一种阿托伐他汀母核M4的精制方法与流程

一种阿托伐他汀母核m4的精制方法
技术领域
1.本发明属于药物合成工艺技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀母核m4的精制方法。


背景技术：

2.阿托伐他汀钙是由美国warnerlambert公司和prizer公司共同开发的他汀类降血脂药物，能够强效抑制羟甲基戊二酰辅酶a(hmkg-coa)还原酶的活性，显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的含量。由于其毒副作用小，作用机制独特，耐受性好，市场应用前景十分广阔。
3.阿托伐他汀母核m4是合成阿托伐他汀钙的一个母环中间体，分子式为c
26h24
fno3，化学名为：4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-n，β-二苯基苯丁酰胺，其结构式如下：
[0004][0005]
阿托伐他汀母核m4的制备方法主要分为两种：线性合成法和汇聚合成法。二者相比，汇聚合成法质量易于控制，操作简便易行，目标产物易分离和纯化，更经济实用，是目前阿托伐他汀母核m4合成的主流合成路线。
[0006]
现有技术中对阿托伐他汀母核m4的制备工艺有较多的报道，但对其精制工艺鲜有描述。阿托伐他汀母核m4含有多个官能团，对酸碱度比较明感，阿托伐他汀母核m4纯化过程中，由于酸碱度的不同会造成新的未知杂质产生，且难以有效去除，从而导致m4产品熔点不合格。经过大量实验研究发现合成阿托伐他汀母核m4过程中产生的杂质与体系中ph值及水分密切相关。如何对阿托伐他汀母核m4进行纯化，并提高产率和纯度是急需解决的技术问题。
[0007]
现有技术中，阿托伐他汀母核m4的合成路线如下：
[0008][0009]
具体步骤为：1)苯乙酰氯与氟苯在路易斯酸的条件下发生付克反应得到化合物ii；2)化合物ii经过溴化后得化合物iii；3)异丁酰乙酸甲酯(化合物iv)与苯胺反应得到酰胺化物v；4)化合物v与化合物iii在碱性环境下合成化合物vi(阿托伐他汀母核m4)；其中，步骤4)用碳酸钾提供碱性环境，反应过程中会有碳酸钾、碳酸氢钾、溴化钾等碱性无机盐包裹在化合物vi中。
[0010]
同时使用该合成路线在制备化合物vi的过程中会产生多种杂质，主要的杂质成分为以下几种：
[0011]
[0012][0013]
其中，杂质五是在步骤2)中溴化工序滴加过量的溴时产生的；杂质一到杂质四是在步骤4)中产生的。为得到高品质的阿托伐他汀母核m4，有效去除合成工艺中的相关杂质(杂质一至杂质五)，需要对阿托伐他汀母核m4粗品进行精制。
[0014]
同时，研发人员在对阿托伐他汀母核m4粗品进行精制的过程中通过hplc法分析显示有未知杂质(rrt1.15)，该杂质产生后难以去除，直接影响最终产品质量，导致产品检测过程中熔点不合格，产品一次精制合格率较低等问题，需要后续进行返工处理，直接影响生产效率，增加了产品成本。
[0015]
为提高单批产量和产能，本发明采用混合溶剂法对阿托伐他汀母核m4粗品进行精制，其中，一种溶剂用于提高溶解性，另一种溶剂用于提高结晶收率，通过在保持高精制率的同时提高相同容积粗品的投料量，以提高产量和产能。


技术实现要素：

[0016]
为了解决现有技术中存在的技术问题，有效去除阿托伐他汀母核m4粗品中的相关杂质(杂质一至杂质五)，同时防止精制过程中产生未知杂质(rrt1.15)，本发明提供一种阿托伐他汀母核m4粗品的精制方法，采用两次精准控制ph的方式，防止体系酸碱度不佳对产物破坏，产生未知杂质(rrt1.15)。
[0017]
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0018]
一种阿托伐他汀母核m4的精制方法，包括如下步骤：
[0019]
(1)将阿托伐他汀母核m4(即化合物vi)粗品1与水混合后，搅拌溶解，并加酸调节ph值至5.60～6.40；然后在室温条件下打浆2-3小时，离心，干燥，得阿托伐他汀母核m4粗品2；
