氘气在核磁成像和核磁检测中的应用的制作方法

1.本发明涉及医疗器械或医疗检测领域，具体地，本发明涉及氘气在核磁成像和核磁检测中的应用，更具体地，本发明涉及氘气在核磁成像中的用途、获得肺部或血液的核磁图像的方法、评估个体是否患有呼吸疾病或心肺疾病的方法、评估个体呼吸、肺和/或心肺生理机能和/或功能的方法，筛选药物的方法以及连续对待测部位进行核磁检测的方法。


背景技术：

2.核磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging，简称nmri)，又称自旋成像(spin imaging)，也称磁共振成像(magnetic resonance imaging，简称mri)，是利用核磁共振(nuclear magnetic resonance，简称nmr)原理，依据所释放的能量在物质内部不同结构环境中不同的衰减，通过外加梯度磁场检测所发射出的电磁波，即可得知构成这一物体原子核的位置和种类，据此可以绘制成物体内部的结构图像。
3.心肺或呼吸系统疾病，患者可能会表现出病因不确定的呼吸急促，从而难以识别疾病或状况和/或因此难以进行有效地治疗。例如，在服用药物后，一些患者可能会出现呼吸窘迫。早期发现药物引起的肺部反应或疾病可能会抑制肺损伤。
4.从环境空气到血液的气体转移涉及不同的体内运输机制。一般来说，肺泡通气是通过对流和扩散输送来实现的。气体在肺泡内和从肺泡到血流的转移是通过沿浓度梯度扩散来实现的。然后血液通过对流输送从肺部输送到外周组织。这些转运过程会受到许多肺部疾病的影响。因此，在阻塞性肺病中，气道内的对流传输受到损害。肺间质性疾病和肺水肿均可发生弥散性损害。肺血管系统可以受到原发性肺病和左心衰竭的影响，导致血流异常。
5.鉴于上述情况，仍然需要一种评估患者的心肺或呼吸系统的体内微创方法，以评估患者的病情来采取适当的治疗策略，启动或停止某些药物，和/或评估治疗这些疾病的治疗效果。


技术实现要素：

6.本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
7.在本发明的第一方面，本发明提出了氘气在核磁共振成像中的用途。发明人发现，氘气在不进行气体超极化处理的前提下，在磁共振系统中即可产生强共振信号。将氘气应用在核磁成像，实现了氘气可扩散器官的可视化，以及量化氘气可扩散器官的功能的独特能力。相比于现有技术，氘气应用于核磁成像，氘气对人体无害，安全性更高，同时避免了气体超极化处理，大大节省了成本，便于推广应用，更进一步地，相比于现有技术，氘气用于核磁共振成像，可实现连续核磁成像和动态监测。
8.根据本发明的实施例，上述用途还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
9.根据本发明的实施例，所述氘气是以单纯氘气、与氧气的混合气体或氘水的形式提供的。
10.根据本发明的实施例，所述核磁成像为肺部成像、心血管成像。氘气(2h)作为成像剂，应用于mri系统，实现了可视化通气(空气到达肺泡的能力)和气体交换(氧气通过肺泡膜扩散到肺血管的能力)，局部下降到肺的最小气道，肺与血流之间以及肺血管中的组织屏障；以及现在在肺内的微血管血流动力学。
11.在本发明的第二方面，本发明提出了一种获得待测部位核磁图像的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将携带氘气的待测部位进行核磁共振检测处理，以获得待测部位的核磁图像。
12.根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
13.根据本发明的实施例，所述氘气是以单纯氘气、与氧气的混合气体或氘水的形式提供的。
14.根据本发明的实施例，所述待测部位为肺部、心血管或腔体器官，例如肠壁、胎盘、血脑屏障。
15.根据本发明的实施例，待测个体预先吸入氘气，所述待测部位为肺部或心血管，所述方法包括：预定时间后，获得血液和/或肺泡-毛细管膜中氘气的核磁共振光谱信号，以获得所述肺部或血液组织的核磁图像。
