcma、cd269；ncbi基因id：608)、tnfsf13b(baff；ncbi基因id：10673)；tnfrsf18(gitr；ncbi基因id：8784)、tnfsf18(gitrl；ncbi基因id：8995)；mhci类多肽相关序列a(mica；ncbi基因id：100507436)；mhci类多肽相关序列b(micb；ncbi基因id：4277)；cd274(cd274、pdl1、pd-l1；ncbi基因id：29126)；程序性细胞死亡1(pdcd1、pd1、pd-1；ncbi基因id：5133)；细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla4、cd152；ncbi基因id：1493)；cd80(b7-1；ncbi基因id：941)、cd28(ncbi基因id：940)；nectin细胞粘附分子2(nectin2、cd112；ncbi基因id：5819)；cd226(dnam-1；ncbi基因id：10666)；脊髓灰质炎病毒受体(pvr)细胞粘附分子(pvr、cd155；ncbi基因id：5817)；含pvr相关免疫球蛋白结构域(pvrig、cd112r；ncbi基因id：79037)；具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit；ncbi基因id：201633)；含t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的4(timd4；tim4；ncbi基因id：91937)；甲型肝炎病毒细胞受体2(havcr2、timd3、tim3；ncbi基因id：84868)；半乳凝素9(lgals9；ncbi基因id：3965)；淋巴细胞活化3(lag3、cd223；ncbi基因id：3902)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(slamf1、slam、cd150；ncbi基因id：6504)；淋巴细胞抗原9(ly9、cd229、slamf3；ncbi基因id：4063)；slam家族成员6(slamf6、cd352；ncbi基因id：114836)；slam家族成员7(slamf7、cd319；ncbi基因id：57823)；ul16结合蛋白1(ulbp1；ncbi基因id：80329)；ul16结合蛋白2(ulbp2；ncbi基因id：80328)；ul16结合蛋白3(ulbp3；ncbi基因id：79465)；视黄酸早期转录物1e(raet1e；ulbp4；ncbi基因id：135250)；视黄酸早期转录物1g(raet1g；ulbp5；ncbi基因id：353091)；视黄酸早期转录物1l(raet1l；ulbp6；ncbi基因id：154064)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir、cd158e1；ncbi基因id：3811，例如利瑞鲁单抗(iph-2102、iph-4102))；杀伤细胞凝集素样受体c1(klrc1、nkg2a、cd159a；ncbi基因id：3821)；杀伤细胞凝集素样受体k1(klrk1、nkg2d、cd314；ncbi基因id：22914)；杀伤细胞凝集素样受体c2(klrc2、cd159c、nkg2c；ncbi基因id：3822)；杀伤细胞凝集素样受体c3(klrc3、nkg2e；ncbi基因id：3823)；杀伤细胞凝集素样受体c4(klrc4、nkg2f；ncbi基因id：8302)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾1(kir2dl1；ncbi基因id：3802)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾2(kir2dl2；ncbi基因id：3803)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个ig结构域和长胞质尾3(kir2dl3；ncbi基因id：3804)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个ig结构域和长胞质尾1(kir3dl1)；杀伤细胞凝集素样受体d1(klrd1；ncbi基因id：3824)；杀伤细胞凝集素样受体g1(klrg1；clec15a、mafa、2f1；ncbi基因id：10219)；唾液酸结合ig样凝集素7(siglec7；ncbi基因id：27036)；以及唾液酸结合ig样凝集素9(siglec9；ncbi基因id：27180)。[0648]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与一种或多种t细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性t细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于cd274(cd274、pdl1、pd-l1)；程序性细胞死亡1配体2(pdcd1lg2、pd-l2、cd273)；程序性细胞死亡1(pdcd1、pd1、pd-1)；细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla4、cd152)；cd276(b7h3)；含v-set结构域的t细胞活化抑制剂1(vtcn1、b7h4)；v-set免疫调节受体(vsir、b7h5、vista)；免疫球蛋白超家族成员11(igsf11、vsig3)；tnfrsf14(hvem、cd270)、tnfsf14(hveml)；cd272(b和t淋巴细胞相关(btla))；含pvr相关免疫球蛋白结构域0161、ator-1144、pbi-5d3h5、bpi-002，以及多特异性抑制剂fpt-155(ctla4/pd-l1/cd28)、pf-06936308(pd-1/ctla4)、mgd-019(pd-1/ctla4)、kn-046(pd-1/ctla4)、medi-5752(ctla4/pd-1)、xmab-20717(pd-1/ctla4)和ak-104(ctla4/pd-1)。[0652]可以共同施用的pd-l1(cd274)或pd-1(pdcd1)的抑制剂的示例包括但不限于派姆单抗、纳武单抗、西米单抗、匹地利珠单抗、amp-224、medi0680(amp-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、bms-936559、ck-301、pf-06801591、bgb-a317(替雷利珠单抗)、gls-010(wbp-3055)、ak-103(hx-008)、ak-105、cs-1003、hlx-10、mga-012、bi-754091、agen-2034、js-001(特瑞普利单抗)、jnj-63723283、杰诺单抗(cbt-501)、lzm-009、bcd-100、ly-3300054、shr-1201、shr-1210(卡瑞利珠单抗)、sym-021、abbv-181、pd1-pik、bat-1306(msb0010718c)、cx-072、cbt-502、tsr-042(多塔利单抗)、msb-2311、jtx-4014、bgb-a333、shr-1316、cs-1001(wbp-3155、kn-035、ibi-308(信迪利单抗)、hlx-20、kl-a167、sti-a1014、sti-a1015(imc-001)、bcd-135、faz-053、tqb-2450、mdx1105-01、gs-4224、gs-4416、incb086550、max10181、agen2034(巴替利单抗)、赛帕利单抗，以及双特异性抑制剂fpt-155(ctla4/pd-l1/cd28)、pf-06936308(pd-1/ctla4)、mgd-013(pd-1/lag-3)、fs-118(lag-3/pd-l1)mgd-019(pd-1/ctla4)、kn-046(pd-1/ctla4)、medi-5752(ctla4/pd-1)、ro-7121661(pd-1/tim-3)、xmab-20717(pd-1/ctla4)、ak-104(ctla4/pd-1)、m7824(pd-l1/tgfβ-ec结构域)、ca-170(pd-l1/vista)、cdx-527(cd27/pd-l1)、ly-3415244(tim3/pdl1)和inbrx-105(4-1bb/pdl1)。[0653]tnf受体超家族(tnfrsf)成员激动剂或激活剂[0654]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与与一种或多种tnf受体超家族(tnfrsf)成员的激动剂组合，例如以下项中的一种或多种的激动剂：tnfrsf1a(ncbi基因id：7132)、tnfrsf1b(ncbi基因id：7133)、tnfrsf4(ox40、cd134；ncbi基因id：7293)、tnfrsf5(cd40；ncbi基因id：958)、tnfrsf6(fas，ncbi基因id：355)、tnfrsf7(cd27，ncbi基因id：939)、tnfrsf8(cd30，ncbi基因id：943)、tnfrsf9(4-1bb、cd137，ncbi基因id：3604)、tnfrsf10a(cd261、dr4、trailr1，ncbi基因id：8797)、tnfrsf10b(cd262、dr5、trailr2，ncbi基因id：8795)、tnfrsf10c(cd263、trailr3，ncbi基因id：8794)、tnfrsf10d(cd264、trailr4，ncbi基因id：8793)、tnfrsf11a(cd265、rank，ncbi基因id：8792)、tnfrsf11b(ncbi基因id：4982)、tnfrsf12a(cd266，ncbi基因id：51330)、tnfrsf13b(cd267，ncbi基因id：23495)、tnfrsf13c(cd268，ncbi基因id：115650)、tnfrsf16(ngfr、cd271，ncbi基因id：4804)、tnfrsf17(bcma、cd269，ncbi基因id：608)、tnfrsf18(gitr、cd357，ncbi基因id：8784)、tnfrsf19(ncbi基因id：55504)、tnfrsf21(cd358、dr6，ncbi基因id：27242)和tnfrsf25(dr3，ncbi基因id：8718)。[0655]可以共同施用的示例抗tnfrsf4(ox40)抗体包括但不限于medi6469、medi6383、medi0562(他沃立珠单抗)、moxr0916、pf-04518600、rg-7888、gsk-3174998、incagn1949、bms-986178、gbr-8383、abbv-368，以及wo2016179517、wo2017096179、wo2017096182、wo2017096281和wo2018089628中所述的那些。[0656]可以共同施用的示例抗tnfrsf5(cd40)抗体包括但不限于rg7876、sea-cd40、apx-005m和abbv-428。[0657]在一些实施方案中，共同施用抗tnfrsf7(cd27)抗体伐立鲁单抗(cdx-1127)。[0658]可以共同施用的示例抗tnfrsf9(4-1bb、cd137)抗体包括但不限于乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(pf-05082566)、agen2373和adg-106。[0659]在一些实施方案中，共同施用抗tnfrsf17(bcma)抗体gsk-2857916。[0660]可以共同施用的示例抗tnfrsf18(gitr)抗体包括但不限于medi1873、fpa-154、incagn-1876、trx-518、bms-986156、mk-1248、gwn-323，以及wo2017096179、wo2017096276、wo2017096189和wo2018089628中所述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向tnfrsf4(ox40)和tnfrsf18(gitr)的抗体或其片段。此类抗体例如在wo2017096179和wo2018089628中描述。[0661]可以共同施用的靶向tnfrsf家族成员的双特异性抗体包括但不限于prs-343(cd-137/her2)、afm26(bcma/cd16a)、afm-13(cd16/cd30)、regn-1979(cd20/cd3)、amg-420(bcma/cd3)、inhibrx-105(4-1bb/pdl1)、fap-4-ibbl(4-1bb/fap)、xmab-13676(cd3/cd20)、rg-7828(cd20/cd3)、cc-93269(cd3/bcma)、regn-5458(cd3/bcma)和imm-0306(cd47/cd20)。[0662]双特异性t细胞衔接物[0663]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与双特异性t细胞衔接物(例如，不具有fc)或抗cd3双特异性抗体(例如，具有fc)组合。可以共同施用的例示性抗cd3双特异性抗体或bite包括jnj-64052781(cd19/cd3)、amg-211(cea/cd3)、rg7802(cea/cd3)、ery-974(cd3/gpc3)、pf-06671008(钙粘蛋白/cd3)、apvo436(cd123/cd3)、氟妥珠单抗(cd123/cd3)、regn-1979(cd20/cd3)、mcla-117(cd3/clec12a)、jnj-0819、jnj-7564(cd3/heme)、amg-757(dll3-cd3)、amg-330(cd33/cd3)、amg-420(bcma/cd3)、jnj-63709178(cd123/cd3)、mgd-007(cd3/gpa33)、mgd-009(cd3/b7h3)、imcgp100(cd3/gp100)、xmab-14045(cd123/cd3)、xmab-13676(cd3/cd20)、xmab-18087(sstr2/cd3)、卡妥索单抗(cd3/epcam)、regn-4018(muc16/cd3)、rg-7828(cd20/cd3)、cc-93269(cd3/bcma)、regn-5458(cd3/bcma)、grb-1302(cd3/erbb2)、grb-1342(cd38/cd3)、gem-333(cd3/cd33)。视情况而定，抗cd3结合双特异性分子可具有或可不具有fc。可以共同施用的例示性双特异性t细胞衔接物靶向cd3和如本文所述的肿瘤相关抗原，包括例如cd19(例如，博纳吐单抗)；cd33(例如，amg330)；cea(例如，medi-565)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ror1)(gohil等人，oncoimmunology.2017年5月17日；6(7):e1326437)；pd-l1(horn等人，oncotarget.2017年8月3日；8(35):57964-57980)；以及egfrviii(yang等人，cancerlett.2017年9月10日；403:224-230)。[0664]双特异性和三特异性自然杀伤(nk)细胞衔接物[0665]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与双特异性nk细胞衔接物(bike)或三特异性nk细胞衔接物(trike)(例如，不具有fc)或者抗以下项的双特异性抗体(例如，具有fc)组合：nk细胞活化受体，例如cd16a、c型凝集素受体(cd94/nkg2c、nkg2d、nkg2e/h和nkg2f)、天然细胞毒性受体(nkp30、nkp44和nkp46)、杀伤细胞c型凝集素样受体(nkp65、nkp80)、fc受体fcγr(其介导抗体依赖性细胞毒性)、slam家族受体(例如，2b4、slam6和slam7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(kir)(kir-2ds和kir-3ds)、dnam-1和cd137(41bb)。可以共同施用的例示性抗cd16双特异性抗体、bike或trike包括afm26(bcma/cd16a)和afm-13(cd16/cd30)。视情况而定，抗cd16结合双特异性分子可具有或可不具有fc。可以共同施用的例示性双特异性nk细胞衔接物靶向cd16和如本文所述的一种或多种肿瘤相关抗原，包括例如cd19、cd20、cd22、cd30、cd33、cd123、egfr、epcam、神经节苷脂gd2、her2/neu、hlaii类和folr1。bike和trike例如在以下文献中描述：felices等人，methodsmolbiol.(2016)1441:333-346；fang等人，seminimmunol.(2017)31:37-54。[0666]mcl1细胞凋亡调节剂、bcl2家族成员(mcl1)抑制剂[0667]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与以下项的抑制剂组合：mcl1细胞凋亡调节剂、bcl2家族成员(mcl1、tm；eat；mcl1l；mcl1s；mcl-1；bcl2l3；mcl1-es；bcl2-l-3；mcl1/eat；ncbi基因id：4170)。mcl1抑制剂的示例包括amg-176、amg-397、s-64315和azd-5991、483-lm、a-1210477、umi-77、jky-5-037以及wo2018183418、wo2016033486和wo2017147410中所述的那些。[0668]shp2抑制剂[0669]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与以下项的抑制剂组合：蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型11(ptpn11；bptp3、cfc、jmml、metcds、ns1、ptp-1d、ptp2c、sh-ptp2、sh-ptp3、shp2；ncbi基因id：5781)。shp2抑制剂的示例包括tno155(shp-099)、rmc-4550、jab-3068、rmc-4630以及wo2018172984和wo2017211303中所述的那些。[0670]造血祖细胞激酶1(hpk1)抑制剂[0671]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与以下项的抑制剂组合：丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(map4k1、hpk1；ncbi基因id：11184)。造血祖细胞激酶1(hpk1)抑制剂的示例包括但不限于wo-2018183956、wo-2018183964、wo-2018167147、wo-2018183964、wo-2016205942、wo-2018049214、wo-2018049200、wo-2018049191、wo-2018102366、wo-2018049152和wo-2016090300中所述的那些；[0672]细胞凋亡信号调节激酶(ask)抑制剂[0673]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与以下项的抑制剂组合：ask抑制剂，例如丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(map3k5；ask1、mapkkk5、mekk5；ncbi基因id：4217)。ask1抑制剂的示例包括但不限于wo2011/008709(gileadsciences)和wo2013/112741(gileadsciences)中所述的那些。[0674]布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂[0675]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与布鲁顿酪氨酸激酶(btk、agmx1、at、atk、bpk、ighd3、imd1、psctk1、xla；ncbi基因id：695)的抑制剂组合。btk抑制剂的示例包括但不限于(s)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7h-嘌呤-8(9h)-酮、阿卡替尼(acp-196)、bgb-3111、cb988、hm71224、依鲁替尼、m-2951(依2011-0287011(oncomedpharmaceuticals)、wo2013/027802(chugaipharmaceutical)和wo2013/034933(imperialinnovations)中所公开的那些。[0684]靶向e3连接酶配体缀合物[0685]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与靶向e3连接酶配体缀合物组合。此类缀合物具有靶蛋白结合部分和e3连接酶结合部分(例如，细胞凋亡蛋白的抑制剂(iap)(例如，xiap、c-iap1、c-iap2、nil-iap、bruce和生存素)e3泛素连接酶结合部分、vonhippel-lindaue3泛素连接酶(vhl)结合部分、cereblone3泛素连接酶结合部分、小鼠双分钟2同源物(mdm2)e3泛素连接酶结合部分)，并且可以用于例如经由泛素途径促进或增加靶向蛋白的降解。在一个实施方案中，靶向e3连接酶配体缀合物包含靶向或结合表b中鉴定的蛋白质的靶向或结合部分，以及e3连接酶配体或结合部分。在一个实施方案中，靶向e3连接酶配体缀合物包含靶向或结合选自以下项的蛋白质的靶向或结合部分：cbl原癌基因b(cblb；cbl-b、nbla00127、rnf56；ncbi基因id：868)和低氧诱导因子1亚基α(hif1a；ncbi基因id：3091)。在一个实施方案中，靶向e3连接酶配体缀合物包含激酶抑制剂(例如，小分子激酶抑制剂，例如btk和e3连接酶配体或结合部分的小分子激酶抑制剂)。参见例如wo2018098280。在另一个实施方案中，靶向e3连接酶配体缀合物包含靶向或结合白介素-1(il-1)受体相关激酶-4(irak-4)；迅速加速性纤维肉瘤(raf，诸如c-raf、a-raf和/或b-raf)、c-met/p38或brd蛋白的结合部分；以及e3连接酶配体或结合部分。参见例如wo2019099926、wo2018226542、wo2018119448、wo2018223909、wo2019079701。可以共同施用的另外的靶向e3连接酶配体缀合物例如在wo2018237026、wo2019084026、wo2019084030、wo2019067733、wo2019043217、wo2019043208和wo2018144649中描述。[0686]组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂[0687]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与以下项的抑制剂组合：组蛋白脱乙酰酶，例如组蛋白脱乙酰基酶9(hdac9、hd7、hd7b、hd9、hdac、hdac7、hdac7b、hdac9b、hdac9fl、hdrp、mitr；基因id：9734)。hdac抑制剂的示例包括但不限于艾贝司他(abexinostat)、acy-241、ar-42、bebt-908、贝利司他(belinostat)、ckd-581、cs-055(hbi-8000)、cudc-907(非美诺司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉维司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普瑞司他(pracinostat)、奎西诺司他(quisinostat)(jnj-26481585)、瑞米司他、利可林司他(ricolinostat)、shp-141、丙戊酸(val-001)、伏立诺他、替莫司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)、恩替司他(entinostat)。[0688]吲哚胺-吡咯-2,3-加双氧酶(ido1)抑制剂[0689]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与以下项的抑制剂组合吲哚胺2,3-加双氧酶1(ido1；ncbi基因id：3620)。ido1抑制剂的示例包括但不限于blv-0801、艾卡哚司他、f-001287、gbv-1012、gbv-1028、gdc-0919、吲哚莫德、nktr-218、基于nlg-919的疫苗、pf-06840003、吡喃萘醌衍生物(sn-35837)、瑞米司他、sblk-200802、bms-986205和shido-st、eos-200271、khk-2455、ly-3381916。[0690]janus激酶(jak)抑制剂[0691]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与以下项的抑制剂组合：janus激酶1(jak1、jak1a、jak1b、jtk3；ncbi基因id：3716)；janus激酶2(jak2、jtk10、thcyt3；ncbi基因id：3717)；以及/或者janus激酶3(jak3、jak-3、jak3_human、jakl、l-jak、ljak；ncbi基因id：3718)。jak抑制剂的示例包括但不限于at9283、azd1480、巴瑞替尼(baricitinib)、bms-911543、菲卓替尼(fedratinib)、非戈替尼(filgotinib)(glpg0634)、甘地替尼(gandotinib)(ly2784544)、incb039110(伊他替尼(itacitinib))、来他替尼(lestaurtinib)、莫米替尼(momelotinib)(cyt0387)、ns-018、帕克替尼(pacritinib)(sb1518)、培非替尼(peficitinib)(asp015k)、鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)(以前称为枸橼酸托法替尼(tasocitinib))、incb052793和xl019。[0692]赖氨酰氧化酶样蛋白(loxl)抑制剂[0693]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与以下项的抑制剂组合：loxl蛋白，例如loxl1(ncbi基因id：4016)、loxl2(ncbi基因id：4017)、loxl3(ncbi基因id：84695)、loxl4(ncbi基因id：84171)和/或lox(ncbi基因id：4015)。loxl抑制剂的示例包括但不限于wo2009/017833(arrestobiosciences)中所述的抗体。loxl2抑制剂的示例包括但不限于wo2009/017833(arrestobiosciences)、wo2009/035791(arrestobiosciences)和wo2011/097513(gileadbiologics)中所述的抗体。[0694]基质金属蛋白酶(mmp)抑制剂[0695]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与基质金属蛋白酶(mmp)的抑制剂，例如以下项的抑制剂：mmp1(ncbi基因id：4312)、mmp2(ncbi基因id：4313)、mmp3(ncbi基因id：4314)、mmp7(ncbi基因id：4316)、mmp8(ncbi基因id：4317)、mmp9(ncbi基因id：4318)、mmp10(ncbi基因id：4319)、mmp11(ncbi基因id：4320)、mmp12(ncbi基因id：4321)、mmp13(ncbi基因id：4322)、mmp14(ncbi基因id：4323)、mmp15(ncbi基因id：4324)、mmp16(ncbi基因id：4325)、mmp17(ncbi基因id：4326)、mmp19(ncbi基因id：4327)、mmp20(ncbi基因id：9313)、mmp21(ncbi基因id：118856)、mmp24(ncbi基因id：10893)、mmp25(ncbi基因id：64386)、mmp26(ncbi基因id：56547)、mmp27(ncbi基因id：64066)和/或mmp28(ncbi基因id：79148)。mmp9抑制剂的示例包括但不限于马立马司他(bb-2516)、西马司他(ro32-3555)、gs-5745(安德卡利昔单抗)以及wo2012/027721(gileadbiologics)中所述的那些。[0696]ras和ras途径抑制剂[0697]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与以下项的抑制剂组合：kras原癌基因gtp酶(kras；又名ns；ns3；cfc2；rald；k-ras；kras1；kras2；rask2；ki-ras；c-k-ras；k-ras2a；k-ras2b；k-ras4a；k-ras4b；c-ki-ras2；ncbi基因id：3845)；nras原癌基因gtp酶(nras；又名ns6；cmns；ncms；alps4；n-ras；nras1；ncbi基因id：4893)；hras原癌基因gtp酶(hras；又名ctlo；kras；hamsv；hras1；kras2；rash1；rask2；ki-ras；p21ras；c-h-ras；c-k-ras；h-rasidx；c-ki-ras；c-bas/has；c-ha-ras1；ncbi基因id：3265)。ras抑制剂可以在多核苷酸(例如，转录抑制剂)或多肽(例如，gtp酶抑制剂)水平上抑制ras。在一些实施方案中，抑制剂靶向ras途径中的一种或多种蛋白质，例如抑制egfr、ras、raf(a-raf、b-raf、c-raf)、mek(mek1、mek2)、erk、pi3k、akt和mtor中的一种或多种。可以共同施用的例示性k-ras抑制剂包括ars-1620(g12c)、sml-8-73-1(g12c)、化合物3144(g12d)、kobe0065/2602(rasgtp)、rt11、mrtx-849(g12c)和k-ras(g12d)-选择性抑制肽，包括krpep-2(ac-rrcplyisydpvcrr-nh2)(seqidno:108)和krpep-2d(ac-rrrrcplyisydpvcrrrr-nh2)(seqidno:109)。例示性krasmrna抑制剂包括抗krasu1适配物、azd-4785、sig12d-lodertm和sig12d外泌体。可以共同施用的例示性mek抑制剂包括比美替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、pd-0325901、匹马替布(pimasertib)、rg-7304、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)以及下文和本文所述的那些。可以共同施用的例示性raf二聚体抑制剂包括bgb-283、hm-95573、lxh-254、ly-3009120、rg7304和tak-580。可以共同施用的例示性erk抑制剂包括ltt-462、ly-3214996、mk-8353、拉伏替尼(ravoxertinib)和乌利替尼(ulixertinib)。可以共同施用的例示性rasgtp酶抑制剂包括利戈替布。可以共同施用的例示性pi3k抑制剂包括艾德利西布阿博利西布、布帕利西布、吡替西布(pictilisib)以及下文和本文所述的那些。可以共同施用的例示性pi3k/mtor抑制剂包括达托利西布、奥米帕西布和沃塔西布。在某些实施方案中，具有cdkn2a突变的ras驱动的癌症(例如，nsclc)可以通过共同施用mek抑制剂司美替尼和cdk4/6抑制剂帕博西利来抑制。参见例如zhou等人，cancerlett.2017年11月1日；408:130-137。而且，k-ras和突变体n-ras可以通过不可逆的erbb1/2/4抑制剂来那替尼来降低。参见例如booth等人，cancerbiolther.2018年2月1日；19(2):132-137。[0698]丝裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂[0699]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与以下项的抑制剂组合：丝裂原活化蛋白激酶激酶7(map2k7、jnkk2、mapkk7、mek、mek7、mkk7、prkmk7、sapkk-4、sapkk4；ncbi基因id：5609)。mek抑制剂的示例包括安卓奎诺尔、比美替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)(gdc-0973，xl-518)、mt-144、司美替尼(selumetinib)(azd6244)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)(gsk1120212)、阿瑟替布(uprosertib) 曲美替尼、pd-0325901、匹马替布(pimasertib)、ltt462、as703988、cc-90003、瑞法替尼(refametinib)。