用于治疗的PARP14的靶向蛋白质降解的制作方法

myc淋巴瘤模型中的存活期，从而表明parp14在myc驱动的淋巴瘤发生中的作用(cho sh,等人proc natl acad sci usa.2011年9月12日；108(38):15972
–
15977)。基因表达数据也表明parp14在人b细胞淋巴瘤中的作用。bal蛋白(包括parp14)在宿主响应(hr)dlbcl中高度表达，dlbcl是一种基因组定义的b细胞淋巴瘤亚型，其特征是t细胞和树突状细胞的迅速炎性浸润和存在ifn-γ基因特征(弥漫性大b细胞淋巴瘤的分子谱分析鉴定稳健的亚型，包括以宿主炎性响应为特征的一种亚型。monti s,等人blood.2005；105(5):1851)。事实上，parp14被认为是干扰素刺激的基因，其中其mrna通过用所有类型的干扰素(i、ii和iii；www.interferome.org)刺激各种细胞系统而增加。
7.由于其在il-4和ifn-γ信号传导途径下游的作用，parp14一直牵涉于t辅助细胞和巨噬细胞分化中。巨噬细胞中的遗传性parp14失活偏向于与抗肿瘤免疫相关的促炎性m1表型，同时减少促肿瘤m2表型。在人和小鼠巨噬细胞模型中，随着parp14敲除或敲低，发现ifn-γ下游的m1基因表达增加，而il-4下游的m2基因表达降低。类似地，遗传性parp14敲除已被证明可减少皮肤和气道炎症环境中的th2t辅助细胞表型，这再次与parp14在il-4信号转导中的调控作用有关(mehrotra p,等人j allergy clin immunol.2012年7月25日；131(2):521和krishnamurthy p,等人immunology.2017年7月27日；152(3):451
–
461)。
8.parp14显示可调控stat6(转录激活因子6)的转录，并促进t细胞和b细胞中的th2响应，所述响应已知促进过敏性气道疾病(哮喘疾患)。parp14的遗传耗竭及其在过敏性气道疾病模型中的酶促活性导致肺部炎症和ige水平降低，这是此模型中哮喘过程的关键读出。此外，parp14的酶促活性以stat6依赖性方式促进th2表型分化。(mehrotra p,等人j allergy clin immunol.2012年7月25日；131(2):521)因此，抑制parp14催化活性可能是治疗过敏性气道疾病的潜在新疗法。
9.大多数临床使用的药物剂是基于对蛋白质功能的小分子抑制。然而，提供蛋白质降解而不是抑制的替代方法也有可能提供临床功效。因此，通过蛋白质靶标的泛素化进行靶向蛋白质降解已成为药物发现中的有效策略。异双功能小分子，同时结合至靶蛋白并募集泛素连接酶(例如，泛素e3连接酶)，已被证明导致靶蛋白的泛素化和降解(bondeson,d.p.,等人nat chem biol.2015 11(8):611-617)。
10.需要开发新的药物，诸如可结合至parp14和泛素e3连接酶两者以引起parp14降解的小分子，其可用于治疗各种疾病，包括癌症和炎性疾病。


技术实现要素：

11.本发明涉及一种式(a1)化合物：
12.q-l
1-e
ꢀꢀꢀ
(a1)
13.或其药学上可接受的盐，其中组成成员是下文所定义。
14.本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式(a1)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
15.本发明进一步涉及一种降解parp14的方法，所述方法包括使式(a1)化合物或其药学上可接受的盐与parp14接触。
16.本发明进一步涉及一种降低细胞中的il-10的方法，所述方法包括使式(a1)化合物或其药学上可接受的盐与所述细胞接触。
17.本发明进一步涉及一种治疗需要治疗的患者的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症的特征在于parp14的过表达或增加的活性，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(a1)化合物或其药学上可接受的盐。
18.本发明进一步涉及一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(a1)化合物或其药学上可接受的盐。
19.本发明进一步涉及一种治疗需要治疗的患者的免疫疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(a1)化合物或其药学上可接受的盐。
20.本公开还提供了本文所述的化合物在制造用于治疗的药物中的用途。本公开还提供了本文所述的用于治疗的化合物。
附图说明
21.图1示出实施例1的化合物的parp14降解测定的蛋白质印迹。
22.图2示出实施例2的化合物的parp14降解测定的蛋白质印迹。
23.图3示出实施例3的化合物的parp14降解测定的蛋白质印迹。
24.图4示出实施例4的化合物的parp14降解测定的蛋白质印迹。
25.图5示出parp14在各种癌症类型中与其匹配的正常组织相比的mrna表达水平。
26.图6a示出实施例d中描述的程序的实验布局，涉及细胞中il-10产生的减少。
27.图6b示出如实施例d中所述处理的细胞的通过elisa测量的组织培养上清液中的il-10水平。
具体实施方式
28.本公开尤其提供一种式(a1)化合物：
29.q-l
1-e
ꢀꢀꢀ
(a1)
30.或其药学上可接受的盐，其中：
31.q是小分子parp14靶向部分，所述靶向部分结合至parp14；
32.l1是接头，所述接头与部分q和部分e共价连接；并且
33.e是e3泛素连接酶结合部分，所述结合部分结合至e3泛素连接酶。
34.在一些实施方案中，本文提供了一种式(a1)化合物：
35.q-l
1-e
ꢀꢀꢀ
(a1)
36.或其药学上可接受的盐，其中：
37.q是由式i表示的部分：
[0038][0039]
其中：
[0040]
w是crw或n；
[0041]
x是cr
x
或n；
[0042]
y是cry或n；
[0043]
z是crz或n；
[0044]
其中w、x、y和z中不超过两者同时为n；
[0045]
环a是单环或多环c
3-14
环烷基或者环a是单环或多环4-18元杂环烷基，其中环a任选地被1、2、3或4个ra取代，并且当环a为多环时，环a通过非芳族环连接至式i的-(l)
m-部分；
[0046]
l是-(cr5r6)
t-、-(cr5r6)
p-o-(cr5r6)
q-、-(cr5r6)
p-s-(cr5r6)
q-、-(cr5r6)
p-nr
3-(cr5r6)
q-、-(cr5r6)
p-co-(cr5r6)
q-、-(cr5r6)
r-c(o)o-(cr5r6)
s-、-(cr5r6)
r-conr
3-(cr5r6)
s-、-(cr5r6)
p-so-(cr5r6)
q-、-(cr5r6)
p-so
2-(cr5r6)
q-、-(cr5r6)
r-sonr
3-(cr5r6)
s-或-nr3conr
4-；
[0047]
r1和r2各自独立地选自h和甲基；
[0048]
r3和r4各自独立地选自h和c
1-4
烷基；
[0049]
r5和r6各自独立地选自h、卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷基、氨基、c
1-4
烷基氨基和c
2-8
二烷基氨基；
[0050]
每个ra独立地选自卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基、4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、c(＝nr
e1
)r
b1
、c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1
c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；其中ra的所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基各自任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：cy1、cy
1-c
1-4
烷基、卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1
c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0051]rw
、r
x
、ry和rz各自独立地选自h、卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基、4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)r
b2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；其中rw、r
x
、ry或rz的所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基各自任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：cy2、cy
2-c
1-4
烷基、卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[0052]
其中当w是crw，x是cr
x
，y是cry，并且z是crz时，则rw、r
x
、ry和rz中的至少一者不是h；
[0053]
每个cy1独立地选自c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地被独立地选自以下的1、2、3或4个取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基、4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1
c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
；
[0054]
每个cy2独立地选自c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地被独立地选自以下的1、2、3或4个取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基、4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
；
[0055]
每个r
a1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基，其中r
a1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
或r
d2
的所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：cy3、cy
3-c
1-4
烷基、卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、cn、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)or
a3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0056]
每个cy3是c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基，其各自任选地被独立地选自以下的1、2、3或4个取代基取代：卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、cn、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)or
a3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0057]ra3
、r
b3
、r
c3
和r
d3
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
芳基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基各自任选地被独立地选自以下的1、2或3个取代基取代：oh、cn、氨基、卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；
[0058]
或者r
c1
和r
d1
与它们所连接的n原子一起形成任选地被独立地选自以下的1、2或3个取代基取代的4-7元杂环烷基基团：卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、cn、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)or
a3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0059]
或者r
c2
和r
d2
与它们所连接的n原子一起形成任选地被独立地选自以下的1、2或3个取代基取代的4-7元杂环烷基基团：卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、cn、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)or
a3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
和s(o)2nr
c3rd3
；
[0060]
每个r
e1
、r
e2
和r
e3
独立地选自h、c
1-4
烷基和cn；
[0061]
m是0或1，
[0062]
n是0、1或2；
[0063]
p是0、1或2；
[0064]
q是0、1或2，其中p q是0、1或2；
[0065]
r是0或1；
[0066]
s是0或1，其中r s是0或1；并且
[0067]
t是1、2或3；
[0068]
l1是接头，所述接头与部分q和部分e共价连接；
[0069]
e是e3泛素连接酶结合部分，所述结合部分结合至e3泛素连接酶；并且
[0070]
其中波浪线表示与基团l1的连接点；
[0071]
其中任何上述杂芳基或杂环烷基基团包含独立地选自o、n和s的1、2、3或4个成环杂原子；
[0072]
其中任何上述杂环烷基基团的一个或多个成环c或n原子任选地被氧代基(＝o)基团取代；并且
[0073]
其中任何上述杂环烷基基团的一个或多个成环s原子任选地被一个或两个氧代基(＝o)基团取代。
[0074]
在一些实施方案中，当w是crw，x是cr
x
，y是cry，并且z是crz且当m是1时，则r
x
和ry两者不都是甲氧基。
[0075]
在一些实施方案中，q是除以下以外的部分：
[0076][0077]
其中波浪线表示与基团l1的连接点。
[0078]
在一些实施方案中，w是crw；x是cr
x
；y是cry；并且z是crz。
[0079]
在一些实施方案中，w是n；x是cr
x
；y是cry；并且z是crz。
[0080]
在一些实施方案中，w是crw；x是n；y是cry；并且z是crz。
[0081]
在一些实施方案中，w是crw；x是cr
x
；y是n；并且z是crz。
[0082]
在一些实施方案中，w是crw；x是cr
x
；y是cry；并且z是n。
[0083]
在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的单环或多环c
3-14
环烷基，
其中当环a为多环时，环a通过非芳族环连接至式i的-(l)
m-部分。
[0084]
在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的单环c
3-7
环烷基。
[0085]
在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
[0086]
在一些实施方案中，环a是环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
[0087]
在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的环己基或环庚基。
[0088]
在一些实施方案中，环a是环己基或环庚基。
[0089]
在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的环己基。
[0090]
在一些实施方案中，环a是环己基。
[0091]
在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的单环或多环4-18元杂环烷基，并且其中当环a为多环时，环a通过非芳族环连接至式i的-(l)
m-部分。
[0092]
在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的单环4-7元杂环烷基。
[0093]
在一些实施方案中，环a是单环4-7元杂环烷基。
[0094]
在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基。
[0095]
在一些实施方案中，环a是氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基。
[0096]
在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基或四氢噻喃基。
[0097]
在一些实施方案中，环a是氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基或四氢噻喃基。
[0098]
在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的哌啶基。
[0099]
在一些实施方案中，环a是哌啶基。
[0100]
在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的哌啶-4-基。
[0101]
在一些实施方案中，环a是哌啶-4-基。
[0102]
在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的四氢吡喃基。
[0103]
在一些实施方案中，环a是四氢吡喃基。
[0104]
在一些实施方案中，环a是任选地被1、2、3或4个ra取代的四氢吡喃-4-基。
[0105]
在一些实施方案中，环a是四氢吡喃-4-基。
[0106]
在一些实施方案中，l是-(cr5r6)
t-。
[0107]
在一些实施方案中，l是-(cr5r6)
t-，并且t是1。
[0108]
在一些实施方案中，l是-(cr5r6)
t-，并且t是2。
[0109]
在一些实施方案中，l是-(cr5r6)
t-，并且t是3。
[0110]
在一些实施方案中，l是-ch
2-。
[0111]
在一些实施方案中，m是0。
[0112]
在一些实施方案中，m是1。
[0113]
在一些实施方案中，n是0。
[0114]
在一些实施方案中，n是1。
[0115]
在一些实施方案中，n是2。
[0116]
在一些实施方案中，r1和r2两者均是h。
[0117]
在一些实施方案中，r1和r2中的一者是h并且另一者是甲基。
[0118]
在一些实施方案中，每个ra独立地选自c
1-6
烷基、or
a1
、c(o)r
b1
、nr
c1rd1
和s(o)2r
b1
；其中所述c
1-6
烷基任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：cy1、cy
1-c
1-4
烷基、卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1
c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[0119]
在一些实施方案中，每个ra独立地选自c
1-6
烷基、卤基、c
1-6
卤代烷基、or
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基和5-10元杂芳基-c
1-4
烷基；其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基和5-10元杂芳基-c
1-4
烷基各自任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：cy1、cy
1-c
1-4
烷基、卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a1
、sr
a1
、c(o)r
b1
、c(o)nr
c1rd1
、c(o)or
a1
、oc(o)r
b1
、oc(o)nr
c1rd1
、c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1
c(＝nr
e1
)nr
c1rd1
、nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、nr
c1
c(o)or
a1
、nr
c1
c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
s(o)r
b1
、nr
c1
s(o)2r
b1
、nr
c1
s(o)2nr
c1rd1
、s(o)r
b1
、s(o)nr
c1rd1
、s(o)2r
b1
和s(o)2nr
c1rd1
。
[0120]
在一些实施方案中，每个ra独立地选自卤基、c
1-6
卤代烷基、or
a1
、c(o)nr
c1rd1
和c(o)or
a1
。
[0121]
在一些实施方案中，ra是or
a1
。
[0122]
在一些实施方案中，每个ra独立地选自卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基、4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基、cn、or
a1
、nr
c1rd1
、c(o)nr
c1rd1
、nr
c1
c(o)r
b1
、c(o)r
b1
、c(o)or
a1
和s(o)2r
b1
，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基各自任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：卤基、cn、or
a1
、nr
c1rd1
、c(o)r
b1
和nr
c1
c(o)r
b1
。
[0123]
在一些实施方案中，每个rw、r
x
、ry和rz独立地选自h、卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、cn、or
a2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)r
b2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
和nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
；其中rw、r
x
、ry和rz的所述c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基和c
6-10
芳基-c
1-4
烷基各自任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：cy2、cy
2-c
1-4
烷基、卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
。