16.在本发明的第三方面，本发明提出了一种评估个体是否患有呼吸疾病或心肺疾病的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：基于前面所述的方法，获得所述个体的肺部或血液组织的核磁图像；基于所述核磁图像，评估所述个体是否患有呼吸疾病或心肺疾病。当利用前面所述的方法对待评估个体进行mri扫描时，氘气会以不同的频率共振：(i)在肺的细支气管和肺泡中；(ii)在肺的屏障组织中；(iii)当溶解在肺血管中的动脉血中时，从而提供有关通气(空气到达肺泡的能力)和气体交换(空气通过肺泡膜扩散到肺血管的能力)的信息，实现对个体是否患有呼吸疾病或心肺疾病进行高效评估。
17.根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
18.根据本发明的实施例，所述方法进一步包括获得时间常数，所述时间常数为所述氘气依次穿过所述肺泡膜、进入所述血液的总时间；以及基于所述时间常数，获得所述氘气的扩散厚度。
19.根据本发明的实施例，基于所述核磁图像，获得包括肺泡-毛细血管膜的厚度，肺血液灌注和喷射分数的至少之一；基于所述肺泡-毛细血管膜的厚度，肺血液灌注和喷射分数的至少之一，评估所述个体是否患有呼吸疾病或心肺疾病。
20.根据本发明的实施例，所述呼吸疾病或心肺疾病包括选自肺部炎症，慢性心力衰竭、新冠肺炎，肺水肿，肺高压，肺炎和肺纤维化中的至少一种。
21.在本发明的第四方面，本发明提出了一种评估个体呼吸、肺和/或心肺生理机能和/或功能的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括基于前面所述的方法，获得所述个体的肺部或血液组织的核磁图像；基于所述核磁图像，评估所述个体呼吸、肺和/或心肺生理机能和/或功能。当利用前面所述的方法对待评估个体进行mri扫描时，氘会以不同的频率共振：(i)在肺的细支气管和肺泡中；(ii)在肺的屏障组织中；(iii)当溶解在肺血管中的动脉血中时，从而提供有关通气(空气到达肺泡的能力)和气体交换(空气通过肺泡膜扩散到肺血管的能力)的信息，实现对个体呼吸、肺和/或心肺生理机能和/或功能的高效评估。
22.根据本发明的实施例，上述评估个体呼吸、肺和/或心肺生理机能和/或功能的方
法与上述评估个体是否患有呼吸疾病或心肺疾病的方法具有相同的附加技术特征和附加技术效果，在此不再赘述。
23.在本发明的第五方面，本发明提出了一种筛选药物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：给予肺疾病模型待筛选药物；利用前面所述的方法，评估给药前和给药后肺疾病模型的肺部疾病状态或给药前和给药后肺疾病模型的呼吸、肺和/或心肺生理机能和/或功能，其中，给药后相比于给药前，所述肺疾病模型的呼吸、肺和/或心肺生理机能和/或功能向好，是所述待筛选药物为目标药物的指示。
24.根据本发明的实施例，上述筛选药物的方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
25.根据本发明的实施例，所述肺部参数包括选自肺泡-毛细血管膜的厚度，肺血液灌注和喷射分数的至少之一。
26.在本发明的第六方面，本发明提出了一种连续对待测部位进行核磁检测的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将携带氘气的待测部位进行核磁共振检测处理，以获得待测部位的核磁图像；任选地，所述氘气是以单纯氘气、与氧气的混合气体或氘水的形式提供的。根据本发明实施例的方法实现了对待测部位的实时动态核磁监测。
27.在本发明的第七方面，本发明提出了氘气在制备试剂中的用途，所述试剂用于核磁共振成像。
28.根据本发明的实施例，所述核磁共振成像用于评估个体是否患有呼吸疾病或心肺疾病、评估个体呼吸、肺和/或心肺生理机能和/或功能、连续对待测部位进行核磁检测或筛选药物。
29.在本发明的第八方面，本发明提出了氘气，其用于核磁共振成像，获得待测部位核磁图像，评估个体是否患有呼吸疾病或心肺疾病、评估个体呼吸、肺和/或心肺生理机能和/或功能、连续对待测部位进行核磁检测或筛选药物。
附图说明
30.图1是根据本发明实施例的氘磁共振谱，该谱图表明氘气本身在磁共振系统中可产生强共振信号；以及
31.图2是根据实施案例的核磁共振成像，氢核与氘核共振频率接收线圈示意图。