[0700]磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂[0701]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与以下项的抑制剂组合：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基，例如磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(pik3ca、clapo、clove、cws5、mcap、mcm、mcmtc、pi3k、pi3k-α、p110-α；ncbi基因id：5290)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基β(pik3cb、p110beta、pi3k、pi3kbeta、pik3c1；ncbi基因id：5291)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基γ(pik3cg、pi3cg、pi3k、pi3kγ、pik3、p110γ、p120-pi3k；基因id：5494)；以及/或者磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ(pik3cd、apds、imd14、p110delta、pi3k、p110d，ncbi基因id：5293)。在一些实施方案中，pi3k抑制剂是泛pi3k抑制剂。pi3k抑制剂的示例包括但不限于acp-319、aeza-129、amg-319、as252424、azd8186、bay10824391、bez235、布帕利西布(bkm120)、byl719(阿博利西布)、ch5132799、科潘利西布(bay80-6946)、杜韦利西布、gdc-0032、gdc-0077、gdc-0941、gdc-0980、gsk2636771、gsk2269557、艾德利西布incb50465、ipi-145、ipi-443、ipi-549、kar4141、ly294002、ly3023414、mln1117、oxy111a、pa799、px-866、rg7604、瑞格替尼、rp5090、rp6530、srx3177、塔塞利西布、tg100115、tgr-1202(恩布拉西布(umbralisib))、tgx221、wx-037、x-339、x-414、xl147(sar245408)、xl499、xl756、渥曼青霉素、zstk474，以及wo2005/113556(icos)、wo2013/052699(gileadcalistoga)、wo2013/116562(gileadcalistoga)、wo2014/100765(gileadcalistoga)、wo2014/100767(gileadcalistoga)和wo2014/201409(gileadsciences)中所述的化合物。[0702]脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂[0703]在各种实施方案中-，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与脾相关酪氨酸激酶(syk、p72-syk，基因id：6850)的抑制剂组合。syk抑制剂的示例包括但不限于6-(1h-吲唑-6-基)-n-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、bay-61-3606、赛度替尼(cerdulatinib)(prt-062607)、依托司替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib)(r788)、hmpl-523、nvp-qab205aa、r112、r343、他马替尼(tamatinib)(r406)，以及us8450321(gileadconnecticut)中所述的那些和u.s.2015/0175616中所述的那些。[0704]toll样受体(tlr)激动剂[0705]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与toll样受体(tlr)的激动剂组合，例如tlr1(ncbi基因id：7096)、tlr2(ncbi基因id：7097)、tlr3(ncbi基因id：7098)、tlr4(ncbi基因id：7099)、tlr5(ncbi基因id：7100)、tlr6(ncbi基因id：10333)、tlr7(ncbi基因id：51284)、tlr8(ncbi基因id：51311)、tlr9(ncbi基因id：54106)和/或tlr10(ncbi基因id：81793)的激动剂。可以共同施用的示例tlr7激动剂包括但不限于ds-0509、gs-9620(维沙莫特)、维沙莫特类似物、lhc-165、tmx-101(咪喹莫特)、gsk-2245035、瑞喹莫德、dsr-6434、dsp-3025、imo-4200、mct-465、medi-9197、3m-051、sb-9922、3m-052、limtop、tmx-30x、tmx-202、rg-7863、rg-7795，以及us20100143301(gileadsciences)、us20110098248(gileadsciences)、andus20090047249(gileadsciences)、us20140045849(janssen)、us20140073642(janssen)、wo2014/056953(janssen)、wo2014/076221(janssen)、wo2014/128189(janssen)、us20140350031(janssen)、wo2014/023813(janssen)、us20080234251(arraybiopharma)、us20080306050(arraybiopharma)、us20100029585(ventirxpharma)、us20110092485(ventirxpharma)、us20110118235(ventirxpharma)、us20120082658(ventirxpharma)、us20120219615(ventirxpharma)、us20140066432(ventirxpharma)、us20140088085(ventirxpharma)、us20140275167(noviratherapeutics)和us20130251673(noviratherapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的tlr7/tlr8激动剂是nktr-262。可以共同施用的示例tlr8激动剂包括但不限于e-6887、imo-4200、imo-8400、imo-9200、mct-465、medi-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、gs-9688、vtx-1463、vtx-763、3m-051、3m-052，以及us20140045849(janssen)、us20140073642(janssen)、wo2014/056953(janssen)、wo2014/076221(janssen)、wo2014/128189(janssen)、us20140350031(janssen)、wo2014/023813(janssen)、us20080234251(arraybiopharma)、us20080306050(arraybiopharma)、us20100029585(ventirxpharma)、us20110092485(ventirxpharma)、us20110118235(ventirxpharma)、us20120082658(ventirxpharma)、us20120219615(ventirxpharma)、us20140066432(ventirxpharma)、us20140088085(ventirxpharma)、us20140275167(noviratherapeutics)和us20130251673(noviratherapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的示例tlr9激动剂包括但不限于ast-008、cmp-001、imo-2055、imo-2125、利尼莫特(litenimod)、mgn-1601、bb-001、bb-006、imo-3100、imo-8400、ir-103、imo-9200、阿格托莫特(agatolimod)、dims-9054、dv-1079、dv-1179、azd-1419、来非莫特(leftolimod)(mgn-1703)、cyt-003、cyt-003-qbg10和pul-042。tlr3激动剂的示例包括雷他莫德、聚iclc、apoxxim、iph-33、mct-465、mct-475和nd-1.1。[0706]酪氨酸激酶抑制剂(tki)[0707]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与酪氨酸激酶抑制剂(tki)组合。tki可靶向表皮生长因子受体(egfr)以及成纤维细胞生长因子(fgf)、血小板衍生生长因子(pdgf)和血管内皮生长因子(vegf)的受体。tki的示例包括但不限于阿法替尼、arq-087(德拉赞替尼)、asp5878、azd3759、azd4547、博舒替尼、布加替尼、卡博替尼、西地尼布、克伦奥尼布、达克替尼、达沙替尼、多韦替尼、e-6201、厄达替尼、厄洛替尼、吉非替尼、吉瑞替尼(asp-2215)、fp-1039、hm61713、埃克替尼、伊马替尼、kx2-391(src)、拉帕替尼、来他替尼、乐伐替尼、米哚妥林、尼达尼布、odm-203、奥希替尼(azd-9291)、帕纳替尼、波齐替尼、奎扎替尼、拉多替尼、罗西替尼、索凡替尼(hmpl-012)、舒尼替尼、l-苹果酸法米替尼(mac-4)、替沃尼布、th-4000和medi-575(抗pdgfr抗体)。[0708]化学治疗剂[0709]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与化学治疗剂或抗肿瘤剂组合。[0710]如本文所用，术语“化学治疗剂”或“化学疗剂”(或在用化学治疗剂治疗的情况下的“化学疗法”)意在涵盖可用于治疗癌症的任何非蛋白质性(例如非肽性)化合物。化学治疗剂的示例包括但不限于：烷基化剂，诸如噻替哌和环磷酰胺烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，诸如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺(trimemylolomelamine)；内脂，例如布拉酸和布拉它辛酮；喜树碱，包括合成类似物拓扑替康；苔藓虫素、愈伤组织抑制素(callystatin)；cc-1065，包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物；念珠藻素，尤其是念珠藻素1和念珠藻素8；尾海兔素；倍癌霉素，包括合成类似物kw-2189和cbi-tmi；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮杂胞苷；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、葡磷酰胺、艾伏磷酰胺、苯达莫司汀、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧化二氯甲基二乙胺、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素，尤其是卡奇霉素γii和卡奇霉素phii1)、达尼霉素(包括达尼霉素a)、双膦酸盐(诸如氯膦酸盐)、埃斯帕米霉素、新抑癌素发色团和相关的发色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、蒽霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡柔比星(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯并-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(诸如丝裂霉素c)、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、奎那霉素、罗多比星、链霉黑素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁和佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，诸如去甲蝶呤、甲氨蝶呤、蝶罗呤和三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如克拉屈滨、喷司他汀、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨和氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷和睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦和曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；放射性治疗剂，诸如镭-223；单端孢霉烯，尤其是t-2毒素、疣孢菌素(verracurin)a、杆孢菌素(roridin)a和蛇形菌素(anguidine)；紫杉烷类，诸如紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、多西他赛卡巴他赛、bind-014、替司他赛；铂类似物，诸如顺铂和卡铂、nc-6004纳米铂；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；赫布西尔(hestrabucil)；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸(elformthine)；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；甲酰四氢叶酸；氯尼达明；美登木生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖-k(psk)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；曲贝替定、三亚胺醌；2,2',2″‑三氯三甲胺；氨基甲酸酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“ara-c”)；环磷酰胺；噻替派；苯丁酸氮芥；吉西他滨6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；长春碱；铂；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；昔洛达(xeoloda)；伊班膦酸盐；cpt-11；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dfmo)；类视色素，诸如视黄酸；卡培他滨；nuc-1031；folfox(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂)；folfiri(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康)；folfoxiri(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)、folfirinox(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂)以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。此类试剂可以缀合到抗体或本文所述的任何靶向剂上，以形成抗体-药物缀合物(adc)或靶向药物缀合物。[0711]抗激素剂[0712]“化学治疗剂”的定义中还包括抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(serm)、芳香酶抑制剂、抗雄激素以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物，其用于调节或抑制激素对肿瘤的作用。[0713]抗雌激素和serm的示例包括例如他莫昔芬(包括nolvadextm)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬盐酸盐、ly117018、奥那司酮和托瑞米芬[0714]芳香酶的抑制剂调节肾上腺中雌激素的产生。示例包括4(5)-咪唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮依西美坦、福美司坦、法倔唑、伏氯唑来曲唑和阿那曲唑[0715]抗雄激素的示例包括阿帕鲁胺、阿比特龙、恩杂鲁胺、氟他胺、加来特龙、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、odm-201、apc-100、odm-204。[0716]孕酮受体拮抗剂的示例包括奥那司酮。[0717]抗血管生成剂[0718]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗血管生成剂组合。可以共施用的抗血管生成剂包括但不限于视黄酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、瑞戈非尼、尼古帕尼、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨来源的抑制剂、紫杉醇(纳布-紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化甲壳素衍生物(由雪蟹壳制备)、硫酸化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节剂(包括脯氨酸类似物，诸如l-氮杂环丁烷-2-羧酸(laca)、顺式羟基脯氨酸、d,i-3,4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸)、α,α'-联吡啶、β-氨基丙腈延胡索酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清、鸡金属蛋白酶-3的抑制剂(chimp-3)、糜蛋白酶抑素、β-环糊精十四硫酸盐、依泊霉素、夫马菌素、硫代苹果酸金钠、右旋青霉胺、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯蒽酮酸二钠或“cca”、沙利度胺、血管抑制性类固醇、羧基氨基咪唑、金属蛋白酶抑制剂(诸如bb-94)、s100a9的抑制剂(诸如他喹莫德)。其他抗血管新生剂包括抗体、优选针对这些血管生成生长因子的单克隆抗体：β-fgf、α-fgf、fgf-5、vegf同种型、vegf-c、hgf/sf和ang-1/ang-2。[0719]抗纤维化剂[0720]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗纤维化剂组合。可以共同施用的抗纤维化剂包括但不限于诸如β-氨基丙腈(bapn)的化合物，以及us4965288中公开的涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积相关的疾病和病症中的用途和us4997854中公开的涉及抑制lox以治疗各种病理纤维化状态的化合物的化合物，这些专利以引用方式并入本文。另外的示例性抑制剂在涉及诸如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙胺的化合物的us4943593、涉及2-(1-萘氧基甲基)-3-氟烯丙胺的us5021456、us5059714、us5120764、us5182297、us5252608以及us2004-0248871中描述，这些专利以引用方式并入本文。[0721]示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基基团反应的伯胺，并且更具体地，与羰基结合后产生通过共振稳定的产物的那些，诸如以下伯胺：乙二胺、肼、苯肼以及它们的衍生物；氨基脲和脲衍生物；氨基腈，诸如bapn或2-硝基乙胺；不饱和或饱和的卤代胺，诸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺和对卤代苄胺；以及硒高半胱氨酸内酯。[0722]其他抗纤维化剂是渗入或不渗入细胞的铜螯合剂。示例性化合物包括间接抑制剂，其阻断源自赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟基赖氨酰残基氧化脱氨基的醛衍生物。示例包括硫醇胺(特别是d-青霉胺)及其类似物，诸如2-氨基-5-巯基-5-甲基己酸、d-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫代)丁酸、p-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫代)丁酸、4-((p-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫代)丁烷硫酸钠、2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙硫醇硫酸盐和4-巯基丁烷亚磺酸钠三水合物。[0723]抗炎剂[0724]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗炎剂组合。示例抗炎剂包括但不限于以下项中的一种或多种的抑制剂：精氨酸酶(arg1(ncbi基因id：383)、arg2(ncbi基因id：384))、碳酸酐酶(ca1(ncbi基因id：759)、ca2(ncbi基因id：760)、ca3(ncbi基因id：761)、ca4(ncbi基因id：762)、ca5a(ncbi基因id：763)、ca5b(ncbi基因id：11238)、ca6(ncbi基因id：765)、ca7(ncbi基因id：766)、ca8(ncbi基因id：767)、ca9(ncbi基因id：768)、ca10(ncbi基因id：56934)、ca11(ncbi基因id：770)、ca12(ncbi基因id：771)、ca13(ncbi基因id：377677)、ca14(ncbi基因id：23632))、前列腺素-内过氧化物合酶1(ptgs1、cox-1；ncbi基因id：5742)、前列腺素-内过氧化物合酶2(ptgs2、cox-2；ncbi基因id：5743)、分泌型磷脂酶a2、前列腺素e合酶(ptges、pges；基因id：9536)、花生四烯酸5-脂氧合酶(alox5、5-lox；ncbi基因id：240)、可溶性环氧化物水解酶2(ephx2、seh；ncbi基因id：2053)和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8(map3k8、tpl2；ncbi基因id：1326)。在一些实施方案中，抑制剂是双抑制剂，例如cox-2/cox-1、cox-2/seh、cox-2/ca、cox-2/5-lox的双抑制剂。[0725]可以共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶1(ptgs1、cox-1；ncbi基因id：5742)的抑制剂的示例包括但不限于莫苯唑酸、gly-230和trk-700。[0726]可以共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶2(ptgs2、cox-2；ncbi基因id：5743)的抑制剂的示例包括但不限于：双氯芬酸、美洛昔康、帕瑞昔布、依托昔布、ap-101、塞来昔布、axs-06、双氯芬酸钾、drgt-46、aat-076、美索舒利、罗美昔布、美洛昔康、伐地昔布、扎托洛芬、尼美舒利、阿尼扎芬、阿利考昔、西米考昔、地拉考昔、氟鲁咪唑、非罗昔布、马伐昔布、ns-398、帕米格雷、帕瑞昔布、罗贝昔布、罗非昔布、吴茱萸次碱、替莫昔布和扎托洛芬。可以共同施用的双cox1/cox2抑制剂的示例包括但不限于hp-5000、氯诺昔康、酮咯酸氨丁三醇、溴芬酸钠、atb-346、hp-5000。可以共同施用的双cox-2/碳酸酐酶(ca)抑制剂的示例包括但不限于波马昔布和艾瑞昔布。[0727]可以共同施用的分泌型磷脂酶a2、前列腺素e合酶(ptges、pges；基因id：9536)的抑制剂的示例包括但不限于ly3023703、grc27864，以及wo2015158204、wo2013024898、wo2006063466、wo2007059610、wo2007124589、wo2010100249、wo2010034796、wo2010034797、wo2012022793、wo2012076673、wo2012076672、wo2010034798、wo2010034799、wo2012022792、wo2009103778、wo2011048004、wo2012087771、wo2012161965、wo2013118071、wo2013072825、wo2014167444、wo2009138376、wo2011023812、wo2012110860、wo2013153535、wo2009130242、wo2009146696、wo2013186692、wo2015059618、wo2016069376、wo2016069374、wo2009117985、wo2009064250、wo2009064251、wo2009082347、wo2009117987和wo2008071173中所述的化合物。还发现二甲双胍可抑制cox2/pge2/stat3轴，并且可以共同施用二甲双胍。参见例如tong等人，cancerlett.(2017)389:23-32；以及liu等人，oncotarget.(2016)7(19):28235-46。[0728]可以共同施用的碳酸酐酶(例如，ca1(ncbi基因id：759)、ca2(ncbi基因id：760)、ca3(ncbi基因id：761)、ca4(ncbi基因id：762)、ca5a(ncbi基因id：763)、ca5b(ncbi基因id：11238)、ca6(ncbi基因id：765)、ca7(ncbi基因id：766)、ca8(ncbi基因id：767)、ca9(ncbi基因id：768)、ca10(ncbi基因id：56934)、ca11(ncbi基因id：770)、ca12(ncbi基因id：771)、ca13(ncbi基因id：377677)、ca14(ncbi基因id：23632)中的一种或多种)的抑制剂的示例包括但不限于乙酰唑胺、甲醋唑胺、多佐胺、唑尼沙胺、布林佐胺和二氯苯磺胺。可以共同施用的双cox-2/ca1/ca2抑制剂包括cg100649。[0729]可以共同施用的花生四烯酸5-脂氧合酶(alox5、5-lox；ncbi基因id：240)的抑制剂的示例包括但不限于甲氯芬那酸钠、齐留通(zileuton)。[0730]可以共同施用的可溶性环氧化物水解酶2(ephx2、seh；ncbi基因id：2053)的抑制剂的示例包括但不限于wo2015148954中所述的化合物。可以共同施用的cox-2/seh的双抑制剂包括wo2012082647中所述的化合物。可以共同施用的seh和脂肪酸酰胺水解酶(faah；ncbi基因id：2166)的双抑制剂包括wo2017160861中所述的化合物。[0731]可以共同施用的丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8(map3k8、肿瘤进展基因座-2、tpl2；ncbi基因id：1326)的抑制剂的示例包括但不限于gs-4875、gs-5290、bhm-078，以及例如以下文献中所述的那些：wo2006124944、wo2006124692、wo2014064215、wo2018005435；teli等人，jenzymeinhibmedchem.(2012)27(4):558-70；gangwall等人，currtopmedchem.(2013)13(9):1015-35；wu等人，bioorgmedchemlett.(2009)19(13):3485-8；kaila等人，bioorgmedchem.(2007)15(19):6425-42；以及hu等人，bioorgmedchemlett.(2011)21(16):4758-61。[0732]肿瘤氧合剂[0733]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与促进或增加肿瘤氧合或再氧合或者防止或减少肿瘤低氧的药剂组合。可以共同施用的例示性药剂包括例如低氧诱导因子1α(hif-1α)抑制剂，诸如pt-2977、pt-2385；vegf抑制剂，诸如贝伐单抗(bevasizumab)、imc-3c5、gnr-011、替尼比鲁单抗、lyn-00101、abt-165；以及/或者氧载体蛋白(例如，血红素一氧化氮和/或氧结合蛋白(hnox))，诸如wo2007/137767、wo2007/139791、wo2014/107171和wo2016/149562中所述的omx-302和hnox蛋白。[0734]免疫治疗剂[0735]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与免疫治疗剂组合。可以共同施用的示例性免疫治疗剂包括但不限于阿巴伏单抗(abagovomab)、abp-980、阿德木单抗(adecatumumab)、阿夫土珠(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、阿麦妥单抗(amatuximab)、安那莫单抗(anatumomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴威单抗(bavituximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、比瓦妥珠单抗(bivatuzumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、本妥昔单抗(brentuximab)、坎妥珠单抗(cantuzumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、cc49、西妥昔单抗(cetuximab)、西他土珠单抗(citatuzumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、克利妥珠单抗(clivatuzumab)、可那木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、达洛珠单抗(dalotuzumab)、达雷木单抗(daratumumab)、地莫单抗(detumomab)、迪妥昔单抗(dinutuximab)、曲齐妥单抗(drozitumab)、度利戈妥单抗(duligotumab)、杜西格单抗(dusigitumab)、埃克莫昔单抗(ecromeximab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、依米妥单抗(emibetuzumab)、恩司昔单抗(ensituximab)、厄妥索单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、法妥珠单抗(farletuzumab)、非拉妥珠单抗(ficlatuzumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、弗兰妥他单抗(flanvotumab)、氟妥昔单抗(futuximab)、加尼单抗(ganitumab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、吉妥昔单抗(girentuximab)、格伦巴单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊戈单抗(igovomab)、伊马曲单抗(imgatuzumab)、英达妥昔单抗(indatuximab)、奥英妥珠单抗(inotuzumab)、英妥木单抗(intetumumab)、伊匹单抗(ipilimumab)(mdx-010、bms-734016和mdx-101)、伊妥木单抗(iratumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、洛尔妥珠单抗(lorvotuzumab)、卢卡木单抗(lucatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉妥珠(milatuzumab)、明瑞莫单抗(minretumomab)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫格利珠单抗(mogamulizumab)、莫西妥单抗(moxetumomab)、那普妥莫单抗(naptumomab)、那呐妥单抗(narnatumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、obi-833、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olaratumab)、奥纳妥珠单抗(onartuzumab)、莫妥组单抗(oportuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕萨妥珠单抗(parsatuzumab)、假单康(pasudotox)、帕曲妥单抗(patritumab)、培妥莫单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、平妥莫单抗(pintumomab)、普林木单抗(pritumumab)、雷克图玛单抗(racotumomab)、雷曲妥单抗(radretumab)、雷莫卢单抗(ramucirumab)利妥木单抗(rilotumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、罗妥木单抗(robatumumab)、萨马利珠单抗(samalizumab)、沙妥莫单抗(satumomab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、索洛他单抗(solitomab)、辛妥珠单抗(simtuzumab)、替组单抗(tacatuzumab)、塔普妥单抗(taplitumomab)、特那妥单抗(tenatumomab)、替妥木单抗(teprotumumab)、替加妥珠单抗(tigatuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、土考妥珠单抗(tucotuzumab)、乌布妥昔单抗(ubilituximab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、沃瑟妥珠单抗(vorsetuzumab)、伏妥莫单抗(votumumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)和3f8。