甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法。


背景技术：

2.甲磺酸仑伐替尼（lenvatinib mesylate），是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，主要可以抑制血管内皮生长因子受体vegfr1、vegfr2、vegfr3的活性，从而抑制肿瘤生长，临床主要用于肝癌、甲状腺癌等癌症的治疗，具有广阔的应用前景。
3.甲磺酸仑伐替尼属于生物药剂学分类系统bcsⅱ类药物，其溶解性差，与水性介质接触时，会聚集交联发生凝胶化，影响其溶出度和生物利用度。
4.目前，市售制剂采用在制剂中加入碳酸钙以抑制甲磺酸仑伐替尼凝胶化，此外，现有技术还公开了在制剂中加入硅酸或其盐、碳酸镁、磷酸氢钙等无机小分子辅料以抑制其凝胶化，从而提高其生物利用度。专利cn112190583a公开了一种甲磺酸仑伐替尼药物组合物，该药物组合物中加入了胃粘膜保护剂铝碳酸镁，以实现抑制甲磺酸仑伐替尼凝胶化的目的，但是上述技术均需要通过在制剂中加入辅料，并结合制剂工艺克服甲磺酸仑伐替尼溶解溶出慢的缺陷。
5.除此之外，甲磺酸仑伐替尼还存在引湿性较强、稳定性较差的问题，以上理化性质的缺陷制约了相关制剂产品的开发。通过开发新的甲磺酸仑伐替尼新的结晶形式，改善其理化性质，提高其生物利用度，具有重要的研发价值。
6.共晶指两种或两种以上分子通过非共价相互作用以固定化学计量比结合在同一晶格中形成的晶体，药物共晶的组成中包含了一种或者一种以上的活性药物成分。药物与特定配体形成共晶后，可能会发生一系列改变，如溶解度和溶出速率上升，稳定性提高等。近年来，共晶技术越来越多地应用在难溶性药物开发领域，并展现出独特的优势。
7.专利cn111574359a公开了一种仑伐替尼-没食子酸共晶，所述共晶由仑伐替尼与没食子酸一水合物按摩尔比1:1结合形成，根据专利说明书中的描述可知，该共晶和上市药物甲磺酸仑伐替尼相比具有更低的引湿性。然而该专利提到的共晶与上市药物甲磺酸仑伐替尼单体相比并未提高其溶出速率，上述技术方案仍然存在不能改善产品溶出的缺陷。


技术实现要素：

8.为了解决甲磺酸仑伐替尼水溶性差、引湿性强和易凝胶化等问题，本发明提供了一种甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法，将该共晶应用于后续的产品研发，可简化生产工艺，降低其工艺门槛和生产成本，具有良好的开发前景。
9.为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种共晶，由甲磺酸仑伐替尼与没食子酸按摩尔比1:2结合形成；所述共晶的x-射线粉末衍射图谱中在2θ角度为6.94
°
、10.37
°
、15.96
°
、20.88
°
、23.12
°
、25.08
°
、27.66
°
、30.04
°
处具有特征峰。
10.进一步地，所述共晶用kbr压片测得的红外吸收光谱分别在3483.4 cm-1
、3440.2 cm-1
、3389.3 cm-1
、3359.8 cm-1
、3270.6 cm-1
、1688.3 cm-1
、1659 cm-1
、1602.9 cm-1
、1543.1 cm-1
、1523.8 cm-1
、1458.2 cm-1
、1419.6 cm-1
、1400.3 cm-1
、1338.6 cm-1
、1242.2 cm-1
、1207.5 cm-1
、1188.2 cm-1
、1045.1 cm-1
、914.3 cm-1
、868.0 cm-1
、775.4 cm-1
、702.1 cm-1
处有吸收峰。
11.进一步地，所述共晶在187.0 ℃ 处出现单一尖锐的吸热熔融峰。
12.上述共晶的制备方法包括以下步骤：步骤1，称取摩尔比为1:2的甲磺酸仑伐替尼和没食子酸溶解于有机溶剂中，得到澄清透明的溶液；步骤2，将步骤1得到的溶液过滤至结晶皿，静置，待溶剂挥发至干；步骤3，将步骤2得到的产物经真空干燥去除残留溶剂，即可得到所述共晶。
13.进一步地，步骤1中，有机溶剂为甲醇、乙腈、乙醇中的一种或两种的混合溶剂。
14.进一步地，步骤2中，静置条件为20-30 ℃。
15.进一步地，步骤3中，真空干燥的温度为20-30 ℃，时间为12-48 h。
16.本发明的甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶与原来的甲磺酸仑伐替尼晶体和没食子酸晶体的粉末x射线衍射图谱、红外光谱、dsc图谱均不同，因此该固体形态是一种完全不同于现有的甲磺酸仑伐替尼和没食子酸的形态。与甲磺酸仑伐替尼相比，该共晶可显著提高甲磺酸仑伐替尼的溶出速率、降低引湿性，还可以消除甲磺酸仑伐替尼的凝胶化现象，且稳定性良好。
附图说明
