一种中药组合物在治疗子宫内膜病变药物的用途的制作方法

1.本发明属于中药技术领域，涉及一种中药组合物及其用途，具体涉及一种中药组合物在治疗子宫内膜病变药物的用途。


背景技术：

2.子宫内膜亦称子宫粘膜，是指构成哺乳类子宫内壁的一层。对动情素和孕激素都起反应，因此可随着性周期(发情周期、月经周期)发生显著的变化。
3.子宫内膜病变主要有：
4.1.炎症：子宫内膜炎约影响了10-15％的壮年女性。此症的症状通常在二十多岁左右出现，一直持续至更年期。大多数患者在二十五至三十五岁期间，都会检验到自己是否患有此症。有时候，在月潮开始渐趋稳定时，子宫内膜炎便已形成。危害子宫内膜炎的感染导致不孕症的比例占不孕症妇女的9.4％。
5.2.增厚：子宫内膜增厚异常会导致不孕，子宫内膜是受到体内激素水平的影响的，如果过度增厚主要考虑是由于激素水平的变化引起的，这不仅仅能影响到月经，也有可能影响正常的排卵，而且不利于受精卵的着床，导致习惯性的流产或者不孕。建议在月经洁净后三天做一个阴道b超，调查子宫内膜详细厚度为多少。子宫内膜假如过厚，来月经时很痛，何况受精卵不易着床。
6.3.异位症：即称为子宫内膜异位症，这种异位的内膜在组织学上不但有内膜的腺体，且有内膜间质围绕；子宫内膜异位症在功能上随雌激素水平而有明显变化，即随月经周期而变化，但仅有部分受孕激素影响，能产生少量“月经”而引起种种临床现象。
7.4.太薄：子宫内膜的厚度在女性月经周期的不同时间会有一定的变化，主要是由于不同时期受到激素分泌的影响而导致的。如果是由于流产等因素导致子宫内膜薄的话，对女性的怀孕会有很大的影响。
8.目前，国内外治疗子宫内膜病变的药物大多为西药，长期服药西药，可能会对身体产生一定的副作用。而子宫内膜疾病大多数是由于内分泌失调造成，中药制剂主要是从整体上进行身体调理，纠正人体阴阳失衡，使人体激素恢复到相对平衡的一个状态，从而达到治病的目的，安全性更高且病情不易反复。
9.中国专利cn110548120a提供了一种用于改善女性更年期症状的中药煎膏剂及其制备方法，包括阿胶、地黄、枸杞子、白芍、巴戟天、珍珠、人参、天冬、盐炙女贞子、麸炒山药、泽泻、砂仁、熟地黄、制何首乌、当归、肉苁蓉和木香，用于减轻女性更年期伴有的头晕、失眠症状，治疗临床上女性功能性子宫出血和子宫内膜生长不良现象，参与糖脂代谢综合征、多囊卵巢综合征的辅助治疗，改善女性贫血、月经失调症状。但是巴戟天是一种补阳的药材，副作用比较多，不适用于体质阴虚火旺的人群，其药效对于人群方面是有很大的限制的，且长期服用或服用过量会使靶器官阈值的升高，导致肝脏的负担增加，引起身体不适。


技术实现要素：

10.需要说明的是，本发明是在现有产品“人参固本口服液”的基础上所做的对其用途的进一步开发，其新用途来源于员工使用反馈，部分女性员工在饮用“人参固本口服液”调理自身阴虚气弱体质期间发现痛经情况明显减轻，体检时发现子宫内膜疾病有所改善。基于员工反馈，申请人对人参固本口服液在治疗子宫内膜病变的用途方面做了进一步研究。
11.本发明的第一个目的在于提供一种包含人参、地黄、熟地黄、山茱萸、山药、牡丹皮、泽泻、茯苓、天冬、麦冬的中药组合物在制备用于治疗子宫内膜病变药物中的用途。
12.进一步的，所述中药组合物包含以下原料：
[0013][0014]
优选为，
[0015][0016]
进一步的，所述的中药组合物可与药学上可接受的辅料制备成制剂；所述的制剂包括但不限于颗粒剂、合剂、口服液、糖浆剂、片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、散剂、微囊剂、膏剂。
[0017]