[0124]
在一些实施方案中，每个rw、r
x
、ry和rz独立地选自h、卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、cn、or
a2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
和nr
c2
c(o)r
b2
；其中rw、r
x
、ry和rz的所述c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基和c
6-10
芳基-c
1-4
烷基各自任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：cy2、cy
2-c
1-4
烷基、卤基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a2
、sr
a2
、c(o)r
b2
、c(o)nr
c2rd2
、c(o)or
a2
、oc(o)r
b2
、oc(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、
nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
、nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
、s(o)r
b2
、s(o)nr
c2rd2
、s(o)2r
b2
和s(o)2nr
c2rd2
。
[0125]
在一些实施方案中，w是crw并且rw不是h。
[0126]
在一些实施方案中，w是crw并且rw是h。
[0127]
在一些实施方案中，rw是卤基。
[0128]
在一些实施方案中，rw是f。
[0129]
在一些实施方案中，rw选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤基和or
a2
，其中所述c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基各自任选地被or
a2
取代。
[0130]
在一些实施方案中，rw选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、cn、卤基和or
a2
，其中所述c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基各自任选地被or
a2
取代。
[0131]
在一些实施方案中，r
x
和rz两者不都是卤素。
[0132]
在一些实施方案中，rz是h。
[0133]
在一些实施方案中，当w是crw，x是cr
x
，y是cry，并且z是crz且当m是1或2时，则r
x
和ry两者不都是c
1-6
烷氧基。
[0134]
在一些实施方案中，当w是crw，x是cr
x
，y是cry，并且z是crz且当m是1或2时，则r
x
和ry不是相同的。
[0135]
在一些实施方案中，x是cr
x
并且r
x
不是h。
[0136]
在一些实施方案中，x是cr
x
并且r
x
是h。
[0137]
在一些实施方案中，r
x
选自c
1-6
烷基、卤基和or
a2
。
[0138]
在一些实施方案中，y是cry并且ry不是h。
[0139]
在一些实施方案中，y是cry并且ry是h。
[0140]
在一些实施方案中，y是cry并且ry独立地选自nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)r
b2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
和nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
。
[0141]
在一些实施方案中，y是cry并且ry独立地选自c
1-6
烷基、or
a2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)r
b2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
和nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
。
[0142]
在一些实施方案中，y是cry并且ry独立地选自nr
c2rd2
和nr
c2
c(o)r
b2
。
[0143]
在一些实施方案中，ry独立地选自c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤基、cn、or
a2
、sr
a2
、c(o)nr
c2rd2
、nr
c2rd2
、nr
c2
c(o)r
b2
、nr
c2
c(o)or
a2
、nr
c2
c(o)nr
c2rd2
、c(＝nr
e2
)r
b2
、c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
c(＝nr
e2
)nr
c2rd2
、nr
c2
s(o)r
b2
、nr
c2
s(o)2r
b2
和nr
c2
s(o)2nr
c2rd2
，其中ry的所述c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、cn、no2、or
a2
、nr
c2rd2
和s(o)2r
b2
。
[0144]
在一些实施方案中，y是cry并且ry独立地选自c
1-6
烷基和or
a2
。
[0145]
在一些实施方案中，y是cry并且ry是or
a2
。
[0146]
在一些实施方案中，z是crz并且rz不是h。
[0147]
在一些实施方案中，z是crz并且rz是h。
[0148]
在一些实施方案中，z是crz并且rz是c
1-6
烷基。
[0149]
在一些实施方案中，z是crz并且rz是c
1-6
烷基、卤基或cn。
[0150]
在一些实施方案中，每个r
a1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基，其中所述c
1-6
烷基任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：cy3、cy
3-c
1-4
烷基、卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、cn、or
a3
、sr
a3
、c(o)r
b3
、c(o)nr
c3rd3
、c(o)or
a3
、oc(o)r
b3
、oc(o)nr
c3rd3
、nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)r
b3
、nr
c3
c(o)nr
c3rd3
、nr
c3
c(o)or
a3
、c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、nr
c3
c(＝nr
e3
)nr
c3rd3
、s(o)r
b3
、s(o)nr
c3rd3
、s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2r
b3
、nr
c3
s(o)2nr
c3rd3
和s(o)2nr
c3rd3
。
[0151]
在一些实施方案中，每个r
a1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
独立地选自h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0152]
在一些实施方案中，每个r
a1
、r
b1
、r
c1
、r
d1
、r
a2
、r
b2
、r
c2
和r
d2
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基各自任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、卤基、cn、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)or
a3
和s(o)2r
b3
。
[0153]
在一些实施方案中，r
a2
选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基各自任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、卤基、cn、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)or
a3
和s(o)2r
b3
。
[0154]
在一些实施方案中，r
c2
和r
d2
各自独立地选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基、c
3-7
环烷基、4-10元杂环烷基、c
6-10
芳基-c
1-4
烷基、c
3-7
环烷基-c
1-4
烷基和4-10元杂环烷基-c
1-4
烷基各自任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代：c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、卤基、cn、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)or
a3
和s(o)2r
b3
。
[0155]
在一些实施方案中，cy3是任选地被独立地选自以下的1、2、3、4或5个取代基取代的4-10元杂环烷基：c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、卤基、cn、or
a3
、c(o)r
b3
、c(o)or
a3
和s(o)2r
b3
。
[0156]
在一些实施方案中，cy3是任选被独立地选自c(o)r
b3
的1、2、3、4或5个取代基取代的4-10元杂环烷基。
[0157]
在一些实施方案中，cy3是任选地被独立地选自卤基和c(o)ch3的1、2、3、4或5个取代基取代的哌啶基。
[0158]
在一些实施方案中，q是由式ii表示的部分：
[0159][0160]
其中波浪线表示与基团l1的连接点。
[0161]
在一些实施方案中，q是由式iiia、iiib、iiic、iiid或iiie表示的部分：
[0162][0163]
其中波浪线表示与基团l1的连接点。
[0164]
在一些实施方案中，q是由式iva或ivb表示的部分：
[0165]
[0166]
其中波浪线表示与基团l1的连接点。
[0167]
在一些实施方案中，q是选自以下的化合物的基团：
[0168]
4-氧代基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲腈；
[0169]
8-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0170]
6-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0171]
6-甲氧基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0172]
8-氯-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0173]
8-甲氧基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0174]
8-甲基-2-(1-((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)乙基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0175]
5-氟-8-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0176]
5-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0177]
8-苄基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0178]
7-苄基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0179]
8-甲基-2-((((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0180]
8-甲基-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮三氟乙酸盐；
[0181]
8-甲基-2-(((1-甲基哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0182]
8-甲基-2-((吡咯烷-3-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0183]
8-甲基-2-(((1-甲基吡咯烷-3-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0184]
2-(((1-乙酰基哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0185]
8-甲基-2-(((1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0186]
8-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)磺酰基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0187]
2-((氮杂环庚烷-4-基硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0188]
2-(((4-(二甲基氨基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0189]
2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0190]
2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0191]
2-((((顺式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0192]
2-((氮杂环丁烷-3-基硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0193]
2-((((反式)-4-甲氧基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0194]
2-((((顺式)-4-甲氧基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0195]
4-氧代基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
[0196]
7-苯氧基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0197]
7-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0198]
7-甲氧基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0199]
8-甲基-2-(((1-甲基哌啶-3-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0200]
7-氟-8-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0201]
5-氯-8-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0202]
8-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0203]
2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0204]
2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0205]
2-((((反式)-3-(苄氧基)环丁基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0206]
8-甲基-2-((氧杂环丁烷-3-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0207]
2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0208]
8-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0209]
8-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0210]
2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0211]
6-氯-8-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0212]
7,8-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0213]
7-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0214]
2-(((反式-3-羟基环丁基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0215]
8-甲基-2-((哌啶-3-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0216]
2-(((反式-4-氨基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0217]
2-(((顺式-4-氨基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0218]
5-氟-8-甲基-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0219]
2-(((反式-3-氨基环丁基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0220]
2-(((4-氨基环庚基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0221]
2-(((反式-4-氨基环庚基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0222]
2-(((顺式-4-氨基环庚基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0223]
5-氟-2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0224]
5-氟-2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0225]
5-氟-2-(((顺式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0226]
2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0227]
2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0228]
2-(((顺式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-8-甲基-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0229]
2-(((反式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0230]
2-(((顺式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0231]
2-(((4-(氨基甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0232]
2-(((顺式-4-(氨基甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0233]
2-(((反式-4-(氨基甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0234]
2-(((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0235]
2-(((顺式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0236]
2-(((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0237]
2-(((反式-3-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0238]
2-(((顺式-3-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0239]
2-((((顺式)-3-((二甲基氨基)甲基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0240]
8-甲基-2-(((反式-4-((甲基氨基)甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0241]
7-氨基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0242]
n-(4-氧代基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)乙酰胺；
[0243]
n-(4-氧代基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)苯甲酰胺；
[0244]
n-甲基-4-氧代基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酰胺；
[0245]
4-氧代基-n-苯基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酰胺；
[0246]
7-(苯基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0247]
7-(吡啶-3-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0248]
7-(吡啶-2-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0249]
7-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0250]
7-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0251]
7-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0252]
7-(吡嗪-2-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0253]
7-(吡啶-4-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0254]
7-(嘧啶-5-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0255]
7-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0256]
2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-(噻唑-2-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0257]
7-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0258]
7-((4-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0259]
7-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0260]
7-(4-氨基-1h-吡唑-1-基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0261]
7-(异噁唑-3-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0262]
8-甲基-7-(苯基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0263]
7-(苄氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0264]
2-(((4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0265]
2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0266]
2-(((顺式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0267]
2-(((顺式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0268]
2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0269]
7-(环戊基氨基)-2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0270]
7-(环戊基氨基)-2-(((顺式-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0271]
2-(((反式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0272]
2-(((顺式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(苯基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0273]
2-(((顺式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0274]
2-(((反式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)-7-(吡啶-3-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0275]
7-(环己基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0276]
7-(二甲基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0277]
7-(甲基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0278]
7-吗啉代-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0279]
7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0280]
7-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0281]
7-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0282]
7-(环戊基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0283]
7-(异丙基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0284]
7-((吡啶-4-基甲基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0285]
7-((吡啶-2-基甲基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0286]
7-(苄基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0287]
7-((1-苯基乙基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0288]
2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-3-基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0289]
7-(环丁基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0290]
7-((吡啶-3-基甲基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0291]
7-(环丙基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0292]
7-(环己基(甲基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0293]
7-[(1-苄基-3-哌啶基)氨基]-2-(四氢吡喃-4-基硫烷基甲基)-3h-喹唑啉-4-酮；
[0294]
7-(3-哌啶基氨基)-2-(四氢吡喃-4-基硫烷基甲基)-3h-喹唑啉-4-酮；
[0295]
7-((1-苄基哌啶-4-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0296]
7-(哌啶-4-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0297]
7-(吡咯烷-3-基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0298]
7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0299]
7-((1-乙酰基哌啶-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0300]
7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮
[0301]
7-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0302]
8-甲基-7-苯氧基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0303]
7-(环己基氨基)-2-(((反式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0304]
7-(环己基氨基)-2-(((顺式-4-(羟甲基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0305]
8-甲基-2-(((1-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0306]
n-(4-((4-(((8-甲基-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
[0307]
2-(((1-(4-(二甲基氨基)苄基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0308]
4-((4-(((8-甲基-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)甲基)苄腈；
[0309]
2-(((1-((1h-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0310]
8-甲基-2-(((1-((1-甲基-1h-吲唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-喹唑啉-4(3h)-酮；
[0311]
2-(((1-((1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0312]
8-甲基-2-(((1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0313]
8-甲基-2-(((1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0314]
8-甲基-2-(((1-苯乙基哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0315]
8-甲基-2-(((1-((1-甲基-1h-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0316]
8-甲基-2-(((1-((3-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0317]
n-(3-((4-(((8-甲基-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
[0318]
2-(((1-((1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹
唑啉-4(3h)-酮；
[0319]
2-(((1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0320]
2-(((1-((1-苄基-1h-咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0321]
2-(((1-((1-苄基-1h-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0322]
2-(2-((4-(((8-甲基-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙腈；
[0323]
8-甲基-2-(((1-((2-氧代吲哚啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0324]
2-(((1-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0325]
8-甲基-2-(((1-((4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0326]
(s)-2-(((1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0327]
(r)-2-(((1-(2,3-二羟基丙基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0328]
(s)-8-甲基-2-(((1-(吡咯烷-2-基甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0329]
2-(((1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0330]
2-(((1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0331]
n-(2-(4-(((8-甲基-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)乙基)吡啶甲酰胺；
[0332]
2-(((1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0333]
2-(((1-甘氨酰基哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0334]
2-(((1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0335]
2-(((1-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0336]
(r)-1-(4-氨基-5-(4-(((8-甲基-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)胍；
[0337]
(s)-1-(4-氨基-5-(4-(((8-甲基-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)胍；
[0338]
2-(((1-(l-赖氨酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0339]
2-(((1-(d-赖氨酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0340]
8-甲基-2-(((1-(3-(吡啶-2-基)丙酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0341]
8-甲基-2-(((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0342]
8-甲基-2-(((1-(吡啶-2-基磺酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0343]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；和
[0344]
7-(环丁基氨基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0345]
n-(((反式)-4-(((8-甲基-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)甲基)乙酰胺；
[0346]
7-(环戊基氨基)-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0347]
7-(环戊基氨基)-2-((((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)硫代)-甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0348]
2-((((反式)-4-(2-氨基乙基)环己基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0349]
2-(((3-(氨基甲基)环丁基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0350]
2-((((反式)-3-(2-氨基乙基)环戊基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮
[0351]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0352]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((((1r,4r)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-喹唑啉-4(3h)-酮；
[0353]
7-(环戊基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0354]
(s)-7-((四氢-2h-吡喃-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0355]
7-(环戊基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0356]
7-(环戊基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0357]
2-((氮杂环庚烷-4-基硫代)甲基)-7-(环戊基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0358]
2-(((3-(氨基甲基)环戊基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0359]
7-((3-甲基异噁唑-5-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0360]
(r)-7-((1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0361]
7-(环丁基氨基)-2-((((1r,4r)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0362]
7-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0363]
(r)-7-((1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0364]
7-(环戊基氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0365]
8-甲基-2-((氧杂环庚烷-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0366]
7-(环戊基氨基)-2-((((1r,4r)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0367]
7-(环丁基氨基)-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0368]
(r)-7-((1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲
基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0369]
7-异丁基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0370]
7-(环戊基氨基)-5-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0371]
顺式-4-(((8-甲基-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酰胺；
[0372]
反式-4-(((8-甲基-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酰胺；
[0373]
5-氯-7-(环戊基氨基)-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0374]
7-(环戊基氨基)-5-甲氧基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0375]
4-(((7-(环戊基氨基)-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸甲酯；
[0376]
2-((反式)-4-(((8-甲基-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺；
[0377]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((反式-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0378]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((((3s,4s)-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0379]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((((3r,4r)-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0380]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((((顺式)-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0381]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((((3r,4s)-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0382]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((((3s,4r)-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0383]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0384]
2-((环己基硫代)甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮；
[0385]
顺式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸；
[0386]
反式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酸；
[0387]
反式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酰胺；
[0388]
7-(环丙基甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0389]
4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-n,n-二甲基哌啶-1-甲酰胺；
[0390]
2-(((顺式-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3-基)硫代)甲基)-8-甲基喹唑啉-4(3h)-酮；
[0391]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((反式-3-(三氟甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0392]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((顺式-4-氟吡咯烷-3-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0393]
7-(环戊基氨基)-5-(羟甲基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0394]
7-(环戊基氨基)-5-(氟甲基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0395]
7-(环戊基氨基)-6-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0396]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((反式-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0397]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((顺式-2-(三氟甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0398]
7-(环丙基甲氧基)-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3h)-酮；
[0399]
7-((环丁基甲基)氨基)-6-甲氧基-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0400]
7-((2,2-二氟环戊基)氨基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0401]
7-(环戊基氨基)-5,6-二氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0402]
5-氟-7-((反式-4-吗啉代环己基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0403]
5-氟-7-((顺式-4-吗啉代环己基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0404]
7-(环丙基甲氧基)-5-氟-2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0405]
5-氟-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0406]
7-(环丁基甲氧基)-5-甲基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0407]
5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0408]
(r)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0409]
(s)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0410]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((反式-6-氟氮杂环庚烷-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0411]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((顺式-6-氟氮杂环庚烷-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4
酮；
[0435]
7-((环丙基甲基)氨基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0436]
7-((3,3-二氟环戊基)氨基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0437]
2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(((r)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0438]
(r)-2-(((1-乙酰基哌啶-4-基)硫代)甲基)-7-((1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0439]
5-氟-2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(((r)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0440]
7-(环戊基氨基)-2-(((1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)硫代)甲基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮；
[0441]
7-((环丙基甲基)氨基)-5-氟-2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0442]
5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)-7-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0443]
7-(环戊基氨基)-2-(((1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)硫代)甲基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮；
[0444]
7-((环丙基甲基)氨基)-5-氟-2-(((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0445]
7-(环丙基甲氧基)-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0446]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0447]
5-氟-7-((2-吗啉代乙基)氨基)-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0448]
7-(环丙基甲氧基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0449]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0450]
7-(环丁基甲氧基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0451]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(((1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0452]
7-(环戊基甲氧基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0453]
2-(4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)-n-甲基乙酰胺；
[0454]
7-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基)-5-甲基-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0455]
2-(4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)乙腈；
[0456]
2-(反式-4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺；
[0457]
5-氟-7-((2-吗啉代乙基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4
(3h)-酮；
[0458]
5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0459]
7-((环丁基甲基)氨基)-6-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0460]
7-(环己基氨基)-6-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0461]
7-(环丙基甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0462]
7-((环丙基甲基)氨基)-6-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0463]
7-(环戊基氨基)-6-氟-2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0464]
7-(环戊基氨基)-5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0465]
7-(环丙基甲氧基)-5-氟-2-(((顺式-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0466]
7-((环丁基甲基)氨基)-2-(((1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)硫代)甲基)-6-氟喹唑啉-4(3h)-酮；
[0467]
7-(环丙基甲氧基)-5-氟-2-(((反式-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0468]
5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0469]
7-((1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0470]
7-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0471]
5-氟-7-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0472]
5-氟-7-((1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0473]
7-((环丁基甲基)氨基)-6-氟-2-(((顺式-3-氟哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0474]
7-(环丁基甲氧基)-2-(((1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)硫代)甲基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮；
[0475]
5-氟-7-((反式-2-氟环戊基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0476]
5-氟-7-异丁氧基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0477]
7-(环丁基甲氧基)-5-氟-2-(((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0478]
7-(环丁基甲氧基)-2-(((2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮；
[0479]
7-(环丁基甲氧基)-2-((环己基硫代)甲基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮；
[0480]
2-((环己基硫代)甲基)-7-(环戊基氨基)-5,6-二氟喹唑啉-4(3h)-酮；
[0481]
反式-4-(((7-(环丁基甲氧基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己烷-1-甲酰胺；
[0482]
7-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0483]
7-(环戊基氨基)-5,6-二氟-2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0484]
7-(环戊基甲氧基)-5-氟-2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0485]
7-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0486]
7-(环戊基氨基)-2-(((1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)硫代)甲基)-5,6-二氟喹唑啉-4(3h)-酮；
[0487]
7-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0488]
5-氟-2-(((反式-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-((四氢-2h-吡喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0489]
5-氟-7-((四氢-2h-吡喃-3-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮
[0490]
5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮
[0491]
(r)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0492]
(s)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0493]
5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0494]
(s)-5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0495]
(r)-5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0496]
5-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0497]
5-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(((r)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0498]
5-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(((s)-四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0499]
5-氟-7-(((反式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)
硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0500]
5-氟-7-(((3s,4s)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0501]
5-氟-7-(((3r,4r)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0502]
5,6-二氟-7-(((顺式)-3-甲氧基环丁基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0503]
n-((顺式)-4-(((7-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺；
[0504]
n-((反式)-4-(((7-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺；
[0505]
7-(((顺式)-3-乙氧基环丁基)氨基)-5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0506]
5-氟-2-((((顺式)-4-羟基-4-甲基环己基)硫代)甲基)-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0507]
7-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0508]
2-((((反式)-4-(氨基甲基)-4-氟环己基)硫代)甲基)-7-(环丁基甲氧基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮；
[0509]
5-氟-7-(((3s,4s)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0510]
5-氟-7-(((3r,4r)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮
[0511]
7-((环丙基甲基)氨基)-5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0512]
5,6-二氟-7-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0513]
7-((环丁基甲基)氨基)-2-(((1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)硫代)甲基)-5,6-二氟喹唑啉-4(3h)-酮；
[0514]
5-氟-7-(((反式)-2-氟环戊基)氨基)-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0515]
5-氟-7-(((顺式)-2-氟环戊基)氨基)-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0516]
5-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0517]
5-氟-7-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0518]
7-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0519]
7-((2,2-二氟环己基)氨基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0520]
5,6-二氟-7-(((反式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0521]
5,6-二氟-7-(((顺式)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0522]
(r)-5,6-二氟-7-((四氢-2h-吡喃-3-基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0523]
7-(((r)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)氨基)-5,6-二氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0524]
7-((2,2-二氟环戊基)氨基)-5-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0525]
7-((1,1-二氧化四氢-2h-噻喃-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0526]
5-氟-7-(((反式)-3-氟哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0527]
5-氯-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0528]
5,6-二氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-((1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0529]
7-((5,5-二甲基四氢呋喃-3-基)甲氧基)-5-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0530]
5-氟-2-((((反式)-4-甲氧基环己基)硫代)甲基)-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0531]
5-氟-2-((((顺式)-4-甲氧基环己基)硫代)甲基)-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0532]
5-氟-2-(((4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0533]
5-氟-7-(((顺式)-2-羟基环戊基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0534]
(反式)-4-((5,6-二氟-4-氧代基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氨基)环己烷-1-甲腈；
[0535]
(顺式)-4-((5,6-二氟-4-氧代基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氨基)环己烷-1-甲腈；
[0536]
5,6-二氟-7-(((反式)-3-甲氧基环丁基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0537]
5,6-二氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(((顺式)-3-甲氧基环丁基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0538]
5-甲基-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲
基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0539]
5-氟-2-((((顺式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0540]
2-(((4,4-二氟环己基)硫代)甲基)-5-氟-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0541]
7-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0542]
7-(2-环己基乙基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0543]
7-(((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0544]
5-氟-7-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)硫代)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0545]
5-氟-7-(((顺式)-4-氟吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0546]
5-氟-7-(((顺式)-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0547]
5-氟-2-((((顺式)-4-羟基-4-甲基环己基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0548]
5,6-二氟-2-((((顺式)-4-羟基-4-甲基环己基)硫代)甲基)-7-(((顺式)-3-甲氧基环丁基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0549]
5-氟-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-2-((((反式)-4-(三氟甲氧基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0550]
5-甲溴-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0551]
5,6-二氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(((反式)-4-甲氧基环己基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0552]
n-((反式)-4-(((7-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)丙酰胺；
[0553]
5,6-二氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(((顺式)-4-甲氧基环己基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0554]
n-(4-(((7-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)-1-甲基环己基)乙酰胺；
[0555]
5,6-二氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)-7-(((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0556]
5-氟-2-((((反式)-3-羟基环丁基)硫代)甲基)-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0557]
4-氧代基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈；
[0558]
5,6-二氟-7-(新戊基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0559]
5-氟-7-(((顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0560]
5-氟-7-(((反式)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0561]
n-((顺式)-3-(((5-氟-4-氧代基-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环丁基)乙酰胺；
[0562]
5-氟-7-(((顺式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0563]
n-((反式)-4-(((5,6-二氟-7-(((顺式)-3-甲氧基环丁基)氨基)-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺；
[0564]
7-((1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0565]
n-((反式)-4-(((5-氟-4-氧代基-7-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺；
[0566]
n-((反式)-4-(((7-(环丁基氨基)-5,6-二氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺；
[0567]
n-((反式)-3-(((5-氟-4-氧代基-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环丁基)乙酰胺；
[0568]
7-(1-环戊基乙氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4(3h)-酮；
[0569]
n-((反式)-4-(((7-(环丙基甲氧基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)环丙烷甲酰胺；
[0570]
7-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0571]
5-氟-7-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0572]
5-氟-7-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0573]
5-氟-7-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0574]
5,6-二氟-7-((1-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0575]
7-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0576]
5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-(((顺式)-3-(三氟甲氧基)环丁基)氨基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0577]
7-氨基-5,6-二氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0578]
7-(环丙基甲氧基)-2-((((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)硫代)甲基)-5-氟-7,8-二氢喹唑啉-4(3h)-酮；
[0579]
5-氟-2-((((顺式)-3-羟基环丁基)硫代)甲基)-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0580]
5,6-二氟-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0581]
5,6-二氟-7-((2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0582]
5,6-二氟-7-((((顺式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0583]
7-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-((((顺式)-4-羟基-4-甲基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0584]
4-(((5-氟-4-氧代基-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-3,4-二氢喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯；
[0585]
5-氟-2-((((反式)-4-羟基-4-甲基环己基)硫代)甲基)-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0586]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((((反式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0587]
7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((((顺式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0588]
5-氟-7-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0589]
5-氟-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0590]
5-氟-7-(新戊基氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0591]
7-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-((((反式)-4-羟基-4-甲基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0592]
5-氟-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-2-((((顺式)-4-(三氟甲氧基)环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0593]
7-(((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-5,6-二氟-2-((((反式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0594]
5,6-二氟-7-(甲基氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0595]
5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)-7-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0596]
7-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-((((顺式)-4-羟基环己基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0597]
7-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氯-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0598]
5-氟-7-((1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0599]
5,6-二氟-7-((((反式)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
[0600]
n-((反式)-4-(((5-氟-4-氧代基-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)乙酰胺；和
[0601]
7-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氟-2-(((四氢-2h-吡喃-4-基)硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮。
[0602]
根据实施例a中描述的测定，发现上述化合物具有parp14抑制活性。
[0603]
在一些实施方案中，l1通过与环a的共价键与部分q连接。
[0604]
泛素连接酶结合部分和接头是本领域已知和充分描述的，例如：bondeson,d.p.,等人nat chem biol.2015 11(8):611-617；an s,等人ebiomedicine 2018 36:553-562；paiva s-l.等人,curr.op.in chem.bio.2010,50:111-119；和国际专利申请公布号wo 2017/197056，其各自以引用的方式整体并入。
[0605]
在一些实施方案中，e是范希佩尔-林道(vhl)e3泛素连接酶结合部分、mdm2e3泛素连接酶结合部分、cereblon e3泛素连接酶结合部分或凋亡蛋白抑制剂(iap)e3泛素连接酶结合部分，其各自具有在结合测定中确定的小于约10μm的ic
50
。例如，e是cereblon e3泛素连接酶结合部分。e可以是范希佩尔-林道(vhl)e3泛素连接酶结合部分。e可以是mdm2e3泛素连接酶结合部分。e可以是iap e3泛素连接酶结合部分。
[0606]
在一些实施方案中，e包含衍生自酰亚胺、硫代酰亚胺、酰胺或硫代酰胺的化学基团。
[0607]
在一些实施方案中，e是沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其等排体或其衍生物。
[0608]
在一些实施方案中，e是具有选自以下的结构的部分：
[0609]
[0610]
以及
[0611]
其中波浪线表示与基团l1的连接点。
[0612]
在一些实施方案中，e具有以下结构：
[0613][0614]
其中波浪线表示与l1的连接点。
[0615]
在一些实施方案中，e具有以下结构：
[0616][0617]
其中波浪线表示与l1的连接点。
[0618]
在一些实施方案中，e具有以下结构：
[0619][0620]
其中波浪线表示与l1的连接点。
[0621]
在一些实施方案中，接头l1是1至40、1至30、1至25、1至20、1至15、1至10或1至5个链原子的链，其任选地被1-3个rq取代基取代，并且其中l1的一个或多个链碳原子可被氧化形成羰基(c＝o)，并且其中一个或多个n和s链原子可各自任选地被氧化形成氧化胺、亚砜或磺酰基基团；并且
[0622]
每个rq独立地选自oh、cn、-cooh、nh2、卤基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
烷硫基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、c
3-6
环烷基、nh(c
1-6
烷基)和n(c
1-6
烷基)2，其中rq的所述c
1-6
烷基、苯基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基各自任选地被卤基、oh、cn、-cooh、nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
卤代烷氧基、苯基、c
3-10
环烷基、5-或6-元杂芳基或4-6元杂环烷基取代。在一些实施方案中，rq独立地选自oh、cn、-cooh、nh2、卤基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、nh(c
1-6
烷基)和n(c
1-6
烷基)2。
[0623]
一些实施方案中，l1具有以下结构：
[0624][0625]
其中每个g独立地选自-c(o)-、-nrgc(o)-、-nr
g-、-o-、-s-、-c(o)o-、-oc(o)nr
g-、-nrgc(o)nr
g-、-s(o2)-或-s(o)nr
g-；
[0626]
每个rg独立地选自h、甲基和乙基；
[0627]
a是0或1；
[0628]
b是0或1；并且
[0629]
c是0或1，其中波浪线表示与部分q和e的连接点。
[0630]
在一些实施方案中，a是0。
[0631]
在一些实施方案中，a是1。
[0632]
在一些实施方案中，b是0。
[0633]
在一些实施方案中，b是1。
[0634]
在一些实施方案中，c是0。
[0635]
在一些实施方案中，c是1。
[0636]
在一些实施方案中，a是1，b是1，并且c是1。
[0637]
在一些实施方案中，a是0，b是1，并且c是0。
[0638]
在一些实施方案中，a是1，b是1，并且c是0。
[0639]
在一些实施方案中，每个g独立地选自-c(o)-和-nrgc(o)-。在一些实施方案中，g是-nrgc(o)-。
[0640]
在一些实施方案中，rg是h。
[0641]
在一些实施方案中，接头l1选自：
[0642][0643]
其中波浪线表示与部分q和e的连接点。
[0644]
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(a2)化合物：
[0645][0646]
或其药学上可接受的盐。
[0647]
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(a3)化合物：
[0648][0649]
或其药学上可接受的盐。
[0650]
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(a4)化合物：
[0651]
[0652]
或其药学上可接受的盐。
[0653]
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(a5)化合物：
[0654][0655]
或其药学上可接受的盐。
[0656]
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(a6)化合物：
[0657][0658]
或其药学上可接受的盐。
[0659]
在一些实施方案中，式(a1)化合物选自以下：
[0660][0661][0662]
或前述中任一者的药学上可接受的盐。
[0663]
应进一步了解为清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征
也可在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或者以任何合适的子组合提供。
[0664]
在本说明书中的各个地方，本发明的化合物的取代基以组或以范围公开。本发明明确地意在包括此类组成员和范围成员的各个和每个单独的子组合。例如，术语“c
1-6
烷基”明确意图个别地公开甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。
[0665]
在本说明书中的各处，描述各种芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环。除非另外规定，否则这些环可在原子价所允许的任何环成员处连接于分子的其余部分。举例来说，术语“吡啶基(pyridinyl)”、“吡啶基(pyridyl)”或“吡啶环”可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。
[0666]
术语“n-元的”，其中“n”为整数，通常描述部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目为“n”。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基为5元杂芳基环的实例，吡啶基为6元杂芳基环的实例，1,2,3,4-四氢萘为10元环烷基基团的实例。
[0667]
在本说明书的各个地方，可描述定义二价连接基团的变量。每个连接取代基特别地意图包括连接取代基的前向和后向形式。例如，-c(o)nr
g-包括-c(o)nr
g-和-nrgc(o)-两者，并且旨在单独公开每种形式。当结构需要连接基团时，针对所述基团列出的马库什(markush)变量应理解为连接基团。例如，如果所述结构需要连接基团，并且所述变量的马库什组定义列出了“烷基”或“芳基”，则应理解“烷基”或“芳基”分别代表连接亚烷基基团或亚芳基基团。
[0668]
对于变量出现超过一次的本发明化合物，各变量可为独立地选自定义所述变量的组的不同部分。例如，当描述结构具有同时存在于同一化合物上的两个r基团时，所述两个r基团可表示独立地选自定义r的组的不同部分。
[0669]
如本文所用，短语“任选取代的”是指未取代或取代的。
[0670]
如本文所用，术语“取代的”是指氢原子被非氢基团置换。应该理解，给定原子的取代受化合价的限制。
[0671]
如本文所用，与化学基团组合采用的术语“c
i-j”(其中i和j是整数)表示在所述化学基团中具有一定数目范围的碳原子，其中用i-j界定所述范围。举例来说，c
1-6
烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。
[0672]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的术语“烷基”是指可为直链或支链的饱和烃基团。在一些实施方案中，烷基基团含有1至7、1至6、1至4或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基等。在一些实施方案中，烷基基团是甲基、乙基或丙基。术语“亚烷基”是指连接烷基基团。
[0673]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的烷基基团。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6或2至4个碳原子。示例性烯基基团包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
[0674]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基基团。示例性炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6或2至4个碳原子。
[0675]
如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴和
碘。在一些实施方案中，卤基是f或cl。
[0676]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的术语“卤烷基”是指具有多达完全原子价的卤素原子取代基的烷基基团，所述取代基可相同或不同。在一些实施方案中，卤素原子为氟原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6或1至4个碳原子。示例性卤代烷基基团包括cf3、c2f5、chf2、ccl3、chcl2、c2cl5等。
[0677]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的术语“烷氧基”是指具有式-o-烷基的基团。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6或1至4个碳原子。
[0678]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的“卤代烷氧基”是指具有式-o-(卤代烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6或1至4个碳原子。示例性卤代烷氧基基团是-ocf3。
[0679]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的“氨基”是指nh2。
[0680]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的术语“烷基氨基”是指具有式-nh(烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基氨基基团具有1至6或1至4个碳原子。示例性烷基氨基基团包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基(例如，正丙基氨基和异丙基氨基)等。
[0681]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的术语“二烷基氨基”是指具有式-n(烷基)2的基团。示例性二烷基氨基基团包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基(例如，二(正丙基)氨基和二(异丙基)氨基)等。在一些实施方案中，每个烷基基团独立地具有1至6或1至4个碳原子。
[0682]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的术语“环烷基”是指非芳族环状烃，包括环化烷基和烯基基团。环烷基基团可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠环、桥环或螺环)环系统。环烷基的定义中也包括一个或多个芳族环(例如芳基或杂芳基环)与环烷基环稠合(即与环烷基环共有键)的部分，例如环戊烷、环己烯、环己烷等的苯并衍生物、或环戊烷或环己烷的吡啶并衍生物。环烷基基团的成环碳原子可任选地被氧代基取代。环烷基基团还包括亚环烷基。术语“环烷基”也包括桥头环烷基基团(例如含有至少一个桥头碳的非芳族环烃部分，如金刚烷-1-基)和螺环烷基基团(例如含有至少两个在单一碳原子处稠合的环的非芳族烃部分，如螺[2.5]辛烷等)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，环烷基基团是单环或双环的。在一些实施方案中，环烷基基团是单环的。在一些实施方案中，环烷基基团是c
3-7
单环环烷基基团。示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、四氢萘基、八氢萘基、茚满基等。在一些实施方案中，环烷基基团是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0683]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的术语“环烷基烷基”是指具有式环烷基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，环烷基部分具有3至10个环成员或3至7个环成员。在一些实施方案中，环烷基基团是单环或双环的。在一些实施方案中，环烷基部分是单环。在一些实施方案中，环烷基部分是c
3-7
单环环烷基基团。
[0684]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环系
统，其可任选含有一个或多个亚烯基或亚炔基基团作为环结构的一部分，其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员。杂环烷基基团可包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠环、桥环或螺环)环系统。在一些实施方案中，杂环烷基基团是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。杂环烷基的定义中也包括一个或多个芳族环(例如芳基或杂芳基环)与非芳族杂环烷基环稠合(即与非芳族杂环烷基环共有键)的部分，例如1,2,3,4-四氢-喹啉等。杂环烷基基团也可包括桥头杂环烷基基团(例如含有至少一个桥头原子的杂环烷基部分，如氮杂金刚烷-1-基等)和螺杂环烷基基团(例如含有至少两个在单一原子处稠合的环的杂环烷基部分，如[1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-n-基]等)。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有3至10个成环原子、4至10个成环原子、或约3至8个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有2至20个碳原子、2至15个碳原子、2至10个碳原子、或约2至8个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个杂原子、或1至2个杂原子。杂环烷基基团的环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、n-氧化物或磺酰基基团(或其它氧化键联)，或氮原子可被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基部分是c
2-7
单环杂环烷基基团。在一些实施方案中，杂环烷基基团是吗啉环、吡咯烷环、哌嗪环、哌啶环、四氢吡喃环、四氢吡啶、氮杂环丁烷环或四氢呋喃环。
[0685]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的术语“杂环烷基烷基”是指具有式杂环烷基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，杂环烷基部分具有3至10个环成员、4至10个环成员、或3至7个环成员。在一些实施方案中，杂环烷基基团是单环或双环。在一些实施方案中，杂环烷基部分是单环。在一些实施方案中，杂环烷基部分是c
2-7
单环杂环烷基基团。
[0686]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的术语“芳基”是指单环或多环(例如稠环系统)芳族烃部分，如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等。在一些实施方案中，芳基基团具有6至10个碳原子或6个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团是单环或双环基团。在一些实施方案中，芳基基团是苯基或萘基。
[0687]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的术语“芳基烷基”是指具有式芳基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，芳基部分是苯基。在一些实施方案中，芳基基团是单环或双环基团。在一些实施方案中，芳基烷基基团是苄基。
[0688]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的单环或多环(例如稠环系统)芳族烃部分。在一些实施方案中，杂芳基基团是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。示例性杂芳基基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡咯基、唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基等。杂芳基基团的环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基、n-氧化物或磺酰基基团(或其它氧化键联)，或氮原子可被季铵化，前提是保留环的芳族性质。在一些实施方案中，杂芳基基团具有3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至5个碳原子、1至5个碳原子、或5至10个碳原子。在
一些实施方案中，杂芳基基团含有3至14、4至12、4至8、9至10、或5至6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基基团具有1至4、1至3、或1至2个杂原子。
[0689]
如本文所用，单独或与其它术语组合采用的术语“杂芳基烷基”是指具有式杂芳基-烷基-的基团。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分是亚甲基。在一些实施方案中，杂芳基部分是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。在一些实施方案中，杂芳基部分具有5至10个碳原子。
[0690]
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则意指所有立体异构体，如对映异构体和非对映异构体。可以光学活性或外消旋形式分离含有不对称取代的碳原子的本发明化合物。关于如何从光学非活性起始物质制备光学活性形式的方法是本领域已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃的几何异构体，c＝n双键等也可存在于本文所述的化合物中，并且所有此类稳定的异构体都涵盖在本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体可作为异构体的混合物或作为分离的异构形式分离。
[0691]
本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及质子的伴随迁移而产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其为具有相同的经验式和总电荷的异构质子化状态。示例性质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对、和质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环形式，例如1h-咪唑和3h-咪唑、1h-1,2,4-三唑、2h-1,2,4-三唑和4h-1,2,4-三唑、1h-异吲哚和2h-异吲哚以及1h-吡唑和2h-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代而在空间上锁定为一种形式。
[0692]
本发明化合物也包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。
[0693]
如本文所用，除非另外指明，否则术语“化合物”意指包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
[0694]
所有化合物及其药学上可接受的盐可连同如水和溶剂的其它物质一起获得(例如呈水合物和溶剂合物形式)或可被分离。
[0695]
在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐是基本上分离的。“基本上分离的”是指所述化合物与形成或检测到所述化合物的环境至少部分或基本上分离。部分分离可包括例如富含本发明化合物的组合物。基本上分离可包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法在本领域中为常规的。
[0696]
术语“小分子parp14靶向部分”是指与parp14结合的化学基团。小分子parp14靶向部分可以是源自抑制parp14的活性的化合物的基团。在一些实施方案中，小分子parp14靶向部分在酶促测定中以小于1μm的ic
50
抑制parp14的活性(参见例如实施例a)。
[0697]
术语“泛素连接酶”是指促进泛素转移至特定底物蛋白、从而靶向底物蛋白进行降解的蛋白质家族。
[0698]
本文采用短语“药学上可接受的”来指在合理医学判断范围内、适用于与人和动物
组织接触而无过量毒性、刺激、过敏响应或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0699]
本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中通过将现有的酸部分或碱部分转化为母体化合物的盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱或有机盐等等。本发明的药学上可接受的盐包括，母体化合物的例如由无毒无机酸或有机酸形成的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，所述盐可以通过在水中或在有机溶剂中或在这两种溶剂的混合物中，使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸反应而制备。适合的盐的清单见于remington's pharmaceutical sciences,第17版,mack publishing company,easton,pa.,1985,第1418页以及journal of pharmaceutical science,66,2(1977)中，其各自以引用的方式整体并入本文。
[0700]
合成
[0701]
本发明化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术制备且可根据众多可能的合成途径中的任一者来合成。
[0702]
用于制备本发明化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成领域的技术人员容易地选择。适合溶剂可实质上不与起始物质(反应物)、中间体或产物在进行反应所处的温度(例如可在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下反应。给定的反应可在一种溶剂或不止一种溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，技术人员可为特定的反应步骤选择合适的溶剂。
[0703]
本发明的化合物的制备可包括各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需要及适当的保护基团的选择可容易地由本领域的技术人员确定。保护基团的化学性质可在例如t.w.greene and p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis,第3版,wiley&sons,inc.,new york(1999)中找到，所述文献以引用的方式整体并入本文。
[0704]
可根据本领域已知的任何合适的方法来监测反应。例如，可通过光谱手段，诸如核磁共振光谱(例如，1h或
13
c)、红外光谱、分光光度法(例如，uv-可见的)、或质谱或通过色谱法，诸如高效液相色谱(hplc)或薄层色谱，来监测产物的形成。
[0705]
如本文所用的表述“环境温度”和“室温”为本领域中所了解，且通常指温度(例如反应温度)约为进行反应所处的房间的温度，例如约20℃至约30℃的温度。
[0706]
本发明化合物可根据文献中已知的众多制备途径来制备。用于制备本发明化合物的示例性合成方法提供于以下流程中。
[0707]
方案1
[0708][0709]
方案1示出本公开的喹唑啉酮化合物的一般合成，对应于如上定义的基团q。取代的氨基苯甲酸(1-a)(其中许多可商购获得或可通过本领域技术人员已知的途径制备)可通过在室温下在金属(如钠)于质子溶剂(如甲醇)中的预制备溶液存在下用氯乙腈处理而转化为氯甲基喹唑啉酮(1-b)。在室温下，在极性溶剂如dmf中用硫代乙酸处理，可将1-b的氯基团转化为硫代乙酸酯(1-c)。杂环(环a)的引入可通过在升高的温度如90℃下在碱如极性溶剂(如dmf)中的氢氧化钠水溶液存在下用适当的亲电子试剂(1-d)处理来完成，其中lv是适当的离去基团如br、i、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。可替代地，本发明的喹唑啉酮可通过在室温下在碱如极性溶剂如dmf中的氢氧化钠水溶液存在下，用硫代乙酸酯取代的杂环或反式-4-巯基环己醇处理而由氯甲基喹唑啉酮(1-b)来制备。
[0710]
方案2
[0711][0712]
方案2示出本发明化合物的一般合成。取代的吲哚啉-2,3-二酮(1-1)(其中许多可商购获得或可通过本领域技术人员已知的途径制备)可通过用过氧化氢和碱(例如，naoh)处理转化为羧酸(1-2)。在碱(例如k2co3)存在下用甲基碘处理可提供甲酯(1-3)。在酸(例如hcl)存在下用2-氯乙腈处理可提供相应的喹唑啉酮(1-4)。在碱(例如naoh)存在下用硫代乙酸酯取代的杂环处理、然后用酸处理可提供硫醚(1-5)。在碱(例如k2co3)存在下用溴代甲酯烷基化可提供化合物(1-6)，其可通过用酸(例如hcl)处理而转化为酸1-7。酸1-7可在肽偶联条件下(例如，edci、hobt和dipea；或hatu、dipea)连接至部分e，以提供化合物1-8。
[0713]
方案3
[0714][0715]
方案3示出化合物2-2的合成。在碱(例如naoh)存在下用硫代乙酸酯取代的环烷基处理化合物1-4可提供化合物2-1。化合物2-1可在肽偶联条件下(例如，edci、hobt和dipea；或hatu、dipea)连接至部分e以提供化合物2-2。
[0716]
使用方法
[0717]
本公开的化合物可与parp14和泛素e3连接酶两者结合以引起parp14降解，其可用于治疗包括癌症在内的各种疾病。在一些实施方案中，本文提供的化合物可降解细胞中的parp14，其包括使所述细胞与化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体接触。在一些实施方案中，本文提供了用于降解患者中的parp14的方法，其中所述方法包括向患者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。“降解parp14”是指通过例如改变其结构或将parp14分解成多个肽或氨基酸片段来使parp14失活。
[0718]
本发明的化合物可进一步抑制细胞中il-10的产生。例如，本发明涉及通过使细胞与本发明的化合物接触来抑制或减少所述细胞中il-10的产生的方法。
[0719]
本发明的化合物可用于治疗与parp14的异常表达或活性相关的各种疾病。例如，本发明的化合物可用于治疗癌症。在一些实施方案中，根据本发明可治疗的癌症包括造血系统恶性肿瘤，如白血病和淋巴瘤。示例性淋巴瘤包括霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、b细胞淋巴瘤(例如，弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl))、慢性淋巴细胞淋巴瘤(cll)、t细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。示例性白血病包括急性淋巴细胞性白血病(all)、急性髓细胞性白血病(aml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)和慢性髓细胞性白血病(cml)。
[0720]
可通过施用本发明的化合物治疗的其他癌症包括肝癌(例如，肝细胞癌)、膀胱癌、骨癌、神经胶质瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、上皮癌、食道癌、尤文氏肉瘤、胰腺癌、胆囊癌、胃癌、胃肠肿瘤、头颈癌、肠癌、卡波西氏肉瘤、肾癌、喉癌、肝癌(例如肝细胞
癌)、肺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。
[0721]
在一些实施方案中，可通过施用本发明的化合物治疗的癌症是多发性骨髓瘤、dlbcl、肝细胞癌、膀胱癌、食道癌、头颈癌、肾癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、甲状腺癌、子宫癌、乳腺癌、神经胶质瘤、滤泡性淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、结肠癌或黑素瘤。
[0722]
本发明的化合物还可在疾病领域如心脏病学、病毒学、神经变性、炎症和疼痛中的parp14相关病症中具有治疗效用，特别是当疾病的特征在于parp14的过表达或活性增加时。
[0723]
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗炎性疾病。在一些实施方案中，根据本发明可治疗的炎性疾病包括炎性肠病(例如，克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)、炎性关节炎、炎性脱髓鞘疾病、银屑病、过敏和哮喘败血症、过敏性气道疾病(例如，哮喘)和狼疮。
[0724]
如本文所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从生物体例如哺乳动物切下的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生活在诸如哺乳动物的生物体中的细胞。
[0725]
如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指定的部分聚集在一起。举例来说，“接触”parp14或使细胞与本发明化合物“接触”包括向具有parp14的个体或患者(如人)施用本发明的化合物，以及例如将本发明的化合物引入含有具有parp14的细胞或纯化制备物的样品中。
[0726]
如本文所用，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指哺乳动物，并且特别是人。
[0727]
如本文所用，短语“治疗有效量”是指活性化合物或医药剂引发由研究人员、兽医、医学医生或其它临床医师在组织、系统、动物、个体或人中所寻求的生物或医学响应的量。
[0728]
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)抑制正在遭受或显示疾病的病理或症状的个体中的疾病(即，阻止所述病理或症状的进一步发展)，或2)改善正在遭受或显示疾病的病理或症状的个体中的善疾病(即，逆转所述病理或症状)。
[0729]
如本文所用，术语“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指预防个体中的疾病，所述个体可能易感染所述疾病、但是还没有遭受或显示所述疾病的病理或症状。
[0730]
组合疗法
[0731]