17.图1是甲磺酸仑伐替尼晶体的粉末x射线衍射图；图2是没食子酸晶体的粉末x射线衍射图；图3是甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的粉末x射线衍射图；图4是甲磺酸仑伐替尼晶体的红外光谱；图5是没食子酸晶体的红外光谱；图6是甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的红外光谱；图7是甲磺酸仑伐替尼晶体的dsc图；图8是没食子酸晶体的dsc图；图9是甲磺酸仑伐替尼和没食子酸晶体物理混合物的dsc图；图10是甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的dsc图；图11是甲磺酸仑伐替尼和甲磺酸仑伐替尼共晶在水中静置的凝胶化对比图；图12是甲磺酸仑伐替尼、甲磺酸仑伐替尼和没食子酸晶体物理混合物和甲磺酸仑伐替尼共晶在0.1m hcl中的特性溶出结果对比图；图13是甲磺酸仑伐替尼、甲磺酸仑伐替尼和没食子酸晶体物理混合物和甲磺酸仑伐替尼共晶在0.1m hcl中的粉末溶出曲线对比图；图14是甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶在加速条件（40
ꢀ°
c，75% rh）下放置1月、2月和3月后的粉末x射线衍射图；图15是甲磺酸仑伐替尼与没食子酸比例筛选的粉末x射线衍射图对比结果。
具体实施方式
18.下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
19.实施例1甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的制备（1）称取摩尔比为1:2的甲磺酸仑伐替尼和没食子酸粉末，即523 mg 甲磺酸仑伐替尼和340 mg 没食子酸，置于同一烧杯中（100 ml），而后加入50 ml甲醇，于40
ꢀ°
c条件下超声至溶解完全，得到澄清透明的溶液；（2）将溶液经0.22 μm尼龙有机滤膜滤过至结晶皿中（直径60 mm），用保鲜膜覆盖并扎孔，于25
ꢀ°
c条件下缓慢挥发至干；（3）将产物置于温度设置为25
ꢀ°
c的真空干燥箱中24 h，除去残留溶剂，最终所得产物于低温干燥条件下密封贮存，备用。
20.实施例2甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的制备（1）称取摩尔比为1:2的甲磺酸仑伐替尼和没食子酸粉末，即523 mg 甲磺酸仑伐替尼和340 mg 没食子酸，置于同一烧杯中（100 ml），而后加入50ml乙腈，于25
ꢀ°
c条件下超声至溶解完全，得到澄清透明的溶液；（2）将溶液经0.22 μm尼龙有机滤膜滤过至结晶皿中（直径60 mm），用保鲜膜覆盖并扎孔，于25
ꢀ°
c条件下缓慢挥发至干；（3）将产物置于温度设置为30
ꢀ°
c的真空干燥箱中24 h，除去残留溶剂，最终所得产物于低温干燥条件下密封贮存，备用。
21.实施例3甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的制备（1）称取摩尔比为1:2的甲磺酸仑伐替尼和没食子酸粉末，即523 mg 甲磺酸仑伐替尼和340 mg 没食子酸，置于同一烧杯中（100 ml），而后加入50 ml乙醇，于25
ꢀ°
c条件下超声至溶解完全，得到澄清透明的溶液；（2）将溶液经0.22 μm尼龙有机滤膜滤过至结晶皿中（直径60 mm），用保鲜膜覆盖并扎孔，于25
ꢀ°
c条件下缓慢挥发至干；（3）将产物置于温度设置为30
ꢀ°
c的真空干燥箱中12 h，除去残留溶剂，最终所得产物于低温干燥条件下密封贮存，备用。
22.对实施例1中得到的甲磺酸仑伐替尼和没食子酸共晶进行检测，具体如下：1、粉末x射线衍射仪器： x-射线粉末衍射仪（型号：mini flex，日本理学）靶：cu-kα靶波长：1.5406
ꢀå
管电压：40 kv管电流：15 ma
步长：0.02
ꢀ°
扫描速度：3
ꢀ°
/min扫描范围：3-40
ꢀ°
2θ结果：甲磺酸仑伐替尼、没食子酸以及甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的粉末x射线衍射图如图1-3所示。可知所述甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶以2θ表示的粉末x射线衍射光谱在6.94
ꢀ°
、10.37
ꢀ°
、15.96
ꢀ°
、20.88
ꢀ°
、23.12
ꢀ°
、25.08
ꢀ°
、27.66
ꢀ°
和30.04
ꢀ°
处有不同于甲磺酸仑伐替尼晶体和没食子酸的特征衍射峰。
23.2、傅里叶变换红外光谱（ftir）仪器：傅里叶变换红外光谱仪（型号：iraffinity-1s，日本岛津）光谱范围：400 cm-1-4000 cm-1
测定结果：甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶在3483.4 cm-1
、3440.2 cm-1
、3389.3 cm-1
、3359.8 cm-1
、3270.6 cm-1
、1688.3 cm-1
、1659 cm-1
、1602.9 cm-1
、1543.1 cm-1
、1523.8 cm-1
、1458.2 cm-1