利妥昔单抗可用于治疗惰性b细胞癌症，包括边缘区淋巴瘤、wm、cll和小淋巴细胞淋巴瘤。利妥昔单抗和化学治疗剂的组合是特别有效的。[0736]可进一步对例示的治疗抗体进行标记，或将其与放射性同位素颗粒(诸如铟-111、钇-90(90y-克利妥珠单抗)或碘-131)组合。[0737]在一些实施方案中，免疫治疗剂是抗体-药物缀合物(adc)。可以共同施用的例示性adc包括但不限于药物缀合的抗体、其片段或靶向上文和本文(例如，表b中)列出的蛋白质或抗原的抗体模拟物。可以共同施用的示例adc包括但不限于吉妥单抗、本妥昔单抗、曲妥珠单抗、奥英妥珠单抗、格伦巴单抗、阿奈妥单抗、米韦妥昔单抗、迪妥昔珠单抗、罗伐匹妥单抗、伐达妥昔单抗、拉贝珠单抗、赛妥珠单抗、利法妥珠单抗、英度妥珠单抗、泊洛妥珠单抗、匹那妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、米拉妥珠单抗、罗伐匹妥单抗、abbv-399、ags-16c3f、asg-22me、ags67e、amg172、amg575、bay1129980、bay1187982、bay94-9343、gsk2857916、humax-tf-adc、imgn289、imgn529、imgn853、lop628、pca062、mdx-1203(bms936561)、medi-547、pf-06263507、pf-06647020、pf-06647263、pf-06664178、rg7450、rg7458、rg7598、sar566658、sgn-cd19a、sgn-cd33a、sgn-cd70a、sgn-liv1a和syd985。可以共同施用的adc例如在lambert等人，advther(2017)34:1015-1035以及degoeij,currentopinioninimmunology(2016)40:14-23中描述。[0738]可以与药物缀合的抗体、其片段或抗体模拟物缀合的例示性治疗剂(例如，抗癌剂或抗肿瘤剂)包括但不限于一甲基瑞奥西汀e(mmae)、一甲基瑞奥西汀f(mmaf)、卡奇霉素、安丝菌素、美登素或其类似物(例如，美坦新(mertansine)/恩坦新(emtansine)(dm1)、瑞维坦新(ravtansine)/索维坦新(soravtansine)(dm4))、蒽环类(例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星)、吡咯并苯二氮杂卓(pbd)dna交联剂sc-dr002(d6.5)、倍癌霉素、微管抑制剂(mti)(例如，紫杉烷、长春花生物碱、埃博霉素)、吡咯并苯并二氮杂卓(pbd)或其二聚体、倍癌霉素(a、b1、b2、c1、c2、d、sa、cc-1065)以及本文所述的其他抗癌剂或抗肿瘤剂。在一些实施方案中，可以与药物缀合的抗体、其片段或抗体模拟物缀合的治疗剂(例如，抗癌或抗肿瘤剂)包括免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，缀合的免疫检查点抑制剂是cd274(pdl1、pd-l1)、程序性细胞死亡1(pdcd1、pd1、pd-1)或ctla4的缀合小分子抑制剂。在一些实施方案中，cd274或pdcd1的缀合小分子抑制剂选自由gs-4224、gs-4416、incb086550和max10181组成的组。在一些实施方案中，ctla4的缀合小分子抑制剂包括bpi-002。[0739]癌症基因疗法和细胞疗法[0740]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与癌症基因疗法和细胞疗法组合。癌症基因疗法和细胞疗法包括将正常基因插入癌细胞中以替换突变或改变的基因；沉默突变基因的遗传修饰；直接杀死癌细胞的遗传方法；包括免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对癌细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统(t细胞或自然杀伤细胞)以杀死癌细胞，或找到并杀死癌细胞；改变细胞活性以进一步改变针对癌症的内源性免疫应答的遗传方法。[0741]细胞疗法[0742]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与一种或多种细胞疗法组合。例示性细胞疗法包括但不限于共同施用自然杀伤(nk)细胞、nk-t细胞、t细胞、细胞因子诱导杀伤(cik)细胞、巨噬细胞(mac)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)和/或树突细胞(dc)的群体中的一种或多种。在一些实施方案中，细胞疗法需要t细胞疗法，例如共同施用α/βtcrt细胞、γ/δtcrt细胞、调节t(treg)细胞和/或tructmt细胞的群体。在一些实施方案中，细胞疗法需要nk细胞疗法，例如共同施用nk-92细胞。视情况而定，细胞疗法可能需要共同施用对受试者而言是自体的、同基因的或同种异体的细胞。[0743]在一些实施方案中，细胞疗法需要共同施用包含嵌合抗原受体(car)的细胞。在此类疗法中，免疫效应细胞群经工程化以表达car，其中car包含肿瘤抗原结合结构域。在t细胞疗法中，t细胞受体(tcr)经工程化以靶向在肿瘤细胞的表面上呈递的肿瘤衍生肽。[0744]就car的结构而言，在一些实施方案中，car包含抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内信号结构域。在一些实施方案中，胞内结构域包含初级信号结构域、共刺激结构域或初级信号结构域和共刺激结构域两者。在一些实施方案中，初级信号结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能信号结构域：cd3ζ、cd3γ、cd3δ、cd3ε、常见fcrγ(fcerig)、fcrβ(fcεrlb)、cd79a、cd79b、fcγriia、dap10和dap12。[0745]在一些实施方案中，共刺激结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能结构域：cd27、cd28、4-1bb(cd137)、ox40、cd30、cd40、pd-1、icos、cd2、cd7、light、nkg2c、b7-h3、与cd83特异性结合的配体、cds、icam-1、gitr、baffr、hvem(lightr)、slamf7、nkp80(klrfi)、cd160、cd19、cd4、cd8α、cd8β、il2rβ、il2rγ、il7rα、itga4、vla1、cd49a、itga4、ia4、cd49d、itga6、vla-6、cd49f、itgad、itgae、cd103、itgal、cd1a(ncbi基因id：909)、cd1b(ncbi基因id：910)、cd1c(ncbi基因id：911)、cd1d(ncbi基因id：912)、cd1e(ncbi基因id：913)、itgam、itgax、itgb1、cd29、itgb2(cd18、lfa-1)、itgb7、tnfr2、trance/rankl、dnam1(cd226)、slamf4(cd244、2b4)、cd84、cd96(tactile)、ceacam1、crtam、ly9(cd229)、cd160(by55)、psgl1、cd100(sema4d)、cd69、slamf6(ntb-a、ly108)、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、blame(slamf8)、selplg(cd162)、ltbr、lat、gads、slp-76、pag/cbp、nkp44、nkp30、nkp46和nkg2d。[0746]在一些实施方案中，跨膜结构域包含选自由以下项组成的组的蛋白质的跨膜结构域：t细胞受体的α、β或ζ链、cd28、cd3ε、cd45、cd4、cd5、cd8、cd9、cd16、cd22、cd33、cd37、cd64、cd80、cd86、cd134、cd137、cd154、kirds2、ox40、cd2、cd27、icos(cd278)、4-1bb(cd137)、gitr、cd40、baffr、hvem(lightr)、slamf7、nkp80(klrf1)、cd160、cd19、il2rβ、il2rγ、il7r、itga1、vla1、cd49a、itga4、ia4、cd49d、itga6、vla-6、cd49f、itgad、cd1a、cd1b、cd1c、cd1d、cd1e、itgae、cd103、itgal、itgam、itgax、itgb1、cd29、itgb2(lfa-1、cd18)、itgb7、tnfr2、dnam1(cd226)、slamf4(cd244、2b4)、cd84、cd96(tactile)、ceacam1、crtam、ly9(cd229)、cd160(by55)、psgl1、cd100(sema4d)、slamf6(ntb-a、ly108)、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、blame(slamf8)、selplg(cd162)、ltbr、pag/cbp、nkp44、nkp30、nkp46、nkg2d和nkg2c。[0747]在一些实施方案中，tcr或car抗原结合结构域或本文所述的免疫治疗剂(例如，单特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段或抗体模拟物)结合肿瘤相关抗原(taa)。在一些实施方案中，肿瘤相关的抗原选自由以下项组成的组：cd19；cd123；cd22；cd30；cd171；cs-1(也称为cd2子集1、cracc、slamf7、cd319和19a24)；c型凝集素样分子-1(cll-1或clecli)；cd33；表皮生长因子受体变体iii(egfrvlll)；神经节苷脂g2(gd2)；神经节苷脂gd3(αneusac(2-8)αneusac(2-3)βdgaip(1-4)bdgicp(1-1)cer)；神经节苷脂gm3(αneusac(2-3)βdgalp(1-4)βdglcp(1-1)cer)；tnf受体超家族成员17(tnfrsf17、bcma)；tn抗原((tnag)或(gainacu-ser/thr))；前列腺特异性膜抗原(psma)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(rori)；肿瘤相关糖蛋白72(tag72)；cd38；cd44v6；癌胚抗原(cea)；上皮细胞粘附分子(epcam)；b7h3(cd276)；kit(cd117)；白介素-13受体亚基α-2(il-13ra2或cd213a2)；间皮素；白介素11受体α(il-11ra)；前列腺干细胞抗原(psca)；蛋白酶丝氨酸21(testisin或prss21)；血管内皮生长因子受体2(vegfr2)；lewis(y)抗原；cd24；血小板衍生生长因子受体β(pdgfr-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(ssea-4)；cd20；δ样3(dll3)；叶酸受体α；受体酪氨酸蛋白激酶、erbb2(her2/neu)；细胞表面相关粘蛋白1(muc1)；表皮生长因子受体(egfr)；神经细胞粘附分子(ncam)；前列腺酶；前列腺酸磷酸酶(pap)；突变的延伸因子2(elf2m)；肝配蛋白b2；成纤维细胞活化蛋白α(fap)；胰岛素样生长因子1受体(igf-i受体)、碳酸酐酶ix(caix)；蛋白酶体(prosome、macropain)亚基β型9(lmp2)；糖蛋白100(gp100)；由裂点簇区(bcr)和abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1(abl)(bcr-abl)组成的癌基因融合蛋白；酪氨酸酶；肝配蛋白a型受体2(epha2)；岩藻糖基gm1；唾液酸化lewis粘附分子(sle)；转谷氨酰胺酶5(tgs5)；高分子量黑素瘤相关抗原(hmwmaa)；邻乙酰基-gd2神经节苷脂(oacgd2)；叶酸受体β；肿瘤内皮标志物1(tem1/cd248)；肿瘤内皮标志物7相关(tem7r)；前列腺六跨膜上皮抗原i(steap1)；封闭蛋白6(cldn6)；甲状腺刺激激素受体(tshr)；g蛋白偶联受体c类5组成员d(gprcsd)；染色体x开放阅读框61(cxorf61)；cd97；cd179a；间变性淋巴瘤激酶(alk)；聚唾液酸；胎盘特异性1(plac1)；globoh糖神经酰胺的六糖部分(globoh)；乳腺分化抗原(ny-br-1)；尿母细胞蛋白(uroplakin)2(upk2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(havcr1)；肾上腺受体β3(adrb3)；泛连接蛋白3(panx3)；g蛋白偶联受体20(gpr20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座k9(ly6k)；嗅觉受体51e2(orsie2)；tcrγ交替阅读框蛋白(tarp)；wilms肿瘤蛋白(wt1)；癌症/睾丸抗原1(ny-eso-1)；癌症/睾丸抗原2(lage-la)；黑素瘤相关抗原1(mage-a1)；位于染色体12p上的ets易位变体基因6(etv6-aml)；精子蛋白17(spa17)；x抗原家族成员1a(xage1)；促血管生成素结合细胞表面受体2(tie2)；黑素瘤癌睾丸抗原-1(madct-1)；黑素瘤癌睾丸抗原-2(mad-ct-2)；fos相关抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；prostein；生存素；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(pcta-1或半乳凝素8)、被t细胞1识别的黑素瘤抗原(melana或marti)；大鼠肉瘤(ras)突变体；人端粒酶逆转录酶(htert)；肉瘤易位断点；黑素瘤细胞凋亡抑制剂(ml-iap)；erg(跨膜蛋白酶、丝氨酸2(tmprss2)ets融合基因)；n-乙酰基葡糖胺转移酶v(na17)；配对盒蛋白pax-3(pax3)；雄激素受体；细胞周期素b1；v-myc禽骨髓细胞瘤病毒癌基因成神经细胞瘤衍生的同源物(mycn)；ras同源物家族成员c(rhoc)；酪氨酸酶相关蛋白2(trp-2)；细胞色素p4501b1(cypibi)；ccctc结合因子(锌指蛋白)样(boris或印记位点调节物兄弟因子)、被t细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(sart3)；配对盒蛋白pax-5(pax5)；前顶体素结合蛋白sp32(oy-tesi)；淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(lck)；a激酶锚定蛋白4(akap-4)；滑膜肉瘤，x断点2(ssx2)；终期糖化终产物的受体(rage-i)；肾遍在蛋白1(rui)；肾遍在蛋白2(ru2)；豆荚蛋白；人乳头状瘤病毒e6(hpve6)；人乳头状瘤病毒e7(hpve7)；肠羧基酯酶；突变的热休克蛋白70-2(muthsp70-2)；cd79a；cd79b；cd72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(lairi)；iga受体的fc片段(fcar或cd89)；白细胞免疫球蛋白样受体亚家族a成员2(lilra2)；cd300分子样家族成员f(cd300lf)；c型凝集素结构域家族12成员a(clec12a)；骨髓基质细胞抗原2(bst2)；含有粘蛋白样激素受体样的egf样模块2(emr2)；淋巴细胞抗原75(ly75)；磷脂酰肌醇聚糖-3(gpc3)；fc受体样5(fcrl5)；以及免疫球蛋白λ样多肽1(igll1)。在一些实施方案中，靶标是在mhc中呈递的肿瘤相关抗原的表位。[0748]在一些实施方案中，肿瘤抗原选自cd150、5t4、actriia、b7、tnf受体超家族成员17(tnfrsf17、bcma)、ca-125、ccna1、cd123、cd126、cd138、cd14、cd148、cd15、cd19、cd20、cd200、cd21、cd22、cd23、cd24、cd25、cd26、cd261、cd262、cd30、cd33、cd362、cd37、cd38、cd4、cd40、cd40l、cd44、cd46、cd5、cd52、cd53、cd54、cd56、cd66a-d、cd74、cd8、cd80、cd92、ce7、cs-1、cspg4、ed-b纤连蛋白、egfr、egfrviii、egp-2、egp-4、epha2、erbb2、erbb3、erbb4、fbp、her1-her2的组合、her2-her3的组合、herv-k、hiv-1包膜糖蛋白gp120、hiv-1包膜糖蛋白gp41、hla-dr、hm1.24、hmw-maa、her2、her2/neu、igf-1r、il-11rα、il-13r-α2、il-2、il-22r-α、il-6、il-6r、ia、ii、l1-cam、l1-细胞粘附分子、lewisy、ll-cam、magea3、mage-a1、mart-1、muc1、nkg2c配体、nkg2d配体、nyeso-1、oepha2、pigf、psca、psma、ror1、t101、tac、tag72、tim-3、trail-r1、trail-r1(dr4)、trail-r2(dr5)、vegf、vegfr2、wt-i、g蛋白偶联受体、α-胎甲球蛋白(afp)、血管生成因子、外源同源结合分子(exocbm)、癌基因产物、抗叶酸受体、c-met、癌胚抗原(cea)、细胞周期素(d1)、肝配蛋白b2、上皮肿瘤抗原、雌激素受体、胎儿乙酰胆碱e受体、叶酸结合蛋白、gp100、乙型肝炎表面抗原、k链、k轻链、kdr、λ链、活素、黑素瘤相关抗原、间皮素、小鼠双分钟2同源物(mdm2)、粘蛋白16(muc16)、突变p53、突变ras、坏死抗原、癌胚胎抗原、ror2、孕酮受体、前列腺特异性抗原、tegfr、腱生蛋白、p2-microgiobuiin、fc受体样5(fcrl5)。[0749]在一些实施方案中，抗原结合结构域与在主要组织相容性复合物(mhc)分子中呈递的靶标或肿瘤相关抗原(taa)的表位结合。在一些实施方案中，taa是癌症睾丸抗原。在一些实施方案中，癌症睾丸抗原选自由以下项组成的组：精子头粒蛋白结合蛋白(acrbp；ct23、oy-tes-1、sp32；ncbi基因id：84519)、α胎儿蛋白(afp；afpd、feta、hpafp；ncbi基因id：174)；a激酶锚定蛋白4(akap4；akap82、akap-4、akap82、ct99、fsc1、hi、prka4、hakap82、p82；ncbi基因id：8852)、含atp酶家族aaa结构域的2(atad2；ancca、ct137、pro2000；ncbi基因id：29028)、着丝粒支架1(knl1；af15q14、casc5、ct29、d40、mcph4、ppp1r55、spc7、hknl-1、hspc105；ncbi基因id：57082)、中心体蛋白55(cep55；c10orf3、ct111、march、urcc6；ncbi基因id：55165)、癌症/睾丸抗原1a(ctag1a；eso1；ct6.1；lage-2；lage2a；ny-eso-1；ncbi基因id：246100)、癌症/睾丸抗原1b(ctag1b；ct6.1、ctag、ctag1、eso1、lage-2、lage2b、ny-eso-1；ncbi基因id：1485)、癌症/睾丸抗原2(ctag2；camel、ct2、ct6.2、ct6.2a、ct6.2b、eso2、lage-1、lage2b；ncbi基因id：30848)、ccctc-结合因子样(ctcfl；boris、ct27、ctcf-t、hmgb1l1、dj579f20.2；ncbi基因id：140690)、连环蛋白α2(ctnna2；cap-r、capr、cdcbm9、ct114、ctnr；ncbi基因id：1496)、癌症/睾丸抗原83(ct83；cxorf61、kk-lc-1、kklc1；ncbi基因id：203413)、细胞周期素a1(ccna1；ct146；ncbi基因id：8900)、dead-盒解旋酶43(ddx43；ct13、hage；ncbi基因id：55510)、发育多能性相关2(dppa2；ct100、ecat15-2、pescrg1；ncbi基因id：151871)、胎儿和成人睾丸表达的1(fate1；ct43、fate；ncbi基因id：89885)、fmr1邻居(fmr1nb；ct37、ny-sar-35、nysar35；ncbi基因id：158521)、含horma结构域的1(hormad1；ct46、nohma；ncbi基因id：84072)、胰岛素样生长因子2mrna结合蛋白3(igf2bp3；ct98、imp-3、imp3、koc、koc1、vickz3；ncbi基因id：10643)、亮氨酸拉链蛋白4(luzp4；ct-28、ct-8、ct28、hom-tes-85；ncbi基因id：51213)、淋巴细胞抗原6家族成员k(ly6k；ct97、hsj001348、urlc10、ly-6k；ncbi基因id：54742)、漩涡精子发生转座子沉默子(mael；ct128、spata35；ncbi基因id：84944)、mage家族成员a1(magea1；ct1.1、mage1；ncbi基因id：4100)；mage家族成员a3(magea3；ct1.3、hip8、hypd、mage3、magea6；ncbi基因id：4102)；mage家族成员a4(magea4；ct1.4、mage-41、mage-x2、mage4、mage4a、mage4b；ncbi基因id：4103)；mage家族成员a11(magea11；ct1.11、mage-11、mage11、magea-11；ncbi基因id：4110)；mage家族成员c1(magec1；ct7、ct7.1；ncbi基因id：9947)；mage家族成员c2(magec2；ct10、hca587、magee1；ncbi基因id：51438)；mage家族成员d1(maged1；dlxin-1、nrage；ncbi基因id：9500)；mage家族成员d2(maged2；11b6、barts5、bcg-1、bcg1、hca10、mage-d2；ncbi基因id：10916)、驱动蛋白家族成员20b(kif20b；ct90、krmp1、mphosph1、mpp-1、mpp1；ncbi基因id：9585)、ndc80着丝粒复合物的nuf2组分((nuf2；cdca1、ct106、nuf2r；ncbi基因id：83540)、核rna输出因子2(nxf2；ct39、tapl-2、tcp11x2；ncbi基因id：56001)、含pas结构域的阻遏蛋白1(pasd1；ct63、ct64、oxtes1；ncbi基因id：139135)、pdz结合激酶(pbk；ct84、hel164、nori-3、spk、topk；ncbi基因id：55872)、piwi样rna介导的基因沉默2(piwil2；ct80、hili、piwil1l、mili；ncbi基因id：55124)、黑素瘤中优先表达的抗原(prame；ct130、mape、oip-4、oip4；ncbi基因id：23532)、精子相关抗原9(spag9；ct89、hlc-6、hlc4、hlc6、jip-4、jip4、jlp、phet、pig6；ncbi基因id：9043)、与细胞核相关的精子蛋白x连锁的家族成员a1(spanxa1；ct11.1、ct11.3、nap-x、span-x、span-xa、span-xb、spanx、spanx-a；ncbi基因id：30014)、spanx家族成员a2(spanxa2；ct11.1、ct11.3、spanx、spanx-a、spanx-c、spanxa、spanxc；ncbi基因id：728712)、spanx家族成员c(spanxc；ct11.3、ctp11、spanx-c、spanx-e、spanxe；ncbi基因id：64663)、spanx家族成员d(spanxd；ct11.3、ct11.4、spanx-c、spanx-d、spanx-e、spanxc、spanxe、dj171k16.1；ncbi基因id：64648)、ssx家族成员1(ssx1；ct5.1、ssrc；ncbi基因id：6756)、ssx家族成员2(ssx2；ct5.2、ct5.2a、hd21、hom-mel-40、ssx；ncbi基因id：6757)、联会丝复合体蛋白3(sycp3；cor1、rprgl4、scp3、spgf4；ncbi基因id：50511)、睾丸表达的14细胞间桥形成因子(tex14；ct113、spgf23；ncbi基因id：56155)、转录因子dp家族成员3(tfdp3；ct30、dp4、hca661；ncbi基因id：51270)、丝氨酸蛋白酶50(prss50；ct20、tsp50；ncbi基因id：29122)、ttk蛋白激酶(ttk；ct96、esk、mph1、mps1、mps1l1、pyt；ncbi基因id：7272)和锌指蛋白165(znf165；ct53、ld65、zscan7；ncbi基因id：7718)。与在主要组织相容性复合物(mhc)分子中呈递的癌症睾丸抗原的表位结合的t细胞受体(tcr)和tcr样抗体是本领域已知的并且可以用于本文所描述的异源二聚体中。与瘤形成相关的癌症睾丸抗原例如在gibbs等人，trendscancer；2018年10月；4(10):701-712和ct数据库网站cta.lncc.br/index.php中汇总。与在mhc中呈递的ny-eso-1的表位结合的例示性tcr和tcr样抗体例如在以下文中描述：stewart-jones等人，procnatlacadsciusa.2009年4月7日；106(14):5784-8；wo2005113595、wo2006031221、wo2010106431、wo2016177339、wo2016210365、wo2017044661、wo2017076308、wo2017109496、wo2018132739、wo2019084538、wo2019162043、wo2020086158和wo2020086647。与在mhc中呈递的prame的表位结合的例示性tcr和tcr样抗体例如在wo2011062634、wo2016142783、wo2016191246、wo2018172533、wo2018234319和wo2019109821中描述。与在mhc中呈递的mage表位结合的例示性tcr和tcr样抗体例如在wo2007032255、wo2012054825、wo2013039889、wo2013041865、wo2014118236、wo2016055785、wo2017174822、wo2017174823、wo2017174824、wo2017175006、wo2018097951、wo2018170338、wo2018225732和wo2019204683中描述。与在mhc中呈递的α胎儿蛋白(afp)的表位结合的例示性tcr和tcr样抗体例如在wo2015011450中描述。与在mhc中呈递的ssx2的表位结合的例示性tcr和tcr样抗体例如在wo2020063488中描述。与在mhc中呈递的kk-lc-1(ct83)的表位结合的例示性tcr和tcr样抗体例如在wo2017189254中描述。[0750]细胞疗法的示例包括但不限于algenpantucel-l、sipuleucel-t、(bpx-501)rivogenlecleucelus9089520、wo2016100236、au-105、actr-087、活化的同种异体自然杀伤细胞cndo-109-aank、mg-4101、au-101、bpx-601、fate-nk100、lfu-835造血干细胞、imilecleucel-t、baltaleucel-t、pnk-007、ucartcs1、et-1504、et-1501、et-1502、et-190、cd19-artemis、prohema、ft-1050处理的骨髓干细胞疗法、cd4carnk-92细胞、cryostim、allostim、慢病毒转导的hucart-meso细胞、cart-22细胞、egfrt/19-28z/4-1bblcart细胞、自体4h11-28z/fil-12/efgrtt细胞、ccr5-sbc-728-hspc、car4-1bbz、ch-296、dntgfbrii-ny-esoc259t、ad-rts-il-12、ima-101、ima-201、carma-0508、tt-18、cmd-501、cmd-503、cmd-504、cmd-502,cmd-601、cmd-602、csg-005。[0751]用于靶向肿瘤的另外的药剂包括但不限于：[0752]·α-胎儿蛋白，诸如et-1402和afp-tcr；[0753]·炭疽毒素受体1，诸如抗tem8cart-细胞疗法；[0754]·tnf受体超家族成员17(tnfrsf17、bcma)，诸如bb-2121、ucart-bcma、et-140、kite-585、mcm-998、lcar-b38m、cart-bcma、sea-bcma、bb212、ucart-bcma、et-140、p-bcma-101、auto-2(april-car)；[0755]·抗cll-1抗体，诸如kite-796；[0756]·抗pd-l1-car靶向活化自然杀伤细胞疗法，诸如kd-045；[0757]·b7同源物6，诸如car-nkp30和car-b7h6；[0758]·b淋巴细胞抗原cd19，诸如tbi-1501、ctl-119hucart-19t细胞、jcar-015us7446190、jcar-014、jcar-017(wo2016196388、wo2016033570、wo2015157386)、axicabtageneciloleucel(kte-c19、)、kte-x19、us7741465、us6319494、ucart-19、ebv-ctl、ttisagenlecleucel-t(ctl019)、wo2012079000、wo2017049166、表达cd19car-cd28-cd3ζ-egfrt的t细胞、装甲cd19/4-1bbl的cart细胞疗法、c-car-011、cik-car.cd19、cd19car-28-ζt细胞、pcar-019、matchcart、dscar-01、im19car-t、tc-110；[0759]·b-淋巴细胞抗原cd20，诸如actr707attck-20；[0760]·b-淋巴细胞抗原cd19/b-淋巴细胞抗原22，诸如tc-310；[0761]·b-淋巴细胞抗原22细胞粘附，诸如ucart-22、jcar-018wo2016090190；[0762]·ny-eso-1，诸如gsk-3377794、tbi-1301；[0763]·碳酸酐酶，诸如dc-ad-gmcaix；[0764]·半胱天冬酶9自杀基因，诸如caspacidedli、bpx-501；[0765]·ccr5，诸如sb-728；[0766]·cdw123，诸如mb-102、ucart-123；[0767]·cd4，诸如icg-122；[0768]·cd33，诸如cik-car.cd33；[0769]·cd38，诸如t-007、ucart-38；[0770]·cd40配体，诸如bpx-201；[0771]·ceacam蛋白5调节剂，诸如mg7-cart；[0772]·封闭蛋白6，诸如csg-002；[0773]·靶向ebv，诸如cmd-003；[0774]·muc16egfr，诸如自体4h11-28z/fil-12/efgrtt细胞；[0775]·内切核酸酶，诸如pgn-514、pgn-201；[0776]·epstein-barr病毒特异性t淋巴细胞，诸如tt-10；[0777]·erbb2，诸如cst-102、cidecar；[0778]·神经节苷脂(gd2)，诸如4scar-gd2；[0779]·叶酸水解酶1(folh1、谷氨酸羧肽酶ii、psma；ncbi基因id：2346)，诸如cik-car.psma、cart-psma-tgfβrdn、p-psma-101；[0780]·磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(gpc3)，诸如tt-16、glycar；[0781]·血红蛋白，诸如pgn-236；[0782]·肝细胞生长因子受体，诸如抗cmetrnacart；[0783]·人乳头瘤病毒e7蛋白，诸如kite-439；[0784]·免疫球蛋白γfc受体iii，诸如actr087；[0785]·il-12，诸如dc-rts-il-12；[0786]·il-12激动剂/粘蛋白16，诸如jcar-020；[0787]·il-13α2，诸如mb-101；[0788]·il-2，诸如cst-101；[0789]·k-rasgtp酶，诸如抗krasg12vmtcr细胞疗法；[0790]·神经细胞粘附分子l1l1cam(cd171)，诸如jcar-023；[0791]·潜伏膜蛋白1/潜伏膜蛋白2，诸如ad5f35-lmpd1-2转导的自体树突细胞；[0792]·黑素瘤相关抗原10，诸如mage-a10c796tmage-a10tcr；[0793]·黑素瘤相关抗原3/黑素瘤相关抗原6(magea3/a6)，诸如kite-718；[0794]·间皮素，诸如csg-meso、tc-210；[0795]·nkg2d，诸如nkr-2；[0796]·ntrkr1酪氨酸激酶受体，诸如jcar-024；[0797]·pramet细胞受体，诸如bpx-701；[0798]·t-淋巴细胞，诸如tt-12；[0799]·肿瘤浸润性淋巴细胞，诸如ln-144、ln-145；以及/或者[0800]·wilms肿瘤蛋白，诸如jtcr-016、wt1-ctl。