1-苄氧基-4-溴-5-乙基-2-氟苯的制备方法与流程

1.本发明为有机合成技术领域，具体涉及一种1-苄氧基-4-溴-5-乙基-2-氟苯的制备方法。


背景技术：

2.jak即janus kinase(两面神激酶),是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，它参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，jak分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，乳腺导管癌及非小细胞肺癌等。目前jak是一类非常重要的药物设计靶点，针对这一靶点而研发的jak抑制剂主要用于筛选血液系统疾病，肿瘤，类风湿性关节炎等治疗药物。
3.1-苄氧基-4-溴-5-乙基-2-氟苯是一类很重要的医药中间体，专利wo2013/14567；wo2018/165392；us2020/71323；us2021/269437；us2015/329542；wo2017/79205；wo2018/311255；wo2020/131178；cn111606908a等都报道了该化合物利用在在jak抑制剂中，具有很高的生理活性。
4.现有技术中，1-苄氧基-4-溴-5-乙基-2-氟苯的合成方法主要有下面几种：
5.现有技术一：文献cn111606908；wo2017/79205；wo2020131178报道下面的方法：化合物1a跟乙基锌试剂在钯络合物催化剂的作用下得到化合物2a。
[0006][0007]
该路线的缺点在于：该方法中用到的锌试剂和钯的络合物，收率低，成本高。
[0008]
现有技术二：文献us2006/211720；us 2009/270433报道了从对氟苯乙炔为原料来制备该化合物，
[0009][0010]
该路线缺点在于：原料价格比较贵，还原炔基的过程中不好控制。
[0011]
从以上文献报道几种方法可以看到，都是用到价格昂贵的钯络合物催化剂，收率低，成本比较高。工业化生产上都有一定的缺陷。


技术实现要素：

[0012]
为了解决目前文献中存在的问题，寻求一种更简单、方便的合成方法，并降低生产成本，我们对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的低成本路线。
[0013]
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种1-苄氧基-4-溴-5-乙基-2-氟苯的制备方法。
[0014]
本发明为1-苄氧基-4-溴-5-乙基-2-氟苯提供了新的制备方法，反应简单方便，条件比较温和，收率较高，能够实现稳定的工业化生产制备。
[0015]
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
[0016]
一种1-苄氧基-4-溴-5-乙基-2-氟苯的制备方法，包括：
[0017]
式(1)化合物在碱性条件下跟溴苄反应得到式(2)化合物；
[0018]
式(2)化合物在镍络合物催化剂作用下跟乙基氯化镁反应得到式(3)化合物；
[0019]
式(3)化合物跟溴化铜反应得到目标式(4)化合物；
[0020]
其中，式(1)化合物至式(4)化合物的结构式如下：
[0021][0022]
在一些实施例中，所述式(1)化合物的制备方法包括：
[0023]
以对溴氟苯为原料，先在碱性条件下跟硼酸三甲酯反应，后水解得到式(1)化合物。
[0024]
进一步地，在一些实施例中，式(1)化合物的制备过程中，碱性条件采用丁基锂。
[0025]
进一步地，在一些实施例中，式(1)化合物的制备过程中，采用的溶剂为thf、2-甲基四氢呋喃、dmf、dcm中的一种或几种。
[0026]
在一些实施例中，式(1)化合物到式(2)化合物的制备过程中，碱性条件采用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或几种。
[0027]
在一些实施例中，所述镍络合物催化剂为1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、双(三苯基膦)二氯化镍中的一种或几种。
[0028]
在一些实施例中，式(2)化合物到式(3)化合物的制备过程中，采用的溶剂为四氢呋喃。
[0029]
在一些实施例中，式(3)化合物到式(4)化合物的制备过程中，所用的溶剂为dmf、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种。
[0030]
有益效果：
[0031]
本发明提供的1-苄氧基-4-溴-5-乙基-2-氟苯的制备方法，有利于工业化生产，具体表现为以下几个方面：反应简单、方便，反应条件比较温和，反应收率较高，避免了价格昂贵的催化剂，不仅降低了成本，而且简化了操作步骤。
具体实施方式
[0032]
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
[0033]
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0034]
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
[0035]
1-苄氧基-4-溴-5-乙基-2-氟苯，化学结构式如下：
[0036][0037]
制备方法如下：首先在丁基锂碱性条件下跟硼酸三甲酯反应，然后水解得到式(1)化合物，式(1)化合物在碱性条件下跟溴苄反得到式(2)化合物；式(2)化合物在镍络合物催化剂作用下跟乙基氯化镁反应得到式(3)化合物；式(3)化合物跟溴化铜反应得到目标式(4)化合物。
[0038]
合成路线如下：
[0039][0040]
实施例一：
[0041]
在反应瓶中加入对氟溴苯(20g，114.2mmol，1.0eq)和无水四氢呋喃(200ml)，氮气置换，控温-70℃到-75℃下缓慢滴加丁基锂(79ml,125.7mmol,1.1eq,1.6m)，这个温度下保温30min，缓慢滴加硼酸三甲酯(17.8g,171.4mmol,1.5eq),在-70～-75℃下反应3h，lc取样中控反应完之后，升温至10-20℃，缓慢滴加30％h2o2(58g，502.5mmol，4.4eq),在此温度下反应3h，lc中控反应完全，反应液加乙酸乙酯(500ml)萃取，有机相加200ml水洗涤，有机相用无水na2so4干燥，减压蒸干溶剂得式(1)化合物(19.6g，90％)。
[0042]
实施例二：
[0043]
在反应瓶中加入式(1)化合物(18g,94.2mmol,1eq)、碳酸钾(19.5g,141.3mmol,1.5eq)乙腈(100ml)溶液，控温20-30℃下滴加苄溴(24.2g,141.4mmol,1.5eq),滴完以后在20-30℃下反应3h，lc中控反应完全，过滤掉固渣，减压蒸干乙腈，加入乙酸乙酯200ml和200ml，分出有机相加入无水硫酸镁干燥，减压拉干溶剂得式(2)化合物(25.2g,95％)。
[0044]
实施例三：
[0045]
在反应瓶中加入式(2)化合物(25g，88.9mmol,1eq)、无水四氢呋喃(200ml)和nicl2(dppp)(4.8g，8.9mmol，0.1eq)，在氮气保护下0-10℃滴加乙基氯化镁(111.1ml，2.5eq，2m thf)，反应3小时后取样，反应完全加入100ml饱和氯化铵溶液，加入300ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤并用无水na2so4干燥，减压蒸干溶剂得式(3)化合物(17.4g,85％)。
[0046]
实施例四：
[0047]
在反应瓶中加入式(3)化合物(10g，43.4mmol，1eq)和乙酸乙酯100ml,分批加入cubr2(10.7g，47.7mmol，1.1eq),控温20-30℃反应，tlc中控，反应完之后过滤，有机相加水200ml洗涤，水相用300ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤和无水硫酸镁干燥，减压拉干溶剂后的式(4)化合物(10.7g，80％)，1h nmr(400mhz,chloroform-d1)δ7.38-7.30(m,5h),7.23(d,j＝10.5hz,1h),6.79(d,j＝8.6hz,1h),5.08(s,2h),2.62(q,j＝7.6hz,2h),1.15(t,j＝7.6hz,3h)。
[0048]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。