制备抗胆碱药的连续方法与流程

制备抗胆碱药的连续方法
发明领域
1.本发明一般性涉及以连续流动模式制备抗胆碱药/药物，如芜地溴铵(i)(化学名称：4-[羟基(二苯基)甲基]-1-[2-(苯基甲基)氧基]乙基]-1-氮阳离子(azonia)双环[2.2.2]辛烷溴化物)、噻托溴铵(ii)(化学名称：1α，2β，4β，7β)-7-[(羟基-二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.0
2，4
]壬烷溴化物)、格隆溴铵(iii)(化学名称：3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物)、阿地溴铵(iv)(化学名称：3(r)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物)、异丙托溴铵(v)(化学名称：[8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮阳离子双环[3.2.1]辛-3-基]-3-羟基-2-苯基-丙酸酯)的新方法，以及如此制备的药剂及其在医药中的用途。上文所列抗胆碱药物用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(copd)。
[0002][0003]
发明背景
[0004]
上文描绘分子结构(i-v)的化合物是已知的具有不同应用的抗胆碱药物，主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病(copd)和哮喘。
[0005]
芜地溴铵是用于制备药物组合物的高效活性药物成分，所述药物组合物以干粉剂的形式以每日一次微克剂量经口吸入。正在开发使用芜地溴铵的新组合物、组合、给药形式(例如定量吸入器)和剂量。
[0006]
wo 2005/104745涉及制备芜地溴铵的方法，其中在氯化溶剂中进行反应持续16小时至24小时：
[0007][0008]
芜地溴铵的非溶剂化多晶型物形式作为活性药物成分已被公开(wo 2014/027045、us 9273001 b2)，其表明该化合物可以产生多种具有不同物理性质的结晶固态形式。具有恒定水平的结晶度和化学纯度的单一、纯晶体形式的纯芜地溴铵的制备已成为行业的挑战，因为该化合物极易形成溶剂化物。已鉴定出芜地溴铵溶剂化物，即甲醇溶剂化物(cz27764(赛诺菲))、乙醇、2-丙醇、2-甲基丙-1-醇、氯苯和对二甲苯溶剂化物(wo 2014/027045、us 9657011 b2)。在芜地溴铵的批次制备中，使用1-丙醇作为溶剂，以使溶剂化物的形成最少化(wo 2014/027045、us 9657011 b2)，避免化合物在乙酸乙酯、甲醇和水中重悬，正如先前所要求的(实施例84，方法b，wo2005/104745)。在芜地溴铵批次制备过程中，形成了稠浆液，将其冷却并老化数小时，然后过滤并用正丙醇洗涤，得到产品(wo 2014/027045、us 9657011 b2)。
[0009]
ep3248970涉及芜地溴铵的固体形式，特别是其非溶剂化形式1、晶体形式a和b以及无定形形式。通过芜地溴铵在体积比为1∶1至2∶1的甲醇∶水的混合物的溶液中的结晶，制备形式a。在高于180℃的温度下由形式a获得形式b。
[0010]
wo 2018/087561涉及制备高纯度芜地溴铵的方法，其中反应持续18h至24h的时间，溶剂选自环醚(如四氢呋喃)、芳族溶剂(如甲苯)、酮类(如丙酮)和质子溶剂(如水)或其组合物，形成恒定水平的结晶度和化学纯度的单一、纯晶体形式的产物。
[0011]
噻托溴铵是高效活性药物成分，将其通过吸入以低(微克)治疗剂量给药。噻托溴铵的多晶型形式已在多种出版物(包括us6777423、ep14101445、ep16825442、ep1879888、ep2085396、ep1869035和wo2011/01588)中进行了报告，表明该化合物可以产生多种具有不同物理性质的固体形式。
[0012]
ep2814827描述了通过在含有甲醇和丙酮的混合物中结晶而获得单一纯无水晶体形式的噻托溴铵的方法。
[0013]
ru2453547提供噻托溴铵的晶体半正丙醇溶剂化物，其命名为形式12，其通过由噻托溴铵在正丙醇中的溶液的结晶来制备。
[0014]
针对严格法规的背景，制药公司正专注于开发新的方法，以提供更高效的技术来满足高度竞争的制药和健康护理行业的需求。近年来，流动化学技术和系统在制药行业中
取得了巨大的增长。制药领域关注改善现有的化学反应，并借助流动化学获得新的化学品。
[0015]
随着制药领域竞争的不断加剧，各公司正集中精力于快速开发、无缝发现和优化潜在的药物化合物，由此缩短上市时间是导致快速采用流动化学的一些关键驱动因素。
[0016]