进一步的，所述的子宫内膜病变包括但不限于子宫内膜炎、子宫内膜增厚、子宫内膜异位症、子宫内膜薄、子宫内膜息肉；所述的子宫内膜炎包含慢性子宫内膜炎、急性子宫内膜炎，可以是由妊娠和分娩、宫腔手术和放置宫内避孕器、个人卫生、子宫腔内病变、其他妇科炎症、雌激素水平低下原因中的一种或多种引起；所述的子宫内膜增厚包括子宫内膜单纯增生、子宫内膜复合增生、子宫内膜不典型增生，可以是由内源性雌激素、外源性雌激素中的一种或多种因素引起；所述的子宫内膜异位症可以是由子宫内膜种植、免疫防御功能缺陷、遗传与体质、内分泌功能失调中的一种或多种因素引起；所述的子宫内膜薄可以是由内分泌失调、人工流产、子宫发育畸形中的一种或多种引起。
[0018]
另外，本发明的第二个目的在于所述的中药组合物可以治疗和/或缓解由子宫内膜病变引发的痛经、月经异常、不孕、性交疼痛、子宫内膜血流异常、发热、盆腔区疼痛、分泌物异常中的一种或多种病症。
[0019]
本发明的第三个目的在于提供人参固本口服液在制备治疗子宫内膜病变药物中的用途。
[0020]
与现有技术相比，本发明取得了显著的技术效果：
[0021]
(1)本发明中药组合物可以治疗子宫内膜炎，有效降低大鼠血清中肿瘤坏死因子(tnf-α)和白细胞介素-2(il-2)的含量。
[0022]
(2)本发明中药组合物可以改善子宫内膜过薄、过厚的问题，有效改善大鼠子宫内膜vegf蛋白表达，促进血管新生，改善子宫内膜血流，提高子宫灌注增加子宫内膜的营养。
[0023]
(3)本发明中药组合物可明显缓解、改善由子宫内膜病变引发的痛经、月经异常、盆腔区疼痛、分泌物异常等症状。
具体实施例
[0024]
为使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，通过实施例方式对本发明的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。
[0025]
实施例1口服液制备
[0026]
处方：(100支)
[0027][0028][0029]
制备方法：
[0030]
以上十味，牡丹皮蒸馏提取挥发性成分至尽，药渣及药液备用。人参、山茱萸用60％乙醇回流提取二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并乙醇液，滤过，滤液与药渣备用。取上述两项药渣及药液，与其余七味加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，滤过，合并煎液，减压浓缩至适量，冷藏48小时，滤过，滤液减压浓缩成膏状，加乙醇使含醇量达60％，与人参、山茱萸的乙醇提取液合并，混匀，冷藏24小时，滤过，滤液减压浓缩至无醇味，加水至800ml，煮沸1小时，冷藏48小时，滤过，滤液加入牡丹皮的挥发性成分及单糖浆100g，调节ph值至7.0，加水至1000ml，搅匀灌封，灭菌，即得。
[0031]
实施例2口服液制备
[0032]
处方：(100支)
[0033][0034]
制备方法同实施例1。
[0035]
实施例3口服液制备
[0036]
处方：(100支)
[0037][0038]
制备方法同实施例1。
[0039]
药理学实验
[0040]
发明人开展相关药效学试验研究以证明本发明中药组合物治疗子宫内膜病变的功效。需要说明的是，下述药效学试验所选取的药品为本发明具有代表性的配方、剂型；本
发明所包含的其它配方、剂型所得药品，发明人同样进行了药效学实验，实验结果显示其他配方、剂型所得药品具有相同或类似的效果，但由于篇幅限制，在此不一一列举。
[0041]
此外，下述药效学实验仅以部分动物模型为例验证本发明的功效，在此，仅展示本发明中药组合物治疗子宫内膜炎和子宫内膜薄的药效学实验结果，对本发明中提到的其他类型的子宫内膜疾病，发明人亦做了相关药效学实验，实验结果显示具有相同或类似的效果，药效学实验结果不再一一列举。
[0042]
发明人要说明的是，以下实验研究均是在急性毒性试验、长期毒性试验证明药物安全性基础之上开展，实验研究中的给药剂量均在安全剂量范围之内。
[0043]
统计学处理
[0044]
以下实验数据均采用spss22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间采用独立样本t检验方式分析。以p《0.05为差异有统计学意义。
[0045]
一、本发明中药组合物对子宫内膜炎模型大鼠的治疗作用
[0046]
1材料
[0047]
1.1实验药物与试剂
[0048]
1.1.1药物
[0049]
本发明实施例1-3所得口服液；
[0050]
金鸡胶囊。
[0051]
1.1.2用药剂量
[0052]
实施例1口服液：0.9ml/kg(低剂量)、1.8ml/kg(中剂量)、3.6ml/kg(高剂量)；
[0053]
实施例2口服液：1.8ml/kg；
[0054]
实施例3口服液：1.8ml/kg；
[0055]
金鸡胶囊：0.378g/kg。
[0056]
1.2实验动物：
[0057]
sd大鼠，spf级，180-220g，实验动物许可证号：syxk(鲁)20180008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前在标准条件下适应性喂养1周。
[0058]
2.方法
[0059]
2.1实验动物分组
[0060]
sd大鼠80只随机分为空白组、模型组、金鸡胶囊组、实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组、实施例3组，每组10只。
[0061]
2.2造模方式
[0062]
建立模型组、金鸡胶囊组、实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组、实施例3组子宫内膜炎动物模型：戊巴比妥钠腹腔注射麻醉大鼠后暴露其子宫，用4号头皮针头在子宫分叉处朝卵巢方向进针，缓缓注入250ml/l的二苯酚胶浆0.05ml(液化苯酚5ml，西黄耆胶1g，甘油4ml，加蒸馏水配至20ml)，空白组10只大鼠做假手术，仅做开关腹手术，不注射苯酚胶浆造模。70只大鼠均造模成功。
[0063]
2.3给药
[0064]
各给药组大鼠灌胃给予相应的药物，空白组及模型组灌胃给予等量的生理盐水，每天给药1次，持续给药7d。
[0065]
3炎症因子的检测
[0066]
给药7天后，在戊巴比妥钠腹腔注射麻醉下开腹从腹主动脉取血，离心血清，放免法测定血清中肿瘤坏死因子(tnf-α)和白细胞介素-2(il-2)含量。结果见下表。
[0067]
表1大鼠血清中肿瘤坏死因子(tnf-α)含量
[0068][0069]
注：与空白组对比，
@
p＜0.01；
[0070]
与模型组对比，
#
p＜0.01。
[0071]
表2大鼠血清中白细胞介素-2(il-2)含量
[0072][0073]
注：与空白组对比，
@
p＜0.01；
[0074]
与模型组对比，
#
p＜0.01。
[0075]
各组大鼠血清中肿瘤坏死因子(tnf-α)和白细胞介素-2(il-2)含量比较(见表1-2)结果表明，模型组、空白组分别与金鸡胶囊组、实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组、实施例3组比较，p＜0.01，差异具有高度统计学意义。本发明保护的中药组合物可以治疗子宫内膜炎，有效降低大鼠血清中肿瘤坏死因子(tnf-α)和白细胞介素-2(il-2)的含量。
[0076]
二、本发明中药组合物对子宫内膜薄模型大鼠的治疗作用
[0077]
1材料
[0078]
1.1实验药物与试剂
[0079]
1.1.1药物
[0080]
本发明实施例1-3所得口服液；
[0081]
1.1.2用药剂量
[0082]
实施例1口服液：0.9ml/kg(低剂量)、1.8ml/kg(中剂量)、3.6ml/kg(高剂量)；