具体实施方式
32.下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。贯穿全文，相同的数字表示相同的元素。在附图中，为了清楚起见，可能夸大了层，区域或特征。除非另有说明，否则图中的虚线表示可选功能或操作。
33.在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
34.此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
35.在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接或彼此可通讯；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
36.在本发明中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征“上”或“下”可以是第一和第二特征直接接触，或第一和第二特征通过中间媒介间接接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”可是第一特征在第二特征正上方或斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”可以是第一特征在第二特征正下方或斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。
37.如本领域技术人员已知的，可以收集，冷冻，解冻氘气，并将其用于mri和nmr光谱学应用中。在某些实施方案中，可能不需要冷冻收集和解冻。为了便于描述，术语“冷冻的氘气”是指该氘气已经被冷冻成固态。术语“液体氘气”是指该氘气已经或正在液化成液态。尽管每个术语都包括“氘气”一词，但该词用于命名和描述性地跟踪“氘气”产物。因此，如本文所用，术语“气体”已经在某些地方使用，以描述性地指示稀有氘气产物，并且可以与诸如固体，冷冻，溶解和液体的改性剂一起使用以描述该产物的状态或阶段。同样，对于某些实施方案，对氘气进行处理，使得其是适于体内递送至人类受试者的药物级产品。
38.术语“隔室”是指对象体内的生理空间或区域，2h可以通过该空间扩散或移动，并且nmr信号具有相关的共振或化学位移频率，例如细胞，组织，膜，空气或液体空间，和流体。例如，肺系统可被描述为具有气体室，组织室和血液室。在某些实施例中，在评估期间，2h从气体腔室扩散穿过组织腔室并进入血液腔室。本发明的实施例可以用于非侵入性地测量生理结构和/或评估肺及其组成成分的功能能力(操作)。
39.本发明的特定实施方案涉及核磁成像的技术以用于科研，如用于筛选具有肺部治疗效果的目标药物的监测手段，或临床诊断。本发明的特定实施方案涉及评估受试者的呼吸系统疾病和/或心肺疾病，包括慢性心力衰竭的方法。本发明的特定实施方案涉及评估受试者的呼吸系统和/或心肺生理功能。一般说来，2h可以在体内施用于受试者，并进行监测以确定低氧饱和度是否是由通气不良，灌注不良，膜通透性降低(整个肺泡膜的气体扩散能力差)引起的一种或多种，膜厚度增加，以及肺水肿等。此类分析可用于诊断慢性心力衰竭，区分呼吸困难或呼吸急促(或其他呼吸障碍)的不确定病因，例如识别心脏或呼吸起源，评估肺泡-毛细血管系统的功能以及监测在这些情况下的治疗效果。该不足可能是由于灌注，扩散或通气异常，或其组合引起的，从而导致血液氧合不良。
40.可以通过本发明的方法评估的其他潜在临床适应症包括但不限于肺气肿的存在和/或程度，肺泡炎的存在和/或程度(以及对其的后续监测)，以区分纯气道状况与影响肺泡空域的状况，肺泡出血性状况的诊断以及放射性肺炎的诊断。另外，可以将治疗病症的治疗药的功效评估为治疗的一部分或作为临床前药物试验的一部分，以帮助确定所提议药物
的临床功效。在其他实施方案中，可以在药物发现程序和/或临床试验(动物和/或人)等期间评估对药物的生物物理或生物功能反应。
41.在特定的实施方案中，可以在期望的吸气周期数内施用的2h，并且可以在持续时间的临床程序中收集感兴趣的nmr信号和相关的数据集。大约十分钟患者可以屏住呼吸约5-20秒，更典型地约7-12秒，或其他合适的时间段，以使信号被引导到肺系统中。