[0020]
(2)将步骤(1)中的阿托伐他汀母核m4粗品2与混合溶剂进行混合，搅拌溶解，并加酸调节ph值至5.7～5.8；然后在35～50℃的温度条件下热回流1-3小时，趁热抽滤，滤液在60-65℃温度条件下常压浓缩，回收混合溶剂，浓缩液降温至0～10℃，保温重结晶1-3小时，离心，干燥，得阿托伐他汀母核m4(化合物vi)精品。
[0021]
进一步的，步骤(1)中的阿托伐他汀母核m4粗品1与水的质量配比为1：3.0～5.0。
[0022]
进一步的，步骤(1)中采用无机酸调节ph值，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸。
[0023]
进一步优选的，选用盐酸调节ph值的区间为5.95～6.15。
[0024]
进一步的，步骤(1)中干燥至水分≤1％。
[0025]
进一步的，步骤(2)中加入混合溶剂作为重结晶溶剂对阿托伐他汀母核m4粗品2进行重结晶。
[0026]
进一步的，步骤(2)中所述混合溶剂为甲醇与二氯甲烷混合溶剂，其中甲醇质量分数为40％～60％，优选为45％。
[0027]
进一步的，步骤(2)中，阿托伐他汀母核m4粗品2与混合溶剂的质量比为1：3～3.5，体积比为1：2～2.5。
[0028]
进一步的，步骤(2)中，采用有机酸调节ph值，所述有机酸为冰乙酸、酒石酸、草酸、丙酸。
[0029]
进一步优选的，选用冰乙酸调节ph值为5.75。
[0030]
进一步的，步骤(2)中常压浓缩回收的溶剂量为原溶剂量的55～65％。
[0031]
进一步的，步骤(2)中干燥温度为50-65℃，干燥时间为3-5小时。
[0032]
进一步的，本发明在精制阿托伐他汀母核m4粗品的过程中添加酸来调节反应体系的ph值，并需要精准控制酸的加入量，本发明采用能够调控ph值的dcs反应釜系统来调节反应体系的ph值。
[0033]
具体的，所述能够调控ph值的dcs反应釜系统，包括反应釜、第一加入罐、第二加入罐和dcs控制设备；
[0034]
第一加入罐内盛装无机酸，第二加入罐内盛装有机酸；
[0035]
反应釜内设有搅拌轴和搅拌桨，反应釜的顶盖上设有第一加料口和第二加料口，第一加入罐的输出端通过第一加料管与反应釜顶盖上的第一加料口相连通，第二加入罐的输出端通过第二加料管与反应釜顶盖上的第二加料口相连通；
[0036]
反应釜的顶盖上还设有具有信号传输模块的ph计，ph计的测量端伸入反应釜内；
[0037]
dcs控制设备包括dcs控制模块，dcs控制模块内设有计算单元，ph计的信号输出端与dcs控制设备中dcs控制模块的信号输入端相连通；
[0038]
第一加料管上设有第一电控阀，第二加料管上设有第二电控阀，dcs控制模块的信号输出端设有两个支路，第一支路与第一电控阀的信号输入端相连通，第二支路与第二电控阀的信号输入端相连通。
[0039]
进一步的，所述第一加料管上还设有第一控制阀门，第二加料管上还设有第二控制阀门。
[0040]
进一步的，所述具有信号传输模块的ph计的型号为z-ph100m。
[0041]
进一步的，所述第一电控阀和第二电控阀的型号为aox-q-050。
[0042]
具体的，本发明中dcs控制设备采用现有技术中的常用设备即可，且dcs控制设备的结构和组成部件不是本发明的发明点所在，故不再赘述。
[0043]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0044]
1、本发明所述阿托伐他汀母核m4粗品的精制方法在打浆过程中能够去除阿托伐他汀母核m4(即化合物vi)粗品1中的碳酸钾、碳酸氢钾、氯化钾等无机盐，同时本发明通过采用具有dcs控制功能的反应釜系统来调节反应体系的ph值，能够有效抑制目标产物m4在
酸碱条件被破坏，减少未知杂质(rrt1.15)的产生，提高精制合格率。
[0045]