一种或多种另外的药物剂或治疗方法(例如像化学治疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、免疫疗法、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如il2、gm-csf等)和/或激酶(酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸)、表观遗传或信号转导抑制剂)可与本发明的化合物组合使用。所述剂可与本发明化合物组合成单一剂型，或所述剂可以单独剂型同时或依序施用。
[0732]
适用于与本发明化合物组合的用于治疗癌症的剂包括化学治疗剂、靶向的癌症疗法、免疫疗法或放射疗法。本发明的化合物可与抗激素剂联合有效地治疗乳腺癌和其它肿瘤。合适的实例是抗雌激素剂，包括但不限于他莫昔芬和托瑞米芬；芳香酶抑制剂，包括但不限于来曲唑、阿那曲唑和依西美坦；肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)；孕激素(例如醋酸巨甾醇)和雌激素受体拮抗剂(例如氟维司群)。还可将用于治疗前列腺癌和其它癌症的合适的抗激素剂与本发明的化合物组合。这些包括抗雄激素，包括但不限于氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特；促黄体生成激素释放激素(lhrh)类似物，包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林
和组氨瑞林；lhrh拮抗剂(例如地加瑞克)和雄激素受体阻断剂(例如安扎鲁胺)以及抑制雄激素产生的剂(例如阿比特龙)。
[0733]
在一些肿瘤中，血管生成抑制剂与fgfr抑制剂组合可为有效的。这些血管生成抑制剂包括针对vegf或vegfr的抗体或vegfr的激酶抑制剂。针对vegf的抗体或其它治疗性蛋白包括贝伐单抗和阿柏西普。vegfr激酶的抑制剂和其它抗血管生成抑制剂包括但不限于舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞戈非尼、布立尼布(brivanib)和凡德他尼。
[0734]
合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括，例如，烷化剂(包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯)诸如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺(cytoxan
tm
)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基密胺(triethylene-melamine)、三乙烯基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
[0735]
其它抗癌剂包括针对诸如ctla-4、4-1bb、pd-1和pd-l1的共刺激分子的抗体治疗剂或针对细胞因子(il-10、tgf-β等)的抗体。示例性癌症免疫疗法抗体包括阿仑单抗、伊匹单抗、纳武单抗、奥法木单抗和利妥昔单抗。
[0736]
安全有效地施用这些化学治疗剂中的大多数的方法是本领域技术人员已知的。另外，它们的施用描述于标准文献中。例如，许多化学治疗剂的施用描述于“physicians'desk reference”(pdr，例如，1996年版，medical economics company,montvale,nj)中，其公开内容以引用的方式并入本文，如同以其整体列出一样。
[0737]
药物制剂和剂型
[0738]
当用作药物时，本发明化合物可以药物组合物的形式施用。药物组合物是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体的组合。这些组合物可以制药领域中熟知的方式制备，并且可根据是需要局部治疗还是全身性治疗以及待治疗的区域而通过多种途径施用。施用可以是经口、局部(包括经眼和向粘膜，包括鼻内、经阴道和经直肠递送)、经肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和经皮)、经眼、或胃肠外。
[0739]
本发明也包括含有作为活性成分的一种或多种以上本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体组合的药物组合物。在制备本发明组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，由赋形剂稀释或封闭在这种载体内呈例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式。当赋形剂充当稀释剂时，它可为充当活性成分的媒介物、载剂或介质的固体、半固体或液体材料。因此，所述组合物可呈片剂、丸剂、散剂、含片、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如多达10重量％活性化合物的软膏剂、软质和硬质明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装散剂的形式。
[0740]
所述组合物可配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合用作人受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，各单位均含有经计算结合适合的药物赋形剂可产生所需治疗作用的预定量的活性材料。
[0741]
活性化合物可在广泛剂量范围内有效并且通常以药用有效量施用。然而，应了解实际施用的化合物的量将通常由医师根据相关情形来确定，所述情形包括待治疗的病状、所选的施用途径、施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等。
[0742]
对于制备固体组合物(诸如片剂)，将主要活性成分与药用赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均质时，活性成分通常均匀分散在整个组合物中以使组合物可易于再分成等效单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。这个固体预配制接着被再分成上述类型的单位剂型，含有例如0.1至约500mg本发明活性成分。
[0743]
本发明的片剂或丸剂可包覆或以其他方式混配以提供给予延长作用的优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈位于前者之上的包膜形式。两种组分可由肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与如虫胶、十六醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
[0744]
可包含本发明的化合物和组合物以便口服或通过注射施用的液体形式包括水溶液，适合调味的糖浆，水性或油性悬浮液，和具有可食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液，以及酏剂和类似的药用媒介物。
[0745]
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂、或其混合物中的溶液和混悬剂、以及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻部呼吸途径施用以达成局部或全身性作用。组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可直接自雾化装置呼吸或雾化装置可连接于罩面帐(face masks tent)或间歇式正压呼吸机。溶液、悬浮液或散剂组合物可口服施用或通过鼻部从以适当方式递送制剂的装置中施用。
[0746]
施用给患者的化合物或组合物的量将根据所施用物、施用目的(诸如预防或治疗)、患者状态、施用方式等变化。在治疗应用中，组合物可以足以治愈或至少部分遏止疾病的症状和并发症的量施用给已经罹患所述疾病的患者。有效剂量将取决于待治疗的疾病病状，以及主治临床医师根据诸如疾病严重性、患者年龄、体重和一般病状等因素所作的判断。
[0747]
施用给患者的组合物可呈上述药用组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌，或可进行无菌过滤。可包装水性溶液以用于按原样使用或冻干，其中冻干制剂在施用之前与无菌水性载剂组合。
[0748]
本发明化合物的治疗剂量可根据，例如，治疗所欲达成的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及处方医师的判断而变化。本发明的化合物在药物组合物中的比例或浓度可根据许多因素(包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径)而变化。例如，本发明的化合物可以含有约0.1％至约10％w/v化合物的生理缓冲水溶液提供以用于胃肠外施用。一些典型的剂量范围是每天约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围是每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量可能取决于此类变量，如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方以及其施用途径。有效剂量可从由体外或动物模型测试系统获得的剂量-响应曲线外推而来。
[0749]
本发明化合物也可与一种或多种另外的活性成分组合配制，所述活性成分可包括任何药物剂，如抗病毒剂、抗癌剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、消炎剂等。
[0750]
实施例
[0751]
设备：使用bruker avance 400mhz光谱仪在400mhz下记录1h nmr光谱。使用
mestrec或mestrenova软件进行nmr解释以指定化学位移和多重性。在观察到两个相邻峰的高度相等或不等的情况下，则这两个峰可标记为多重峰或双重峰。在双重峰的情况下，可指定使用这种软件的耦合常数。在任何给定实施例中，由于水和/或溶剂峰的模糊性，可能无法观察到一个或多个质子。lcms设备和条件如下：
[0752]
lc：agilent technologies 1290系列，二元泵，二极管阵列检测器。agilent poroshell 120ec-c18，2.7μm，4.6
×
50mm柱。流动相：a：0.05％于水中的甲酸(v/v)，b：0.05％于acn中的甲酸(v/v)。流速：1ml/min，在25℃下。检测器：214nm，254nm。梯度停止时间，10分钟。时间表：
[0753]
t(min)a(％)b(％)0.090100.590108.0109010.00100
[0754]
ms：g6120a，四极lc/ms，离子源：es-api，tic：70至1000m/z，碎裂器：60，干燥气体流量：10l/min，喷雾器压力：35psi，干燥气体温度：350℃，vcap：3000v。
[0755]
样品制备：将样品以约1至10mg/ml溶解于acn或甲醇中，接着通过0.22μm过滤膜过滤。注射体积：1至10μl。
[0756]
定义：acn(乙腈)；boc(叔丁氧基羰基)；boc2o(二碳酸二叔丁酯)；cdcl3(氘代氯仿)；cd3od(氘代甲醇)；conc.(浓缩)；dcm(二氯甲烷)；dipea(n,n-二异丙基乙胺)；dmf(n,n-二甲基甲酰胺)；dmso(二甲亚砜)；dmso-d6(氘代二甲基亚砜)；edci(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)；es-api(电喷雾大气压电离)；etoac(乙酸乙酯)；g(克)；h(小时)；hatu(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)；hobt(羟基苯并三唑)；1h nmr(质子核磁共振)；hplc(高效液相色谱)；hz(赫兹)；ksac(硫代乙酸钾)；l(升)；lcms(液相色谱-质谱)；m(摩尔)；meoh(甲醇)；mg(毫克)；mhz(兆赫兹)；min(分钟)；ml(毫升)，mmol(毫摩尔)；mscl(甲磺酰氯)；nmp(n-甲基-2-吡咯烷酮)；ppm(百万分率)；rt(室温)；tfa(三氟乙酸)；thf(四氢呋喃)；tic(总离子色谱图)；tlc(薄层色谱)；v/v(体积/体积)。
[0757]
中间体的合成
[0758]
中间体-1：4-(乙酰基硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0759][0760]
向4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(50g，189.3mmol)于dmf(200ml)中的溶液添加ksac(25.9g,227.1mmol)。将混合物在n2气氛下在25℃下搅拌24小时。将反应混合物倒入水(300ml)中，并用etoac(300ml x 3)萃取。将合并的有机层用水(500ml x 3)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(47.2g，96.1％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.87
–
3.84(m,2h),3.64
–
3.57(m,1h),3.08
–
3.02(m,2h),2.31(s,3h),1.92
–
1.87(m,2h),1.58
–
1.45(m,2h),1.45(s,9h)。
[0761]
中间体2：4-(6-氨基己基氨基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮盐
酸盐
[0762][0763]
步骤1：n-[6-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]氨基甲酸叔丁酯
[0764]
向2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(300mg，1.1mmol；购自sigma aldrich)和n-(6-氨基己基)氨基甲酸叔丁酯(258mg，1.2mmol)于nmp(12ml)中的溶液添加dipea(280mg，2.2mmol)并将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物用水(5ml)稀释且用etoac(20ml x 3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh，30:1，v/v)纯化，得到呈绿色固体的标题化合物(200mg，39％)。lcms：[m na]
495.2。
[0765]
步骤2：4-(6-氨基己基氨基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐
[0766]
向n-[6-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.42mmol)的溶液添加hcl/etoac(10ml，18mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并用etoac洗涤，得到呈绿色固体的标题化合物(140mg，81％)。lcms：[m h]
373.2。
[0767]
中间体3：s-((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)硫代乙酸酯
[0768][0769]
步骤1：甲磺酸(1s,4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯
[0770]
向((1s,4s)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(5g，23.2mmol)和三乙胺(4.7g，46.5mmol)于dcm(25ml)中的溶液在室温下在n2气氛下添加mscl(4.0g，34.8mmol)并将混合物搅拌2小时。将混合物用水(20ml)稀释，用etoac(30ml x 3)萃取，并将合并的有机层经na2so4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(dcm:meoh，15:1，v/v)纯化残余物，得到6.4g的标题化合物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ6.90-6.82(m,1h),4.8(br s,1h),3.35-3.32(m,1h),3.15(s,3h),1.94-1.88(m,2h),1.71
–
1.59(m,4h),1.51
–
1.46(m,2h),1.39(s,9h)。
[0771]
步骤2：s-((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)硫代乙酸酯
[0772]
向甲磺酸(1s,4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯(3.3g，11.3mmol)于dmf(15ml)中的溶液添加ksac(1.9g，16.9mmol)，并将混合物在70℃在n2气氛下搅拌2小时。将残余物用水(20ml)稀释，并用etoac(30ml x 3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(石油醚:etoac，15:1，v/v)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(0.9g，29％产率)。lcms：[m h]
274.3。
[0773]
中间体4：8-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]辛酸
[0774][0775]
向2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.36mmol；购自sigma aldrich)于nmp(2ml)中的溶液添加8-氨基辛酸(69mg，0.43mmol)和dipea(234mg，1.8mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物用10ml 1n hcl稀释并用etoac(20ml x 3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，40:1至20:1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，33％)。lcms：[m h]
416.2。
[0776]
中间体5：3-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙酸
[0777][0778]
向2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.72mmol；购自sigma aldrich)于nmp(4ml)中的溶液添加3-氨基丙酸(97mg，1.1mmol)和dipea(467mg，3.6mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物用1n hcl(10ml)稀释，并用etoac(10ml x 3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm:meoh＝20:1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(60mg，24％)。lcms：[m h]
346.1。
[0779]
实施例1：2-(4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)-n-(6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)己基)乙酰胺三氟乙酸盐
[0780][0781]
步骤1：2-氨基-4,6-二氟-苯甲酸
[0782]
在0℃下向4,6-二氟吲哚啉-2,3-二酮(25.0g，136.5mmol)于1n naoh(137ml，
137mmol)中的悬浮液逐滴添加h2o2(30％，45.0ml)，并使混合物升温至室温并搅拌5小时。将混合物倒入水(200ml)中并用1n hcl调节至ph 6-7。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，并在真空下干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(21.7g,92％)。lcms：[m h]
174.1。
[0783]
步骤2：2-氨基-4,6-二氟-苯甲酸甲酯
[0784]
向2-氨基-4,6-二氟-苯甲酸(94.0g，543.0mmol)和k2co3(112.6g，814.5mmol)于dmf(1l)中的悬浮液在n2气氛下逐滴添加碘甲烷(92.5g，651.6mmol)，并将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用水(3.5l)猝灭，并在20℃下搅拌30分钟。过滤悬浮液。将滤饼用1l的20:1石油醚:etoac的溶液洗涤并真空干燥，得到呈棕色固体的标题化合物(89g，88％)。lcms：[m h]
188.1。
[0785]
步骤3：2-氨基-4-(环戊基氨基)-6-氟苯甲酸甲酯
[0786]
向2-氨基-4,6-二氟苯甲酸甲酯(3g，16.0mmol，1.0当量)于dmso(5ml)中的溶液添加环戊胺(2.73g，32.0mmol，2.0当量)并将混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水(5ml)稀释并用dcm(40ml x 2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:dcm，40:1，v/v至石油醚:etoac，30:1至20:1，v/v)纯化，得到呈红色固体的标题化合物(863mg，21％)。lcms：[m h]
253.1。
[0787]
步骤4：2-(氯甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮
[0788]
将2-氨基-4-(环戊基氨基)-6-氟苯甲酸甲酯(48.0g，190.3mmol)和4n hcl中的2-氯乙腈(60.2ml，951.3mmol)于二噁烷(240.0ml，960mmol)中的混合物在100℃下在密封管中加热过夜。将混合物用770ml的10:1石油醚:etoac溶液稀释并在室温下搅拌1小时。过滤悬浮液，并真空干燥滤饼，得到呈棕色固体的标题化合物(56.0g，99.5％产率)。lcms：[m h]
296.1。
[0789]
步骤5：4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0790]
向2-(氯甲基)-7-(环戊基氨基)-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(1g，3.4mmol)和4-乙酰基硫烷基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，4.1mmol)于thf(20ml)中的溶液添加2m naoh(6.8ml，13.5mmol)，并将混合物在室温下在氮气氛下搅拌过夜。将混合物用水(50ml)稀释且用etoac(50ml x 3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，30:1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(500mg，31％)。lcms：[m h]