42.在某些实施方案中，本发明的操作可以使用的2h进行以评估呼吸，肺和/或心肺生理功能或疾病。例如，体内2h的nmr光谱信号可用于获取有关与肺部生理和/或功能相关的参数的数据，以便评估，诊断或监测以下一项或多项：对移植物的潜在生物反应，例如作为移植排斥反应(针对体内移植的器官，无论是肺，心脏，肝脏，肾脏还是其他感兴趣的器官)，环境肺部疾病，肺炎/纤维化，肺动脉高压，肺部炎症(如间质和/或肺泡炎症)，间质性肺疾病或失调，有或没有肺泡出血的肺和/或肺泡水肿，肺栓子，药物引起的肺部疾病，弥漫性肺部疾病，慢性阻塞性肺疾病，尘肺，肺结核，胸膜增厚，囊性纤维化，气胸，非心源性肺水肿，血管神经性水肿，血管性水肿，i型肺泡上皮细胞坏死，透明膜形成，弥漫性肺泡水肿例如非典型的ii型肺细胞增殖，间质纤维化，间质和/或肺泡浸润，肺泡隔水肿，慢性肺炎/纤维化，支气管痉挛，闭塞性支气管炎，肺泡出血，吸入性肺炎，肺泡炎，呼吸系统综合征，肺炎红斑狼疮，慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，急性呼吸窘迫综合征等。
43.肺可以成为药物毒性的靶标。例如，众所周知，许多药物，包括化学治疗药，抗炎药，抗微生物药，强心药和抗惊厥药，都可能引起肺部损伤，包括可能进展性的肺毒性和导致呼吸衰竭。参见diffuse lung disorders:a comprehensive clinical-radiological overview,ch.19,drug-induced pulmonary disorders,(springer-verlag london ltd,1999),，其内容通过引用并入本文，如同在此全文引用。可以根据本发明的实施方案进行评估的药物诱发的肺部疾病的实例包括但不限于：肺炎/纤维化，间质性肺病，间质性或肺部蜂窝和/或纤维化，超敏性肺病，非心源性肺水肿，系统性红斑狼疮，闭塞性细支气管炎，肺肾综合征，支气管痉挛，肺泡通气不足，癌症化学疗法诱发的肺部疾病，肺结节，急性胸痛综合征，肺部浸润，胸腔积液和间质浸润，血管性水肿，细胞非典型性，网状或网状弥漫性浸润，双侧间质浸润，扩散能力降低，肺泡上皮增生和纤维化和/或非典型性实质损害，早发性肺纤维化，迟发性肺纤维化，亚急性间质性肺病。
44.已知某些上述情况会与特定药物一起发生，例如丝裂霉素和博来霉素，并且在本发明的某些实施方案中，当用潜在的药物治疗患者时，可以使用nmr衍生的2h数据。有问题的药物，如果肺部表现出药物诱发的疾病，可以进行早期干预或其他治疗。当然，如果是有疗效的药物，患者肺部的表征数据向正常参数靠拢，则此潜在治疗药物为筛选获得的目标治疗药物。
45.在许多情况下，患者可能会在使用治疗剂进行治疗的初期或在特定环境中经历肺部损伤的发作。但是，受伤的表现可能会延迟。在某些情况下，症状可能会急剧恶化并迅速发作。在这两种情况下，尽早发现问题都可以进行早期干预。实际上，需要在肺损伤严重到足以使用常规成像技术(例如ct或x射线)检测到之前进行干预。
46.如本文所用，术语“肺和心脏脉管系统”包括肺和/或心脏内的所有血管，心脏的腔室，心脏的腔室之间的通道以及之间的血管。肺和心脏以及肺或心脏与其他组织和/或器官之间的血管。肺和心脏血管系统包括但不限于肺静脉和动脉及相关的毛细血管，心脏的左，
右心房，心脏的左，右心室，心肌，主动脉和主动脉弓，冠状动脉，冠状动脉，锁骨下动脉和颈动脉。
47.上面已经关于特定的优选实施例描述了本发明。然而，本领域技术人员将理解，本发明可以用于广泛的应用。根据本发明，可以使用已知的磁共振或光谱技术来进行用于成像或获得有关气体交换障碍，系统，膜，生物结构或环境的生理功能和动态功能评估和/或使用溶解的超2h的灌注图谱的成像或信息的方法。
48.在特定的实施方案中，本领域技术人员将认识到，可以实践本发明以给出对灌注的定量评估，其可以用于评估全身功能。根据该实施例，如上所述，可以随时间跟踪信号强度。已开发用于放射性造影剂的此类定量关系的示例可能特别适用于溶解相2h mr成像和光谱学。通常参见lassen，cerebral transit of an intravascular tracer may allow measurement of regional blood volume but not regional blood flow,4j.cereb.blood flow and metab.633(1984)。
49.此外，本发明的方法可用于广泛的诊断和评估应用，优选与心脏，肺或心血管功能有关的那些，如本文更详细描述的。
50.本发明的其他应用包括但不限于：鉴定和评估心脏缺血和/或梗塞的存在与否和/或严重性；血栓和斑块的定位和评估；确定在例如可逆局灶性局部缺血中给予肝素，血管扩张剂，降压药，钙拮抗剂等的“治疗窗”；监测其他诱导的血管舒张作用；检测和定量评估缺血的严重程度；监测生理活性物质的血管舒张或血管收缩作用；并监测手术引起的血液灌注变化。
51.如上所述，可以通过吸入或注射将2h给予患者。如果给药方式是注射，则可以将2h悬浮在载液中或直接以气态形式注射。但是，无论感兴趣的组织是什么，如果将2h悬浮在载液中，载液本身都可能使光谱的结果失真和/或基本上使感兴趣的光谱峰模糊，从而可能引起化学位移。2h不同于仅用感兴趣的组织的2h观察到的情况。因此，直接注入气态2h或通过吸入给药可能特别适用于某些实施方案或应用。
52.在某些实施例中，可以通过归一化光谱数据来量化光谱峰。术语“归一化”是指使用预定的调整因子或比例因子，关系式或数学方程式，对选定的信号变量(例如强度，剂量，剂量中的浓度/混合等)。该调整可以包括获取与响应谱内与选定的已知生物物质(rbc，血浆等)相关的某些峰与组织，血液或气体信号相关的某些峰的数值的数学比率，以量化在该区域中的氘气信号。利益。该调整可以包括计算信号强度的数值，该信号强度是通过将其乘以所给药氘气的共振水平(和/或数量)而得到的，该信号强度可以在交付时进行测量，以获得基准或参考频谱以量化幅度信号。归一化可以使用气体在输送给患者时的共振强度来进行，也可以针对所施加的氘气的量(氘气的％混合)调整所获得的信号值，以解决由氘气引起的强度变化施用的氘气的百分比和/或氘气的共振水平。
53.可以将区域特定的nmr线圈放置在目标区域上方，并传输选定的rf脉冲序列。线圈接收fid信号。也可以在感兴趣区域周围施加局部化梯度，以局部化共振区域。例如，可以应用局部梯度，以便激发期望的感兴趣区域。无论如何，然后计算所获取数据的傅立叶变换。变换后的信号数据可以进一步处理，该处理可以包括但不限于以下一种或多种方法：减去背景噪声，过滤不希望的信号数据(例如信号或频谱中那些归因于载液或非沉积物的部分-目标组织或血液等)，确定光谱中预定范围内任意数量的峰的频移，并对数据进行归一化，
例如找到响应中不同光谱峰的大小和/或面积之比光谱或考虑到共振水平以及输送给受试者的氘气的量。有关示例性背景扣除或调节方法以及心脏门控方法的进一步讨论，请参见共同待审的美国申请系列美国专利09/271,476和09/271,476号通过引用并入上文。
54.本发明可用于临床前动物研究，兽医和医学应用。本发明可有利地用于诊断评估和/或监测受试者，特别是人类受试者的治疗，因为它具有微创性并且比本领域中已知的其他方法(例如，放射性方法)。通常，本发明的方法可以更容易地被接受，因为它们避免了化学物质或其他试剂的放射性或毒性水平。根据本发明的受试者可以是任何动物受试者，并且优选是哺乳动物受试者(例如，人，犬，猫，牛，山羊，绵羊，马，啮齿动物，猪和/或兔形目动物)，更优选是人类受试者。
55.现在将在以下非限制性实施例中描述本发明的关节实施方案。
56.在本技术全文中引用的所有参考文献(包括文献参考文献，已发布的专利，已公开的专利申请和同时待审的专利申请)的内容在此明确地全文引入作为参考。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均与本领域普通技术人员通常已知的含义一致。
57.本说明书中公开的所有特征可以以任何组合进行组合。本说明书中公开的每个特征可以由具有相同，等同或相似目的的替代特征代替。因此，除非另有明确说明，否则所公开的每个特征仅是一系列等同或相似特征的示例。
58.根据以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。因此，其他实施例也在所附权利要求的范围内。