us8865903涉及在极性非质子溶剂中以高收率和高纯度制备季铵盐(如噻托溴铵(ii)、格隆溴铵(iii)或异丙托溴铵(v))的连续流动方法，所述极性非质子溶剂选自酰胺、腈和亚砜，如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜。该发明描述了对于最终产物而言，二氯甲烷是不良溶剂，最终产物可能在连续流动反应器中沉淀并阻塞通道。us8865903教导，用甲醇替代二氯甲烷可以升高温度，但转化率相当低。
[0017]
为了满足市场需求，本技术发明人已经认识到需要更有效的方法来制备抗胆碱药。特别是与已知的抗胆碱药制备方法相比，提供益处的方法。本技术发明人已经设计了这样的方法。本发明的优点包括但不限于非常有效的方法，其具有缩短的反应时间、改善的可操作性、温度控制、最终产物的收率和降低的成本，这对优化任何合成方法都是关键的。值得注意的是，即使反应设计的小改进也会导致大规模生产的显著节约。
[0018]
因此，本发明公开用于在一种或多种极性质子溶剂(优选1-丙醇、水或1-丙醇与水的混合物)中制备抗胆碱药(如芜地溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵或异丙托溴铵)的连续流动方法，以良好收率和优异化学纯度形成单一纯晶体形式。
[0019]
发明概述
[0020]
根据本发明，提供制备抗胆碱药的方法，其中使用一种或多种极性质子溶剂以连续流动模式实施所述方法。
[0021]
根据本发明，提供在一种或多种极性质子溶剂(如1-丙醇、水或1-丙醇与水的混合物)中以连续流动模式制备一种或多种抗胆碱药(如芜地溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵或异丙托溴铵)的方法。
[0022]
已发现，与现有技术(us8865903)相反(其中发明人仅描述极性非质子溶剂足以用于制备季铵盐，如噻托溴铵(ii)、格隆溴铵(iii)或异丙托溴铵(v)的连续工艺方法)，本发明的发明人出乎预料地发现，在连续流动模式方法中，使用一种或多种极性质子溶剂，如1-丙醇、水或1-丙醇与水的混合物，提供了制备抗胆碱药物的有效连续方法，而不需要在现有工艺中所需的额外重悬或重结晶步骤，反应时间大大缩短。
[0023]
本发明的发明人发现，本发明所公开的方法的反应时间从16-24小时极大地缩短到1-20分钟。使用本发明中所述的新方法获得的抗胆碱药可以是具有恒定水平的结晶度和化学纯度的单一纯固体晶体形式。
[0024]
可以配制由本发明的方法获得的抗胆碱药，优选与至少一种药学上可接受的赋形剂配制，其中所述组合物适用于吸入。优选地，所述药物组合物包含通过本发明的方法获得的抗胆碱药和一种或多种额外的活性药物成分。优选地，所述药物组合物可以为干粉剂、溶液剂或混悬剂的形式。
[0025]
发明详述
[0026]
本发明提供在一种或多种极性质子溶剂存在下，以连续流动模式制备抗胆碱药的方法。
[0027]
本发明中公开的抗胆碱药包括但不限于芜地溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵和异丙托溴铵。
[0028]
根据本发明的另一个方面，提供制备芜地溴铵的方法，其包括在一种或多种极性质子溶剂中，以连续流动模式，使1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(vi)与((2-溴乙氧基)甲基)苯(vii)反应。
[0029]
在本发明的方法中，可以使用不与本技术公开的抗胆碱药物形成溶剂化物的任何极性质子溶剂。
[0030]
在本发明公开的方法中使用的一种或多种极性质子溶剂包括但不限于1-丙醇、水、1-丙醇与水的混合物，或者丙醇或丁醇的任何异构体，如正丙醇、正丁醇。
[0031]
优选地，在1-丙醇与水的混合物中，1-丙醇和水的比例范围是约30∶1至1∶1.2，优选约25∶1。
[0032]
本领域技术人员可以确定在本发明公开的制备抗胆碱药的方法中使用的原料或化学品(如环叔胺、烷化剂)的量。例如，在本发明公开的制备芜地溴铵的方法中，使用的1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(vi)的浓度取决于该化合物在进行反应的具体温度下的溶解度。优选地，所述方法中可以使用的浓度范围为约1至约10mol/l当量的((2-溴乙氧基)甲基)苯(vii)。
[0033]
优选地，本发明的新方法不需要对药物进行进一步的重悬或重结晶来获得非溶剂化物的形式。
[0034]
本发明公开的抗胆碱药/药物的制备方法可以包括使用一个或多个流动程序以进行连续流动模式方法。
[0035]
如本文中使用的术语“流动程序”涉及这些程序，例如，使用能够使化学合成连续运行所需的某些装置和/或某些条件。如本文中使用的流动程序不包括传统的批次工艺。优选地，如本领域技术人员会理解，使用连续反应器将物料以流动流的形式进行运送。