[0801]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与可以靶向感染病毒(例如，hiv)的细胞的基因或细胞疗法方案组合。可以与本文所公开的药剂组合的基因或细胞疗法包括但不限于沉默突变基因的遗传修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；修饰细胞活性的基因方法，以进一步改变针对感染的内源性免疫应答。可以与本文所公开的药剂组合的细胞疗法的例示性示例包括lb-1903、enob-hv-01、govx-b01和基于supt1细胞的疗法。可以与本文所公开的药剂组合的树突细胞疗法的例示性示例包括ags-004。可以与本文所公开的药剂组合使用的ccr5基因编辑剂的例示性示例是sb-728t。可以与本文所公开的药剂组合使用的ccr5基因抑制剂的例示性示例是cal-1。在一些实施方案中，将表达c34-ccr5/c34-cxcr4的cd4阳性t细胞与本文所公开的药剂共同施用。在一些实施方案中，将本文所述的药剂与agt-103转导的自体t细胞疗法或aav-ecd4-ig基因疗法共同施用。[0802]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与经工程化以表达嵌合抗原受体(car)的免疫效应细胞群共同施用，其中car包含hiv抗原结合结构域。hiv抗原包括hiv包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的cd4结合位点、gp120上的cd4诱导的结合位点、gp120上的n聚糖、gp120的v2、gp41上的膜近侧区域。免疫效应细胞是t细胞或nk细胞。在一些实施方案中，t细胞是cd4 t细胞、cd8 t细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。hivcar-t的示例包括可转换car-t、vc-car-t、cmv-n6-cart、抗cd4cart细胞疗法、cd4car c34-cxcr4 ccr5zfnt细胞、经遗传工程化以表达cd4car和c46肽的自体造血干细胞。[0803]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与tcr-t细胞群组合。tcr-t细胞被工程化以靶向病毒感染细胞表面上存在的hiv来源的肽，例如immtav。[0804]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与经遗传工程化以表达广谱中和抗体(诸如3bnc117)的b细胞群组合(hartweger等人，j.exp.med.2019,1301；moffett等人，sci.immunol.4,eaax0644(2019),2019年5月17日)。[0805]基因编辑物[0806]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与基因编辑物组合。可以共同施用的例示性基因编辑系统包括但不限于crispr/cas9系统、锌指核酸酶系统、talen系统、归巢内切核酸酶系统(例如arcus)和归巢大范围核酸酶系统。[0807]在一些实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与hiv靶向基因编辑物组合。例示性hiv靶向基因编辑物包括但不限于crispr/cas9系统ebt-101。[0808]hiv治疗剂[0809]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与hiv治疗剂组合。[0810]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hiv治疗剂包括hiv蛋白酶抑制剂。可以共同施用的例示性hiv蛋白酶抑制剂包括但不限于安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、aebl-2、dg-17、gs-1156、tmb-657(ppl-100)、t-169、bl-008、mk-8122、tmb-607、grl-02031和tmc-310911。[0811]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hiv治疗剂包括hiv核糖核酸酶h抑制剂。可以与本公开的药剂组合的hiv核糖核酸酶h抑制剂的示例包括nsc-727447。[0812]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hiv治疗剂包括hivnef抑制剂。可以与本公开的药剂组合的hivnef抑制剂的示例包括fp-1。[0813]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hiv治疗剂包括逆转录酶抑制剂。在一些实施方案中，逆转录酶抑制剂是非核苷/非核苷酸抑制剂。可以共同施用的非核苷/非核苷酸抑制剂的例示性示例包括但不限于达匹韦林、地拉韦啶、甲磺酸地拉韦啶、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖、奈韦拉平、利匹韦林、acc-007、acc-008、aic-292、f-18、km-023、pc-1005、vm-1500a-lai、pf-3450074、依斯沙韦林(持续释放口服，hiv感染)、依斯沙韦林(长效可注射纳米悬浮液，hiv感染)和依斯沙韦林(vm-1500)。在一些实施方案中，非核苷/非核苷酸抑制剂选自奈韦拉平、拉韦啶、依法韦仑、依曲韦林和利匹韦林。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的逆转录酶抑制剂是核苷或核苷酸抑制剂。可以共同施用的逆转录酶抑制剂的核苷或核苷酸抑制剂的例示性示例包括但不限于阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯(agx-1009)、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、和videx(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦、磷夫定替酯、cmx-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、ocr-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、拉米夫定、叠氮膦、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(gs-9131)、gs-9148、mk-8504、mk-8591、mk-8583、vm-2500和kp-1461。在一些实施方案中，逆转录酶抑制剂的核苷或核苷酸抑制剂选自齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦和恩曲他滨。[0814]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hiv治疗剂包括hiv整合酶抑制剂。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的hiv整合酶抑制剂选自由以下项组成的组：艾维雷韦、艾维雷韦(延长释放微胶囊)、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、聚乙二醇化雷特格韦、度鲁特韦、jtk-351、比卡格韦、avx-15567、卡博特韦(长效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-ledgf抑制剂、莱金(ledgins)、m-522、m-532、mk-0536、nsc-310217、nsc-371056、nsc-48240、nsc-642710、nsc-699171、nsc-699172、nsc-699173、nsc-699174、二苯乙烯二磺酸、t-169、stp-0404、vm-3500和卡博特韦。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的hiv整合酶抑制剂是hiv非催化位点或变构整合酶抑制剂(ncini)。此类hiv非催化位点或别构整合酶抑制剂(ncini)的例示性示例包括cx-05045、cx-05168、和cx-14442。[0815]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hiv治疗剂包括hiv进入抑制剂。在一些实施方案中，进入抑制剂是hbv进入抑制剂(例如myrcludexb)。可以与本公开的药剂组合的进入抑制剂的例示性示例包括但不限于aar-501、lbt-5001、森尼韦罗、ccr5抑制剂、gp41抑制剂、cd4附接抑制剂、gp120抑制剂、gp160抑制剂和cxcr4抑制剂。[0816]在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的进入抑制剂是选自由以下项组成的组的ccr5抑制剂：阿普韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、马拉韦罗(长效可注射纳米乳剂)、森尼韦罗、勒罗利单抗(pro-140)、阿达他韦(rap-101)、尼非韦罗(td-0232)、抗gp120/cd4或ccr5双特异性抗体、b-07、mb-66、多肽c25p、td-0680、赛拉韦罗和vmip(haimipu)。[0817]在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的进入抑制剂是选自由以下项组成的组的gp41抑制剂：艾博卫泰、恩夫韦肽、格瑞弗森(gp41/gp120/gp160抑制剂)、bms-986197、恩夫韦肽生物改良药、恩夫韦肽生物仿制药、hiv-1融合抑制剂(p26-bapc)、itv-1、itv-2、itv-3、itv-4、cpt-31、cl3hmab、pie-12三聚体和西夫韦肽。[0818]在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的进入抑制剂是选自依巴利珠单抗和cada类似物的cd4附接抑制剂。[0819]在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的进入抑制剂是选自抗hiv杀微生物剂、radha-108(receptol)3b3-pe38、banlec、基于膨润土的纳米医药、福斯坦沙韦氨基丁三醇、iqp-0831、vvx-004和bms-663068的gp120抑制剂。[0820]在一些实施方案中，可以共同施用的进入抑制剂是gp160抑制剂，诸如防己诺林碱。[0821]在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的进入抑制剂是选自普乐沙福、alt-1188、n15肽和vmip(haimipu)的cxcr4抑制剂。[0822]在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的进入抑制剂选自二十二烷醇、恩夫韦肽、马拉韦罗、帕利珠单抗、呼吸道合胞病毒免疫球蛋白、静脉内[rsv-igiv]、水痘带状疱疹免疫球蛋白[varizig]和水痘带状疱疹免疫球蛋白[vzig]。[0823]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hiv治疗剂包括hiv成熟抑制剂。在一些实施方案中，可以共同施用的hiv成熟抑制剂选自bms-955176、gsk-3640254和gsk-2838232。[0824]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hiv治疗剂包括潜伏逆转剂。可以与本公开的药剂组合的潜伏逆转剂的例示性示例包括但不限于toll样受体(tlr)激动剂(包括tlr7激动剂，例如例如gs-9620(维沙莫特)、维沙莫特类似物)、组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如万珂)、蛋白激酶c(pkc)活化剂、smyd2抑制剂、bet-溴结构域4(brd4)抑制剂、离子霉素、iap拮抗剂(细胞凋亡蛋白的抑制剂，诸如apg-1387、lbw-242)、smac模拟物(包括tl32711、lcl161、gdc-0917、hgs1029、at-406、debio-1143)、pma、saha(辛二酸胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、niz-985、il-15调节抗体(包括il-15、il-15融合蛋白和il-15受体激动剂)、jq1、双硫仑、两性霉素b和泛素抑制剂(诸如拉格唑拉类似物、aph-0812、gsk-343)。可以共同施用的pkc活化剂的示例包括但不限于吲哚内酰胺、前列腺素、巨大戟醇b、dag内酯。[0825]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hiv治疗剂包括衣壳抑制剂。可以与本公开的药剂组合的衣壳抑制剂的例示性示例包括但不限于衣壳聚合抑制剂、衣壳破坏化合物、hiv核衣壳p7(ncp7)抑制剂(例如偶氮二甲酰胺)、hivp24衣壳蛋白抑制剂(例如gs-6207、gs-ca1、avi-621、avi-101、avi-201、avi-301、avi-can1-15系列和pf-3450074)以及国际专利公开号wo2019/087016中所述的化合物。[0826]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hiv治疗剂包括hiv靶向抗体。可以与本公开的药剂组合的hiv靶向抗体包括双特异性抗体、三特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白质。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂共同施用的hiv靶向抗体选自治疗蛋白质。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂共同施用的hiv靶向抗体选自fab衍生物、bnab(广谱中和hiv-1抗体)、tmb-360、靶向hivgp120或gp41的抗体、靶向hiv的抗体募集分子、抗cd63单克隆抗体、抗gb病毒c抗体、抗gp120/cd4、gp120双特异性单克隆抗体、ccr5双特异性抗体、抗nef单结构域抗体、抗rev抗体、骆驼科来源的抗cd18抗体、骆驼科来源的抗icam-1抗体、dcvax-001、gp140靶向抗体、基于gp41的hiv治疗抗体、人重组mab(pgt-121)、pgt121.414.ls、依巴利珠单抗、immuglo、mb-66和vrc-hivmab091-00-ab。[0827]在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的hiv靶向抗体是bnab，包括但不限于美国专利号8673307、9,493,549和9,783,594以及国际专利公开号wo2014/063059、wo2012/158948、wo2015/117008、wo/2016/014484和wo2017/09622中所述的那些。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的bnab选自12a12、12a21、nih45-46、banc131、8anc134、ib2530、inc9、8anc195、8anc196、10-259、10-303、10-410、10-847、10-996、10-1074、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369和10-1074gm。可以与本公开的药剂共同施用的bnab的另外的示例包括在以下文献中所述的那些：klein等人，nature,492(7427):118-22(2012)；horwitz等人，procnatlacadsciusa,110(41):16538-43(2013)；scheid等人，science,333:1633-1637(2011)；scheid等人，nature,458:636-640(2009)；eroshkin等人，nucleicacidsres.,42(databaseissue):dl133-9(2014)；mascola等人，immunolrev.,254(l):225-44(2013)，诸如2f5、4e10、m66.6、cap206-ch12、10e81(它们所有都结合gp41的mper)；pg9、pg16、ch01-04(它们所有都结合v1v2-聚糖)、2g12(其与外部结构域聚糖结合)；b12、hj16、ch103-106、vrc01-03、vrc-pg04、04b、vrc-ch30-34、3bnc62、3bnc89、3bnc91、3bnc95、3bnc104、3bnc176和8anc131(它们所有都与cd4结合位点结合)。可以与本公开的药剂共同施用的bnab的另外的例示性示例例如在以下文献中描述：美国专利号8,673,307、9,493,549、9,783,594，以及国际专利公开号wo2012/154312、wo2012/158948、wo2013/086533、wo2013/142324、wo2014/063059、wo2014/089152、wo2015/048462、wo2015/103549、wo2015/117008、wo2016/014484、wo2016/154003、wo2016/196975、wo2016/149710、wo2017/096221、wo2017/133639和wo2017/133640。可以与本公开的药剂组合的bnab的另外的示例在例如以下文献中描述：sajadi等人，cell.(2018)173(7):1783-1795；sajadi等人，jinfectdis.(2016)213(1):156-64；klein等人，nature,492(7427):118-22(2012)；horwitz等人，procnatlacadsciusa,110(41):16538-43(2013)；scheid等人，science,333:1633-1637(2011)；scheid等人，nature,458:636-640(2009)；eroshkin等人，nucleicacidsres.,42(databaseissue):dl133-9(2014)；mascola等人，immunolrev.,254(l):225-44(2013)，诸如2f5、4e10、m66.6、cap206-ch12、10e8、10e8v4、10e8-5r-100cf、dh511.11p、7b2和ln01(它们所有都结合gp41的mper)。[0828]在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的hiv靶向抗体选自由以下项组成的组：ub-421、bf520.1、ch01、ch59、c2f5、c4e10、c2f5 c2g12 c4e10、3bnc117、3bnc117-ls、3bnc60、、dh270.1、dh270.6、d1d2、10-1074-ls、cl3hmab、gs-9722(依帕韦单抗(elipovimab))、dh411-2、bg18、gs-9721、pgt145、pgt121、pgt-121.60、pgt-121.66、2613、富马酸nco-48、tcm-800b、还原型谷胱甘肽、ro-6864018、rg-7834、ql-007索非布韦、雷迪帕韦、ub-551、pa-1010、hpn-bv1、stsg-0002和zh-2n，以及us20150210682(roche)、us2016/0122344(roche)、wo2015173164(roche)、wo2016023877(roche)、us2015252057a(roche)、wo16128335a1(roche)、wo16120186a1(roche)、us2016237090a(roche)、wo16107833a1(roche)、wo16107832a1(roche)、us2016176899a(roche)、wo16102438a1(roche)、wo16012470a1(roche)、us2016220586a(roche)和us2015031687a(roche)中公开的化合物。[0837]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括hbv疫苗。在一些实施方案中，hbv疫苗选自hbsag-hbig复合物、arb-1598、bio-hep-b、nasvac、abi-hb(静脉内)、abx-203、tetrabhay、gx-110e、gs-4774、肽疫苗(εpa-44)、hepatrol-07、nasvac(nasterap)、imp-321、bevac、revacbmcf、revacb 、mgn-1333、kw-2、cvi-hbv-002、altrahepb、vgx-6200、fp-02、fp-02.2(heptcell)、nu-500、hbvax、im/trigrid/抗原疫苗、mega-cd40l-佐剂疫苗、hepb-v、rg7944(ino-1800)、重组基于vlp的治疗性疫苗(hbv感染，vlpbiotech)、乙型肝炎治疗性dna疫苗、adtg-17909、adtg-17910adtg-18202、chronvac-b、tg-1050、vvx-001、gsk-3528869a(chad155-hli-hbv mva-hbv hbc-hbs/as01b-4)、vbi-2601、vtp-300(chadox1-sii-hbv-cpmut-tpa-sshprime和mva-sii-hbv-cpmut-tpa-sshboost)、mva-bn、ava-2100、hbv-adv311、ys-hbv-002和lmhbv。hbv沙粒病毒疫苗例如在wo2017076988和wo2017198726中描述。[0838]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括hbv聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，hbv聚合酶抑制剂选自阿德福韦恩曲他滨富马酸替诺福韦二吡呋酯替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦双特戊酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、cmx-157、替诺福韦exalidex、贝西福韦、恩替卡韦马来酸恩替卡韦、替比夫定非洛西韦、普拉德福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定叠氮膦、泛昔洛韦、富沙林(fusolin)、美他卡韦、ati-2173、snc-019754、fmca、agx-1009、ar-ii-04-26、hip-1302、天冬氨酸替诺福韦二吡呋酯、乳清酸替诺福韦二吡呋酯和hs-10234。[0839]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括免疫调节剂。在一些实施方案中，免疫调节剂选自雷他莫德、盐酸艾咪朵尔、ingaron、德马韦(dermavir)、必赖克瘘(羟氯喹)、普留净、羟基脲、麦考酚酸莫酯(mpa)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(mmf)、jnj-440、wf-10、ab-452、利巴韦林、il-12、ino-9112、聚合物聚乙烯亚胺(pei)、gepon、vgv-1、mor-22、crv-431、jnj-0535、tg-1050、abi-h2158、bms-936559、gs-9688、ro-7011785、rg-7854、ro-6871765、aic-649和ir-103。[0840]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括干扰素α受体配体。在一些实施方案中，干扰素α受体配体选自干扰素α-2b(intron)、聚乙二醇化干扰素α-2a聚乙二醇化干扰素α-1b、干扰素α-1bveldona、infradure、roferon-a、ypeg-干扰素α-2a(ypeg-rhifnα-2a)、p-1101、algeron、alfarona、ingaron(干扰素γ)、rsifn-co(重组超化合物干扰素)、ypeg干扰素α-2b(ypeg-rhifnα-2b)、mor-22、聚乙二醇化干扰素α-2b2bbioferon、novaferon、inmutag(inferon)、干扰素α-n1干扰素β-1ashaferon、干扰素α-2b(axxo)、alfaferone、干扰素α-2b(biogenericpharma)、干扰素-α2(cj)、laferonum、vipeg、blauferon-a、blauferon-b、intermaxα、realdiron、lanstion、pegaferon、pdferon-bpdferon-b、干扰素α-2b(ifn，laboratoriosbioprofarma)、α干扰素a2b、kalferon、pegnano、feronsure、pegihep、干扰素α2b(zydus-cadila)、干扰素α2a、optipega、realfa2b、reliferon、干扰素α-2b(amega)、干扰素α-2b(virchow)、ropeg干扰素α-2b、rhsa-ifnα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α2a融合蛋白)、peg-ifn-α、rhsa-ifnα2b、重组人干扰素α-(1b,2a,2b)、聚乙二醇化干扰素α-2b(amega)、聚乙二醇化干扰素α-2a、reaferon-ec、proquiferon、uniferon、urifron、干扰素α-2b(changchuninstituteofbiologicalproducts)、anterferon、shanferon、layfferon、上生雷泰(shangshengleitai)、intefen、sinogen、fukangtai、pegstat、rhsa-ifnα-2b、sfr-9216和interapo(interapa)。[0841]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括透明质酸酶抑制剂。在一些实施方案中，透明质酸酶抑制剂是斯托莫默。[0842]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括乙型肝炎表面抗原(hbsag)抑制剂。在一些实施方案中，hbsag抑制剂选自ak-074、hbf-0259、pbhbv-001、pbhbv-2-15、pbhbv-2-1、rep-9ac、rep-9c、rep-9、rep-2139、rep-2139-ca、rep-2055、rep-2163、rep-2165、rep-2053、rep-2031、rep-006和rep-9ac'。在一些实施方案中，hbsag抑制剂是hbsag分泌抑制剂，诸如bm601、gst-hg-131、ab-452。[0843]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括亲环蛋白抑制剂。在一些实施方案中，亲环蛋白抑制剂选自cpi-431-32、edp-494、ocb-030、scy-635、nvp-015、nvp-018、nvp-019、stg-175，以及us8513184(gileadsciences)、us20140030221(gileadsciences)、us20130344030(gileadsciences)和us20130344029(gileadsciences)中公开的化合物。[0844]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括靶向病毒mrna的反义寡核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸选自isis-hbvrx、ionis-hbvrx、ionis-hbv-lrx、ionis-gsk6-lrx、gsk-3389404和rg-6004。[0845]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括短干扰rna(sirna)或dna指导的rna干扰(ddrnai)。在一些实施方案中，sirna选自tkm-hbv(tkm-hepb)、aln-hbv(例如，aln-hbv02)、sr-008、hepb-nrna、arc-520、arc-521、arb-1740、arb-1467、ab-729、dcr-hbvs、rg-6084(pd-l1)、rg-6217、aln-hbv-02、jnj-3989(aro-hbv)、stsg-0002、alg-010133、alg-aso、lunar-hbv和dcr-hbvs(dcr-s219)。ddrnai的例示性示例是bb-hb-331。[0846]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括内切核酸酶调节剂(例如pgn-514)。[0847]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如trimidox)。[0848]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括非核苷逆转录酶抑制剂(nnrti)。在一些实施方案中，nnrti选自wo2018118826(merck)、wo2018080903(merck)、wo2018119013(merck)、wo2017100108(idenix)、wo2017027434(merck)、wo2017007701(merck)和wo2008005555(gilead)中公开的化合物。[0849]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括hbv复制抑制剂。在一些实施方案中，hvb复制抑制剂选自gp-31502、异噻氟定、iqp-hbv、rm-5038和xingantie。[0850]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括非经典rna聚合酶papd5和papd7抑制剂。非经典rna聚合酶papd5和papd7抑制剂的例示性示例包括靶向锁定核酸反义寡核苷酸的papd5和papd7。[0851]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括共价闭合环状dna抑制剂(cccdna)，诸如bsbi-25、ccc-r08和chr-101。[0852]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括半胱天冬酶9刺激剂，诸如enob-hb-01。[0853]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括cd3调节剂，诸如imc-i109v。[0854]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括ffar2和ffar3激动剂，诸如sfa-001。[0855]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括另外的hbv抗体。在一些实施方案中，另外的hbv抗体靶向乙型肝炎病毒的表面抗原。