一种合成1-羟基吩噻嗪类化合物的方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，涉及吩噻嗪类化合物的合成方法，具体涉及一种合成1-羟基吩噻嗪类化合物的方法。


背景技术：

2.吩噻嗪类化合物是一类广泛应用的含氮、硫的三环化合物。临床应用的吩噻嗪类药物不下百种，有些吩噻嗪类化合物在抗癌、抗菌和对阿尔茨海默病治疗等方面表现出有希望的活性[krystian pluta,et al.european journal of medicinal chemistry,2011,46,3179-3189]。近几十年，吩噻嗪类化合物在有机染料、化学发光材料、化学传感器等材料领域展现出巨大的应用前景。吩由于其特殊结构而具有的潜在生物活性和光电特性，噻嗪类化合物备受关注。噻嗪类化合物的合成方法有很多[g
é
rard taurand et al,ullmann’s encyclopedia of industrial chemistry,2012,wiley-vch verlag gmbh&co.kgaa,weinheim]，但1-羟基吩噻嗪类化合物的合成鲜有报道，仅有的一种方法是由2-羟基二苯胺的硫化环合而实现的(见式一)[a)h.ulrich,science of synthesis,2004,17,117-221；b)i.a.silberg et al,tetrahedron letter,1974,43,3801-380；c)j.schmitt,gb 839846.]。
[0003][0004]
此方法存在一些缺点，如：反应温度高，产率低，分离复杂，有腐蚀性毒性气体h2s产生等，从而限制了这些方法的使用。


技术实现要素：

[0005]
针对上述的技术问题，本发明提出了一种合成1-羟基吩噻嗪类化合物的方法，以邻巯基苯胺类化合物和邻苯二酚类化合物为原料，经邻苯二酚类化合物氧化成邻苯醌类化合物、邻苯醌类化合物与邻巯基苯胺类化合物进行s-取代反应合成中间体二苯硫醚类化合物、中间体二苯硫醚类化合物催化氧化脱羟成环三步反应，合成1-羟基吩噻嗪类化合物(见式二)。
[0006][0007]
为了达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
[0008]
一种合成1-羟基吩噻嗪类化合物的方法，以邻巯基苯胺类化合物和邻苯二酚类化合物为原料，经邻苯二酚类化合物氧化成邻苯醌类化合物、邻苯醌类化合物与邻巯基苯胺类化合物进行s-取代反应合成中间体二苯硫醚类化合物、中间体二苯硫醚类化合物催化氧化脱羟成环三步反应，合成1-羟基吩噻嗪类化合物。
[0009]
所述邻巯基苯胺类化合物、邻苯二酚类化合物、1-羟基吩噻嗪类化合物的取代基r1、r2为f、cl、och3、ch3、no2、叔丁基中的任意一种。
[0010]
邻苯二酚类化合物氧化成邻苯醌类化合物的反应，指的是邻苯二酚类化合物氧化为相应的邻苯醌，氧化剂为高碘酸钠。在冰水浴条件下，水相中高碘酸钠将邻苯二酚类化合物氧化为邻苯醌类化合物，再使用二氯甲烷萃取得到邻苯醌类化合物的二氯甲烷溶液；该溶液不经分离，直接用于下一步与邻巯基苯胺发生s-取代反应。
[0011]
邻苯醌类化合物与邻巯基苯胺类化合物的s-取代的反应，指的是第一步反应所得邻苯醌类化合物的二氯甲烷溶液与邻巯基苯胺类化合物作用生成相应的中间体二苯硫醚类化合物。在室温下，将邻苯醌类化合物的二氯甲烷溶液滴加入到邻巯基苯胺类化合物二氯甲烷溶液，补加等体积的石油醚，放置析出白色固体，抽滤，重结晶，干燥后得到中间体二苯硫醚类化合物。
[0012]
其中，邻苯醌类化合物与邻巯基苯胺类化合物的投料摩尔比为1:1。
[0013]
中间体二苯硫醚类化合物的催化氧化脱羟成环反应，指的是第二步反应所得中间体二苯硫醚类化合物在催化氧化条件下发生分子内氧化脱羟成环反应，生成1-羟基吩噻嗪类化合物。在摩尔比为1:1的没食子酸和mn(oac)2组合催化下，中间体二苯硫醚类化合物于0.3mpa氧气压力下反应，生成1-羟基吩噻嗪类化合物。
[0014]
进一步，催化氧化脱羟成环反应所使用的溶剂为乙醇、水中的任意一种或者水醇混合溶剂，优选水-乙醇(v:v＝1:1)混合溶剂。溶剂的用量增加会降低反应液粘稠度而提高搅拌效果，进而提高反应效果，但溶剂的用量过大会降低催化体系的浓度而降低反应效率，增加能源消耗。溶剂的用量为中间体二苯硫醚类化合物质量的10-30倍。
[0015]
进一步，其催化剂没食子酸的用量为中间体二苯硫醚类化合物物质的量的0.1-5％，催化剂mn(oac)2的用量为中间体二苯硫醚类化合物物质的量的0.1-5％。
[0016]
进一步，中间体二苯硫醚类化合物的催化氧化脱羟成环反应，温度为20-60℃，反应时间为1-10小时。
[0017]
本发明中三步反应结束后，后处理工艺过程没有特别限定，产物分离提纯可以通
过以下方法进行：氧化反应结束后，通过蒸去有机溶剂、加水稀释、静置放置析出固体，抽滤或离心分离固体、重结晶、抽滤、烘干等步骤得到1-羟基吩噻嗪类化合物。
[0018]
本发明具有以下有益效果：
[0019]
1、本发明合成路线简捷，经三步反应即可得到1-羟基吩噻嗪类化合物，且合成原料易得。
[0020]
2、本发明反应条件温和(三步反应温度分别为冰水浴、室温、20-60℃)；后处理操作简单，其中步骤(1)中邻苯醌类化合物的二氯甲烷溶液不经分离可直接用于s-取代反应；步骤(2)和步骤(3)使用常规的后处理工艺即可得到中间体和产物。
[0021]
3、本发明研究了步骤(3)中溶剂用量对催化氧化脱羟成环反应的影响，研究发现：溶剂用量增加会降低反应液粘稠度而提高搅拌效果，进而提高反应效果，但用量过大会降低催化体系的浓度而降低反应效率，增加能源消耗，因此选用合适用量的溶剂对反应效果的提升也有着重要的作用。
[0022]
4、本发明反应效率高(1-羟基吩噻嗪类化合物收率最高为95％，纯度最高为98％)，催化剂廉价，活性高，废物少，环境友好，具有较强的应用前景。
附图说明
[0023]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0024]
图1为本发明实施例1制备的中间体2-氨基-2’,3
’‑
二羟基-二苯硫醚的1h nmr谱图。
[0025]
图2为本发明实施例1制备的中间体2-氨基-2’,3
’‑
二羟基-二苯硫醚的
13
c nmr谱图。
[0026]
图3为本发明实施例1制备的1-羟基吩噻嗪的1h nmr谱图。
[0027]
图4为本发明实施例1制备的1-羟基吩噻嗪的
13
c nmr谱图。
具体实施方式
[0028]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0029]
实施例1
[0030]
邻苯醌的合成：
[0031]
将1.1g邻苯二酚溶于20ml二氯甲烷配成溶液。在150ml的三口烧瓶中，投入2.2g高碘酸钠和50ml水中，冰水浴冷却搅拌溶解，快速滴加邻苯二酚二氯甲烷溶液，继续搅拌10min，3
×
15ml二氯甲烷萃取，合并，得到邻苯醌二氯甲烷溶液。
[0032]
中间体2-氨基-2’,3
’‑
二羟基二苯硫醚的合成：
[0033]
在250ml的三口瓶中，投入1.25g邻巯基苯胺和50ml二氯甲烷，搅拌溶解，滴加上步
所得邻苯醌二氯甲烷溶液。旋蒸除去一半体积的二氯甲烷，补加等体积的石油醚，放置析出白色固体，抽滤，固体重结晶，干燥后得到1.67g白色固体，熔点117-118℃。
[0034]
产品经nmr(见附图1和2)、hrms等方法确定结构为中间体2-氨基-2’,3
’‑
二羟基-二苯硫醚，收率为72％，液相色谱仪分析产物纯度为98％。
[0035]
1-羟基吩噻嗪的合成：
[0036]
在150ml的反应釜中，投入2.33g中间体2-氨基-2’,3
’‑
二羟基-二苯硫醚、24mg没食子酸、24mg醋酸锰和47ml乙醇，搅拌下加热升温至60℃，通入氧气，保持反应釜内压强为0.3mpa，反应1小时后停止反应，冷却至室温，旋蒸去除乙醇，剩余固体用异丙醇重结晶，抽滤，烘干，得白色固体2.04g，熔点125-126℃。
[0037]
产品经nmr(见附图3和4)、hrms等方法确定结构为1-羟基吩噻嗪，收率为95％，液相色谱仪分析产物纯度为98％。
[0038]
实施例2-11
[0039]
按实施例1相同的方法合成其它中间体二苯硫醚类化合物，所得中间体二苯硫醚类化合物按实施例1相同的方法合成其它1-羟基吩噻嗪类化合物，其各种反应条件和反应结果见表1。
[0040]
表1不同条件下合成各种1-羟基吩噻嗪类化合物
[0041]
[0042][0043]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。