、1419.6 cm-1
、1400.3 cm-1
、1338.6 cm-1
、1242.2 cm-1
、1207.5 cm-1
、1188.2 cm-1
、1045.1 cm-1
、914.3 cm-1
、868.0 cm-1
、775.4 cm-1
、702.1 cm-1
处有吸收峰。
24.甲磺酸仑伐替尼、没食子酸及甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的红外光谱分别见图4-6。
25.3、差示扫描量热法（dsc）仪器：差示扫描量热仪（型号：dsc 2500，美国ta仪器）范围：30-300
ꢀ°
c升温速率：10
ꢀ°
c /min测定结果：dsc图显示，甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶在187.0
ꢀ°
c处有单一尖锐的吸热熔融峰。
26.甲磺酸仑伐替尼、没食子酸、甲磺酸仑伐替尼没食子酸摩尔比1:2物理混合物和甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的dsc图分别如图7-10。
27.4、甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶中甲磺酸仑伐替尼与没食子酸结合比例的测定采用hplc法，测定甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶中两种成分的化学计量比。
28.仪器：高效液相色谱仪（型号：lc-2010aht，日本岛津仪器公司）色谱条件：色谱柱：ultimate lp-c18（4.6 mm
×
250 mm，5 μm）流动相：流动相a：0.02 mol/l乙酸铵缓冲液流动相b：乙腈-甲醇（75:25，v/v），流动相a：流动相b=55:45，v/v检测波长：251 nm柱温：30
ꢀ°
c流速：1.2 ml/min进样量：10 μl运行时间：8 min对照品溶液：取甲磺酸仑伐替尼约12.5 mg，精密称定，置50 ml量瓶中，加约20 ml甲醇，振摇使药物完全溶解，用0.1%醋酸水-乙腈（90:10，v/v）稀释至刻度，摇匀。精密量取1 ml置50 ml量瓶中，再用0.1%醋酸水-乙腈（90:10，v/v）稀释至刻度，摇匀，作为甲磺酸仑伐
替尼对照品溶液；取没食子酸约20 mg，精密称定，置50 ml量瓶中，加约20 ml甲醇，振摇使药物完全溶解，用0.1%醋酸水-乙腈（90:10，v/v）稀释至刻度，摇匀。精密量取1 ml置50 ml量瓶中，再用0.1%醋酸水-乙腈（90:10，v/v）稀释至刻度，摇匀，作为没食子酸对照品溶液。
29.供试品溶液：取甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶约20 mg，精密称定，置50 ml量瓶中，加约20 ml甲醇，振摇使药物完全溶解，用0.1%醋酸水-乙腈（90:10，v/v）稀释至刻度，摇匀。精密量取1 ml置50 ml量瓶中，再用0.1%醋酸水-乙腈（90:10，v/v）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
30.采用hplc进样测定，结果表明，甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶中甲磺酸仑伐替尼和没食子酸的质量百分数分别为59.94%
±
0.42%和40.02%
±
0.17%，甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶中甲磺酸仑伐替尼与没食子酸的结合摩尔比约为1:2。
31.5、凝胶化现象考察分别将甲磺酸仑伐替尼和甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶过100目筛，称取适量过筛后的样品，精密称定，置于烧杯中，向烧杯中加入适量纯化水，控制各烧杯中甲磺酸仑伐替尼的加入量约为3g/100ml，搅拌均匀后静置，观察样品在静置一段时间后的凝胶化现象，结果如图11所示。
32.结果表明，甲磺酸仑伐替尼在水中会立即出现凝胶化现象，搅拌均匀后静置，迅速形成倒置无流动的凝胶；甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶在水中不会出现凝胶化现象，搅拌时呈混悬液状，静置一段时间后也不会形成半固体凝胶，表明甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶可以有效消除甲磺酸仑伐替尼的凝胶化现象。
33.6、特性溶出速率测定分别将甲磺酸仑伐替尼、甲磺酸仑伐替尼没食子酸摩尔比1:2物理混合物和甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶过100目筛，称取各样品粉末约200 mg，使用液压机进行粉末压片，压力为1 t，获得直径为13 mm的致密规整圆形药片。将所得药片的一个底面及侧面用蜂蜡模型完全包裹使之只有一个圆整表面外露与溶出介质接触。溶出试验方法照溶出度与释放度测定法（2020版《中国药典》通则0931第二法（桨法））进行测定，溶出介质为900 ml的0.1m hcl，转速50 rpm，温度37