477.2。
[0791]
步骤6：7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐
[0792]
4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，0.94mmol)于40ml的于etoac中的1.5m hcl中的溶液在25℃下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，得到呈黄色固体的7-(环戊基氨基)-5-氟-2-(4-哌啶基硫烷基甲基)-3h-喹唑啉-4-酮(350mg，98.5％产率)。lcms：[m h]
377.2。
[0793]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.90(br s,1h),8.77(br s,1h),6.53(s,1h),6.51(d,j＝14.0hz,1h),3.80
–
3.77(m,1h),3.73(s,2h),3.25
–
3.22(m,2h),3.17
–
3.11(m,1h),2.94-2.86(m,2h),2.16
–
2.13(m,2h),2.02
–
1.93(m,2h),1.78
–
1.66(m,4h),1.63
–
1.52(m,2h),1.50
–
1.42(m,2h)。
[0794]
步骤7：2-[4-[[7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3h-喹唑啉-2-基]甲基硫烷基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯
[0795]
向7-(环戊基氨基)-5-氟-2-((哌啶-4-基硫代)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮盐酸盐(1.0g，2.4mmol)于nmp(10ml)中的溶液添加2-溴乙酸叔丁酯(567mg，2.91mmol)和k2co3(1.0g，7.26mmol)。将混合物在40℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液用水(30ml)稀释且用etoac(30ml x 3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh，100:1至50:1，v/v)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(430mg，36％)。lcms：[m h]
491.1。
[0796]
步骤8：2-[4-[[7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3h-喹唑啉-2-基]甲基硫烷基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐
[0797]
将2-[4-[[7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3h-喹唑啉-2-基]甲基硫烷基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(430mg，0.88mmol)于2m hcl/etoac(12ml，24mmol)中的溶液在25℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(390mg，94.5％产率)。lcms：[m na] 435.2。
[0798]
步骤9：2-[4-[[7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3h-喹唑啉-2-基]甲基硫烷基]-1-哌啶基]-n-[6-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己基]乙酰胺三氟乙酸盐
[0799]
向2-[4-[[7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3h-喹唑啉-2-基]甲基硫烷基]-1-哌啶基]乙酸盐酸盐(127mg，0.27mmol)和4-(6-氨基己基氨基)-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(110mg，0.27mmol)于dmf(20ml)中的溶液在n2气氛下添加edci(258mg，1.35mmol)、hobt(91mg，0.67mmol)和dipea(139mg，1.08mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30ml)稀释并用etoac(30ml x 3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(石油醚:etoac，1:1，v/v)、反相柱(biotage，45％-55％acn水溶液，0.1％tfa)和制备型hplc(shimadzu，sepax br制备型-c18，10μm，250x 21.2mm柱，用含有0.1％tfa的acn水溶液的梯度洗脱，流速为20ml/min)，得到呈绿色固体的标题化合物(85mg，35％产率)。lcms：[m h] 789.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.11(s,1h),9.73(s,1h),8.55-8.44(m,1h),7.60-7.57(m,1h),7.10-7.08(m,1h),7.04-7.02(m,1h),6.88(s,1h),6.56-6.36(m,3h),5.07-5.03(m,1h),3.96-3.74(m,3h),3.59(s,1h),3.50-3.41(m,2h),3.34-3.25(m,2h),3.20-2.99(m,4h),2.97-2.84(m,2h),2.63-2.54(m,2h),2.22-2.21(m,2h),2.09-1.84(m,4h),1.80-1.63(m,4h),1.61-1.52(m,4h),1.49-1.39(m,4h),1.37-1.27(m,4h)。
[0800]
实施例2：(2s,4r)-1-((s)-2-(7-(2-(4-(((7-(环戊基氨基)-5-氟-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)哌啶-1-基)乙酰氨基)庚酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
2.19(m,5h),2.11-2.00(m,4h),1.87-1.83(m,2h),1.79-1.75(m,2h),1.69-1.64(m,2h),1.62-1.50(m,6h),1.34-1.29(m,6h),1.03(s,9h)。
[0808]
实施例3：8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-n-((1r,4r)-4-(((5-氟-4-氧代基-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)辛酰胺
[0809][0810]
步骤1：2,6-二氟-4-羟基-苯甲酸
[0811]
向2,6-二氟-4-羟基-苄腈(200g，1290mmol)于水(933ml)中的溶液添加naoh(181g，4513mmol)于水(533ml)中的溶液，并将混合物在100℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温并用6n hcl调节至ph 2。过滤悬浮液。将滤饼用水(500ml)洗涤并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(222.2g，99％产率)。lcms：[m-h]173.0。
[0812]
步骤2：2,6-二氟-4-羟基-苯甲酸甲酯
[0813]
在0℃下向2,6-二氟-4-羟基-苯甲酸(811g，4658mmol)于甲醇(3500ml)中的溶液缓慢添加亚硫酰氯(1386g，11646mmol)，并将混合物回流过夜。将混合物浓缩，并将残余物用水(2500ml)稀释并在室温下搅拌30分钟。过滤悬浮液。将滤饼用水洗涤并真空干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(739g，84％产率)。lcms：[m h]
189.1。
[0814]
步骤3：2,6-二氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯
[0815]
将2,6-二氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(20g，106mmol)、4-(溴甲基)四氢吡喃(22.8g，127.6mmol)和k2co3(22g，160mmol)于dmso(150ml)中的混合物在氮气氛下在80℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水(1000ml)稀释。通过过滤收集沉淀物，并真空干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(30g,99％产率)。lcms：[m h]
287.2。
[0816]
步骤4：2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯
[0817]
将2,6-二氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯(30g，105mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(23.6ml，157.2mmol)和k2co3(36.2g，262mmol)于nmp(200ml)中的混合物在80℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，将混合物用水(1500ml)稀释，并用etoac(300ml x 3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(40g，88％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.05-8.03(m,1h),7.18
–
7.16(m,1h),6.59(s,1h),6.49
–
6.45(m,1h),6.05
–
6.01(m,2h),4.26(d,2h,j＝5.6hz),3.90
–
3.83(m,4h),3.81(s,3h),3.75(s,6h),3.35
–
3.29(m,2h),1.96
–
1.91(m,1h),1.68
–
1.62(m,2h),1.31
–
1.26(m,2h)。
[0818]
步骤5：2-氨基-6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯
[0819]
2-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯甲酸甲酯
((1r,4r)-4-(((5-氟-4-氧代基-7-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)硫代)环己基)丙酰胺
[0829][0830]
向2-[(4-氨基环己基)硫烷基甲基]-5-氟-7-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-3h-喹唑啉-4-酮盐酸盐(30mg，0.07mmol；来自实施例3，步骤8)和edci(25mg，0.13mmol)于dmf(1ml)中的溶液添加hobt(18mg，0.13mmol)、三乙胺(27mg，0.26mmol)和3-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]丙酸(27mg，0.08mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将水(2ml)添加至混合物中。将所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥。通过反相柱(h2o/acn＝60/40v/v)纯化粗物质，得到呈黄色固体的标题化合物(15mg，31％)。lcms：[m h]
748.9；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.18(s,1h),11.10(s,1h),7.08(d,j＝7.6hz,1h),7.60-7.56(m,1h),7.12(d,j＝8.8hz,1h),7.02(d,j＝6.8hz,1h),6.91-6.87(m,2h),6.71(s,1h),5.07-5.01(m,1h),3.98(d,j＝6.4hz,2h),3.88-3.86(m,2h),3.59(s,2h),3.55-3.45(m,3h),3.36-3.27(m,2h),2.90-2.84(m,1h),2.74-2.64(m,1h),2.60-2.56(m,1h),2.45-2.42(m,1h),2.39-2.31(m,2h),2.05-1.94(m,4h),1.80-1.76(m,2h),1.68-1.65(m,2h),1.38-1.23(m,4h),1.20-1.08(m,2h)。
[0831]
实施例a.用于抑制parp14的酶促测定
[0832]
人parp14的催化结构域(残基1611至1801，genbank登录号nm_017554)在大肠杆菌细胞中过表达。n末端his-tev融合物标签用于从细胞裂解物中纯化蛋白质，his-tev标签留在蛋白质上以用于酶促测定中。
[0833]
使用监测由生物素化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(生物素-nad)对parp14的自动修饰的解离增强镧系元素荧光免疫测定(delfia)测量parp14的酶促抑制。使用mosquito(ttp labtech)在384孔镀镍的白色微孔板(thermo)中点样1μl的剂量响应曲线的每种测试化合物。通过在测定缓冲液(20mm hepes ph＝8，100mm nacl、0.1％牛血清白蛋白、2mm dtt和0.002％tween20)中添加40μl的parp14、在25℃下与测试化合物一起孵育30分钟、然后添加10μl生物素-nad(biolog)而在50μl体积中进行反应。parp14和生物素-nad的最终浓度分别是50nm和3μm。反应在25℃下进行3小时，然后用5μl的10mm未修饰的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(sigma-aldrich)猝灭。将猝灭的反应物用100μl的tbst洗涤缓冲液(50mm tris-hcl、150mm nacl和0.1％tween20)洗涤3次。接下来，向洗涤且干燥的板中添加25μl在delfia测定缓冲液(perkin elmer)中稀释的delfia europium-n1链霉亲和素(perkin elmer)。在25℃下孵育30分钟后，将板用tbst洗涤缓冲液洗涤5次。最后，添加25μl的delfia增强溶液。孵育5分钟后，在配备有lance/delfia顶部镜(perkin elmer)的envision读板器上读取板，使用
340nm激发和615nm发射来测量每个孔中存在的铕的量，从而告知在自动修饰反应中转移的生物素-nad的量。含有2％dmso媒介物的阴性对照或100μm鲁卡帕尼的阳性对照的对照孔用于计算抑制％，如下所述：
[0834][0835]
其中ex615
cmpd
是来自化合物处理孔的发射，ex615
min
是来自鲁卡帕尼处理的阳性对照孔的发射，并且ex615
max
是来自dmso处理的阴性对照孔的发射。
[0836]
将抑制％值绘制为化合物浓度的函数，并应用以下4参数拟合得出ic
50
值：
[0837][0838]
其中，通常允许顶部和底部浮动，但在3-参数拟合中可相应地固定在100或0。通常允许希尔系数(hill coefficient)浮动，但在3-参数拟合中也可固定在1。y是抑制％并且x是化合物浓度。
[0839]
以下表a-1中提供对应于如本文定义的q组的某些化合物的ic
50
数据(“ ”是《1μm；“ ”是≥1μm且《10μm；并且“ ”是≥10μm)。
[0840]
表a-1
[0841]
[0842][0843]
实施例b：parp14降解测定
[0844]
将kyse270细胞以0.5e6个细胞/孔的密度接种于6孔板中，并且孵育过夜。一旦附着，用递增浓度(0.001μm、0.01μm、0.1μm、1μm和10μm；0.003μm、0.03μm、0.3μm和3μm也针对实施例1的化合物进行了评价)的实施例1-4的化合物或dmso处理细胞24小时。轻轻吸出培养基，并在冰上用2ml冰冷的pbs洗涤细胞3次。完全吸出pbs，并在刮入缓冲液之前，将75μl新鲜制备的裂解缓冲液(thermo fisher 78501)添加至细胞中。将裂解物收集在微量离心管中并在冰上孵育15分钟。将裂解物在4℃下以10,000rpm离心15分钟，并将上清液收集到新鲜的微量离心管中。使用与pierce bca蛋白质测定试剂盒(thermo fisher 23250)相容的还原剂测量蛋白质浓度。在含有5％β-巯基乙醇的负载缓冲液(li-cor 928-40004)中制备样品，并在95℃下孵育5分钟。蛋白质裂解物在mops运行缓冲液中的4％-12％tris-醋酸凝胶上解析，每孔含有60μg蛋白质。使用pvdf膜(li-cor immobilon)在20伏电压下进行蛋白质印迹转移14分钟。将一级抗体(parp14：内部产生的小鼠抗体(15a6lot1c)，β-肌动蛋白：d6a8(8457))使用奥德赛封闭缓冲液(li-cor 927-50000)以1:1,000稀释度在室温下孵育2小时并用二级抗体(li-cor 926-68072、926-32211)检测。小鼠抗体15a6lot1c是通过使用重组人parp14催化结构域蛋白进行免疫而产生的。杂交瘤融合后，筛选亲本克隆针对parp14催化结构域的反应性，然后将其亚克隆以产生包括15a6-1的单克隆。通过针对thp-1和thp-1 parp14 ko细胞的蛋白质印迹测试单克隆上清液以确认反应性。parp14抗体是通过在1l的无血清培养基 2％低igg fbs中培养15a6-1杂交瘤单克隆细胞产生的。通过蛋白g亲和色谱法从培养基中纯化抗体。
[0845]
用实施例1-4的化合物处理kyse270细胞24小时导致parp14的剂量依赖性耗减。在更高的浓度下，实施例1、3和4证明与三元复合物介导机制一致的功效改善，这被称为“钩状效应”并在crews等人,nature chem.biol.2015,11,611中进行了描述。图1示出实施例1的化合物的parp14降解测定的蛋白质印迹。图2示出实施粒2的化合物的parp14降解测定的蛋白质印迹。图3示出实施例3的化合物的parp14降解测定的蛋白质印迹。图4示出实施例4的化合物的parp14降解测定的蛋白质印迹。
[0846]
实施例c：parp14在各种癌症类型中的mrna表达水平
[0847]
图5示出parp14在各种癌症类型中与其匹配的正常组织相比的mrna表达水平。rna测序数据从癌症基因组联盟(the cancer genome consortium，tcga)下载并进行分析。单个点表示来自单个样品的值，框代表数据的四分位数或中间50％，水平线代表组中位数，垂直线代表数据的上四分位数和下四分位数。很明显，与正常组织相比，parp14mrna在几种癌症类型中更高。blca＝膀胱癌，brca＝乳腺癌，esca＝食道癌，hnsc＝头颈癌，kirp＝乳头状肾癌，kirc＝透明细胞肾癌，read＝直肠癌，stad＝胃癌，thca＝甲状腺癌，ucec——子宫癌。*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001，wilcoxon检验。
[0848]
实施例d：细胞中il-10产生的减少
[0849]
图6a和6b示出用实施例1的化合物体外处理降低il-4刺激的m2样巨噬细胞中il-10的产生。图6a示出实验布局。
[0850]
从外周人血中分离单核细胞，并在m-csf和实施例1的化合物(1、0.1或0.01μm)存在下培养72小时。m-csf将单核细胞分化为m-0巨噬细胞。随后用含有il-4和实施例1的化合物(1、0.1或0.01μm)的新鲜培养基更换培养基，并将细胞再孵育48小时。
[0851]
图6b示出如上所述处理的细胞的通过elisa测量的组织培养上清液中的il-10水平。
[0852]
从全血中分离原代人单核细胞：从收集自健康供体的全血(ispecimen；500ml)中分离原代单核细胞。根据制造商的说明书，用easysep缓冲液(stemcell technologies 20144)以1:1的比例稀释血液，并在sepmate管(stemcell technologies 85450)中的lymphoprep(stemcell technologies 07811)上分层，用于pbmc分离。合并分离的pbmc，用easysep缓冲液洗涤，重新悬浮在适当体积的氯化铵溶液(stemcell technologies 07850；10-15ml)中以进行rbc裂解，并轻轻振荡10分钟。使用easysep缓冲液将总体积增加至40ml以稀释rbc裂解液，然后将细胞以1500rpm离心5分钟。使用新鲜easysep缓冲液来重新悬浮pbmc以进行计数。根据制造商的说明书，使用easysep人单核细胞分离试剂盒(stemcell technologies 19359)从pbmc细胞群体中分离单核细胞。将富集的单核细胞群重新悬浮在新鲜easysep缓冲液中，以用于计数和接种用于后续测定。
[0853]
单核细胞向巨噬细胞分化、m2极化和parp14抑制：在第0天将单核细胞接种在12孔板内的含有50ng/ml m-csf(stemcell technologies 78057)的immunocult sf巨噬细胞培养基(stemcell technologies 10961)中，密度为每1ml培养基1百万个细胞，并使其生长和分化为巨噬细胞持续6天。在第4天，向每个孔中添加初始体积的一半的培养基。单核细胞接种后六天，用25ng/ml人重组il-4(stemcell technologies 78045)处理细胞，并在72小时收集样品(培养基和细胞)。在接种后第6天用实施例1的化合物或dmso以1μmol/l、0.1μmol/l和0.01μmol/l处理细胞。
[0854]
il-10测定：根据制造商的说明书，使用il-10elisa试剂盒(stemcell technologies 02013)测定人原代m2巨噬细胞上清液中的il-10水平。简言之，在指定的时间点收集上清液，并在储存在-80℃直到准备使用之前耗竭任何漂浮的细胞。il-10浓度由试剂盒的il-10标准曲线确定并针对总细胞蛋白质归一化。
[0855]
根据上文的描述，除本文所述的那些之外的对本发明的各种修改对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。意欲此类修改也处于所附权利要求书的范围之内。本技术中
引用的各参照案，包括所有专利、专利申请和公布皆以全文引用的方式并入本文。