[0083]
实施例2口服液：1.8ml/kg；
[0084]
实施例3口服液：1.8ml/kg；
[0085]
1.2实验动物：
[0086]
sd大鼠，spf级，180-220g，实验动物许可证号：syxk(鲁)20180008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前在标准条件下适应性喂养1周。
[0087]
2.方法
[0088]
2.1实验动物分组
[0089]
sd大鼠70只随机分为空白组、模型组、实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组、实施例3组，每组10只。
[0090]
2.2造模方式
[0091]
建立模型组、实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组、实施例3组子宫内膜薄动物模型：利用宫角注射95％酒精建立薄型子宫内膜大鼠动物模型，空白组10只大鼠做假手术，仅做开关腹手术，使用生理盐水宫角注射。60只大鼠均造模成功。
[0092]
2.3给药
[0093]
各给药组大鼠灌胃给予相应的药物，空白组及模型组灌胃给予等量的生理盐水，每天给药1次，持续给药7d。
[0094]
3.子宫内膜厚度测量
[0095]
于光学显微镜下读片，釆用imagej图像处理软件测定子宫内膜厚度，即子宫内膜与肌层交接处至宫腔的垂直距离，每张玻片选取最厚的3处地方，取平均值作为该切片子宫内膜厚度。
[0096]
表3大鼠子宫内膜厚度
[0097][0098]
注：与空白组对比，
@
p＜0.01；
[0099]
与模型组对比，
#
p＜0.01。
[0100]
4子宫内膜组织vegf的表达
[0101]
vegf(血管内皮生长因子)是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内
诱导血管新生。免疫组化显示vegf蛋白主要表达在子宫内膜上皮、腺上皮及血管内皮细胞胞浆内，vegf因子的表达而促进血管新生，改善子宫内膜血流，提高子宫灌注增加子宫内膜的营养，促进子宫内膜增殖、分泌，以及提高薄型子宫内膜容受性。
[0102]
表4大鼠子宫内膜vegf蛋白平均光密度值比较
[0103][0104]
注：与空白组对比，@p＜0.01；
[0105]
与模型组对比，
#
p＜0.01，*p＜0.05。
[0106]
各组大鼠子宫内膜厚度比较结果表明，模型组、空白组分别与实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组、实施例3组比较，p＜0.01，差异具有高度统计学意义。各组大鼠子宫内膜vegf蛋白平均光密度值比较结果表明，空白组分别与实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例3组比较，p＜0.01，差异具有高度统计学意义，空白组与实施例2组比较p＜0.05，差异具有统计学意义。本发明保护的中药组合物可以改善子宫内膜薄的问题，有效改善子宫内膜vegf蛋白表达，促进血管新生，改善子宫内膜血流，提高子宫灌注增加子宫内膜的营养，促进子宫内膜增殖、分泌，以及提高薄型子宫内膜容受性。
[0107]
三、典型病例
[0108]
病例1：张某，女，40岁，出现痛经、盆腔区疼痛且分泌物异常症状，血常规化验可以见到白细胞计数略微升高，中性白细胞比例升高，服用本发明所述的人参固本口服液调理身体，早中晚各服一次，服用两个月后，诸症均有减轻，血常规化验各指标正常。
[0109]
病例2：刘某，女，31岁，生活作息不规律，子宫内膜增厚，有不规则出血症状，白带异常，子宫内膜组织学检查中发现多处增厚，服用本发明的人参固本口服液，早中晚各服一次，服用两个月后，子宫内膜厚度正常，症状消失。