一种瑞德西韦侧链中间体的手性纯化工艺的制作方法

1.本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种瑞德西韦侧链中间体的手性纯化工艺。


背景技术：

2.瑞德西韦：remdesivir(gs-5734)由美国吉利德公司(gilead sciences) 开发，是一种核苷类rna依赖的rna聚合酶(rdrp)竞争性抑制剂，其三磷酸核苷酸产物remdesivirtp可以与rdrp竞争底物atp，因此可以干扰病毒vrna合成。而rdrp是一种广泛分布于正链和双链rna病毒的rna聚合酶。因此，remdesivir对丝状病毒(埃博拉等)、沙粒病毒(lassa热病毒等)、冠状病毒(sars和2019-ncov等)，都具有一定抑制效果，且对以mers为代表的cov具有较高抑制活性。
3.remdesivir(gs-5734)的结构如下所示：。
4.而n-[(s)-(2 ,3 ,4 ,5 ,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸异丙酯（化合物a）是合成sofosbuvir的重要中间体。结构如下所示：。
[0005]
如专利wo2016/69826及ep3212174报道了化合物a与(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷(4)在叔丁基氯化镁作用下发生亲核取代反应得到索非布韦(sofosbuvir)。 如路线一所示：
路线一。
[0006]
针对上述合成瑞德西韦的中间体-化合物a，专利文献wo2020/247633报道其合成（如路线二所示），路线二，该方法以化合物二氯化磷酸苯酯(5)与l-丙氨酸-(2-乙基丁基)酯盐酸盐(6)和五氟苯酚(3)在三乙胺的作用下反应得到化合物a，但收率较低，仅为21％。化合物a的合成过程中，因生成了等量的非对映异构体化合物2，1的理论收率仅为50％，而实际收率则更低。
[0007]
现阶段瑞德西韦中间体的制备方法，虽使用有机溶剂精制得到化合物a，但得到的化合物a收率依旧较低，使得重现性较差，从而导致化合物a的纯度不高。如中国专利文献公告号cn111269263a，公开日2020年06月12日，公开了一种瑞德西韦侧链中间体及其制备方法，文中提出“该方法采用二氯磷酸苯酯与五氟苯酚酯在有机溶剂中，碱性条件下反应得到中间态，再加入丙氨酸(2-乙基丁基)酯盐酸盐进行对接反应，反应完，通过水洗除去盐类物质，再使用有机溶剂精制，得到高纯度的目标产物n-[( s )-( 2 ,3 ,4 ,5 ,6-五氟苯氧基 )苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸-( 2-乙基丁基 )酯。”此现有技术的瑞德西韦中间体的析晶工艺
是在碱性条件下使用有机溶剂精制得到化合物a，但此现有技术的化合物a收率仅为70%左右，纯度也仅在99.5%以下，收率依旧较低，使得重现性较差，导致化合物a的纯度不高。为此，需要一种新的技术方案来解决上述技术问题。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的在于提供一种瑞德西韦侧链中间体的手性纯化工艺，以解决上述背景技术中提出的现阶段瑞德西韦侧链中间体的析晶工艺，得到的化合物a收率不高，重现性差，纯度不高的问题。
[0009]
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种瑞德西韦侧链中间体的手性纯化工艺的具体合成路线如下：。
[0010]
具体工艺包括如下步骤：s1、将按照质量比52:48的化合物a和化合物b的混合物，即为瑞德西韦中间体粗品（a,b）加入自来水搅拌，分相，减压浓缩至干，然后加入单一溶剂进行搅拌溶解，水洗，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到瑞德西韦中间体粗品(a,b)消旋混合物，其中，单一溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种；s2、将s1得到的瑞德西韦中间体粗品(a,b)消旋混合物通过加入转化溶剂或析晶溶剂，同时加入有机碱催化剂，在5～40℃下反应10～15小时，然后降至-5～5℃搅拌析晶5～10小时，过滤，干燥得到纯化的化合物a。
[0011]
进一步的，所述转化溶剂或析晶溶剂与有机碱对底物的体积比为20:1～5:1。
[0012]
进一步的，所述转化溶剂为正己烷、石油醚、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、异丙醚中的一种或几种。
[0013]
进一步的，所述析晶溶剂为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂或单一溶剂；所述极性溶剂与非极性溶剂的体积比为2:1～1:7，其中，所述极性溶剂为乙酸乙酯；所述非极性溶剂为正庚烷、己烷或石油醚中的一种或几种。