[0036]
方法可以被定义为连续的，因为其特征在于反应物连续进料至反应器中，同时连续形成并排出产物流。
[0037]
本发明中公开的连续方法可以是有利的，原因有很多，其包括但不限于，产物的改善的纯度和收率以及减少流出物；因此，本方法是更加环境友好的。
[0038]
术语“连续流动反应器”是指那些能够在连续流动中发生化学反应的反应器。连续流动反应器也可以称为连续管式反应器。所述连续流动反应器可以包括管道反应器、活塞流反应器、管式反应器或其他市售可得的连续流动反应器，或者两个或更多个此类反应器的组合。
[0039]
在本发明公开的制备抗胆碱药/药物的方法中，原料或化学品(如环叔胺、烷化剂)优选为溶解在适当溶剂(如本发明公开的极性质子溶剂)中的溶液形式，并连续进料至连续流动反应器中。
[0040]
在本发明公开的制备芜地溴铵的方法中，制备了包含1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(vi)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(vii)的溶液，优选在极性质子溶剂(如1-丙醇、水或1-丙醇与水的混合物)中进行制备。将1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(vi)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(vii)的溶液分开引入连续流动反应器中，或者作为另外的选择，在引入该连续流动反应器前可以将包含反应物的溶液预混合。
[0041]
在极性质子溶剂(如1-丙醇、水或1-丙醇与水的混合物)中进行反应的温度范围优选是约120℃至约200℃。优选地，反应温度为140℃以上。优选地，所述反应温度范围是约
140℃至约180℃。优选地，所述反应温度范围是140℃以上至180℃。更优选地，所述反应温度范围是约141℃至约180℃。最优选地，所述反应温度范围是约150℃至180℃。
[0042]
令人惊讶的是，尽管在本发明的方法中使用了极端温度，但在本发明的芜地溴铵的制备方法中，极性质子溶剂(水或/和1-丙醇)与烷化剂(如((2-溴乙氧基)甲基)苯)之间未观察到明显的杂质形成或降解。
[0043]
令人惊讶的是，本发明者还发现使用极性质子溶剂(如1-丙醇、水或1-丙醇与水的混合物)，在本发明的连续流动模式方法中，在上述指定的极端温度下导致反应时间缩短、收率良好和高纯度。
[0044]
本发明的发明人发现，本发明所公开方法的反应时间从16-24小时极大地缩短到1-20分钟。因此，本发明的方法的反应时间范围优选是约1至约20分钟，优选地本发明的方法的反应时间范围是约2至约20分钟，更优选地本发明的方法的反应时间范围是约5至约20分钟，最优选地本发明的方法的反应时间范围是约5至约10分钟。
[0045]
为了完成反应，可以调节流速，以获得反应混合物在连续流动反应器中的最佳停留时间。根据要进行的化学反应以及所使用的反应器模型，可以控制、改变或调节反应混合物通过一个或多个连续流动反应器的流速。
[0046]
使用的流速和压力范围是反应模型的特征。本领域技术人员可以根据使用的反应器模型确定流速和压力范围。例如，在定制的不锈钢线圈反应器的情况下，通常流速范围为约0.11至约0.84ml/min，而压力范围为约3至约34巴。
[0047]
优选地，在本发明公开的方法中，通过从反应混合物中移除溶剂来分离产物。可以将由反应器中获得的反应混合物在减压下浓缩。可以向浓缩产物中加入反溶剂(优选水)，以形成水性悬浮液。可以将所述水性悬浮液冷却至优选约0℃至约5℃或0℃以上至约5℃的温度范围，然后分离产物的固体晶体形式，优选通过过滤。可以清洗和/或干燥过滤的产物，优选在减压条件下获得收率高达80％的产物。按照本发明所述操作获得的产物纯度为单一晶体形式，通过hplc测定通常≥98.5％。所得的产物优选为芜地溴铵。
[0048]
用于分析所得产物的x射线粉末衍射(xrpd)衍射图、差示扫描量热法(dsc)热谱图、热重分析(tga)热谱图和hplc色谱图是依照现有技术。
[0049]
在特别优选的实施方案中，本发明公开的方法可以用于制备芜地溴铵。
[0050]
还可以将通过本发明公开的方法获得的抗胆碱药(如芜地溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵或异丙托溴铵)进一步微粉化，以获得具有适合吸入的适当粒度的物质。
[0051]
本发明还提供通过本发明的新方法获得的抗胆碱药，如芜地溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵或异丙托溴铵。在本发明的优选实施方案中，所述抗胆碱药为芜地溴铵。
[0052]