ꢀ°
c。将被蜂蜡包裹的药片投进溶出杯，立即开始计时，分别于5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min、60 min、90 min、120 min时取溶出液5 ml，并补加等量溶出介质，取出的溶出液经0.22
ꢀµ
m滤膜滤过，弃去初滤液3 ml。取续滤液，采用hplc法进行测定，计算特性溶出速率，结果如图12所示。
34.结果表明：甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶与甲磺酸仑伐替尼单体和甲磺酸仑伐替尼没食子酸摩尔比1:2的物理混合物在0.1m hcl中的特性溶出有明显差异。与甲磺酸仑伐替尼单体相比，共晶中甲磺酸仑伐替尼的特性溶出速率提高了约4.1倍。
35.7、粉末溶出速率测定分别将甲磺酸仑伐替尼、甲磺酸仑伐替尼没食子酸摩尔比1:2物理混合物和甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶过100目筛，照溶出度与释放度测定法（2020版《中国药典》通则0931第二法（桨法））测定粉末溶出度。分别精密称取10 mg粉末，投进溶出杯，立即开始计时，分别于5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min、60 min、90 min、120 min时取溶出液5 ml，并补加等量溶出介质，取出的溶出液经0.22
ꢀµ
m滤膜滤过，弃去初滤液3 ml。取续滤液，采用hplc法进行测定，计算溶出度，结果如图13所示。
36.结果表明：甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶与甲磺酸仑伐替尼单体和甲磺酸仑伐替尼没食子酸摩尔比1:2物理混合物在0.1m hcl中的粉末溶出有明显差异。90 min内，甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶在0.1m hcl中的溶出度高于甲磺酸仑伐替尼单体和二者摩尔比1:2的物理混合物。
37.8、吸湿增重实验分别将甲磺酸仑伐替尼和甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶共晶过100目筛，照溶出度与释放度测定法（2020年版《中国药典》第四部通则9103第二法（桨法））对三者进行不同湿度下的（饱和溴化钠溶液（25
ꢀ°
c，57% rh）、饱和亚硝酸钠溶液（25
ꢀ°
c，65% rh）、饱和氯化铵溶液（25
ꢀ°
c，80% rh））吸湿增重实验，结果见表1。
38.表1 甲磺酸仑伐替尼及甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶在不同相对湿度下的引湿性结果结果表明，甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶能够明显降低甲磺酸仑伐替尼的引湿性。
39.9、固态稳定性将甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶过100目筛，分别取适量置于西林瓶中，加塞密封，于药品稳定性试验箱（设置温度为40
ꢀ°
c、湿度为75% rh）中放置1月、2月和3月。分别按时取样，观察药物外观变化，测定样品中甲磺酸仑伐替尼的含量，并对共晶样品进行x-射线粉末衍射（xrpd）表征，综合考察比较样品加速条件下的物理化学稳定性。
40.样品的含量测定结果如表2所示。
41.表2 甲磺酸仑伐替尼共晶的含量测定结果在加速条件下放置1月、2月和3月后，甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的含量均无明显变化，共晶在加速条件下（40
ꢀ°
c，75% rh）放置1月、2月和3月后样品与0天样品的xrpd叠加对比图如图14所示，结果表明，甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶在加速条件下固态稳定性良好。
42.对比例1共晶配体比例筛选步骤同实施例1中甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶的制备，区别在于甲磺酸仑伐替尼与没食子酸的比例不同。
43.称取摩尔比为1:1的甲磺酸仑伐替尼和没食子酸粉末，即523 mg 甲磺酸仑伐替尼
和170 mg 没食子酸，照实施例1中的方法进行制备，产物通过粉末x射线衍射判断是否形成了共晶，实验结果如图15所示，结果表明甲磺酸仑伐替尼与没食子酸摩尔比为1:1时无法制备出甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶。