一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法与流程

1.本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法。


背景技术：

2.5-氨基酮戊酸(5-ala)普遍存在于生物体内，是生物合成叶绿素、血红素、卟啉和维生素b12等四吡咯化合物的前体物质，其对人体和动植物几乎无毒，可被完全降解。5-氨基酮戊酸不仅可以应用到医学领域，也可以应用到化妆品、农业等领域。
3.在医药领域，光动力疗法(pdt)是一种利用光动力效应进行诊断和治疗疾病的新技术。5-ala作为第二代光敏剂，不仅可用于局部或全身的皮肤癌的治疗，还可应用于结肠癌、肺癌、食道癌等的光动力学治疗，此外，5-ala对多药耐药癌细胞的治疗效果显著，是临床耐药肿瘤细胞治疗的有效补充手段。
4.在化妆品领域，5-ala同时具有有效的抑制皮脂腺的分泌、抑制毛囊口上皮细胞的角质化、杀死毛囊内痤疮病原微生物等三个方面的作用,这三个因素正是痤疮发生的病因,所以5-ala治疗痤疮有独特的疗效。
5.在农业领域，5-氨基酮戊酸可以用作一种绿色的除草剂或杀虫剂；低浓度的5-ala具有促进作物应对各种恶劣生长条件的作用，可以作为植物生长调节剂。
6.总之，5-氨基酮戊酸在各方面应用前景广阔，虽然结构简单，但合成却不易，是一个需要长期研发投入与应用技术支持的产品。目前国内外报道的合成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的方法有多种，例如：
7.1.以琥珀酸酐为原料，在叔丁醇钾作用下与硝基甲烷反应，然后再在稀盐酸中经钯碳催化加氢得5-氨基酮戊酸盐酸盐(jph09316041a)。
8.2.以四氢糠胺为原料，利用邻苯二甲酸酐保护氨基，然后以三氯化钌作催化剂，高碘酸钠作氧化剂，再在盐酸中回流得到5-氨基酮戊酸盐酸盐(agric.biol.chem.,55(6),1687-1688,1991)。
9.3.以乙酰丙酸为原料，经溴化、叠氮化、氢解反应得到5-氨基酮戊酸盐酸盐(synth.commun.,24(18),2557-2562,1994)。
10.4.以琥珀酸酐为原料，经单酯化反应后与cdi反应得到酯基咪唑中间体，然后在叔丁醇钾作用下与硝基甲烷反应，再通过还原、水解得5-氨基酮戊酸盐酸盐(cn 109265341 a)。
11.总结目前已有的工艺路线，主要有以下几种缺陷：如路线1，该方法使用钯碳作催化剂，使用量大，增加了合成成本且硝基甲烷毒性较大；如路线2，该方法步骤简单但总产率低且使用贵金属钌，价格昂贵；如路线3，该方法虽然原料简单易得，但使用剧毒的叠氮化钠；如路线4，该方法使用毒性较大的硝基甲烷。
12.因此，探索一条高收率，成本低廉，操作简单，适宜工业化生产的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法十分迫切。