另外的hbv抗体可以包括单克隆抗体和多克隆抗体。在一些实施方案中，另外的hbv抗体选自冷维单抗(gc-1102)、xtl-17、xtl-19、kn-003、ivhepabulinsn、vir-3434和完全人源单克隆抗体疗法(乙型肝炎病毒感染，humabsbiomed)。在一些实施方案中，另外的hbv抗体选自zutectra、上生甘迪、umanbig(乙型肝炎超免疫)、omri-hep-b、nabi-hb、hepatectcp、hepagamb、igantibe、niuliva、ct-p24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉内，ph4，hbv感染，上海raas血液产品)和fovepta(bt-088)。在一些实施方案中，另外的hbv抗体是完全人源单克隆抗体，诸如hbc-34。在一些实施方案中，另外的hbv抗体是针对hbv病毒肽/主要组织相容性复合物(mhc)i类(pmhc)复合物的抗体，例如如sastry等人，jvirol.2011年3月；85(5):1935-42或wo2011062562中所述。[0856]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括ccr2趋化因子拮抗剂，诸如丙帕锗。[0857]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括法尼醇x受体(fxr)激动剂。在一些实施方案中，fxr激动剂选自eyp-001、gs-9674、edp-305、met-409、tropifexor、akn-083、rdx-023、bwd-100、lmb-763、inv-3、ntx-023-1、ep-024297和gs-8670。[0858]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括胸腺素拮抗剂，诸如胸腺法新、重组胸腺素α1(genescience)、nl-004和聚乙二醇化胸腺素α-1。[0859]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括核蛋白调节剂。在一些实施方案中，核蛋白调节剂选自gs-4882、ab-423、ab-836、at-130、alg-001075、alg-001024、alg-000184、edp-514、gls4、nvr-1221、nvr-3778、al-3778、bay41-4109、甲磺酸莫非赛定、arb-168786、arb-880、arb-1820、gst-hg-141、jnj-379、jnj-632、rg-7907、gst-hg-141、hec-72702、kl-060332、ab-506、abi-h0731、abi-h3733、jnj-440、abi-h2158、cb-hbv-001、ak-0605、soc-10、soc-11和dvr-23。[0860]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括衣壳抑制剂。在一些实施方案中，衣壳抑制剂选自在以下专利中公开的化合物：us20140275167(noviratherapeutics)、us20130251673(noviratherapeutics)、us20140343032(roche)、wo2014037480(roche)、us20130267517(roche)、wo2014131847(janssen)、wo2014033176(janssen)、wo2014033170(janssen)、wo2014033167(janssen)、wo2015/059212(janssen)、wo2015118057(janssen)、wo2015011281(janssen)、wo2014184365(janssen)、wo2014184350(janssen)、wo2014161888(janssen)、wo2013096744(novira)、us20150225355(novira)、us20140178337(novira)、us20150315159(novira)、us20150197533(novira)、us20150274652(novira)、us20150259324(novira)、us20150132258(novira)、us9181288(novira)、wo2014184350(janssen)、wo2013144129(roche)、wo2017198744(roche)、us20170334882(novira)、us20170334898(roche)、wo2017202798(roche)、wo2017214395(enanta)、wo2018001944(roche)、wo2018001952(roche)、wo2018005881(novira)、wo2018005883(novira)、wo2018011100(roche)、wo2018011160(roche)、wo2018011162(roche)、wo2018011163(roche)、wo2018036941(roche)、wo2018043747(kyotouniv)、us20180065929(janssen)、wo2016168619(indianauniversity)、wo2016195982(thepennstatefoundation)、wo2017001655(janssen)、wo2017048950(assemblybiosciences)、wo2017048954(assemblybiosciences)、wo2017048962(assemblybiosciences)、us20170121328(novira)和us20170121329(novira)。[0861]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括转录物抑制剂。在一些实施方案中，转录物抑制剂选自在以下专利中公开的化合物：wo2017013046(roche)、wo2017016960(roche)、wo2017017042(roche)、wo2017017043(roche)、wo2017061466(toyomachemicals)、wo2016177655(roche)、wo2016161268(enanta)、wo2017001853(redexpharma)、wo2017211791(roche)、wo2017216685(novartis)、wo2017216686(novartis)、wo2018019297(ginkgopharma)、wo2018022282(newavepharma)、us20180030053(novartis)和wo2018045911(zhejiangpharma)。[0862]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括视黄酸诱导型基因刺激剂1。在一些实施方案中，视黄酸诱导型基因刺激剂1选自索那吉韦(inarigivirsoproxil)(sb-9200)、sb-40、sb-44、ori-7246、ori-9350、ori-7537、ori-9020、ori-9198、ori-7170和rgt-100。[0863]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括精氨酸酶抑制剂。在一些实施方案中，精氨酸酶抑制剂选自cb-1158、c-201和雷米司他。[0864]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括car-t细胞疗法。car-t细胞疗法包括经工程化以表达嵌合抗原受体(car)的免疫效应细胞群，其中car包括hbv抗原结合结构域。在某些实施方案中，抗原结合结构域是本文所公开的结构域。在某些实施方案中，抗原结合结构域不同于本文所公开的结构域。在某些实施方案中，抗原是hbsag(hbsag-cart)。免疫效应细胞是t细胞或nk细胞。在某些实施方案中，t细胞是cd4 t细胞、cd8 t细胞、nk细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。针对hbv的cart的示例在cytotherapy.2018年5月；20(5):697-705.doi:10.1016/j.jcyt.2018.02中描述。[0865]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括tcr-t细胞疗法。tcr-t细胞疗法包括表达hbv特异性t细胞受体的t细胞。tcr-t细胞经工程化以靶向在被病毒感染细胞的表面上呈递的hbv来源的肽。针对hbv的tcr的示例在wisskirchen,k.等人tcellreceptorgraftingallowsvirologicalcontrolofhepatitisbvirusinfection.jclininvest.2019；129(7):2932-2945中描述。在一些实施方案中，tcr-t细胞疗法包括表达hbv表面抗原(hbsag)特异性tcr的t细胞。在一些实施方案中，tcr-t细胞疗法包括针对治疗hbv的tcr-t疗法，诸如ltcr-h2-1。[0866]在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的hbv治疗剂包括某些hcv非结构蛋白的抑制剂，诸如ns5a抑制剂、ns5b抑制剂、ns3抑制剂或它们的组合。在一些实施方案中，在一个实施方案中，ns5a抑制剂是雷迪帕韦或维帕他韦。在一个实施方案中，ns5b抑制剂是索非布韦或美西他滨。在一个实施方案中，ns5a抑制剂是雷迪帕韦，并且ns5b抑制剂是索非布韦。在一个实施方案中，ns3抑制剂是伏西瑞韦。[0867]hcv治疗剂[0868]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与hcv治疗剂(诸如hcvns5a/ns5b抑制剂、hcvns3/4a蛋白酶抑制剂、hcvns5a蛋白抑制剂、核苷/核苷酸类型的hcvns5b聚合酶抑制剂或非核苷类型的hcvns5b聚合酶抑制剂)组合。在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与选自由以下项组成的组的附加治疗剂组合：达卡他韦、雷迪帕韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦、达萨布韦、利巴韦林、阿那匹韦、西咪匹韦、帕利瑞韦、利托那韦、艾尔巴韦和格佐匹韦。在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：达卡他韦、雷迪帕韦、奥比他韦、艾尔巴韦、索非布韦和达萨布韦。[0869]流感病毒抑制剂[0870]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与流感病毒抑制剂组合。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的流感病毒抑制剂包括基质2抑制剂(例如金刚烷胺、金刚烷乙胺)、神经氨酸苷酶抑制剂(例如扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯)或聚合酶抑制剂(例如利巴韦林、法匹拉韦)或它们的组合。在一些实施方案中，流感病毒抑制剂选自金刚烷胺、金刚烷乙胺、阿比多尔(乌米诺韦)、巴洛沙韦玛波西酯、奥司他韦、帕拉米韦、英加韦林(ingavirin)、拉尼米韦辛酸酯、扎那米韦、法匹拉韦、利巴韦林以及它们的组合。在一些实施方案中，流感病毒抑制剂选自金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦辛酸酯、利巴韦林、法匹拉韦以及它们的组合。[0871]rsv治疗剂[0872]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与rsv治疗剂(诸如利巴韦林、als-8112、普沙托韦或它们的组合)组合。[0873]小核糖核酸病毒治疗剂[0874]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与小核糖核酸病毒治疗剂(诸如乙内酰脲、盐酸胍、l-丁硫氨酸亚砜亚胺、py-11、芦平曲韦或它们的组合)组合。[0875]埃博拉病毒治疗剂[0876]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与埃博拉病毒治疗剂组合。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的埃博拉病毒治疗剂选自利巴韦林、帕利珠单抗、莫他珠单抗(motavizumab)、rsv-igivmedi-557、a-60444、mdt-637、bms-433771、胺碘酮、决奈达隆、维拉帕米、埃博拉恢复期血浆(ecp)、tkm-100201、bcx4430((2s,3s,4r,5r)-2-(4-氨基-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、法匹拉韦(也称为t-705或avigan)、t-705单磷酸酯、t-705二磷酸酯、t-705三磷酸酯、fgi-106(1-n,7-n-双[3-(二甲氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)、jk-05、tkm-ebola、zmapp、rnapc2、vrc-eboadc076-00-vp、os-2966、mva-bnfilo、溴西多福韦、基于vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗、ad26-zebov、filovax疫苗、govx-e301、govx-e302、埃博拉病毒进入抑制剂(npc1抑制剂)、rvsv-ebov以及它们的组合。在一些实施方案中，埃博拉病毒治疗剂选自zmapp、mab114、regen-eb3以及它们的组合。[0877]冠状病毒治疗剂[0878]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与冠状病毒治疗剂组合。在一些实施方案中，冠状病毒治疗剂是sars治疗剂。在一些实施方案中，冠状病毒治疗剂是mers治疗剂。在一些实施方案中，冠状病毒治疗剂是covid-19治疗剂。[0879]在一些实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与covid-19治疗剂组合。可以与本文所公开的药剂组合的covid-19治疗剂的例示性示例包括但不限于佐剂、抗血管生成剂、抗生素、抗吐剂、抗纤维化剂、抗氧化剂、抗寄生物剂、抗增殖剂、抗血栓形成剂、抗病毒剂、恢复期血浆、表观遗传修饰剂、免疫调节剂、免疫刺激剂、免疫抑制剂、代谢修饰剂、粘液溶解剂、神经调节剂、中和抗体、氧气递送、促凋亡剂、表面活性剂、甲状腺模拟物、疫苗、血管收缩剂或血管舒张剂。[0880]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与佐剂组合。可以与本文所公开的药剂组合的佐剂的例示性示例包括但不限于tlr9激动剂(例如，cpg1018(dynavax))、matrix-m(novavax)、covaccineht(bostonscientific)、7hp349(7hillspharma)、firmavacc(pcibiotech)。[0881]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗血管生成剂(诸如整联蛋白α4调节剂(例如，ly3127804(elililly)))组合。[0882]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗生素组合。可以与本文所公开的药剂组合的抗生素的例示性示例包括但不限于阿奇霉素、巴瑞替尼(olumiantbaricitinib)、氯霉素、放线菌素、利奈唑胺、替加环素、可利霉素、因赛克力(incyclinide)。[0883]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗吐剂(诸如神经激肽1受体(nk1r)调节剂(例如，川地匹坦(tradipitant)(vandapharmaceuticals)))组合。[0884]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗纤维化剂组合。可以与本文所公开的药剂组合的抗纤维化剂的例示性示例包括但不限于血小板衍生生长因子受体(pdgfr)调节剂(例如，尼达尼布)、紧密连接蛋白1调节剂(例如，act1)、fk506结合蛋白4(fkbp4)调节剂(例如，rt1840)、双调蛋白(areg)调节剂(例如，amphisiran(sirnagentherapeutics)和2型血管紧张素ii受体(agtr2)调节剂(例如，vp01(vicorepharma))。[0885]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗真菌剂(诸如吸入戊烷脒或口服两性霉素b(例如，ico-019，icotherapeutics))组合。[0886]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗微生物剂(诸如nors(氧化氮释放溶液)或布莱拉西定(brilacidin)(pmx-30063))组合。[0887]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗氧化剂(诸如年轻蛋白1(sirt1)激动剂(例如，白藜芦醇、jotrol(高口服生物利用度白藜芦醇))、转谷氨酰胺酶2调节剂(例如，tti-0102(半胱胺前药，thiogenesis))或布西拉明(bucillamine)(revive))组合。[0888]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗寄生物剂组合。可以与本文所公开的药剂组合的抗寄生物剂的例示性示例包括但不限于磷酸氯奎宁、羟氯喹、疟原虫细胞色素bc1调节剂(例如，阿托伐醌)、谷氨酸脱羧酶2(gad2；gad65)调节剂(例如，lai伊佛霉素)、丙酮酸铁氧还蛋白氧化还原酶调节剂(例如，硝唑尼特、nt-300(硝唑尼特缓释片剂，romarkpharmaceuticals))、烟碱乙酰胆碱受体(nachr)调节剂(例如，左旋咪唑)、fw-1022(口服氯硝柳胺；firstwave)、吐根碱(acertherapeutics)或uni911(氯硝柳胺)(uniontherapeutics)。[0889]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗增殖剂组合。可以与本文所公开的药剂组合的抗增殖剂的例示性示例包括但不限于雌激素受体1(er1)调节剂(例如，托瑞米芬)、braf抑制剂(例如，达拉菲尼(trafinlardabrafenib))、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂(例如，泽布替尼(brukinsazanubrutinib)(beigene)、阿卡替尼(acalabrutinib))、真核翻译延伸因子1α2(eef1a2)调节剂(例如，阿普利丁普利迪普森(aplidinplitidepsin)(pharmamar))、nedd8活化酶(nae)调节剂(例如，培维酮他司他(pevonedistat))、ras抑制剂(例如，利戈替布)、波形蛋白调节剂(例如，普林木单抗)、雷帕霉素的哺乳动物靶标(mtor；frap；raft1)抑制剂(例如，沙帕替布(sapanisertib)(tak-228)；达托利西布(dactolisib)(rtb101))、map激酶相互作用丝氨酸-苏氨酸激酶1(mknk1；mnk1)或mknk2抑制剂(例如，托米替布(tomivosertib))、尿激酶型纤溶酶原激活剂(plau；upa)抑制剂(例如，乌莫司他(upamostat)(rhb-107、wx-671))、微管蛋白抑制剂(例如，veru-111)、真核翻译起始因子4a1(eif4a1；eif4a)抑制剂(例如，佐他芬(zotatifin))、map激酶抑制剂(例如，kth-222(kalosoncology))、map激酶相互作用丝氨酸-苏氨酸激酶1(mknk1；mnk1)抑制剂、p53(tp53)；丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(hpk1；map4k1)抑制剂、c-junn末端激酶(jnk)抑制剂(例如，satcon)、血管内皮生长因子(vegf)抑制剂(例如，安维汀贝伐珠)或输出蛋白1(xpo1；crm1)抑制剂(例如，selinexor)。[0890]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗血栓形成剂组合。可以与本文所公开的药剂组合的抗血栓形成剂的例示性示例包括但不限于纤溶酶抑制剂(例如，氨甲环酸)、嘌呤受体p2yg蛋白偶联12(p2ry12；p2y12)抑制剂(例如，氯吡格雷)、因子xa(例如，利伐沙班)、纤维蛋白抑制剂(例如，阿替普酶)、组织蛋白酶g抑制剂(例如，去纤核苷酸)或丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如，萘莫司他)。[0891]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗病毒剂组合。可以与本文所公开的药剂组合的抗病毒剂的例示性示例包括但不限于hiv蛋白酶抑制剂(例如，)(hiv蛋白酶抑制剂)例如lopinavir/ritonavir、atazanavir、ritonavir)、hiv逆转录酶抑制剂(例如emtricitabine/替索福韦disoproxil)、神经氨酸酶抑制剂(例如、奥索他韦)、hiv蛋白酶/细胞色素p450(例如darunavir/cobicistat)、amantadine、病毒rna聚合酶pa亚基抑制剂(例如、baloxavirmarboxil)、rna依赖性rna聚合酶抑制剂(例如，利巴韦林、加利地韦、瑞德西韦)、ω3viruxion、丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如camostar)、病毒rna聚合酶抑制剂(例如，阿普利他韦(avanfavipiravir))、阿贝那韦(arbidolumifenovir)、hcv蛋白酶 hiv蛋白酶抑制剂(例如ganovodanoprecir ritonavir)、sars-cov-23c样蛋白酶(sars-cov-23clpro；sars-cov-2nsp5；sars-cov-2mpro；sars-cov-2主要蛋白酶)抑制剂、at-h201(atossatherapeutics)、盐酸塞洛唑啉和-角叉菜胶、唾液酸、柏达士美(berdazimer)钠、二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)抑制剂(例如，imu-838)、肌苷单磷酸脱氢酶(impdh)抑制剂(例如，美泊地布(merimepodib))、病毒逆转录酶抑制剂(例如，阿兹夫定)、检查点激酶1(chk1；chek1)抑制剂(例如，普瑞沙替尼)、热休克70kda蛋白5(葡萄糖调节蛋白，78kda；grp78；hspa5)抑制剂(例如，bold-100)、输出蛋白1(xpo1；crm1)抑制剂(例如，verdinexor)、cd147抑制剂(例如，美泊利单抗(meplzumab))、细菌30s核糖体亚基蛋白s5(rpse)抑制剂(例如，依拉环素(eravacycline))或钙蛋白酶1(capn1)、capn2或capn9抑制剂(例如，bld-2660，bladetherapeutics)。[0892]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与恢复期血浆(包括但不限于静脉注射免疫球蛋白(grifols)或超免疫血浆)组合。[0893]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与表观遗传修饰剂(诸如bet溴结构域蛋白抑制剂(例如，阿帕他隆(apabetalone)、cpi-0610、abbv-744))组合。[0894]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与免疫调制剂组合。可以与本文所公开的药剂组合的免疫调节剂的例示性示例包括但不限于bcr-abl酪氨酸激酶(bcr-abl)抑制剂、干细胞因子(scf)受体酪氨酸激酶(c-kit；kit；cd117)抑制剂(例如，伊马替尼、马赛替尼(masitinib))、脾脏酪氨酸激酶(syk)抑制剂(例如，福他替尼)、toll样受体3(tlr3)激动剂(例如，雷他莫德、polyic)、信号转导蛋白和转录激活因子3(stat3)或stat6抑制剂9(例如，莫司莫德)、神经毡蛋白2(nrp2)抑制剂(例如，atyr1923(atyrpharma))、自然杀伤(nk)细胞(例如，离体扩增的同种异体mrx-4dp0004，4dpharma)或i型干扰素(ifn)受体激动剂(例如，干扰素β-1a、乐复能(novaferon)、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素-β1a、干扰素(ifn)λ受体(il28ra；ifnlr1)激动剂(例如，聚乙二醇干扰素λ-1a、干扰素-α)；程序性细胞死亡1(pd-1；pdcd1；cd279)抑制剂(例如，帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)受体(csf2ra)(gmr)(cd116)(gmcsfr)激动剂(例如，沙格司亭)、lag-3ig融合蛋白(例如，依法拉莫德(eftilagimod)α)、白介素-15(il-15)受体α链(il-15ra)激动剂(例如，与il-15受体α/igg1fc融合蛋白(n-803，immunitybio)结合的il-15突变体(il-15n72d))、toll样受体(tlr)2(tlr2)、tlr6或tlr9激动剂、人源化病毒抑制因子变体13(例如，hzvsf-v13(immunemed))、细胞间粘附分子-3(icam-3；cd50)调节剂(例如，avm0703(avmbiotechnology))、糖皮质激素受体调节剂(例如，地塞米松、甲基泼尼松龙、氢化可的松、氟甾酮)、组胺h1受体(hrh1)、白介素-6(il-6)受体(cd126)拮抗剂(例如，托珠单抗、沙利姆单抗)、微管蛋白抑制剂(例如，秋水仙碱)、白介素-1(il-1)β拮抗剂(例如，卡那单抗(canakinumab))、janus激酶-1(jak-1)、jak-2或jak-3抑制剂(例如，鲁索替尼、托法替尼、帕克替尼)、环氧合酶(cox)抑制剂(例如，萘普生、阿司匹林、布洛芬)、fk506结合蛋白1a12kda(fkbp12；fkbp1a)调节剂(例如，他克莫司、雷帕霉素)、鞘氨醇1-磷酸受体1(s1pr1；s1p1；edg1)、s1pr3、s1pr4或s1pr5调节剂(例如，芬戈莫德)、补体5拮抗剂(依库丽单抗、拉武利单抗(ravulizumab)-cwvz、艾朵利单抗(avdoralimab))、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(例如，α-1抗胰蛋白酶)、磷酸二酯酶-4(pde-4)抑制剂(例如，阿普斯特、异丁司特)、il-6拮抗剂(例如，司妥昔单抗、奥洛珠单抗(olokizumab))、白介素-1(il-1)受体1(il1r1)拮抗剂(例如，阿那白滞素)、干扰素γ拮抗剂(例如，依帕伐单抗(emapalumab))、血管活性肠肽受体1(vpac1)或vpac2激动剂(例如，aviptadil(neurorx))、端粒酶逆转录酶(tert)抑制剂(例如，特莫肽)、干细胞疗法(例如，间充质干细胞(msc)、人羊水、plx细胞(pluristem))、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf；csf2)拮抗剂(例如，奥替米单抗(otilimab)、仑兹鲁单抗、纳米鲁单抗(namilumab)、瑾司鲁单抗)、cc趋化因子受体5(ccr5)拮抗剂(例如，勒罗利单抗(pro140))、cd24-fc融合蛋白、腺苷a3受体(adora3)拮抗剂(例如，皮克尼森(piclidenoson))、转化生长因子(tgf)β2(tgfb2)拮抗剂(例如，ot-101(sirna))、cd14拮抗剂(ot-101)、基质金属蛋白酶12(mmp12)抑制剂、ve-钙粘蛋白(cd144；钙粘蛋白-5)调节剂(fx06)、二肽基肽酶-1(dpp-1；ctsc)(例如，布伦索卡替布(brensocatib))、趋化因子cxc基序配体10(cxcl10；ip-10)抑制剂(例如，ni-0101)、半乳凝素-3(lgals3)调节剂、微粒体前列腺素e合酶-1(ptges；mpges-1)抑制剂(例如，sonlicromanol)、中性粒细胞弹性蛋白酶(elane；ne；hle)抑制剂(例如，隆诺司他(lonodelestat))、补体受体5a(c5ar1；c5ar；cd88)拮抗剂(艾朵利单抗)、细胞周期素依赖性激酶2(cdk2)或cdk9抑制剂(例如，法卓西利布(fadraciclib)、塞利西利布)、瞬时受体电位香草精1(trpv1；vr1)调节剂(ser-014(例如，serentrix))、吡非尼酮、多西帕司他(dociparstat)或鞘氨醇激酶2(sphk2)抑制剂(例如，奥帕尼布)。[0895]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与代谢剂组合。可以与本文所公开的药剂组合的代谢剂的例示性示例包括但不限于二肽基肽酶-4(dpp-4；cd26)抑制剂(利拉利汀)、钠-葡萄糖共转运蛋白2(sglt2)抑制剂(达格列净)、h /katp酶泵抑制剂(例如，奥美拉唑)、醛糖还原酶抑制剂(at-100)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，ihvr-19029)或蛋白酪氨酸磷酸酶1b(ptp-1b；ptpn1)抑制剂(例如，曲度奎明(trodusquemine))。[0896]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与疫苗组合。可以与本文所公开的药剂组合的代谢剂的例示性示例包括但不限于bcg疫苗、mmr疫苗、sars-cov-2刺突蛋白(sars-cov-2s)疫苗(例如，ad5-ncov(cansinobiologics)、chadox1ncov-19(例如，chadox1consortium)、ino-4800(inoviopharmaceuticals)、bactrl-spike(symvivocorporation)、mrna-1273(modernatherapeutics)、nvx-cov2373(novavax；emergentbiosolutions))、sars-cov-23c样蛋白酶(sars-cov-23clpro；sars-cov-2nsp5；sars-cov-2mpro；sars-cov-2主要蛋白酶)(例如，bnt162(biontech；pfizer；fosunpharma))；或者新型冠状病毒灭活疫苗(vero细胞；sinopharm)。在一些实施方案中，疫苗是ad-ncov(cansinobiologics)。在一些实施方案中，疫苗是mrna-1273(modernatherapeutics)。在一些实施方案中，疫苗是bnt-162(cansinobiologics，biontech)。在一些实施方案中，疫苗是azd-1222(chadox1ncov-19，astrazeneca)。在一些实施方案中，疫苗是ino-4800(inoviopharmaceuticals)。在一些实施方案中，疫苗是nvx-cov2373(novavax)。[0897]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与血管收缩剂或血管舒张剂组合。可以与本文所公开的药剂组合的血管收缩剂或血管舒张剂的例示性示例包括但不限于1型血管紧张素ii(at1)受体(agtr1)激动剂(例如，血管紧张素ii)；1型血管紧张素ii(at1)受体(agtr1)拮抗剂(例如，缬沙坦、洛沙坦)；5型cgmp特异性磷酸二酯酶(pde5)抑制剂(例如，西地那非)、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂(例如，卡托普利、赖诺普利)、内皮素受体拮抗剂(例如，伊洛前列素)、降血钙素基因相关肽(cgrp)受体拮抗剂(例如，瓦泽格潘(vazegepant))或mas受体激动剂(例如，血管紧张素-(1-7))。[0898]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与2019-ncov病毒抗体组合。可以与本文所公开的药剂组合的2019-ncov病毒抗体的例示性示例包括但不限于ly-cov555、s309、sab-185、cb6、sti-1499、js016、vnar、vir-7832、vir-7831、regn-cov2、bat2020、bat2019、47d11或covi-shield。[0899]在一些实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与covid-19治疗剂组合。