2、本发明的精制方法中采用相同容积的反应釜进行打浆和重结晶，采用的混合溶剂可提高单批粗品投料量和精品结出量，从而提高产量和产能，本精制方法采用容积为5000l的反应釜单批产量可达1400kg以上，经计算，若每天精制1批，月产能可达42吨。
[0046]
3、重结晶过程中混合溶剂配比的设置，以及混合溶剂回收量的精准把控，不仅有效去除相关杂质，而且在保证产品质量的前提下精制收率达到95％以上。
[0047]
4、本发明的工艺后处理简单，产能大，回收溶剂和结晶母液都可再利用，适用于工业化生产，所得产品化学纯度高、杂质含量低、熔点高且熔程短、稳定性好，精制收率高。
[0048]
5、本发明的工艺对杂质的去除率高，其中，杂质二(去氟杂质)的去除率70％以上，杂质三(间氟杂质)、杂质一(邻氟杂质)、杂质四(化合物ⅲ)、杂质五(化合物ⅲ的二溴杂质)的去除率均在85％以上，未知杂质(rrt1.15)的减少率90％在以上，能够获得纯度较高的阿托伐他汀母核m4精品。
附图说明
[0049]
图1本发明实施例1所述能够调控ph值的dcs反应釜系统的结构示意图。
具体实施方式
[0050]
下面结合实施例对本技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本技术保护的范围。
[0051]
实施例1
[0052]
在精制阿托伐他汀母核m4粗品的过程中需要添加盐酸或者冰乙酸来调节反应体系的ph值，并需要精准控制盐酸或者冰乙酸的加入量，本实施例中采用能够调控ph值的dcs反应釜系统来调控ph值，如图1所示，所述能够调控ph值的dcs反应釜系统，包括反应釜1、第一加入罐2、第二加入罐4和dcs控制设备；
[0053]
第一加入罐2内盛装盐酸，第二加入罐4内盛装冰乙酸；
[0054]
反应釜1内设有搅拌轴和搅拌桨，反应釜1的顶盖上设有第一加料口和第二加料口，第一加入罐2的输出端通过第一加料管11与反应釜1顶盖上的第一加料口相连通，第二加入罐4的输出端通过第二加料管41与反应釜1顶盖上的第二加料口相连通；
[0055]
反应釜1的顶盖上还设有具有信号传输模块的ph计5，ph计5的测量端伸入反应釜1内；
[0056]
dcs控制设备包括dcs控制模块3，dcs控制模块3的型号为6xv1830-0eh10，dcs控制模块3内设有计算单元，具体的，本发明中dcs控制设备采用现有技术中的常用设备即可，且dcs控制设备的结构和组成部件不是本发明的发明点所在，故不再赘述。
[0057]
ph计5的信号输出端与dcs控制设备中dcs控制模块3的信号输入端相连通；
[0058]
第一加料管11上设有第一电控阀12，第二加料管41上设有第二电控阀42，dcs控制模块3的信号输出端设有两个支路，第一支路与第一电控阀12的信号输入端相连通，第二支路与第二电控阀42的信号输入端相连通；
[0059]
所述第一加料管11上还设有第一控制阀门13，第二加料管41上还设有第二控制阀门43。
[0060]
所述具有信号传输模块的ph计5的型号为z-ph100m。
[0061]
所述第一电控阀12和第二电控阀42的型号为aox-q-050。
[0062]
反应前，根据要加入的盐酸或冰乙酸，设置两组ph范围值，第一组ph范围值的取值在5.60～6.40之间，第一组ph范围值为加盐酸时需要调控的范围，第二组ph范围值的取值在5.70～5.80之间，第二组ph范围值为加冰乙酸时需要调控的范围；
[0063]
在反应过程中，当需要对加入盐酸的ph值进行调控的时候，先关闭第二控制阀门43，并打开第一控制阀门13，通过ph计5的测量端测定反应釜1的ph值，并通过信号输出端将ph值信号传输至dcs控制模块3的信号输入端，dcs控制模块3通过计算单元判断ph值信号是否在设定的ph范围值内，当反应釜1内的ph值大于设定的ph范围值时，dcs控制模块3的信号输出端向第一电控阀12的信号输入端发出开启的信号，打开第一电控阀12，此时从第一加入罐2中向反应釜1内加入盐酸，当反应釜1内的ph值小于设定的ph范围值时，dcs控制模块3的信号输出端向第一电控阀12的信号输入端发出关闭的信号，关闭第一电控阀12。
[0064]
当需要对加入冰乙酸的ph值进行调控的时候，先关闭第一控制阀门13，并打开第二控制阀门43，通过ph计5的测量端测定反应釜1的ph值，并通过信号输出端将ph值信号传输至dcs控制模块3的信号输入端，dcs控制模块3通过计算单元判断ph值信号是否在设定的ph范围值内，当反应釜1内的ph值大于设定的ph范围值时，dcs控制模块3的信号输出端向第二电控阀42的信号输入端发出开启的信号，打开第二电控阀42，此时从第二加入罐4中向反应釜1内加入冰乙酸，当反应釜1内的ph值小于设定的ph范围值时，dcs控制模块3的信号输出端向第二电控阀42的信号输入端发出关闭的信号，关闭第二电控阀42。
[0065]
本发明中dcs控制设备与所述具有dcs控制功能的反应釜系统中的其他部件之间的连接关系采用现有技术即可，且不是本发明的发明点所在，故不再赘述。
[0066]
以下实施例2-5采用以背景技术中描述的合成路线及工艺合成阿托伐他汀母核m4粗品为原料进行的精制。
[0067]
实施例中的检测方法：hplc检测(色谱条件：工作站：岛津色谱工作站检测器：vwd柱温：40℃检测波长：250nm色谱柱：agilent eclipse xdb-c18 250mm
×
4.6mm
×
5μm(或等同)流动相为体积比60:40的甲醇：缓冲液，所述缓冲液为磷酸-磷酸二氢钠缓冲液(0.025m，用磷酸调ph3.0
±
0.05)流速：1.0ml/min运行程序：等度运行时长：60min溶剂：流动相样品浓度：0.4mg/ml进样量：15μl)。
[0068]
其中，未知杂质rrt1.15为在hplc检测条件下，该杂质的出峰时间与主峰的出峰时间比值为1.15时出现的杂质，因其结构未知，称为未知杂质rrt1.15。
[0069]
实施例2
[0070]
一种阿托伐他汀母核m4的精制方法，具体步骤如下；
[0071]
(1)向体积为5000l的反应釜中加入1600kg阿托伐他汀母核m4(即化合物vi)粗品1，再加入4800kg水，搅拌混合，并滴加盐酸调节ph值，通过实施例1中能够调控ph值的dcs控制反应釜系统来控制盐酸的滴加量，设置ph值区间为5.60～6.40，当ph值大于区间值时，打开第一电控阀12进行盐酸滴加，当ph值为5.95，关闭第一电控阀12，停止滴加；
[0072]
然后在室温条件下打浆2小时，离心，减压干燥，并控制水分≤1％，得1486kg阿托
伐他汀母核m4粗品2，经hplc检测，粗品2中阿托伐他汀母核m4含量98.95％，水分含量0.027％，各杂质的含量为：杂质二(去氟杂质)含量0.085％、杂质三(间氟杂质)含量0.03％、杂质一(邻氟杂质)含量0.010％、杂质四(化合物ⅲ)含量0.01％、杂质五(化合物ⅲ的二溴杂质)含量0.22％、未知杂质rrt1.15含量为0.025％；
[0073]
(2)将步骤(1)中整批量的阿托伐他汀母核m4粗品2、4950kg混合溶剂依次加入5000l反应釜中，溶解，并滴加冰乙酸调节ph值，通过实施例1中能够调控ph值的dcs控制反应釜系统来控制冰乙酸的滴加量，设置ph值区间为5.70～5.80，当ph值大于区间值时，打开第二电控阀42进行盐酸滴加，当ph值为5.75，关闭第二电控阀42，停止滴加；所述混合溶剂为甲醇与二氯甲烷混合溶剂，其中甲醇质量分数为45％；
[0074]
然后在40～50℃的温度条件下热回流1小时，趁热抽滤，滤液在65℃温度条件下常压浓缩回收混合溶剂2900kg，浓缩液降温至0～5℃，保温结晶1小时，离心，60℃减压(真空度0.09mpa)干燥5小时，得化合物vi(阿托伐他汀母核m4)精品1434kg；
[0075]
以阿托伐他汀母核m4粗品2为基准，精制产品的重量收率为96.52％，经检测，阿托伐他汀母核m4含量99.90％，杂质二(去氟杂质)含量0.017％，杂质三(间氟杂质)、杂质一(邻氟杂质)、杂质五(化合物ⅲ的二溴杂质)、杂质五(化合物ⅲ的二溴杂质)均未检出，未知杂质rrt1.15含量为0.0015％，熔点为202.2～203.5℃。
[0076]
实施例3
[0077]
一种阿托伐他汀母核m4的精制方法，具体步骤如下；
[0078]
(1)向体积为5000l的反应釜中加入1600kg阿托伐他汀母核m4(即化合物vi)粗品1，再加入4800kg水，搅拌混合，并滴加盐酸调节ph值，通过实施例1中能够调控ph值的dcs控制反应釜系统来控制盐酸的滴加量，设置ph值区间为5.60～6.40，当ph值大于区间值时，打开第一电控阀12进行盐酸滴加，当ph值为6.10，关闭第一电控阀12，停止滴加；
[0079]
然后在室温条件下打浆2小时，离心，减压干燥，并控制水分≤1％，得1481kg阿托伐他汀母核m4粗品2，经hplc检测，粗品2中阿托伐他汀母核m4含量99.15％，水分含量0.023％，各杂质的含量为：杂质二(去氟杂质)含量0.055％、杂质三(间氟杂质)含量0.03％、杂质一(邻氟杂质)含量0.010％、杂质四(化合物ⅲ)含量0.01％、杂质五(化合物ⅲ的二溴杂质)含量0.20％、未知杂质rrt1.15，含量为0.020％；
[0080]
(2)将步骤(1)中整批量的阿托伐他汀母核m4粗品2、4950kg混合溶剂依次加入5000l反应釜中，溶解，并滴加冰乙酸调节ph值，通过实施例1中能够调控ph值的dcs控制反应釜系统来控制冰乙酸的滴加量，设置ph值区间为5.70～5.80，当ph值大于区间值时，打开第二电控阀42进行盐酸滴加，当ph值为5.75，关闭第二电控阀42，停止滴加；所述混合溶剂为甲醇与二氯甲烷混合溶剂，其中甲醇质量分数为45％；
[0081]
然后在40～50℃的温度条件下热回流1小时，趁热抽滤，滤液在65℃温度条件下常压浓缩回收混合溶剂2960kg，浓缩液降温至0～5℃，保温结晶1小时，离心，60℃减压(真空度0.09mpa)干燥5小时，得化合物vi(阿托伐他汀母核m4)精品1423kg；
[0082]
以阿托伐他汀母核m4粗品2为基准，精制产品的重量收率为96.09％，经检测，阿托伐他汀母核m4含量99.93％，杂质二(去氟杂质)含量0.023％，杂质三(间氟杂质)、杂质一(邻氟杂质)、杂质五(化合物ⅲ的二溴杂质)、杂质五(化合物ⅲ的二溴杂质)均未检出，未知杂质rrt1.15，含量为0.0010％，熔点为202.2～203.5℃。
[0083]
实施例4
[0084]
一种阿托伐他汀母核m4的精制方法，具体步骤如下；
[0085]
(1)向体积为5000l的反应釜中加入1600kg阿托伐他汀母核m4(即化合物vi)粗品1，再加入4800kg水，搅拌混合，并滴加盐酸调节ph值，通过实施例1中能够调控ph值的dcs控制反应釜系统来控制盐酸的滴加量，设置ph值区间为5.60～6.40，当ph值大于区间值时，打开第一电控阀12进行盐酸滴加，当ph值为6.00，关闭第一电控阀12，停止滴加；
[0086]
然后在室温条件下打浆2小时，离心，减压干燥，并控制水分≤1％，得1482kg阿托伐他汀母核m4粗品2，经hplc检测，粗品2中阿托伐他汀母核m4含量98.87％，水分含量0.018％，各杂质的含量为：杂质二(去氟杂质)含量0.085％、杂质三(间氟杂质)含量0.03％、杂质一(邻氟杂质)含量0.010％、杂质四(化合物ⅲ)含量0.01％、杂质五(化合物ⅲ的二溴杂质)含量0.23％、未知杂质rrt1.15，含量为0.025％；
[0087]
(2)将步骤(1)中整批量的阿托伐他汀母核m4粗品2、4950kg混合溶剂依次加入5000l反应釜中，溶解，并滴加冰乙酸调节ph值，通过实施例1中能够调控ph值的dcs控制反应釜系统来控制冰乙酸的滴加量，设置ph值区间为5.70～5.80，当ph值大于区间值时，打开第二电控阀42进行盐酸滴加，当ph值为5.75，关闭第二电控阀42，停止滴加；所述混合溶剂为甲醇与二氯甲烷混合溶剂，其中甲醇质量分数为45％；
[0088]