技术实现要素：

13.为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种操作简单、原材料价格低廉，原子利用率高的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法。
14.本发明采用以下技术方案予以实现：
15.一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
16.(1)胺化反应：向4-溴-4-戊烯酸乙酯a的混合溶剂中依次加入胺化试剂和催化剂，室温反应3～4h，再向反应液中加入碱，室温反应6h，反应结束后，将反应液进行过滤，用单一溶剂洗涤滤饼，将滤液浓缩得到产物b，反应过程表示如下：
[0017][0018]
(2)水解反应：将胺化产物b溶于4～8n盐酸中，在适宜温度反应10h，反应结束后，浓缩、溶于混合溶剂中重结晶得5-氨基酮戊酸盐酸盐c，反应过程表示如下：
[0019][0020]
所述步骤(1)中所述的胺化试剂为n-氯代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺、n-碘代丁二酰亚胺中的一种。
[0021]
所述步骤(1)中催化剂为48％wt氢溴酸、47％wt氢碘酸、浓盐酸中的一种
[0022]
优选的，所述步骤(1)中的混合溶剂为乙腈和水(4:1～10:1)、四氢呋喃和水(4:1～10:1)、n,n-二甲基甲酰胺和水(4:1～10:1)、二氯甲烷和水(4:1～10:1)中的一种。
[0023]
优选的，所述步骤(1)中的碱为碳酸钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种或其复配。
[0024]
优选的，所述步骤(1)中的单一溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈中的一种。
[0025]
优选的，步骤(2)中所述的盐酸浓度为6～12n。
[0026]
优选的，步骤(2)中所述的盐酸浓度为4～8n。
[0027]
优选的，步骤(2)中所述的盐酸与胺化产物b的摩尔比为(6～12)：1。
[0028]
优选的，步骤(2)中所述的反应温度为80℃～120℃。
[0029]
优选的，步骤(2)中所述的混合溶剂为甲醇和乙酸乙酯、甲醇和二氯甲烷、乙醇和乙酸乙酯、乙醇和二氯甲烷、乙醇和丙酮中的一种。
[0030]
优选的，所述的一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括以下具体步骤：
[0031]
向500ml圆底烧瓶中加入41.41g化合物4-溴-4-戊烯酸乙酯，向其中加入200ml乙腈和31ml水，搅拌下缓慢加入58.65g n-溴代丁二酰亚胺，后滴加16ml 48％wt氢溴酸，室温下反应3～4h，tlc检测原料反应完全后，向反应液中直接加入55.28g碳酸钾，室温搅拌6h。反应结束后将反应液过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤液减压浓缩得到胺化产物b，该产物直接用于下一步反应。
[0032]
将上一步得到的产物b溶于200ml 8n盐酸中，110℃冷凝回流10h。反应结束后将反
应液减压浓缩，用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到最终产物5-氨基酮戊酸盐酸盐。熔点；149-150℃。核磁数据如下所示：1hnmr(500m cd3od)δ：2.66,(2h,t,-ch
2-),2.81(2h,t,-ch
2-),4.04(2h,s,-ch2n-)。
[0033]
本发明采用的技术方案与现有技术相比具有如下优点：
[0034]
1.本发明工艺路线避免了使用重金属还原硝基得到5-氨基酮戊酸盐酸盐，降低了生产成本，避免造成环境污染。
[0035]
2.本发明工艺路线不使用毒性较大、价格昂贵的原料，安全性高。
[0036]
3.本发明原子利用率高，符合绿色化学理念。
具体实施方式
[0037]
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
[0038]
实施例1
[0039]
向500ml圆底烧瓶中加入41.41g化合物4-溴-4-戊烯酸乙酯，向其中加入250ml乙腈和31ml水，搅拌下缓慢加入34.72g n-氯代丁二酰亚胺，后滴加16ml浓盐酸，室温下反应3～4h，tlc检测原料反应完全后，向反应液中直接加入55.28g碳酸钾，室温搅拌6h。反应结束后将反应液过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤液减压浓缩得到胺化产物b，该产物b直接用于下一步反应。