可以与本文所公开的药剂组合的covid-19治疗剂的例示性示例包括但不限于covid-19疫苗(例如，bn162、ad5-ncov、ino-4800、mrn1273)、抗il6抗体、抗il6受体抗体(例如，托珠单抗、沙利姆单抗、tzls-501)、抗il6抗体(例如，司妥昔单抗)、rna依赖性rna聚合酶(rdrp)抑制剂(例如，法匹拉韦、瑞德西韦)、抗ccr5抗体(例如，勒罗利单抗(pro140))、广谱中和抗体(例如，抗ace2受体抗体、sab-185、covid-hig、covid-eig)(包括单克隆和多克隆中和抗体)、ace2(血管紧张素转化酶2)-fc融合蛋白(covidtrap)或重组人ace2蛋白(apn1)、被设计成与冠状病毒(包括sars-cov-2和sars-cov)的刺突蛋白结合的ace-mabtm双特异性融合蛋白(sti-4920、cmab020)、janus激酶(jak1/jak2)抑制剂(例如，鲁索替尼、巴瑞替尼)、sirna(例如，靶向血管紧张素转化酶2(ace2)或跨膜蛋白酶、丝氨酸2(tmprss2))、hiv-1蛋白酶抑制剂(例如，洛匹那韦/利托那韦)、补体抑制剂(例如，依库丽单抗)重组人血管紧张素转化酶2(rhace2；例如，apn01)、hcv蛋白酶抑制剂(例如，丹诺普韦)、干细胞疗法(例如，remestemcel-l、cynk-001)或nk细胞疗法(nkg2d-ace2car-nk细胞)、针对人类粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)的中和抗体(例如，izn-101、瑾司鲁单抗)、血管收缩剂(例如，血管紧张素ii)或核输出的选择性抑制剂(sine)(诸如xpo1抑制剂(例如，selinexor))、nsaid(包括cox抑制剂(例如，布洛芬、阿司匹林(乙酰水杨酸)、双氯芬酸和萘可普)和选择性cox2抑制剂(例如，塞来昔布、罗非昔布、依托昔布、罗美昔布和伐地昔布))和其他抗病毒剂(例如，enu200、洛匹那韦/利托那韦组合)。在一些实施方案中，covid-19疫苗是mrna疫苗(例如，bn162)，包括脂质纳米颗粒(lnp)封装的疫苗(例如，mrna1273)。在一些实施方案中，covid-19疫苗是dna疫苗(例如，ino-4800)。在一些实施方案中，covid-19疫苗编码刺突(s)蛋白的预融合稳定形式(例如，mrna1273)。在一些实施方案中，covid-19疫苗是由冠状病毒的刺突蛋白的受体结合结构域(rbd)组成的基于重组蛋白质的疫苗。在一些实施方案中，covid-19疫苗使用包括冠状病毒蛋白的保守区域的配体抗原表位呈递系统(leaps)肽，以刺激保护性细胞介导的t细胞应答并减少病毒载量。在一些实施方案中，covid-19疫苗是微针阵列(mna)-递送的重组蛋白质亚基递送的疫苗。在一些实施方案中，疫苗基于表达sars-cov-2的表面抗原的流感载体。在一些实施方案中，covid-19疫苗是鼻内疫苗(例如adcovid)。在一些实施方案中，covid-19疫苗是nvx-cov2373、ino4800或bnt-162。可以与本文所公开的药剂组合的covid-19治疗剂的另外的例示性示例包括但不限于pikfyve激酶抑制剂(例如，阿吡莫德)、免疫调节剂(例如，雷他莫德)、t细胞免疫疗法、重组唾液酸酶(例如，das181)、crac通道抑制剂(例如，cm-4620-ie)、使用同种异体心球样细胞团来源的细胞(例如，cap-1002)的心脏细胞疗法、心脏保护性药物(例如，阿司匹林、保栓通、立普妥、opremazole)、s1p受体拮抗剂(例如，芬戈莫德)、环氧合酶2(cox-2)抑制剂(例如，塞来昔布)、磷酸二酯酶5(pde5)抑制剂(例如，柠檬酸西地那非)、丝氨酸蛋白酶tmprss2抑制剂(甲磺酸卡莫司他)、抗人补体5a抗体(例如，ifx-1)、巨噬细胞迁移抑制因子(mif)抑制剂、磷酸二酯酶(pde)-4和-10抑制剂(例如，异丁司特)、eef1a2抑制剂(例如，普利肽新)、鞘氨醇激酶2(sk2)抑制剂(例如，abc294640、rhb-107)、半乳凝素抑制剂(例如，bxt-10)、hiv-1蛋白酶抑制剂(例如，单独的地瑞那韦或与可比司他组合)、膜融合抑制剂(例如，乌米诺韦)、抗pd1抗体、胸腺素或其他抗病毒治疗剂(例如，htcc(n-(2-羟丙基)-3-三甲基铵47壳聚糖氯化物，oya1)。可以与本文所公开的药剂组合的covid-19治疗剂的另外的例示性示例包括但不限于氯喹或羟氯喹。在一些实施方案中，covid-19治疗剂选自艾芬地尔(algernontherapeutics)、重组唾液酸酶(das-181，ansunbiopharma)、鲁索替尼、血管紧张素ii和仑兹鲁单抗。在一些实施方案中，covid-19治疗剂是托珠单抗(actemra)。[0900]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗sars-cov-2超免疫球蛋白疗法(来自恢复期covid-19患者的血浆，例如加工成超免疫球蛋白)(例如，tak-888)组合。[0901]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与rna聚合酶抑制剂(例如，瑞德西韦、加利地韦)组合。在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与瑞德西韦(gs-5734)组合。[0902]抗疟疾剂[0903]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与抗疟疾剂组合。在一些实施方案中，可以与本文所公开的药剂组合的抗疟疾剂选自羟氯喹、氯喹、蒿甲醚、苯芴醇、阿托伐醌、氯胍、他非诺喹、咯萘啶、青蒿酯、双氢青蒿素、哌喹、青蒿酯、阿莫地喹、咯萘啶、青蒿酯、卤泛曲林、硫酸奎宁、甲氟喹、索利霉素、乙嘧啶、mmv-390048、二茂铁氯喹、甲磺酸青蒿素、加那西特(ganaplacide)、dsm-265、西帕加明(cipargamin)、青蒿酮以及它们的组合。[0904]cdk抑制剂[0905]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与cdk抑制剂(诸如vs2-370)组合。[0906]sting激动剂、rig-i和nod2调节剂[0907]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与干扰素基因刺激剂(sting)激动剂或活化剂、rig-i调节剂(例如rgt-100)或nod2调节剂(例如，sb-9200、ir-103)组合。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂共同施用的sting受体激动剂或活化剂选自adu-s100(miw-815)、sb-11285、mk-1454、sr-8291、advca0848、gsk-532、syn-sting、msa-1、sr-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(dmxaa)、环状gamp(cgamp)和环状二amp。在一些实施方案中，sting激动剂选自在以下专利中公开的化合物：wo2018065360("biologlifescienceinstituteforschungslaborundbiochemica-vertriebgmbh,germany)、wo2018009466(adurobiotech)、wo2017186711(invivogen)、wo2017161349(immunesensor)、wo2017106740(adurobiotech)、us20170158724(glaxosmithkiline)、wo2017075477(adurobiotech)、us20170044206(merck)、wo2014179760(universityofcalifornia)、wo2018098203(janssn)、wo2018118665(merck)、wo2018118664(merck)、wo2018100558(takeda)、wo2018067423(merck)和wo2018060323(boehringer)。[0908]lag-3和tim-3抑制剂[0909]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与lag-3抑制剂或tim-3抑制剂组合。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂共同施用的lag-3抑制剂选自瑞拉利单抗(ono-4482)、lag-525、mk-4280、regn-3767和incagn2385。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂共同施用的tim-3抑制剂是抗tim-3抗体，诸如tsr-022、ly-3321367、mbg-453或incagn-2390。[0910]白介素激动剂[0911]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与白介素激动剂(诸如il-2、il-7、il-15、il-10或il-12激动剂)组合。可以与本公开的药剂组合的il-2激动剂的例示性示例包括但不限于普留净(阿地白介素、il-2)；聚乙二醇化il-2(例如，nktr-214)；il-2的修饰变体(例如，thor-707)、贝培阿地白介素、aic-284、alks-4230、cui-101和neo-2/15。可以与本公开的药剂组合的il-15激动剂的例示性示例包括但不限于alt-803、nktr-255、hetil-15、白介素-15/fc融合蛋白、am-0015、niz-985、so-c101、il-15(聚乙二醇化il-15)、p-22339和il-15-pd-1融合蛋白n-809。可以与本公开的药剂组合的il-7激动剂的例示性示例是cyt-107。[0912]药代动力学增强剂[0913]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与药代动力学增强剂(诸如可比司他和利托那韦)组合。[0914]5-取代的2'-脱氧尿苷类似物[0915]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与5-取代的2'-脱氧尿苷类似物组合。可以与本文所公开的药剂组合的5-取代的2'-脱氧尿苷类似物的例示性示例包括但不限于碘苷、三氟尿苷、溴夫定[bvdu]以及它们的组合。[0916]核苷类似物[0917]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与核苷类似物组合。可以与本文所公开的药剂组合的核苷类似物的例示性示例包括但不限于阿糖腺苷、恩替卡韦(etv)、替比夫定、拉米夫定、阿德福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tdf)以及它们的组合。[0918]焦磷酸盐类似物[0919]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与焦磷酸盐类似物组合。可以与本文所公开的药剂组合的焦磷酸盐类似物的例示性示例包括但不限于膦甲酸或膦酰乙酸。在一些实施方案中，焦磷酸盐类似物包括膦甲酸。[0920]无环鸟苷类似物[0921]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与无环鸟苷类似物组合。可以与本文所公开的药剂组合的无环鸟苷类似物的例示性示例包括但不限于阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦(也称为伐昔洛韦)、缬更昔洛韦、喷昔洛韦和泛昔洛韦。[0922]无环核苷膦酸盐类似物[0923]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与无环核苷膦酸盐类似物组合。可以与本文所公开的药剂组合的无环核苷膦酸盐类似物的例示性示例包括但不限于西多福韦、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、tdf、恩曲他滨、依法韦仑、利匹韦林和艾维雷韦。在一些实施方案中，无环核苷膦酸盐类似物选自西多福韦、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、tdf、恩曲他滨、依法韦仑、利匹韦林和艾维雷韦。在一些实施方案中，无环核苷膦酸盐类似物选自西多福韦、阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、替诺福韦、tdf。在一些实施方案中，无环核苷膦酸盐类似物选自西多福韦、阿德福韦双特戊酯、tdf。[0924]干扰素[0925]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与干扰素组合。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的干扰素选自干扰素α1、干扰素α1b、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素1、聚乙二醇化干扰素α1b、聚乙二醇化干扰素α2a(pegifnα-2a)和pegifnα-2b以及它们的组合。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的干扰素选自干扰素α1、聚乙二醇化干扰素α2a(pegifnα-2a)、pegifnα-2b、利巴韦林以及它们的组合。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的干扰素选自聚乙二醇化干扰素α2a、聚乙二醇化干扰素α2b以及它们的组合。[0926]免疫刺激剂[0927]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与免疫刺激剂(诸如寡核苷酸或抗有丝分裂抑制剂)组合。在一些实施方案中，可以与本公开的药剂组合的免疫刺激剂选自福米韦森、普达非洛、咪喹莫特、赛儿茶素(sinecatechins)以及它们的组合。[0928]附加治疗剂[0929]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与选自在以下文献中公开的化合物的附加治疗剂组合：wo2004/096286(gileadsciences)、wo2006/015261(gileadsciences)、wo2006/110157(gileadsciences)、wo2012/003497(gileadsciences)、wo2012/003498(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2013/006738(gileadsciences)、wo2013/159064(gileadsciences)、wo2014/100323(gileadsciences)、us2013/0165489(universityofpennsylvania)、us2014/0221378(japantobacco)、us2014/0221380(japantobacco)、wo2009/062285(boehringeringelheim)、wo2010/130034(boehringeringelheim)、wo2013/006792(pharmaresources)、us20140221356(gileadsciences)、us20100143301(gileadsciences)和wo2013/091096(boehringeringelheim)。[0930]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与选自以下项的附加治疗剂组合：贝西福韦、硝唑尼特、regn2222、多拉韦林、索非布韦、维帕他韦、达卡他韦、阿那匹韦、贝拉布韦、fv100和乐特莫韦以及它们的组合。[0931]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与选自以下项的附加治疗剂组合：ifx-1、fm-201、cynk-001、dpp4-fc、豹蛙酶(ranpirnase)、萘莫司他、lb-2、am-1、抗病毒孔蛋白(anti-viroporin)以及它们的组合。[0932]例示的联合疗法[0933]淋巴瘤或白血病联合疗法[0934]一些化学治疗剂适用于治疗淋巴瘤或白血病。这些药剂包括阿地白介素、阿沃西地(alvocidib)、三水合阿米福司汀、氨基喜树碱、抗瘤酮a10、抗瘤酮as2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、bcl-2家族蛋白抑制剂abt-263、β阿理新(betaalethine)、bms-345541、硼替佐米硼替佐米(ps-341)、苔藓抑素1、布舒凡(bulsulfan)、坎帕斯(campath)-1h、卡铂、卡非佐米卡莫司汀、乙酸卡泊芬净、cc-5103、苯丁酸氮芥、chop(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、姜黄素、cvp(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素(denileukindiftitox)、地塞米松、多西他赛、尾海兔素10、多柔比星、盐酸多柔比星、dt-pace(地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷)、恩扎妥林、阿法依泊汀、依托泊苷、依维莫司(rad001)、fcm(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、fcr(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)、芬维a胺、非格司亭、夫拉平度(flavopiridol)、氟达拉滨、fr(氟达拉滨和利妥昔单抗)、格尔德霉素(17aag)、hypercvad(超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)、ice(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、异环磷酰胺、盐酸伊立替康、干扰素α-2b、伊沙匹隆、来那度胺(cc-5013)、淋巴因子活化杀伤细胞、mcp(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥巴克拉(obatoclax)(gx15-070)、奥利默森(oblimersen)、乙酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、omr-igg-am(wnig，omrix)、奥沙利铂、紫杉醇、帕布昔利布(pd0332991)、乙二醇化非格司亭、乙二醇化脂质体盐酸多柔比星、哌立福辛、泼尼松龙、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、r-chop(利妥昔单抗和chop)、r-cvp(利妥昔单抗和cvp)、r-fcm(利妥昔单抗和fcm)、r-ice(利妥昔单抗和ice)和r-mcp(利妥昔单抗和mcp)、罗斯科维汀(r-roscovitine)(塞利西利布(seliciclib)，cyc202)、沙格司亭、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素(tanespimycin)、替西罗莫司(ccl-779)、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、长春新碱、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、saha(辛二酰苯胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、维莫非尼维奈托克(abt-199)。[0935]一种改良方法是放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射性同位素颗粒(诸如铟-111、钇-90和碘-131)组合。联合疗法的示例包括但不限于碘-131托西莫单抗钇-90替伊莫单抗和与chop。[0936]可将上述疗法用干细胞移植或治疗补充或者与干细胞移植或治疗组合。治疗程序包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、具有干细胞支持的骨髓消融、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低let钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非清髓性异基因造血干细胞移植。[0937]非霍奇金淋巴瘤联合疗法[0938]非霍奇金淋巴瘤(nhl)(尤其是b细胞来源的那些)的治疗包括使用单克隆抗体、标准化学疗法方法(例如chop(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、cvp(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、fcm(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、mcp(米托蒽醌、苯丁酸氮芥、泼尼松龙)，所有任选地包括利妥昔单抗(r)等)、放射免疫疗法以及它们的组合，尤其是抗体疗法与化学疗法的整合。[0939]用于治疗nhl/b细胞癌症的未缀合单克隆抗体的示例包括利妥昔单抗、阿仑单抗、人或人源化抗cd20抗体、鲁米昔单抗(lumiliximab)、抗tnf相关细胞凋亡诱导配体(抗trail)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、加利昔单抗(galiximab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、sgn-40和抗cd74。[0940]用于治疗nhl/b细胞癌症的实验抗体药剂的示例包括奥法木单抗(ofatumumab)、ha20、pro131921、阿仑单抗、加利昔单抗、sgn-40、chir-12.12、依帕珠单抗、鲁米昔单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、米拉妥珠单抗(milatuzumab)和贝伐珠单抗。[0941]nhl/b细胞癌症的化学疗法的标准方案的示例包括chop、fcm、cvp、mcp、r-chop(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、r-fcm、r-cvp和rmcp。[0942]nhl/b细胞癌症的放射免疫疗法的示例包括钇-90替伊莫单抗和碘-131托西莫单抗[0943]套细胞淋巴瘤联合疗法[0944]套细胞淋巴瘤(mcl)的治疗性治疗包括组合化学疗法，诸如chop、hypercvad和fcm。这些方案也可以用单克隆抗体利妥昔单抗补充以形成联合疗法r-chop、hypercvad-r和r-fcm。上述疗法中的任一种可与干细胞移植或ice组合以治疗mcl。[0945]治疗mcl的替代方法是免疫疗法。一种免疫疗法使用单克隆抗体如利妥昔单抗。另一种使用癌症疫苗，诸如gtop-99，这些癌症疫苗基于个体患者肿瘤的基因构成。[0946]治疗mcl的改良方法是放射免疫疗法，其中将单克隆抗体与放射性同位素颗粒(诸如碘-131托西莫单抗和钇-90替伊莫单抗组合。在另一个示例中，用于与chop顺序治疗。[0947]治疗mcl的其他方法包括自体干细胞移植联合高剂量化学疗法、施用蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米(或ps-341)或施用抗血管生成剂诸如沙利度胺，尤其是与利妥昔单抗组合。[0948]另一种治疗方法是与其他化学治疗剂组合施用导致bcl-2蛋白降解并增加癌细胞对化学疗法(诸如奥利默森)的敏感性的药物。[0949]另一种治疗方法包括施用可以导致对细胞生长的抑制甚至细胞死亡的mtor抑制剂。非限制性示例为西罗莫司、替西罗莫司(cci-779)、cc-115、cc-223、sf-1126、pqr-309(比拉利西布(bimiralisib))、沃塔西布(voxtalisib)、gsk-2126458以及与或其他化学治疗剂组合的替西罗莫司。[0950]已经公开了其他最近的mcl疗法。此类示例包括夫拉平度、帕博西尼(pd0332991)、r-罗斯科维汀(塞利西利布、cyc202)、苯乙烯基砜、奥巴克拉(gx15-070)、trail、抗trail死亡受体dr4和dr5抗体、替西罗莫司(ccl-779)、依维莫司(rad001)、bms-345541、姜黄素、saha、沙利度胺、来那度胺(cc-5013)和格尔德霉素(17aag)。[0951]waldenstrom巨球蛋白血症联合疗法[0952]用于治疗华氏巨球蛋白血症(wm)的治疗剂包括阿地白介素、阿仑单抗、阿伏昔地、阿米福汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤酮a10、抗瘤酮as2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、自体人肿瘤来源的hsppc-96、bcl-2家族蛋白抑制剂abt-263、β-阿理新、硼替佐米苔藓虫素1、布舒凡、坎帕斯-1h、卡铂、卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、cc-5103、顺铂、氯法拉滨、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、多西他塞、尾海兔素10、盐酸多柔比星、dt-pace、恩扎妥林、阿法依泊汀、依帕珠单抗(hll2-抗-cd22人源化抗体)、依托泊苷、依维莫司、芬维a胺、非格司亭、氟达拉滨、依鲁替尼、异磷酰胺、铟-111单克隆抗体mn-14、碘-131托西莫单抗、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、淋巴因子活化的杀伤细胞、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、单克隆抗体cd19(诸如tisagenlecleucel-t、cart-19、ctl-019)、单克隆抗体cd20、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥利默森、醋酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、培非格司亭、peg化脂质体盐酸多柔比星、喷司他丁、派瑞弗辛、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、沙格司亭、柠檬酸西地那非辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、坦螺旋霉素、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、托西莫单抗、优库路单抗(ulocuplumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、伏立诺他、wt1126-134肽疫苗、wt-1类似肽疫苗、钇-90替伊莫单抗、钇-90人源化依帕珠单抗以及它们的任何组合。[0953]用于治疗wm的治疗程序的示例包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、干细胞支持下进行骨髓消融、经体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低let钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非骨髓消融性同种异体造血干细胞移植。[0954]弥漫性大b细胞淋巴瘤联合疗法[0955]用于治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)的治疗剂包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、抗cd20单克隆抗体、依托泊苷、博来霉素、针对wm列出的许多药剂以及它们的任何组合，诸如ice和rice。[0956]慢性淋巴细胞白血病联合疗法[0957]用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(cll)的治疗剂的示例包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨、多柔比星、长春新碱、泼尼松、泼尼松龙、阿仑单抗、针对wm列出的许多药剂以及组合化学疗法和化学免疫疗法，包括以下常见组合方案：cvp、r-cvp、ice、r-ice、fcr和fr。[0958]骨髓纤维化联合疗法[0959]骨髓纤维化抑制剂包括但不限于刺猬蛋白(hedgehog)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。刺猬蛋白抑制剂的非限制性示例为萨瑞德吉(saridegib)和维斯莫吉布(vismodegib)。hdac抑制剂的示例包括但不限于普西司他(pracinostat)和帕比司他(panobinostat)。酪氨酸激酶抑制剂的非限制性示例是来他替尼、博舒替尼、伊马替尼、吉瑞替尼、拉多替尼和卡博替尼。[0960]过度增生性障碍联合疗法[0961]吉西他滨、纳布-紫杉醇和吉西他滨/纳布-紫杉醇可与jak抑制剂和/或pi3kδ抑制剂一起使用以治疗过度增生性障碍。[0962]膀胱癌联合疗法[0963]用于治疗膀胱癌的治疗剂包括阿特珠单抗(atezolizumab)、卡铂、顺铂、多西他赛、多柔比星、氟尿嘧啶(5-fu)、吉西他滨、伊多米德(idosfamide)、干扰素α-2b、甲氨蝶呤、丝裂霉素、纳布-紫杉醇、紫杉醇、培美曲塞、噻替哌、长春碱以及它们的任何组合。[0964]乳腺癌联合疗法[0965]用于治疗乳腺癌的治疗剂包括白蛋白结合的紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、表柔比星、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、伊沙匹隆、拉帕替尼、来曲唑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星、帕妥珠单抗(pertuzumab)、他莫昔芬、托瑞米芬、曲妥珠单抗(trastuzumab)、长春瑞滨以及它们的任何组合。[0966]三阴性乳腺癌联合疗法[0967]用于治疗三阴性乳腺癌的治疗剂包括环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、表柔比星、氟尿嘧啶、紫杉醇以及它们的组合。[0968]结直肠癌联合疗法[0969]用于治疗结肠直肠癌的治疗剂包括贝伐珠单抗、卡培他滨、西妥昔单抗(cetuximab)、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、帕尼单抗(panitumumab)、阿柏西普以及它们的任何组合。[0970]去势抵抗性前列腺癌联合疗法[0971]用于治疗去势抵抗性前列腺癌的治疗剂包括阿比特龙、卡巴他赛、多西他赛、恩杂鲁胺、泼尼松、西普鲁塞-t以及它们的任何组合。[0972]食管和食管胃连接癌联合疗法[0973]用于治疗食管和食管胃连接部癌的治疗剂包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗(ramucirumab)、曲妥珠单抗以及它们的任何组合。[0974]胃癌联合疗法[0975]用于治疗胃癌的治疗剂包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、丝裂霉素、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗、曲妥珠单抗以及它们的任何组合。[0976]头颈癌联合疗法[0977]用于治疗头颈癌的治疗剂包括阿法替尼、博来霉素、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、多西他赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、纳武单抗(nivolumab)、紫杉醇、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、长春瑞滨以及它们的任何组合。[0978]肝胆管癌联合疗法[0979]用于治疗肝胆癌的治疗剂包括卡培他滨、顺铂、氟嘧啶、5-氟尿苷、吉西他滨、奥沙利铂、索拉非尼以及它们的任何组合。[0980]肝细胞癌联合疗法[0981]用于治疗肝细胞癌的治疗剂包括卡培他滨、多柔比星、吉西他滨、索拉非尼以及它们的任何组合。[0982]非小细胞肺癌联合疗法[0983]用于治疗非小细胞肺癌(nsclc)的治疗剂包括阿法替尼、白蛋白结合的紫杉醇、艾乐替尼、贝伐珠单抗、贝伐珠单抗、卡博替尼、卡铂、顺铂、克唑替尼、达拉菲尼、多西他赛、埃罗替尼、依托泊苷、吉西他滨、纳武单抗、紫杉醇、帕博利珠单抗、培美曲塞、雷莫芦单抗、曲美替尼、曲妥珠单抗、凡德他尼、维莫非尼、长春花碱、长春瑞滨以及它们的任何组合。