优选地，所述抗胆碱药为适合吸入的形式。通过本发明的方法获得的抗胆碱药的晶体形式可以是非溶剂化形式。
[0053]
本发明还提供药物组合物，其包含本文中公开的抗胆碱药，优选通过本发明的方法获得的芜地溴铵，和至少一种药学上可接受的赋形剂。所述药物组合物适用于吸入，优选为干粉剂、溶液剂或混悬剂的形式。本发明的药物组合物还可以包含额外的一种或多种活性药物成分。
[0054]
在本发明公开的药物组合物中使用的一种或多种活性药物成分包括但不限于三苯乙酸维兰特罗、糠酸氟替卡松或其组合。
[0055]
通过将本文公开的抗胆碱药物(优选本发明的新方法获得的芜地溴铵)和一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，可以制备所述药物组合物。
[0056]
本发明的药物组合物用作药物，优选用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(copd)。本发明还提供在哺乳动物(如人)中用于治疗呼吸系统、炎症或阻塞性气道疾病(如copd和哮喘)的治疗方法，所述方法包括给药治疗有效量的本发明的药物组合物。
[0057]
本领域的专家可以基于公知常识来确定剂量和给药方式。
[0058]
可以配制所述药物组合物，以通过任何合适的途径(包括口服、静脉内、胃肠外、吸入、鼻内、局部、皮下或肌内)递送。
[0059]
可以通过任何用于将药物递送至呼吸道的合适方法来给药本发明的药物组合物。因此，可以使用定量吸入器(mdi)、干粉吸入器(dpi)、雾化器、鼻喷雾剂、滴鼻剂、吹入粉末、喷雾剂和喷雾贴剂，来给药本发明的组合物。
[0060]
现在通过以下实施例说明本发明，而不以此限制本发明。
[0061]
实施例1
[0062]
芜地溴铵的制备
[0063]
将1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(0.3g，1.0mmol)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(0.24ml，1.5mmol)在1-丙醇(30ml)中的溶液以0.11ml/min的速率注射入不锈钢线圈连续流动反应器(2.1ml)中。反应器温度为180℃。反应时间为20分钟。收集从连续流动反应器中流出的溶液(hplc测定的转化率：93.8％)，在减压下浓缩体积至4ml。将所得悬浮液冷却至5℃，并搅拌1小时。过滤产物，用甲基叔丁基醚(mtbe)洗涤两次，并减压干燥(白色粉末，0.34g，80％)。通过hplc分析产物，得到的纯度为98.5％。
[0064]
实施例2
[0065]
芜地溴铵的制备
[0066]
将1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(0.34g，1.2mmol)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(0.27ml，1.7mmol)在1-丙醇(10ml)中的溶液以0.42ml/min的速率注射入不锈钢线圈连续流动反应器(2.1ml)中。反应器温度为180℃。反应时间为5分钟。收集从连续流动反应器中流出的溶液(hplc测定的转化率：97.3％)，在减压下浓缩至体积为4ml。将所得悬浮液冷却至5℃，并搅拌1小时。过滤产物，用甲基叔丁基醚(mtbe)洗涤两次，并减压干燥(白色粉末，0.36g，75％)。通过hplc分析产物，得到的纯度为98.9％。
[0067]
实施例3
[0068]
芜地溴铵的制备
[0069]
将1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(0.3g，1.0mmol)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(0.24ml，1.5mmol)在1-丙醇(30ml)中的溶液以0.42ml/min的速率注射入不锈钢线圈连续流动反应器(2.1ml)中。反应器温度为180℃。反应时间为5分钟。收集从连续流动反应器中流出的溶液，稀释并通过hplc进行分析，转化率为93.2％。
[0070]
实施例4
[0071]
芜地溴铵的制备
[0072]
将1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(0.3g，1.0mmol)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(0.24ml，1.5mmol)在1-丙醇(30ml)中的溶液以0.21ml/min的速率注射入不锈钢线圈
连续流动反应器(2.1ml)中。反应器温度为150℃。反应时间为10分钟。收集从连续流动反应器中流出的溶液，稀释并通过hplc进行分析，转化率为88.5％。