[0014]
进一步的，所述有机碱选为二甲胺、三甲胺、三乙胺、吡啶中的一种或几种。
[0015]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：1.本发明的瑞德西韦侧链中间体的手性纯化工艺，将瑞德西韦中间体粗品消旋混合物析晶转化为所需要的单一手性化合物a，有效地避免了同时生产出其他化合物的可能性，有效地提高了化合物a的纯度，使得化合物a的手性纯度达到99.7%以上，同时也有效地提升了化合物a的收率，使得化合物a的收率达到了85-88%，收率稳定，从而使得重现性好。
[0016]
2.本发明的瑞德西韦侧链中间体的手性纯化工艺，工艺步骤简单且稳定，有效地降低了产品的成本，适用于工业化生产。
具体实施方式
[0017]
以下实施例用来进一步说明本发明的内容，并不限制本发明的应用。
[0018]
制备瑞德西韦中间体粗品(a,b)消旋混合物：先根据文献wo2013013009报道的操作，在-75℃下向l-丙氨酸-(2-乙基丁基)酯盐酸盐(10.0g,47.68mmol)，二氯甲烷(140ml)中的溶液中，添加二氯化磷酸苯(phopocl2)(7.82ml,52.45mmol)；接着添加et3n(13.96ml，100mmol)于二氯甲烷(50ml)中的溶液，再在-75℃条件下搅拌2小时，得到质量比为52:48的化合物a和化合物b的混合物，接着向此混合物中添加五氟苯酚（8.44 g，45.86 mmoles，0.96当量）和三乙胺（6.39 ml，45.86 mmoles，0.96当量）存于50 ml无水二氯甲烷中的溶液，在-5℃下搅拌过夜，而后在反应混合物中加入自来水100ml搅拌15分钟，分相，再将二氯甲烷相在30℃下减压浓缩至干，然后加入甲基叔丁基醚约150ml搅拌溶解，再用水100ml水洗两次，有机相用硫酸钠干燥，40℃减压浓缩至干得到26.31 g半固体，即为瑞德西韦中间体粗品(a,b)消旋混合物。
[0019]
实施例1：向500ml干净干燥的四口反应瓶中投入瑞德西韦中间体粗品(a,b)消旋混合物26.31g，加入异丙醚(184ml)，升温至40℃搅拌溶解，同时加入三乙胺(2.63g)，然后继续40℃搅拌12小时，有大量白色固体析出，继续搅拌，待降温至5℃并搅拌10小时，抽滤，得滤饼，而后在40
°
c真空干燥12小时，得白色固体21.22g，即为化合物a，其收率93.5％，纯度99.95％(hplc面积归一法)，de》99％。
[0020]
实施例2：向500ml干净干燥的四口反应瓶中投入瑞德西韦中间体粗品(a,b)消旋混合物26.31g，加入乙醚(263ml)，升温至40℃搅拌溶解，并加入三乙胺(2.63g)，然后继续搅拌12小时，有大量白色固体析出，继续搅拌，待降温至0℃后搅拌6小时，抽滤，得滤饼，而后在40
°
c真空干燥12小时，得白色固体19.82g，即为化合物a，其收率87.3％，纯度99.89％(hplc面积归一法)，de》99％。
[0021]
实施例3：向500ml干净干燥的四口反应瓶中投入瑞德西韦中间体粗品(a,b)消旋混合物26.31g，加入甲苯(526ml)，升温至30℃，基本溶解，同时加入三乙胺(2.63g)，然后继续在30℃下搅拌12小时，2小时内降温至0℃后搅拌8小时，抽滤，得滤饼，而后在40
°
c真空干燥12小时，得白色固体20.36g，即为化合物a，其收率89.7％，纯度99.92％(hplc面积归一法)，de》99％。
[0022]
实施例4：向500ml干净干燥的四口反应瓶中投入瑞德西韦中间体粗品(a,b)消旋混合物26.31g，加入用10％乙酸乙酯/正庚烷(263ml)的混合物，升温至15℃回流打浆2小时，然后加入三乙胺(2.63g)，然后继续维持15℃打浆12小时，3小时内降温至0℃并搅拌析晶8小时，抽滤，得滤饼，40
°
c真空干燥12h，得白色固体(1)19.55g，收率86.1％，纯度99.79％(hplc面积归一法)，de》99％。
[0023]
实施例5：向500ml干净干燥的四口反应瓶中投入瑞德西韦中间体粗品(a,b)消旋混合物26.31g，加入甲基叔丁基醚(526ml)，升温至回流打浆2小时，再加入三乙胺(2.63g)，而后继
续回流打浆15小时，然后逐渐降温至5℃进行搅拌析晶10小时后，抽滤，得滤饼，而后在40
°
c真空干燥12小时，得白色固体19.71g，即为化合物a，其收率为86.8％，纯度99.91％(hplc面积归一法)，de》99％。
[0024]
实施例6：向500ml干净干燥的四口反应瓶中投入瑞德西韦中间体粗品(a,b)消旋混合物26.31g，加入用10％乙酸乙酯/石油醚(263ml)的混合物，升温至15℃回流打浆2小时，然后加入三乙胺(2.63g)，然后继续维持15℃打浆12小时，3小时内降温至0℃并搅拌析晶8小时，抽滤，得滤饼，而后在40
°
c真空干燥12小时，得白色固体19.79g，即为化合物a，其收率87.2％，纯度99.89％(hplc面积归一法)，de》99％。