[0984]小细胞肺癌联合疗法[0985]用于治疗小细胞肺癌(sclc)的治疗剂包括苯达莫司汀、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、吉西他滨、伊匹单抗(ipillimumab)、伊立替康、纳武单抗、紫杉醇、替莫唑胺、拓扑替康、长春新碱、长春瑞滨以及它们的任何组合。[0986]黑素瘤联合疗法[0987]用于治疗黑素瘤癌的治疗剂包括白蛋白结合的紫杉醇、卡铂、顺铂、克比替尼(cobiemtinib)、达拉菲尼、达卡巴嗪、il-2、伊马替尼、干扰素α-2b、伊匹单抗、亚硝基脲、纳武单抗、紫杉醇、帕博利珠单抗、易普利单抗(ipilimumab)、替莫唑胺、曲美替尼、维莫非尼、长春碱以及它们的任何组合。[0988]卵巢癌联合疗法[0989]用于治疗卵巢癌的治疗剂包括5-氟尿嘧啶、白蛋白结合的紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、贝伐珠单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、依西美坦、吉西他滨、异磷酰胺、伊立替康、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、美法仑、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕唑帕尼、培美曲塞、他莫昔芬、拓扑替康、长春瑞滨以及它们的任何组合。[0990]胰腺癌联合疗法[0991]用于治疗胰腺癌的治疗剂包括5-氟尿嘧啶、白蛋白结合的紫杉醇、卡培他滨、顺铂、多西他赛、埃罗替尼、氟嘧啶、吉西他滨、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、紫杉醇以及它们的任何组合。[0992]肾细胞癌联合疗法[0993]用于治疗肾细胞癌的治疗剂包括阿昔替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼、埃罗替尼、依维莫司、乐伐替尼(levantinib)、纳武单抗、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司以及它们的任何组合。[0994]hbv联合疗法[0995]用于治疗由hbv引起的感染的治疗剂包括诸如以下文献中公开的那些化合物：美国公开号2010/0143301(gileadsciences)、美国公开号2011/0098248(gileadsciences)、美国公开号2009/0047249(gileadsciences)、美国专利号8722054(gileadsciences)、美国公开号2014/0045849(janssen)、美国公开号2014/0073642(janssen)、wo2014/056953(janssen)、wo2014/076221(janssen)、wo2014/128189(janssen)、美国公开号2014/0350031(janssen)、wo2014/023813(janssen)、美国公开号2008/0234251(arraybiopharma)、美国公开号2008/0306050(arraybiopharma)、美国公开号2010/0029585(ventirxpharma)、美国公开号2011/0092485(ventirxpharma)、us2011/0118235(ventirxpharma)、美国公开号2012/0082658(ventirxpharma)、美国公开号2012/0219615(ventirxpharma)、美国公开号2014/0066432(ventirxpharma)、美国公开号2014/0088085(ventirxpharma)、美国公开号2014/0275167(noviratherapeutics)、美国公开号2013/0251673(noviratherapeutics)、美国专利号8513184(gileadsciences)、美国公开号2014/0030221(gileadsciences)、美国公开号2013/0344030(gileadsciences)、美国公开号2013/0344029(gileadsciences)、us20140275167(noviratherapeutics)、us20130251673(noviratherapeutics)、美国公开号2014/0343032(roche)、wo2014037480(roche)、美国公开号2013/0267517(roche)、wo2014131847(janssen)、wo2014033176(janssen)、wo2014033170(janssen)、wo2014033167(janssen)、wo2015/059212(janssen)、wo2015118057(janssen)、wo2015011281(janssen)、wo2014184365(janssen)、wo2014184350(janssen)、wo2014161888(janssen)、wo2013096744(novira)、us20150225355(novira)、us20140178337(novira)、us20150315159(novira)、us20150197533(novira)、us20150274652(novira)、us20150259324(novira)、us20150132258(novira)、us9181288(novira)、wo2014184350(janssen)、wo2013144129(roche)、us20100015178(incyte)、us2016137652(flexusbiosciences,inc.)、wo2014073738(flexusbiosciences,inc.)、wo2015188085(flexusbiosciences,inc.)、美国公开号2014/0330015(onopharmaceutical)、美国公开号2013/0079327(onopharmaceutical)、美国公开号2013/0217880(onopharmaceutical)、wo2016057924(genentech/constellationpharmaceuticals)、us20140275092(genentech/constellationpharmaceuticals)、us20140371195(epitherapeutics)和us20140371214(epitherapeutics)、us20160102096(epitherapeutics)、us20140194469(quanticel)、us20140171432、us20140213591(quanticel)、us20160039808(quanticel)、us20140275084(quanticel)、wo2014164708(quanticel)、us9186337b2(oryzongenomics)和用于治疗hbv的其他药物以及它们的组合。[0996]在某些实施方案中，将本文所公开的药剂与5mg-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与5mg-10mg；5mg-15mg；5mg-20mg；5mg-25mg；25mg-30mg；20mg-30mg；15mg-30mg；或10mg-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。可将如本文所公开的药剂以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)与本文所提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合一样。[0997]在某些实施方案中，将本文所公开的药剂与雷迪帕韦或维帕他韦的组合连同索非布韦和伏西瑞韦组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂与雷迪帕韦或维帕他韦的组合连同索非布韦和替诺福韦组合。[0998]hiv联合疗法[0999]用于治疗由hiv引起的感染的治疗剂包括(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；tdf ftc)；(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；biktarvy(比卡格韦 恩曲他滨 替诺福韦艾拉酚胺)，阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦艾拉酚胺和埃替拉韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；聚乙二醇化的雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；替诺福韦 恩曲他滨 马拉韦罗、恩夫韦肽；(洛匹那韦和利托那韦)；(齐多夫定和拉米夫定；azt 3tc)；(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；abc 3tc)；(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；abc azt 3tc)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。[1000]治疗由hiv引起的感染的治疗剂的另外的示例包括曲霉毒素(aspernigrin)c、乙酰吗喃、阿拉泊韦、banlec、去铁酮、gamimune、米特法林(metenkefalin)、纳曲酮、普拉汀(prolastin)、rep9、rpi-mn、vssp、h1viral、sb-728-t、1,5-二咖啡酰奎尼酸、rhiv7-shl-tar-ccr5rz、aav-ecd4-ig基因疗法、mazf基因疗法、blockaide、贝韦立马衍生物、abx-464、ag-1105、aph-0812、苔藓抑素类似物、bit-225、cyt-107、cs-tati-1、氟-β-d-阿拉伯糖核酸(fana)修饰的反义寡核苷酸、fx-101、格瑞弗森、hgtv-43、hph-116、hs-10234、羟氯喹、imb-10035、imo-3100、ind-02、jl-18008、ladavru、mk-1376、mk-2048、mk-4250、mk-8507、mk-8558、mk-8591(伊拉曲韦(islatravir))、nov-205、ob-002h、ode-bn-tfv、m1-tfv、pa-1050040(pa-040)、pc-707、pgn-007、qf-036、s-648414、scy-635、sb-9200、scb-719、tr-452、tev-90110、tev-90112、tev-90111、tev-90113、rn-18、diacc-1010、fasnall、immuglo、2-clips肽、hrf-4467、血小板反应蛋白类似物、tbl-1004hi、vg-1177、xl-081、rfhsp-d、[18f]-mc-225、urmc-099-c、res-529、vir-576以及它们的任何组合。[1001]在各种实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与逆转录酶的hiv核苷或核苷酸抑制剂和逆转录酶的hiv非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的hiv核苷或核苷酸抑制剂和hiv蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的hiv核苷或核苷酸抑制剂、逆转录酶的hiv非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的至少一种hiv核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的两种hiv核苷或核苷酸抑制剂组合。[1002]在一些实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。[1003]在一些实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。[1004]在一些实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组成的组，该第二附加治疗剂选自由恩曲他滨和拉米夫定组成的组。[1005]在一些实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组成的组，其中该第二附加治疗剂是恩曲他滨。[1006]在一些实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与第一附加治疗剂(避孕剂)组合，该第一附加治疗剂选自由以下项组成的组：醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸西格索尼、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。[1007]在一些实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与选自诸如以下文献中公开的那些化合物的一种或多种附加治疗剂组合：美国公开号2010/0143301(gileadsciences)、美国公开号2011/0098248(gileadsciences)、美国公开号2009/0047249(gileadsciences)、美国专利号8722054(gileadsciences)、美国公开号2014/0045849(janssen)、美国公开号2014/0073642(janssen)、wo2014/056953(janssen)、wo2014/076221(janssen)、wo2014/128189(janssen)、美国公开号2014/0350031(janssen)、wo2014/023813(janssen)、美国公开号2008/0234251(arraybiopharma)、美国公开号2008/0306050(arraybiopharma)、美国公开号2010/0029585(ventirxpharma)、美国公开号2011/0092485(ventirxpharma)、us2011/0118235(ventirxpharma)、美国公开号2012/0082658(ventirxpharma)、美国公开号2012/0219615(ventirxpharma)、美国公开号2014/0066432(ventirxpharma)、美国公开号2014/0088085(ventirxpharma)、美国公开号2014/0275167(noviratherapeutics)、美国公开号2013/0251673(noviratherapeutics)、美国专利号8513184(gileadsciences)、美国公开号2014/0030221(gileadsciences)、美国公开号2013/0344030(gileadsciences)、美国公开号2013/0344029(gileadsciences)、us20140275167(noviratherapeutics)、us20130251673(noviratherapeutics)、美国公开号2014/0343032(roche)、wo2014037480(roche)、美国公开号2013/0267517(roche)、wo2014131847(janssen)、wo2014033176(janssen)、wo2014033170(janssen)、wo2014033167(janssen)、wo2015059212(janssen)、wo2015118057(janssen)、wo2015011281(janssen)、wo2014184365(janssen)、wo2014184350(janssen)、wo2014161888(janssen)、wo2013096744(novira)、us20150225355(novira)、us20140178337(novira)、us20150315159(novira)、us20150197533(novira)、us20150274652(novira)、us20150259324(novira)、us20150132258(novira)、us9181288(novira)、wo2014184350(janssen)、wo2013144129(roche)、us20100015178(incyte)、us2016137652(flexusbiosciences,inc.)、wo2014073738(flexusbiosciences,inc.)、wo2015188085(flexusbiosciences,inc.)、美国公开号2014/0330015(onopharmaceutical)、美国公开号2013/0079327(onopharmaceutical)、美国公开号2013/0217880(onopharmaceutical)、wo2016057924(genentech/constellationpharmaceuticals)、us20140275092(genentech/constellationpharmaceuticals)、us20140371195(epitherapeutics)和us20140371214(epitherapeutics)、us20160102096(epitherapeutics)、us20140194469(quanticel)、us20140171432(quanticel)、us20140213591(quanticel)、us20160039808(quanticel)、us20140275084(quanticel)、wo2014164708(quanticel)、us9186337b2(oryzongenomics)和用于治疗hbv的其他药物以及它们的组合。[1008]冠状病毒联合疗法[1009]在一些实施方案中，将如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、同源二聚体、异源二聚体、多核苷酸、载体、脂复合物(诸如lnp)和/或药物组合物与瑞德西韦组合。[1010]9.试剂盒[1011]还提供了包括一个或多个容器的试剂盒，这些容器包括一个或多个整体剂量的如本文所述的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))或者包含此类融合蛋白或多核苷酸的药物组合物。在一些实施方案中，试剂盒在两个或更多个容器中包含两个或更多个整体剂量的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))或者包含此类融合蛋白或多核苷酸的药物组合物。在一些实施方案中，试剂盒在单独的容器中包括一个或多个整体剂量的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))或者包含此类融合蛋白或多核苷酸的药物组合物以及一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种或者一种至三种)附加治疗剂。一种或多种附加治疗剂(例如用于疫苗接种和/或用于治疗癌症或病毒感染)如上文和本文所述。在一些实施方案中，试剂盒包括两个或更多个整体剂量，其中整体剂量是相同的。在一些实施方案中，试剂盒包括两个或更多个整体剂量，其中整体剂量是不同的。[1012]在一个实施方案中，试剂盒包括一个或多个药物包，这些药物包包括一个或多个容器(例如小瓶、安瓿、预装注射器)，这些容器含有本文所述的药物组合物的成分中的一种或多种，诸如如本文所提供的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))或者包含此类融合蛋白或多核苷酸的药物组合物。在一些情况下，试剂盒含有本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，试剂盒包括一个或多个容器，这些容器包含flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))或者包含此类融合蛋白或多核苷酸的药物组合物的水性溶液。在一些实施方案中，水性溶液包含浓度在约1mg/ml至约2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml或20mg/ml范围内的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体或者包含此类融合蛋白的药物组合物。在一些实施方案中，试剂盒包括一个或多个容器，这些容器包含冻干形式的flt3l-fc融合蛋白、包含此类融合蛋白的同源二聚体或异源二聚体、编码此类融合蛋白的多核苷酸、包含此类多核苷酸的载体或脂复合物(诸如脂质纳米颗粒(lnp))或者包含此类融合蛋白或多核苷酸的药物组合物。[1013]任选地与此类容器相关联的可以是管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构所规定形式的通知，该通知反映了该机构批准用于人施用的制造、使用或销售。[1014]实施例[1015]提供以下实施例以说明而非限制受权利要求书保护的本发明。[1016]实施例1[1017]不同flt3激动剂形态的体外效力[1018]在该实施例中，我们比较了不同形态的flt3激动剂(包括重组配体、flt3配体-fc融合蛋白和抗小鼠flt3激动剂抗体(比较物1))的体外效力。我们采用m1il-6分泌测定测试了体外效力。[1019]方法[1020]m1il-6分泌测定：从培养物中收集鼠髓性白血病m1细胞(美国标准生物品收藏中心(atcc)，tib-192)，对其进行计数，并用无血清rpmi1640将其重悬至0.5×106个细胞/ml。在96孔u形底组织培养板中，向每个孔中添加100μl重悬的细胞(50,000个细胞)，然后向每个孔中添加50μl4×测试制品，并且将50μl无血清rpmi添加到这些孔中，每个孔的最终体积为200μl。将细胞在37℃下孵育过夜。第二天，将细胞在环境温度下以500g离心5分钟。然后收集上清液用于小鼠il-6定量(mesoscalediscovery(msd)，cat:k152akb-1)，该定量按照制造商的方案进行。通过相对于il-6上清液浓度(pg/ml)绘制flt3激动剂化合物的浓度并拟合至四参数逻辑(4pl)回归曲线来确定每个样品的ec50和emax值。[1021]结果[1022]数据表明，重组flt3-配体和重组flt3-配体fc融合蛋白在激活m1细胞以剂量依赖性方式产生il-6方面优于flt3激动剂抗体(比较物1)。这些数据还表明，人flt3-配体蛋白可以有效激活鼠flt3。这些结果在表1中汇总并在图1中描绘。[1023]表1[1024]m1il-6释放测定中重组huflt3l、重组huflt3l-fc和比较物1的ec50和emax值[1025][1026]结果指导我们进一步寻求作为flt3激动剂的flt3-配体fc融合蛋白。[1027]实施例2[1028]具有不同igg主链的flt3l-fc融合蛋白的体外效力[1029]在该实施例中，我们比较了不同flt3-配体fc融合蛋白变体的体外效力：一种具有无铰链人igg1主链(seqidno:1)，第二种具有人igg1主链(seqidno:21)。对于该比较，我们采用aml5增殖测定测试了体外效力。[1030]方法[1031]aml5增殖测定：将aml5细胞(deutschesammlungvonmikroorganismenundzellkulturen(dsmz)，acc247)用无血清mem-α持续饥饿(18-24小时)。第二天，使用96孔白色不透明半面积平底tc板(costar，3688)，用各种化合物刺激每孔25,000个细胞72小时。在孵育期间用透气板密封机(sigma，z380059-1pak)密封板。孵育后，通过celltiterglo测定(promega，g7571)，使用制造商的建议评估增殖。使用spectramax酶标仪测量发光信号。通过相对于发光信号绘制化合物的浓度并拟合至4pl曲线来确定每个样品的ec50值。[1032]结果[1033]数据表明，具有无铰链igg1(seqidno:1)的flt3-配体fc融合物和具有igg1(seqidno:21)的flt3-配体fc融合物在aml5细胞中诱导flt3依赖性增殖的效力与重组人flt3配体的效力相似，ec50值范围介于0.035-0.04nm之间。结果在表2中汇总并在图2中描绘。[1034]表2[1035]具有不同igg主链的flt3l-fc变体诱导aml5细胞增殖的ec50值[1036][1037]实施例3[1038]在flt3lec结构域中具有突变的flt3l-fc变体的体外效力[1039]在该实施例中，我们比较了含有不同flt3-配体融合获得突变的人flt3-配体无铰链人igg1融合蛋白的体外效力。我们通过采用aml5增殖测定测试了在flt3l细胞外(ec)结构域中具有突变(h8y和/或k84e)的flt3l-fc融合蛋白变体的体外效力。这些方法如上文实施例2中所述。[1040]结果[1041]数据表明，在flt3l细胞外结构域中具有功能获得突变(h8y和/或k84e；seqidno:22、23和24)的flt3-配体fc融合蛋白变体在aml5细胞中诱导flt3依赖性增殖的效力比人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1)的效力高大约2.5倍。结果在表3中汇总并在图3中描绘。[1042]表3[1043]在flt3lec结构域中具有突变的flt3l-fc变体诱导aml5细胞增殖的ec50值[1044][1045]实施例4[1046]鼠替代物flt3-配体fc融合变体的体外效力[1047]在该实施例中，我们比较了具有两种鼠替代物flt3-配体fc融合蛋白的人flt3-配体无铰链人igg1融合蛋白的体外效力。这些鼠替代蛋白含有与以下项融合的野生型鼠flt3-配体细胞外区域：鼠igg2afc区的l234a/l235a/p329g变体(igg2a-lala-pg)，或与同一fc融合的鼠flt3-配体细胞外区域的c136s变体，其中并入c136s突变是为了消除不配对的半胱氨酸倾向。我们采用aml5增殖测定测试了体外效力。这些方法如上文实施例2中所述。[1048]结果[1049]数据表明，鼠替代物flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:19和20)在aml5细胞中诱导人flt3依赖性增殖的效力与人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1)的效力相似，ec50值范围介于0.171-0.078nm之间。结果在表4中汇总并在图4中描绘。[1050]表4[1051]鼠替代物flt3-配体fc融合变体诱导aml5细胞增殖的ec50值[1052][1053]基于这些测定结果和二硫化物介导的聚集风险降低，我们继续在小鼠临床前模型中使用seqidno:20的鼠替代物flt3-配体fc融合变体。[1054]实施例5[1055]不同flt3l-fc蛋白的体外效力[1056]在该实施例中，我们比较了八种不同人flt3-配体人fc融合蛋白的体外效力。我们采用aml5增殖测定测试了体外效力。这些方法如上文实施例2中所述。[1057]结果[1058]我们测试了具有不同fc区或在flt3-配体衍生序列(seqidno:1-8)中含有修饰的八种人flt3-配体fc融合蛋白变体在aml5细胞中诱导flt3依赖性增殖的效力。测试的八种flt3l-fc变体如下：人flt3-配体人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:1)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:2)、人flt3-配体人igg4(s228p/l235e)融合蛋白(seqidno:3)、人flt3-配体人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:4)、人flt3-配体(s128a/s151a)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:5)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6)、人flt3-配体(δ10氨基酸)人无铰链igg1融合蛋白(seqidno:7)或人flt3-配体(δ10氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:8)。所得ec50值范围介于0.071-0.088nm之间。结果在表5中汇总并在图5中描绘。[1059]表5[1060]aml5增殖测定中seqidno:1-8的ec50值[1061][1062]实施例6[1063]不同flt3l-fc融合蛋白的体外flt3结合[1064]在该实施例中，我们比较了与八种不同人flt3-配体人fc融合蛋白变体的人重组flt3的体外结合。我们采用酶联免疫吸附测定(elisa)测试了的体外flt3结合。[1065]方法[1066]将flt3l-fc融合蛋白构建体连续稀释并添加到包被有his标记的重组人flt3受体(sinobiologicals)的96孔镍板(pierce)中。使用与辣根过氧化物酶(jacksonimmunoresearch)缀合的山羊抗人(h l)多克隆抗体检测结合的flt3l-fc。使用tmb底物产生信号，然后淬灭，之后在spectramax酶标仪上读取450nm处的吸光度。相对于信号绘制flt3l-fc浓度并拟合至4pl曲线，以确定每种构建体的ec50值。[1067]结果[1068]这些数据表明，对于同一fc同种型的flt3-配体fc融合蛋白(igg1，seqidno:1、2、5、7；或igg4，seqidno:3、4、6、8)，与人flt3受体的结合是相似的。igg1构建体的ec50值范围介于0.11-0.13nm之间，igg4构建体的ec50值范围介于0.18-0.22nm之间。这些数据还证明，flt3-配体部分的c末端的短截短(seqidno:2、6、7、8)或消除flt3-配体中n-连接的聚糖的突变(seqidno:5)对与flt3结合的影响也可忽略不计。结果在表6中汇总并在图6中描绘。[1069]表6[1070]flt3l-fcseqidno:1-8[1071]与人重组flt3结合的ec50值[1072][1073]实施例7[1074]不同flt3l-fc融合蛋白的体外fcrn结合[1075]在该实施例中，我们比较了八种不同人flt3-配体人fc融合蛋白与人重组fcrn的体外结合。我们采用酶联免疫吸附测定(elisa)测试了的体外flt3结合。[1076]方法[1077]将flt3l-fc构建体连续稀释并添加到包被有重组人fcrn的96孔板中。使用与辣根过氧化物酶(jacksonimmunoresearch)缀合的驴抗人(h l)抗体检测结合的flt3l-fc。使用tmb底物产生信号，然后淬灭，之后在spectramax酶标仪上读取450-650nm处的吸光度。相对于信号绘制flt3l-fc浓度并拟合至4pl曲线。在初始实验中包括全长igg1和igg4同种型作为fc同种型对照。[1078]结果[1079]这些数据证明，对于具有不同fc变体的八种人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1-8)，与人igg1和igg4同种型抗体对照相比，该测定中与人fcrn的结合较弱，但彼此相对相似。表7中汇总的flt3l-fc蛋白变体样品的ec50值仅是估计值，因为seqidno:1-8的flt3l-fc变体在测试的最高浓度下均未表现出饱和信号。结果还在图7中描绘。[1080]表7[1081]flt3l-fc变体seqidno:1-8[1082]与人重组fcrn结合的估计ec50值[1083][1084]实施例8[1085]flt3l-fc变体竞争与人fcγri结合的能力[1086]在该实施例中，我们比较了八种不同人flt3-配体人fc融合蛋白与人igg分子竞争与人重组fcγri结合的体外能力。为了评估竞争与fcγri结合的能力，我们采用了放大的发光接近均相测定(perkinelmer的)。[1087]方法[1088]将flt3l-fc构建体的连续稀释液添加到含有生物素化fcγri蛋白(sinobiological)的96孔板中。将人igg受体珠(perkinelmer)添加到板中，随后添加链霉亲和素供体珠(perkinelmer)。受体珠含有噻吩衍生物。供体珠含有光敏剂酞菁，其可在680nm的光照下将环境氧转化为激发和反应形式的o2，即单线态氧(具有单个激发电子的分子氧)。如果受体珠在供体珠的200nm内，则能量从单线态氧转移到受体珠粒内的噻吩衍生物，最终在520-620nm下产生光。在envisiontm酶标仪(perkinelmer)上测量信号。相对于信号绘制flt3l-fc浓度并拟合至4pl曲线。在每个板上包括全长igg1和igg4分子作为fc同种型对照。[1089]结果[1090]这些数据表明，具有不同fc变体的八种人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1-8)在测试的最高浓度下均不能完全与人igg竞争与fcγri结合。人igg1和igg4同种型抗体对照均表现出完全剂量-反应曲线，与igg1相比，igg4同种型显示竞争减少。结果在表8中汇总并在图8中描绘。[1091]表8[1092]flt3l-fc变体竞争与fcγri结合的能力的ec50值[1093][1094][1095]实施例9[1096]flt3l-fc变体竞争与人fcγriiia结合的能力[1097]在该实施例中，我们比较了八种不同人flt3-配体人fc融合蛋白与人igg分子竞争与人重组fcγriiia(v变体)结合的体外能力。