[0040]
将上一步得到的产物b溶于200ml 6n盐酸中，110℃冷凝回流10h。反应结束后将反应液减压浓缩，用甲醇/乙酸乙酯重结晶得到最终产物5-氨基酮戊酸盐酸盐c。熔点；149-150℃。核磁数据如下所示：1hnmr(500m cd3od)δ：2.66,(2h,t,-ch
2-),2.81(2h,t,-ch
2-),4.04(2h,s,-ch2n-)。
[0041]
实施例2
[0042]
向500ml圆底烧瓶中加入41.41g化合物4-溴-4-戊烯酸乙酯，向其中加入250ml n,n-二甲基甲酰胺和31ml水，搅拌下缓慢加入34.72g n-氯代丁二酰亚胺，后滴加16ml浓盐酸，室温下反应3～4h，tlc检测原料反应完全后，向反应液中直接加入55.28g碳酸钠，室温搅拌6h。反应结束后将反应液过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液减压浓缩得到胺化产物b，该产物b直接用于下一步反应。
[0043]
将上一步得到的产物b溶于200ml 8n盐酸中，120℃冷凝回流10h。反应结束后将反应液减压浓缩，用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到最终产物5-氨基酮戊酸盐酸盐c。熔点；149-150℃。核磁数据如下所示：1hnmr(500m cd3od)δ：2.66,(2h,t,-ch
2-),2.81(2h,t,-ch
2-),4.04(2h,s,-ch2n-)。
[0044]
实施例3
[0045]
向500ml圆底烧瓶中加入41.41g化合物4-溴-4-戊烯酸乙酯，向其中加入200ml乙腈和31ml水，搅拌下缓慢加入58.65g n-溴代丁二酰亚胺，后滴加16ml 48％wt氢溴酸，室温下反应3～4h，tlc检测原料反应完全后，向反应液中直接加入55.28g碳酸钾，室温搅拌6h。反应结束后将反应液过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤液减压浓缩得到胺化产物b，该产物直接用于下一步反应。
[0046]
将上一步得到的产物b溶于200ml 8n盐酸中，120℃冷凝回流10h。反应结束后将反应液减压浓缩，用乙醇/乙酸乙酯重结晶得到最终产物5-氨基酮戊酸盐酸盐。熔点；149-150
℃。核磁数据如下所示：1hnmr(500m cd3od)δ：2.66,(2h,t,-ch
2-),2.81(2h,t,-ch
2-),4.04(2h,s,-ch2n-)。
[0047]
实施例4
[0048]
向500ml圆底烧瓶中加入41.41g化合物4-溴-4-戊烯酸乙酯，向其中加入200ml四氢呋喃和50ml水，搅拌下缓慢加入58.65g n-溴代丁二酰亚胺，后滴加16ml 48％wt氢溴酸，室温下反应3～4h，tlc检测原料反应完全后，向反应液中直接加入55.28g碳酸氢钠，室温搅拌6h。反应结束后将反应液过滤，用乙腈洗涤滤饼，将滤液减压浓缩得到胺化产物b，该产物直接用于下一步反应。
[0049]
将上一步得到的产物b溶于200ml 10n盐酸中，120℃冷凝回流10h。反应结束后将反应液减压浓缩，用乙醇/丙酮重结晶得到最终产物5-氨基酮戊酸盐酸盐。熔点；149-150℃。核磁数据如下所示：1hnmr(500m cd3od)δ：2.66,(2h,t,-ch
2-),2.81(2h,t,-ch
2-),4.04(2h,s,-ch2n-)。
[0050]
实施例5
[0051]
向500ml圆底烧瓶中加入41.41g化合物4-溴-4-戊烯酸乙酯，向其中加入200ml乙腈和31ml水，搅拌下缓慢加入46.25g n-碘代丁二酰亚胺，后滴加16ml氢碘酸，室温下反应3～4h，tlc检测原料反应完全后，向反应液中直接加入55.28g碳酸钾，室温搅拌6h。反应结束后将反应液过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤液减压浓缩得到胺化产物b，该产物直接用于下一步反应。
[0052]
将上一步得到的产物b溶于200ml 7n盐酸中，120℃冷凝回流10h。反应结束后将反应液减压浓缩，用异丙醇/乙酸乙酯重结晶得到最终产物5-氨基酮戊酸盐酸盐。熔点；149-150℃。核磁数据如下所示：1hnmr(500m cd3od)δ：2.66(2h,t,-ch
2-),2.81(2h,t,-ch
2-),4.04(2h,s,-ch2n-)。
[0053]
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，并不能以此限制本发明的保护范围，本发明的保护范围应以权利要求所界定的保护范围为准。