然后在40～50℃的温度条件下热回流1小时，趁热抽滤，滤液在65℃温度条件下常压浓缩回收混合溶剂3000kg，浓缩液降温至5～10℃，保温结晶1小时，离心，65℃减压(真空度0.09mpa)干燥4小时，得化合物vi(阿托伐他汀母核m4)精品1401kg；
[0089]
以阿托伐他汀母核m4粗品2为基准，精制产品的重量收率为95.14％，经检测，阿托伐他汀母核m4含量99.92％，杂质二(去氟杂质)含量0.025％，杂质三(间氟杂质)、杂质一(邻氟杂质)、杂质五(化合物ⅲ的二溴杂质)、杂质五(化合物ⅲ的二溴杂质)均未检出，未知杂质rrt1.15，含量为0.002％，熔点为202.2～203.5℃。
[0090]
实施例5
[0091]
一种阿托伐他汀母核m4的精制方法，具体步骤如下；
[0092]
(1)向体积为5000l的反应釜中加入1600kg阿托伐他汀母核m4(即化合物vi)粗品1，再加入5000kg水，搅拌混合，并滴加盐酸调节ph值，通过实施例1中能够调控ph值的dcs控制反应釜系统来控制盐酸的滴加量，设置ph值区间为5.60～6.40，当ph值大于区间值时，打开第一电控阀12进行盐酸滴加，当ph值为6.00，关闭第一电控阀12，停止滴加；
[0093]
然后在室温条件下打浆2小时，离心，减压干燥，并控制水分≤1％，得1485kg阿托伐他汀母核m4粗品2，经hplc检测，粗品2中阿托伐他汀母核m4含量99.20％，水分含量0.045％，各杂质的含量为：杂质二(去氟杂质)含量0.080％、杂质三(间氟杂质)含量0.03％、杂质一(邻氟杂质)含量0.010％、杂质四(化合物ⅲ)含量0.01％、杂质五(化合物ⅲ的二溴杂质)含量0.21％、未知杂质rrt1.15，含量为0.021％；
[0094]
(2)将步骤(1)中整批量的阿托伐他汀母核m4粗品2、4905kg混合溶剂依次加入5000l反应釜中，溶解，并滴加冰乙酸调节ph值，通过实施例1中能够调控ph值的dcs控制反应釜系统来控制冰乙酸的滴加量，设置ph值区间为5.70～5.80，当ph值大于区间值时，打开第二电控阀42进行盐酸滴加，当ph值为5.80，关闭第二电控阀42，停止滴加；所述混合溶剂为甲醇与二氯甲烷混合溶剂，其中甲醇质量分数为45％；
[0095]
然后在40～50℃的温度条件下热回流1小时，趁热抽滤，滤液在65℃温度条件下常压浓缩回收混合溶剂2970kg，浓缩液降温至4～7℃，保温结晶1小时，离心，65℃减压(真空度0.09mpa)干燥4小时，得化合物vi(阿托伐他汀母核m4)精品1415kg；
[0096]
以阿托伐他汀母核m4粗品2为基准，精制产品的重量收率为95.32％，经检测，阿托伐他汀母核m4含量99.95％，杂质二(去氟杂质)含量0.020％，杂质三(间氟杂质)、杂质一(邻氟杂质)、杂质五(化合物ⅲ的二溴杂质)、杂质五(化合物ⅲ的二溴杂质)均未检出，未知杂质rrt1.15，含量为0.008％，熔点为202.2～203.5℃。
[0097]
对比例1
[0098]
对比例1中的精制步骤与实施例2基本相同，不同之处在于，步骤(1)中不添加盐酸调节ph值，直接进行打浆，最终得到的阿托伐他汀母核m4粗品2中，经检测，除了含有杂质二、杂质三、杂质一、杂质四、杂质五外，还含有未知杂质rrt1.15，含量为0.7％；步骤(2)中不添加冰乙酸调节ph值，直接进行热回流，最终得到的阿托伐他汀母核m4精品中，经检测，除了含有杂质二外，还含有未知杂质rrt1.15，含量为0.5％。
[0099]
将对比例1与实施例2相比，可以看出通过精准调控反应过程中的ph值，可以实现未知杂质rrt1.15含量的降低，从而提高阿托伐他汀母核m4精品的纯度以及品质。
[0100]
上述实施例为本发明实施方式的举例说明，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它任何未背离本发明精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。