为了评估竞争与fcγriiia结合的能力，我们采用了perkinelmer的这些方法类似于实施例8中所述的方法。[1098]方法[1099]将flt3l-fc构建体的连续稀释液添加到含有生物素化fcγriiia(val176变体)蛋白(sinobiological)的96孔板中。将人igg受体珠(perkinelmer)添加到板中，随后添加链霉亲和素供体珠(perkinelmer)，并在envisiontm酶标仪上测量信号。相对于信号绘制flt3l-fc浓度并拟合至4pl曲线。在每个板上包括全长igg1和igg4分子作为fc同种型对照。[1100]结果[1101]这些数据表明，具有不同fc变体的八种人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1-8)在测试的最高浓度下均不能完全与人igg竞争与fcγriiia(val176变体)结合。只有人igg1同种型对照表现出完全剂量-反应曲线。结果在表9中汇总并在图9中描绘。[1102]表9[1103]flt3l-fc变体竞争与fcγriiia结合的能力的ec50值[1104][1105][1106]实施例10[1107]flt3l-fc变体与人c1q的体外结合[1108]在该实施例中，我们比较了八种不同人flt3-配体人fc融合蛋白与人重组补体蛋白c1q的体外结合。为了评估与c1q的结合，我们采用了elisa。[1109]方法[1110]将flt3l-fc构建体的连续稀释液固定到96孔板上，然后与重组人c1q蛋白(fitzgerald)一起孵育。使用与辣根过氧化物酶(biorad)缀合的绵羊抗c1q抗体检测结合。使用tmb底物产生信号，然后淬灭，之后在spectramax酶标仪上读取450-650nm处的吸光度。相对于信号绘制flt3l-fc浓度并拟合至4pl曲线。在每个板上包括全长igg1和igg4分子作为fc同种型对照。[1111]结果[1112]这些数据表明，具有不同fc变体的八种人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1-8)没有c1q结合能力。人igg1和igg4同种型对照均表现出与c1q的结合，与igg1相比，igg4同种型显示结合降低。结果在表10中汇总并在图10中描绘。[1113]表10[1114]flt3l-fc变体与人c1q结合的ec50值[1115][1116]实施例11[1117]flt3l-fc变体在小鼠中的体内药代动力学[1118]在该实施例中，我们比较了八种不同人flt3-配体人fc融合蛋白在c57bl/6小鼠中的单剂量药代动力学。[1119]方法[1120]经由单次腹膜内(ip)注射以5mg/kg向雄性c57bl/6小鼠(n＝4/组(covance,wi))施用flt3l-fc变体(seqidno:1-8)，以表征它们的基本药代动力学(pk)特征。使用u-plexflt3l测定(mesosscalediscovery,msd)，根据制造商的说明分析从小鼠收集的系列血清样品。校准曲线使用相应的单独flt3-配体融合蛋白作为加标小鼠矩阵中的参考标准物，以拟合至具有1/y2权重的4参数逻辑模型。由反拟合至校准曲线的电化学发光信号确定分析物浓度。使用血清浓度-时间曲线来通过非室性pk分析计算平均值±sd血清pk参数。由于免疫原性的产生，到第7天确定曲线下面积(auc0-7d)。由于不完整的终末外推，表11中报告的清除率(cl/f)和半衰期值被认为是估计值。[1121]结果[1122]药代动力学分析表明，与天然人flt3l相比，所有八种fc-融合物均显著增强auc暴露大约5-12倍，从而降低了flt3-配体清除率并延长了半衰期(表11)。我们进一步观察到n-连接糖基化对药代动力学具有潜在作用，因为非糖基化flt3l-fc变体(seqidno:5)具有最高的auc暴露。另外，通过比较与在expi293或expicho细胞中产生的seqidno:1相对应的样品的数据，我们观察到明显的细胞系依赖性pk差异。结果在表11中汇总并在图11a-11b中描绘。[1123]表11[1124]seqidno:1-8在c57bl/6小鼠中的单剂量药代动力学值[1125][1126][1127]*由于不完整的终末外推，cl/f和半衰期是的fc-融合物的估计值。[1128]实施例12[1129]flt3l-fc变体促进cdc1的增殖和扩增的能力[1130]在该实施例中，我们比较了八种不同人flt3-配体人fc融合蛋白(seqidno:1-8)在c57bl/6中诱导常规树突细胞亚型1(cdc1)增殖并使其扩增的能力。[1131]方法[1132]在注射后第11天，将图11的c57bl/6小鼠的脾脏收获在4℃的hypothermosol溶液(biolifesolutions)中。然后通过使用具有加热器的gentlemacsdissociator(miltenyibiotec)，按照制造商的方案解离脾脏。酶消化后，通过70μm细胞滤网过滤细胞悬浮液。将剩余的管和滤网用15-20mlrpmi冲洗1次，并与其余样品一起收集。将细胞在室温下以500g离心5分钟。丢弃上清液，并将细胞用pbs洗涤1次。通过在室温下向每个样品中添加2mlack裂解物来裂解残留的红细胞，持续1-2分钟。向样品中添加facs染色缓冲液(bdbioscience)以终止ack裂解活性。离心细胞并另外用pbs洗涤。然后将样品用live/deadfixableaquadead细胞染色试剂盒(thermofisher)以1:750稀释度在4℃下染色15分钟。将细胞用facs染色缓冲液洗涤2次，然后在4℃下封闭fc30分钟。将facs抗体(biolegend)直接添加到封闭的样品中，并在4℃下孵育30分钟，无需离心或洗出fc区块。将细胞洗涤2次，重悬浮于染色缓冲液中，并通过lsrfortessafacs分析仪分析。通过flowjox(bdbioscience)分析原始数据。[1133]结果[1134]数据表明，具有不同fc变体的八种人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1-8)在小鼠中第11天体内扩增脾脏常规树突细胞亚型1(cdc1)的能力比第0天单次剂量施用后重组flt3-配体的能力强。结果在表12中汇总并在图12中描绘。[1135]表12[1136]在第0天用flt3l-fc变体seqidno:1-8注射的c57bl/6小鼠中第11天脾脏cdc1的平均频率[1137][1138]实施例13[1139]flt3l-fc变体在细胞增殖测定中的体外效力[1140]在该实施例中，我们比较了四种不同人flt3-配体人fc融合蛋白的体外效力：人flt3-配体人铰链igg1融合蛋白(seqidno:1)、人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a)融合蛋白(seqidno:6)、人flt3-配体人铰链igg1(m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:9)或人flt3-配体(δ5氨基酸)人igg4(s228p/f234a/l235a/m252y/s254t/t256e)融合蛋白(seqidno:14)。为了评估体外效力，我们采用了aml5细胞增殖测定。这些方法如上文实施例5中所述。[1141]结果[1142]这些数据表明，具有不同fc变体的四种人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1、6、9和14)在aml5细胞中诱导flt3依赖性增殖的效力相似，ec50值范围介于0.037-0.050nm之间。结果在表13中汇总并在图13中描绘。[1143]表13[1144]aml5增殖测定中flt3l-fc变体seqidno:1、6、9和14的ec50值[1145][1146]实施例14[1147]flt3l-fc变体在cdc1分化测定中的体外效力[1148]在该实施例中，我们比较了四种不同人flt3-配体人fc融合蛋白将人骨髓cd34 干细胞分化为常规树突细胞亚型1(cdc1)的体外效力。[1149]方法[1150]将96孔平底组织培养板(falcon，353072)用重组dll1(r&dsystems，1818-dl-050)如下包被。将dll1在pbs中重构，以产生500μg/ml的储备溶液。将储备溶液在dpbs(corning，21-030-cv)中稀释至5μg/ml的最终工作浓度，并将100μl该溶液铺板到每个孔中。将板密封并在4℃下放置在平坦表面上过夜。[1151]将来自13个健康供体的骨髓cd34 干细胞在37℃水浴中解冻，并转移到完全培养基(alpha-mem(gibco，12561056)、10％热灭活的fcs、1xpen/strep)中。为了回收细胞，按照每孔20,000个细胞铺板到96孔圆底组织培养板中。[1152]第二天，将dll1包被的板用dbps洗涤3次，然后将每孔10,000个回收的细胞与20ng/ml人gm-csf、20ng/ml人scf、2.5ng/ml人il-4和各种测试制品一起培养。第6天，去除一半培养基，并向细胞中添加新鲜的细胞因子和化合物。第14天，收集细胞。然后将染色抗体添加到细胞中，并在4℃下孵育30分钟。然后将细胞用facs染色缓冲液洗涤两次，并用lsrfortessafacs分析仪(bdbioscience)分析。通过flowjox(bdbioscience)分析原始数据。[1153]结果[1154]这些数据表明，具有不同fc变体的四种人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1、6、9和14)体外诱导原代人cd34 骨髓干细胞cdc1分化的效力相似，ec50值范围介于0.788-1.252nm之间。结果在表14中汇总并在图14中描绘。[1155]表14[1156]与flt3l-fc变体seqidno:1、6、9和14相对应的蛋白质将人cd34 干细胞分化为cdc1的ec50值[1157][1158]实施例15[1159]flt3l-fc变体促进cdc1存活的体外效力[1160]在该实施例中，我们比较了四种不同人flt3-配体人fc融合蛋白增强人pbmc衍生的常规树突细胞亚型1(cdc1)的存活的体外效力。[1161]方法[1162]从pparesearchgroupinc.获得十六种新鲜的人健康供体pbmc。按照easysephumanpan-dcpre-enrichment试剂盒(stemcelltechnologiesinc，19251)制造商的方案从pbmc中分离出pan-dc。然后将pan-dc用ebioscience细胞增殖染料efluor450(invitrogen，65-0842-85)在37℃水浴中染色8分钟。用细胞增殖染料染色后，将细胞洗涤2次并用完全rpmi重悬。按照每孔100,000个细胞铺板到96孔圆底组织培养板中，并将滴定的化合物添加到细胞中，最终体积为每孔200ul。用透气板密封机(breatheeasysealingmembrane，milliporesigma，z380059-1pak)密封板，然后在37℃下孵育4天。孵育后，将细胞用facs染色缓冲液洗涤，并在4℃下封闭fc(humantrustainfcxbiolegend，422302)至少10分钟。然后将染色抗体直接添加到细胞中，并在4℃下孵育30分钟。然后将细胞用facs染色缓冲液洗涤两次，并用lsrfortessafacs分析仪(bdbioscience)分析。通过flowjox(bdbioscience)分析原始数据。[1163]结果[1164]数据表明，具有不同fc变体的4种人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1、6、9和14)体外增强原代人cdc1存活的效力相似，ec50值范围介于0.067-0.102nm之间。结果在表15中汇总并在图15中描绘。[1165]表15[1166]与flt3l-fc变体seqidno:1、6、9和14相对应的蛋白质促进cdc1存活的ec50值[1167][1168]实施例16[1169]flt3l-fc变体与flt3的体外结合[1170]在该实施例中，我们通过elisa比较了四种不同人flt3-配体人fc融合蛋白与人重组flt3的体外结合。这些方法如上文实施例6中所述。[1171]结果[1172]这些数据表明，在具有不同fc变体的四种人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1、6、9和14)中，与人flt3受体的结合相似，ec50值范围介于0.70至0.92nm之间。结果在表16中汇总并在图16中描绘。[1173]表16[1174]flt3l-fc变体seqidno:1、6、9和14与人重组flt3结合的ec50值[1175][1176][1177]实施例17[1178]flt3l-fc变体与fcrn的体外结合[1179]在该实施例中，我们通过elisa比较了四种不同人flt3-配体人fc融合蛋白与人重组fcrn的体外结合。这些方法如上文实施例7中所述。[1180]结果[1181]数据表明，人iggfc区中的m252y/s254t/t256e突变使得与不具有这些突变的对应物(seqidno:1和6)相比，seqidno:9和14的fcrn结合改善。观察到与igg4形式(seqidno:6和14)的flt3l-fc的fcrn结合增加2倍相比，无铰链igg1形式(seqidno:1和9)增加38倍。结果在表17中汇总并在图17中描绘。[1182]表17[1183]flt3l-fc变体seqidno:1、6、9和14与人重组fcrn结合的ec50值[1184][1185]实施例18[1186]flt3l-fc变体竞争与人fcγri结合的能力[1187]在该实施例中，我们比较了四种不同人flt3-配体人fc融合蛋白与人igg分子竞争与人重组fcγri结合的体外能力。为了评估竞争与fcγri结合的能力，我们采用了放大的发光接近均相测定(perkinelmer的)。这些方法如上文实施例8中所述。[1188]结果[1189]这些数据表明，具有不同fc变体的4种人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1、6、9和14)在测试的最高浓度下均不能完全与人igg竞争与fcγri结合。人igg1和igg4同种型抗体对照均表现出完全剂量-反应曲线，与igg1相比，igg4同种型显示竞争减少。结果在表18中汇总并在图18中描绘。[1190]表18[1191]flt3l-fc变体seqidno:1、6、9和14与人igg分子竞争与人重组fcγri结合的能力的ec50值[1192][1193]实施例19[1194]flt3l-fc变体竞争与人fcγriiia结合的能力[1195]在该实施例中，我们比较了四种不同人flt3-配体人fc融合蛋白与人igg分子竞争与人重组fcγriiia(val176变体)结合的体外能力。为了评估竞争与fcγriiia结合的能力，我们采用了放大的发光接近均相测定(perkinelmer的)。这些方法如上文实施例9中所述。[1196]结果[1197]结果表明，具有不同fc变体的4种人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1、6、9和14)在测试的最高浓度下均不能完全与人igg竞争与fcγriiia(val176变体)结合。只有人igg1同种型抗体对照表现出完全剂量-反应曲线。结果在表19中汇总并在图19中描绘。[1198]表19[1199]flt3l-fc变体seqidno:1、6、9和14与人igg竞争与人重组fcγriiia(v-变体)结合的能力的ec50值[1200][1201]实施例20[1202]flt3l-fc变体与人c1q的体外结合[1203]在该实施例中，我们比较了四种不同人flt3-配体人fc融合蛋白与人重组c1q的体外结合。为了评估与c1q的体外结合，我们采用了elisa。这些方法如上文实施例10中所述。[1204]结果[1205]这些数据表明，具有不同fc变体的四种人flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:1、6、9和14)没有c1q结合能力。人igg1和igg4同种型对照均表现出与c1q的结合，与igg1相比，igg4同种型显示结合降低。结果在表20中汇总并在图20中描绘。[1206]表20[1207]flt3l-fc变体seqidno:1、6、9和14[1208]与人重组c1q结合的ec50值[1209][1210]实施例21[1211]flt3l-fc变体在食蟹猕猴中的单剂量药代动力学[1212]在该实施例中，我们比较了四种不同人flt3-配体人fc融合蛋白在食蟹猕猴中的单剂量药代动力学。[1213]方法[1214]经由单次静脉内(iv)和皮下(sc)注射以0.5mg/kg向食蟹猕猴(n＝3/组(covance,tx))施用四种flt3l-fc变体(seqidno:1、6、9和14)，以表征它们的基本pk特征。使用u-plexflt3l测定(mesoscalediscovery,msd)，根据制造商的说明分析从猕猴收集的系列血清样品。校准曲线使用相应的单独flt3-配体融合蛋白作为加标猕猴矩阵中的参考标准物，以拟合至具有1/y2权重的4参数逻辑模型。由反拟合至校准曲线的电化学发光信号确定分析物浓度。使用血清浓度-时间曲线来通过非室性pk分析计算平均值±sd血清pk参数。[1215]结果[1216]药代动力学(pk)分析表明，所有4种fc-融合物均具有igg样药代动力学，在食蟹猕猴中iv施用后cl值范围为4.71-7.74ml/d/kg(表21)。在皮下施用后观察到相似的药代动力学，生物利用度范围为66.8-91.4％。含有m252y/s254t/t256e修饰的seqidno:9和14相对于未修饰的序列具有降低的清除率，这与改善的fcrn结合一致。结果在表21中汇总并在图21a-21b中描绘。[1217]表21[1218]flt3l-fc变体seqidno:1、6、9和14在食蟹猕猴中单剂量pk值[1219][1220]实施例22[1221]flt3l-fc变体在食蟹猕猴中促进cdc1增殖的能力[1222]在该实施例中，我们比较了四种不同flt3l-fc变体(seqidno:1、6、9和14)在食蟹猕猴中诱导常规树突细胞亚型1(cdc1)的增殖和扩增的能力。[1223]方法[1224]在指定的时间点，将来自在第0天施用seqidno:1、6、9或14中的一种的食蟹猕猴的全血样品吸入肝素钠采血管中。将一百微升每种样品转移到含有facs抗体和fc封闭剂的facs管中。将细胞在室温下孵育20分钟，然后用1xdpbs-cmf洗涤两次。然后将残留的红细胞用1ml1xfacslyse(bdbiosciences)在室温下在黑暗中裂解8-12分钟。孵育后，离心样品，并通过添加1xdpbs-cmf(1ml)洗涤一次。然后将样品重悬于125μl1xdpbs-cmf和100μlcountbright珠中，以在cantofacs分析仪(bdbiosciences)上采集。通过flowjox(bdbioscience)分析原始数据。[1225]结果[1226]这些数据表明，具有不同fc变体的四种人flt3-配体fc融合蛋白(seqid:1、6、9和14)在单次剂量静脉内或皮下施用后第0天到第14天在食蟹猕猴的外周血中扩增常规树突细胞亚型1(cdc1)的能力相似。每组的cdc1数量在测试制品施用后第14天到第38天之间逐渐下降到基线水平，其下降速度与flt3-配体fc融合蛋白的血清水平的相应下降平行，如图21所示。这些结果在图22a-22b中描绘。[1227]实施例23[1228]鼠替代物flt3l-fc融合蛋白的抗肿瘤活性[1229]在该实施例中，我们证明了鼠替代物flt3l-fc融合蛋白(seqidno:20)在小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤活性。[1230]方法[1231]用2.5×105个mc38细胞皮下接种八周龄的c57bl/6小鼠(jacksonlaboratory)。然后当肿瘤体积在第0天达到45-55mm3时，将小鼠随机分组，并在同一天内以指定浓度腹膜内给药seqidno:20或fc-silent(n297a)小鼠igg2a同种型对照。使用卡尺每周测量肿瘤3次。使用以下公式计算肿瘤体积：(最长直径*最短直径2)/2。[1232]结果[1233]数据表明，通过在第0天单次剂量腹膜内施用小鼠flt3-配体fc-融合蛋白(seqidno:20)，c57bl/6小鼠中的mc38肿瘤表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制。与同种型对照组相比，用150μg/kg、750μg/kg和3750μg/kgseqidno:20给药的组显示出显著较慢的肿瘤生长速率。结果在表22中汇总并在图23中描绘。[1234]表22[1235]seqidno:20相对于同种型对照在mc38小鼠肿瘤模型中在给药后第14天的肿瘤生长抑制(tgi)[1236]剂量tgi(％)p值3750μg/kg52.67《0.0001750μg/kg38.68《0.0001150μg/kg14.51《0.003530μg/kg-2.35不显著[1237]实施例24[1238]cdc1在荷瘤小鼠中的肿瘤内和外周扩增[1239]在该实施例中，我们通过flt3l-fc融合蛋白使用鼠类替代物(seqidno:20)证明了常规树突细胞亚型1(cdc1)在荷瘤小鼠中的肿瘤内和外周扩增。[1240]方法[1241]在施用后第7天收获肿瘤和脾脏，并在来自cro的hypothermosol溶液(biolifesolutions)中在4℃下运送。然后使用具有加热器的gentlemacsdissociator(miltenyibiotec)，按照制造商的方案解离肿瘤和脾脏。酶消化后，通过70μm细胞滤网过滤细胞悬浮液。将剩余的管和滤网用15-20mlrpmi冲洗1次，并与其余样品一起收集。将细胞在室温下以500×g离心5分钟。丢弃上清液，并将细胞用pbs洗涤1次。通过在室温下向每个样品中添加2mlack裂解缓冲液来裂解来自脾脏的残留红细胞，持续1-2分钟。向样品中添加facs染色缓冲液(bdbioscience)以终止ack裂解活性。离心细胞并另外用pbs洗涤。然后将样品用live/deadfixableaquadead细胞染色试剂盒(thermofisher)以1:750稀释度在4℃下染色15分钟。通过123countebeads(ebiosciences)，按照制造商的方案对来自每个样品的十微升细胞进行计数。将细胞用facs染色缓冲液洗涤2次，然后在4℃下封闭fc30分钟。将facs抗体(biolegend)直接添加到封闭的样品中，并在4℃下孵育30分钟，无需离心或洗出fc区块。将细胞洗涤2次，重悬浮于染色缓冲液中，并通过lsrfortessafacs分析仪分析。通过flowjox(bdbioscience)分析原始数据。[1242]结果[1243]结果表明，通过在第0天单次剂量腹膜内施用小鼠替代物flt3-配体fc融合蛋白(seqidno:20)，在mc38肿瘤模型中肿瘤(图24a)或脾脏(图24b)中的常规树突细胞亚型1(cdc1)数量表现出剂量依赖性增加。与同种型组相比，给药750μg/kg和3750μg/kgseqidno:20的组显示出肿瘤中cdc1数量的显著增加，同时与同种型组相比，给药750μg/kg和3750μg/kgseqidno:20的组显示脾脏中cdc1数量的显著增加。在给药750μg/kg和3750μg/kgseqidno:20的组中观察到肿瘤和脾脏中cdc1数量的相似增加。结果在表23中汇总并在图24中描绘。[1244]表23[1245]seqidno:20相对于同种型对照在mc38小鼠肿瘤模型中在给药后第7天肿瘤和脾脏中的cdc1倍数变化[1246][1247]实施例25[1248]八种flt3l-fc变体的唾液酸含量评估[1249]在该实施例中，我们确定了八种flt3l-fc构建体的总唾液酸含量。为了评估唾液酸含量，我们进行了唾液酸的化学释放，然后用荧光检测进行荧光标记和反相分离。[1250]方法[1251]将来自flt3l-fc构建体的蛋白质seqidno:1-8在水中稀释至10或50μg/ml。通过用乙酸进行弱酸水解而释放唾液酸，通过过滤将其与蛋白质分离，并通过还原胺化反应用1,2-二氨基-4,5-亚甲基二氧基苯二盐酸盐(dmb)进行荧光标记。然后使用c18柱通过反相色谱法分离标记的唾液酸产物，荧光检测波长为373nm(激发)和448nm(发射)。存在的n-乙酰神经氨酸(nana)和n-羟乙酰神经氨酸(ngna)的浓度由相同标记的6点标准曲线确定，并表示为唾液酸与蛋白质含量的摩尔比。[1252]结果[1253]结果在表24中汇总。[1254]表24[1255]seqidno.1-8的唾液酸含量[1256][1257]*nd＝未检测到[1258]对于seqidno:1-8获得的数据显示每个样品中n-乙酰神经氨酸(nana)的量相似，平均为15mol/mol。注意到一个例外，seqidno:7仅含有8mol/mol唾液酸。还观察到一个微妙趋势，含有融合蛋白的flt3l部分的c末端截短部的构建体(构建体seqidno:2和7，相对于seqidno:1；构建体seqidno:6和8，相对于seqidno:4)中的唾液酸含量降低，表明该区域含有大部分唾液酸。这一想法通过以下现象促进：通过比较seqidno:5和seqidno:1显示，观察到从配体结构域去除n-聚糖不会导致唾液酸含量大量损失。[1259]显示总唾液酸含量与mab和fc融合蛋白中的pk呈正相关，这与以下文献的报道一致：例如，li等人，jpharmsci(2015)104:1866-1884；以及liu等人，proteincell.(2018)9(1):15-32。[1260]实施例26[1261]四种flt3l-fc变体的唾液酸含量评估[1262]在该实施例中，我们确定了seqidnos:1、6、9和14的位置100和123(分别为“asn100”和“asn123”)处的两个flt3ln-聚糖上的唾液酸含量。[1263]方法[1264]进行蛋白质消化，随后进行反相分离，通过质谱检测。[1265]在变性、还原和半胱氨酸羧甲基化后，使用1:10酶:底物(w:w)比例的lys-c和glu-c混合物将来自seqidno:1、6、9和14的蛋白质在37℃下消化6小时。然后通过添加三氟乙酸使最终浓度为0.1％来淬灭消化。通过在c18柱上进行反相梯度uplc分离所得lys-c/glu-c肽。在214nm处监测肽的分离，然后将其洗脱到以正数据依赖性采集模式运行的thermoscientificqehforbitrap质谱仪的入口中。n-聚糖肽分配基于将在lc/ms分析中观察到的完整肽质量与基于seqidno:1、6、9和14的理论lys-c和glu-c消化物预测的质量进行匹配。[1266]结果[1267]结果在表25中示出。[1268][1269]n-糖基化肽的分子量与基于ftl3l-fc构建体的氨基酸序列的预测质量一致。ftl3l-fcseqidno:1、6和14含有与一个或多个唾液酸单元一致的种类水平(43-63％，表25)。ftl3l-fcseqidno:9显示出在asn100处减少大约10％并且在asn123处减少大约24％(表25)。seqidno:1、6、9和14的配体n-聚糖位点占有率在测试的所有四种分子中是一致的，并且在两个位点中的范围为61％至70％(表25)。[1270]含有至少一个唾液酸单元的配体n-聚糖种类的百分比通过每个位点处的占有百分比进行校正，并且在两个位点中取平均值以允许直接比较构建体(表25)。校正和平均后，ftl3l-fcseqidno:1、6和14显示出总配体唾液酸化n-聚糖的水平范围为76％至83％；同时ftl3l-fcseqidno:9显示出较低的总体水平，为58％。[1271]实施例27[1272]flt3l-fc变体的构象稳定性[1273]在该实施例中，我们评估了flt3l-fc变体seqidno:1至9和seqidno:14的构象稳定性。[1274]在20mm磷酸钠、9％蔗糖、0.02％ps80ph6.5的基质中制备每种flt3l-fc构建体，并将其加载到毛细管中。当将样品从25℃加热至95℃时，通过纳米差示扫描荧光法(nanotemper)仪器测量固有荧光。相对于温度绘制350/330nm处的荧光信号的比率，以比较每个样品的熔融曲线。对每种构建体进行重复测量。[1275]对于flt3l-fc变体seqidno:1至8获得的数据显示出相似的构象稳定性，每种flt3l-fc变体的起始温度(ton)大于55℃。与三种其他igg4flt3l-fc构建体相比，flt3l-fcseqidno:3具有较低的tm1，表明l235e突变略微不稳定，导致构象稳定性较低。igg1flt3l-fc构建体的结果还显示出与三种其他igg1构建体相比，flt3l-fcseqidno:5具有降低的ton和tm1(表26)。[1276]增强半衰期的yte突变使flt3l-fc变体seqidno:9和14的tm1值降低。尽管有这种转变，但起始温度仍远高于生理温度(表26)。[1277]表26[1278]通过纳米差示扫描荧光法测定的构象稳定性[1279][1280]实施例28[1281]flt3l-fc和抗pd1联合研究[1282]在该实施例中，我们在同系小鼠肿瘤模型中使用seqidno:20(鼠替代物)证明了抗pd1抗体(克隆rmp1-14)和flt3l-fc融合蛋白的联合作用。[1283]方法：[1284]用2.5×105个mc38细胞皮下接种八周龄的c57bl/6小鼠(jacksonlaboratory)。然后当肿瘤体积在第0天达到45-55mm3时，将小鼠随机分组，并以指定浓度和给药频率腹膜内给药ftl3l-fcseqidno:20、抗小鼠pd-1(克隆rmp1-14)或同种型对照。使用卡尺每周测量肿瘤至少2次。使用以下公式计算肿瘤体积：(最长直径*最短直径2)/2。[1285]结果[1286]结果表明，在用小鼠flt3-配体fc-融合蛋白(seqidno:20)或抗小鼠pd-1中的任一种进行单药剂治疗后，c57bl/6小鼠中的mc38肿瘤表现出适度的生长抑制，同时用抗pd1抗体(克隆rmp1-14)和flt3l-fc融合蛋白联合治疗产生强烈的肿瘤生长抑制。结果在图25中描绘。[1287]实施例29[1288]flt3l-fc和抗ctla4联合研究[1289]在该实施例中，我们在同系小鼠肿瘤模型中使用seqidno:20(鼠替代物)证明了抗ctla4抗体(克隆9d9)和flt3l-fc融合蛋白的联合作用。[1290]方法：[1291]用8×105个ct26细胞皮下接种九周龄的balb/c小鼠(taconic)。然后当肿瘤体积在第0天达到60-70mm3时，将小鼠随机分组，并以指定浓度和给药频率腹膜内给药ftl3l-fcseqidno:20、抗小鼠ctla4(克隆9d9)或同种型对照。使用卡尺每周测量肿瘤至少2次。使用以下公式计算肿瘤体积：(最长直径*最短直径2)/2。[1292]结果：[1293]结果表明，在用小鼠flt3-配体fc-融合蛋白(seqidno:20)或抗小鼠ctla4中的任一种进行单药剂治疗后，balb/c小鼠中的ct26肿瘤表现出适度的生长抑制，同时用抗ctla4抗体(克隆9d9)和flt3l-fc融合蛋白联合治疗产生强烈的肿瘤生长抑制。结果在图26中描绘。[1294]实施例30[1295]flt3l在慢性hbv小鼠模型中对hbv疫苗免疫原性的影响[1296]我们使用腺相关病毒(aav)-hbv小鼠模型评估了flt3l在慢性hbv背景下对hbv疫苗免疫原性的潜在影响(dion等人，jvirol.(2013)87(10):5554-63；以及yang等人，cellmolimmunol.(2014)11(1):71-8)。还测试了其他免疫调节剂，包括靶向pd-1、ctla-4和cd137的抗体。[1297]方法[1298]在该模型中，用编码1.2倍长hbv基因组的aav载体转导c57bl/6小鼠(aav-hbv小鼠)，使得肝细胞中持续产生hbv蛋白和病毒粒子，并伴有血清中的抗原血症和病毒血症。向aav-hbv小鼠施用3剂量的hbv疫苗，该疫苗是表达hbv抗原(包括hbsag、核和聚合酶)的沙粒病毒载体。用盐水、小鼠flt3l、抗小鼠抑制性pd-1、抗小鼠抑制性ctla-4或抗小鼠刺激性cd137抗体处理小鼠。对照组小鼠仅接受hbv疫苗但不接受aav-hbv，以确定在慢性hbv背景下hbv疫苗的免疫原性如何受到影响。在研究结束时(第一次疫苗接种后第105天)，使用所有动物的脾脏进行hbv特异性ifn-γelispot。这种aav-hbv免疫原性研究的示意图在图27中示出，并且治疗组在表27中示出。数据表示为减去无肽对照孔中的背景信号。使用mann-whitney非参数检验进行统计分析。[1299]结果[1300]对hbsag、hbv核和hbv聚合酶特异的ifn-γelispot反应在图28a-c中汇总。在没有持续hbv的小鼠中，观察到所有3种hbv抗原具有强elispot应答。相比之下，从仅接受hbv疫苗的aav-hbv小鼠获得的elispot应答显著降低，表明t细胞对aav-hbv小鼠中的hbv蛋白具有耐受性。在这些小鼠中，组合施用flt3l和hbv疫苗显著增加了所有3种hbv抗原的hbv特异性ifn-γelispot应答。在其他免疫调节剂抗pd-1、抗ctla-4和抗cd137抗体中观察到类似的效果(除了hbvpol特异性应答外)，但幅度较低。[1301]表27[1302]aav-hbv免疫原性研究中的研究组[1303][1304]应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于例示性目的，并且本领域技术人员将根据这些实施例和实施方案提出各种修改或改变，并将这些修改或改变包括在本技术的精神和权限以及所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请据此全文以引用方式并入以用于所有目的。当前第1页12当前第1页12